CN1225089A - 使10－去乙酰基浆果赤霉素iii在c－10位选择性酰化的方法 - Google Patents
使10－去乙酰基浆果赤霉素iii在c－10位选择性酰化的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1225089A CN1225089A CN97196319A CN97196319A CN1225089A CN 1225089 A CN1225089 A CN 1225089A CN 97196319 A CN97196319 A CN 97196319A CN 97196319 A CN97196319 A CN 97196319A CN 1225089 A CN1225089 A CN 1225089A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- baccatin iii
- lithium
- residue
- acylating agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种使10－去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ在C－10位上越过其C－7羟基酰化以产生浆果赤霉素Ⅲ的方法,首先在降低的温度下,优选的是－78℃下将10－去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ溶于无水醚溶剂,如四氢呋喃。将至少一当量锂碱性物,优选的是约2当量正丁基锂加入,然后加入酰化剂,如乙酰氯。用氯化铵淬灭所得的溶液以消除过量锂碱性物和酰化剂。所得的浆果赤霉素Ⅲ在溶液里。浆果赤霉素Ⅲ通过真空除去醚溶剂以产生可溶于如乙酸乙酯中的残留物,对该溶液洗涤可除去不需要的盐类化合物,可用重结晶和柱层析来纯化浆果赤霉素Ⅲ。
Description
发明领域
本发明总的涉及紫杉烷(taxane)化学。广泛地说，本发明涉及10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ越过C-7位在C-10位处的直接酰化。本发明特别涉及10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的酰化以得到浆果赤霉素Ⅲ。
发明背景
紫衫烷类化合物由于这些化合物中的几种化合物，包括paclitaxel(文献中称为“紫衫酚”)、docetaxel(TAXOTERE)等显示出抗肿瘤活性而得到了科学和医学界的日趋增长的关注。
Paclitaxel是天然产生的紫衫烷双萜，它在紫衫(种名taxus，族名Taxaceae)的数个品种中发现。不幸的是，该类化合物的浓度极低。虽然紫衫树中该化合物的存在浓度极低，但还有许多其它紫衫烷化合物，特别是10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ，它能从紫衫的再生部分中以相对高的浓度萃取出来。10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ具有下式：
人们试图增加这些抗肿瘤化合物的供给量，致力于通过将手性、非外消旋侧链和被保护的浆果赤霉素Ⅲ骨架连接来部分合成paclitaxel、docetaxel和其它类似物。在某些情况下，优选的是以浆果赤霉素Ⅲ作为起始的骨架单位，而在其它情况下可以使用10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ作为骨架单位。浆果赤霉素Ⅲ具有下式：
它与10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的区别在于在C-10位处有乙酸酯基团存在。
过去已报道了尝试使10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ酰化以得到浆果赤霉素Ⅲ，但这些尝试具有混合的结果。可以观察到10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ分子具有4个羟基位，C-1、C-7、C-10和C-13。综观该分子的第一印象是所有羟基位置被酰化化合物统计地酰化。但是，由于C-1和C-13位点的立体环境使这不可能发生。确实，C-1处的羟基由于空间位阻太大而基本上不会发生酰化反应。此外，C-13处的羟基是第二个最有位阻的位置，在C-13位点处难于酰化。确实，正是由这个原因用苯基异丝氨酸侧链酯化被保护的浆果赤霉素Ⅲ骨架的酯化被证明是困难的，因为C-13羟基处于半球状紫衫烷骨架的凹面里，这样使它难以接近。因此，试图使10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ酰化的结果是C-13处几乎不酰化。
10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ分子上的C-7和C-10羟基位置的反应相当不同，是由于这些位点明显地比C-1和C-13处的羟基更具反应性。在这两个位点中，已观察到C-7位点的反应性更强。Denis等，“对天然紫衫酚的高度有效和实用的方法(A Highly Efficient,Practical Approach to Natural Taxo1)”,Journal of theAmerican Chemical Society,5917，报道了用吡啶与大过量的诸如乙酰氯的酰化剂使10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ分子进行酰化反应的尝试的结果。如该杂志论文所报道，C-7处最容易发生酰化。当然，C-7处的酰化是高度不利的，因为一旦酰化，C-7处的乙酰基团不可能选择性地除去，这样使化合物不能成为任何已知抗肿瘤紫衫烷的前体。此外，C-10处的任何选择性酰化量的极少，结果产物的得率很低。
C-7羟基位的反应性的结果是，试图将10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ转化为浆果赤霉素Ⅲ需要涉及对10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ分子的C-7羟基位进行选择性保护的第一步骤，如，用三乙基甲硅烷基(TES)进行保护。上述Denis等文章报道了该技术。这里，10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ被转化为7-TES保护的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ，然后在C-10位使化合物酰化。这里，10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与大量过量的TES-Cl和吡啶反应。
