KR20230157456A - L-니코틴의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 L-니코틴의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 광학 순도가 99.9% 이상에 달하는 L-니코틴을 얻을 수 있으며, 이는 현재 시중에 판매되는 동일한 유형의 제품에 비해 훨씬 높고, 총 합성 수율은 50~60%에 달하며, 반응 물질은 저렴하고 얻기 쉬우며, 조작이 간단하고, 친환경적이며, 대규모 산업화 생산에 적합하다.
Description
본 발명은 2021년 4월 21일에 중국 국가지식재산권국에 제출한, 특허 출원번호가 202110432773.7이고, 발명의 명칭이 “L-니코틴의 제조 방법”인 선출원의 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전문은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 화학적 합성 기술분야에 관한 것으로, 구체적으로 L-니코틴의 제조 방법에 관한 것이다.
니코틴의 화학 명칭은 3-(1-메틸피롤-2-일)피리딘이며, 일반 명칭은 니코틴으로 강한 생리학적 활성을 갖는 자연 발생 액체 알칼로이드이다. 니코틴은 통상적으로 천연 담배에서 주로 발견되며, 농업, 의약품 중간체 및 전자 담배 분야에서 광범위하게 사용된다.
현재 상용화되고 있는 니코틴은 주로 담배 등 식물에서 추출, 정제되고, 천연 니코틴은 주로 L-이성체이며, 담배잎에는 서로 분리가 어려운 다양한 알칼로이드가 함유되어 있기 때문에, 추출법으로 제조된 L-니코틴은 순도가 보통 95% 미만으로 낮고, 인체 건강에 해롭고 암을 유발하는 것으로 입증된 기타 니코틴 불순물이 많이 포함되어 있다. 동시에 담배 등 식물에서 니코틴을 추출하고 정제하는 것은 원료, 기후, 토지 자원 및 주기와 같은 여러 요인의 영향을 받기 때문에, 화학적 방법을 사용한 L-니코틴의 특이적 합성은 현재 연구의 핫스팟이며, 이는 기존 추출 공정에서 낮은 제품 순도와 높은 원료 제한의 단점을 피할 수 있다.
문헌 Journal of Labelled Compounds and Radiophrmaceuticals, 1977, 9(4), 461-469에는 피리딘을 출발 원료로 하여 트리메틸실릴로 보호된 피롤리돈과 반응시켜 니코틴을 제조하는 방법이 보고되어 있다.
상기 방법은 가연성 유기 금속 리튬을 사용해야 하고 -78℃에서 조작해야 하며, 이 경로에서 피롤리돈은 트리메틸실릴을 사용하여 질소 원자를 보호하고, 재료 비용이 상대적으로 높다.
문헌 Organic Syntheses, [J], 1998, 215-218에는 메틸 니코티네이트를 출발 원료로 사용하는 합성 경로와 4단계 반응을 통해 라세미 니코틴을 제조하는 방법이 공개되어 있다.
상기 특허 경로의 처음 두 단계에서 미오스민을 합성하는 반응 수율은 약 40%이고 후속 완제품의 순도 및 외관에 영향을 미치는 타르의 양이 많다.
특허 US2013030188A1, CN102633773B에는 메틸 니코티네이트와 N-부틸렌피롤리돈을 출발 원료로 사용하는 합성 경로와 4단계 반응을 통해 라세미 니코틴을 제조하는 방법이 공개되어 있다.
상기 경로의 N-부틸렌피롤리돈은 직접 제조해야 하고 재료 비용이 높으며, 매우 위험한 수소화나트륨을 염기로 사용하고, 반응 과정에서 대량의 수소 가스가 생성하여 생산 확대 시 안전 위험을 초래한다.
특허 EP2484673, US0197022, WO121644 및 CN1124093293에는 라세미 니코틴을 출발 물질로 사용하고 저렴한 키랄 산으로 분리하여 L-니코틴을 얻는 제조 방법이 공개되어 있다.
