CN110092753B - 一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110092753B CN110092753B CN201810094818.2A CN201810094818A CN110092753B CN 110092753 B CN110092753 B CN 110092753B CN 201810094818 A CN201810094818 A CN 201810094818A CN 110092753 B CN110092753 B CN 110092753B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- preparing
- preparation
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明首次公开了一种合成3‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑2‑甲酸及其盐酸盐的制备方法,包括以下步骤:以2‑氧代‑5,6‑二氢吡啶‑2H‑1‑羧酸叔丁酯(化合物II)为原料,先与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物III;化合物III还原得化合物IV;再与三甲基氰硅烷反应得化合物V;最后氰基水解以及脱氨基保护基制得3‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑2‑甲酸及其盐酸盐(化合物I)。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域,具体地说涉及一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法。
背景技术
3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。作为哌可酸同系物广泛应用于多肽化学,具有广阔的市场前景。
目前关于3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的合成没有文献报道,化合物I的类似物哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷的合成也不多见。
专利CN104302636A中报道了如下合成方法:
试剂和条件:(a)NaBH4,乙醇,室温,过夜;(b)DIPEA,DMAP,叔丁基二苯基氯硅烷,DCM,0℃~室温,两步收率:11.5%;(c)DMAP,二碳酸二叔丁酯,回流,过夜,收率:98%;(d)三乙基硼氢化锂,THF,-50℃,2h,收率:71.2%;(e)对甲苯磺酸吡啶鎓盐,三乙胺,甲醇,56.3%;(f)氯化铵,150℃,2h,收率:85.6%;(g)二乙基锌,二碘甲烷,DCM,0℃~室温,3h,收率:60.3%;(h)TBAF,THF,室温,12h,收率:91.1%;(i)NaIO4,RuCl3,乙腈,四氯化碳,室温,1.25h,收率:32.5%。
该方法报道了以(2S)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(化合物II)为原料,经过酯基还原得到化合物VII;羟基保护得到化合物VIII;氨基保护得到化合物IX;羰基还原后甲基化得到化合物XI;甲氧基消除得化合物XII;关环丙烷得化合物XIII;再经过脱羟基保护基得化合物XIV;最后羟甲基氧化得化合物XV。本路线合成得到了一种哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷,反应路线较长,九步收率只有0.69%,反应操作比较繁琐,不适宜工业化生产。
专利WO2014141132中报道了如下合成方法:
试剂和条件:(j)Jones试剂,丙酮,0℃,1h,收率:75%;(k)溴化苄,DIPEA,DCM,室温~回流,收率:80%;(l)叔丁醇钾,三甲基碘化亚砜,室温~-12℃,4h;(m)邻苄基羟胺,EA,回流,过夜,两步收率:77%;(n)甲基磺酸,EA,42℃,3h,收率:92%; (o)硼氢化钠,丙酸,EA,浓硫酸,室温~-20℃,2h,收率:39%。
该路线合成得到了(1S,2S,6R)-5-苄氧氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸苄酯(化合物 XXVII),该路线存在以下问题:选用的起始原料不易得到,第二步反应用到溴化苄,刺激性比较大,环境不友好;整个路线经过6步反应,总收率为16.5%,收率较低,且工艺成本较高,不环保。
发明内容
发明目的:本发明的目的是首次提供合成2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸及其盐酸盐的制备方法,该方法原料便宜易得,操作简便,收率高,适于大规模制备。
以2-氧代-5,6-二氢吡啶-2H-1-羧酸叔丁酯(化合物II)为原料,先与硫叶立德试剂发生[1+2] 环加成反应得化合物III;化合物III还原得化合物IV;再与三甲基氰硅烷反应得化合物V;最后脱氨基保护基以及氰基水解制得3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)。
本发明提供了化合物I的制备方法,其特征在于,包括:
