CN110092753B - 一种合成3-氮杂二环[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种合成3-氮杂二环[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明首次公开了一种合成3‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑2‑甲酸及其盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：以2‑氧代‑5,6‑二氢吡啶‑2H‑1‑羧酸叔丁酯(化合物II)为原料，先与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物III；化合物III还原得化合物IV；再与三甲基氰硅烷反应得化合物V；最后氰基水解以及脱氨基保护基制得3‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑2‑甲酸及其盐酸盐(化合物I)。

Description

一种合成3-氮杂二环[4．1．0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备 方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐的制备方法。
背景技术
3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。作为哌可酸同系物广泛应用于多肽化学，具有广阔的市场前景。
目前关于3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的合成没有文献报道，化合物I的类似物哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷的合成也不多见。
专利CN104302636A中报道了如下合成方法：
Figure BDA0001564719240000011
试剂和条件：(a)NaBH4，乙醇，室温，过夜；(b)DIPEA，DMAP，叔丁基二苯基氯硅烷，DCM，0℃～室温，两步收率：11.5％；(c)DMAP，二碳酸二叔丁酯，回流，过夜，收率：98％；(d)三乙基硼氢化锂，THF，-50℃，2h，收率：71.2％；(e)对甲苯磺酸吡啶鎓盐，三乙胺，甲醇，56.3％；(f)氯化铵，150℃，2h，收率：85.6％；(g)二乙基锌，二碘甲烷，DCM，0℃～室温，3h，收率：60.3％；(h)TBAF，THF，室温，12h，收率：91.1％；(i)NaIO4，RuCl3，乙腈，四氯化碳，室温，1.25h，收率：32.5％。
该方法报道了以(2S)-6-氧代哌啶-2-甲酸甲酯(化合物II)为原料，经过酯基还原得到化合物VII；羟基保护得到化合物VIII；氨基保护得到化合物IX；羰基还原后甲基化得到化合物XI；甲氧基消除得化合物XII；关环丙烷得化合物XIII；再经过脱羟基保护基得化合物XIV；最后羟甲基氧化得化合物XV。本路线合成得到了一种哌可酸类氮杂二环[4.1.0]庚烷，反应路线较长，九步收率只有0.69％，反应操作比较繁琐，不适宜工业化生产。
专利WO2014141132中报道了如下合成方法：
Figure BDA0001564719240000021
试剂和条件：(j)Jones试剂，丙酮，0℃，1h，收率：75％；(k)溴化苄，DIPEA，DCM，室温～回流，收率：80％；(l)叔丁醇钾，三甲基碘化亚砜，室温～-12℃，4h；(m)邻苄基羟胺，EA，回流，过夜，两步收率：77％；(n)甲基磺酸，EA，42℃，3h，收率：92％； (o)硼氢化钠，丙酸，EA，浓硫酸，室温～-20℃，2h，收率：39％。
该路线合成得到了(1S,2S,6R)-5-苄氧氨基-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸苄酯(化合物 XXVII)，该路线存在以下问题：选用的起始原料不易得到，第二步反应用到溴化苄，刺激性比较大，环境不友好；整个路线经过6步反应，总收率为16.5％，收率较低，且工艺成本较高，不环保。
发明内容
发明目的：本发明的目的是首次提供合成2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸及其盐酸盐的制备方法，该方法原料便宜易得，操作简便，收率高，适于大规模制备。
Figure BDA0001564719240000031
以2-氧代-5,6-二氢吡啶-2H-1-羧酸叔丁酯(化合物II)为原料，先与硫叶立德试剂发生[1+2] 环加成反应得化合物III；化合物III还原得化合物IV；再与三甲基氰硅烷反应得化合物V；最后脱氨基保护基以及氰基水解制得3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)。
本发明提供了化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure BDA0001564719240000041
化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氢化钠。反应温度范围为0～30℃；化合物II、碱和三甲基碘化亚砜的摩尔比范围为1∶1～3∶1～3。
化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的还原剂为三乙基硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙基硼氢化钾。反应温度范围为-78～-30℃；化合物III与还原剂的摩尔比范围为1∶1～1： 3。
化合物IV制备化合物V的步骤中，路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液或者四氯化锡。反应温度范围为-78～-30℃；化合物IV和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～1∶3。
