JP2000514458A - １０―デアセチルバカチンｉｉｉのｃ―１０位置における選択的アシル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １０−デアセチルバカチンＩＩＩのＣ−７位置より以上にＣ−１０位置において１０−デアセチルバカチンＩＩＩをアシル化する方法は、最初に、１０−デアセチルバカチンＩＩＩを例えばテトラヒドロフランのような無水エーテル溶媒に低温において、好ましくは−７８℃において溶解することによって達成される。次に、少なくとも１当量のリチウム塩基、好ましくは約２当量のｎ−ブチルリチウムを加え、続いて、例えば塩化アセチルのようなアシル化剤を添加する。得られた溶液を例えば塩化アンモニウムによってクエンチして、過剰なリチウム塩基とアシル化剤とを除去する。この結果、バカチンＩＩＩが溶液中に得られる。エーテル溶媒を真空下で除去して、残渣を得て、次に、この残渣を例えば酢酸エチル中に溶解して、この溶液を洗浄して、好ましくない塩化合物を除去することができる。再結晶及びカラムクロマトグラフィーを用いて、バカチンＩＩＩを精製することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 １０−デアセチルバカチンＩＩＩのＣ−１０位置における選択的アシル化方法 発明の分野 本発明は一般にタキサン化学に関する。大ざっぱには、本発明は１０−デアセ チルバカチンＩＩＩをＣ−７位置より以上にＣ−１０位置において直接アシル化 することに関する。本発明は特に、バカチンＩＩＩを得るための１０−デアセチ ルバカチンＩＩＩのアシル化に関する。 発明の背景 タキサン化合物類は、パクリタキセル(paclitaxel)（文献では“タキソール” と呼ばれる）、ドセタキセル(docetaxel)（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））等 を含めた、これらの化合物類の種々な化合物が抗腫瘍活性を示すという徴候のた めに、科学及び医学コミュニティにますます大きな関心を寄せられている。 パクリタキセルは、イチイ（Ｔａｘｕｓ属、Ｔａｘａｃｅａｓ科）の幾つかの 種に検出される天然生成タキサンジテルペノイドである。残念ながら、この化合 物の濃度は非常に低い。この化合物の存在はイチイの木では極めて低い濃度で検 出されるが、イチイの再生可能な部分から比較的高い濃度で抽出されうる、多く の他のタキサン化合物類、特に１０−デアセチルバカチンＩＩＩが存在する。１ ０−デアセチルバカチンＩＩＩは一般式： を有する。 これらの抗腫瘍性化合物の入手可能な供給源を増大させようと試みて、キラル 、非ラセミ側鎖と保護されたバカチンＩＩＩバックボーンとを結合させることに よって、パクリタキセル、ドセタキセル及び他の類似体を部分的に合成しようと す る努力がなされてきた。幾つかの場合に、バックボーン単位としてのバカチンＩ ＩＩから出発することが好ましいが、他の場合に、１０−デアセチルバカチンＩ ＩＩを出発バックボーン単位として用いることもできる。下記のような式： を有するバカチンＩＩＩは、Ｃ−１０位置におけるアセテート基の存在によって １０−デアセチルバカチンＩＩＩから区別される。 今までに、１０−デアセチルバカチンＩＩＩをアシル化してバカチンＩＩＩを 得る試みが報告されているが、これらの試みは混合した結果を経験している。１ ０−デアセチルバカチンＩＩＩ分子がＣ−１、Ｃ−７、Ｃ−１０及びＣ−１３に ４個のヒドロキシ位置を有することが観察されうる。この分子を観察した第１印 象としては、ヒドロキシル位置の全てがアシル化用化合物によって統計的にアシ ル化されるであろうということが示唆される。しかし、このことはＣ−１とＣ− １３部位の立体的環境のために事実ではない。実際に、Ｃ−１におけるヒドロキ シ基は非常に立体障害を受けるので、この位置では通常アシル化は本質的に起こ らない。さらに、Ｃ−１３におけるヒドロキシ基は次に最も障害を受ける位置で あり、Ｃ−１３部位においてアシル化することは困難である。実際に、この理由 から、例えばフェニルイソセリン側鎖を有する保護されたバカチンＩＩＩバック ボーンのエステル化は、Ｃ−１３ヒドロキシ基が半球形タキサン骨格の凹部分内 に位置し、接近され難いために、困難であると判明している。したがって、１０ −デアセチルバカチンＩＩＩをアシル化する試みはＣ−１３位置におけるアシル 化を殆ど生じていない。 １０−デアセチルバカチンＩＩＩ分子のＣ−７とＣ−１０ヒドロキシ位置にお ける反応は、これらの部位がＣ−１とＣ−１３部位よりも劇的に大きく反応性で あるので、全く異なる。これらの２部位のうち、Ｃ−７部位の方が大きく反応性 であることが観察されている。Ｄｅｎｉｓ等の「天然タキソールへの非常に効果 的な実用的アプローチ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＣ ｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ 、５９１７は、例えば塩化アセチルのようなア シル化剤の大きな過剰量による、ピリジンを用いた１０−デアセチルバカチンＩ ＩＩ分子のアシル化の試みの結果を報告している。この定期刊行誌の論文に報告 されているように、アシル化はＣ−７において最も促進される。もちろん、Ｃ− ７におけるアシル化はあまり好ましいものではない。なぜなら、いったんアシル 化されたならば、Ｃ−７位置におけるアセチル基を選択的に除去することができ ないということが実証されており、したがってこの化合物は既知の抗新生物性タ キサンへの前駆体として好ましくないからである。さらに、Ｃ−１０における如 何なる選択的アシル化も極めて少量であり、少ない収量を生じるに過ぎない。 Ｃ−７ヒドロキシ位置の反応性の結果として、１０−デアセチルバカチンＩＩ ＩをバカチンＩＩＩへ転化させようとする試みは、１０−デアセチルバカチンＩ ＩＩ分子をＣ−７ヒドロキシ位置において例えばトリエチルシリル（ＴＥＳ）基 によって選択的に保護する第１工程に向けられている。この方法はＤｅｎｉｓ等 の上記文献に報告されている。ここでは、１０−デアセチルバカチンＩＩＩをＣ −７ＴＥＳ保護１０−デアセチルバカチンＩＩＩに転化させた後に、この化合物 をＣ−１０位置においてアシル化する。この場合に、１０−デアヤチルバカチン ＩＩＩを大きく過剰量のＴＥＳ−Ｃｌ及びピリジンと反応させる。 或いは、Ｋａｎｔ等の「１０−デアセチルバカチンＩＩＩ合成体のＣ−１０位 置を官能性化するための化学−選択的アプローチと、新規なＣ−１０Ｔａｘｏｌ （登録商標）類似体の生物学的性質」、ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮＬＥＴＴＥＲＳ ）３５巻、３１号、ＴＰ５５４３〜５５４６（１９９４）に述ベられている方法 に従って、Ｃ−７ＴＥＳ保護バカチンＩＩＩを製造することができる。この論文 では、１０−デアセチルバカチンＩＩＩにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を窒 素雰囲気下で混合し、撹拌しながら、イミダゾールを加える。ＴＥＳ−Ｃｌを滴 加した後に、混合物をクエンチさせる(quenching)。Ｃ−７ＴＥＳ保護１０−デ アセチルバカチンＩＩＩを得た後に、これをＣ−１０位置においてｎ−ブチルリ チウム又はリチウムヘキサメチルジシリザンと塩化アセチルとを用いてアセチル 化する。得られたＣ−７ＴＥＳ保護バカチンＩＩＩを次にＣ−７ 位置において任意の都合のよい方法によって脱保護する。このような方法の例は 塩酸水溶液を用いる。しかし、パクリタキセルの半合成(semi-syntheses)では、 １０−デアセチルバカチンＩＩＩが直接バカチンＩＩＩに転化されないように、 通常、フェニルイソセリン側鎖を取り付けた後にのみ脱保護が行われる。 発明の概要 １０−デアセチルバカチンＩＩＩをバカチンＩＩＩ分子に転化させるための新 規で有用な方法を提供することが、本発明の目的である。 本発明の他の目的は、１０−デアセチルバカチンＩＩＩのＣ−７ヒドロキシ位 置を保護し、Ｃ−１０位置のアシル化工程後に１０−デアセチルバカチンＩＩＩ を脱保護する必要性を避ける、１０−デアセチルバカチンＩＩＩからバカチンＩ ＩＩへの簡単な化学的ルートを提供することである。 本発明のさらなる目的は、１０−デアセチルバカチンＩＩＩから高収率でバカ チンＩＩＩを製造する効果的な方法を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、パクリタキセル及びその類似体の半合成を含めた 、商業的な方法に用いることができる、より豊富な１０−デアセチルバカチンＩ ＩＩからバカチンＩＩＩを製造するための比較的費用のかからない方法を提供す ることである。 本発明によると、次には、１０−デアセチルバカチンＩＩＩからバカチンＩＩ Ｉを製造する方法を開示する。この方法は、選択された量の１０−デアセチルバ カチンＩＩＩをそのための受容されるエーテル溶媒中に溶解して、第１温度にお いて第１溶液を形成する第１工程を含む。次に、少なくとも１当量の、但し、好 ましくは１．２５当量のｎ−ブチルリチウムを第１溶液に混入して、第２溶液を 形成する。次に、１当量のアシル化剤を第２溶液に第２温度において加えて、第 ３溶液を形成する。最後に、過剰なｎ−ブチルリチウムと過剰なアシル化剤とを 全て除去するために有効である、適当なクエンチ用化合物(quenching compound) によって、第３溶液をクエンチさせて、バカチンＩＩＩを含有する第４溶液を得 る。 好ましい方法によると、エーテル溶媒はテトラヒドロフランとポリエーテル類 とから成る群から選択され、このエーテル溶媒は、いずれにせよ、無水でありう る。同様に、アシル化剤は好ましくは塩化アセチルと無水酢酸とから成る群から 選択され、特に好ましいアシル化剤は塩化アセチルである。クエンチ用化合物は 塩化アンモニウムであることが好ましい。 反応は低温において行うことが好ましい。この場合に、１０−デアセチルバカ チンＩＩＩを溶媒に−２０℃未満の温度において、但し、好ましくは約−７８℃ において溶解する。次に、ｎ−ブチルリチウムを第１溶液にこの温度において混 合し、アシル化剤を−２０℃未満であることが好ましい第２温度において、但し 、この場合にも最も好ましくは約−７８℃において加える。次に、クエンチ後の 約１時間にわたって第３溶液を約０℃に加温する。さらに、これらの種々な溶液 を種々な処理工程中に撹拌することが望ましい。この場合に、第２溶液は好まし い塩化アセチルを加える前に約５分間撹拌することができ、第３溶液はクエンチ する前に約３０分間撹拌する。 いずれにせよ、第４溶液をさらに処理して、得られたバカチンＩＩＩを精製す ることが好ましい。この場合に、クエンチ後に、エーテル溶媒を真空下で除去し 、それによって第４溶液を第１残渣にまで減少させる。次に、第１残渣を酢酸エ チルに溶解して、第５溶液を得た後に、この第５溶液を洗浄して、好ましくない 塩化合物を除去する。この洗浄工程は好ましくは水とブライン(brine)によって 行う。次に、第５溶液を第２残渣にまで減少させて、この第２残渣を精製する。 精製工程は再結晶又はカラムクロマトグラフィーのいずれかによって達成するこ とができる。 本発明の上記及びその他の目的は、典型的な実施態様の下記の詳細な説明を検 討するならば、より容易に分かり、理解されるであろう。 