可替换的是，C-7 TES保护的浆果赤霉素Ⅲ可根据Kant等在“A Chemo-Selective Approach To Functionalize The C-10 Position of 10-deacetylbaccatin ⅢSyntheses and Biological Properties of Novel C-10 TaxolAnalogs”TETRAHEDRON LETTERS，35卷，第31号，TP5543-5546(1994)一文中揭示的方法来制备。在该文章中，10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ与二甲基甲酰胺(DMF)在氮气氛下混合，加入咪唑并同时搅拌。滴加入TES-Cl，然后淬灭混合物。得到C-7TES保护的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ后，用正丁基锂或六甲基二硅氮烷锂和乙酰氯进行酰化。所得的C-7 TES-保护的浆果赤霉素Ⅲ然后通过常规的方法使C-7位去保护。这个方法的一个例子是用盐酸水溶液。但是，在Paclitaxel的半合成中，去保护通常在将苯基异丝氨酸侧链连接上后进行，结果10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ并未被直接转化为浆果赤霉素Ⅲ。
发明综述
本发明的一个目的是提供将10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ转化为浆果赤霉素Ⅲ分子的新颖和有用的方法。
本发明的再一个目的是提供从10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ得到浆果赤霉素Ⅲ的简单化学途径，它可避免对10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C-7位羟基必须的进行保护和在C-10位酰化后的去保护的必要性。
本发明的再一个目的是提供从10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ高得率地得到浆果赤霉素Ⅲ的有效方法。
本发明的再一个目的是提供从较丰富的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ制备浆果赤霉素Ⅲ的相对低成本的方法，它可供商用，包括Paclitaxel和它的类似物的半合成。
本发明揭示了从10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ制备浆果赤霉素Ⅲ的方法。该方法包括将选择量的10-去乙酰基浆果赤霉素溶于可接受的醚溶剂以形成第一温度下的第一溶液的第一步骤。然后，将至少一当量，优选的是1.25当量正丁基锂混入该第一溶液以形成第二溶液。然后在第二温度下向该第二溶液加入一当量酰化剂，形成第三溶液。最后，该第三溶液用能有效地消除该第三溶液中过量的正丁基锂和酰化剂的合适的淬灭化合物淬灭，以得到含浆果赤霉素Ⅲ的第四溶液。
根据优选的方法，醚溶剂选自四氢呋喃和聚醚，该溶剂在任何情况下可为无水的。同样，酰化剂优选地选自乙酰氯和乙酸酐，优选的乙酰化剂是乙酰氯。淬灭化合物优选的是氯化铵。
优选的是反应在降低的温度下进行。这里，10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ在-20℃或更低，优选的是约-78℃的温度下溶于溶剂。然后使正丁基锂在该温度下混入第一溶液，酰化剂在第二温度(优选的是-20℃或更低，但最好是约-78℃)下加入。第三溶液在淬灭后以约一小时的时间被温热到约0℃。进一步的是，在各个步骤中需要对各种溶液进行搅拌。这里，第二溶液在加入优选的乙酰氯前可搅拌约5分钟，第三溶液在淬灭前搅拌约30分钟。
在任何情况下，需要进一步加工第四溶液以纯化所得的浆果赤霉素Ⅲ。这里，在淬灭步骤后真空除去醚溶剂，从而将第四溶液变为减少成第一残留物。该第一残留物然后可溶于乙酸乙酯以产生第五溶液，然后洗涤该第五溶液以除去不需要的盐化合物。该洗涤步骤优选的是用水和盐水进行。该第五溶液然后被变为第二残留物，并对该第二残留物加以纯化的。纯化步骤可通过重结晶或柱层析来进行。
本发明的这些和其它目的在考虑下列例举性技术方案时会变得更为明白和易懂。
例举性技术方案的详述
本发明广泛地涉及将10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ转化为浆果赤霉素Ⅲ，但不需要对10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ分子中活性更大的C-7位进行保护。本方法令人惊奇地发现能从10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ高得率地产生浆果赤霉素Ⅲ，典型的得率为70％数量级浆果赤霉素Ⅲ。该结果是出乎意料的，因为一般的信念是C-7羟基位的反应活性更高，因此比C-10羟基位点更优先地选择性酰化。但是，本方法表示，当在锂碱性物存在下在C-10形成锂阴离子时，10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ分子的C-10羟基位会发生选择性的酰化，在C-7位没有明显的有害的酰化作用。
本发明反应可由下列流程显示：
这里，选择量的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ溶于可接受的醚，在第一温度下形成第一溶液。优选的醚溶剂是四氢呋喃(THF)。该步骤在氮气氛下进行，重要的是该溶剂应是无水的，因为水或潮气的存在会妨碍或消灭进行反应的能力。溶解10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的步骤优选地在-20℃或更低温度下进行，但优选的是第一溶液的温度是约-78℃。