化合物V制备化合物I的步骤中，反应试剂选择酸或者碱，优选盐酸或者氢氧化钠。当反应试剂选择酸时，反应温度范围为80～100℃。当反应试剂选择碱时，氰基水解至羧酸后再与酸反应制得化合物I；反应温度范围为30～100℃。
有益效果
以2-氧代-5,6-二氢吡啶-2H-1-羧酸叔丁酯(化合物II)为原料，先与硫叶立德试剂发生[1+2] 环加成反应得化合物III；化合物III还原得化合物IV；再与三甲基氰硅烷反应得化合物V；最后脱氨基保护基以及氰基水解制得3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)。化合物I的制备总路线共计4步反应，总收率可达35.4％。本发明首次公开了3-氮杂二环[4.1.0] 庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的合成，该方法操作简便、收率高，适于大规模制备，解决了目前3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-甲酸及其盐酸盐(化合物I)的类似物哌可酸类氮杂二环 [4.1.0]庚烷的制备，操作繁琐，工艺成本高，以及不环保的缺陷。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DIPEA：二异丙基乙基胺；
MTBE：甲基叔丁基醚；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
TBAF：四丁基氟化氨；
DCM：二氯甲烷；
THF：四氢呋喃；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
DMSO：二甲基亚砜。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备：
Figure BDA0001564719240000051
叔丁醇钠(58.45g，608.2mmol，2.0e.q.)溶解在600mL DMSO中，氮气保护，分批加入三甲基碘化亚砜(133.86g，608.2mmol，2.0e.q.)，0℃搅拌反应1小时，此温度下，滴加化合物II(60.00g，304.2mmol，1.0e.q.)的50mL THF溶液，加完0℃搅拌反应6h， TLC显示原料反应完全，反应液倒入500mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，制砂柱层析纯化，得到化合物III为淡黄色液体17.20g，收率26.8％。
化合物IV的制备：
Figure BDA0001564719240000061
化合物III(15.18g，71.9mmol，1.0e.q.)溶于150mL THF中，干冰丙酮冷却至-50℃，滴加三乙基硼氢化钠(1N)THF溶液(158.2mL，158.2mmol，2.2e.q.)，搅拌反应1h，TLC 显示原料反应完全，滴入150mL饱和碳酸氢钠溶液，升温至0℃，滴加5mL 30％双氧水， 0℃搅拌30min，至不溶物消失，减压蒸除溶剂，EA萃取，有机相100mL饱和食盐水，硫酸镁干燥后得化合物IV的EA溶液备用。
化合物V的制备：
Figure BDA0001564719240000062
化合物IV(上一步溶液，71.9mmol，1.0e.q.)，加入三甲基氰硅烷(21.40g，215.7mmol， 3.0e.q.)，氮气保护冷却至-50℃，分批加入SnCl4(56.19g，215.7mmol，3.0e.q.)，-50℃搅拌反应8h，TLC显示原料消失，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，升温至25℃搅拌30min，抽滤，分液，水相MTBE萃取，合并有机相，制砂柱层析纯化得到消旋体化合物V为淡黄色液体4.83g，两步收率30.2％。
化合物I-1的制备：
Figure BDA0001564719240000071
化合物V(3.00g，13.5mmol，1.0e.q.)，分散于20mL6N盐酸中，混合加热至90℃，搅拌反应3h，浓缩，丙酮/乙醇打浆，得到化合物I-1为类白色粉末1.65g。收率68.9％。
1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：4.32～4.34(d，0.4H)；3.77～3.78(d，2H)；3.15～3.20(m，0.6H)；2.91～2.96(m，0.8H)；2.63～2.64(m，0.6H)；2.09～2.16(m，1H)；1.86～1.89(m，1H)；1.45(m，0.4H)；1.27～1.33(m，1H)；1.18(m，0.6H)；0.93～0.97(m，0.6H)； 0.76～0.77(m，0.4H)；0.44～0.46(m，0.6H)；0.23～0.24(m，0.4H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+ calcdfor C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例2
化合物III的制备：
Figure BDA0001564719240000072
叔丁醇钾(34.14g，304.2mmol，1.0e.q.)溶解在600mL DMSO中，氮气保护，分批加入三甲基碘化亚砜(66.95g，304.2mmol，1.0e.q.)，25℃搅拌反应1小时，冷却至20℃以下，滴加化合物II(60.00g，304.2mmol，1.0e.q.)的50mL THF溶液，加完30℃搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入500mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，制砂柱层析纯化，得到化合物III为淡黄色液体30.04g，收率46.8％。