化合物II制备化合物III的步骤中,所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氢化钠。反应温度范围为0~30℃;化合物II、碱和三甲基碘化亚砜的摩尔比范围为1∶1~3∶1~3。
化合物III制备化合物IV的步骤中,所述的还原剂为三乙基硼氢化锂,三乙基硼氢化钠,三乙基硼氢化钾。反应温度范围为-78~-30℃;化合物III与还原剂的摩尔比范围为1∶1~1: 3。
化合物IV制备化合物V的步骤中,路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液或者四氯化锡。反应温度范围为-78~-30℃;化合物IV和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1~1∶3。
化合物V制备化合物I的步骤中,反应试剂选择酸或者碱,优选盐酸或者氢氧化钠。当反应试剂选择酸时,反应温度范围为80~100℃。当反应试剂选择碱时,氰基水解至羧酸后再与酸反应制得化合物I;反应温度范围为30~100℃。
有益效果
以2-氧代-5,6-二氢吡啶-2H-1-羧酸叔丁酯(化合物II)为原料,先与硫叶立德试剂发生[1+2] 环加成反应得化合物III;化合物III还原得化合物IV;再与三甲基氰硅烷反应得化合物V;最后脱氨基保护基以及氰基水解制得3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)。化合物I的制备总路线共计4步反应,总收率可达35.4%。本发明首次公开了3-氮杂二环[4.1.0] 庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的合成,该方法操作简便、收率高,适于大规模制备,解决了目前3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的类似物哌可酸类氮杂二环 [4.1.0]庚烷的制备,操作繁琐,工艺成本高,以及不环保的缺陷。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示:
DIPEA:二异丙基乙基胺;
MTBE:甲基叔丁基醚;
DMAP:4-二甲氨基吡啶;
TBAF:四丁基氟化氨;
DCM:二氯甲烷;
THF:四氢呋喃;
PE:石油醚;
EA:乙酸乙酯;
DMSO:二甲基亚砜。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐明本发明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备:
叔丁醇钠(58.45g,608.2mmol,2.0e.q.)溶解在600mL DMSO中,氮气保护,分批加入三甲基碘化亚砜(133.86g,608.2mmol,2.0e.q.),0℃搅拌反应1小时,此温度下,滴加化合物II(60.00g,304.2mmol,1.0e.q.)的50mL THF溶液,加完0℃搅拌反应6h, TLC显示原料反应完全,反应液倒入500mL冰水中,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤,制砂柱层析纯化,得到化合物III为淡黄色液体17.20g,收率26.8%。
化合物IV的制备:
化合物III(15.18g,71.9mmol,1.0e.q.)溶于150mL THF中,干冰丙酮冷却至-50℃,滴加三乙基硼氢化钠(1N)THF溶液(158.2mL,158.2mmol,2.2e.q.),搅拌反应1h,TLC 显示原料反应完全,滴入150mL饱和碳酸氢钠溶液,升温至0℃,滴加5mL 30%双氧水, 0℃搅拌30min,至不溶物消失,减压蒸除溶剂,EA萃取,有机相100mL饱和食盐水,硫酸镁干燥后得化合物IV的EA溶液备用。
化合物V的制备:
化合物IV(上一步溶液,71.9mmol,1.0e.q.),加入三甲基氰硅烷(21.40g,215.7mmol, 3.0e.q.),氮气保护冷却至-50℃,分批加入SnCl4(56.19g,215.7mmol,3.0e.q.),-50℃搅拌反应8h,TLC显示原料消失,加入100mL饱和碳酸氢钠溶液,升温至25℃搅拌30min,抽滤,分液,水相MTBE萃取,合并有机相,制砂柱层析纯化得到消旋体化合物V为淡黄色液体4.83g,两步收率30.2%。
化合物I-1的制备:
化合物V(3.00g,13.5mmol,1.0e.q.),分散于20mL6N盐酸中,混合加热至90℃,搅拌反应3h,浓缩,丙酮/乙醇打浆,得到化合物I-1为类白色粉末1.65g。收率68.9%。
1HNMR(400MHz,D2O,δppm):4.32~4.34(d,0.4H);3.77~3.78(d,2H);3.15~3.20(m,0.6H);2.91~2.96(m,0.8H);2.63~2.64(m,0.6H);2.09~2.16(m,1H);1.86~1.89(m,1H);1.45(m,0.4H);1.27~1.33(m,1H);1.18(m,0.6H);0.93~0.97(m,0.6H); 0.76~0.77(m,0.4H);0.44~0.46(m,0.6H);0.23~0.24(m,0.4H)。(ESI-TOF)m/z:[M+1]+ calcdfor C7H11NO2:141.17;found:142。
实施例2
化合物III的制备:
叔丁醇钾(34.14g,304.2mmol,1.0e.q.)溶解在600mL DMSO中,氮气保护,分批加入三甲基碘化亚砜(66.95g,304.2mmol,1.0e.q.),25℃搅拌反应1小时,冷却至20℃以下,滴加化合物II(60.00g,304.2mmol,1.0e.q.)的50mL THF溶液,加完30℃搅拌反应1h,TLC显示原料反应完全,反应液倒入500mL冰水中,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤,制砂柱层析纯化,得到化合物III为淡黄色液体30.04g,收率46.8%。
化合物IV的制备:
化合物III(15.18g,71.9mmol,1.0e.q.)溶于150mL THF中,干冰丙酮冷却至-78℃,滴加三乙基硼氢化锂(1N)THF溶液(71.9mL,71.9mmol,1.0e.q.),在此温度下反应3h,TLC显示原料反应完全,滴入150mL饱和碳酸氢钠溶液,升温至0℃,滴加5mL 30%双氧水,0℃搅拌30min,至不溶物消失,减压蒸除溶剂,MTBE萃取,有机相100mL饱和食盐水,硫酸镁干燥后得化合物IV的MTBE溶液备用。
化合物V的制备:
化合物IV(上一步溶液,71.9mmol,1.0e.q.),加入三甲基氰硅烷(14.26g,143.8mmol, 2.0e.q.),氮气保护冷却至-78℃,缓慢滴加三氟化硼乙醚(20.41g,143.8mmol,2.0e.q.), -40℃搅拌反应5小时,TLC显示原料消失,加入100mL碳酸氢钠溶液,升温至25℃搅拌30 min,分液,水相MTBE萃取,合并有机相,制砂柱层析纯化得到消旋体化合物V为淡黄色液体9.01g,两步收率56.3%。
化合物I-1的制备:
化合物V(3.00g,13.5mmol,1.0e.q.),分散于20mL6N盐酸中,混合加热至80℃,搅拌反应3h,浓缩,丙酮/乙醇打浆,得到化合物I-1为类白色粉末1.70g。收率70.9%。
1HNMR(400MHz,D2O,δppm):4.32~4.34(d,0.4H);3.77~3.78(d,2H);3.15~3.20(m,0.6H);2.91~2.96(m,0.8H);2.63~2.64(m,0.6H);2.09~2.16(m,1H);1.86~1.89(m,1H);1.45(m,0.4H);1.27~1.33(m,1H);1.18(m,0.6H);0.93~0.97(m,0.6H); 0.76~0.77(m,0.4H);0.44~0.46(m,0.6H);0.23~0.24(m,0.4H)。(ESI-TOF)m/z:[M+1]+ calcdfor C7H11NO2:141.17;found:142。
实施例3
化合物III的制备:
钠氢(60%)(36.79g,912.4mmol,3.0e.q.)溶解在600mL DMSO中,氮气保护,分批加入三甲基碘化亚砜(200.78g,912.4mmol,3.0e.q.),25℃搅拌反应1小时,冷却至20℃以下,滴加化合物II(60.00g,304.2mmol,1.0e.q.)的50mL THF溶液,加完30℃搅拌反应1h,TLC显示原料反应完全,反应液倒入500mL饱和碳酸氢钠溶液中,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤,制砂柱层析纯化,得到化合物III为淡黄色液体39.05g,收率60.8%。
化合物IV的制备:
化合物III(15.18g,71.9mmol,1.0e.q.)溶于150mL THF中,干冰丙酮冷却至-78℃,滴加三乙基硼氢化钾(1N)THF溶液(215.7mL,215.7mmol,3.0e.q.),在此温度下反应1小时,TLC显示原料反应完全,滴入400mL饱和碳酸氢钠溶液,升温至0℃,滴加15mL 30%双氧水,0℃搅拌30min,至不溶物消失,减压蒸除溶剂,DCM萃取,有机相100mL 饱和食盐水,硫酸镁干燥后得化合物IV的DCM溶液备用。
化合物V的制备:
化合物IV(上一步溶液,71.9mmol,1.0e.q.),加入三甲基氰硅烷(14.26g,143.8mmol, 2.0e.q.),氮气保护冷却至-30℃,缓慢滴加三氟化硼乙醚(10.21g,71.9mmol,1.0e.q.), -30℃搅拌反应3小时,TLC显示原料消失,加入100mL碳酸氢钠溶液,升温至25℃搅拌 30min,分液,水相MTBE萃取,合并有机相,制砂柱层析纯化得到消旋体化合物V为淡黄色液体10.93g,两步收率68.3%。
化合物I-1的制备:
化合物V(3.00g,13.5mmol,1.0e.q.),分散于20mL6N盐酸中,混合加热至100℃,搅拌反应2h,浓缩,丙酮/乙醇打浆,得到化合物I-1为类白色粉末2.05g。收率85.4%。
1HNMR(400MHz,D2O,δppm):4.32~4.34(d,0.4H);3.77~3.78(d,2H);3.15~3.20(m,0.6H);2.91~2.96(m,0.8H);2.63~2.64(m,0.6H);2.09~2.16(m,1H);1.86~1.89(m,1H);1.45(m,0.4H);1.27~1.33(m,1H);1.18(m,0.6H);0.93~0.97(m,0.6H); 0.76~0.77(m,0.4H);0.44~0.46(m,0.6H);0.23~0.24(m,0.4H)。(ESI-TOF)m/z:[M+1]+ calcdfor C7H11NO2:141.17;found:142。
实施例4
化合物V的制备参见实施例3化合物V的制备方法。
化合物I-1的制备:
化合物V(3.00g,13.5mmol,1.0e.q.),分散于20mL5N氢氧化钠水溶液中,混合加热至100℃,搅拌反应12h,LC-MS显示原料反应完,将反应液冷却至室温后,稀盐酸调节 pH至6-7,EA萃取,干燥浓缩后,加入20mL6N盐酸中,加热至60℃,搅拌反应2h后,浓缩,丙酮/乙醇打浆,得到化合物I-1为类白色粉末1.92g。收率80.3%。
