ITMI20002654A1 - Procedimento di sintesi del paclitaxel - Google Patents

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ITMI20002654A1
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Ezio Bombardelli
Alessandro Pontiroli
Arturo Battaglia
Paolo Dambruoso
Andrea Guerrini
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Indena Spa
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Description

Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo:
"PROCEDIMENTO DI SINTESI DEL PACLITAXEL”
La presente invenzione riguarda un procedimento per la sintesi del Paclitaxel.
Il Paclitaxel è una molecola di origine naturale avente un ampio spettro di attività antitumorale con la seguente formula di struttura:
Il composto, inizialmente isolato dalla corteccia di Taxus brevifolia e altre fonti naturali, può essere preparato per semisintesi secondo diverse procedure descritte nella letteratura scientifica e brevettuale.
Il brevetto americano US-4, 924,0 11 riporta la semisintesi del paclitaxel usando la 10-desacetilbaccatina III protetta all’ossidrile al C-7 con un gruppo trialchilsilile e successivamente acetilata al C-10. L’intermedio così ottenuto viene fatto reagire con (2R, 3S)-N-Benzoil-2-0-(l-etossietil)-3-fenil-isoserina e dal prodotto di reazione, dopo deprotezione, si ottiene paclitaxel.
In WO-93/06094 si descrive la preparazione di paclitaxel mediante la reazione di un precursore β-lattamico con 7-0- trietilsilil-baccatina III, seguita da blanda idrolisi acida.
Secondo US-5, 476, 954, la sintesi del paclitaxel è stata realizzata partendo da 10-desacetilbaccatina III esterificata al C-7 con un gruppo 2,2,2-tricloroetossicarbonilico (TROC).
Secondo il brevetto US-5, 917,062, US 6,020,507 si procede alla protezione dell’ossidrile al C-7 con carbobenzossi (CBZ) o con carbo-t-Butossi (Boc) a cui segue l’acetilazione selettiva deH’ossidrile al C-10.
Si rileva dalla letteratura che un aspetto cruciale della semisintesi del paclitaxel è la selettività nella protezione degli ossidrili sulla porzione di terpeni ca (scheletro della 10-desacetilbaccatina III). La posizione C-7 è la più reattiva e per questo viene funzionalizzata con gruppi che possano successivamente essere rimossi in modo agevole. Il gruppo più comunemente utilizzato è il trietilsilile (TES), che è stabile nelle condizioni di esterificazione degli altri ossidrili impegnati nella sintesi ed ha un rendimento di conversione attorno all’85%. Nella successiva introduzione di un gruppo acetile in posizione C-10 si ottengono rese attorno all’85%.
Viene ora fornito un nuovo procedimento di sintesi del paclitaxel che permette di ottenere rese finali superiori e altri vantaggi rispetto ai procedimenti noti.
Il procedimento secondo l’invenzione prevede i seguenti passaggi:
a) protezione degli idrossili in 7 e 10 della 10-desacetilbaccatina III (10-DAB III),
dove R=R’=tricloroacetile, oppure R’=acetile ed R è scelto tra tbutossicarbonile e tricloroacetile,
b) esterificazione dell’idrossile in 13 con l’acido 3-fenil-2-epossipropionico
c) rimozione dei gruppi protettori in 7 e 10 (1) se entrambi uguali a tricloroacetile, seguita da acetilazione selettiva in posizione 10 (2) ed apertura dell’epossido con sodio azide (3);
o, in alternativa,
c’) se R’= acetile e R = tricloroacetile, apertura dell’epossido con sodio azide e contemporanea deprotezione in posizione 7 C
d) riduzione del gruppo azido ad ammino
e) benzoilazione a dare il prodotto finale
Il prodotto di partenza è costituito dalla 10-desacetil baccatina III (10-DAB III), che viene estratta dalle foglie di Taxus baccata. Nel primo passaggio, la 10-DAB III viene quantitativamente esterificata agli ossidrili C-7 e C-10. Nel caso in cui R=R’=tricloroacetile, 10-DAB III è fatta reagire con cloruro di tricloroacetile in cloruro di metilene in presenza di trietilammina e utilizando 4-dimetilamminopiridina (DMAP) in quantità catalitiche. Nel caso in cui R≠R’, dapprima si procede all’acetilazione selettiva di 10-DAB III con anidride acetica in presenza di sali di cerio, scandio, itterbio, preferibilmente CeC13.7H20. Successivamente la baccatina III così ottenuta viene protetta al C-7 da un gruppo t-butilossicarbonile o tricloroacetile. Il primo può essere introdotto facendo reagire baccatina III con t-butossi-pirocarbonato in presenza di DMAP e etildiisopropilammina o, alternativamente, seguendo la procedura descritta in US5917062. Il gruppo tricloroacetile può essere introdotto in 7 per reazione con tricloroacetilcloruro in piridina.
Nel successivo passaggio (b), l’esterificazione dell’idrossile in 13 è condotta con l’acido 3-fenil-2-epossipropionico, preferibilmente con il suo sale ammonico in toluene in presenza di dicicloesilcarbodiimide, DMAP e acido ptoluensolfonico. Viene così ottenuto l’estere dell’acido (2R,3R)-3-fenil-2,3-epossi-propionico della baccatina III.
I gruppi protettori R e R’, se entrambi uguali a tricloroacetile, possono essere rimossi utilizzando le condizioni e i reagenti descritti in Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001, e in Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761. Preferibilmente, l eliminazione dei due gruppi tricloroacetile viene effettuata con due equivalenti di ammonio idrato. Il composto deprotetto viene acetilato selettivamente in 10 con anidride acetica in pesenza di sali di cerio, scandio o itterbio, preferibilmente CeCl3.7H20.
Il composto così ottenuto è fatto reagire con NaN3 in metanolo acquoso in presenza di metile formiato, nelle condizioni riportate in letteratura (Yamaguchi T., Tetrahedron Letters 39, 5575-78, 1998), a fornire la corrispondente azide.
Alternativamente, se R = tricloroacetile e R’ = acetile (d), l’ossirano reagisce con NaN3 a dare Γ azide corrispondente con deprotezione in posizione 7, corrispondente al composto ottenuto nel passaggio (c5).
L’azide è ridotta ad ammina nel successivo passaggio (d). La riduzione può essere condotta con idrogeno su catalizzatore o con PPh3. Il prodotto così ottenuto nell’ultimo passaggio (e) viene benzoilato sul gruppo amminico a dare paclitaxel. La benzoilazione può essere condotta con anidride benzoica contemporaneamente alla riduzione oppure successivamente sul prodotto di riduzione isolato, utilizzando quantità stechiometriche di cloruro di benzoile in presenza di potassio carbonato.
Gli esempi che seguono illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio I - Sintesi della 7-Tricloroacetil-Baccatina III
In un pallone da 25 mi vengono sciolti sotto agitazione magnetica 0.603 g (1.03 mmol, 1.0 eq) di baccatina III in 9.7 mi di piridina anidra a 25 °C ed in atmosfera di azoto. Alla soluzione limpida di colore giallo pallido vengono sgocciolati 138 μΐ (1.23 mmol, 1.23 eq) di tricloroacetil cloruro. Dopo 30 min dalla fine dello sgocciolamento compare un precipitato di colore bianco. Nella sospensione di reazione si sgocciolano, nelle medesime condizioni precedenti, ulteriori 120 μΐ (1.07 mmol; 1 eq) di tricloroacetil cloruro. Dopo 20 min la soluzione appare di colore giallo bruno. Si osserva mediante TLC (Si02, n~ esano/EtOAc, 2:3) la quasi completa conversione della baccatina III di partenza. La miscela di reazione viene diluita con CH2CI2· La soluzione ottenuta viene ripetutamente lavata con una soluzione satura di CuS04, fino alla totale eliminazione della piridina (la soluzione non si colora più di blu intenso). La fase organica viene concentrata sotto vuoto, anidrificata con MgS04, filtrata, ed il solvente evaporato. Si ottengono 0.612 g di una polvere bianco giallastra corrispondente alla di 7-tricloroacetil-Baccatina III avente le seguenti caratteristiche spettroscopiche.
Esempio II - Sintesi del (2'R,3'R)-7-Tricloroacetil-Baccatina III-l 3-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato)
0.164 g (1.00 mmol, 1 eq) di acido acido 3-fenil-2-epossipropionico preparato di fresco sono stati sciolti a 0°C in 30 mi di toluene anidro. Successivamente sono aggiunti 0.5 g (1 mmol, 0.68 eq) di 7-(tricloroacetil)baccatina III [7-(TCA)-Baccatina III] in atmosfera di azoto ed a 0°C. Infine sono stati aggiunti, nell'ordine, la dicicloesilcarbodiimmide (DCC, 0.21 g, 1.00 mmol, 1.0 eq), la 4-dimetilammino piridina (DMAP, 0.084 g, 0.68 mmol, 0.66 eq) e l acido p-toluensolfonico (p-TSA, 0.17 g, 0.10 mmol, 0.1 eq). La soluzione è stata quindi riscaldata a 70°C sotto agitazione magnetica e flusso di N2. La reazione è stata seguita ad intervalli mediante TLC (Si02, nesano/EtOAc, 3:2). La prima macchia, avente Rf = 0.28, corrisponde all’epossiestere della 7 -(TCA)-Bacqatina III. La seconda macchia, avente Rf = 0.11, corrisponde alla 7-(TCA)- Baccatina III. Dopo 3 ore si raffredda e si filtra il solido in essa sospeso. Il precipitato è costituito da dicicloesil urea (DCU) e viene lavato con CH2C12. Le frazioni organiche riunite vengono concentrate fino a secchezza. Il grezzo ottenuto (0.919 g) viene cromatografato mediante cromatografia flash (Si02, n-esano/EtOAc, 3:2). Si recuperano 0.100 g (0.14 mmol, 20 %) di 7-TCA-Baccatina III non reagita e 0.435 g (0.49 mmol, 73 %) di (2'R,3'R)-7-Tricloroacetil-Baccatina III-13-(3,-fenil-2',3'-epossipropionato) avente le seguenti caratteristiche spettroscopiche:
Esempio III — Sintesi del (2'R,.3'R)-Baccatina III-13-(3,-azido-2'-idrossi-3'-fenil -propionato.
In un pallone da 25 mi ad un collo provvisto di agitazione magnetica vengono sospesi a 25°C 0.397 .g (0.45 mmol, 1 eq) di ( 2'R,3'R)-1 -Tricloroacetil-Baccatina III 13-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato) in 10.0 mi di CH3OH. Si aggiungono in successione 1.26 mi di H20, 1.26 mi di HCOOCH3 e 0.735 g (1 1.3 mmol, 25.0 eq) di sodio azide. Si porta la temperatura a 50°C ed il decorso della reazione viene seguito mediante TLC (Si02, CHCl3/EtOAc/MeOH, 12.0:2.0:0.3). Si nota la scomparsa del prodotto di partenza e la contemporanea formazione di due prodotti aventi rispettivamente Rf = 0.22 e 0.29. Il prodotto avente Rf = 0.29 è stato successivamente identificato essere il prodotto finale mentre il prodotto ad Rf = 0.22 risulta essere la (2'R,.3'R)-Baccatina III-13-(3'-fenil-2',3,-epossipropionato) che si forma come intermedio di reazione. Il prodotto avente Rf = 0.29 cresce nel tempo a discapito del prodotto avente Rf = 0.22. La miscela di reazione si presenta dopo 46 h come una soluzione di colore giallo bruno con un precipitato bianco (NaN3 non reagita). La reazione è stata bloccata dopo 46 h mediante aggiunta di acqua, quando si osserva la formazione da altre due macchie ad Rf 0.38 e 0.13 (prodotti di decomposizione non isolati). Si osserva la precipitazione di un solido bianco lattiginoso che viene filtrato, lavato con acqua e quindi con EtOAc. Si ottiene una miscela bifasica limpida nelle due fasi. Le due fasi vengono separate. La fase acquosa viene estratta per tre volte con EtOAc e le fasi organiche riunite vengono concentrate, anidrificate con MgS04 anidro. Si filtra e si evapora il solvente, ottenendo 0.335 g di una polvere bianco-giallastra. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash (S1O2, CHCl3/EtOAc/MeOH 12:2:0.3). Si ottengono 4 frazioni: (/) 0.020 g (0.03 mmol; 6%; Rf=0.29) di (2'R,3R) baccatina III- 13-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato); (H) 0.279 g (0.36 mmol; 80 %; Rf=0.22) di (2'R,.3'R)-Baccatina III- 13-(3'-azido-2'-idrossi-3'-fenil -propionato);
Il composto ha le seguenti caratteristiche spettroscopiche:
, , , , , ,
Esempio IV - Sintesi di N-debenzoil-paclitaxel
In un pallone da 25 mi a due colli sono stati sono sciolti 0.102 g (0.13 mmol, 1.0 eq) di (2'R,.3'R)-7-Idrossi-Baccatina III-13-(3'-azido-2'-idrossi-3'-fenil-propionato) in 5.2 mi di CH2C12 distillato di fresco ed alla soluzione di colore giallo pallido ottenuta viene aggiunta H20 (0.05 mL). Nella miscela di reazione vengono aggiunti 0.071 g (0.26 mmol, 2.0 eq) di PPh3. Si lascia reagire a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica. Dopo 16 h si controlla la reazione per TLC (Si02, CHC13/CH30H 9:1). Si osserva la scomparsa del prodotto di partenza (Rf=0.61) e la presenza di una macchia ad Rf=0.19. Si spegne la reazione diluendo la miscela di reazione (di colore giallo pallido con corpo di fondo di colore bianco) con CHC13. Di seguito si lava con H20 distillata e poi con una soluzione satura di cloruro sodico (brine). La fase organica, di colore giallo pallido brillante viene anidrificata su MgS04. Si filtra e si evapora il solvente. Si ottengono 0.177 g di un olio di colore giallo ocra. Il grezzo viene cromatografato mediante cromatografia flash (fase Si02, CHC13/CH30H 9:1). Si ottengono 0.074 mg (0.10 mmol; 76%) di N-debenzoiltassolo (polvere di colore giallo pallido): 1H NMR (400 MHz, CDC13): 5ppm =
Esempio V - Sintesi di paclitaxel
In un pallone da 10 mi vengono sciolti 0.031 g (0.041 mmol, 1.0 eq) di N-debenzoiltassolo, in 1.25 mL di EtOAc. Alla soluzione limpida e di colore giallo vengono aggiunti 1.25 mi di una soluzione acquosa satura di NaHC03. Nella miscela bifasica ottenuta, sotto vigorosa agitazione magnetica, vengono sgocciolati 7.1 1 (0.064 mmol, 1.5 eq) di benzoli cloruro. La reazione viene controllata per TLC (Si02, CHCI3/CH3OH 9:1). Dopo scomparsa del prodotto di partenza è presente una sola macchia avente Rf=0.50. La miscela di reazione viene diluita con EtOAc. Si separa la fase organica da quella acquosa e quest'ultima viene estratta con EtOAc (tre estrazioni). Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con MgS04, filtrate e concentrate. Il grezzo (0.037 g) viene sciolto in una 1 : 1 miscela di CH2Cl2/etere etilico da cui viene precipitato paclitaxel mediante aggiunta di n-pentano (0.030 g, 0.035 mmol, 86 %) avente le caratteristiche spettroscopiche riportate in letteratura.
Esempio VI - Sintesi del (2'R,.3'R)-7,10-bis -Tricloroacetil-10-deacetil-Baccatina III- 13-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato)
In un pallone da 100 mi a 0°C sono sciolti 0.178 g (1.09 mmol, 1.0 eq) di acido acido 3-fenil-2-epossipropionico preparato di fresco in 30 mi di toluene anidro. Nella soluzione ottenuta, in atmosfera di N2 ed a 0°C, sono sospesi 0.663 g (0.79 mmol, 0.73 eq) di 7,10-bis-(tricloroacetil)-10-deacetil baccatina III [7,1 0-bis-(TC A)- 10-D AB III]. Infine sono aggiunti, nel'ordine, dicicloesil carbodiimmide (DCC, 0.224 g, 1.09 mmol, 1.0 eq), 4-dimetilammino piridina (DMAP, 0.088 g, 0.72 mmol, 0.66 eq) e acido p-toluensolfonico (p-TSA, 0.19 g, 0.11 mmol, 0.1 eq). La reazione è stata effettuata in fase eterogenea a 70°C sotto agitazione magnetica e flusso di N2. La reazione è seguita ad intervalli mediante TLC (Si02, n-esano/EtOAc, 3:2). La prima macchia avente Rf = 0.28 corrisponde all’epossiestere della 7,10-bis-(TCA)-10-DAB III. La seconda macchia avente Rf = 0.15 corrisponde alla 7, 10-bis-(TCA)-10-DAB III. Dopo 3 ore si raffredda e si filtra il solido in essa sospeso. Il precipitato, di colore giallo scuro, viene lavato con CH2C12: resta un solido bianco (dicicloesil urea, DCU). Le frazioni organiche riunite vengono concentrate al rotavapor. Il solido ottenuto viene cromatografato mediante cromatografia flash (Si02, nesano/EtOAc, 3:2). Si ottengono 0.63 g di (2'R,.3'R)-7,10-bis -Tricloroacetil-10-deacetil-Baccatina III-13-3'-fenil-2',3'-epossipropionato.
Esempio VII - Sintesi del (2'R,.3'R)-10-deacetil-Baccatina III-13-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato)
In un pallone da 25 mi 0.174 g (0.18 mmol, 1.0 eq) di (2'R,.3'R)-7,10-bis(TCA)-10-DAB III-13-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato) sono stati sospesi in 3ml di CH3OH. La sospensione ottenuta è stata raffreddata a 0°C ed in essa, sotto vigorosa agitazione magnetica,, sono stati sgocciolati 0.24 mi (0.36 mmol, 2.0 eq) di una soluzione acquosa 1.57 M di NH3. La reazione è stata condotta per 15 min a 0°C, durante i quali la sospensione è diventata di colore gialloverdognolo. Di seguito si è scaldato fino a temperatuta ambiente lasciando reagire per ulteriori 5 min,, ottenedosi la completa dissoluzione del corpo di fondo per fornire una soluzione limpida di colore giallo-verdognolo. Per TLC (Si02, n-esano/EtOAc, 3:2) si è verificata la totale scomparsa del prodotto di partenza ottenedosi un’unica macchia ferma sulla linea di base. Si diluisce la miscela di reazione con HzO e si ottiene una soluzione lattiginosa di colore bianco dalla quale si estrae (3 estrazioni) la fase organica con EtOAc (all’aggiunta del solvente organico si forma una emulsione che viene rotta sciogliendovi dentro del NaCl). Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con MgS04, filtrate, ed il solvente evaporato. Si ottengono 0.194 g di polvere bianca di (2'R,.3'R)-10-deacetil-Baccatina III-13-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato) .
Esempio Vili - Sintesi del (2'R,.3'R)-Baccatina III- 13-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato)
Ad una soluzione di (2'R,.3'R)-10-deacetil-Baccatina III-13-(3'-fenil-2',3’-epossipropionato) (138 mg) in 3 mL di tetraidrofurano anidro si aggiungono 7.3 mg di CeCl3-7H20 e 0.073 mL di anidride acetica. La miscela di reazione viiene mantenuta sottoagitazione a temperatura ambiente per 5 ore. Durante questo tempo la miscela di reazione diventa omogenea. Si aggiunge 1 g di ghiaccio e si mantiene sotto agitazione per 1 ora. Si rimuove il solvente organico sotto vuoto e il residuo viene diluito con 5 mL di H20. Il precipitato che si forma viene filtrato ed essiccato alla pompa da vuoto per 18 h. Il prodotto così ottenuto (polvere bianca, 130 mg) ha le seguenti caratteristiche:
7.60-7.70 (m, IH, arom), 7.90-8.00 (m, 2H, arom).
Esempio IX - Sintesi del (2'R,.3'R)-Baccatina III-13-(3'-azido-2’-idrossi-3'-fenil -propionato.
In un pallone da 25 mi ad un collo provvisto di agitazione magnetica vengono sospesi a 25°C 0.17 g (0.45 mmol, 1 eq) di ( 2'R,3'R ) Baccatina III 13-(3'-fenil-2',3'-epossipropionato) in 5 mi di CH3OH. Si aggiungono in successione 0.63 mi di H20, 0.23 mi di HCOOCH3 e 0.36 g (5.5 mmol, 12.5 eq) di sodio azide. Si porta la temperatura a 50°C ed il decorso della reazione viene seguito mediante TLC (Si02, CHCl3/EtOAc/MeOH, 12.0:2.0:0.3). La miscela di reazione si presenta dopo 46 h come una soluzione di colore giallo bruno con un precipitato bianco (NaN3 non reagita). Si aggiunge H20 (10 mL) e si osserva la precipitazione di un solido bianco latiginoso che viene filtrato, lavato con acqua e quindi ‘con EtOAc. Le due fasi vengono separat e la fase acquosa viene estrata per tre volte con EtOAc e le fasi organiche riunite vengono concentrate, anidrificate con MgS04 anidro. Si filtra e si evapora il solvente, otenendo 0.20 g di una polvere bianco-giallastra. Il grezzo ottenuto viene purificato mediante cromatografia flash (Si02, CHCl3/EtOAc/MeOH 12:2:0.3). Si ottengono 0.140 g di (2'R,.3'R)-Baccatma III-13-(3'-azido-2'-idrossi-3'-fenil -propionato);
Il composto ha carateristiche spettroscopiche identiche a quelle del composto ottenuto nell’esempio III.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di paclitaxel che comprende i seguenti passaggi: a) protezione degli idrossili in 7 e 10 della 10-desacetilbaccatina III (10-DAB III),
    dove R=R,=tricloroacetile, oppure R’=acetile ed R è scelto tra tbutossicarbonile e tricloroacetile, b) esterificazione dell’idrossile in 13 con l’acido 3-fenil-2-epossipropiomco
    c) se R = R’ = tricloroacetile, rimozione dei gruppi protettori in 7 e 10 (1), seguita da acetilazione selettiva in posizione 10 (2) ed apertura dell’epossido con sodio azide (3),
    o, in alternativa, c’) se R’ = Ac e R = tricloroacetile, apertura dell’epossido con sodio azide
    d) riduzione del gruppo azido ad animino
    e) benzoilazione a dare il prodotto finale
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la 10-DAB III è protetta in 7 e in 10 da tricloroacetile mediante reazione con cloruro di tricloroacetile in cloruro di metilene in presenza di trietilammina e utilizzando 4-dimetilamminopiridina (DMAP) in quantità catalitiche.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la 10-DAB III è dapprima acetilata in posizione 10 per reazione con anidride acetica in presenza di sali di cerio, scandio, itterbio, e successivamente protetta sull’idrossile in 7 da un gruppo t-butossicarbonile o tricloroacetile.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui l’esterificazione deH’idrossile in 13 è condotta con il sale ammonico dell’acido fenil-2-epossipropionico in toluene in presenza di dicicloesilcarbodiimmide (DCC), DMAP e acido p-toluensolfonico.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui l’eliminazione dei gruppi protettori R=R’=tricloroacetile è condotta con ammonio idrato.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui l’apertura dell’epossido è condotta con NaN3 in metanolo acquoso in presenza di metile formiato.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la riduzione dell’azide ad ammina è condotta con idrogeno su catalizzatore o con PPh3.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la benzoilazione nell’ultimo passaggio è condotta con anidride benzoica contemporaneamente alla riduzione oppure successivamente sul prodotto di riduzione isolato con cloruro di benzoile in presenza di potassio carbonato.
  9. 9. Come intermedi di reazione, i seguenti composti:
    in cui R e R’ sono come sopra definiti o in aggiunta idrogeno.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1319682B1 (it) * 2000-12-06 2003-10-23 Indena Spa Procedimento di sintesi del paclitaxel.
ITMI20012185A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
EP1599457A4 (en) * 2003-02-04 2008-05-07 Natural Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITION FOR PREPARING A COMPOUND WITH AN ACTIVE BENZOYLATING ACTIVE INCLUDING RING CHLORINE-FREE ACTIVE
CN1303077C (zh) 2004-01-16 2007-03-07 桂林晖昂生化药业有限责任公司 合成紫杉烷的制备工艺
ITMI20050614A1 (it) * 2005-04-12 2006-10-13 Indena Spa Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
ES2363524T3 (es) * 2006-05-12 2011-08-08 Indena S.P.A. Proceso de preparación de un derivado de taxano.
CN102887876B (zh) * 2012-02-15 2015-11-25 浙江大学宁波理工学院 一种改进的多西紫杉醇的半合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
US5917062A (en) 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
US6020507A (en) 1998-03-02 2000-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile
IT1319682B1 (it) * 2000-12-06 2003-10-23 Indena Spa Procedimento di sintesi del paclitaxel.

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