상기 경로에서는 저렴한 키랄 산을 사용하여 라세미체를 분해하여 L-니코틴을 얻고, 단일 단계의 분해 수율은 약 40%이다. 분해 공정은 비용이 높고, 분할 모액에서 60% 니코틴이 손실되며; 분해 시 산과 염기를 2회 투입해야 하므로, 생성된 폐수, 폐기 가스, 폐기물이 많다.
특허 CN112409327에는 니코티네이트를 출발 물질로 사용하고, 염기의 작용하에 β-케토산아미드를 생성하며, 산성 조건에서 고리화하여 미오스민을 얻은 후, 생물학적 발효법을 통해 L-노르니코틴을 얻고, 최종적으로 메틸을 첨가하여 목적 L-니코틴을 얻는 제조 방법이 공개되어 있다.
상기 방법은 효소 촉매를 통해 L-니코틴을 얻고, 분할에 비해 비용이 50% 저렴하지만, 발효 공정에서 미량 단백질 잔류물이 도입되어 생물학적 제품의 불완전 합성 제품에 속한다.
선행기술에서 제조된 니코틴은 대부분 라세미 니코틴이고, 광학 순도가 높은 단일 키랄 니코틴을 얻기 위해서는 화학적 분해법을 사용하여 분리 및 정제해야 하며, 공정이 너무 번거롭고; 또는 생물학적 효소 촉매를 통해 L-니코틴을 제조하는데, 이 방법은 미량 단백질 잔류물을 도입하므로, 잔류 단백질에 대한 검출 및 정량화가 비교적 어렵다.
따라서, 다른 유해 화합물에 의한 오염이 없는 고순도 L-니코틴에 대한 현재 시장 수요를 충족시키기 위해서는 더 높은 효율, 더 높은 제품 순도를 가지고 대규모 산업화 생산에 적합한 L-니코틴을 인위적으로 합성하는 방법의 개발이 필요하다.
선행기술에 존재하는 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 L-니코틴의 제조 방법을 제공하며, 하기 합성 경로를 사용하고:
상기 제조 방법은,
(1) 식 I의 화합물과 N-비닐피롤리돈을 치환 반응시킨 후, 탈탄산을 통해 식 II의 화합물을 얻는 단계;
(2) 식 II의 화합물을 고리화 반응시켜 미오스민을 얻는 단계; 및
(3) 미오스민을 환원시킨 후 메틸화를 통해 L-니코틴을 얻는 단계를 포함하며;
상기 식 I의 화합물에서, R는 C1-C8 알킬, 페닐, 벤질로부터 선택된다. 본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (1)에서, 식 I의 화합물과 N-비닐피롤리돈은 염기의 작용하에 치환 반응을 일으키고; 상기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 부틸리튬, 메틸마그네슘브로마이드 중 하나 이상으로부터 선택되며; 상기 단계 (1)의 치환 반응에서, 반응 용매로 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 에탄올, 2-메틸테트라히드로푸란, n-헥산 중 하나 이상의 시약을 사용하고; 상기 치환 반응의 온도 범위는 30~150℃이며, 바람직하게는 60~120℃이고, 예를 들어 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 110℃로부터 선택되며; 상기 치환 반응에서, 반응 용매와 식 I의 화합물의 공급 질량비는 20:1~1:1이고, 바람직하게는 10:1~1:1이며, 예를 들어 8:1, 7:1, 6:1, 6:1, 4:1, 3:1, 2:1이고; 상기 치환 반응에서, 염기와 식 I의 화합물의 공급 질량비는 2:1~1:5이고, 예를 들어 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5이며; 상기 치환 반응에서, N-비닐피롤리돈과 식 I의 화합물의 공급 질량비는 2:1~1:5이고, 예를 들어 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3이며;
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (1)에서, 산을 첨가하여 탈탄산 반응을 수행하고; 상기 산은 염산, 인산, 황산, 포름산, 아세트산 중 하나 이상으로부터 선택되며; 바람직하게는 염산은 농도가 15%인 염산으로부터 선택될 수 있고; 상기 탈탄산 반응의 온도 범위는 10~100℃이며, 바람직하게는 20~80℃이고, 예를 들어 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 탈탄산 반응 시, 산 첨가 과정에서(첨가 지속 시간은 2~4시간으로 조절 가능), 온도 조절 범위는 40℃~60℃이고, 산 첨가 완료 후, 시스템을 80~100℃로 승온시켜 반응시킨다(반응 지속 시간은 1-3시간으로 조절 가능).