1HNMR(400MHz,D2O,δppm):4.32~4.34(d,0.4H);3.77~3.78(d,2H);3.15~3.20(m,0.6H);2.91~2.96(m,0.8H);2.63~2.64(m,0.6H);2.09~2.16(m,1H);1.86~1.89(m,1H);1.45(m,0.4H);1.27~1.33(m,1H);1.18(m,0.6H);0.93~0.97(m,0.6H); 0.76~0.77(m,0.4H);0.44~0.46(m,0.6H);0.23~0.24(m,0.4H)。(ESI-TOF)m/z:[M+1]+ calcdfor C7H11NO2:141.17;found:142。
实施例5
化合物V的制备参见实施例3化合物V的制备方法。
化合物I-2的制备:
化合物V(3.00g,13.5mmol,1.0e.q.),分散于20mL5N氢氧化钾水溶液中,混合加热至100℃,搅拌反应12h,LC-MS显示原料反应完,将反应液冷却至室温后,稀盐酸调节pH至6-7,EA萃取,干燥浓缩后,溶于20mLDCM中,加入20mL三氟乙酸中,加热至 30℃,搅拌反应2h后,TLC显示反应完,将反应液倒至冰饱和碳酸钠中,EA萃取,减压蒸除溶剂后,得到化合物I-2淡黄色液体0.768g。收率40.3%。(ESI-TOF)m/z:[M+1]+calcd for C7H11NO2:141.17;found:142。
实施例6
化合物V的制备参见实施例3化合物V的制备方法。
化合物I-1的制备:
化合物V(3.00g,13.5mmol,1.0e.q.),分散于20mL5N氢氧化钠水溶液中,混合加热至100℃,搅拌反应12h,LC-MS显示原料反应完,将反应液冷却至室温后,稀盐酸调节 pH至6-7,EA萃取,干燥浓缩后,溶于20mL3N HCl/EA中,加热至30℃,搅拌反应10h 后,TLC显示反应完,减压蒸除溶剂,PE/EA打浆后,抽滤,干燥得到化合物I-1为类白色粉末1.80g。收率75.3%。(ESI-TOF)m/z:[M+1]+calcd for C7H11NO2:141.17;found:142。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物II制备化合物III的步骤中,所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氢化钠。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法,其特征在于:化合物II制备化合物III的步骤中,反应温度范围为0~30℃;化合物II、碱和三甲基碘化亚砜的摩尔比范围为1∶1~3∶1~3。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物III制备化合物IV的步骤中,所述的还原剂为三乙基硼氢化锂,三乙基硼氢化钠,三乙基硼氢化钾。
5.根据权利要求1或者权利要求4所述的制备方法,其特征在于:化合物III制备化合物IV的步骤中,反应温度范围为-78~-30℃;化合物III与还原剂的摩尔比范围为1∶1~1:3。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物IV制备化合物V的步骤中,路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液或者四氯化锡。
7.根据权利要求1或者权利要求6所述的制备方法,其特征在于:化合物IV制备化合物V的步骤中,反应温度范围为-78~-30℃;化合物IV和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1~1∶3。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:化合物V制备化合物I的步骤中,反应试剂选择盐酸或者氢氧化钠。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,当反应试剂选择酸时,反应温度范围为80~100℃。
10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:当反应试剂选择碱时,氰基水解至羧酸后再与酸反应制得化合物I;反应温度范围为30~100℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810094818.2A CN110092753B (zh) | 2018-01-31 | 2018-01-31 | 一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810094818.2A CN110092753B (zh) | 2018-01-31 | 2018-01-31 | 一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110092753A CN110092753A (zh) | 2019-08-06 |
CN110092753B true CN110092753B (zh) | 2022-04-26 |
Family
ID=67442581
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810094818.2A Active CN110092753B (zh) | 2018-01-31 | 2018-01-31 | 一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110092753B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102070526A (zh) * | 2009-11-24 | 2011-05-25 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法 |
CN103073481A (zh) * | 2013-02-06 | 2013-05-01 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法 |
-
2018
- 2018-01-31 CN CN201810094818.2A patent/CN110092753B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102070526A (zh) * | 2009-11-24 | 2011-05-25 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法 |
CN103073481A (zh) * | 2013-02-06 | 2013-05-01 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110092753A (zh) | 2019-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110759853B (zh) | 一种(s)-n-boc-3-羟基哌啶的制备方法 | |
CN103833560A (zh) | (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制备方法 | |
CN110092753B (zh) | 一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 | |
WO2016045416A1 (zh) | 一种用于合成帕罗西汀的中间体及其制备方法和用途 | |
CN108840814B (zh) | 一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法 | |
CN101100450A (zh) | 乙磺酰基乙腈的制备方法 | |
CN111793016A (zh) | 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物 | |
JP5301676B2 (ja) | (3s,4s)−4−((r)−2−(ベンジルオキシ)トリデシル)−3−ヘキシル−2−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体 | |
CN114478424A (zh) | 一种环烯基在β位取代的吖内酯衍生物的制备方法 | |
CN113861097A (zh) | 一种多构型1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法 | |
CN108727323B (zh) | 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法 | |
CN107325049B (zh) | 一种来那替尼中间体的制备方法 | |
CN110759922B (zh) | 一种6-苄基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
CN103524359B (zh) | 一种带有三个大位阻取代基c2对称旋光氨基二醇及制备方法和用途 | |
CN108395421B (zh) | 一种3-氨基-5-羟基-四氢吡喃及其盐的制备方法 | |
CN111377867B (zh) | 一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用 | |
JP4157361B2 (ja) | 9−スピロフルオレン化合物の製造方法 | |
CN111499524B (zh) | 一种利用卤代中间体制备氨基醇化合物的方法 | |
CN108129387B (zh) | 一种合成2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法 | |
JPS61151194A (ja) | チオフアン誘導体の製造法 | |
CN111285846B (zh) | 一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物及其合成方法 | |
WO2023029235A1 (zh) | 一种沙库必曲中间体的制备方法 | |
CN110551129B (zh) | 一种4,5-二氢-1h,3h-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法 | |
CN112409207B (zh) | 一种醚菌胺的制备方法 | |
CN112159424A (zh) | 三甲基硅乙炔合成工艺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |