CN110759853B - 一种(s)-n-boc-3-羟基哌啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种(S)‑N‑BOC‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：(S)‑环氧氯丙烷与2‑氯乙基溴化镁格式试剂反应，得到(S)‑1,5‑二氯‑2‑戊醇，在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)‑5‑氯‑1,2‑环氧戊烷，使其与氨溶液反应生成(S)‑1‑氨基‑5‑氯‑2‑戊醇，而后(S)‑1‑氨基‑5‑氯‑2‑戊醇发生分子内关环反应，得到(S)‑3‑羟基哌啶，最后与BOC酸酐反应得到产物(S)‑N‑BOC‑3‑羟基哌啶。本发明制备方法合成路线短，工艺副反应少，收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，反应条件温和，安全性高，制备方法环保，简单实用，适用于工业化批量生产。

Description

一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法
技术领域
本发明属于化合物的合成领域，涉及一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法。
背景技术
(S)-N-Boc-3-羟基哌啶是一种重要的医药中间体，广泛应用于镇痛、抗精神病、抗肿瘤药物等的合成，如可用于抗肿瘤药物依鲁替尼、夫拉平度、抗疟疾药物常山碱和异常山碱等的合成。目前，对于光学活性的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶可通过化学法或酶促生物法得到，但是，采用化学法合成的产物大多为对消旋-3-羟基哌啶或着在合成过程中N-Boc-3-羟基哌啶需进行拆分，而拆分方法的局限性在于收率较低，且分离提取也较为复杂，不利于工业化生产。而采用生物法以酶催化为主要方法，通过生物催化羰基不对称还原，其最大理论收率及对映体过量值在100％，且反应体系简单、绿色环保，是手性醇生产的重要方法之一。而采用羰基还原酶催化N-Boc-3-哌啶酮得到(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的方法中，生物催化得到的终产物光学纯度主要依赖于羰基还原酶的手性选择性，因此，对于羰基还原酶的选择是关键性的因素之一。虽然，现有的也有报道采用羰基还原酶进行生物催化的报道，但酶的来源及制备方法上仍存在局限性。
相关文献(Organic Letters,2009,11(6),1245-1248)报道，在以磨碎的野生胡萝卜根作为生物催化剂的条件下，可以将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原制备(S)叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，但此方法得到的产物有光学纯度不高等问题，不适用于工业放大生产。
CN105420307A中公开了一种以羰基还原酶为催化剂，以葡萄糖脱氢酶GDH、葡萄糖、氧化型辅酶NADP+为优选的辅酶体系，酶催化转化N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法。该方法转化率高，产物的对映体过量值可达99.5％，CN105274160A公开了一种以醇脱氢酶为催化剂，在NADH为辅酶体系的情况下，将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮不对称还原制备(S)-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法。最终对底物的转化率可达99.3％，产物的对映体过量值为100％。采用酶催化方法不对称还原叔丁氧羰基-3-哌啶酮反应操作简单易行、绿色环保，具有良好的应用价值。
CN106520856A公开了一种利用来源于细长聚球藻的酮还原酶催化N-叔丁氧残基-3-哌啶酮不对称还原制备(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。该发明选取NADP为辅酶体系，其中酮还原酶由基因工程菌发酵所得，该方法转化率高，产物的对映体过量值可达99.5％，具有重要的工业应用价值。
CN103571908A中选取了市场上可购得的酮还原酶KRED198将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原为手性(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，其反应条件温和，但是存在价格高和后处理繁琐等问题。
虽然如上所述一些现有技术中用采用生物酶催化的方法制备(S)-N-Boc-3-羟基哌啶具有转化率高，产物的对映体过量值高的优势，但是其使用的生物酶价格较高，对其工业应用具有一定局限性。
因此，在本领域中，期望开发一种合成路线短、生产成本低，更适合于工业生产的制备(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法，本发明的合成方法路线短、生产成本低、三废少、适合工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁格式试剂反应，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨溶液反应，先生成(S)-1-氨基-5-氯-2-戊醇，进而(S)-1-氨基-5-氯-2-戊醇发生分子内关环，得到(S)-3-羟基哌啶；
(4)步骤(3)得到的(S)-3-羟基哌啶与BOC酸酐反应得到产物(S)-N-BOC-3-羟基哌啶。
本发明的合成路线中，利用(S)-环氧氯丙烷为原料，经过与格式试剂反应，进而发生分子内关环，之后与氨甲醇溶液反应开环，之后再发生分子内关环，进而与BOC酸酐反应得到产物，所述反应路线合成收率高，产品质量好，原材料易得、价格低廉，适用于工业化批量生产。
在本发明中，步骤(1)到步骤(4)的反应式可以如下表示：
步骤(1)反应式：
Figure BDA0002267925380000031
其中格式试剂可以购买得到，也可以通过参照现有技术制备得到，例如可以利用如下路线制备得到：
Figure BDA0002267925380000041
步骤(2)反应式：
Figure BDA0002267925380000042
步骤(3)反应式：
Figure BDA0002267925380000043
步骤(4)反应式：
Figure BDA0002267925380000044
其中BOC2O代表BOC酸酐。
优选地，步骤(1)所述(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁格式试剂反应的摩尔比为1:0.5-1:3.0，例如1:0.5、1:0.8、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，优选1:1.0-1:1.5。
