CZ20031534A3 - Způsob výroby paclitaxelu - Google Patents
Způsob výroby paclitaxelu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031534A3 CZ20031534A3 CZ20031534A CZ20031534A CZ20031534A3 CZ 20031534 A3 CZ20031534 A3 CZ 20031534A3 CZ 20031534 A CZ20031534 A CZ 20031534A CZ 20031534 A CZ20031534 A CZ 20031534A CZ 20031534 A3 CZ20031534 A3 CZ 20031534A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trichloroacetyl
- group
- treatment
- iii
- groups
- Prior art date
Links
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 16
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- -1 trichloroacetyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001225 Ytterbium Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- DLACRDONFBNRSP-KWIOUIIFSA-N 3'-N-debenzoyltaxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DLACRDONFBNRSP-KWIOUIIFSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HALONVPKHYIEQU-HTQZYQBOSA-N (2r,3r)-3-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HALONVPKHYIEQU-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- FEJWXSLFILQPBI-UHFFFAOYSA-N [Sc].[Ce] Chemical compound [Sc].[Ce] FEJWXSLFILQPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- ZFWTXTMEUIJTHR-UHFFFAOYSA-N carboxy (2-methylpropan-2-yl)oxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)OC(O)=O ZFWTXTMEUIJTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového paclitaxelu.
způsobu výroby známého léčiva
Dosavadní stav techniky
Paclitaxel je molekula přírodního původu se širokým spektrem protinádorového účinku se strukturním vzorcem
Uvedená látka byla poprvé izolována z kůry Taxus brevifolia a pak s dalších přírodních zdrojů a je možno ji připravit semisynteticky řadou způsobů, které jsou popsány ve vědecké i patentové literatuře.
US 4924011 popisuje semisyntetický způsob pro výrobu paclitaxelu, při němž se používá 10-deacetylbaccatin III, chráněný na uhlíkovém atomu hydroxylové skupiny v poloze 7 trialkylsilylovou skupinou, tato látka se pak acetyluje na uhlíkovém atomu v poloze 10. Výsledný meziprodukt se nechá reagovat s (2R, 3S) -N-benzoyl-2-0- (1-ethoxyethyl) -39 · · · 9 9 9 · ·· 9···
9999 9 9 · 99 9
9 9 9 9999 9 9 9
999 9999 9999
99 99·9 99 99 99 99
-fenylisoserinu a výsledný produkt se zbaví ochranné skupiny, čímž se získá výsledný paclitaxel.
V mezinárodní přihlášce WO 93/06094 se popisuje příprava paclitaxelu, při níž se nechá reagovat β-laktamový prekursor s 7-O-tríethylsílylbaccatínem III s následnou hydrolýzou v mírné kyselém prostředí.
Podle US 5476954 je možno připravit paclitaxel tak, že se vychází z 10-deacetylbaccatinu III, esterifikovaného na uhlíkovém atomu v poloze 7 pomocí
2,2,2-trichlorethoxykarbonylové skupiny TROC.
Podle dokumentů US 5917062 a US 6020507 je možno hydroxylovou skupinu na atomu uhlíku v poloze 7 chránit při použití karbobenzoxyskupiny CBZ nebo pomocí karbo-terc.butoxyskupiny Boc s následnou selektivní acetylací hydroxylová skupiny na atomu uhlíku v poloze 10.
Z literatury je zřejmé, že při výrobě paclitaxelu je nezbytné selektivně chránit hydroxylová skupiny na diterpenové skupině v základní struktuře
10-deacetylbaccatinu III. Uhlíkový atom v poloze 7 je nejreaktivnější a je tedy možno na něj navázat skupiny, které je možno později snadno odstranit. Běžně užívanou skupinou je triethylsilylová skupina TES, která je stálá za podmínek, užívaných pro esterifikací ostatních hydroxylových skupin, které se účastní syntézy a je možno dosáhnout přibližně 85% přeměny. Přibližně 85% výtěžek je možno získat v případě, že se do polohy 10 na uhlíkový atom později zavede acetylová skupina.
• · · · ·· · · * · · · · · · · · · • · · · · ··· · · · • · ········· · ··· ···« ···· » · · · · · ·· · · · · ·· ·· ····
Podstata vynálezu.
Nyní bylo zjištěno, že je možno připravit paclitaxel novým způsobem, při němž je možno dosáhnout vyššího konečného výtěžku, mimoto má uvedený způsob další výhody ve srovnání se známými postupy.
Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby paclitaxelu, který spočívá v tom, že se a) zavedou ochranné skupiny na hydroxylové skupiny v polohách 7 a 10 ve výchozím 10-deacetylbaccatinu III, 10-DAB III
kde R=R'= trichloracetyl nebo R'= acetyl a R znamená terč.butoxykarbonyl nebo trichloracetyl, b) hydroxylové skupina v poloze 13 se esterifikuje kyselinou 3-fenyl-2-epoxypropionovou
44
44·· 444 44 4 · 44444 44 4 •4 4444
444 4444 4444
4444 4 4 44 44 44
c) v případě, že obě ochranné skupiny v polohách 7 a 10 jsou trichloracetylové skupiny, odstraní se tyto skupiny (1) s následnou selektivní acetylací (2) v poloze 10 a s otevřením epoxidu působení azidu sodíku ve stupni (3)
nebo c' ) v případě, že R'= acetyl a R = trichloracetyl, otevře se epoxid působením azidu sodíku a současně se odstraní ochranná skupina v poloze 7
9999 • 9 99 ·· ·· · · 9 · 9 9 99 9 •9 · 99999 99 9
999 9999 9999
9999 99 99 99 99
d) azidoskupina se redukuje na aminoskupinu
e) uskuteční se benzoylace za vzniku výsledného produktu
Výchozím produktem je 10-deacetylbaccatin III, 10-DAB III, který se extrahuje z listů Taxus baccata. V prvním stupni se tato látka kvantitativně esterifikuje na hydroxylových skupinách na uhlíkových atomech v poloze 7 a 10. V případě, že R = R'= trichloracetyl, nechá se 10-DAB III reagovat s trichloracetylchloridem v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu a v přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu DMAP. V případě, že R je odlišné od R' , uskuteční se nejprve selektivní acetylace 10-DAB III působením anhydridu kyseliny octové v přítomnosti solí ceru skandia nebo ytterbia, s výhodou se
00 • 0 0 0
0 0
00 0 0 0 0 0 000 •0 0000
0 0 00 0000
0 0 0 • 0 00
0 0 0 0 0
0 0 0 00 00 použije CeCl3.7H2O. Výsledný baccatin III se pak chrání na uhlíkovém atomu v poloze 7 při použití terč.butoxykarbonylové nebo trichloracetylové skupiny.
První z uvedených skupin je možno zavést reakcí baccatinu III s terč.butoxypyrokarbonátem v přítomnosti DMAP a ethyldiisopropylaminu nebo je možno použít postup, popsaný v US 5917062. Trichloracetylovou skupinu je možno do polohy 7 zavést reakcí s trichloracetylchloridem v pyridinu.
V následujícím stupni b) se hydroxylová skupina v poloze 13 esterifikuje působením kyseliny 3-fenyl-2-epoxypropionové, s výhodou působením amonné soli této kyseliny v toluenu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, DMAP a kyseliny p-toluensulfonové, čímž se získá ester baccatinu III s kyselinou (2R,3R)-3-fenyl-2,3 epoxypropionovou.
V případě, že obě ochranné skupiny R a R' jsou trichloracetylové skupiny, je možno tyto skupiny odstranit při použití podmínek reakčních činidel, popsaných v publikacích Zheng a další, Tetrahedron Lett., 1995, 36,
2001 a Datta a další, J. Org. Chem., 1995, 60, 761. S výhodou se obě trichloracetylové skupiny odstraní působením 2 ekvivalentů hydroxidu amonného. Sloučeniny, zbavené ochranných skupin se pak selektivně acetylují v poloze 10 při použití anhydridu kyseliny octové v přítomnosti solí ceru, skandia nebo ytterbia, s výhodou se použije
CeCl3.7H2O.
Výsledná látka se nechá reagovat s NaN3 ve vodném methanolu v přítomnosti methylmravenčanu za podmínek, popsaných v publikaci Yamaguchi T., Tetrahedron Letters 39, 5575-78, 1998 za vzniku odpovídajícího azidu.
• 4 44 44 ·»
4444 444 44 4 •4 444 444 444
444 444 » 4444
4444 44 44 44 44
4444
V případě, že R znamená trichloracetyl a R' znamená acetyl (d), nechá se oxiran reagovat s NaN3 na odpovídající azid s následným odstraněním ochranné skupiny v poloze 7, což odpovídá sloučenině, získané ve stupni (c').
Azid se redukuje na amin v následujícím stupni (d). Redukci je možno uskutečnit působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru nebo působením PPh3. Získaný produkt se v posledním stupni (e) podrobí benzoylaci na aminoskupině, čímž se získá výsledný paclitaxel. Benzoylaci je možno uskutečnit působením anhydridu kyseliny benzoové, tento postup je možno provádět současně s redukcí nebo následně na izolovaném redukovaném produktu při použití stechiometrického množství benzoylchloridu v přítomnosti uhličitanu draselného.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 7-trichloracetylbaccatinu III
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 25 ml se rozpustí 0,603 g, 1,03 mmol, 1,0 ekvivalentu baccatinu 3 za míchání magnetickým míchadlem v 9,7 ml bezvodého pyridinu pří teplotě 25 °C v atmosféře dusíku. Do vzniklého čirého světle žlutého roztoku se po kapkách přidá 138 μΐ, • 4 4 4« ·· 44 44 44
4444 44« 44 • 4 4 4 4 444 4 4 4 • 4 4 44 44 444 4
444 4444 444
4444 44 44 44 44
1,23 mmol, 1,23 ekvivalentu trichloracetylchloridu. 30 minut po skončeném přidávání se vytvoří bílá sraženina. Do reakční suspenze se po kapkách přidá ještě 120 μΐ,
1,07 mmol, 1 ekvivalent trichloracetylchloridu za svrchu uvedených podmínek. Po 20 minutách vznikne žlutohnědý roztok. Pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 2:3 je možno prokázat téměř úplnou přeměnu výchozího baccatinu III. Reakční směs se zředí methylenchloridem. Výsledný roztok se opakovaně promyje nasyceným vodným roztokem síranu měďnatého až do úplného odstranění pyridinu, takže již roztok není modře zbarven. Organická fáze se zahustí ve vakuu, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,612 g běložlutého prášku, který je tvořen 7-trichloracetylbaccatinem III s následnujícími spektroskopickými vlastnostmi.
NMR (400 MHz, CDC13); 6ppm = 1.08 (s, 3H, Me), 1.13 (s, 3H, Me), 1.86 (s, 3H, Me), 1.97 (ddd, IH, 7/ = 14.4 Hz, Λ = 10.3 Hz, 7S = 1.9 Hz, C6H), 2.13 (d, 3H, 7= 1,2 Hz, Me), 2.15 (s, 3H, Me), 2.30 (s, 3H, Me), 2.32-2.28 (m, 2H, C14-H2), 2.68 (ddd, IH, 7, = 14.4 Hz, J2 = 9.3 Hz, J3 = 73 Hz, C6-H),
4.04 (d, IH, 7= 7.0 Hz, C3-H), 4.17 (dd, IH, 7, == 8.4 Hz, J2 = 1.0 Hz, C20-H), 4.34 (d, IH, 7 = 8.4 Hz, C20-H), 4.86 (ΐ, IH, 7= 7.5 Hz, CI3-H), 4.98 (dd, IH, 7/ = 9.5 Hz, J2 = 1.7 Hz, C5-H), 5.65 (d, IH, 7= 7.0 Hz, C2-H), 5.70 (dd, IH, 7; = 10.4 Hz, J2= 7.4 Hz, C7-H), 6.42 (s, IH, C10-H), 7.52-7.46 (m, 2H, arom), 7.62 (m, IH, arom), 8.10 (m, 2H, arem); l3C NMR (100 MHz, CDC13): 5ppm = 10.8, 15.5, 20.4, 20.9, 22.8, 26.9, 32.5, 38.6, 43.0, 47.2, 56.2, 68.1,
74.5, 75.5, 76.5, 77.0, 79.0, 80.5, 83.7, 89.9, 129.0, 129.4, 130.3, 132.0, 134.0, 145.4, 160.8, 167.2, 169.2, 171.0, 201.9.
*· · ·· ·
14 4
44
Příklad 2
Syntéza (2 ' R, 3 ' R)-7-trichloracetylbaccatin III-13-(3'-fenyl-2', 3'-epoxypropíonátu)
0,164 g, 1,00 mmol, 1 ekvivalent čerstvě připravené kyseliny 3-fenyl-2-epoxypropionové se rozpustí při teplotě 0 °C ve 30 ml bezvodého toluenu. Pak se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přidá 0,5 g, 1 mmol, 0,68 ekvivalentu 7-(trichloracetyl)-baccatinu III, 7-(TCA)-baccatinu III.
Pak se postupně přidá 0,21 g, 1,00 mmol, 1,0 ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu DCC, 0,084 g, 0,68 mmol, 0,66 ekvivalentu 4-dimethylaminopyridinu DMAP a 0,17 g, 0,10 mmol, 0,1 ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové, p-TSA.
Pak se roztok zahřívá pod dusíkem za míchání magnetickým míchadlem na teplotu 70 °C. Postup reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethylacetátu v poměru 3:2. První skvrna s Rf = 0,28 odpovídá epoxyesteru 7-(TCA)-baccatinu III. Druhá skvrna s Rf = 0,11 odpovídá 7-(TCA)-baccatinu III. Po 3 hodinách se směs zchladí a ze suspenze se odfiltruje pevná látka. Vysrážená dicyklohexylmočovina DCU se promyje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a odpaří se do sucha. Získá se 0,919 g surového produktu, který se chromatografuje rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethylacetátu 3:2. Získá se 0,100 g, 0,14 mmol, 20 % nezreagovaného 7-TCA-baccatinu III a 0,435 g, 0,49 mmol, 73 % (2 'R, 3 'R)-7-trichloracetylbaccatin III-13-(3'-fenyl-2',3'-epoxypropíonátu) s následujícími spektroskopickými vlastnostmi.
NMR (400 MHz, CDC13): δρριπ = 1.11 (bs, 6H, 2Me), 1.25 (bs, ÍH, ··
4 4 ·
4 4
4 4
4 4
4444 • 4 44
4 4
4 4 4 4
4 4 4
44 • 4 ··«·
4 4 4
4» 44
7, = 9.3 Hz, 75 = 7.3 Hz, C6-H), 3.92 (d, 1H, 7= 6.9 Hz, C3-H) +, 3.97 (d, 1H,
J = 4.7 Hz, C2'-H), 4.15 (dd, 1H, 7/ = 8.4 Hz, J2 = 1.0 Hz, C20-H), 4.31 (d, 1H, 7= 8.3 Hz, C20-H), 4.33 (d, 1H, 7= 4.7 Hz, C3’-H), 4.97 (dd, 1H, 7, = 9.5 i Hz, 72= 1.8 Hz, C5-H), 5.63 (d, 1H, 7= 6.8 Hz, C2-H), 5.65 (dd, 1H, Jy 10.7 Hz, J2 = 7.33 Hz, C7-H), 6.02 (dt, 1H, 7, = 8.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, C13-H), 7.45•7.30 (m, 5H, arom), 6.34 (s, 1H, C10-H), 7.49 (m, 2H, arom), 7.64 (m, 1H, arom), 8.00 (m, 2H, arom); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δρριπ = 10.8, 14.9,
20.8, 21.0, 22.5, 26.5, 32.4, 35.7, 43.2, 46.7, 56.0, 56.1, 57.9, 70.9, 74.5, 74.8, 76.4, 76.7, 79.0, 80.6, 83.6, 89.8, 126.8, 128.7, 128.9, 129.2, 129.3, 130.2, 132.6, 133.0, 134.1, 141.3, 160.7, 166.3, 167.1, 169.1, 170.1, 201.3.
Příklad 3
Syntéza (2 ' R, 3 ' R) -baccatin III-13-(3'-azido-2'-hydroxy-3'-fenylpropionátu)
V baňce s okrouhlým dnem s jedním hrdlem s objemem 2 5 ml, opatřené magnetickým míchadlem se při 25 °C uvede do suspenze 0,397 g, 0,45 mmol, 1 ekvivalent (2'R,3'R)-7-trichloracetylbaccatin III-13-(3'-fenyl-2',3 ' -epoxypropionátu) v 10,0 ml methanolu. Pak se postupně přidá 1,26 ml vody, 1,26 ml HCOOCH3 a 0,735 g, 11,3 mmol,
25,0 ekvivalentu azidu sodíku. Teplota se zvýší na 50 °C a průběh reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu, ethylacetátu a methanolu 12,0:2,0:0,3. Je možno pozorovat vymizení výchozí látky a současnou tvorbu dvou produktů s Rf = 0,22 a 0,29. Produkt s Rf = 0,2 9 byl identifikován jako výsledný produkt, kdežto produkt s Rf = 0,22 byl identifikován jako (2'R,3'R)11 · · · ····«··· ·· ··»· ·· Μ ·· ··
-baccatin III-13-(3'-fenyl-23'-epoxypropionát), který se vytvořil jako reakční meziprodukt. V průběhu času se zvyšuje množství produktu s Rf = 0,29 na úkor produktu s Rf = 0,22. Po 46 hodinách má reakční roztok žlutohnědé zbarvení a obsahuje bílou sraženinu, kterou je nezreagovaný NaN3. Reakce se po 46 hodinách zastaví přidáním vody a při analýze je možno pozorovat 2 další skvrny s Rf = 0,38 a 0,13, jde o neizolované produkty rozkladu. Vysrážená mléčně bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a pak ethylacetátem. Vznikne dvoufázová směs s dvěma čirými fázemi, které se od sebe oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,335 g běložlutého prášku. Tento surový produkt se čistí rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu, ethylacetátu a methanolu 12:2:0,3, čímž se získá 0,279 g, 0,36 mmol, 80 % (2 'R, 3'R)-baccatin III-13- (3'-azido-2'-hydroxy-3'-fenylpropionátu) . Rf = 0,22.
Výsledný produkt má následující spektroskopické vlastnosti.
!H NMR (400 MHz, CDC13): 5ppm = 1.14 (s, 3H, Me), 1.25 (bs, 4H, Me + OH), 1.67 (s, 3H, Me), 1.87 (ddd, 1H, Λ = 13.9 Hz, J2 =11.1 Hz, J3 = 2.5 Hz, C6-H), 1.93 (d, 3H, J= 0.8 Hz, Me), 2.08 (d, 2H, J= 8.8 Hz, C14-H2), 2.24 (s, 3H, Me), 2.26 (s, 3H, Me), 2.55 (m, 2H, C6-H + C7-OH), 3.28 (d, 1H, 7= 8.4 Hz, C2'-OH), 3.77 (d, 1H, 7= 7.2 Hz, C3-H), 4.15 (dd, 1H, 7/ = 8.2 Hz, J2 = 0.8 Hz, C20-H), 4.28 (d, 1H, 7= 8.2 Hz, C20-H), 4.41 (m, 2H, C7-H + C2'-H), 4.93 (dd, 1H, 7; = 9.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, C5-H), 4.96 (d, 1H, 7 = 4.4 Hz, C3'-H), 5.64 (d, 1H, 7= 7.2 Hz, C2-H), 6.17 (dt, 1H, 7; = 7.9 Hz, J2 = 1.2 ♦ · * «« ·
Hz, C13-H), 6.30 (s, 1H, C10-H), 7.46-7.32 (m, 5H, arom), 7.46-7.32 (m, 5H,
(100 MHz, CDC13): δρρπ1= 9.8, 15.3, 21.1, 21.9, 22.6, 27.0, 35.6, 35.8, 43.3,
45.9, 58.8, 68.1, 72.0, 72.4, 75.1, 75.3, 75.8, 76.7, 79.4, 81.3, 84.6, 127.9,
128.9, 129.2, 129.5, 130.3, 133.4, 134.1, 135,3, 142.2, 167.2, 170.5, 171.5,
203.8.