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (1)은 탈탄산 반응 후 염기성 시약으로 pH를 6~8로 조절한 후, 추출하여 식 II의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하며; 본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 염기성 시약은 수산화나트륨 용액(예: 10% 수산화나트륨)으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (1)에서, 20~40℃에서 반응용기에 자일렌, 에틸 니코티네이트, 칼륨 tert-부톡시드 및 N-비닐피롤리돈을 첨가하고; 시스템을 80~120℃로 승온시켜 3~5시간 동안 반응시킨 후, 30~60℃로 온도를 조절하여 15% 염산을 2~4시간 동안 적가하며; 그런 다음 시스템을 80~100℃로 승온시켜 1~3시간 동안 반응시키고 실온으로 냉각시키며; 시스템을 수산화나트륨으로 pH=7로 조절한 후, 후처리를 통해 식 II의 화합물을 얻는다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (2)에서, 식 II의 화합물은 염기의 작용하에 고리화 반응을 일으키고; 상기 단계 (2)는 추출을 통해 미오스민을 얻는 단게를 더 포함한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (2)에서, 반응 용매로 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에탄올, 2-메틸테트라히드로푸란, n-헥산, 메틸 tert-부틸 에테르 중 하나 이상의 시약을 사용한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (2)에서, 상기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 부틸리튬, 메틸마그네슘브로마이드 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (2)에서, 상기 반응 온도 범위는 30~100℃이고, 예를 들어 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (2)에서, 상기 반응 용매와 식 II의 화합물의 공급 질량비는 20:1~2:1이고, 바람직하게는 10:1~3:1이며, 예를 들어 4:1이고; 상기 염기와 식 II의 화합물의 공급 질량비는 1:1~1:20이며, 바람직하게는 1:2~1:8이고, 예를 들어 1:3, 1:4, 1:5이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (2)에서, 실온에서 반응용기에 반응 용매 및 식 II의 화합물을 첨가하고, 시스템 온도를 30~50℃로 조절한 후, 수산화나트륨을 첨가하며; 시스템을 30~50℃에서 완전히 반응시키고, 후처리를 통해 미오스민을 얻는다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 리간드와 금속 촉매의 존재하에 환원시키고; 일부 실시형태에서, 상기 리간드와 금속 촉매는 원 위치에서 키랄 촉매를 생성한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)의 환원 반응에서, 상기 반응 용매와 미오스민의 공급 질량비는 20:1~3:1이고, 바람직하게는 10:1~3:1이며, 예를 들어 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1이고; 상기 환원 반응에서, 반응 용매로 물, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄 등 중 하나 이상의 시약을 사용한다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 상기 리간드와 금속 촉매의 공급 질량비는 10:1~1:1이고, 예를 들어 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1.5:1이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 상기 환원 반응은 수소화 환원이고, 반응에 수소 가스를 도입하며, 상기 반응 압력은 0.5~2.0Mpa이고, 예를 들어 1.0Mpa, 1.1Mpa, 1.2Mpa, 1.3Mpa, 1.4Mpa, 1.5Mpa이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 상기 환원 반응의 온도 범위는 10~80℃이고, 예를 들어 20℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 상기 금속 촉매는 Rh(COD)Cl2, Ir(COD)Cl2, Ru(COD)Cl2, PdCl(PPh3)3, PdCl2(PPh3)2, Ni(acac)2, NiCl2, Ni(COD)2로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 상기 리간드는 하기 구조로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 메틸화 시약은 포름알데히드(예: 포름알데히드 수용액), 