化合物IV的制备：
Figure BDA0001564719240000081
化合物III(15.18g，71.9mmol，1.0e.q.)溶于150mL THF中，干冰丙酮冷却至-78℃，滴加三乙基硼氢化锂(1N)THF溶液(71.9mL，71.9mmol，1.0e.q.)，在此温度下反应3h，TLC显示原料反应完全，滴入150mL饱和碳酸氢钠溶液，升温至0℃，滴加5mL 30％双氧水，0℃搅拌30min，至不溶物消失，减压蒸除溶剂，MTBE萃取，有机相100mL饱和食盐水，硫酸镁干燥后得化合物IV的MTBE溶液备用。
化合物V的制备：
Figure BDA0001564719240000082
化合物IV(上一步溶液，71.9mmol，1.0e.q.)，加入三甲基氰硅烷(14.26g，143.8mmol， 2.0e.q.)，氮气保护冷却至-78℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(20.41g，143.8mmol，2.0e.q.)， -40℃搅拌反应5小时，TLC显示原料消失，加入100mL碳酸氢钠溶液，升温至25℃搅拌30 min，分液，水相MTBE萃取，合并有机相，制砂柱层析纯化得到消旋体化合物V为淡黄色液体9.01g，两步收率56.3％。
化合物I-1的制备：
Figure BDA0001564719240000091
化合物V(3.00g，13.5mmol，1.0e.q.)，分散于20mL6N盐酸中，混合加热至80℃，搅拌反应3h，浓缩，丙酮/乙醇打浆，得到化合物I-1为类白色粉末1.70g。收率70.9％。
1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：4.32～4.34(d，0.4H)；3.77～3.78(d，2H)；3.15～3.20(m，0.6H)；2.91～2.96(m，0.8H)；2.63～2.64(m，0.6H)；2.09～2.16(m，1H)；1.86～1.89(m，1H)；1.45(m，0.4H)；1.27～1.33(m，1H)；1.18(m，0.6H)；0.93～0.97(m，0.6H)； 0.76～0.77(m，0.4H)；0.44～0.46(m，0.6H)；0.23～0.24(m，0.4H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+ calcdfor C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例3
化合物III的制备：
Figure BDA0001564719240000092
钠氢(60％)(36.79g，912.4mmol，3.0e.q.)溶解在600mL DMSO中，氮气保护，分批加入三甲基碘化亚砜(200.78g，912.4mmol，3.0e.q.)，25℃搅拌反应1小时，冷却至20℃以下，滴加化合物II(60.00g，304.2mmol，1.0e.q.)的50mL THF溶液，加完30℃搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入500mL饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，制砂柱层析纯化，得到化合物III为淡黄色液体39.05g，收率60.8％。
化合物IV的制备：
Figure BDA0001564719240000101
化合物III(15.18g，71.9mmol，1.0e.q.)溶于150mL THF中，干冰丙酮冷却至-78℃，滴加三乙基硼氢化钾(1N)THF溶液(215.7mL，215.7mmol，3.0e.q.)，在此温度下反应1小时，TLC显示原料反应完全，滴入400mL饱和碳酸氢钠溶液，升温至0℃，滴加15mL 30％双氧水，0℃搅拌30min，至不溶物消失，减压蒸除溶剂，DCM萃取，有机相100mL 饱和食盐水，硫酸镁干燥后得化合物IV的DCM溶液备用。
化合物V的制备：
Figure BDA0001564719240000102
化合物IV(上一步溶液，71.9mmol，1.0e.q.)，加入三甲基氰硅烷(14.26g，143.8mmol， 2.0e.q.)，氮气保护冷却至-30℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(10.21g，71.9mmol，1.0e.q.)， -30℃搅拌反应3小时，TLC显示原料消失，加入100mL碳酸氢钠溶液，升温至25℃搅拌 30min，分液，水相MTBE萃取，合并有机相，制砂柱层析纯化得到消旋体化合物V为淡黄色液体10.93g，两步收率68.3％。
化合物I-1的制备：
Figure BDA0001564719240000111
化合物V(3.00g，13.5mmol，1.0e.q.)，分散于20mL6N盐酸中，混合加热至100℃，搅拌反应2h，浓缩，丙酮/乙醇打浆，得到化合物I-1为类白色粉末2.05g。收率85.4％。
1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：4.32～4.34(d，0.4H)；3.77～3.78(d，2H)；3.15～3.20(m，0.6H)；2.91～2.96(m，0.8H)；2.63～2.64(m，0.6H)；2.09～2.16(m，1H)；1.86～1.89(m，1H)；1.45(m，0.4H)；1.27～1.33(m，1H)；1.18(m，0.6H)；0.93～0.97(m，0.6H)； 0.76～0.77(m，0.4H)；0.44～0.46(m，0.6H)；0.23～0.24(m，0.4H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+ calcdfor C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例4