例示的な実施態様の詳細な説明 本発明は大ざっぱには、１０−デアセチルバカチンＩＩＩ分子の大きく反応性 と報告されたＣ−７位置を保護する必要の無い、１０−デアセチルバカチンＩＩ ＩからバカチンＩＩＩへの転化に関する。本発明の方法が意外にも１０−デアセ チルバカチンＩＩＩから直接、高収率でバカチンＩＩＩを製造し、この収率が典 型的には７０％バカチンＩＩＩのオーダーであることが判明している。この結果 は、Ｃ−７ヒドロキシ位置がＣ−１０ヒドロキシ部位に優先して高度に反応 性であるので、選択的にアシル化されると一般に信じられているため、予想外で ある。しかし、本発明の方法は、アシル化反応をリチウム塩基の存在下で行って Ｃ−１０にリチウムアニオンを形成する場合には、１０−デアセチルバカチンＩ ＩＩ分子のＣ−１０位置における選択的アシル化がＣ−７位置における有意な量 の不利なアシル化なしに生じうることを実証する。 本発明による反応は次のように図式で示すことができる： この場合に、選択された量の１０−デアセチルバカチンＩＩＩを受容されうる エーテル溶媒中に溶解して、第１溶液を第１温度において形成する。好ましいエ ーテル溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。この工程は窒素雰囲気下で 行われるが、水又は湿度の存在は反応が進行する能力を妨害又は破壊しうるので 、溶媒が無水であることが重要である。１０−デアセチルバカチンＩＩＩを溶解 する工程は好ましくは−２０℃以下の温度で行われるが、第１溶液が約−７８℃ の温度であることが好ましい。 次に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍ）を約１分間の期間にわたっ て第１溶液に加え、得られた第２溶液を低温において約５分間撹拌する。少なく とも１当量のｎ−ブチルリチウムが第１溶液に加えられ、受容されうる範囲は１ 〜２当量のｎ−ブチルリチウムであるが、約１．２５当量のｎ−ブチルリチウム を加えることが好ましい。この範囲を超えた過剰なｎ−ブチルリチウムはＣ−７ ，Ｃ−１０ジアシル化バカチンＩＩＩの量を増加させると考えられる。 第２溶液を約５分間撹拌した後に、アシル化剤を第２低温（この場合にも−２ ０℃以下、但し、好ましくは−７８℃）において加える。好ましいアシル化剤は 塩化アセチルであり、１当量の塩化アセチルを第２溶液に加えて、第３溶液を形 成し、この溶液を該低温においてさらに３０分問撹拌する。撹拌後に、過剰なｎ −ブチルリチウムと過剰量のアシル化剤とを第３溶液から除去するために有効で ある適当なクエンチ用化合物によって、第３溶液をクエンチさせて、バカチン ＩＩＩを含有する第４溶液を得る。好ましいクエンチ用化合物は塩化アンモニウ ムである。 塩化アンモニウムを加えた後に、混合物を約１時間の間隔にわたって約０℃に 徐々に加温する。この温度に達した後に、溶媒を真空下で除去して、第４溶液を 第１残渣にまで減少させる。 第１残渣をさらに濃縮し、精製することができる。これは、第１残渣を酢酸エ チル中に溶解して、第５溶液を形成し、次にこの溶液を水とブラインによって洗 浄して、好ましくない塩化合物を第５溶液から除去することによって、好ましく 達成される。次に、第５溶液を真空下で第２残渣にまで減少させる。次に、第２ 残渣の精製を当該技術分野で公知であるように達成することができる。この場合 に、残渣をカラムクロマトグラフィーして、実質的に純粋なバカチンＩＩＩを得 ることができる。或いは、第２残渣を例えば酢酸エチル中で再結晶して、目的の バカチンＩＩＩ化合物を得ることができる。 この方法からの収率は、１０−デアセチルバカチンＩＩＩの約７０％がバカチ ンＩＩＩに転化し、１０−デアセチルバカチンＩＩＩの約２０％が未反応状態で 残留することを実証する。Ｃ−７及びＣ−１０のヒドロキシ位置における二重ア シル化による、痕跡量のＣ−７，Ｃ−１０ジアセテートバカチンＩＩＩが存在す る。しかし、１０−デアセチルバカチンＩＩＩのＣ−７アセテートの有意な量は 認められなかった。Ｃ−１０位置における選択アシル化は、反応が１０−デアセ チルバカチンＩＩＩのＣ−１０リチウムアルコキシド中間体を介して進行するこ とを示唆し、この中間体は次式を有する： テトラヒドロフランが１０−デアセチルバカチンＩＩＩを最初に溶解する溶媒 であることが好ましいが、ポリエーテル類を含めた、他のエーテル溶媒も受容さ れうる。上記反応にはｎ−ブチルリチウムが用いられているが、他のリチウム塩 基、特にアルキルリチウム塩基を該反応に用いることも適当である筈である。さ らに、好ましいアシル化剤は塩化アセチルであるが、無水酢酸又は臭化アセチル 又は他の適当なアシル化剤を用いることも、反応が異なる速度で進行しうること が予想されるとしても、可能である筈である。 したがって、本発明を本発明の典型的な実施態様にある程度特に関連して、説 明した。しかし、本発明は先行技術を考慮して解釈される下記請求の範囲によっ て定義されるので、本発明の典型的な実施態様に対して本明細書に含まれる発明 の概念から逸脱せずに改変又は変更がなされうることを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． １０−デアセチルバカチンＩＩＩのＣ−７位置より以上にＣ−１０位置 において１０−デアセチルバカチンＩＩＩをアシル化する方法であって、下記工 程： （ａ）選択された量の１０−デアセチルバカチンＩＩＩをそのための受容され うるエーテル溶媒に溶解して、第１溶液を第１温度において形成する工程と、 （ｂ）少なくとも１当量のリチウム塩基を第１溶液中に混入して、第２溶液を 形成する工程と、 （ｃ）少なくとも１当量のアシル化剤を第２溶液に第２温度において加えて、 第３溶液を形成する工程と； （ｄ）第３溶液を、過剰なリチウム塩基と前記アシル化剤とを第３溶液から除 去するために有効である、適当なクエンチ用化合物によってクエンチして、バカ チンＩＩＩを含有する第４溶液を得る工程と を含む上記方法。 ２． 前記エーテル溶媒がテトラヒドロフランとポリエーテル類とから成る群 から選択される、請求項１記載の方法。 ３． 前記エーテル溶媒が無水である、請求項１記載の方法。 ４． 前記アシル化剤が塩化アセチルと無水酢酸とから成る群から選択される 、請求項１記載の方法。 ５． 前記クエンチ用化合物が塩化アンモニウムである、請求項１記載の方法 。 ６． 前記第１温度が−２０℃以下である、請求項１記載の方法。 ７． １．０〜２．０当量のｎ−ブチルリチウムを第１溶液に混入する、請求 １記載の方法。 ８． 約１．２５当量のｎ−ブチルリチウムを第１溶液に混入する、請求項１ 記載の方法。 ９． 前記第２溶液を、アシル化剤を加える前に第１期間にわたって、第１温 度において撹拌し、前記第３溶液をクエンチ前に第２期間にわたって、第２温度 において撹拌する、請求項１記載の方法。 １０． クエンチ工程後に、エーテル溶媒を真空下で除去し、それによって第 ４溶液を第１残渣にまで減少させる工程を含む、請求項１記載の方法。 １１． 第１残渣を酢酸エチルに溶解して、第５溶液を形成した後に、好まし くない塩化合物を除去するために第５溶液を洗浄し、第５溶液を第２残渣にまで 減少させた後に、第２残渣を精製する工程を含む、請求項１０記載の方法。 １２． リチウム塩基がアルキルリチウム塩基である、請求項１記載の方法。 １３． アルキルリチウム塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項１２記載 の方法。 １４． 式： を有する、バカチンＩＩＩを製造するための中間体。