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为四氢呋喃。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为反应温度是-78℃～-10℃，例如-78℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-10℃等，优选-65℃～-25℃。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为5-12小时，例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。
在本发明中，步骤(2)所述碱性物质为无机碱或有机碱。
优选地，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述(S)-1,5-二氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8-1:3.0，例如1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:2.8或1:3.0等，优选1:1.05-1:1.6。
优选地，步骤(2)所述反应的溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为0℃～50℃，例如0℃、5℃、8℃、10℃、13℃、15℃、18℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，优选5℃～25℃。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为1-3小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、1.8小时、2小时、2.3小时、2.5小时、2.8小时或3小时。
优选地，步骤(3)所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨的摩尔比为1:1.0-1:10.0，优选1:3.0-1:5.0。
优选地，步骤(3)所述氨溶液为氨的醇溶液，所述醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，所述氨溶液中氨的浓度为3-10mol/L，例如3mol/L、3.5mol/L、4mol/L、4.5mol/L、5mol/L、5.5mol/L、6mol/L、6.5mol/L、7mol/L、8mol/L、9mol/L或10mol/L。
优选地，步骤(3)所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨溶液反应的温度为0℃～100℃，例如0℃、5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，优选40℃～70℃。
优选地，步骤(3)所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨溶液反应的时间为8-20小时，例如8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、15小时、17小时、19小时或20小时等。
优选地，步骤(3)所述反应体系的压力是0.1MPa～10MPa，例如0.1MPa、0.3MPa、0.5MPa、0.8MPa、1MPa、1.5MPa、2MPa、2.5MPa、3MPa、4MPa、5MPa、6MPa、7MPa、8MPa、9MPa或10MPa等，优选0.3MPa～3.0MPa。
在步骤(3)分子内关环反应结束之后，经减压蒸馏除去甲醇溶剂和氨，得到(S)-3-羟基哌啶。
优选地，步骤(4)所述(S)-3-羟基哌啶与BOC酸酐的摩尔比为0.8:1.0-3.0:1.0，例如0.8:1.0、0.9:1.0、1.0:1.0、1.3:1.0、1.5:1.0、1.8:1.0、2.0：1.0、2.2:1.0、2.5:1.0、2.8:1.0或3.0:1.0。
优选地，步骤(4)所述反应的溶剂为甲醇或饱和碳酸氢钠溶液。
优选地，步骤(4)所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选为三乙胺或碳酸氢钠。
优选地，步骤(4)所述(S)-3-羟基哌啶与碱性物质的摩尔比为1:1.0-1:1.5，例如1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
优选地，步骤(4)所述反应的温度为20-60℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。
优选地，步骤(4)所述反应的时间为6-10小时，例如6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时或10小时。
作为本发明的优选技术方案，所述(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法具体包括以下步骤：
(1)摩尔比为1:0.5-1:3.0的(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁格式试剂在温度-78℃～-10℃下反应5-12小时，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇；
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇在碱性物质存在下，于0℃～50℃下发生分子内关环反应1-3小时，所述(S)-1,5-二氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8-1:3.0，生成(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷；
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨溶液在0℃～100℃下反应生成(S)-1-氨基-5-氯-2-戊醇，而后(S)-1-氨基-5-氯-2-戊醇发生分子内关环，其中所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨的摩尔比为1:1.0-1:10.0，氨溶液中氨的浓度为3-10mol/L，控制反应体系压力为0.1MPa～10MPa，反应持续时间为8-20小时，得到(S)-3-羟基哌啶；
