CN102584632A - 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 - Google Patents
一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102584632A CN102584632A CN2011102954773A CN201110295477A CN102584632A CN 102584632 A CN102584632 A CN 102584632A CN 2011102954773 A CN2011102954773 A CN 2011102954773A CN 201110295477 A CN201110295477 A CN 201110295477A CN 102584632 A CN102584632 A CN 102584632A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- organic solvent
- side chain
- reaction
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法,该方法以廉价易得的苯甲醛、对甲氧基苯胺和羟乙酸甲酯为起始原料,经过5步反应得到多西他赛侧链。该合成方法反应条件温和,操作简便,对映选择性良好,产物收率较高,是一条适合工业化的生产反应路线。
Description
技术领域
本发明属于多西他赛中间体的制备领域,尤其涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法。
背景技术
多西他赛(Docetaxel)(式I)是由红豆杉中分离得到的前体10-去乙酰基浆果赤霉素(10-deacetylbaccatin III,简称10-DBAIII)(式II)在C13位引入侧链(式III)得到,为半合成紫杉类抗肿瘤药。
手性侧链(式III)的合成在多西他赛的半合成中十分关键,其目前主要由β-内酰胺型侧链前体合成而来。主要的β-内酰胺型侧链合成路线有以下几种:
1)以光学纯苯乙胺或者光学纯对甲氧基苯乙胺制备的希夫碱1为原料,通过与α-乙酰氧基乙酰氯进行2+2环加成获得β-内酰胺型中间体2(US5939561,US5608102,CN1428337A)。
2)以三异丙基硅保护的α-羟基乙酸酯3为原料,在强碱的作用下,通过与三甲基硅保护的希夫碱发生亲核环化反应制备β-内酰胺型中间体4(US6218553,WO9418164)。
3)以二苯基叔丁基硅保护的苏氨酸甲酯为原料,制备希夫碱5,再和α-乙酰氧基乙酰氯进行2+2环加成反应获得β-内酰胺型中间体6(EP0525589)。
4)以3-溴-3-苯基-2-乙酰氧基丙胺类化合物7为原料,催化剂存在下环合成β-内酰胺型中间体8(Tetrahedron:Asymmetry9(1998)983-992)。
5)以叔丁氧羰基胺与苯甲醛为原料,制备亚胺基中间体1;将中间体1与吡啶溶解于二氯甲烷,滴加乙酰氧基乙酰氯,搅拌反应,重结晶得到氮杂环丁酮中间体2a和2b,经纯化后得到2a;最后将2a溶于氢氧化钾溶液,水解二氯甲烷提取,干燥后加入三乙基氯硅烷,得到β-内酰胺型中间体7(CN201010177213.3)。
以上反应路线具有以下不足:包括对映选择性不理想、反应条件苛刻(有些反应需要在-78℃进行)、成本过高等,不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多西他赛手性侧链中间体的新的制备方法,该方法以廉价易得的苯甲醛、对甲氧基苯胺和羟乙酸甲酯为起始原料,经过5步反应得到多西他赛侧链,反应步骤如下:
(1)将苯甲醛、对甲氧基苯胺、D-脯氨酸加入到羟乙酸甲酯/有机溶剂混合溶液中,搅拌反应,生成化合物1,其结构如式(1)所示;
式(1)
(2)将化合物1溶于有机溶剂中,加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯,搅拌反应,生成化合物2,其结构如式(2)所示;
式(2)
(3)将化合物2溶于有机溶剂中,加入硝酸铈铵,搅拌反应生成化合物3,其结构如式(3)所示;
式(3)
(4)将化合物3溶于有机溶剂中,加入氢氧化钾,回流反应生成化合物4,其结构如式 (4)所示;
式(4)
(5)将化合物4溶于有机溶剂中,加入二碳酸二叔丁酯,搅拌反应生成化合物5,其结构如式(5)所示。
式(5)
反应路线参见图1所示。
所述步骤(1)中苯甲醛、对甲氧基苯胺、D-脯氨酸的摩尔比为1∶1.0~3.0∶0.2~0.6,羟乙酸甲酯和有机溶剂体积比为1∶2~10,所用有机溶剂选自DMSO、THF、甲苯中的一种或其组合,反应温度20~100℃,反应时间4~24h。
所述步骤(2)中化合物1、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶2~7∶1,化合物1和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶300~2000mL,所用有机溶剂选自无水二氯甲烷、无水THF、无水乙醚中的一种或其组合,加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯温度为-10~-30℃,加入完毕后反应温度20~66℃,反应时间0.5~3h。
所述步骤(3)中化合物2和硝酸铈铵的摩尔比为1∶2~9,化合物2和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶5000~20000mL,所述有机溶剂为乙腈,加入硝酸铈铵水溶液温度为0℃以下,搅拌10~30min,加入完毕后反应温度20~50℃,反应时间1~24h。
所述步骤(4)中化合物3和氢氧化钾的摩尔比为1∶3,化合物3和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶1000~5000mL,所述有机溶剂为甲醇,反应温度70~90℃,反应时间4~12h。
所述步骤(5)中化合物4和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1∶1~3,化合物4和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶100~1000mL,所用有机溶剂选自乙酸乙酯,乙醚,二氯甲烷中的一种或其组合,反应温度20~50℃,反应时间6~24h。
该合成方法反应条件温和,操作简便,对映选择性良好,产物收率较高,是一条适合工业化的生产反应路线。
附图说明
图1为本发明一种多西他赛手性侧链中间体的反应路线图。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明,但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售,核磁共振谱由Bruker ARX-200傅立叶变换核磁共振波谱仪测定,质谱由ESI-MS(FINIGAN LCQ)型质谱仪测定。
实施例1
(1)将苯甲醛(10.6g,0.1mol)、对甲氧基苯胺(13.5g,0.11mol)加入到羟乙酸甲酯/DMSO(体积比1∶9)混合溶液(90mL)中,加入D-脯氨酸(2.3g,0.02mol),室温搅拌反应12h;加入饱和氯化铵溶液(20mL),乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,经乙醇重结晶得到化合物1(25.6g,收率85%)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm):3.55(s,3H),3.58(s,3H),3.78(br s,1H),4.25(br s 1H),4.44(d,J=2.6Hz,1H),4.81(d,J=2.6Hz,1H).6.39-6.47(m,2H),6.57-6.72(m,2H),7.26-7.28(m,1H),7.28-7.42(m,4H);13C-NMR(200MHz.CDCl3.)δ(ppm):52.1,55.2,58.1,81.1,114.7,116.1,127.4,127.8,128.9,138.4,141.1,152.9,168.8.
(2)将化合物1(30.1g,0.1mol)溶于无水二氯甲烷150mL中,-20℃下搅拌,加入三乙胺(50.6g,0.5mol)和双(三氯甲基)碳酸酯(29.7g,0.1mol),升至室温,搅拌反应1h;加入饱和氯化铵溶液(20mL),用二氯甲烷萃取,干燥,减压浓缩,经乙酸乙酯重结晶得到化合物2(26.2g,收率80%)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3,)δ(ppm):3.57(s,3H),3.75(s,3H),4.65(d,J=4.8Hz,1H),5.44(d,J=4.8Hz,1H),6.63-6.79(m,2H),7.25-7.37(m,7H);13C-NMR(200MHz,CDCl3,)δ(ppm):54.3,63.4,83.3,115.7,124.5,127.1,128.6,129.7,130.6,136.5,158.8,172.5.
(3)将化合物2(3.27g,0.01mol)溶于乙腈(150mL),0℃下搅拌,加入溶有硝酸铈铵(27.4g,0.05mol)的水溶液(150mL),搅拌反应30min;加饱和碳酸氢钠溶液(30mL),升至室温,加入亚硫酸钠(6.3g,0.05mol),反应12h;乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,经乙酸乙酯重结晶得到化合物3(1.88g,收率85%)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3,)δ(ppm)3.57(s,3H),4.56,(d,J=4.1Hz,1H),5.37(d,J=4.1Hz,1H),7.25-7.48(m,5H);13C-NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm):54.7,60.5,85.6,124.5,129.8,130.2,138.2,152.3,168.3.
(4)将化合物3(2.21g,0.01mol)溶于甲醇(30mL)中,加入氢氧化钾(1.68g,0.03mol),80℃回流反应8h;用二氯甲烷萃取,浓盐酸调pH=1,过滤沉淀,经甲醇重结晶得到化 合物4(1.62g,收率83%)。
1H-NMR(CDCl3,200MHz)δ(ppm):2.00(br s,2H),3.79(s,3H),4.30(m,2H),7.26-7.41(m,5H).13C-NMR(CDCl3,200MHz)δ(ppm):52.3,57.8,75.0,126.6,127.5,128.4,141.9,173.6;ESI-MS m/z218.8[M+Na]+.
(5)将化合物4(19.5g,0.1mol)溶于乙酸乙酯(50mL),加入二碳酸二叔丁酯(26.2g,0.12mol),室温反应12h;减压浓缩,经甲醇重结晶得到化合物5(24.5g,收率83%)。
1H-NMR(200MMHz,CDCl3)δ(ppm):1.43(s,9H),3.84(s,3H),4.50(s,1H),5.22(d,J=8.0Hz,1H),5.40(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.37(m,5H);13C-NMR(200MMHz,CDCl3)δ(ppm):28.1,52.8,56.0,73.4,78.9,126.6,127.5,128.4,139.0,155.1,173.2;ESI-MS m/z:318.1[M+Na]+.
实施例2
(1)将苯甲醛(10.6g,0.1mol)、对甲氧基苯胺(24.5g,0.2mol)加入到羟乙酸甲酯/THF(体积比1∶7)混合溶液(90mL)中,加入D-脯氨酸(4.6g,0.04mol),35℃搅拌反应14h;加入饱和氯化铵溶液(20mL),乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,经乙醇重结晶得到化合物1(25.9g,收率86%)。
(2)将化合物1(30.1g,0.1mol)溶于无水THF(200mL)中,-25℃搅拌下,加入三乙胺(70.8g,0.7mol)和双(三氯甲基)碳酸酯(29.7g,0.1mol),30℃搅拌反应2h;加入饱和氯化铵溶液(20mL),用二氯甲烷萃取,干燥,减压浓缩,经乙酸乙酯重结晶得到化合物2(26.8g,收率82%)。
(3)将化合物2(3.27g,0.01mol)溶于乙腈(200mL)中,0℃搅拌下,加入溶有硝酸铈铵(43.8g,0.08mol)的水溶液(100mL),搅拌25min;加饱和碳酸氢钠溶液(30mL),30℃加入亚硫酸钠(5.0g,0.04mol),反应10h;乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,经乙酸乙酯重结晶得到化合物3(1.92g,收率87%)。
(4)将化合物3(2.21g,0.01mol)溶于甲醇(40mL)中,加入氢氧化钾(1.68g,0.03mol),85℃回流反应6h;用二氯甲烷萃取,浓盐酸调pH=1,过滤沉淀,经甲醇重结晶得到化合物4(1.66g,收率85%)。
(5)将化合物4(19.5g,0.1mol)溶于二氯甲烷(70mL),加入二碳酸二叔丁酯(43.7g,0.2mol),30℃反应14h;减压浓缩,经甲醇重结晶得到化合物5(24.6g,收率83%)。
实施例3
(1)将苯甲醛(10.6g,0.1mol)、对甲氧基苯胺(36.8g,0.3mol)加入到羟乙酸甲酯/甲苯(体积比1∶3)混合溶液(100mL)中,加入D-脯氨酸(6.9g,0.06mol),50℃搅拌反应10h;加入饱和氯化铵溶液(20mL),乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,经乙醇重结晶得到化合物1(26.2g,收率87%)。
(2)将化合物1(30.1g,0.1mol)溶于无水乙醚(100mL)中,-30℃搅拌下,加入三乙胺(30.4g,0.3mol)和双(三氯甲基)碳酸酯(29.7g,0.1mol),45℃搅拌反应3h;加入饱和氯化铵溶液(20mL),用二氯甲烷萃取,干燥,减压浓缩,经乙酸乙酯重结晶得到化合物2(25.2g,收率77%)。
(3)将化合物2(3.27g,0.01mol)溶于乙腈(100mL)中,0℃搅拌下,加入溶有硝酸铈铵(49.3g,0.09mol)的水溶液(100mL),搅拌20min;加饱和碳酸氢钠溶液(35mL),升至40℃,加入亚硫酸钠(7.6g,0.06mol),反应8h;乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,经乙酸乙酯重结晶得到化合物3(1.79g,收率81%)。
(4)将化合物3(2.21g,0.01mol)溶于甲醇(50mL)中,加入氢氧化钾(1.68g,0.03mol),90℃回流反应4h;用二氯甲烷萃取,浓盐酸调pH=1,过滤沉淀,经甲醇重结晶得到化合物4(1.65g,收率85%)。
(5)将化合物4(19.5g,0.1mol)溶于乙酸乙酯(100mL),加入二碳酸二叔丁酯(65.6g,0.3mol),40℃反应10h;减压浓缩,经甲醇重结晶得到化合物5(25.1g,收率85%)。
实施例4
(1)将苯甲醛(10.6g,0.1mol)、对甲氧基苯胺(18.4g,0.15mol)加入到羟乙酸甲酯/DMSO(体积比1∶5)混合溶液(90mL)中,加入D-脯氨酸(3.45g,0.03mol),100℃搅拌反应8h;加入饱和氯化铵溶液(20mL),乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩,经乙醇重结晶得到化合物1(25.9g,收率86%)。
(2)将化合物1(30.1g,0.1mol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中,-10℃搅拌下,加入三乙胺(20.2g,0.2mol)和双(三氯甲基)碳酸酯(29.7g,0.1mol),升至66℃,搅拌反应0.5h;加入饱和氯化铵溶液(20mL),用二氯甲烷萃取,干燥,减压浓缩,经乙酸乙酯重结晶得到化合物2(25.2g,收率77%)。
(3)将化合物2(3.27g,0.01mol)溶于乙腈(50mL)中,0℃搅拌下,加入溶有硝酸铈铵(11.0g,0.02mol)的水溶液(50mL),搅拌反应10min;加饱和碳酸氢钠溶液(30mL),升至50℃,加入亚硫酸钠(6.3g,0.05mol),反应6h;乙酸乙酯萃取,干燥,减压浓缩, 经乙酸乙酯重结晶得到化合物3(1.80g,收率81%)。
(4)将化合物3(2.21g,0.01mol)溶于甲醇(10mL)中,加入氢氧化钾(1.68g,0.03mol),70℃回流反应12h;用二氯甲烷萃取,使用浓盐酸调pH=1,过滤沉淀,经甲醇重结晶得到化合物4(1.58g,收率81%)。
(5)将化合物4(19.5g,0.1mol)溶于乙醚(10mL),加入二碳酸二叔丁酯(21.8g,0.1mol),50℃反应6h;减压浓缩,经甲醇重结晶得到化合物5(24.2g,收率82%)。
Claims (6)
1.一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法,该方法主要包括以下步骤:
(1)将苯甲醛、对甲氧基苯胺、D-脯氨酸加入到羟乙酸甲酯/有机溶剂混合溶液中,搅拌反应,生成化合物1,其结构如式(1)所示;
式(1)
(2)将化合物1溶于有机溶剂中,加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯,搅拌反应,生成化合物2,其结构如式(2)所示;
式(2)
(3)将化合物2溶于有机溶剂中,加入硝酸铈铵,搅拌反应生成化合物3,其结构如式(3)所示;
式(3)
(4)将化合物3溶于有机溶剂中,加入氢氧化钾,回流反应生成化合物4,其结构如式(4)所示;
式(4)
(5)将化合物4溶于有机溶剂中,加入二碳酸二叔丁酯,搅拌反应生成化合物5,其结构如式(5)所示。
式(5)
2.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中苯甲醛、对甲氧基苯胺、D-脯氨酸的摩尔比为1∶1.0~3.0∶0.2~0.6,羟乙酸甲酯和有机溶剂体积比为1∶2~10,所用有机溶剂选自DMSO、THF、甲苯中的一种或其组合,反应温度20~100℃,反应时间4~24h。
3.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中化合物1、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶2~7∶1,化合物1和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶300~2000mL,所用有机溶剂选自无水二氯甲烷、无水THF、无水乙醚中的一种或其组合,加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯温度为-10~-30℃,加入完毕后反应温度20~66℃,反应时间0.5~3h。
4.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中化合物2和硝酸铈铵的摩尔比为1∶2~9,化合物2和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶5000~20000mL,所述有机溶剂为乙腈,加入硝酸铈铵水溶液温度为0℃以下,搅拌10~30min,加入完毕后反应温度20~50℃,反应时间1~24h。
5.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中化合物3和氢氧化钾的摩尔比为1∶3,化合物3和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶1000~5000mL,所述有机溶剂为甲醇,反应温度70~90℃,反应时间4~12h。
6.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法,其特征在于,所述步骤(5)中化合物4和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1∶1~3,化合物4和有机溶剂的摩尔体积比为1mol∶100~1000mL,所用有机溶剂选自乙酸乙酯,乙醚,二氯甲烷中的一种或其组合,反应温度20~50℃,反应时间6~24h。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011102954773A CN102584632A (zh) | 2011-09-28 | 2011-09-28 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011102954773A CN102584632A (zh) | 2011-09-28 | 2011-09-28 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102584632A true CN102584632A (zh) | 2012-07-18 |
Family
ID=46473965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011102954773A Pending CN102584632A (zh) | 2011-09-28 | 2011-09-28 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102584632A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103044277A (zh) * | 2013-01-07 | 2013-04-17 | 华东师范大学 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
US6057452A (en) * | 1996-05-08 | 2000-05-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare taxol |
WO2004033442A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Chatham Biotec Ltd. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
JP2005035978A (ja) * | 2003-07-02 | 2005-02-10 | Tokyo Univ Of Science | シン−α−アルキル−β−アミノカルボニル化合物の光学活性体の製造方法 |
WO2008054233A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Instytut Farmaceutyczny | Process for the preparation of docetaxel |
CN101558051A (zh) * | 2006-12-14 | 2009-10-14 | 韩美药品株式会社 | 制备多西他赛的方法以及其中使用的中间体 |
CN101857557A (zh) * | 2009-04-09 | 2010-10-13 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种化合物及其制备方法,以及该化合物制备的中间体化合物及其制备方法 |
-
2011
- 2011-09-28 CN CN2011102954773A patent/CN102584632A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5948919A (en) * | 1993-02-05 | 1999-09-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
US6057452A (en) * | 1996-05-08 | 2000-05-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare taxol |
WO2004033442A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Chatham Biotec Ltd. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
JP2005035978A (ja) * | 2003-07-02 | 2005-02-10 | Tokyo Univ Of Science | シン−α−アルキル−β−アミノカルボニル化合物の光学活性体の製造方法 |
WO2008054233A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Instytut Farmaceutyczny | Process for the preparation of docetaxel |
CN101558051A (zh) * | 2006-12-14 | 2009-10-14 | 韩美药品株式会社 | 制备多西他赛的方法以及其中使用的中间体 |
CN101857557A (zh) * | 2009-04-09 | 2010-10-13 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种化合物及其制备方法,以及该化合物制备的中间体化合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
PAWEL DZIEDZIC等: "Catalytic asymmetric synthesis of the docetaxel (Taxotere) side chain: organocatalytic highly enantioselective synthesis of esterification-ready a-hydroxy-b-amino acids", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
PAWEL DZIEDZIC等: "Highly Enantioselective Organocatalytic Addition of Aldehydes to N-(Phenylmethylene)benzamides: Asymmetric Synthesis of the Paclitaxel Side Chain and Its Analogues", 《CHEM. EUR. J.》 * |
武钦佩等: "《保护基化学》", 31 January 2007 * |
胡跃飞: "《现代有机合成试剂③保护基和酸碱试剂》", 31 July 2011 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103044277A (zh) * | 2013-01-07 | 2013-04-17 | 华东师范大学 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
CN103044277B (zh) * | 2013-01-07 | 2015-04-08 | 华东师范大学 | 光学纯α-羟基-β-氨基丙酸酯衍生物的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109206384B (zh) | 基于吩噻嗪衍生物的室温磷光分子及其制备方法和应用 | |
CN102952088B (zh) | 右丙亚胺的制备方法 | |
CN101735023B (zh) | 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法 | |
CN102584632A (zh) | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 | |
US9796675B1 (en) | Intermediate for synthesizing paroxetine, method for preparing the same, and uses thereof | |
CN102408356A (zh) | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 | |
CN104725279B (zh) | 一种N‑Boc‑联苯丙氨酸衍生物的制备方法 | |
CN101967075B (zh) | 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法 | |
CN100503540C (zh) | 制备原乙酸烷基酯的方法 | |
CN102367231A (zh) | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 | |
CN102827192B (zh) | 一种锌配合物 | |
EP3196189A1 (en) | Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound | |
CN108017549A (zh) | 一种1-芳基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐衍生物的制备方法 | |
CN113461629A (zh) | 一种5-羟甲基-噁唑烷-2-酮类化合物的制备方法 | |
CN102010355A (zh) | (1r,2r)-1-对甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法 | |
CN108440438B (zh) | 一种由苯乙酮类化合物与过硫酸铵及二甲基亚砜共同构建2,4二芳基噁唑的方法 | |
CN103130799B (zh) | 一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法 | |
CN108727345B (zh) | 一种咪唑环中间体的制备方法 | |
CN103387542B (zh) | 取代吡唑醚类化合物的制备方法 | |
CN102936225A (zh) | 一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
CN109232301A (zh) | 一种低成本高收率的四异丙基肼的制备方法 | |
CN102775434B (zh) | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法 | |
JP5551391B2 (ja) | メチレンビスベンゾトリアゾリル(ヒドロキシアルキル)フェノール化合物の製造方法 | |
CN110092753B (zh) | 一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 | |
CN102452944A (zh) | 制备光学纯的n-(1-苯基乙基)乙醇胺的新方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120718 |