KR20030055332A

KR20030055332A - 파클리탁셀의 제조방법

Info

Publication number: KR20030055332A
Application number: KR10-2003-7007262A
Authority: KR
Inventors: 바타글리아아르투로; 담부루오소파올로; 구엘리니안드리아; 봄바르델리에지오; 폰티로리알레산드로
Original assignee: 인데나 에스피아
Priority date: 2000-12-06
Filing date: 2001-12-03
Publication date: 2003-07-02
Also published as: CZ300024B6; RU2276147C2; EP1339703B1; ES2221656T3; HUP0500615A2; NO20032558L; NO20032558D0; ATE267820T1; US20040049060A1; DE60103560T2; PL366120A1; AU3453502A; WO2002046177A1; IT1319682B1; SK286616B6; CA2430814A1; CA2430814C; ITMI20002654A1; EP1339703A1; DK1339703T3

Abstract

본 발명은 10-데아세틸바카틴 Ⅲ을 출발물질로 하여 파클리탁셀을 제조하는 방법이다.

Description

파클리탁셀의 제조방법{A process for the preparation of paclitaxel}

본 발명은 파클리탁셀(paclitaxel)의 제조방법에 관한 것이다.

파클리탁셀은 광범위 항암 활성을 가지는, 다음의 구조식을 갖는 천연 기원의 분자물이다:

상기 화합물은, 탁수스 브레비포리아(Taxus brevifolia)의 수피와 다른 천연 자원에서 첫 발견되었고, 학술 논문과 특허 문헌에 설명되었던 수많은 방법에 따라 반-합성적으로 제조될 수 있는 화합물이다.

US-4,924,011호에는 파클리탁셀의 반-합성 방법으로 트리알킬실릴 그룹으로 C-7 위치의 하이드록실을 보호하고, 계속해서 C-10 위치를 아세틸화한 10-데아세틸바카틴 Ⅲ을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 얻어진 중간체를 (2R,3S)-N-벤조일-2-O-(1-에톡시에틸)-3-페닐-이소세린과 반응시키고 얻어진 생성물을 탈보호시켜 파클리탁셀을 얻는다.

WO-93/06094호에는 β-락탐 선구물질과 7-O-트리에틸실릴-바카틴 Ⅲ을 반응 시킨 다음, 온화한 산 가수분해시키는 파클리탁셀의 제법이 기재되어 있다.

US-5,476,954호에 따르면, 파클리탁셀은 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹(TROC)으로 C-7 위치에서 에스테르화한 10-데아세틸바카틴 Ⅲ로부터 출발, 제조되어진다.

US-5,917,062호와 US 6,020,507호에 따르면, C-7 위치의 하이드록실은 카보벤족시(CBZ) 또는 카보-부톡시(Boc)로 보호되고, 다음 C-10 위치의 하이드록실을 선택적으로 아세틸화 시킨다.

파클리탁셀 반-합성의 결정적 양상은 디털펜 성분(10-데아세틸바카틴 Ⅲ 골격) 상에서 하이드록실의 선택적 보호를 하는 것임이 문헌으로부터 명백하다. C-7 위치는 가장 반응성이 있고 그런 까닭에 그 후 쉽게 제거할 수 있는 그룹으로 기능화 된다. 가장 일반적으로 사용되는 그룹인 트리에틸실릴(TES)은 합성에 포함된 다른 하이드록실의 에스테르화에 쓰이는 상태 하에서 안정하고, 약 85%의 전환 수득률을 제공한다. C-10 위치에 아세틸 그룹이 계속해서 도입될 때 대략 85%의 수득률을 얻게 된다.

파클리탁셀 합성의 신규한 방법이 막 이루어졌고, 공지방법과 비교하여 높은 최종적인 수득률과 기타 다른 많은 이점들을 제공한다.

본 발명에 따른 방법은 하기 단계로 구성된다:

a)10-데아세틸바카틴 Ⅲ (10-DAB Ⅲ)의 7- 과 10- 위치의 하이드록실의 보호공정,

상기식에서, R=R′=트리클로로아세틸, 또는 R′=아세틸 이고 R 은 t-부톡시카보닐 과 트리클로로아세틸에서 선택되며,

b)13 위치의 하이드록실의 3-페닐-2-에폭시푸로피온산으로 에스테르화 공정,

c)7- 과 10- 위치의 보호 그룹이 만약 둘다 트리클로로아세틸 그룹일 때는 제거하는 공정(1), 다음 10- 위치의 선택적인 아세틸화 공정(2)과 에폭사이드의 소디움아지드로 개환공정;

또는, 다른 방법으로,

c′)만약 R′=아세틸 이고 R=트리클로로아세틸이면, 에폭사이드의 소디움 아지드로 개환하는 공정과 동시에 7- 위치의 탈보호 공정,

d)아지도 그룹의 아미노 그룹으로의 환원공정,

e)최종 목적물을 얻기위한 벤조일화 공정.

출발물질은 탁수스 바카타(Taxus baccata)의 잎에서 추출된, 10-데아세틸 바카틴 Ⅲ (10-DAB Ⅲ)이다. 첫번째 단계로, 10-DAB Ⅲ 는 C-7 위치와 C-10 위치의 하이드록실에서 정량적으로 에스테르화시킨다. R=R′=트리클로로아세틸일 때, 10-DAB Ⅲ는 트리에틸아민과 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하 메틸렌클로라이드 중 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시킨다. R≠R′일 때는, 첫 번째 10-DAB Ⅲ를 세리움, 스칸디움, 이터비움 염, 되도록이면 CeCl₃·7H₂O의 존재하 아세틱 안하이드리드로 선택적으로 아세틸화시킨다. 다음 얻은 바카틴 Ⅲ을 t-부톡시카보닐 또는 트리클로로아세틸 그룹으로 C-7 위치에서 보호시킨다. 먼저 DMAP와에틸디이소프로필아민 존재하 또는 대안으로, US 5,917,062호에 기재된 방법에 따라, 바카틴 Ⅲ과 t-부톡시-피로카보네이트와의 반응을 도입한다. 트리클로아세틸 그룹은 피리딘 내의 트리클로로아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 7 위치에 도입되어질 수 있다.

다음 단계 (b)는, 13 위치의 하이드록실은 3-페닐-2-에폭시푸로피온산으로 에스텔하며, 바람직하게는 디시클로헥실카보디이미드, DMAP와 p-톨루엔설폰산 존재하 톨루엔중 전기푸로피온산의 암모늄염으로 에스테르화하여 (2R,3R)-3-페닐-2,3-에폭시-푸로피온산의 바카틴 Ⅲ 에스테르를 얻는 것이다.

R과 R′보호그룹 둘 다 트리클로로아세틸일 때, 그것들은 젱등(Zheng et al.), Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001, 과 다타등(Datta et al.), J. Org. Chem., 1995, 60, 761에 기재된 반응조건과 시약의 사용으로 제거될 수 있다. 바람직하게는, 두 트리클로로아세틸 그룹을 암모늄 하이드록시드 2 당량에 의해 제거하는 것이다. 탈보호된 화합물은 세리움, 스칸디움 또는 이터비움 염, 더 좋게는 CeCl₃·7H₂O 존재하 아세틱 안하이드리드에 의해 10 위치에서 선택적으로 아세틸화된다.

얻은 화합물을 문헌(야마구치 티(Yamaguchi T.), Tetrahedron Letters 39, 5575-78, 1998)에 기록된 조건에서, 메틸 포메이트(methyl formate) 존재하 수성의 메탄올 중에서 NaN₃와 반응시켜 대응하는 아지드화물을 얻는다.

다른 방법으로는, R=트리클로로아세틸이고 R′=아세틸일 때 (d),옥시란(oxirane)을 NaN₃와 반응시켜 7- 위치의 탈보호의 부합되는 아지드 화합물을 얻었으며, 단계 (c′)에서 얻은 화합물과 일치하였다.

아지드 화합물은 다음 단계 (d)에서 아민으로 환원된다. 환원은 촉매중 수소 또는 PPh₃로 성취될 수 있다. 마지막 단계 (e)에서 얻은 생성물질을 아미노 그룹에서 벤조일화시켜 파클리탁셀을 얻는다. 벤조일화는 포타슘 카보네이트 존재하 화학당량적 양의 벤조일 클로라이드을 사용하면서 환원과 동시에 또는 분리된 환원된 제품에 벤조익 안하이드라이드로 수행될 수 있다.

다음의 실시예는 보다 상세하게 발명을 설명한다.

실시예 Ⅰ 7-트리클로로아세틸-바카틴 Ⅲ의 합성

25 ml의 둥근-바닥 플라스크에, 바카틴 Ⅲ 0.603 g (1.03 mmol, 1.0 당량)을 질소 대기하 25℃의 무수 피리딘 9.7 ml 중에서 자성 교반 하에서 용해시켰다. 트리클로로아세틸 클로라이드 138 μl (1.23 mmol, 1.23 당량)을 맑은 담황색 용액에 방울방울 첨가했다. 첨가 완료 30분 후, 흰 침전물이 형성됐다. 추가하여 트리클로로아세틸 클로라이드 120 μl (1.07 mmol, 1 당량)를 상기와 같은 조건 하에서 반응 현탁액에 방울방울 첨가했다. 20분 후 용액이 황갈색이 되었다. 출발물질인 바카틴 Ⅲ의 거의 완벽한 전환은 TLC (SiO2,n-헥산/EtOAc, 2:3)로 관찰되었다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석했다. 얻은 용액은 CuSO₄포화 용액으로 피리딘이 완벽하게제거될 때까지 반복해서 세척시켰다(용액이 더 이상 푸른색이 아니다). 유기상을 진공 하에서 농축시키고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 증발시켜 아래의 분광분석 특징을 갖는 대응하는 7-트리클로로아세틸-바카틴 Ⅲ의 백색-황색 가루 0.612 g을 얻었다.

실시예Ⅱ (2′R,3′R)-7-트리클로로아세틸-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트)의 합성

새로이 제조된 3-페닐-2-에폭시푸로피온산 0.164 g (1.00 mmol, 1 당량)을 0℃에서 무수 톨루엔 30 ml에 용해시켰다. 다음으로는 7-(트리클로로아세틸)-바카틴Ⅲ [7-(TCA)-바카틴 Ⅲ] 0.5 g (1 mmol, 0.68 당량)을 0℃ 질소대기하에서 첨가했다. 마지막으로, 디시클로헥실카보디이미드 (DCC, 0.21 g, 1.00 mmol, 1.0 당량), 4-디메틸아미노 피리딘 (DMAP, 0.084 g, 0.68 mmol, 0.66 당량)과p-톨루엔술폰산 (p-TSA, 0.17 g, 0.10 mmol, 0.1 당량)을 연달아 첨가했다. 용액을 자성 교반과 질소 유동 하에서 70℃로 가열했다. 반응의 진행을 TLC (SiO2,n-헥산/EtOAc, 3:2)로 조절했다. 첫 번째 스폿(spot)은, 7-(TCA)-바카틴 Ⅲ 에폭시 에스테르와 부합되는 Rf = 0.28를 갖는다. 두 번째 스폿(spot)은, 7-(TCA)-바카틴 Ⅲ 와 부합되는 Rf = 0.11을 갖는다. 3시간 후, 혼합물은 냉각시켰고 떠있는 고체는 걸러냈다. 침전된 디실로헥실우레아 (DCU)는 CH₂Cl₂로 세척했다. 모은 유기 분획물을 농축시켜 건조시켰다. 얻은 조원료 (0.919 g)는 플레쉬(flash) 크로마토그래피 (SiO2,n-헥산/EtOAc, 3:2)로 크로마토그래프를 실시했다. 다음의 분광분석 특징을 가진 미반응된 7-TCA-바카틴 Ⅲ 0.100 g (0.14 mmol, 20 %)와 (2′R,3′R)-7-트리클로로아세틸-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트) 0.435 g(0.49 mmol, 73 %)를 얻었다:

실시예Ⅲ- (2′R,3′R)-바카틴 Ⅲ-13-(3′-아지도-2′-하이드록시-3′-페닐-푸로피오네이트의 합성

25 ml의 목 하나짜리 둥근-바닥 플라스크에 자성 교반기를 설치하고, (2′R,3′R)-7-트리클로로아세틸-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트) 0.397 g(0.45 mmol, 1 당량)를 CH₃OH 10.0 ml 중에 25 ℃에서 현탁화 시켰다. H₂O 1.26 ml, HCOOCH₃1.26 ml 와 나트륨 아지드화물 0.735 g (11.3 mmol, 25.0 당량)을 계속해서 첨가했다. 온도를 50℃로 상승시켰고 반응 공정은 TLC (SiO2,CHC₁₃/EtOAc/MeOH, 12.0:2.0:0.3)로 점검했다. 출발 물질은 소실되고 각각 R_f= 0.22 와 R_f= 0.29를 갖는 두 생산품이 동시형성 되었음이 관찰되었다. R_f= 0.29를 갖는 생산품은 그 후 마지막 생산품과 같은 것으로 판명됐고, 그런데 반해 R_f= 0.22를 갖는 생산품은 반응 중간체로서 형성된 (2′R,3′R)-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트)이었다. R_f= 0.29를 갖는 제품은 R_f= 0.22를 갖는 제품의 손상과 때맞춰 생성된다. 46시간 후의 반응 용액은 흰 침전물(미반응 NaN₃)을 갖으며 황갈색이 되었다. 반응은 물의 첨가 48시간 후에 소멸되고, 다음 두 스폿(spots)으로 R_f0.38 과 R_f0.13 (회수될 수 없는 분해 생산품)이 관찰되었다. 침전된 우유빛의 흰 고체를 여과하고, 물과 AcOEt로 세척했다. 2개 상의 혼합물을 얻었고, 두 상들 모두 깨끗했다. 두 상을 분리했다. 수성 상은 AcOEt로 3차례 추출되었고, 모은 유기 상은 농축되고 MgSO₄상에서 건조됐다. 혼합물을 여과하고 용매는 증발 제거하여 흰-황색의 가루 0.335 g 을 얻었다. 얻은 조원료는 플레쉬(flash) 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/EtOAc/MeOH, 12:2:0.3)로 정제하여(2′R,3′R)-바카틴 Ⅲ-13-(3′-아지도-2′-하이드록시-3′-페닐-푸로피오네이트) 0.279 g (0.36 mmol; 80 %; R_f= 0.22)을 얻었다.

이 화합물은 다음의 분광분석 특징을 갖는다:

실시예 Ⅳ N-데벤조일-파클리탁셀의 합성

25 ml의 목 둘짜리 둥근-바닥 플라스크에, (2′R,3′R)-7-하이드록시-바카틴 Ⅲ-13-(3′-아지도-2′-하이드록시-3′-페닐-푸로피오네이트) 0.102 g (0.13 mmol, 1.0 당량)을 새로이 증류하여 얻은 CH₂Cl₂5.2 ml에 용해시키고, 얻은 옅은 노란 용액을 H₂O (0.05 ml), PPh₃0.071 g (0.26 mmol, 2.0 당량)에 첨가했다. 혼합물을 자성교반 하에서 실내 온도로 반응시켰다. 반응 16시간 후에 TLC로 (SiO₂,CHCl₃/CH₃OH 9:1)로 점검했다. 출발 물질 (R_f= 0.61)은 소실됐고, R_f= 0.19 인 한 점(spot)이 관찰됐다. 반응은 CHCl₃으로 혼합물(흰색 침전물을 갖는 옅은 노란색)을 희석시켜 소멸시켰다. 그 후, 혼합물은 증류하여 얻은 H₂O와 소디움 클로라이드를 포화시킨 용액 (소금물)으로 세척한다. 밝은 노란색의 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발 제거시킨다. 황토색 오일(ochre yellow oil) 0.177 g 을 얻었다. 조원료는 플래쉬(flash) 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃/CH₃OH 9:1)를 수행하여 N-데벤조일-파클리탁셀 (옅은 노란색 분말) 0.074 mg (0.10 mmol; 76 %)를 얻었다.

실시예 Ⅴ 파클리탁셀의 합성

10 ml의 둥근-바닥 플라스크에, N-데벤조일-파클리탁셀 0.031 g (0.041 mmol, 1.0 당량)을 AcOEt 1.25 ml 에 용해시켰다. 그 맑은 노란색 용액을 NaHCO₃수용성 포화용액 1.25 ml에 첨가하였다. 벤조일 클로라이드 7.1 ml (0.064 mmol, 1.5 당량)을 강한 자성교반 하에서, 얻어진 2개상 혼합물(diphasic mixture)에 방울방울 첨가했다. 반응 공정은 TLC (SiO₂, CHCl₃/CH₃OH 9:1) 로 점검했다. 출발 물질의 소실 후에, R_f= 0.50을 갖는 단 하나의 점(spot)이 관찰되었다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시켰다. 유기상을 수상에서 분리하고 AcOEt (3개 추출물)로 추출하였다. 모은 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조원료 (0.037 g)은 CH₂Cl₂/에틸 에테르의 1:1 혼합물에 용해시키고, N-펜탄을 가하여 문헌에 보고된 분광분석 특징을 갖는 파클리탁셀을 침전시켜 얻는다(0.030 g, 0.035 mmol, 86 %).

실시예 Ⅵ (2′R,3′R)-7,10-비스(bis)-트리클로로아세틸-10-데아세틸-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트)의 합성

100 ml의 둥근-바닥 플라스크에, 새로 준비된 3-페닐-2-에폭시푸로피온산 0.178 g (1.09 mmol, 1.0 당량)을 0 ℃에서 무수 톨루엔 30 ml 에 용해시켰다. 얻은 용액 중에, 질소 대기 하 0℃에서, 7,10-비스(bis)-(트리클로로아세틸)-10-데아세틸 바카틴 Ⅲ [7,10-비스-(TCA)-10-DAB Ⅲ] 0.663 g (0.79 mmol, 0.73 당량)을 현탁화시켰다. 마지막으로 디시클로헥실카보디이미드 (DCC, 0.224 g, 1.09 mmol, 1.0 당량), 4-디메틸-아미노피리딘 (DMAP, 0.088 g, 0.72 mmol, 0.66 당량)과p-톨루엔설폰산 (p-TSA, 0.19 g, 0.11 mmol, 0.1 당량)을 계속해서 첨가했다. 반응은 70 ℃에 자성 교반과 질소 유동 하에서 이질의 상으로 수행되었다. 반응의 진행을 TLC (SiO2, n-헥산/EtOAc, 3:2)로 점검했다. R_f= 0.28을 갖는 첫 번째 점(spot)은 7,10-비스(bis)-(TCA)-10-DAB Ⅲ 에폭시 에스테르와 같다. R_f= 0.15을 갖는 두 번째 점(spot)은 7,10-비스(bis)-(TCA)-10-DAB Ⅲ 와 일치한다. 3시간 후 혼합물을 냉각시키고 부유된 고체는 여과한다. 어두운 노란색 침전물은 CH₂Cl₂로 세척했다. 흰 고체 잔사는 DCU 이다. 모은 유기 분획물을 농축시키고 얻어진 고체는 플래쉬(flash) 크로마토그래피 (SiO₂, n-헥산/EtOAc, 3:2)를 행했다. 0.63 g 의 (2′R,3′R)-7,10-비스(bis)-트리클로로아세틸-10-데아세틸-바카틴 Ⅲ-13-3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트를 얻었다.

실시예 Ⅶ (2′R,3′R)-10-데아세틸-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트)의 합성

25 ml의 둥근-바닥 플라스크에, 0.174 g (0.18 mmol, 1.0 당량)의 (2′R,3′R)-7,10-비스(bis)(TCA)-10-DAB Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트)를 CH₃OH 3 ml에 현탁시켰다. 얻어진 부유물을 0 ℃에서 냉각시키고 거기에 1.57 M NH₃수용성 용액 0.24 ml (0.36 mmol, 2.0 당량)을 강한 자성 교반 하에서, 방울방울 첨가했다. 반응은 0℃에서 15분 후에 수행되었고, 그동안 부유물은 황녹색이 되었다. 그 후, 혼합물을 실내 온도로 따듯하게 해주고 추가하여 5분간 반응시켜, 침전물이 완벽하게 용해되도록 반응시키고, 맑은 황녹색의 용액에 얻어졌다. 출발 물질의 완벽한 소실은 TLC (SiO₂, n-헥산/EtOAc, 3:2)로 점검했고, 기본선상에 단독 점으로 나타났다. 반응 혼합물은 H₂O에 희석시켜 우유빛 흰 용액을 얻었고, 유기 상은 AcOEt(유기 용매의 첨가로 인해, 이들 중 NaCl의 용해에 의하여 분쇄되어 형성된 유제)로 (3개 추출물)로 추출되었다. 모은 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 용매는 증발시킨다. (2′R,3′R)-10-데아세틸-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시-푸로피오네이트) 흰 가루 0.194 g 을 얻었다.

실시예 Ⅷ (2′R,3′R)-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트)의 합성

무수 테트라하이드로퓨란 3 ml 중에 (2′R,3′R)-10-데아세틸-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트) (138 mg) 용액을 CeCl₃·7H₂O 7.3 mg과 아세틱 안하이드리드 0.073 ml에 첨가한다. 반응 혼합물은 실내온도에서 5시간 동안 교반시키고, 반응혼합물을 균질화 시켰다. 1 g의 얼음을 첨가하고, 1시간 동안 교반하에 두었다. 유기 용매는 진공 하에서 증발 제거시키고, 잔사는 H₂O 5 ml에 희석되었다. 형성된 침전물은 여과하고 18 시간 동안 진공 펌프 하에서 건조되었다. 얻어진 생산품 (흰 가루, 130 mg)은 다음의 특성을 갖는다.

실시예Ⅸ(2′R,3′R)-바카틴Ⅲ-13-(3′-아지도-2′-하이드록시-3′-페닐-푸로피오네이트의 합성.

25 ml의 목 하나짜리 둥근-바닥 플라스크에 자성 교반기를 설치하고, (2′R,3′R)-바카틴 Ⅲ-13-(3′-페닐-2′,3′-에폭시푸로피오네이트) 0.17 g (0.45mmol, 1 당량)을 25 ℃에서 CH₃OH 5 ml에 현탁시켰다. H₂O 0.63 ml 와 HCOOCH₃0.23 ml 그리고 나트륨 아지드화물 0.36 g (5.5 mmol, 12.5 당량)을 계속해서 첨가했다. 혼합물은 50 ℃로 가열하고 반응 공정을 TLC (SiO₂, CHCl₃/EtOAc/MeOH, 12.0:2.0:0.3)로 점검했다. 반응 혼합물은 46시간 후에 황갈색을 띠고 흰 침전물 (비반응 NaN₃)을 가졌다. H₂O (10 ml)을 첨가시키고, 침전된 우유 빛 흰 고체는 여과하고, AcOEt에서 물로 세척하였다. 두개의 상이 분리되었는데, 수성의 상은 AcOEt로 세 차례에 결쳐 추출되고 모은 유기 상은 농축되고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고 용매는 증발 제거시켜, 백색-황색 가루 0.20 g을 얻었다. 얻어진 조원료는 플래쉬(flash) 크로마토그래피(SiO₂, CHCl₃/EtOAc/MeOH, 12:2:0.3)로 정제하여, (2′R,3′R)-바카틴 Ⅲ-13-(3′-아지도-2′-하이드록시-3′-페닐-푸로피오네이트) 0.140 g을 얻었다.

화합물은 실시예 Ⅲ에서 얻은 화합물과 같은 분광분석 특성을 갖는다.

Claims

하기 단계로 구성된 파클리탁셀의 제조방법:

a) 10- 데아세틸바카틴 Ⅲ (10-DAB Ⅲ)의 7- 과 10- 위치의 하이드록실의 보호공정,

상기식에서, R=R′=트리클로로아세틸 또는 R′=아세틸이고 R은 t-부톡시카보닐과 트리클로로아세틸에서 선택되며,

b) 13- 위치의 하이드록실의 3-페닐-2-에폭시푸로피온산으로의 에스테르화공정,

c) 7 과 10 위치의 보호 그룹이 만약 둘 다 트리클로로아세틸 그룹이면 제거하는 공정(1), 10- 위치의 선택적 아세틸화 공정(2) 과 에폭사이드의 소디움아지드로 개환공정(3);

또는, 다른 방법으로,

c′) 만약 R′= 아세틸 이고 R = 트리클로로아세틸이면, 에폭사이드의 소디움아지드로 개환하는 공정과 동시에 7- 위치의 탈보호 공정,

d) 아지도 그룹의 아미노 그룹으로의 환원공정

e) 최종 목적물을 얻기 위한 벤조일화 공정,
청구항 1에 있어서, 10-DAB Ⅲ 을 트리에틸아민과 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 촉매량 존재하 메틸렌클로라이드중의 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 트리클로로아세틸 그룹으로 7- 과 10- 위치가 보호되는 방법.
청구항 1에 있어서, 10-DAB Ⅲ 을 세리움과 스칸디움 또는 이터비움 염의 존재하 아세틱 안하이드리드와 반응시켜 10- 위치에서 먼저 아세틸화되고, 그 후 t-부톡시카보닐 또는 트리클로로아세틸 그룹으로 7-위치에서 하이드록실이 보호되는 방법.
청구항 1에 있어서, 13- 위치의 하이드록실이 디시클로헥실카보디이미드 (DCC), DMAP 와 p-톨루엔술폰산의 존재하 톨루엔중의 페닐-2-에폭시푸로피온산 암모니움 염으로 에스테르화되는 방법.
청구항 1에 있어서, 보호 그룹인 R = R′=트리클로로아세틸은 암모늄 수산화물로 제거되는 방법.
청구항 1에 있어서, 에폭사이드는 메틸포메이트 존재하 수성 메탄올 중에서 NaN₃로 개환시키는 방법.
청구항 1에 있어서, 아지드화물은 촉매상 수소 또는 PPh₃으로 아민으로 환원되는 방법.
청구항 1에 있어서, 마지막 단계의 벤조일화는 벤조익 안하이드리드로 환원과 동시에 또는 포타슘 카보네이트의 존재하 분리된 환원된 제품에 대하여 수행되는 방법.
반응 중간생성물인 다음 화합물;

상기식에서, R 과 R′는 청구항 1의 정의와 같거나 수소이다.