PL210984B1 - Sposób wytwarzania docetakselu - Google Patents

Sposób wytwarzania docetakselu

Info

Publication number
PL210984B1
PL210984B1 PL380970A PL38097006A PL210984B1 PL 210984 B1 PL210984 B1 PL 210984B1 PL 380970 A PL380970 A PL 380970A PL 38097006 A PL38097006 A PL 38097006A PL 210984 B1 PL210984 B1 PL 210984B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxyphenyl
oxazolidine
allyloxycarbonyl
phenyl
iii
Prior art date
Application number
PL380970A
Other languages
English (en)
Other versions
PL380970A1 (pl
Inventor
Osman Achmatowicz
Krzysztof Bańkowski
Wiesław Szelejewski
Olga Michalak
Barbara Szechner
Original Assignee
Inst Farmaceutyczny
Instytut Farmaceutyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Farmaceutyczny, Instytut Farmaceutyczny filed Critical Inst Farmaceutyczny
Priority to PL380970A priority Critical patent/PL210984B1/pl
Priority to PCT/PL2007/000073 priority patent/WO2008054233A2/en
Publication of PL380970A1 publication Critical patent/PL380970A1/pl
Publication of PL210984B1 publication Critical patent/PL210984B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 210984 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 380970 (51) Int.Cl.
C07D 305/14 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 263/06 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 31.10.2006
Sposób wytwarzania docetakselu (73) Uprawniony z patentu:
INSTYTUT FARMACEUTYCZNY, Warszawa, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:
12.05.2008 BUP 10/08 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.03.2012 WUP 03/12 (72) Twórca(y) wynalazku:
OSMAN ACHMATOWICZ, Warszawa, PL KRZYSZTOF BAŃKOWSKI, Warszawa, PL WIESŁAW SZELEJEWSKI, Warszawa, PL OLGA MICHALAK, Warszawa, PL
BARBARA SZECHNER, Warszawa, PL (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Ewa Krzywdzińska
PL 210 984 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania docetakselu na drodze estryfikacji 10-deacetolobakatyny III pochodną kwasu (4S,5R)-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego.
Docetaksel (Taxotere®), ester 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1,7e,10e-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13a-ylowy kwasu (2R,3S)-3-ter-butyloksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropanowego, stanowiący półsyntetyczną pochodną 10-deacetylobakatyny III, jest cytostatykiem z grupy taksanów, do której należy także paklitaksel (Taksol®).
Budowę chemiczną docetakselu i paklitakselu przedstawia Fig. 1.
docetaksel R1 = (CH3)3OCO R2 = H paklitaksel R1 = C3H5CO R2 = COCH3
Fig. 1
Oba związki są estrami N-podstawionej (2R,3S)-3-fenyloizoseryny z grupą hydroksylową na węglu C13 w 10-deacetylobakatynie III (docetaksel) lub w bakatynie III (pakclitaksel).
Docetaksel został po raz pierwszy opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 253958 A1.
Podstawowe metody otrzymywania docetakselu obejmują selektywne zabezpieczanie grup hydroksylowych (na atomach węgla C7 i C10) i estryfikację tak zabezpieczonej 10-deacetylobakaktyny za pomocą odpowiednio sfunkcjonalizowanej na atomie azotu pochodnej (2R,3S)-3-fenyloizoseryny z zabezpieczoną grupą hydroksylową. Na zakończenie syntezy usuwane są grupy zabezpieczające i produkt poddawany oczyszczaniu.
Powyższa metodyka ma liczne szczegółowe rozwiązania ze względu na możliwość stosowania różnych grup zabezpieczających, zarówno dla cząsteczki 10-deacetylobakatyny jaki (2R,3S)-fenyloizoseryny.
Przykładowo, do zabezpieczenia grupy hydroksylowej na atomie węgla C7 w bakatynie III (synteza paklitakselu) lub obu grup hydroksylowych C7 i C10 w 10-deacetylobakatynie III (synteza docetakselu) stosowano takie grupy zabezpieczające jak: trietylosilil [US 4,814,470, US 4,924,011, Denis J. at al., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917]; 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl (Troc) [EP 0253738 B1, US 4,814,470, US 5,476,954]; trichloroacetyl [WO 98/08832, EP 1 157 018]; benzyloksykarbonyl (Cbz) [US 5,688,977]; chloroacetyl [US 2004/0073044], imidazolokarbonyl [WO 02/12216 A1], itp. W odpowiednim momencie syntezy grupy te usuwa się w warunkach kwaśnych lub zasadowych, działaniem cynku (Troc), lub przez katalityczne uwodornienie (Cbz).
Niezależnie od doboru grup zabezpieczających, kluczowym problemem jest przeprowadzenie estryfikacji. Grupa C13-OH, z uwagi na efekt zawady przestrzennej, jest mało reaktywna; reakcję estryfikacji należy prowadzić w tzw. forsownych warunkach, przez wiele godzin, w wysokiej temperaturze i z dużym nadmiarem odczynnika acylującego [US 4,814,470, US 4,924,011 oraz Denis J. at al., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917]. Wydajności reakcji są niewysokie, a co więcej, towarzyszy jej epimeryzacja na grupie hydroksylowej C2'-OH w reszcie fenyloizoseryny, prowadząca do trudnej do rozdzielenia mieszaniny (np. A.M. Kanazawa et al., J. Org. Chem.1994, 59, 1238).
Problem ten został przezwyciężony poprzez zastosowanie w estryfikacji nieliniowych prekursorów (2R,3S)-fenyloizoseryny, np. pochodnych kwasu oksazolidyno-5-karboksylowego [np. US 5,621,121; US 5, 637,723, EP 1157018, US 2004/0073044 A1] o podanym na Fig. 2 wzorze ogólnym:
PL 210 984 B1
Tego typu związki łatwo estryfikują grupę C13-OH w zabezpieczonej deacetylobakatynie.
To podejście syntetyczne wymaga, po przeprowadzeniu estryfikacji, rozszczepienia pierścieniowego układu oksazolidynowego z odtworzeniem układu (2R,3S)-3-fenyloizoseryny. W stanie techniki znane są przykłady rozszczepienia pierścienia oksazolidynowego w obecności grupy Boc, np. kwasem mrówkowym [EP 1157018)] czy też mieszaniną kwas trifluorooctowy/kwas octowy/woda (US 2004/0073044 A1). Ze względu na wymagane zastosowanie kwaśnych warunków hydrolizy, istnieje poważne niebezpieczeństwo jednoczesnego usunięcia ochrony tert-butyloksykarbonylowej. Na przykład publikacja WO 02/12216, etap syntezy (iii), zawiera informację, że przy rozszczepianiu pierścienia oksazolidynowego w warunkach kwaśnych następuje usunięcie grupy tert-butyloksykarbonylowej.
Obecnie okazało się, że można uniknąć tych niedogodności, szczególnie uciążliwych w przypadku syntezy docetakselu w skali technicznej, dzięki zastosowaniu grupy ochronnej możliwej do usunięcia we wcześniejszym etapie syntezy i wprowadzeniu grupy tert-butyloksykarbonylowej po zakończeniu wszystkich operacji chemicznych.
W rozwiązaniu według wynalazku w reakcji estryfikacji 10-deacetolobakatyny III oksazolidynowym prekursorem (2R,3S)-fenyloizoseryny zastosowano taką samą grupę zabezpieczającą zarówno obie grupy hydroksylowe C7-OH i C10-OH w reszcie 10-deacetolobakatyny III, jak i grupę aminową w reszcie (2R ,3S)-3-fenyloizoseryny. Odpowiednią grupę stanowi grupa alliloksykarbonylowa (Aoc). Grupę tę po estryfikacji usuwa się w jednej operacji technologicznej, zaś syntezę kończy wprowadzenie grupy tert-butyloksykarbonylowej na grupę aminową reszty (2R,3S)-3-fenyloizoseryny.
W sposobie wytwarzania docetakselu zgodnie z wynalazkiem (i) grupy hydroksylowe C7 i C10 10-deacetolobakatyny III zabezpiecza się grupą alliloksykarbonylowa z wytworzeniem 7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyny III (VI), (ii) 7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatynę III (VI) poddaje się estryfikacji kwasem (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowym (IV) wobec czynnika kondensującego i zasady, do uzyskania 13-[N-alliloksykarbonylo-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyny (VII), (iii) usuwa się jednocześnie wszystkie grupy alliloksykarbonylowe w 13-[N-alliloksykarbonylo-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatynie III (VII), otrzymując 13-[2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-10-deacetylobakatynę III (VIII), (iv) rozszczepia się pierścień oksazolidynowy w 13-[2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-10-deacetylobakatynie (III), otrzymując desBoc-docetaksel (IX), (v) acyluje się grupę aminową desBoc-docetakselu (IX), i (vi) otrzymany docetaksel (X) poddaje się oczyszczaniu.
Kolejny aspekt wynalazku stanowią nowe, dotychczas nieopisane związki przejściowe, wyodrębniane w sposobie wytwarzania docetakselu zgodnie z wynalazkiem:
- 7,10-Dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyna III (VI),
- 13-[N -Alliloksykarbonylo-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksyIo]-7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyna III (VII),
- 13-[2-Metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-10-deacetylobakatyna III (VIII).
Wyjściowy kwas (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowy (IV) można otrzymać sposobem obejmującym:
(i) zabezpieczenie funkcji aminowej w estrze metylowym (2R,3S)-3-fenyloizoseryny (I) grupą alliloksykarbonylową, prowadzące do uzyskania estru metylowego N-alliloksykarbonylo-(2R,3S)-3-fenyloizoseryny (II),
PL 210 984 B1 (ii) cyklizację estru metylowego N-alliloksykarbonylo-(2R,3S)-3-fenyloizoseryny (II) do estru metylowego kwasu (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenyIo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego (III), (iii) hydrolizę estru (III) do kwasu (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego (IV).
W korzystnej odmianie sposobu wedł ug wynalazku kolejne etapy wytwarzania docetakselu realizuje się w sposób następujący:
1. Zabezpieczenie funkcji aminowej w estrze metylowym (2R,3S)-3-fenyloizoseryny grupą alliloksykarbonylową korzystnie prowadzi się w reakcji z chloromrówczanem allilu w chlorku metylenu w obecnoś ci stał ego wodorowę glanu sodu.
2. Cyklizacja estru metylowego N-alliloksykarbonylo-(2R,3S)-3-fenyloizoseryny (II) do estru metylowego kwasu (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego (III) następuje w reakcji z aldehydem 4-metoksybenzoesowym lub, korzystniej, z jego acetalem dimetylowym. Produkt oczyszcza się chromatograficznie lub przez krystalizację, np. z octanu etylu.
3. Hydrolizę estru metylowego kwasu (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego (III) do odpowiedniego kwasu (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego (IV) prowadzi się na przykład z użyciem wodorotlenku litu w metanolu. Surowy produkt można stosować bezpośrednio w następnym etapie syntezy.
4. Zabezpieczenia grup 7- i 10-hydroksylowych w 10-deacetylobakatynie III (V) grupą alliloksykarbonylową dokonuje się w reakcji z chloromrówczanem allilu (Aoc-Cl), prowadzonej w tetrahydrofuranie w obecności n-heksylolitu. Produkt (VI) krystalizuje się na przykład z octanu etylu.
PL 210 984 B1
5. Estryfikację grupy C13-OH w 7,10-dialliloksykarbonylo-10-deacetylobakatynie III (VI) kwasem (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazoIidyno-5-karboksylowym (IV) prowadzi się dowolną metodą znaną w chemii taksanów. Korzystnie, estryfikację przeprowadza się metodą karbodiimidową, stosując dicykloheksylokarbodiimid (DCC), w obecności 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydyny (DMAP), w bezwodnym toluenie w temperaturze 70°C. Produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym bądź przez krystalizację, na przykład z octanu etylu.
6. Jednoczesne usunięcie grup alliloksykarbonylowych w związku (VII) korzystnie zachodzi pod działaniem związków palladu (0), korzystnie tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0), w obecności substancji nukleofilowej, takiej jak dietyloamina. Surowy produkt (VIII) stosuje się w następnym etapie syntezy.
7. Rozszczepienie pierścienia oksazolidynowego w związku (VIII) następuje na przykład w reakcji z solą pirydyniową kwasu p-toluenosulfonowego (PPTS). Surowy produkt - desBoc-docetaksel (IX) oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym.
PL 210 984 B1
8. Grupę tert-butyloksykarbonylową do desBoc-docetakselu (IX) wprowadza się w reakcji z diwęglanem di-tert-butylu, prowadzonej w chlorku metylenu wobec stałego wodorowęglanu sodu.
Rozwiązanie według wynalazku zapewnia efektywny sposób wytwarzania substancji aktywnej docetaksel, eliminując niedogodności związane ze sposobami znanymi ze stanu techniki. Zastosowanie tej samej grupy alliloksykarbonylowej do zabezpieczania obu grup hydroksylowych w 10-deacetolobakatynie III oraz grupy aminowej w kwasie (4S,5R)-2-metoksyfenylo-4-fenyło-1,3-oksazolidyno-5-karboksylowym umożliwia łatwe usunięcie wszystkich grup zabezpieczających: N- i O-alliloksykarbonylowych w łagodnych warunkach reakcji, nie powodując strat cennego związku i konieczności jego re-acetylowania.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, niczym nie ograniczające jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy N-alliloksykarbonylo-(2R,3S)-3-fenyloizoseryny (II)
Chlorowodorek estru metylowego (2R,3S)-3-fenylo-izoseryny (I) (50 g, 0,22 M) rozpuszczono w 1,55 L chlorku metylenu, nastę pnie dodano wodorowę glanu sodu NaHCO3 (400 g) i na koniec chloromrówczanu allilu (25,5 mL, 0,24 M). Mieszaninę reakcyjną mieszano mechanicznie w temperaturze pokojowej przez noc do zaniku substratu (I), kontrola metodą TLC. Mieszaninę przesączono, osad NaHCO3 przemyto chlorkiem metylenu (150 mL i 100 mL), przesącz i przemywy połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości ok. 100 mL (wyparka). W wyniku stopniowego dodawania 600 mL heksanu i pozostawieniu mieszaniny reakcyjnej w temp. 5 - 10°C, wykrystalizował produkt w postaci białego osadu, który odsączono i wysuszono na powietrzu. Wydajność 54,0 g (89,5%).
HPLC 94,4%; TLC: R, = 0,22 (I), 0,80 (II), (10:1 = CHCb/MeOH); [a]D20 = + 6,4° (c=0,44 CHCfe);
IR (KBr) cm-1; 3489, 3355, 3034, 2962, 1740, 1698, 1528, 1496, 1444, 1370, 1256, 1142, 1103, 1053, 704;
1H-NMR (200 MHz, CDCI3), δ: 7,25-7,39 (m, 5H, Ph); 5,75-5,98 (m, 1H, =CH-), 5,72 (d, 1H, J=9,7Hz, NH); 5,17-5,31 (m, 3H; C-3H i CH2=); 4,48-4,55 (m, 3H; C-2H i -CH2O); 3,84 (s, 3H, COOCH3), 3,24 (d, 1H, J=4,4)
PL 210 984 B1 13C-NMR (CDCI3) δ: 53,16 (COOCH3); 56,01 (C3); 73,3 (C2); Aoc: 65,82 (-CH2-O-), 117,80 (CH2=), 132,53 (-CH-); 126,70, 127,85, 128,62 i 138,82 (Ph); 155,48 (CO-Aoc) i 173,21 (CO-ester)
P r z y k ł a d 2
Ester metylowy kwasu (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego (III)
Do mieszaniny estru metylowego N-alliloksykarbonylo-(2R,3S)-3-fenyloizoseryny (II) (20,66 g, 0,074 M) i dimetyloacetalu aldehydu anyżowego (13,5 mL, 0,08 M) w toluenie (560 mL) dodano sól pirydyniową kwasu p-toluenosulfonowego (1,86 g, 0,074 M) i całość ogrzewano do wrzenia; przebieg reakcji kontrolowano metodą chromatografii TLC [heksan-octan etylu 5:2; Rf (II) = 0,21, Rf (III) = 0,41]. Po 11-godzinnym ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną większość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (do objętości ok. 60 mL) i do oziębionego roztworu produktu w toluenie wkroplono 150 mL cykloheksanu. Otrzymany żółtawy olej krystalizowano z octanu etylu. Po dwukrotnej krystalizacji otrzymano czysty produkt (III) (96,8% wg. HPLC); wyd.19,3 g (65,7%).
[a]D 20 = - 38,9° (c = 12,9 MeOH);
IR (KBr) cm-1: 3462, 3054, 2952, 2842, 1739, 1703, 1613, 1513, 1394, 1244, 1066, 969, 779, 730, 588;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ: 7,25-6,85 (m, 9H); 6,50-6,42 (m, 1H); 5,88-5,68 (m, 1H), 5,35 (d, 1H, J=3,4Hz); 13-5,0 (m, 2H); 4,87 (d, 1H, J=3,4Hz); 4,62-4,52 (m, 2H), 3,85 (s, 3H); 3,81 (s, 3H) 13C-NMR (CDCI3) δ: 160,5; 154,3; 139,2; 132,1; 130,0; 128,8; 128,6; 128,4; 128,0; 126,9; 117,6; 113,6; 91,4; 81,8; 66,3; 63,6; 55,3; 52,7
P r z y k ł a d 3
Kwas (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-oksazolidyno-5-karboksylowy (IV)
Ester (III) (3,0 g, 7,55 mM) rozpuszczono w 100 mL metanolu i mieszając dodano 34 mL 0,5 M wodnego roztworu wodorotlenku litu. Przebieg reakcji kontrolowano metodą chromatografii TLC [heksan-octan etylu 5:2; Rf (III) = 0,41, Rf (soli litowej kwasu (IV) 0,01]. Po zakończeniu reakcji (2 godziny) mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 140 mL wody i 20 mL chlorku metylenu. Mieszaninę mieszając zakwaszono do pH ok. 3, dodając 0,5 M roztwór HCl. Po oddzieleniu warstw fazę wodną ekstrahowano trzema porcjami chlorku metylenu (3 x 50 mL) i połączone ekstrakty przemyto roztworem solanki (50 mL). Po wysuszeniu ekstraktu nad MgSO4
PL 210 984 B1 i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano związek (IV) w ilości 2,84 g (98%) o czystości odpowiedniej do dalszej syntezy (>90% wg. HPLC).
[a]D20 = - 23,7° (c = 12,2 MeOH);
IR (KBr) cm-1; 3416, 2935, 2837, 1705, 1622, 1513, 1400, 1251, 1172, 1031, 765, 699, 588; 1H-NMR (200 MHz, CDCI3), δ: 7,42-6,85 (m, 9H); 6,53 (s, 1H); 5,88-5,69 (m, 1H), 5,35 (d, 1H,
J=3,3 Hz); 5,13-5,02 (m, 2H); 4,93 (d, 1H; J=3,3 Hz); 4,58-4,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) 13C-NMR(CDCl3) δ: 174,3; 154,5; 138,9; 131,9; 129,7; 128,7; 20 128,6; 128,1; 126,9; 117,7;
113,6; 91,4; 81,4; 66,5; 63,5; 55,3; 50,7
MS m/z: 384,1 (M+H)+, 406,1 (M+Na)+, 789,2 (2M+Na)+
P r z y k ł a d 4
7,10-Dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyna III (VI)
W wysuszonej kolbie zawieszono w atmosferze azotu 10-deacetylobakatynę III (DAB, 27,2 g, 50 mM) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF) (1,5 L) i całość mieszano do rozpuszczenia (temp. nie przekraczająca 30°C). Następnie roztwór oziębiono do temperatury -78°C i wkraplano roztwór n-hyksylolitu (52 mL 2,5 M roztworu w heksanie); obserwując wytrącanie się osadu soli litowej. Po 10 minutach do mieszanej zawiesiny wkroplono roztwór chloromrówczanu allilu (13,5 mL, 127,2 mM) w bezwodnym THF (30 mL). Temperaturę klarownego roztworu podniesiono w ciągu 2 godzin do 0°C. Przebieg reakcji kontrolowano metodą chromatografii TLC [octan etylu - toluen 1 : 1; Rf (V) = 0,15, Rf (VI) = 0,54]. Po zakończeniu reakcji (2,5 godziny) mieszaninę reakcyjną wylano na wodny nasycony roztwór NH4CI (1,5 L). THF usunięto z mieszaniny przez zagęszczanie na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt ekstrahowano octanem etylu (300, 150 i 100 L). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem solanki, suszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 44,2 g surowego produktu. Produkt krystalizowano z octanu etylu, otrzymując 26,55 g (wyd. 74,5%) czystego związku (V) (97,7% 20 wg. HPLC);
[a]D20 = -72,7° (c 1,0, MeOH);
IR (KBr) cm-1; 3543, 3461, 2947, 2894, 1754, 1724, 1702, 1452, 1381, 1262, 1109, 1057, 992, 938, 782, 718, 640, 611, 468 1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ: 8,19-7,41 (m, 5H); 6,25 (s, 1H); 6,18-5,86 (m,2H); 5,64 (d, 1H, J=7 Hz); 5,52 (dd, 1H, J=7Hz); 5,42-5,24 (m, 8H); 4,99 (d, J=9Hz,1H); 4,32 (d, 1H); 4,86 (br t, 1H); 4,08 (d, 1H); 3,88 (d, J=7Hz, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,29 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,81 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,08 (s, 3H) 13C-NMR (CDCI3) δ: 202,1; 170,7; 166,9; 154,0; 153,9; 145,8; 133,7; 131,9; 131,3; 131,5; 129,2; 128,7; 119,2; 118,7; 83,8; 80,5; 78,7; 75,5; 69,0; 68,8; 67,9; 56,2; 47,3; 42,6; 38,3; 33,4; 26,5; 22,6; 21,0; 20,1; 15,4; 14,2; 10,5;
MS m/z: 735,6 (M+Na)+, 1448,0 (2M+Na)+
P r z y k ł a d 5
13-[N-Alliloksykarbonylo-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyna III (VII)
PL 210 984 B1
Kwas (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowy (IV, 0,437 g, 1,14 mM) rozpuszczono w 10 mL destylowanego toluenu i mieszając dodano 7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatynę (VI, 0,542 g, 0,76 mM), 4-(N,N-dimetyloamino)-pirydynę (DMAP) 0,014 g (0,11 mM) i dicykloheksylokarbodiimid (DCC) 0,235 g (1,14 mM). Następnie kolbę umieszczono w łaźni olejowej o temperaturze 70-75°C. Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą TLC w układzie toluen : octan etylu (6:4) [Rf (VI) = 0,19, Rf (VII) = 0,56]. Po 1 godzinie nie stwierdzono już obecności substratu (VI). Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, osad dicykloheksylomocznika odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany osad rozpuszczono w 30 mL octanu etylu i przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3 (15 mL), 0,1 M roztworem HCl (15 mL) i 15 mL nasyconego wodnego roztworu NaCl. Warstwę organiczną suszono nad MgSO4, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,88 g związku (VII) w postaci pianki o czystości HPLC 78,9% (wydajność 82%). Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (ok. 180 g), eluując układem rozpuszczalników toluen : octan etylu (8:2). Po odparowaniu frakcji zawierających produkt otrzymano 1,86 g produktu w postaci białej piany (czystość HPLC 86,9%). Próbkę surowego produktu oczyszczano też przez krystalizację z octanu etylu/heksanu; uzyskując biały osad (czystość 83,0 % wg. HPLC). Produkt wykorzystano do dalszej syntezy.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3), δ: 8,06-6,90 (m,9H); 6,58 (s, 1H); 6,22 (t, 1H); 6,07-5,88 (m,3H); 5,66 (d, 1H, J=7,4Hz); 5,52 (dd, 1H, J=7Hz); 5,46-4,52 (m, 13H); 4,92 (m, 1H); 4,29 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,94 (d, J=7Hz, 1H); 2,62 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 2,26 (m, 2H); 1,94 (s, 3H); 1,82 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,18 (s, 3H) (MS) m/z: 1100,4 (M+Na)+
P r z y k ł a d 6
13-[2-Metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-10-deacetylobakatyna III (VIII)
13-[N-Alliloksykarbonylo-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatynę III (VII, 2,86 g, 2,65 mM) rozpuszczono w 50 mL suchego THF; następnie w atmosferze azotu dodano 0,335 g tetrakis(trifenylofosfino)palladu i 0,83 mL dietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej, kontrolując przebieg reakcji metodą chromatografii TLC [CHCl3 : MeOH (95:5), Rf (VII) = 0,83, Rf (VIII) = 0,32 oraz octan etylu : toluen (2:8) Rf (VII) 0,51, Rf (VIII) = start ]. Po 2 godzinach nie stwierdzono obecności substratu; po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt (VIII) w postaci pianki wykorzystano do następnej reakcji.
PL 210 984 B1
P r z y k ł a d 7
13-[(2R,3S)-3-Fenylo-izoseryno]-10-deacetylobakatyna III (des-Boc-docetaksel)
Do roztworu surowej 13-[2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-10-deacetylobakatyny III (VIII) z poprzedniego etapu (2,19 g, ok. 2,6 mM) w 80 mL metanolu dodano PPTS (1,66 g). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej, kontrolując jej przebieg metodą chromatografii TLC [układ CHCl3 : MeOH (9:1); Rf (VIII) = 0,75, Rf (IX) = 0,14]. Po 24 godzinach odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt w postaci pianki rozpuszczono w 130 mL octanu etylu i przemyto 3-krotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3 x 50 mL), a następnie nasyconym roztworem NaCl (50 mL). Warstwę organiczną suszono nad siarczanem magnezu. Przesącz odparowano, otrzymując pomarańczową piankę. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując produkt układem chlorek metylenu - metanol (98:2, następnie 95:5 i na koniec 90:10). Po odparowaniu frakcji zawierających produkt otrzymano 1,06 g produktu (IX) o czystości 97,0% (HPLC).
1H NMR: δ (ppm): 8,08-7,36 (m, 10H); 6,12 (t, J=9,0, 1H); 5,64 (d, J=7,1, 1H); 5,20 (s, 1H); 4,93 (d, J=7,7,1H); 4,35-4,13 (m, 5H); 3,86 (d, J=7, 1H); 2,65-2,50 (m, 1/2C6-H); 2,25 (s, 3H); 2,02 (m, 2H); 1,90(s, 3H); 1,83(m, 1H); 1,74 (s,3H): 1,22 (s,3H); 1,11 (s,3H)
MS (ESI) m/z: 708,3 (M+H)+, 730,3 (M+Na)+
P r z y k ł a d 8
13-[(2R,3S)-3-Fenylo-izoseryno]-10-deacetylobakatynę III (desBoc-docetaksel, IX), (1,0 g, 1,41 mM), rozpuszczono w 50 mL chlorku metylenu, a następnie dodano wodorowęglanu sodu (3,29 g, 35 mM) i na koniec di-węglanu di-tert-butylu (0,69 mL, 2,99 mM). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do zaniku substratu (IX) - ok. 20 godz., kontrolując postęp reakcji metodą chromatografii TLC (CHCI3: MeOH 9:1). Mieszaninę przesączono, osad NaHCO3 przemyto chlorkiem metylenu (2 x 10 mL), przesącz i przemywy połączono i odparowano. Surowy produkt (1,69 g) oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym w układzie chloroform : metanol 98, następnie 97:3 i 96:4; właściwe frakcje połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce. Otrzymano 787 mg docetakselu o czystości 99,03% (wg. HPLC). Dane fizykochemiczne produktu są zgodne z danymi literaturowymi (US 4,814,470).
[a]23D= - 42,2° (c = 0,74, etanol) 1H NMR: δ (ppm): 8,12-7,65 (m, 10H, CH aromt); 6,21 (t, J=8,7, C-13 H); 5,67 (d, J=7, C2-H); 5,47 (d, J=9,2, C-3'-H); 5,27 (br, NH); 5,20 (s, C-10H); 4,94 (dd, J=7,7 i 2,1 C-5H); 4,61 (m, C-2'-H); 4,07-4,34 (m, C-20-H i C-7); 3,91 (d,J=7,2,C-3H); 2,54-2,66 (m, 1/2C6-H); 2,37(s, CH3 acetyl); 2,26
PL 210 984 B1 (d, J=8,7, C14-H); 1,85 (1/2 C6-H i s, C18-H); 1,76 (s, C-19-H): 1,35 (s, 9H, Boc) 1,24 (s, C-17H); 1,13 (s, C-16-H) 13C NMR: C-9(C=O) 211,3; C1'(C=O) 172,7; C4(C=Oacetyl) 170,3; C2(C=O)benzoil67,0; C=O(Boc)
155,4; C-12 138,5; C-1(fenyl przy C-3) 136,0; C-1 (benzoil) 129,2; C (aromatyczne + C-11) 133,7,
130,2; 129,2, 128,7; 128,7, 128,1, 126,8; C-5 84,2; C-4 81,1; C-1 80,3; C(CHa)3 78,8; C-20 76,6; C-10 74,8; C-2 73,7; C-2' 72,4'; C-13 72,0; C-8 57,7; C-3' 56,2; C-3 46,5; C-15 43,1; C-14 37,0; C-6 35,7; C(CH3)3 28,2; C-16 26,5; CH3 (acetyl przy C-4) 22,6; C-18 14,3; C-19 9,9.
UV (metanol): Xmax = 230 nm (16150); 275 nm (1075); 285 nm (1670)
IR (KBr): 3459, 3061, 2981, 1720, 1702, 1602, 1585, 1491, 1452, 1370, 1248, 1164, 1096, 1071, 1024, 981, 877, 848, 780, 709, 572, 522 cm-1 (MS(Turbo Spray) m/z: 809 (M+H)+, 831(M+Na)+, 1639 (2M+Na)+.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania docetakselu na drodze estryfikacji 10-deacetylobakatyny III pochodną kwasu (4S,5R)-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego, znamienny tym, że do zabezpieczania obu grup hydroksylowych C7-OH i C10-OH w 10-deacetylobakatynie III oraz grupy aminowej w kwasie (4S,5R)-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylowym stosuje się grupy alliloksykarbonylowe, które jednocześnie usuwa się po estryfikacji, a następnie rozszczepia się pierścień oksazolidynowy w 13-[2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-7,10-dialliloksykarbonylo-10-deacetylobakatynie III i na koniec acyluje się grupę aminową desBoc-docetakselu i w razie potrzeby oczyszcza się otrzymany docetaksel.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że:
    (i) grupy hydroksylowe C7 i C10 10-deacetylobakatyny III zabezpiecza się grupą alliloksykarbonylową z wytworzeniem 7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyny III (VI), (ii) 7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatynę III (VI) poddaje się estryfikacji kwasem (4S,5R)-N-alliloksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowym (IV) wobec czynnika kondensującego i zasady, do uzyskania 13-[N-alliloksykarbonylo-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyny (VII), (iv) usuwa się jednocześnie wszystkie grupy alliloksykarbonylowe w 13-[N-alliloksykarbonylo-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazoIidyno-5-karboksylo]-7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatynie III (VII), otrzymując 13-[2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-10-deacetylobakatynę III (VIII), (v) rozszczepia się pierścień oksazolidynowy w 13-[2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-10-deacetylobakatynie III, otrzymując desBoc-docetaksel (IX), (vi) acyluje się grupę aminową desBoc-docetakselu (IX), i (vii) ewentualnie otrzymany docetaksel (X) poddaje się oczyszczaniu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek (VI) otrzymuje się w reakcji 10-deacetylobakatyny III z chloromrówczanem allilu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnik kondensujący stanowi dicykloheksylokarbodiimid.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadę stanowi 4-dietyloaminopirydyna.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupy alliloksykarbonylowe w związku (VII) usuwa się stosując związek palladu (0) w obecności substancji nukleofilowej.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związek palladu (0) stanowi tetrakis-(trifenylofosfino)pallad (0).
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że substancję nukleofilową stanowi dietyloamina.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozszczepienia pierścienia oksazolidynowego w związku (VIII) dokonuje się w warunkach kwaśnych.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że rozszczepienia pierścienia oksazolidynowego w związku (VIII) dokonuje się przy użyciu soli pirydyniowej kwasu p-toluenosulfonowego.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupę aminową w związku (IX) acyluje się diwęglanem di-tert-butylu.
  12. 12. 7,10-Dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylobakatyna III.
    PL 210 984 B1
  13. 13. 13-[N-Alliloksykarbonylo-2-metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-7,10-dialliloksykarbonyloksy-10-deacetylo-bakatyna III (VII).
  14. 14. 13-[2-Metoksyfenylo-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylo]-10-deacetylobakatyna III (VIII).
PL380970A 2006-10-31 2006-10-31 Sposób wytwarzania docetakselu PL210984B1 (pl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL380970A PL210984B1 (pl) 2006-10-31 2006-10-31 Sposób wytwarzania docetakselu
PCT/PL2007/000073 WO2008054233A2 (en) 2006-10-31 2007-10-31 Process for the preparation of docetaxel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL380970A PL210984B1 (pl) 2006-10-31 2006-10-31 Sposób wytwarzania docetakselu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL380970A1 PL380970A1 (pl) 2008-05-12
PL210984B1 true PL210984B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=39319607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380970A PL210984B1 (pl) 2006-10-31 2006-10-31 Sposób wytwarzania docetakselu

Country Status (2)

Country Link
PL (1) PL210984B1 (pl)
WO (1) WO2008054233A2 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102584632A (zh) * 2011-09-28 2012-07-18 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
CN102382080B (zh) * 2011-12-15 2014-06-18 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种多西他赛的制备方法
JP6205530B2 (ja) * 2015-07-07 2017-09-27 忠勝 萬代 パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696459B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel

Also Published As

Publication number Publication date
PL380970A1 (pl) 2008-05-12
WO2008054233A2 (en) 2008-05-08
WO2008054233A3 (en) 2008-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO1998002426A1 (ja) タキサン誘導体及びこれを含む医薬
KR100400810B1 (ko) 옥사졸리딘중간체를사용하는탁산의제조방법
US5763477A (en) Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III
PL195906B1 (pl) Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni
KR100545436B1 (ko) 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법
PL210984B1 (pl) Sposób wytwarzania docetakselu
RU2276147C2 (ru) Способ получения паклитаксела
TW201332983A (zh) 製備卡巴他賽及其中間體之製程
EP1307436A1 (en) Process for the preparation of baccatin iii derivatives
AU2001282040A1 (en) Process for the preparation of baccatin III derivatives
AU2002234535A1 (en) A process for the preparation of paclitaxel
KR100847331B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP1099696A2 (en) Preparation of oxazolidine
EP0747372A1 (en) Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III
HK1028046B (en) Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
WO2016098015A1 (en) New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof
JP2010513459A (ja) セコタキサンの調製方法
HK1063052B (en) A process for the preparation of paclitaxel
HK1014712A (en) Methods for the preparation of taxanes using oxazolidine intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121031