接着，在约一分钟时间里将正丁基锂(1.6M在己烷中)加到第一溶液中，所得的第二溶液在降低的温度下搅拌约5分钟。虽然至少一当量正丁基锂被加入第一溶液，加入正丁基锂可接受的范围为1-2当量，但优选的是加入约1.25当量正丁基锂。超过该范围过量的正丁基锂会增加C-7、C-10二乙酰基化的浆果赤霉素Ⅲ的量。
在第二溶液搅拌了约5分钟后，在降低的第二温度下，-20℃或更低，但优选的是-78℃下加入酰化剂。优选的酰化剂是乙酰氯，将一当量乙酰氯加入第二溶液以形成第三溶液，将第三溶液在降低的温度下再搅拌30分钟。搅拌后，第三溶液用合适的淬灭化合物淬灭，所述的淬灭化合物能有效地消除过量正丁基锂和过量酰化剂，这样产生了含浆果赤霉素Ⅲ的第四溶液。优选的淬灭化合物是氯化铵。
加入氯化铵后，在约一小时间隔里让混合物慢慢温热到约0℃。到达该温度后，真空除去溶剂，将第四溶液减少到第一残留物。
可进一步浓缩和纯化第一残留物。优先通过将第一残留物溶于乙酸乙酯形成第五溶液，然后用水和盐水洗涤除去第五溶液里存在的不需要的盐。然后真空浓缩第五溶液产生第二残留物。用本技术领域公知的方法对第二残留物进行纯化。这里，残留物可经柱层析以得到基本上纯的浆果赤霉素Ⅲ。另外的方法是，第二残留物可重结晶，如用乙酸乙酯：己烷重结晶得到标的浆果赤霉素Ⅲ化合物。
来自该方法的得率表示约70％10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ被转化为浆果赤霉素Ⅲ，约20％10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ未反应。由于C-7和C-10羟基位的双重酰化导致了痕量C-7、C-10双乙酸酯浆果赤霉素Ⅲ的存在。但是，没有明显量的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C-7乙酸酯存在。对C-10的选择性酰化提示，反应通过10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C-10烷氧基锂中间体进行，该中间体具有下式：
虽然优选的是，四氢呋喃可为10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ首先溶解的溶剂，但是其它醚溶剂，包括聚醚也是可接受的。虽然正丁基锂被用于上述反应中，但反应中也适合使用其它锂碱性物，特别是烷基锂。进一步的是，虽然优选的酰化剂是乙酰氯，但也可使用乙酸酐或乙酰溴或其它合适的酰化剂，虽然可以预见它们的反应速度是不同的。
因此，已结合本发明具体的技术方案对本发明作了一定程度特定的阐述。但应当明白，本发明由下列权利要求所限定，结果对本发明例举性实施例作出的修饰或改变不背离本发明的概念。
Claims (14)
1．一种使10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C-10位处羟基越过其C-7位处羟基酰化的方法，包括下列步骤：
(a)将选定量的10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ溶于其可接受的醚溶剂中以在第一温度下形成第一溶液；
(b)使至少一当量锂碱性物与该第一溶液混合，形成第二溶液；
(c)将至少一当量酰化剂在第二温度下加入该第二溶液以形成第三溶液；和
(d)用合适的能有效地消除过量锂碱性物和其所述酰化剂的淬灭化合物淬灭该第三溶液，以产生含浆果赤霉素Ⅲ的第四溶液。
2．根据权利要求1所述的方法，其中所述的醚溶液选自四氢呋喃和聚醚。
3．根据权利要求1所述的方法，其中所述醚溶液是无水的。
4．根据权利要求1所述的方法，其中所述的酰化剂选自：乙酰氯和乙酸酐。
5．根据权利要求1所述的方法，其中所述的淬灭化合物是氯化铵。
6．根据权利要求1所述的方法，其中所述的第一温度是-20℃或更低。
7．根据权利要求1所述的方法，其中将1.0-2.0当量正丁基锂与第一溶液混合。
8．根据权利要求1所述的方法，其中将约1.25当量正丁基锂与第一溶液混合。
9．根据权利要求1所述的方法，其中所述第二溶液在加入酰化剂前，在第一温度下搅拌第一段时间，其中所述的第三溶液在淬灭前，在第二温度下搅拌第二段时间。
10．根据权利要求1所述的方法，包括在淬灭步骤后真空除去醚溶剂的步骤，从而将第四溶液减少到第一残留物。
11．根据权利要求10所述的方法，包括将该第一残留物溶于乙酸乙酯以产生第五溶液，然后洗涤除去不需要的盐类化合物，并将第五溶液减少到第二残留物，然后纯化该第二残留物。
12．根据权利要求1所述的方法，其中锂碱性物是烷基锂碱性物。
13．根据权利要求12所述的方法，其中烷基锂碱性物是正丁基锂。
14．一种用来制备浆果赤霉素Ⅲ的中间体，它具有下式：
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/678,759 US5750736A (en) | 1996-07-11 | 1996-07-11 | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US08/678,759 | 1996-07-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1225089A true CN1225089A (zh) | 1999-08-04 |
| CN1096453C CN1096453C (zh) | 2002-12-18 |
Family
ID=24724151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97196319A Expired - Fee Related CN1096453C (zh) | 1996-07-11 | 1997-07-09 | 使10－去乙酰基浆果赤霉素iii在c－10位选择性酰化的方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750736A (zh) |
| EP (1) | EP0918764B1 (zh) |
| JP (1) | JP2000514458A (zh) |
| KR (1) | KR20000023649A (zh) |
| CN (1) | CN1096453C (zh) |
| AT (1) | ATE266650T1 (zh) |
| AU (1) | AU731651B2 (zh) |
| BR (1) | BR9710234A (zh) |
| CA (1) | CA2259906A1 (zh) |
| DE (1) | DE69729100D1 (zh) |
| EA (1) | EA002001B1 (zh) |
| HK (1) | HK1019596A1 (zh) |
| IL (1) | IL127850A (zh) |
| NO (1) | NO986066L (zh) |
| NZ (1) | NZ333889A (zh) |
| WO (1) | WO1998002427A1 (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5914411A (en) * | 1998-01-21 | 1999-06-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position |
| US6066749A (en) * | 1998-05-01 | 2000-05-23 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for conversion of C-2'-O-protected-10-hydroxy taxol to c-2'-O-protected taxol:useful intermediates in paclitaxel synthesis |
| WO1999057105A1 (en) | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from c-7, c-10 di-cbz baccatin iii |
| US6143902A (en) * | 1999-06-21 | 2000-11-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-N-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine N-imido activated esters and method for production thereof |
| US6136999A (en) * | 1999-06-21 | 2000-10-24 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof |
| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
| US6281368B1 (en) | 2000-03-16 | 2001-08-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III |
| US6358996B1 (en) | 2000-06-09 | 2002-03-19 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Stable isotope labeling of paclitaxel |
| EP1562927B1 (en) * | 2002-10-09 | 2009-05-13 | Chatham Biotec Ltd. | Thio-analogues of paclitaxel and intermediates thereof |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| FR2696463B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| EP0875508B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-10-22 | Pharmachemie B.V. | Method for the preparation of baccatin III and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin III |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
-
1996
- 1996-07-11 US US08/678,759 patent/US5750736A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-09 WO PCT/US1997/012307 patent/WO1998002427A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-09 EP EP97934954A patent/EP0918764B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 CA CA002259906A patent/CA2259906A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-09 CN CN97196319A patent/CN1096453C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-09 AT AT97934954T patent/ATE266650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 BR BR9710234-2A patent/BR9710234A/pt unknown
- 1997-07-09 NZ NZ333889A patent/NZ333889A/xx unknown
- 1997-07-09 IL IL12785097A patent/IL127850A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 DE DE69729100T patent/DE69729100D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 AU AU38002/97A patent/AU731651B2/en not_active Ceased
- 1997-07-09 EA EA199900096A patent/EA002001B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 JP JP10506245A patent/JP2000514458A/ja not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-22 NO NO986066A patent/NO986066L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-08 KR KR1019997000102A patent/KR20000023649A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-25 HK HK99104736A patent/HK1019596A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998002427A1 (en) | 1998-01-22 |
| JP2000514458A (ja) | 2000-10-31 |
| NO986066L (no) | 1999-03-05 |
| DE69729100D1 (de) | 2004-06-17 |
| IL127850A0 (en) | 1999-10-28 |
| US5750736A (en) | 1998-05-12 |
| HK1019596A1 (en) | 2000-02-18 |
| CA2259906A1 (en) | 1998-01-22 |
| IL127850A (en) | 2001-11-25 |
| NO986066D0 (no) | 1998-12-22 |
| EP0918764A1 (en) | 1999-06-02 |
| CN1096453C (zh) | 2002-12-18 |
| BR9710234A (pt) | 2000-01-11 |
| EA199900096A1 (ru) | 1999-08-26 |
| EA002001B1 (ru) | 2001-10-22 |
| NZ333889A (en) | 1999-03-29 |
| ATE266650T1 (de) | 2004-05-15 |
| EP0918764B1 (en) | 2004-05-12 |
| KR20000023649A (ko) | 2000-04-25 |
| EP0918764A4 (en) | 1999-09-01 |
| AU731651B2 (en) | 2001-04-05 |
| AU3800297A (en) | 1998-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1096453C (zh) | 使10－去乙酰基浆果赤霉素iii在c－10位选择性酰化的方法 | |
| WO2006004708A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| IL129100A (en) | Methods for use in producing paclitaxel | |
| CA2583366C (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii | |
| WO1996040667A1 (en) | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same | |
| WO1996040666A1 (en) | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same | |
| AU741516B2 (en) | Alternate method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the C-10 position | |
| Lin et al. | Synthesis of highly potent second‐generation taxoids through effective kinetic resolution coupling of racemic β‐lactams with baccatins | |
| US6048990A (en) | Method for selective acylation of C-2'-O-protected-10-hydroxy-taxol at the C-10 position | |
| RU2162844C2 (ru) | Производные 7-(2,2,2-трихлор-трет.бутоксикарбонил)-10-гидрокситаксана, способ их получения и промежуточные соединения в синтезе таксанов | |
| CZ20031534A3 (cs) | Způsob výroby paclitaxelu | |
| AU745731B2 (en) | Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from C-7, C-10 di-CBZ baccatin III | |
| WO2008032104A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| US7247738B2 (en) | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids | |
| CA2298398C (en) | Baccatin derivatives and a process for producing the same | |
| MXPA00006715A (es) | Metodo alternativo para acilar 10-deacetilbaccatin iii selectivamente en la posicion c-10 | |
| MXPA99000448A (es) | Metodo para acilar selectivamente el 10-deacetilbaccatin iii en la posicion c-10 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |