CN114105793A - 一种获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法 - Google Patents
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Abstract
一种获得高选择性β‑手性支链手性氨基酸的方法，所述获得高选择性β‑手性支链手性氨基酸的方法的合成路线为：
，其中，R1为烷基或芳基；R2为烷基或芳基；R3为烷基；R4为苯甲酰基或者乙酰基；采用本发明制备β‑手性支链手性氨基酸类化合物的方法，可高效地一步构建多手性中心的β‑手性支链手性氨基酸，区别于传统的酶催化发酵工艺，此方案底物普适性更佳、成本更低、更环保，可以制备多种结构复杂的β‑手性支链手性氨基酸类化合物。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法。
背景技术
如下所示，β-支链手性氨基酸化合物是一类重要的有机合成中间体，在生物制药领域具有极为重要的作用，特别是在多肽分子的稳定性、空间结构的修饰上有重要作用。由于涉及多个手性中心的构建，为了高效地得到单一构型产物，对β-支链手性氨基酸化合物制备工艺要求较高。
目前，制备β-支链手性氨基酸化合物的方法有限，主要有以下两种方案：1)酶催化发酵法和2)不对称催化氢化。其中，酶催化发酵法对酶催化剂活性、选择性要求较高，且只对特定几类手性氨基酸适用，工艺开发难度大、效率相对较低；而不对称催化氢化法，虽然同样对催化剂的活性、成本、选择性要求高，但可选择的催化剂种类、手性配体类型较广，条件筛选灵活、多变，后期放大生产可行性高，是目前重点的研究方向。
日本千叶大学的Atsushi Ohashi教授(Eur.J.Org.Chem.2002,2535-2546)采用其设计的手性双膦配体尝试β-支链手性氨基酸的制备。虽然此催化体系的对映异构选择性较高(达到98.2％，见上图)，但对于手性β-支链的研究没有过多涉及，其合成的多为非手性的β-支链。
美国的研究人员(J.Org.Chem.2017,82,10376-10387)为了制备一个丙型肝炎病毒的抑制剂，开发了一个β-手性支链手性氨基酸的合成方法(路线见上)，但其对映异构选择性较差，无法一步得到单一构型的目标分子，且分离难度较大，需要通过色谱柱进行分离，后期放大生产工艺难度大。
发明内容
因此，为了同时解决对映异构选择性与非对映异构选择性的难题，一步得到高选择性的β-手性支链手性氨基酸，并兼顾后期商业化放大生产的需求，需要开发一种高效的催化体系来制备β-手性支链手性氨基酸。
非天然类β-支链手性氨基酸的制备一直是制药领域重要的研究方向，特别是具有多个手性中心的β-手性支链氨基酸。本发明从潜手性的烯烃化合物出发，通过不对称氢化的方式高选择性地一步构建β-手性支链手性氨基酸，本发明开发了新的工艺路线，具有较好的适用性，具体合成路线及反应条件如下：
根据本发明的一种实施方式，例如，在上述合成路线中，
R1为烷基或芳基；R2为烷基或芳基；R3为烷基；R4为苯甲酰基或者乙酰基；R1、R2可以成环；由于R1、R2实质上并不是反应发生位点，R1、R2是否成环并不会对反应造成实质性影响。
优选的，R1为C30以下的烷基、C40以下的环烃基或C40以下的芳基；R2为C30以下的烷基、C40以下的环烃基或C40以下的芳基；R3为C30以下的烷基；
进一步优选的，R1与R2为甲基、乙基、苯基或者环烃基，R3为甲基、乙基或苄基，R4为苯甲酰基、乙酰基或者碳酸叔丁基氧羰基。
根据本发明的一种实施方式，例如，在上述合成路线中，所需金属催化剂为一价钌催化剂。优选的，所述一价钌催化剂为Rh(COD)2BF4和/或[Rh(COD)Cl]2。
根据本发明的一种实施方式，例如，所需手性配体为基于手性二茂铁膦配体的手性配体；优选的，所述基于手性二茂铁膦配体的手性配体为Josiphos系列商业化催化剂。
根据本发明的一种实施方式，例如，所需溶剂为二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种。
根据本发明的一种实施方式，例如，底物骨架中，R1为烷基、环烃基、芳基，例如C30以下的烷基、C40以下的环烃基或C40以下的芳基；R2为烷基、环烃基、芳基，例如C30以下的烷基、C40以下的环烃基或C40以下的芳基；R3为烷基，例如C30以下的烷基；R4为苯甲酰基或乙酰基。
所需金属催化剂为Rh(COD)2BF4，[Rh(COD)Cl]2，优选Rh(COD)2BF4；
所需手性配体为手性膦配体，优选基于手性二茂铁膦配体的手性配体，优选Josiphos系列商品化催化剂，进一步优选(R)-1-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁]乙基二叔丁基膦，其结构如下所示；
所需溶剂为二氯甲烷、甲醇，优选二氯甲烷；
所需氢气压力为30-50atm，优选30atm；在30-50atm这个范围内可以有效的完成反应，但由于压力越大，对反应釜的要求越高，风险系数也越高，因此在满足工艺需求的前体下，优选压力较小的反应条件。
所需反应温度为60-80℃，优选80℃。在保证反应体系品质不被破坏的前提下，选择较高温度，可以提高反应速率、减少反应时间。
本发明的有益效果在于：采用本发明制备β-手性支链手性氨基酸类化合物的方法，可高效地一步构建多手性中心的β-手性支链手性氨基酸，区别于传统的酶催化发酵工艺，此方案底物普适性更佳、成本更低、更环保，可以制备多种结构复杂的β-手性支链手性氨基酸类化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显然，下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施例，而非对本发明的限制。
图1是本发明实施例制备的化合物2a消旋体手性HPLC图谱。
图2是本发明实施例制备的化合物光学醇2a手性HPLC图谱。
图3是本发明实施例制备的化合物2a氢谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法做更进一步的说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
合成路线如下：
向50-mL Fischer&Porter耐压反应管里加入化合物1a(0.32g，1.0mmol)、Rh(COD)2BF4(2.5mg，10μmol)以及Josiphos(R)-1-1[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦(CAS No.155830-69-6,5.4mg，10μmol)。然后，将反应管与氢气钢瓶用不锈钢气管相连，用高纯氢气对反应管进行氢气置换三次，然后再加入二氯甲烷(2mL)。之后，再对反应管进行4次氢气置换，然后维持30atm的压力，关闭阀门。再升温到80℃搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液经硅胶过滤除去催化剂后，滤液浓缩后得到产品2a(3.0g)，92％ee，非对映异构体选择性大于99/1，收率95％。对比技术路线背景路线2中描述的非对映异构选择性，此方案的非对映异构选择性和收率都大大优于此前方案。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.76-1.85(3H,m),2.03-2.07(1H,m),2.76-2.86(2H,m),3.41-3.44(1H,dd),3.64(1H,s),5.29-5.31(1H,dd),6.45-6.47(1H,d),7.09-7.12(3H,m),7.19-7.24(1H,dd),7.38-7.40(2H,t),7.46-7.47(1H,t),7.66-7.68(2H,d)。产品2a的相关表征结果见附图1-3。
Claims (9)
1.一种获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，所述获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法的合成路线为：
其中，R1为烷基或芳基；R2为烷基或芳基；R3为烷基；R4为苯甲酰基或者乙酰基；
优选的，R1、R2可以成环；
优选的，R1为C30以下的烷基、C40以下的环烃基或C40以下的芳基；R2为C30以下的烷基、C40以下的环烃基或C40以下的芳基；R3为C30以下的烷基；
进一步优选的，R1与R2为甲基、乙基、苯基或者(C40以下的)环烃基，R3为甲基、乙基或苄基，R4为苯甲酰基、乙酰基或者碳酸叔丁基氧羰基。
2.根据权利要求1所述的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，所述获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法的合成路线为：
3.根据权利要求2所述的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，所述催化剂为一价钌催化剂，优选的，所述一价钌催化剂为Rh(COD)2BF4和/或[Rh(COD)Cl]2。
4.根据权利要求2或3所述的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，所述手性配体为基于手性二茂铁膦配体的手性配体；
优选的，所述基于手性二茂铁膦配体的手性配体为Josiphos系列商业化催化剂。
5.根据权利要求2-4任一项所述的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，反应在有机溶剂中进行；
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷或甲醇；
进一步优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求2-5任一项所述的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，反应在还原性气氛下进行；
优选的，所述还原性气氛为氢气；
优选的，所述氢气压力为30-50atm，进一步优选30atm。
7.根据权利要求2-6任一项所述的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，反应在60-80℃下进行；
优选的，反应在80℃下进行。
8.根据权利要求2-7任一项所述的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，所述获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法包括：
向反应器里加入化合物反应原料、催化剂Rh(COD)2BF4以及手性配体Josiphos(R)-1-1[(S)-2-(二苯基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦；
然后，将反应器与氢气钢瓶用不锈钢气管相连，用高纯氢气对反应管进行氢气置换三次，然后再加入二氯甲烷；
之后，再对反应器进行4次氢气置换，然后维持30atm的压力，关闭阀门；
再升温到80℃搅拌反应24小时；
反应结束后，将反应液经硅胶过滤除去催化剂后，滤液浓缩后得到产品。
9.根据权利要求2-8任一项所述的获得高选择性β-手性支链手性氨基酸的方法，其特征在于，所述手性配体的结构为：
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