파라포름알데히드, 요오드화메틸, 황산디메틸 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)의 메틸화 반응에서, 반응 온도 범위는 40~120℃이고, 바람직하게는 50~100℃이며, 예를 들어 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 95℃로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 메틸화 시약 시스템을 사용하고, 상기 메틸화 시약 시스템은 포름알데히드(예: 포름알데히드 수용액), 파라포름알데히드, 요오드화메틸, 황산디메틸 중 하나 이상 외에도, 포름산을 더 포함하며; 바람직하게는, 사용된 메틸화 시약 시스템은 파라포름알데히드 및 포름산을 포함하고; 보다 바람직하게는, 상기 메틸화 시약 시스템에서, 파라포름알데히드와 포름산의 공급 질량비는 1:1~1:3이고, 예를 들어 1:2이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 상기 메틸화 시약와 미오스민의 공급 질량비는 1:1~1:10이고, 예를 들어 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9이다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 메틸화 반응 후 후처리를 수행하는 바, 염기성 시약으로 pH 값을 조절한 후, 추출, 감압 증류하여 순수 제품을 얻는 단계를 포함할 수 있고; 상기 염기성 시약은 수산화나트륨 수용액으로부터 선택되며; 상기 pH 값은 8이상이고, 9, 10, 11, 12로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 단계 (3)에서, 실온에서 고압 반응용기에 반응 용매, 미오스민, 리간드 및 금속 촉매를 첨가하고, 시스템을 질소 가스로 3회 치환한 후 1~1.5MPa의 수소 가스를 재충전하며, 20~40℃에서 3~5시간 동안 반응시킨 후, 시스템을 비우고 질소 가스로 1~3회 치환한 다음 파라포름알데히드, 포름산을 첨가하며, 시스템을 3~6시간 동안 환류 반응시키고, 반응 완료 후 후처리를 통해 순수 제품을 얻는다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 반응에서의 추출 용매(예: 단계 (1), 단계 (2), 단계 (3)의 후처리 사용)는 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄 등 시약 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 리간드 및 금속 촉매에 의해 환원되어 생성되는 촉매를 제공하며, 상기 금속 촉매는 Rh(COD)Cl2, Ir(COD)Cl2, Ru(COD)Cl2, PdCl(PPh3)3, PdCl2(PPh3)2, Ni(acac)2, NiCl2, Ni(COD)2로부터 선택되고; 상기 리간드는 하기 구조로부터 선택된다.
본 발명은 또한 환원 반응에서 상기 촉매의 응용을 제공하며, 바람직하게는 상기 촉매는 카르보닐 환원 반응에 적용되고, 보다 바람직하게는 카르보닐 비대칭 환원 반응에 적용되며, 예를 들어 전술한 단계 (3)의 반응에 적용될 수 있다.
유익한 효과
1) 본 발명의 합성 공정은 광학 순도가 99.9% 이상에 달하는 L-니코틴을 얻을 수 있으며, 이는 현재 시중에 판매되는 동일한 유형의 제품에 비해 훨씬 높고, 총 합성 수율은 50~60%에 달하며, 반응 물질은 저렴하고 얻기 쉬우며, 조작이 간단하고, 친환경적이며, 대규모 산업화 생산에 적합하다.
2) 본 발명은 특정 리간드와 금속 촉매를 사용하여 환원 반응을 수행함으로써 반응 품질을 크게 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 L-니코틴의 질량 스펙트럼 그래프이다.
도 2는 본 발명의 L-니코틴의 NMR 그래프이다.
도 3은 본 발명의 L-니코틴의 광학 순도 그래프이다.
도 2는 본 발명의 L-니코틴의 NMR 그래프이다.
도 3은 본 발명의 L-니코틴의 광학 순도 그래프이다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명의 기술적 해결수단을 보다 더 상세하게 설명할 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하고 해석하기 위한 것일 뿐 본 발명의 보호범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니 됨을 이해해야 한다. 본 발명의 상기 내용에 따라 구현된 기술은 모두 본 발명이 보호하고자 하는 범위 내에 포함되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예에 사용된 원료 및 시약은 모두 시판 상품이고, 또는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
광학 검출 기기 및 방법: 검출 기기 A(UV 검출기); 키랄 크로마토그래피 컬럼 Daicel OD-H 사용, 이동상 이소프로판올/n-헵탄=5:95, 유속 0.9mL/min, 주입량 10μL, 검출 파장 254nm, 컬럼 온도 25℃.
일반 반응 경로:
실시예 1: 중간체 식 II의 화합물의 제조
30℃에서 50L의 삼구플라스크에 20kg의 자일렌, 5kg의 에틸 니코티네이트(즉, R=에틸), 2.5kg의 칼륨 tert-부톡시드 및 4kg의 N-비닐피롤리돈을 첨가하였다. 시스템 온도를 100℃로 올려 4시간 동안 반응시킨 후, 50℃로 온도를 조절하여 3kg의 15% 염산을 3시간 동안 적가하였다. 적가 완료 후, 시스템 온도를 90℃로 올려 2시간 동안 반응시키고, 30℃로 냉각시켰다. 시스템을 10% 수산화나트륨으로 pH=7로 조절하고; 에틸 아세테이트로 1회 20kg씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 건조시킨 후, 40℃에서 감압 농축하여 4.11kg의 식 II의 화합물을 얻으며, 액상 순도는 97.3%이고, 수율은 76.7%이며, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. 1HNMR (CDCl3, 400M) δ: 8.91(d, J=7.8Hz, 1H), 8.51(d, J=8.0Hz, 1H), 8.35(d, J=7.8Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 1H), 3.03(t, J=8.0Hz, 2H), 2.81(t, J=8.0Hz, 2H ), 2.22~2.20 (m, 2H ), 1.90~1.88(br, 2H), LC-MS Calc: 164.21, Detec. M+1: 167.2.
실시예 2: 미오스민의 제조
20℃에서 50L의 삼구플라스크에 15kg의 테트라히드로푸란, 5kg의 물, 5kg의 식 II의 화합물을 첨가하고, 시스템 온도를 40℃로 조절한 후, 1.5kg의 수산화나트륨을 첨가하였다. 시스템을 40℃에서 식 II의 화합물이 완전히 소모될 때까지 반응시켰다. 시스템을 디클로로메탄으로 1회 10kg씩 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 30℃에서 감압 농축하여 4.35kg의 미오스민을 얻으며, 액상 순도는 97.1%이고, 수율은 97.8%이며, 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. 1HNMR(CDCl3, 400M) δ: 8.58(d, J=8.0Hz, 1H), 8.45(d, J=7.8Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0Hz, 1H), 7.24~7.20(m, 1H), 4.13(t, J=4.0Hz, 1H), 3.20~3.17(m, 1H ), 3.06~3.01(m, 1H ), 2.22~2.20 (m, 1H ), 1.90~1.88(m, 1H ), 1.80~1.60(m, 1H ); LC-MS Calc: 146.19, Detec. M+1: 147.2.
실시예 3: L-니코틴의 제조
25℃에서 50L의 고압 반응용기에 20kg의 테트라히드로푸란, 3kg의 미오스민, 1.5g의 리간드 L2 및 1g의 Ir(COD)Cl2를 첨가하고, 시스템을 0.3MPa의 질소 가스로 3회 치환한 후 1.2MPa의 수소 가스를 재충전하며, 시스템을 30℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 시스템을 비우고 0.2MPa의 질소 가스로 2회 치환한 후, 500g의 파라포름알데히드, 1kg의 포름산을 첨가하며, 시스템을 95℃에서 5시간 동안 환류 반응시켰다. 시스템을 농축하여 유기 용매를 제거하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH=11로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 1회 9kg씩 3회 추출하며, 유기상을 합하고 농축하여 니코틴 조생성물을 얻은 다음 감압 증류하여 순수 제품 L-니코틴을 얻으며, 생성물은 무색 투명 액체이고, 광학 순도>99.9%ee이다. 순수 제품의 유분 중량은 2.46이고, 수율은 73.9%이다. 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.47~8.44(br, 2H), 7.61(d, J=8.0Hz, 1H ), 7.20~7.16(m, 1H), 3.18(t, J=8.0 Hz, 1H), 3.11(t, J=8.0 Hz, 1H ), 2.25~2.19(m, 1H), 2.13~2.09(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.89~1.87(m, 1H), 1.76~1.66(m, 2H); LC-MS Calc: 162.24, Detec. M+1: 163.20.
얻은 순수 제품 L-니코틴을 광학적으로 검출하고, 그 결과는 도 3 및 하기 표에 나타낸 바와 같다.
이상, 본 발명의 실시형태를 설명하였다. 그러나, 본 발명은 상기 실시형태에 한정되지 않는다. 본 발명의 사상 및 원칙 내에서 이루어진 임의의 수정, 동등한 대체, 개선 등은 모두 본 발명의 보호범위 내에 포함되어야 한다.
Claims (10)
- L-니코틴의 제조 방법으로서,
하기 합성 경로를 사용하고:
상기 제조 방법은,
(1) 식 I의 화합물과 N-비닐피롤리돈을 치환 반응시킨 후, 탈탄산을 통해 식 II의 화합물을 얻는 단계;
(2) 식 II의 화합물을 고리화 반응시켜 미오스민을 얻는 단계; 및
(3) 미오스민을 환원시킨 후 메틸화를 통해 L-니코틴을 얻는 단계를 포함하며;
상기 식 I의 화합물에서, R은 C1-C8 알킬, 페닐, 벤질로부터 선택되는 L-니코틴의 제조 방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 (1)에서, 식 I의 화합물과 N-비닐피롤리돈은 염기의 작용하에 치환 반응을 일으키고; 상기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 부틸리튬, 메틸마그네슘브로마이드 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 L-니코틴의 제조 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 단계 (1)의 치환 반응에서, 반응 용매로 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 에탄올, 2-메틸테트라히드로푸란, n-헥산 중 하나 이상의 시약을 사용하는 것을 특징으로 하는 L-니코틴의 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (1)에서, 산을 첨가하여 탈탄산 반응을 수행하고; 상기 산은 염산, 인산, 황산, 포름산, 아세트산 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 L-니코틴의 제조 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (2)에서, 식 II의 화합물은 염기의 작용하에 고리화 반응을 일으키고; 상기 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 에톡시드, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 부틸리튬, 메틸마그네슘브로마이드 중 하나 이상으로부터 선택되며; 상기 단계 (2)에서, 반응 용매로 물, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에탄올, 2-메틸테트라히드로푸란, n-헥산, 메틸 tert-부틸 에테르 중 하나 이상을 시약을 사용하는 것을 특징으로 하는 L-니코틴의 제조 방법. - 제5항에 있어서,
상기 단계 (2)에서, 상기 반응 용매와 식 II의 화합물의 공급 질량비는 20:1~2:1이고; 상기 염기와 식 II의 화합물의 공급 질량비는 1:1~1:20인 것을 특징으로 하는 L-니코틴의 제조 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 (3)에서, 리간드와 금속 촉매의 존재하에 환원시키고; 상기 단계 (3)에서, 상기 금속 촉매는 Rh(COD)Cl2, Ir(COD)Cl2, Ru(COD)Cl2, PdCl(PPh3)3, PdCl2(PPh3)2, Ni(acac)2, NiCl2, Ni(COD)2로부터 선택되며; 상기 단계 (3)에서, 상기 리간드는 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 L-니코틴의 제조 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 단계 (3)에서, 메틸화 시약은 포름알데히드(예: 포름알데히드 수용액), 파라포름알데히드, 요오드화메틸, 황산디메틸 중 하나 이상으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 단계 (3)에서, 메틸화 시약 시스템을 사용하며, 상기 메틸화 시약 시스템은 포름알데히드(예: 포름알데히드 수용액), 파라포름알데히드, 요오드화메틸, 황산디메틸 중 하나 이상 외에도, 포름산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 L-니코틴의 제조 방법. - 리간드 및 금속 촉매에 의해 환원되어 생성되는 촉매로서,
상기 금속 촉매는 Rh(COD)Cl2, Ir(COD)Cl2, Ru(COD)Cl2, PdCl(PPh3)3, PdCl2(PPh3)2, Ni(acac)2, NiCl2, Ni(COD)2로부터 선택되고; 상기 리간드는 하기 구조로부터 선택되는 촉매.
- 제9항에 따른 촉매의 응용으로서,
상기 촉매는 환원 반응에 적용되고;
바람직하게는, 상기 촉매는 카르보닐 환원 반응에 적용되는 응용.
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