(4)步骤(3)得到的(S)-3-羟基哌啶与BOC酸酐以摩尔比0.8:1.0-3.0:1.0在20-60℃下，在碱性物质存在下反应6-10小时，得到产物(S)-N-BOC-3-羟基哌啶。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法合成路线短，工艺副反应少，合成收率高，产品质量好，便于纯化，原材料易得、价格低廉，并且反应条件温和，反应安全性高，制备方法环保，简单实用，克服了现有技术中一些方法中反应危险性高、环保压力大的缺点，适用于工业化批量生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，提供一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)2-氯乙基溴化镁格式试剂的制备。1-溴-2-乙烷(177.5g，1.25mol)与四氢呋喃500mL的混合液，备用。
氮气保护下依次加入镁条29.16g(1.2mol)，四氢呋喃300mL，一粒碘，滴加20mL上述配制好的1-溴-2-氯乙烷四氢呋喃溶液。缓慢加热至回流。当反应夜色变浅褪去，滴加剩余的1-溴-2-氯乙烷四氢呋喃溶液。滴毕，继续保温回流反应2小时。冷却至室温，得到的2-氯乙基溴化镁格式试剂，氮气保护备用。
将(S)-环氧氯丙烷(92.5g，1mol)与无水四氢呋喃500mL搅拌混合，冷却至-50℃，滴加上述制备的2-氯乙基溴化镁格式试剂(251.3g，1.5mol)。反应放热。控制滴加速度使反应温度不高于-40℃。滴毕，保温反应2小时。关闭冷冻，自然升温至室温。然后滴加400克的饱和氯化铵水溶液。室温搅拌1小时，反应液用二氯甲烷萃取，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体116.66g(S)-1,5-二氯-2-戊醇，纯度98.33％，收率74.33％；
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇(157.2g，1mol)在与二氯甲烷600mL搅拌混合，冷却15℃，分批加入氢氧化钠(44g，1.1mol)，控制温度不高于25℃。加毕，25℃搅拌反应1小时，过滤，滤液用300毫升纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到无色液体110.38g(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷，纯度99.32％，收率91.6％。
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷(120.5g，1mol)与7mol/L的甲醇氨溶液1.5L混合，密闭加热至60℃下，反应釜内压力逐步上升至1.8MPa，保温持续反应10小时。停止加热，冷却至室温，压力下降至常压。加入40克氢氧化钠，搅拌1小时。减压蒸馏除去甲醇和过量的氨。加入500毫升水，二氯甲烷萃取，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体67.15g(S)-3-羟基哌啶，纯度98.78％，收率66.52％。
(4)步骤(3)得到的(S)-3-羟基哌啶(101g，1mol)与饱和碳酸氢钠溶液(1L)和BOC酸酐(258g,1.2mol)，室温搅拌4h。用二氯甲烷(500ml×3)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干，加入250克乙酸乙酯加热至60℃完全溶解。降温至室温，加入150克石油醚，降温至0-5℃搅拌过夜。有大量白色结晶析出。低温过滤，真空室温干燥，得202.6g产物(S)-N-BOC-3-羟基哌啶，纯度99.29％，收率96.47％。
结构表征数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.2l～1.28(m，2H，CH2)，1.35(s，9H，(CH3)3)，1.56～1.61(m,1H，CH2)，1.75～1.78(m，1H，CH2)，2.56～2.60(br s，lH，OH)，2.72～277(m，lH，CH2)，3.28～3.37(m，1H，CH2)，3.54～3.58(m，1H，CH2)，3.70～3.74(m，1H，CH2)，4.81(d，J＝4.4Hz，lH，CH)。
实施例2
(1)按实施例1制备2-氯乙基溴化镁格式试剂备用。
将(S)-环氧氯丙烷(92.5g，1mol)与无水四氢呋喃500mL搅拌混合，冷却至-65℃，滴加上述制备的2-氯乙基溴化镁格式试剂(167.5g，1mol)。反应放热。控制滴加速度使反应温度不高于-55℃。滴毕，保温反应1.5小时。关闭冷冻，自然升温至室温。然后滴加400克的饱和氯化铵水溶液。室温搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体120.18g(S)-1,5-二氯-2-戊醇，纯度98.87％，收率76.43％；
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇(157.2g，1mol)在与二氯甲烷600mL搅拌混合，冷却10℃，分批加入氢氧化钾(56.2g，1.0mol)，控制温度不高于20℃。加毕，20℃搅拌反应2小时，过滤，滤液用300毫升纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到无色液体107.26g(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷，纯度99.35％，收率89.0％。
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷(120.5g，1mol)与5mol/L的甲醇氨溶液1.6L混合，密闭加热至80℃下，反应釜内压力逐步上升2.6MPa，保温持续反应8小时。停止加热，冷却至室温，压力下降至常压。加入56.1克氢氧化钾，搅拌1小时。减压蒸馏除去甲醇和过量的氨。加入500毫升水，二氯甲烷萃取500mL×3。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体63.85g(S)-3-羟基哌啶，纯度98.65％，收率63.22％。
(4)步骤(3)得到的(S)-3-羟基哌啶(101g，1mol)与饱和碳酸氢钠溶液(1L)和BOC酸酐(240g,1.1mol)，室温搅拌5h。用二氯甲烷(500ml×3)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干，加入250克乙酸乙酯加热至60℃完全溶解。降温至室温，加入150克石油醚，降温至0-5℃搅拌过夜。有大量白色结晶析出。低温过滤，真空室温干燥，得198.3g产物(S)-N-BOC-3-羟基哌啶，纯度99.31％，收率94.43％。
实施例3
(1)按实施例1制备2-氯乙基溴化镁格式试剂备用。
将(S)-环氧氯丙烷(92.5g，1mol)与无水四氢呋喃500mL搅拌混合，冷却至-30℃，滴加上述制备的2-氯乙基溴化镁格式试剂(335g，2mol)。反应放热。控制滴加速度使反应温度不高于-20℃。滴毕，保温反应2.5小时。关闭冷冻，自然升温至室温。然后滴加400克的饱和氯化铵水溶液。室温搅拌2小时，反应液用乙酸乙酯500mL×3。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体99.23g(S)-1,5-二氯-2-戊醇，纯度97.58％，收率63.13％。
(2)步骤(1)得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇(157.2g，1mol)在与二氯甲烷600mL搅拌混合，冷却10℃，分批加入无水碳酸钾(1522g，1.1mol)，控制温度不高于20℃。加毕，10℃搅拌反应1小时，过滤，滤液用500毫升纯净水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到无色液体103.37g(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷，纯度99.22％，收率85.78％。
(3)步骤(2)得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷(120.5g，1mol)与3mol/L的甲醇氨溶液2L混合，密闭加热至70℃下，反应釜内压力逐步上升2.0MPa，保温持续反应10小时。停止加热，冷却至室温，压力下降至常压。加入56.1克氢氧化钾，搅拌1小时。减压蒸馏除去甲醇和过量的氨。加入500毫升水，二氯甲烷萃取，每次用500mL，萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，高真空蒸馏得到淡黄色液体61.86g(S)-3-羟基哌啶，纯度98.77％，收率61.24％。
(4)步骤(3)得到的(S)-3-羟基哌啶(101g，1mol)，甲醇500mL，三乙胺(122g，1.2mol)加入反应瓶，室温下混合，滴加BOC酸酐(262g，1.2mol)与300mL的甲醇混合液。滴毕，室温搅拌2h。减压蒸馏至干，剩余物加入乙酸乙酯(1000m1)和水(600mL)，分层。水相用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。合并有机相，减压浓缩至干，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩至干，加入300克乙酸乙酯加热至60℃完全溶解。降温至室温，加入180克石油醚，降温至0-5℃搅拌过夜。有大量白色结晶析出。低温过滤，真空室温干燥，得199.2g产物(S)-N-BOC-3-羟基哌啶，纯度99.36％，收率94.85％。
实施例2和3同样利用核磁氢谱对产物结构进行了表征，验证了得到了产物(S)-N-BOC-3-羟基哌啶。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种(S)-N-BOC-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁格式试剂反应，得到(S)-1,5-二氯-2-戊醇；
（2）步骤（1）得到的(S)-1,5-二氯-2-戊醇在碱性物质存在下发生分子内关环反应，生成(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷；
（3）步骤（2）得到的(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨溶液反应，先生成(S)-1-氨基-5-氯-2-戊醇，进而(S)-1-氨基-5-氯-2-戊醇发生分子内关环，得到(S)-3-羟基哌啶；
（4）步骤（3）得到的(S)-3-羟基哌啶与BOC酸酐反应得到产物(S)-N-BOC-3-羟基哌啶；
步骤（1）所述(S)-环氧氯丙烷与2-氯乙基溴化镁格式试剂反应的摩尔比为1:1.0-1:1.5；
步骤（1）所述反应的溶剂为四氢呋喃；
步骤（1）所述反应的温度为反应温度是-65℃~-40℃；
步骤（2）所述碱性物质为无机碱；
所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合；
步骤（2）所述反应的溶剂为二氯甲烷；
步骤（2）所述反应的温度15℃~25℃；
步骤（2）所述反应的时间为1-3小时；
步骤（3）所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨的摩尔比为1:1.0-1:10.0；
步骤（3）所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨溶液反应的时间为8-20小时；
步骤（3）所述反应体系的压力为0.3 MPa~3.0 MPa；
步骤（4）所述反应的溶剂为饱和碳酸氢钠溶液；
步骤（4）所述反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为碳酸氢钠；
步骤（4）所述(S)-3-羟基哌啶与碱性物质的摩尔比为1:1.0-1:1.5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述反应的时间为5-12小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述(S)-1,5-二氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:0.8-1:3.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述(S)-1,5-二氯-2-戊醇与碱性物质的摩尔比为1:1.05-1:1.6。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述氨溶液为氨的醇溶液，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨溶液中氨的浓度为3-10 mol/L。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨溶液反应的温度为0℃~100℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述(S)-5-氯-1,2-环氧戊烷与氨溶液反应的温度为40℃~70℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述(S)-3-羟基哌啶与BOC酸酐的摩尔比为0.8:1.0-3.0:1.0。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述反应的温度为20-60℃。
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