化合物V的制备参见实施例3化合物V的制备方法。
化合物I-1的制备：
Figure BDA0001564719240000112
化合物V(3.00g，13.5mmol，1.0e.q.)，分散于20mL5N氢氧化钠水溶液中，混合加热至100℃，搅拌反应12h，LC-MS显示原料反应完，将反应液冷却至室温后，稀盐酸调节 pH至6-7，EA萃取，干燥浓缩后，加入20mL6N盐酸中，加热至60℃，搅拌反应2h后，浓缩，丙酮/乙醇打浆，得到化合物I-1为类白色粉末1.92g。收率80.3％。
1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：4.32～4.34(d，0.4H)；3.77～3.78(d，2H)；3.15～3.20(m，0.6H)；2.91～2.96(m，0.8H)；2.63～2.64(m，0.6H)；2.09～2.16(m，1H)；1.86～1.89(m，1H)；1.45(m，0.4H)；1.27～1.33(m，1H)；1.18(m，0.6H)；0.93～0.97(m，0.6H)； 0.76～0.77(m，0.4H)；0.44～0.46(m，0.6H)；0.23～0.24(m，0.4H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+ calcdfor C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例5
化合物V的制备参见实施例3化合物V的制备方法。
化合物I-2的制备：
Figure BDA0001564719240000121
化合物V(3.00g，13.5mmol，1.0e.q.)，分散于20mL5N氢氧化钾水溶液中，混合加热至100℃，搅拌反应12h，LC-MS显示原料反应完，将反应液冷却至室温后，稀盐酸调节pH至6-7，EA萃取，干燥浓缩后，溶于20mLDCM中，加入20mL三氟乙酸中，加热至 30℃，搅拌反应2h后，TLC显示反应完，将反应液倒至冰饱和碳酸钠中，EA萃取，减压蒸除溶剂后，得到化合物I-2淡黄色液体0.768g。收率40.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例6
化合物V的制备参见实施例3化合物V的制备方法。
化合物I-1的制备：
Figure BDA0001564719240000122
化合物V(3.00g，13.5mmol，1.0e.q.)，分散于20mL5N氢氧化钠水溶液中，混合加热至100℃，搅拌反应12h，LC-MS显示原料反应完，将反应液冷却至室温后，稀盐酸调节 pH至6-7，EA萃取，干燥浓缩后，溶于20mL3N HCl/EA中，加热至30℃，搅拌反应10h 后，TLC显示反应完，减压蒸除溶剂，PE/EA打浆后，抽滤，干燥得到化合物I-1为类白色粉末1.80g。收率75.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。

Claims (10)

1.一种合成化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0003479366430000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氢化钠。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度范围为0～30℃；化合物II、碱和三甲基碘化亚砜的摩尔比范围为1∶1～3∶1～3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的还原剂为三乙基硼氢化锂，三乙基硼氢化钠，三乙基硼氢化钾。
5.根据权利要求1或者权利要求4所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-78～-30℃；化合物III与还原剂的摩尔比范围为1∶1～1：3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液或者四氯化锡。
7.根据权利要求1或者权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，反应温度范围为-78～-30℃；化合物IV和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1～1∶3。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物I的步骤中，反应试剂选择盐酸或者氢氧化钠。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，当反应试剂选择酸时，反应温度范围为80～100℃。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：当反应试剂选择碱时，氰基水解至羧酸后再与酸反应制得化合物I；反应温度范围为30～100℃。
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CN102070526A (zh) * 2009-11-24 2011-05-25 上海药明康德新药开发有限公司 一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法
CN103073481A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 上海药明康德新药开发有限公司 一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法

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