MXPA00006715A - Metodo alternativo para acilar 10-deacetilbaccatin iii selectivamente en la posicion c-10 - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para acilar 10-deacetilbaccatin III en una posición C-10 sobre una posición hidroxi C-7 en donde se usan sales de litio como reactivos de reacción.

Description

MÉTODO ALTERNATIVO PARA ACILAR 10-DEACETILBACCATIN III SELECTIVAMENTE EN LA POSICIÓN C-10 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere ampliamente a la quimica de taxanos. Ampliamente, la presente invención se dirige a la acilación de 10-deacetilbaccatin III en la posición C-10 sobre la posición C-7. La presente invención se relaciona especialmente a la acilación de 10-deacetilbaccatin III para proporcionar baccatin III. Los compuestos de taxano han recibido atención incrementada entre la comunidad científica y médica debido a las indicaciones de que varios de estos compuestos, incluyendo paclitaxel (referido en la literatura como "taxol"), docetaxel (TAXOTERE®) y otros exhiben actividad antitumoral. El paclitaxel es un diterponoide de taxano que se encuentra en forma natural que se encuentra en varias especies de Tejo (género taxus, Familia Taxaceae) . Desafortunadamente, la concentración de este compuesto es muy baja. Mientras que la presencia de este compuesto que se encuentra en el árbol de tejo es en concentraciones extremadamente bajas, hay otros compuestos de taxano, especialmente 10-deacetilbaccatin III, que esta disponible para ser extraido en concentraciones relativamente altas de las porciones renovables del tejo. El 10-deacetilbaccatin III tiene la fórmula general En un esfuerzo para incrementar el suministro disponible de los compuestos antitumorales, se han hecho esfuerzos para sintetizar parcialmente el paclitaxel, docetaxel, y otros análogos al unir una cadena lateral quiral no racémica y una estructura principal de baccatin III protegida. En algunos otros casos, es preferible iniciar con baccatin III como la unidad de estructura principal mientras que en otros casos, es posible usar 10-deacetilbaccatin III como la unidad de estructura principal de partida. El baccatin III, que tiene la fórmula como sigue: se diferencia de 10-deacetilbaccatin III por la presencia del grupo acetato en la ubicación C-10. Se han hecho esfuerzos reportados en el pasado para acilar 10-deacetilbaccatin III para proporcionar baccatin III, pero estos esfuerzos han tenido resultados mezclados. Puede observarse que la molécula 10-deacetilbaccatin III tiene cuatro posiciones hidroxi, en C-1, C-7, C-10 y C-13. Una primera impresión al revisar esta molécula puede sugerir que las posiciones hidróxilo pueden todas ser aciladas estadísticamente por un compuesto acilante. Sin embargo, esto no es verdad debido al ambiente estérico de los sitios C-1 y C-13. En efecto, el grupo hidroxi en C-1 está impedido así estéricamente que esencialmente no puede ocurrir acilación ordinariamente en esta posición. Por otra parte, el grupo hidroxi en C-13 es la posición cercana más impedida, y es difícil acilar en el sitio C-13. Es por esta razón que la esterificación de una estructura principal de baccatin III protegida con la cadena lateral fenilisoserina, por ejemplo, ha probado ser difícil ya que el grupo hidroxi C-13 se ubica dentro de la región cóncava del esqueleto de taxano hemisférico, haciendo de esta forma difícil el acceso. Por consiguiente, los intentos para acilar 10-deacetilbaccatin III resulta en poca acilación en la posición C-13. Las reacciones en las posiciones hidroxi C-7 y C-10 en la molécula 10-deacetilbaccatin III son poco diferentes ya que estos sitios son dramáticamente más reactivos que aquellos en C-1 y C-13. De los dos sitios, se ha observado que el sitio C-7 es más reactivo. Los resultados de la acilación intentada de la molécula 10-deacetilbaccatin III usando piridina con un gran exceso de un agente acilante tal como cloruro de acetilo como se reporta en Denis et al, "A Highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal of the American Chemical Society, 1988, 110, 5917. Como se reporta en este artículo de periódico, se favorece más la acilación en C-7. La acilación en C-7, por supuesto, es altamamente indeseable ya que una vez acilada, no ha sido demostrado que el grupo acetilo en C-7 pueda ser retirado selectivamente haciendo de esta forma al compuesto indeseable como un precursor para cualquier taxano anti neoplástico conocido. Por otra parte, cualquier acilación selectiva en C-10 es en cantidades extremadamente pequeñas para producir así un rendimiento pequeño. Como resultado de la reactividad de la posición hidroxi C-7, se han dirigido esfuerzos para convertir 10-deacetilbaccatin III a baccatin III a una primera etapa para proteger selectivamente la molécula 10-deacetilbaccatin III en la posición C-7 hidroxi, por ejemplo, con un grupo trietilsililo (TES) . Se reporta esta técnica en el artículo de Denis et al, citado anteriormente. Como se describe, se convierte 10-deacetilbaccatin III a 10-deacetilbaccatin III protegido con TES en C-7 seguido por la acilación del compuesto en la ubicación C-10. Aquí, se reacciona 10-deacetilbaccatin III con un gran exceso de TES-C1 y piridina. Alternativamente, el baccatin III protegido con TES en C-7 puede ser producido de acuerdo a un procedimiento descrito en Kant et al "A Chemo-Selective Approach to Functionalize The C-10 Position of 10-deacetylbaccatin III Syntheses and Biological Properties of Novel C-10 Taxol ® Analogs", TETRAHEDRON LETTERS, Volume 35, No. 31, TP 5543-5546 (1994) . En este artículo, se mezcla 10-deacetylbaccatin III con dimetilformamida (DMF) bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agrega imidazol mientras se agita. Se agrega TES-C1 en gotas seguido por detención de la mezcla. Después de obtener 10-deacetylbaccatin III protegido con TES en C-7, este es entonces acilado en C-10, usando disilizano de hexametil litio o n-butil litio y cloruro de acetilo. El baccatin III protegido con TES en C-7 resultante es entonces desprotegido en la posición C-7 por cualquier método conveniente. Un ejemplo de tal método usa ácido clorhídrico acuoso. Sin embargo, en la semi síntesis de paclitaxel, se realiza usualmente la desprotección solo después de unir la cadena lateral de fenilisoserina de tal forma que no se convierte 10-deacetilbaccatin III directamente en baccatin III. Previamente se reportó un Método para acilación selectiva de 10-deacetilbaccatin III; S.N. 08/678,759, ahora la Patente de los Estados Unidos No. X, XXX, XXX un método para convertir 10-deacetilbaccatin III directamente a baccatin III utilizando n-butil litio y cloruro de acetilo en tetrahidrofurano a temperatura baja.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un método nuevo y útil para la conversión de 10-deacetilbaccatin III en la molécula de baccatin III. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una ruta química simple de 10-deacetilbaccatin III a baccatin III que evita la necesidad de proteger la posición hidroxi C-7 de 10-deacetilbaccatin III y la desprotección del mismo después de la etapa de acilar en la posición C-10. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método eficiente para producir buenos rendimientos de baccatin III de 10-deacetilbaccatin III. Todavía un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un proceso relativamente no caro para la producción de baccatin III del 10-deacetilbaccatin III más abundante el cual puede ser usado en procesos comerciales, incluyendo la semi síntesis de paclitaxel y sus análogos . De acuerdo a la presente invención, se describe entonces un método para producir baccatin III de 10-deacetilbaccatin III. Este método comprende una primera etapa para disolver una cantidad seleccionada de 10-deacetilbaccatin III en un solvente de éter aceptable para formar una primera solución. Después, una solución que contiene una sal de litio, preferentemente cloruro de litio en tetrahidrofurano, se mezcla en la primera solución para formar una segunda solución. Después, se agrega una base seleccionada de un grupo que consiste de bases de trialquilamina y piridina a la segunda solución para formar una tercera solución. Después, se combina un agente acilante, preferentemente cloruro de acetilo, con la tercera solución para formar una cuarta solución. En este método, se prefiere que aproximadamente un equivalente de la sal de litio en solución se agregue a la primera solución para formar la segunda solución. Sin embargo, la sal de litio puede estar en un intervalo de aproximadamente uno a dos equivalentes de la misma. Se prefiere también que aproximadamente cinco equivalentes de la base sean agregados a la segunda solución para formar la tercera solución aunque pueden ser agregados entre dos y diez equivalentes de la base. Esta base es preferentemente trietilamina . La tercera solución puede ser agregada a una solución que contiene entre dos y diez equivalentes del agente acilante para formar la cuarta solución. Preferentemente aproximadamente cinco equivalentes del agente acilante se disuelven en tetrahidrofurano en la cual se agrega la tercera solución para formar la cuarta solución. Esta cuarta solución es entonces agitada por un intervalo de media a veinticuatro horas, aunque están presentes rendimientos mayores en mayor duración. El método de acuerdo a la presente invención puede ser continuado al detener la cuarta solución con un compuesto de detención adecuado que es efectivo para eliminar exceso del agente acilante del mismo por lo que se produce una quinta solución. La quinta solución puede ser diluida con acetato de etilo para formar una fase orgánica y una fase acuosa. Después de esto, la fase orgánica puede ser lavada con HCl 1 N y salmuera y después de esto reducido a un primer residuo. Esta primer residuo puede ser purificado, tal como cromatografía de columna, recristalización y similares, para producir baccatin III. Se disuelve preferentemente el 10-deacetilbaccatin III en un solvente de éter seleccionado de un grupo que consiste de tetrahidrofurano y poliésteres. Se prefiere que el solvente éter sea anhidro. El agente acilante preferido es cloruro de acetilo y el compuesto de detención preferido es solución de cloruro de amonio. Las etapas del método son realizadas, preferentemente a una temperatura entre -10°C y 30°C aunque la temperatura preferida es aproximadamente 25°C. La sal de litio preferida es cloruro de litio. Estos y otros objetos de la presente invención serán más fácilmente apreciados y entendidos cuando se considere la siguiente descripción detallada de la modalidad de ejemplo.

La presente invención** se relaciona ampliamente a la conversión de 10-deacetilbaccatin III en baccatin III sin la necesidad para proteger la posición C-7 reportada más reactiva de la molécula de 10-deacetilbaccatin III. Se ha descubierto que el presente método produce sorprendentemente altos rendimientos de baccatin III directamente de 10-deacetilbaccatin III con los rendimientos típicamente que están en el orden de ochenta por ciento de baccatin III con cinco por ciento que es el acetato C-7 de baccatin III. Este resultado no es esperado debido a la creencia general que la posición hidroxi C-7 es más reactiva y de esta forma acila selectivamente en preferencia al sitio hidroxi C-10. Sin embargo, el presente proceso indica que la acilación selectiva en la posición hidroxi C-10 de la molécula 10-deacetilbaccatin III puede ocurrir sin cantidades significativas de la acilación dañina en la posición C-7 cuando la reacción toma lugar en la presencia de una base de trialquilamina o piridina, preferentemente trietilamina, y una sal de litio preferentemente cloruro de litio. La reacción de acuerdo con la presente invención puede ser esquematizada como sigue: Aquí, se disuelve una cantidad seleccionada de 10-deacetilbaccatin III en un solvente de éter aceptable para formar una primera solución en una primera temperatura. El solvente de éter preferible es tetrahidrofurano (THF) . Esta etapa se realiza bajo una atmósfera de nitrógeno, y es deseable que el solvente sea anhidro ya que la presencia de agua o humedad puede impedir o destruir la capacidad para que proceda la reacción. Se realiza preferentemente la etapa de disolución de 10-deacetilbaccatin III a una temperatura de -10°C a 30°C aunque se prefiere que la primera temperatura sea aproximadamente 25 °C. Después, se agrega una solución de cloruro de litio en tetrahidrofurano a la primera solución a una primera temperatura para formar una segunda solución a la primera temperatura. Es preferible que aproximadaemnte 1.1 equivalentes de cloruro de litio en el THF sea usado aunque se agrega por lo menos aproximadamente un equivalente de cloruro de litio en THF a la primera solución con un intervalo aceptable que es aproximadamente uno a dos equivalentes del cloruro de litio en THF. Reducir la cantidad de la sal de litio, mientras sea efectiva para producir la reacción deseada, reducirá sin embargo el rendimiento con menos selectividad. El cloruro de litio en exceso en THF más allá de este intervalo puede tener poco efecto. Después, se agrega una base de trialquilamina o piridina, preferentemente trietilamina a la segunda solución en la primera temperatura para formar una tercera solución en la primera temperatura. Es preferible que aproximadamente cinco equivalentes de trietilamina sean usados aunque se agrega por lo menos dos equivalentes de base trietilamina a la segunda solución en la primera temperatura con un intervalo aceptable que es dos a diez equivalentes de trietilamina. El exceso de trietilamina más allá de este intervalo puede tener poco efecto y bajo los dos equivalentes sugeridos puede llevar a un rendimiento deficiente. Después, un agente acilante, preferentemente cloruro de acetilo, se disuelve en una solución de éter aceptable, preferentemente tetrahidrofurano, y la tercera solución se combina en la primera temperatura agregada a la solución de cloruro de acetilo para formar una cuarta solución a una primera temperatura. Es preferible que aproximadamente cinco equivalentes de cloruro de acetilo sea usado aunque por lo menos dos equivalentes de cloruro de acetilo se agrega a la tercera solución en la primera temperatura con un intervalo aceptable que es dos a diez equivalentes de cloruro de acetilo. Cloruro de acetilo en exceso más allá de este intervalo puede llevar a una mezcla de producto más compleja. La tercera solución puede ser agregada en gotas en el agente acilante; de otra forma forma pueden ser disminuidos los rendimientos. La cuarta solución que contiene ahora baccatin III es enseguida agitada por un intervalo adecuado, para permitir que la reacción proceda preferentemente hasta terminación. Este intervalo debe ser por lo menos media hora, pero se desea un intervalo de hasta veinticuatro horas para maximizar el rendimiento. Después de agitar la cuarta solución en la primera temperatura esta se detiene con un compuesto de detención adecuado que es efectivo para eliminar exceso de agente acilante desde el mismo para producir una quinta solución que contiene baccatin III. El compuesto de detención preferido es solución de cloruro de amonio. La quinta solución es entonces diluida con acetato de etilo para formar una fase orgánica que contiene baccatin III y una fase acuosa. La fase acuosa se descarga, y entonces se lava la fase orgánica con HCl 1 N y salmuera, se reduce in vacuo a un primer residuo. El primer residuo es entonces purificado por cromatografía de columna para obtener substancialmente baccatin III. La recristalización puede también ser empleada para purificar el baccatin III. Los rendimientos de este proceso indican que aproximadamente cuarenta por ciento a ochenta y cinco por ciento del 10-deacetilbaccatin III se convierte a baccatin III con aproximadamente cinco por ciento del acetato C-7 de baccatin III que también se forma. Mientras se prefiere que el tetrahidrofurano sea el solvente en el cual el 10-deacetilbaccatin III sea disuelto primero, pueden ser aceptables otros solventes de éter, incluyendo polieteres. Mientras que el cloruro de litio es la sal de litio preferida, debe indicarse que el yoduro de litio también trabaja bien; sin embargo, las mezclas de producto que se obtienen usando yoduro de litio son más complejas. Además, mientras el agente acilante preferido es cloruro de acetilo, debe ser posible usar anhídrido acético o bromuro de acetilo u otro agente acilante adecuado aunque puede esperarse que la reacción pueda proceder a diferentes velocidades . Por consiguiente, la presente invención ha sido descrita con algún grado de particularidad dirigida a la modalidad de ejemplo de la presente invención. Debe apreciarse, sin embargo, que la presente invención se define por las siguientes reivindicaciones construidas en la luz de la técnica anterior de tal forma que pueden hacerse modificaciones o cambios a la modalidad de ejemplo de la presente invención sin alejarse de los conceptos de inventiva contenidos en la presente.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para acilar 10-deacetilbaccatin III en la posición C-10 sobre una posición hidroxi C-7 del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) disolver una cantidad seleccionada de 10- deacetilbaccatin III en un solvente de éter aceptable para el mismo para formar una primera solución; (b) mezclar una solución que contiene una sal de litio en la primera solución para formar una segunda solución; (c) agregar una base seleccionada de un grupo que consiste de bases de trialquilamina y piridina a la segunda solución por lo que se forma una tercera solución; y (d) combinar la tercera solución con un agente acilante para formar una cuarta solución de tal forma que se forma baccatin III en la cuarta solución.
2. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se agrega aproximadamente un equivalente de sal de litio en solución a la primera solución para formar la segunda solución.
3. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque la sal de litio se disuelve en tetrahidrofurano .
4. 4. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se agrega aproximadamente dos equivalentes de la base a la segunda solución para formar la tercera solución.
5. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se agrega la tercera solución a una solución que contiene el agente acilante para formar la cuarta solución.
6. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque incluye la etapa de agitar la cuarta solución por un periodo de por lo menos media hora.
7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque incluye la etapa de detener la cuarta solución con un compuesto de detención adecuado que es efectivo para eliminar el exceso del agente acilante desde el mismo para producir una quinta solución.
8. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado porque incluye la etapa de diluir la quinta solución con acetato de etilo para formar una fase orgánica y una fase acuosa.
9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque incluye la etapa de lavar la fase orgánica con HCl 1 N y salmuera después del mismo reducir la fase orgánica a un primer residuo.
10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque incluye la etapa de purificar el primer residuo para producir baccatin III:
11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el solvente de éter se selecciona de un grupo que consiste de: tetrahidrofurano y polieteres.
12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el solvente de éter es anhidro.
13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el agente acilante es cloruro de acetilo.
14. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto de detención es solución de cloruro de amonio.
15. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se realizan las etapas a una temperatura de entre -10°C y 30°C.
16. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se mezclan uno a dos equivalentes de una sal de litio, disuelta en tetrahidrofurano en la primera solución para formar una segunda solución a la primera temperatura.
17. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se mezclan 1.1 equivalentes de una sal de litio, disuelta en tetrahidrofurano en la primera solución para formar la segunda solución.
18. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque la sal de litio se selecciona de un grupo que consiste de cloruro de litio y yoduro de litio.
19. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado porque la sal de litio es cloruro de litio.
20. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se mezclan dos equivalentes de la base en la segunda solución para formar una tercera solución.
21. 21. Un método de conformidad con la reivindicación 20 caracterizado porque aproximadamente cinco equivalentes de la base se mezclan en la segunda solución para formar una tercera solución.
22. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 21 caracterizado porque la base es trietilamina.
23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se agrega la tercera solución a una solución de dos a diez equivalentes de agente acilante para formar la cuarta solución.
24. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 23 caracterizado porque aproximadamente cinco equivalntes del agente acilante se disuelven en THF en la cual se agrega la tercera solución para formar una cuarta solución.
25. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se agita la cuarta solución por aproximadamente veinticuatro horas.
26. 26. Un método para acilar 10-deacetilbaccatin III en una posición C-10 sobre una posición hidroxi C-7 del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) disolver una cantidad seleccionada de 10- deacetilbaccatin III en un solvente de éter aceptable para el mismo para formar una primera solución a una primera temperatura; (b) mezclar una solución de por lo menos un equivalente de una sal de litio en tetrahidrofurano en la primera solución para formar una segunda solución; (c) agregar por lo menos un equivalente de una base seleccionada de un grupo que consiste de bases de trialquilamina y piridina a la segunda solución para formar una tercera solución; (d) agregar la tercera solución a una primera temperatura a una solución de agente acilante en un solvente de éter aceptable para formar una cuarta solución; (e) agitar la cuarta solución por un intervalo de tiempo seleccionado. (f) detener la cuarta solución con un compuesto de detención adecuado que es efectivo para eliminar exceso del agente acilante desde el mismo para producir una quinta solución; (g) diluir la quinta solución con acetato de etilo para formar una fase orgánica y una fase acuosa; (h) lavar la fase orgánica con HCl y salmuera; (i) reducir in vacuo la fase orgánica a un primer residuo; y (j) purificar el primer residuo para producir baccatin III.
27. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 26 caracterizado porque la primera temperatura está entre -10°C y 30°C.
28. 28. Un método de conformidad con la reivindicación 26 caracterizado porque la sal de litio se selecciona de un grupo que consiste de cloruro de litio y yoduro de litio.
29. 29. Un método de conformidad con la reivindicación 26 caracterizado porque la cuarta solución se agita por media a veinticuatro horas.