CZ300024B6 - Zpusob výroby paclitaxelu - Google Patents
Zpusob výroby paclitaxelu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300024B6 CZ300024B6 CZ20031534A CZ20031534A CZ300024B6 CZ 300024 B6 CZ300024 B6 CZ 300024B6 CZ 20031534 A CZ20031534 A CZ 20031534A CZ 20031534 A CZ20031534 A CZ 20031534A CZ 300024 B6 CZ300024 B6 CZ 300024B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- trichloroacetyl
- treatment
- groups
- give
- Prior art date
Links
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 9
- -1 trichloroacetyl groups Chemical group 0.000 claims description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001225 Ytterbium Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLACRDONFBNRSP-KWIOUIIFSA-N 3'-N-debenzoyltaxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](N)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DLACRDONFBNRSP-KWIOUIIFSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HALONVPKHYIEQU-HTQZYQBOSA-N (2r,3r)-3-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HALONVPKHYIEQU-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- VNCIRZZEHCGAQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3-tetrachlorobutane Chemical compound CC(Cl)CC(Cl)(Cl)Cl VNCIRZZEHCGAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Zpusob výroby paclitaxelu vzorce I, pri nemž se vychází z 10-deacetylbaccatinu vzorce III a jímž jemožno získat paclitaxel vzorce I ve vyšším konecném výtežku ve srovnání se známými postupy, a meziprodukt.
Description
Způsob výroby paditaxelu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby známého léčiva paditaxelu.
Dosavadní stav techniky io
Paclitaxel je molekula přírodního původu se širokým spektrem protinádorového účinku se struk· turním vzorcem
Uvedená látka byla poprvé izolována z kůry Taxus brevifolia a pak s dalších přírodních zdrojů a je možno ji připravit semisynteticky řadou způsobů, které jsou popsány ve vědecké i patentové literatuře.
US 4 924 011 popisuje sem i syntetický způsob pro výrobu paditaxelu, při němž se používá 10-deacetylbaccaíin III, chráněný na uhlíkovém atomu hydroxylové skupiny v poloze 7 trialkyl20 silylovou skupinou, tato látka se pak acetyluje na uhlíkovém atomu v poloze 10. Výsledný meziprodukt se nechá reagovat s (2R,3S)-N-benzoyl-2-0“(4-ethoxyethyl)-3-fenyíisoserinu a výsledný produkt se zbaví ochranné skupiny, čímž se získá výsledný paclitaxel.
V mezinárodní přihlášce WO 93/06094 se popisuje příprava paditaxelu, při níž se nechá reagovat β-laktamový prekurzor s 7-O—triethy Isily Ibaccatinem lil s následnou hydrolýzou v mírně kyselém prostředí.
Podle US 5 476 954 je možno připravit paclitaxel tak, že se vychází z 10-deacetylbaccatinu lil, esteritíkovaného na uhlíkovém atomu v poloze 7 pomocí 2,2,2-trichlorethoxykarbonylové skupijo ny (TROC).
Podle dokumentů US 5 917 062 a US 6 020 507 je možno hydroxylovou skupinu na atomu uhlíku v poloze 7 chránit při použití karbobenzoxyskupiny (CBZ) nebo pomocí karbo-tercbutoxyskupiny (Boc) s následnou selektivní acetylací hydroxylové skupiny na atomu uhlíku v poloze 10.
Z literatury je zřejmé, že při výrobě paditaxelu je nezbytné selektivně chránit hydroxylové skupiny na diterpenové skupině v základní struktuře 10-deacetylbaccatinu 111. Uhlíkový atom v poloze 7 je nejreaktivnější a je tedy možno na něj navázat skupiny, které je možno později snadno to odstranit. Běžně užívanou skupinou je triethy tsitylová skupina (TES), která je stálá za podmínek, užívaných pro esterifíkací ostatních hydroxylových skupin, které se účastní syntézy a je možno dosáhnout přibližně 85% přeměny. Přibližně 85% výtěžek je možno získat v případě, že se do polohy 10 na uhlíkový atom později zavede acetvlová skupina.
CZ 300024 Bó
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby pac lí taxe lu vzorce l
který spočívá v tom, že se
a) zavedou ochranné skupiny R a R' na hydroxylové skupiny v polohách 7 a 10 ve výchozím 10-deacetylbaccatinu vzorce III
io za vzniku chráněného derivátu obecného vzorce lila
kde R=R'= trichloracetyl nebo R' - acetyí a R znamená /ťrc-butoxykarbonyí nebo trichloracetyl,
CZ 300024 Bó
b) hydroxylová skupina v poloze 13 tohoto derivátu se esterifikuje kyselinou J-ťenyl-2-epoxypropionovou za vzniku meziproduktu obecného vzorce íllb
OR’ ' \
OP.
(Íllb),
HO
OaZ° O
c) v případě, že obé ochranné skupiny v polohách 7 a 10 jsou trichloracetylové skupiny, odstraní se tyto skupiny s následnou selektivní acetylací vzniklého meziproduktu v poloze 10 as následným otevřením epoxidu působením azidu sodíku za vzniku meziproduktu vzorce i ile
ííirc)/ nebo io c') v případě, že R' = acetyl a R = trichloracetyl, otevře se epoxid působením azidu sodíku a současně se odstraní ochranná skupina v poloze 7 za vzniku téhož meziproduktu vzorce IIIc
d) azidoskupina v meziproduktu vzorce IIIc se redukuje na aminoskupinu za vzniku meziproduktu vzorce llíd
OAc
(Xlld)
CZ 3(10024 136
e) produkt vzorce llld se podrobí benzoylaci za vzniku výsledného paelitaxelu vzorce I.
Výchozím produktem je 10-deacetylbaccatin lil. (10-DAB III), který se extrahuje z listů Taxus baccata. V prvním stupni se tato látka kvantitativné esteriíikuje na hydroxylových skupinách na ; uhlíkových atomech v poloze 7 a 10, V případě, že R - R' - trichloracetyl, nechá se 10-DAB lil reagovat s trichloracety(chloridem v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu a v přítomnosti katalytického množství 4-dirnethylaminopyridinu (DMAP). V případě, že R je odlišné od R', uskuteční se nejprve selektivní acetylace 10-DAB lil působením anhydridu kyseliny octové v přítomnosti solí ceru skandia nebo ytterbia. s výhodou se použije CeCb.7H2O. Výsledný kí baccatin NI se pak chrání na uhlíkovém atomu v poloze 7 při použití Zerc-butoxy kar bony lové nebo trichloracetylové skupiny. První z uvedených skupin je možno zavést reakcí baccatinu (II s /erc-butoxypyrokarbonátem v přítomnosti DMAP a ethyldiisopropylaminu nebo je možno použít postup, popsaný v US 5 917 062. Trichloracetylovou skupinu je možno do polohy 7 zavést reakcí s trichloraeetylchloridem v pyridinu.
V následujícím stupni b) se hydroxylová skupina v poloze 13 esterifíkuje působením kyseliny 3-fenyl-2-epoxypropionové, s výhodou působením amonné soli této kyseliny v toluenu v přítomnosti dicyklohexylkarbodi imidu (DMAP) a kyseliny p-toluensulfonové, čímž se získá ester baccatinu NI s kyselinou (2R,3R)-3-fenyl~2,3-epoxypropionovou.
V případě, že obě ochranné skupiny Rak' jsou trichloracetylové skupiny, je možno tyto skupiny odstranit při použití podmínek reakčních činidel, popsaných v publikacích Zheng a další, Tetrahedron Lett., 1995,36, 2001 a Datta a další, J. Org. Chem., 1995,60, 761. S výhodou se obě trichloracetylové skupiny odstraní působením 2 ekvivalentů hydroxidu amonného. Sloučeniny, zbavené ochranných skupin se pak selektivně acetylují v poloze 10 při použití anhydridu kyseliny octově v přítomnosti solí ceru, skandia nebo ytterbia, s výhodou se použije CeCl3.7H2O.
Výsledná látka se nechá reagovat s NaNj ve vodném methanolu v přítomnosti methylmraveněanu za podmínek, popsaných v publikaci Yamaguchi T., Tetrahedron Letters, 39, 5575-78, 1998 za vzniku odpovídajícího azidu.
V případě, že R znamená trichloracetyl a R' znamená acetyl (d), nechá se oxiran reagovat s NaN3 na odpovídající azid s následným odstraněním ochranné skupiny v poloze 7, což odpovídá sloučenině, získané ve stupni (c').
Azid se redukuje na amin v následujícím stupni (d). Redukci je možno uskutečnit působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru nebo působením PPh3. Získaný produkt se v posledním stupni (e) podrobí benzoylaci na aminoskupině, čímž se získá výsledný paclitaxel. Benzoylaci je možno uskutečnit působením anhydridu kyseliny benzoové, tento postup je možno provádět současně to s redukcí nebo následně na izolovaném redukovaném produktu při použití stech iometrického množství benzoyIchloridu v přítomnosti uhličitanu draselného.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 7—trichloracetyl baccatinu NI
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 25 ml se rozpustí 0,603 g, 1,03 mmol, 1,0 ekvivalentu 55 baccatinu 3 za míchání magnetickým míchadlem v 9,7 ml bezvodého pyridinu při teplotě 25 ŮC
CZ 300024 !Ϊ6 v atmosféře dusíku, Do vzniklého čirého světle žlutého roztoku se po kupkách přidá 138 μΐ,
1.23 mmol, 1.23 ekvivalentu trichloracetylehloridu. 30 minut po skončeném přidávání se vytvoří bílá sraženina. Do reakční suspenze se po kapkách přidá ještě 120 μΐ, 1.07 mmol, 1 ekvivalent trichloracetylehloridu za svrchu uvedených podmínek. Po 20 minutách vznikne žlutohnědý roztok. Pomoeí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethy láce tátu v poměru 2:3 je možno prokázat téměř úplnou přeměnu výchozího baccatínu 111, Reakční směs se zředí inethylenchloridem. Výsledný roztok se opakovaně promyje nasyceným vodným roztokem síranu měďnatého až do úplného odstranění pyridinu, takže již roztok není modře zbarven. Organická fáze se zahusti ve vakuu, vysuší se síranem horečnatým, z filtruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž jo se získá 0.612 g běložlutého prášku, který je tvořen 7-trichloracetylbaccatinem U1 s následujícími spektroskopickými vlastnostmi.
Ή NMR (400 MHz, CDCl,): óppríl - 1,08 fs, 3H, Me), 1,13 (s, 3H, Me), 1,86 (s, 3H, Me), 1.97 (ddd, 1H,= 14,4 Hz, J2 - 10,3 Hz, f - 1,9 Hz, C6-H), 2,13 (d, 3H. ,/ = 1,2 Hz, Me), 2,15 (s, 3H, Me), 2,30 (s, 3H, Me), 2,32- 2,28 (m, 2H, C14-HJ, 2,68 (ddd, IH, = 14,4 Hz, ./,-9.3 Hz, ,/3 - 7,3 Hz, C6-H), 4,04 (d, IH. 7- 7,0 Hz, C3-H), 4,17 (dd. IH, ./, = 8,4 Hz, .Λ - 1,0 Hz, C20-H), 4,34 (d, 1H, 7 = 8,4 Hz, C20-H), 4,86 (t, 1H, 7 = 7,5 Hz, C13-H), 4,98 (dd, IH, 7, = 9,5 Hz,72= 1,7 Hz, C5-H), 5,65 (d, 1H,7=7,O Hz, C2-H), 5,70 (dd, 1H,7, - 10,4 Hz, 72 = 7 A Hz, C7-H), 6,42 (s, IH, C10-H), 7,52 - 7,46 (m, 2H, arom.), 7,62 (rn, ÍH, arom.), 8,10 (rn, 2H, arom.); 13C NMR (100 MHz. CDC13): opprn = 10,8, 15,5, 20,4,20,9.22,8,26.9,32,5,38,6, 43,0, 47,2, 56,2, 68,1, 74,5, 75,5, 76,5, 77,0, 79,0, 80,5, 83,7, 89,9, 129,0, 129,4, 130,3, 132,0, 134,0, 145,4, 160,8, 167,2, 169,2, 171,0,201,9.
Příklad 2
Syntéza (2'R,3'R)-7-trichloracetylbaccatin 111-13-(3 -fenyl-2',3'-epoxypropionátu)
0,164 g, 1,00 mmol, 1 ekvivalent čerstvě připravené kyseliny 3~fenyl-2-epoxypropionové se rozpustí při teplotě 0 °C ve 30 ml bezvodého toluenu. Pak se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přidá 0,5 g, 1 mmol, 0,68 ekvivalentu 7-(trichloracetyl)-baccatinu III (7-(TCA)-baccatmu III). Pak se postupné přidá 0,21 g, 1,00 mmol, 1,0 ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). 0,084 g, 0,68 mmol. 0,66 ekvivalentu 4-dímethylaminopyridinu DMAP a 0,17g, 0,10 mmol, 0,1 ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové (p-TSA). Pak se roztok zahřívá pod dusíkem za míchání magnetickým míchadlem na teplotu 70 °C. Postup reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethyíacetátu v poměru 3:2. První skvrna s Rf= 0,28 odpovídá epoxyesteru 7-(TCA)~baccatinLi III. Druhá skvrna s Rf 7 0,11 odpovídá 7-(TCA)-baccatínu lil. Po 3 hodinách se směs zchladí a ze suspenze se odfiltruje pevná látka. Vysrážená dicyklohexylmočovina (DCD) se promyje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a odpaří se do sucha. Získá se 0,919 g surového produktu, který se chromatograťuje rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethyíacetátu 3:2. Získá se 0,100 g, 0,14 mmol, 20 % nezreagovaného 7-TCA-baccatinu lil a 0,435 g, 0,49 mmol, 73 % (2'R,3'R)-7-trichIoracetylbaccatin ffí-13-(3'-fenyl-2',3'-epoxypropíonátu) s následujícími spektroskopickými vlastnostmi.
'H NMR (400 MHz, CDCIj): δρρ1„ = 1,11 (bs, 6H, 2Me), 1,25 (bs, IH, OH), 1,76 (d, 3H,
7= 1,2 Hz, Me), 1,84 (s, 3H, Me), 2,02 - 1,92 (m, 3H, C14-H2 + C6-H), 2,13 (s, 3H, Me),
2,39(s, 3H, Me), 2,69 (ddd, IH, 7, = 14,6 Hz, 7, = 9,3 Hz, J} «= 7,3 Hz, C6-H), 3,92 (d, IH,
7= 6,9 Hz, C3-H) +, 3,97 (d, IH. 7 - 4,7 Hz, C2'-H), 4,15 (dd, IH, 7, = 8,4 Hz, 7, = 1,0 Hz,
SO C20-H), 4,31 (d, IH, 7= 8,3 Hz, C20-H), 4,33 (d, IH, 7= 4,7 Hz, C3'-H), 4.97 (dd, IH,
7, = 9,5 Hz, 72 = 1,8 Hz, C5-H), 5,63 (d, 1H, 7 = 6,8 Hz, C2-H), 5,65 (dd, 1H, ./, = 10,7 Hz,
72 = 7,33 Hz, C7-H), 6,02 (dt, 1H,7, = 8,8 Hz,72= 1,8 Hz, CI3-H), 7,45 - 7,30 (m, 5H, arom,),
6,34 (s, 1H, C10-H), 7,49 (m, 2H, arom.), 7,64 (m, 1H, arom.), 8,00 (m, 2H, arom.); ,JC NMR (100 MHz, CDCIj): 6ppra = 10,8, 14,9, 20,8, 21,0, 22,5, 26,5, 32,4, 35,7, 43,2, 46,7, 56.0, 56,1,
Příklad 3
Syntéza (2'R,3'R)-baccatin III— 13—{3 '-azido-2 -hydroxy-3 -fenylpropionátu)
V baňce s okrouhlým dnem s jedním hrdlem s objemem 25 ml, opatřené magnetickým míchadlo lem se při 25 ,:C uvede do suspenze 0,397 g, 0,45 mmol, l ekvivalent (2'R.3'R)-7-trichloracetylbaccatin 111-13-(3'-fenyl~2',3'-epoxypropionátu) v 10,0 ml methanolu. Pak se postupně přidá
1,26 ml vody, 1,26 ml HCOOCH3 a 0,735 g, 11.3 mmol, 25,0 ekvivalentu azidu sodíku. Teplota se zvýší na 50 °C a průběh reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu, ethylacetátu a methanolu 12,0:2,0:0,3. Je možno pozorovat vymizení výchozí látky a současnou tvorbu dvou produktů s Rf = 0,22 a 0,29. Produkt s Rf = 0,29 byl identifikován jako výsledný produkt, zatímco produkt s Rf= 0,22 byl identifikován jako (2'R,3'R)-baccatin 111-13(3'-fenyl-2',3'-epoxypropionát), který se vytvořil jako reakční meziprodukt. V průběhu času se zvyšuje množství produktu s Rf= 0,29 na úkor produktu s Rt = 0,22. Po 46 hodinách má reakční roztok žlutohnědé zbarvené a obsahuje bílou sraženinu, kterou jc nezreagovaný NaN3. Reakce se po 46 hodinách zastaví přidáním vody a při analýze je možno pozorovat 2 další skvrny s Rf 0,38 a 0.13, jde o neizolované produkty rozkladu. Vysrážená mléčně bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a pak ethylacetátem. Vznikne dvoufázová směs s dvěma čirými fázemi, které se od sebe oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,335 g bělo25 žlutého prášku. Tento surový produkt se čistí rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu, ethylacetátu a methanolu 12:2:0,3, čímž se získá 0,279 g, 0,36 mmol, 80 % (2'R,3'R)-baccatin II1-13-(3'-azido-2'-hydroxy-3-fenylpropionátu). Rf = 0,22.
Výsledný produkt má následující spektroskopické vlastnosti.
Příklad 4
Syntéza N-debenzoylpaclitaxelu
V okrouhlé baňce s okrouhlým dnem s objemem 25 ml se dvěma hrdly se rozpustí 0,102 g, 0.13 mmol, LO ekvivalentu (2'R,3'R)-baccatin III—13—(3'-azido-2'-hydroxy-3-fenyIpropioná50 tu) v 5,2 ml čerstvě destilovaného methylenchloridu a výsledný světle žlutý roztok se smísí s
0,05 ml vody a pak se přidá 0,071 g, 0,26 mmol, 2,0 ekvivalentu PPh3. Směs se nechá reagovat při teplotě místnosti za míchání magnetickým míchadlem. Po 16 hodinách se složení reakční směsi prokazuje pomocí TLC při použiti oxidu křemičitého a smési chloroformu a methanolu
9:1. Výchozí produkt o Rf- 0,61 vymizel aje možno pozorovat skvrnu s Rf = 0,19, Reakce se zastaví zředěním svede žluté směsi s bílou sraženinou přidáním chloroformu. Pak se směs promyje destilovanou vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Jasně žlutá organická táze se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo sc odpaří. Získá se
0,177 g okrové žlutého oleje, Tento surový produkt se podrobí rychlé chromatografii při použití ? oxidu křemičitého a směsi chloroformu a methanolu 9:1, čímž se získá 0,074 mg, 0,10 mmol, % N-debenzoylpaelitaxelu jako světle žlutého prášku.
'H NMR (400 MHz, CDCl,): 6ppm - 1,07 (s, 3H, Me), 1,09 (s, 3H, Me), 1,38 - 1,22 (bs, 2H.
2Í)H), 1,75 (s, 3H. Me), 1,88 (s, 3H, Me), 1.90 (s, 3H, Me), 1,93 (s, 3H, Me), 2,20 - 1,96 (m, 6H, io C14-TL + C6-H. NfL + OH), 2,52 (ddd, 1H,./, - 15.7 Hz,-A =9,5 Hz, ./, = 5.9 Hz, C6-H), 3,88 (d, IH, J = 7,2 Hz, C3-H), 4,10 (d, IH, ./ = 4,0 Hz, C20-H), 4,17 (d, IH, ./= 4,0 Hz, C20-H),
4.22 (d, IH. J = 8.0 Hz, C2'-H), 4,26 (d, IH. J = 8,0 Hz, C3'-H), 4,56 (dd, 1H, J, = 11,6 Hz,
T - 6,9 Hz, C7-H), 4,84 (d, IH, J - 8,8 Hz, C5-H), 5,83 fd, 1H, J = 7,2 Hz, C2-H), 6,25 (t, 1H,
J - 8.0 Hz. C13-H), 6.51 (s, IH, C10-H), 7,20 - 7,00 (m, 8H, arom.), 8,13 (m, 2H, arom.); 15 !;,C NMR (100 MHz, CDCfi): óppm = 9,8, 15,2, 21,1, 22,0, 22,7, 27,0, 30,0, 35,4, 35,8, 43,3, 45,
58,7, 71,3, 72.3, 75,2, 75,8, 76,6, 79,3, 81,2, 84,6, 127,2, 128,5, 128,9, 129,0, 129,4, 130,3,
133,1, 134,1, 142,6, 167,1, 170,4, 171.5, 173,2,203,9.
Příklad 5
Syntéza paclitaxelu
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 10 ml se rozpustí 0,031 g, 0,041 mmol, 1,0 ekvivalentu
N-debenzoyl paclitaxelu v 1,25 ml ethylacetátu. K čirému žlutému roztoku se přidá 1,25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného. Do vzniklé dvoufázové směsi se za energického míchání magnetickým míchadlem po kapkách přidá 7,1 ml, 0,064 mmol, 1,5 ekvivalentu benzoylchloridu. Reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu a methanolu 9:1. Po vymizení výchozí látky je možno pozorovat jedinou skvrnu s
Rf = 0,50. Reakční směs se zředí ethylacetátem. Organická ťáze se oddělí od vodné fáze a vodná fáze se 3krát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří. Získá se 0,037 g surového produktu, který se rozpustí ve směsi methylenchloridu a ethyletheru 1:1 a pak se přidá 0,030 g, 0,035 mmol, 86 % n-pentanu k vysrážení paclitaxelu, který má spektroskopické vlastnosti, popsané v literatuře.
Příklad 6 ......
Syntéza (2'R,3'R)-7,l0-bÍs-trichloracetyl-l0-deacetylbaccatÍn 111-13-(3 -feny 1-2',3'-epoxy40 propionátu)
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 100 ml se při teplotě 0 °C rozpustí 0,178 g, 1,09 mmol, 1,0 ekvivalentu čerstvě připravené kyseliny 3-fenyl-2-epoxypropionové ve 30 ml bezvodého toluenu. Ve výsledném roztoku se v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C uvede do suspenze 0,663 g,
0,79 mmol, 0.73 ekvivalentu 7. i0-bis~(trichloracetyl)-10-deacetylbaccatinu 111, 7,10-bis— (TCA)-10-DAB IH. Pak se postupné přidává 0,224 g, 1,09 mmol, 1,0 ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), 0,088 g, 0,72 mmol, 0,66 ekvivalentu 4-dimethylaminopyridÍnu. (DMAP) a 0,19g, 0,11 mmol, 0,1 ekvivalentu kyseliny p-toluensulfonové. Reakce se provádí v heterogenní fázi při teplotě 70 °C za míchání magnetickým míchadlem a pod proudem dusíku.
Průběh reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethylacetátu 3:2. První skvrna o Rf = 0,28 odpovídá epoxyesteru 7,l0-bis-(TCA)-10-DAB III. Druhá skvrna o Rf = 0,15 odpovídá 7,10—bis—(TCA)—10—DAB III. Po 3 hodinách se sinés zchladí a pevný podíl se ze suspenze odfiltruje. Tmavě žlutá sraženina se promyje methy lenchloridem, zbývající bílá sraženina je DCU. Spojené organické frakce se odpaří a výsledný pevný odparek se podrobí rychlé chromatografii na oxidu křemičitém při použití směsi n-hexanu a ethylacetátu
CZ 500024 B6
3:2. čímž se získá 0,63 g výsledného (2'R,3'R)-7,10-bis-trichloraeetvI-10-deacetvIbaccatin l ϊ I— 13—<3'—feny I—2',3'—epoxypropionátu >.
Ή NMR (400 MHz. CDClj: Óppm - 1.12 (s, 3H, Me), 1,14 (s, 3H, Me). 1,76 - 1.60 (rn, 2H, Có-H + OH), 1,81 Cs, 3H. Me), 1,88 (s, 3H, Me), 2,04- 1,98 (rn. 2H, Cl 4-H). 2,41 (s, 3H, Me), 2.69 (ddd, IH,7, - 14,5 Hz, 7> = 9,3 Hz, f = 7,3 Hz, C6-H), 3,89 (d, IH, 7 = 7,2 Hz, C3-H),
ID
3,98 (d. IH, 7 = 4.0 Hz. C2'-H), 4,14 (d. IH, 7= 8,0 Hz, C20-H), 4,32 (d, IH, 7 = 8,0 Hz, C20-H), 4.34 (d, 1 H, 7 = 4,0 Hz, C3'-H), 4,97 (d, IH, 7- 7,6 Hz, C5-H), 5,70 - 5,62 (m, 2H, C7-H + C2-I-1), 6.05 (dt, IH, 7, - 8,4 Hz. 72 - 1,0 Hz, C13-H), 7.52 - 7,30 (m, 7H, ArH), 6,39 (s, IH. CI0-H), 7,45 (m, 114, ArH), 7,99 (m, 2H, ArH); I;’C NMR (100 MHz, CDClj: Óppm = 10,9. 15.1,20,8, 22,6, 26,3, 32,5, 35,6, 43,1,46,7, 55,9, 56,5, 58,0, 70,8, 74.2, 76,4, 78,6, 78,9, 80,5, 83,5, 89,5, 89,6, 126.8, 128,8, 129,0, 129,1, 129,4, 130,2, 131,5, 132,5, 134,2, 143,3, 160.6, 161,1, 166,3, 167,0, 170,3, 199,5.
Příklad 7
Syntéza(2'R,3'R)-IO-deaeetylbaeeatin ΙΙΪ-13-(3-fenyl-2',3'-epoxypropionátu)
V baňce s okrouhlým dnem s objemem 25 ml se uvede do suspenze 0,174 g, 0,18 mmol, 1,0 ekvivalentu (2'R,3'R)-7,10-bis(TCA)-l0~DAB ÍII-13-(3'-fenyl-2',3'-epoxypropionátu) ve 3 ml methanolu. Výsledná suspenze se zchladí na 0 °C a za energického míchání magnetickým míchadlem sc po kapkách přidá 0,24 ml, 0,36 mmol, 2,0 ekvivalentu 1,57M vodného roztoku NH;. Reakce se nechá probíhat 15 minut při teplotě 0 °C, v průběhu této doby se barva suspenze změní na žlutozelenou. Pak se směs zahřeje na teplotu místnosti a nechá se ještě 5 minut reagovat k úplnému rozpuštění sraženiny, čímž se získá čirý žlutozelený roztok. Úplné vymizení výchozích látek je možno ověřit pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi n-hexanu a ethylacetátu 3:2, je možno pozorovat jedinou skvrnu na základní čáře. Reakční směs se zředí vodou, čímž vznikne mléčně bílý roztok, organická fáze se 3krát extrahuje ethylacetátem, po jo přidání organického rozpouštědla vznikne emulze, která opět zanikne rozpuštěním chloridu sodného. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, z filtruj í a rozpouštědlo se odpaří. Tímto způsobem se získá 0,194 g bílého prášku, kterým je výsledný (2'R,3'R)-10-deacetyl· baccatin HI-13-(3'-fenyÍ-2',3'-epoxypropionát).
1H NMR (400 MHz, CDCfi): Sppni = 1,05 (s, 3H, Me), 1,09 (s, 3H, Me), 1,71 (s, 3H, Me), 1,72 (d, 3H, 7= 1,2 Hz, Me), 1,83 (m, IH, C6-H), 1,95 (2H, d,7= 8,8 Hz, Cl 4-H J, 2,34 (s, 3H, Me), 2,58 (ddd, IH, 7, = 14,6 Hz, 72 = 9,9 Hz, 73 = 6,9 Hz, C6-H), 3,85 (d, 1H, 7 = 7,3 Hz, C3-H), 3,95 (d, 1H, 7 = 4,4 Hz, C2'~H), 4,14 (d, 1H, 7 - 8,4 Hz, C20-H), 4,22 (dd, 1H, 7, = 11,3 Hz, 72 - 6,6 Hz, C7-H), 4,27 (d, l H, 7 = 8,4 Hz, C20-H), 4,31 (d, 1H, 7 = 4,4 Hz, C3'-H), 4,95 to (ď, IH, 7= 8,8 Hz, C5-H), 5,16 (s, IH, C10-H), 5,59 (d, 1H,7=7,3 Hz, C3-H), 5,99 (dt, IH, (d, IH. 7, = 8,8 Hz, 7> = 1,2 Hz, C7-H), 7,30 - 7,50 (m, 7H, arom.), 7,60 - 7,70 (m, 1H, arom.), 7,90 - 8,00 (m, 2H, arom.).
- :ΐ 45 Příklad 8
Syntéza (2'R,3'R)-baccatÍn Iíf-13-(3'-feny 1-2',3'-epoxypropionátu)
Kroztoku 138 mg (2'R,3'R)-10-deacetylbaccatin 111-13-(3 -feny 1-2', 3 -epoxypropionátu) ve
3 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 7,3 mg CeCl3.7H2O a 0,073 ml anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, v průběhu této doby se reakční směs stane homogenní. Přidá se 1 g ledu a směs se míchá ještě 1 hodinu. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se zředí 5 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu
CZ .5110024 B6 celkem 18 hodin. Výsledný produkt má formu bílého prášku, získá se celkem 130 mg tohoto produktu s následujícími vlastnostmi:
‘1-1 NMR (400 MHz, CDCb): óFprTl - 1,05 (s, 3H, Me), 1,09 (s, 3H, Me), 1,71 (s, 3H, Me), 1,72 (d, 3H,./~ l,2Hz,Me), 1,83 (m, 1H,C6-H), 1,95 (2H, d, J-8,8 Hz, Cl4-lb), 2,34 (s, 3H, Me)?
2,58 (ddd, 1H,./, --= 14,6 Hz, Z - 9,9 Hz, fl = 6,9 Hz, C6-H), 3,85 (d, 1H, J = 7,3 Hz, C3-H), 3,95 (d. 1H, .J = 4.4 Hz, C2'-H), 4,14 (d, IH, J 8,4 Hz, C20-H), 4,22 (dd, IH, 7, = 11,3 Hz, .A-6,6 Hz, C7-H), 4.27 (d, IH, V - 8,4 Hz, C20-H), 4,31 (d, IH. J = 4,4 Hz, C3'-H), 4,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz, C5-H), 5,59 (d, IH, J = 7,3 Hz, C3-H), 5,65 (dd, 1H, .7, - 10,7 Hz, fl = 7,33 io Hz, C7-H), 6,34 (s, IH, C10-H), 7,30 - 7,50 (m, 7H. arom.), 7,60- 7,70 (m, IH, arom.),
7,90 - 8.00 (rn, 2H, arom.).
Příklad 9
Syntéza (2'R,3'R)-baccatin IH~13-(3'~azido-2-hydraxy-3'-fenylpropionátu)
V bance s okrouhlým dnem s objemem 25 ml s jedním hrdlem, opatřené magnetickým míchadlem se při teplotě 25 °C uvede do suspenze 0,17 g, 0,45 mmol, 1 ekvivalent (2'R,3řR)-baccatin
111-13-(3-fenyl-2',3'-cpoxypropionátu) v 5 ml methanolu. Pak se postupně přidá 0,63 ml vody,
0,23 ml HCOOCHj a 0,36 g, 5,5 mmol, 12,5 ekvivalentu azidu sodíku. Směs se zahřeje na 50 °C a průběh reakce se sleduje pomocí TLC při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu, ethylacetátu a methanolu 12,0:2,0:0,3. Po 46 hodinách má reakční roztok žlutohnědé zbarvení a obsahuje bílou sraženinu, kterou je nezreagovaný NaNí. Reakce se po 46 hodinách zastaví přidáním 10 ml vody. Vysrážená mléčně bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a pak ethylacetátem. Vznikne dvoufázová srněs s dvěma čirými fázemi, které se od sebe oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,20 g běložlutého prášku. Tento surový produkt sc čistí rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu, ethylacetátu a methanolu 12:2:0,3, čímž se získá 0,140 g, (2'R,3'R)-baccatin III-13-(3 -azido2'-hydroxy-3 -fenylpropionátu).
Výsledný produkt má stejné spektroskopické vlastnosti jako sloučeniny, připravená podle příkladu 3.
ť\ (7 300024 B6
Claims (3)
1 1 ί’Ζ 31)0024 Β6
e) produkt vzorce Ilid se podrobí bcnzoylaei za vzniku výsledného paclitaxelu vzorce í.
2. Způsob podle nároku I.vyznačující se t í m , že se na hydroxylové skupiny meziproduktu vzorce III v polohách 7 a 10 zavedou trichloracetylové skupiny reakcí s trichloracetyI5 chloridem v melhy lenchloridu v přítomnosti triethylaminu a katalytického množství 4-dimethylaminopyndinu.
3. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že se meziprodukt vzorce III nejprve acetyluje v poloze 10 reakcí s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti soli ceru, skandia nebo jo ytterbia a pak se na hydroxylovou skupinu v poloze 7 zavede Λ/rc-butoxykarbonylová nebo trichloracety lová skupina.
4. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se t í m , že se hydroxylová skupina v poloze 13 estcrifikuje působením amonné soli kyseliny lěny[-2 epc\\propionove v toluenu v přítom15 nosti dicyklohexylkarbodiimidu, dimethylaminopyrídinu a kyseliny p-toluensulfonové.
5. Způsob podle nároku I, v y z n a č u j t c í se t í m , že se ochranné skupiny ve významu [< a R' odstraní působením hydroxidu amonného v případě, že běží o trichloracetylové skupiny.
20 ó. Způsob podle nároku 1, v y z n ač u j í c í se t í m . že se epoxid otevře působením NaNi ve vodném methanolu v přítomnosti methylenmraveněanu.
7. Způsob podle nároku I,vyznačuj ící se t í m , že se azid redukuje na amin působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru nebo působením trifenylfosfinu.
3. Způsob podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se t í m , že se benzoy láce v posledním stupni provádí působením anhydridu kyseliny benzoové současné s redukcí nebo následně na izolovaném redukovaném produktu působením benzoy lehloridu v přítomnosti uhličitanu draselného.
jo 9. Sloučeniny obecného vzorce Illb kde R a R' mají význam uvedený v nároku 1 nebo znamenají atomy vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002654A IT1319682B1 (it) | 2000-12-06 | 2000-12-06 | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031534A3 CZ20031534A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ300024B6 true CZ300024B6 (cs) | 2009-01-14 |
Family
ID=11446197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031534A CZ300024B6 (cs) | 2000-12-06 | 2001-12-03 | Zpusob výroby paclitaxelu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6768012B2 (cs) |
| EP (1) | EP1339703B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004515497A (cs) |
| KR (1) | KR100846891B1 (cs) |
| CN (1) | CN1286828C (cs) |
| AT (1) | ATE267820T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002234535B2 (cs) |
| CA (1) | CA2430814C (cs) |
| CZ (1) | CZ300024B6 (cs) |
| DE (1) | DE60103560T2 (cs) |
| DK (1) | DK1339703T3 (cs) |
| ES (1) | ES2221656T3 (cs) |
| HU (1) | HU229373B1 (cs) |
| IL (2) | IL156331A0 (cs) |
| IT (1) | IT1319682B1 (cs) |
| NO (1) | NO328505B1 (cs) |
| PL (1) | PL195121B1 (cs) |
| PT (1) | PT1339703E (cs) |
| RU (1) | RU2276147C2 (cs) |
| SK (1) | SK286616B6 (cs) |
| TR (1) | TR200401435T4 (cs) |
| WO (1) | WO2002046177A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| WO2004068930A2 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Natural Pharmaceuticals Inc. | Method and composition for preparing a compound using a benzolating agent essentially free of ring chlorination |
| CN1303077C (zh) | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| DE602006021546D1 (de) * | 2006-05-12 | 2011-06-09 | Indena Spa | Verfahren zur Herstellung eines Taxanderivats |
| CN102887876B (zh) * | 2012-02-15 | 2015-11-25 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种改进的多西紫杉醇的半合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US6020507A (en) * | 1998-03-02 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile |
| EP1339703A1 (en) * | 2000-12-06 | 2003-09-03 | INDENA S.p.A. | A process for the preparation of paclitaxel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
-
2000
- 2000-12-06 IT IT2000MI002654A patent/IT1319682B1/it active
-
2001
- 2001-12-03 AU AU2002234535A patent/AU2002234535B2/en not_active Ceased
- 2001-12-03 TR TR2004/01435T patent/TR200401435T4/xx unknown
- 2001-12-03 HU HU0500615A patent/HU229373B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 JP JP2002547916A patent/JP2004515497A/ja active Pending
- 2001-12-03 DK DK01985349T patent/DK1339703T3/da active
- 2001-12-03 PL PL01366120A patent/PL195121B1/pl unknown
- 2001-12-03 EP EP01985349A patent/EP1339703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 DE DE60103560T patent/DE60103560T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 US US10/433,601 patent/US6768012B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 RU RU2003116901/04A patent/RU2276147C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 CA CA002430814A patent/CA2430814C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 SK SK697-2003A patent/SK286616B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 CN CNB018200745A patent/CN1286828C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-03 PT PT01985349T patent/PT1339703E/pt unknown
- 2001-12-03 ES ES01985349T patent/ES2221656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-03 CZ CZ20031534A patent/CZ300024B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 IL IL15633101A patent/IL156331A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-03 AT AT01985349T patent/ATE267820T1/de active
- 2001-12-03 AU AU3453502A patent/AU3453502A/xx active Pending
- 2001-12-03 KR KR1020037007262A patent/KR100846891B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-03 WO PCT/EP2001/014084 patent/WO2002046177A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-06-05 IL IL156331A patent/IL156331A/en unknown
- 2003-06-05 NO NO20032558A patent/NO328505B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US6020507A (en) * | 1998-03-02 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile |
| EP1339703A1 (en) * | 2000-12-06 | 2003-09-03 | INDENA S.p.A. | A process for the preparation of paclitaxel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100378972B1 (ko) | 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물 | |
| JP2986550B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する半合成タキサン | |
| RU2233276C2 (ru) | Способ получения таксанов и промежуточное соединение для их получения | |
| CZ300024B6 (cs) | Zpusob výroby paclitaxelu | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
| AU2002234535A1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| AU2001282040A1 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| HK1011687B (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20201203 |