Příklad 4
Syntéza N-debenzoylpaclitaxelu
V okrouhlé baňce s okrouhlým dnem s objemem 2 5 ml se dvěma hrdly se rozpustí 0,102 g, 0,13 mmol, 1,0 ekvivalentu (2 ' R, 3 ' R) -baccatin III -13 - (3' -azido-2 ' -hydroxy - 3 ' -fenylpropíonátu) v 5,2 ml čerstvě destilovaného methylenchloridu a výsledný světle žlutý roztok se smísí s 0,05 ml vody a pak se přidá 0,071 g, 0,26 mmol, 2,0 ekvivalentu PPh3. Směs se nechá reagovat při teplotě místnosti za míchání magnetickým míchadlem. Po 16 hodinách se složení reakční směsi prokazuje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu a methanolu 9:1. Výchozí produkt o Rf = 0,61 vymizel a je možno pozorovat skvrnu s Rf = 0,19. Reakce se zastaví zředěním světle žluté směsi s bílou sraženinou přidáním chloroformu. Pak se směs promyje destilovanou vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Jasně žlutá organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,177 g okrově žlutého oleje. Tento surový produkt se podrobí rychlé chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu a methanolu 9:1, čímž se ·· ··«· ·· *· »* ·<9 • 999 «««. · · 9 • · · · * ··· · · · • · · · 9 · ♦ 9 9 9 9 ·· 9 9 · · ·« ··> · · získá 0,074 mg, 0,10 mmol, 76 % N-debenzoylpaclitaxelu jako světle žlutého prášku.
lH NMR (400 MHz, CDC13): óppm = 1.07 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 3H, Me), 1.38-1.22 (bs, 2H, 20H), 1.75 (s, 3H, Me), 1.88 (s, 3H, Me), 1.90 (s, 3H, Me), 1.93 (s, 3H, Me), 2.20-1.96 (m, 6H, C14-H2 + C6-H, NH2 + OH), 2.52 (ddd, 1H, J!= 15.7 Hz, J2= 9.5 Hz, J3 = 5.9 Hz, C6-H), 3.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz, C3H), 4.10 (d, 1H, J = 4.0 Hz, C20-H), 4.17 (d, 1H, J = 4.0 Hz, C20-H), 4.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz, C2'-H), 4.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz, C3'-H), 4.56 (dd, 1H, J, = 11,6 Hz, J2 = 6.9 Hz, C7-H), 4.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz, C5-H), 5.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz, C2-H), 6.25 (t, 1H, J = 8.0 Hz, C13-H), 6.51 (s, 1H, C10-H), 7.20-7.00 (m, 8H, arom), 8.13 (m, 2H, arom); 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5ppm-9.8, 15.2, 21.1, 22.0, 22.7, 27.0, 30.0, 35.4, 35.8, 43.3,45.9, 58.7, 71.3, 72.3, 75.2,
75.8, 76.6, 79.3, 81.2, 84.6, 127.2, 128.5, 128.9, 129.0, 129.4, 130.3, 133.1, 134.1, 142.6, 167.1,170.4, 171.5, 173.2, 203.9/
Příklad 5
Syntéza paclitaxelu
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 10 ml se rozpustí 0,031 g, 0,041 mmol, 1,0 ekvivalentu N-debenzoylpaclitaxelu v 1,2 5 ml ethylacetátu. K čirému žlutému roztoku se přidá 1,25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Do vzniklé dvoufázové směsi se za energického míchání magnetickým míchadlem po kapkách přidá 7,1 ml,
0,064 mmol, 1,5 ekvivalentu bezoylchloridu. Reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu a methanolu 9:1. Po vymizení výchozí látky je možno pozorovat jedinou skvrnu s Rf = 0,50. Reakční směs se ·« ·· ·· »· ···» ··· « • · · · · ··· · ··· ···· · ·« ···* ·* ·· · ···· • · • · • · • · · ·· zředí ethylacetátem. Organická fáze se oddělí od vodné fáze a vodná fáze se 3krát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Získá se 0,037 g surového produktu, který se rozpustí ve směsi methylenchloridu a ethyletheru 1:1 a pak se přidá 0,030 g, 0,035 mmol, 86 % n-pentanu k vysrážení paclitaxelu, který má spektroskopické vlastnosti, popsané v literatuře.
Příklad 6
Syntéza (2 ' R, 3 ' R)-7,10-bis-trichloracetyl-10-deacetylbaccatin II1-13- (3'-fenyl-2',3'-epoxypropionátu)
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 100 ml se při teplotě 0 °C rozpustí 0,178 g, 1,09 mmol, 1,0 ekvivalentu čerstvě připravené kyseliny 3-fenyl-2-epoxypropionové ve 30 ml bezvodého toluenu. Ve výsledném roztoku se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C uvede do suspenze 0,663 g, 0,79 mmol, 0,73 ekvivalentu 7,10-bis-(trichloracetyl)-10-deacetylbaccatinu III, 7,10-bis-(TCA)-10-DAB III. Pak se postupně přidává 0,224 g, 1,09 mmol,
1,0 ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu DCC, 0,088 g,
0,72 mmol, 0,66 ekvivalentu 4-dimethylaminopyridinu, DMAP a 0,19 g, 0,11 mmol, 0,1 ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové. Reakce se provádí v heterogenní fázi při teplotě 70 °C za míchání magnetickým míchadlem a pod proudem dusíku. Průběh reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethylacetátu 3:2. První skvrna o Rf = 0,28 odpovídá epoxyesteru 7,10-bis-(TCA)-10-DAB III. Druhá skvrna o Rf = 0,15 odpovídá 7,10-bis-(TCA)-10-DAB III. Po 3 hodinách se směs zchladí a pevný podíl se ze suspenze odfiltruje. Tmavě žlutá sraženina se promyje methylenchloridem, zbývající • · · · · • · · « • · · « ·· ·· bílá sraženina je DCU. Spojené organické frakce se odpaří a výsledný pevný odparek se podrobí rychlé chromatografii na oxidu křemičitém při použití směsi n-hexanu a ethylacetátu 3:2, čímž se získá 0,63 g výsledného (2'R,3'R)-7,10-bis-trichloracetyl-10-deacetylbaccatin III-13-(3'-fenyl-2',3'-epoxypropionátu).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): 5ppm=l .12 (s, 3H, Me), 1.14 (s, 3H, Me), 1.76-1.60 (m, 2H, C6-H + OH), 1.81 (s, 3H, Me), 1.88 (s, 3H, Me), 2.04-1.98 (m, 2H, C14-H), 2.41 (s, 3H, Me), 2.69 (ddd, 1H, = 14.5 Hz, J2 = 9.3 Hz, J3 = 7.3 Hz, C6-H), 3.89 (d, 1H, J = 7.2 Hz, C3-H), 3.98 (d, 1H, J = 4.0 Hz, C2'H), 4.14 (d, 1H, J= 8.0 Hz, C20-H), 4.32 (d, 1H, 8.0 Hz, C20-H), 4.34 (d,
1H, J= 4.0 Hz, C3'-H), 4.97 (d, 1H, 7.6 Hz, C5-H), 5.70-5.62 (m, 2H, C7H + C2-H), 6.05 (dt, 1H, Jj = 8.4 Hz, J2 = 1.0Hz, C13-H), 7.52-7.30 (m, 7H, ArH), 6.39 (s, 1H, C10-H), 7.45 (m, 1H, ArH) 7.99 (m, 2H, ArH); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 5ppm= 10.9, 15.1, 20.8, 22.6, 26.3, 32.5, 35.6, 43.1, 46.7,
55.9, 56.5, 58.0, 70.8, 74.2, 76.4, 78.6, 78.9, 80.5, 83.5, 89.5, 89.6, 126.8,
128.8, 129.0, 129.1, 129.4, 130.2, 131.5, 132.5, 134.2, 143.3, 160.6, 161.1, 166.3, 167.0, 170.3, 199.5.
Příklad 7
Syntéza (2'R,3'R)-10-deacetylbaccatin III-13-(3'-fenyl2',3'-epoxypropionátu)
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 25 ml se uvede do suspenze 0,174 g, 0,18 mmol, 1,0 ekvivalentu (2'R,3'R)-7,10-bis(TCA)-10-DAB III-13-(3'-fenyl-2', 3' -epoxypropionátu) ve 3 ml methanolu. Výsledná suspenze se zchladí na 0 °C a za energického míchání magnetickým míchadlem se po kapkách přidá 0,24 ml, 0,36 mmol, 2,0 • · ekvivalentu 1,57 M vodného roztoku NH3. Reakce se nechá probíhat 15 minut při teplotě 0 °C, v průběhu této doby se barva suspenze změní na žlutozelenou. Pak se směs zahřeje na teplotu místnosti a nechá se ještě 5 minut reagovat k úplnému rozpuštění sraženiny, čímž se získá čirý žlutozelený roztok. Úplné vymizení výchozích látek je možno ověřit pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethylacetátu 3:2, je možno pozorovat jedinou skvrnu na základní čáře. Reakční směs se zředí vodou, čímž vznikne mléčně bílý roztok, organická fáze se 3krát extrahuje ethylacetátem, po přidáni organického rozpouštědla vznikne umulze, která opět zanikne rozpuštěním chloridu sodného. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří.
Tímto způsobem se získá 0,194 g bílého prášku, kterým je výsledný (2 ' R, 3 ' R)-10-deacetylbaccatin III-13-(3'-fenyl-2',3'-epoxypropionát) .
NMR (400 MHz, CDC13): Sppm=1.05 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 3H, Me), 1.71 (s, 3H, Me), 1.72 (d, 3H, 7= 1.2 Hz, Me), 1.83 (m, 1H, C6-H), 1.95 (2H, d, 7= 8.8 Hz, C14-H2), 2.34 (s, 3H, Me), 2.58 (ddd, 1H, 7i= 14.6 Hz, 72= 9.9 Hz, 73= 6.9 Hz, C6-H), 3.85 (d, 1H, 7= 7.3 Hz, C3-H), 3.95 (d, 1H, 7= 4.4 Hz, C2’-H), 4.14 (d, 1H, 7= 8.4 Hz, C20-H), 4.22 (dd, 1H, 7j== 11.3 Hz, 72= 6.6 Hz, C7-H), 4.27 (d, 1H, 7= 8.4 Hz, C20-H), 4.31 (d, 1H, 7= 4.4 Hz, C3’-H), 4.95 (d, 1H, 7= 8.8 Hz, C5-H), 5.16 (s, 1H, C10-H), 5.59 (d, 1H, 7= 7.3 Hz, C3-H), 5.99 (dt, 1H, (d, 1H, 7j= 8.8 Hz, 72= 1.2 Hz, C7-H), 7.30-7.50 (m, 7H, arom), 7.60-7.70 (m, 1H, arom), 7.90-8.00 (m, 2H, arom).
Příklad 8
Syntéza (2'R,3'R)-baccatin III-13-(3'-fenyl-2',3'-epoxypropionátu) • · • · ♦ · ··· ·
K roztoku 138 mg (2'R,3'R)-10-deacetylbaccatin III-13-(3'-fenyl-2', 3'-epoxypropionátu) ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 7,3 mg CeCl3.7H2O a 0,073 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá 5 hodin pří teplotě místnosti, v průběhu této doby se reakční směs stane homogenní. Přidá se 1 g ledu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se zředí 5 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu celkem 18 hodin. Výsledný produkt má formu bílého prášku, získá se celkem 130 mg tohoto produktu s následujícími vlastnostmi:
!H NMR (400 MHz, CDC13): δρρπ1=1.05 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 3H, Me), 1.71 (s, 3H, Me), 1.72 (d, 3H, 7- 1.2 Hz, Me), 1.83 (m, IH, Có-H), 1.95 (2H, ď, 7= 8.8 Hz, C14-H2), 2.34 (s, 3H, Me), 2.58 (ddd, IH, Λ= 14.6 Hz, 72= 9.9 Hz, 73= 6.9 Hz, C6-H), 3.85 (d, IH, 7= 7.3 Hz, C3-H), 3.95 (d, IH, 7= 4.4 Hz, C2’-H), 4.14 (d, IH, 7= 8.4 Hz, C20-H), 4.22 (dd, IH, 7i= 11.3 Hz, 72= 6.6 Hz, C7-H), 4.27 (d, IH, 7= 8.4 Hz, C20-H), 4.31 (d, IH, 7= 4.4 Hz, C3’-H), 4.95 (d, IH, 7= 8.8 Hz, C5-H), 5.59 (d, IH, 7= 7.3 Hz, C3-H), 5.65 (dd, IH, 7; = 10.7 Hz, 72= 7.33 Hz, C7-H), 6.34 (s, IH, C10-H), 7.30-7.50 (m, 7H, arom), 7.60-7.70 (m, IH, arom), 7.90-8.00 (m, 2H, arom).
Příklad 9
Syntéza (2'R,3'R)-baccatin III-13-(3'-azido-2'hydroxy-3'fenylpropionátu)
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 25 ml s jedním hrdlem, opatřené magnetickým míchadlem se při teplotě 25 °C uvede do suspenze 0,17 g, 0,45 mmol, 1 ekvivalent (2'R,3'R)-baccatin III-13-(3'-fenyl-2',3'-epoxypropionátu) v 5 ml methanolu. Pak se postupně přidá 0,63 ml vody, ·· ··· · • · *· · · • · · · ·»· » · · • · · ····· φ · · • · · ···· ···· • * ···· · · · · ·· ··
0,23 ml HCOOCH3 a 0,36 g, 5,5 mmol, 12,5 ekvivalentu azidu sodíku. Směs se zahřeje na 50 °C a průběh reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu, ethylacetátu a methanolu 12,0:2,0:0,3. Po 46 hodinách má reakční roztok žlutohnědé zbarvení a obsahuje bílou sraženinu, kterou je nezreagovaný NaN3. Reakce se po 46 hodinách zastaví přidáním 10 ml vody. Vysrážená mléčně bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a pak ethylacetátem. Vznikne dvoufázová směs s dvěma čirými fázemi, které se od sebe oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,20 g běložlutého prášku. Tento surový produkt se čistí rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu, ethylacetátu a methanolu 12:2:0,3, čímž se získá 0,140 g, (2'R,3'R)-baccatin III-13-(3 '-azido-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionátu) .
Výsledný produkt má stejné spektroskopické vlastnosti jako sloučenina, připravená podle příkladu 3.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby paclitaxelu, vyznačuj ící se t í m, že sea) zavedou ochranné skupiny na hydroxylové skupiny v polohách 7 a 10 ve výchozím 10-deacetylbaccatinu III, 10-DAB III kde R=R'= trichloracetyl nebo R'= acetyl a R znamená terč .butoxykarbonyl nebo trichloracetyl, b) hydroxylová skupina v poloze 13 se esterifikuje kyselinou 3-fenyl-2-epoxypropionovouc) v případě, že obě ochranné skupiny v polohách 7 a 10 jsou trichloracetylové skupiny, odstraní se tyto skupiny (1) s následnou selektivní acetylací (2) v poloze 10 a s otevřením epoxidu působení azidu sodíku ve stupni (3) • · ·· ··· · ·· · · ·· ♦ ·· · · · · · · • · · · · · · · · · · c') v případě, že R'= acetyl a R = trichloracetyl, otevře se epoxid působením azidu sodíku a současně se odstraní ochranná skupina v poloze 7d) azidoskupina se redukuje na aminoskupinu44 4444 • · · · ·· ··e)
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se 10-DAB III chrání v polohách 7 a 10 zavedením trichloracetylové skupiny reakcí s trichloracetylchloridem v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu DMAP.
- 3. Způsob podle nároku. 1, vyznačující se tím, že se 10-DAB III nejprve acetyluje v poloze 10 reakcí s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti solí ceru, skandia nebo ytterbia a pak se chrání hydroxylová skupina v poloze 7 zavedením terč .butoxykarbonylové nebo trichloracetylové skupiny.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydroxylová skupina v poloze 13 esterifikuje působením amonné soli kyseliny fenyl-2-epoxypropionové v toluenu v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu DCC, DMAP a kyseliny p-toluensulfonové.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se ochranné skupiny ve významu R a R' odstraní působením hydroxidu amonného v případě, že běží o trichloracetylové skupiny.• φ φ φφφ Φ Φ I • Φ 4
- 6. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se epoxid otevře působením NaN3 ve vodném methanolu v přítomnosti methylmravenčanu.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se azid redukuje na amin působením vodíku v . přítomnosti katalyzátoru nebo působením PPh3.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se benzoylace v posledním stupni provádí anhydridem kyseliny benzoové současně s redukcí nebo následně na izolovaném redukovaném produktu působením benzoylchloridu v přítomnosti uhličitanu draselného.
- 9. Sloučeniny obecného vzorceOR' kde R a R' mají význam, uvedený v nároku 1 nebo znamenají atomy vodíku, jako meziprodukty pro výrobu paclitaxelu..
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002654A IT1319682B1 (it) | 2000-12-06 | 2000-12-06 | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031534A3 true CZ20031534A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ300024B6 CZ300024B6 (cs) | 2009-01-14 |
Family
ID=11446197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031534A CZ300024B6 (cs) | 2000-12-06 | 2001-12-03 | Zpusob výroby paclitaxelu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6768012B2 (cs) |
| EP (1) | EP1339703B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004515497A (cs) |
| KR (1) | KR100846891B1 (cs) |
| CN (1) | CN1286828C (cs) |
| AT (1) | ATE267820T1 (cs) |
| AU (2) | AU3453502A (cs) |
| CA (1) | CA2430814C (cs) |
| CZ (1) | CZ300024B6 (cs) |
| DE (1) | DE60103560T2 (cs) |
| DK (1) | DK1339703T3 (cs) |
| ES (1) | ES2221656T3 (cs) |
| HU (1) | HU229373B1 (cs) |
| IL (2) | IL156331A0 (cs) |
| IT (1) | IT1319682B1 (cs) |
| NO (1) | NO328505B1 (cs) |
| PL (1) | PL195121B1 (cs) |
| PT (1) | PT1339703E (cs) |
| RU (1) | RU2276147C2 (cs) |
| SK (1) | SK286616B6 (cs) |
| TR (1) | TR200401435T4 (cs) |
| WO (1) | WO2002046177A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| WO2004068930A2 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Natural Pharmaceuticals Inc. | Method and composition for preparing a compound using a benzolating agent essentially free of ring chlorination |
| CN1303077C (zh) | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| ITMI20050614A1 (it) | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| DK1854799T3 (da) * | 2006-05-12 | 2011-07-18 | Indena Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af et taxanderivat |
| CN103254187B (zh) * | 2012-02-15 | 2016-05-25 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种紫杉烷衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US6020507A (en) * | 1998-03-02 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
-
2000
- 2000-12-06 IT IT2000MI002654A patent/IT1319682B1/it active
-
2001
- 2001-12-03 WO PCT/EP2001/014084 patent/WO2002046177A1/en not_active Ceased
- 2001-12-03 AU AU3453502A patent/AU3453502A/xx active Pending
- 2001-12-03 CN CNB018200745A patent/CN1286828C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-03 DK DK01985349T patent/DK1339703T3/da active
- 2001-12-03 AT AT01985349T patent/ATE267820T1/de active
- 2001-12-03 RU RU2003116901/04A patent/RU2276147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 AU AU2002234535A patent/AU2002234535B2/en not_active Ceased
- 2001-12-03 CA CA002430814A patent/CA2430814C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 EP EP01985349A patent/EP1339703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 TR TR2004/01435T patent/TR200401435T4/xx unknown
- 2001-12-03 US US10/433,601 patent/US6768012B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 ES ES01985349T patent/ES2221656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 DE DE60103560T patent/DE60103560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 IL IL15633101A patent/IL156331A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-03 HU HU0500615A patent/HU229373B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 PL PL01366120A patent/PL195121B1/pl unknown
- 2001-12-03 SK SK697-2003A patent/SK286616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 JP JP2002547916A patent/JP2004515497A/ja active Pending
- 2001-12-03 PT PT01985349T patent/PT1339703E/pt unknown
- 2001-12-03 CZ CZ20031534A patent/CZ300024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 KR KR1020037007262A patent/KR100846891B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-05 NO NO20032558A patent/NO328505B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-05 IL IL156331A patent/IL156331A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1786798B1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| NO327909B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av taxaner fra 10-deacetylbaccatin III | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| CZ20031534A3 (cs) | Způsob výroby paclitaxelu | |
| RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
| AU2002234535A1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| WO2008032104A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| HK1063052B (en) | A process for the preparation of paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20201203 |