CN104725173A - 一种制备光学活性醛或酮的方法及其催化剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种不对称氢化制备光学活性醛或酮及其催化剂的制备方法，使用均相并且具有光学活性的双过渡金属催化剂和手性氨基酸助催化剂，通过不对称氢化α,β-不饱和醛或酮而制备光学活性的醛或酮。反应压力(绝压)为0.1-10MPa，优选5-8MPa；反应温度为25-90℃，其中所述催化剂由手性多配位含膦配体与过渡金属制备获得，反应体系添加手性氨基酸作为助催化剂，反应选择性为95％-99％，转化率可达到85-99.9％，产物光学纯度为80-99ee％。

Description

一种制备光学活性醛或酮的方法及其催化剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备光学活性醛或酮及其催化剂的制备方法，具体涉及一种不对称氢化α,β-不饱和醛或酮制备光学活性醛或酮，尤其是D-香茅醛的方法。

背景技术

光学活性的醛或酮化合物是重要的中间体化合物，具有合成及药用价值，并且很多化合物本身就是重要的香精香料成分。

欧洲公开专利EP0000315公开了一种通过在催化剂配合物存在下氢化香叶醛或橙花醛而制备光学活性的D-香茅醛的方法，所述催化剂配合物溶于反应体系且由铑和手性膦组成，其中手性膦配体为简单的2,3-双(二苯膦基)丁烷配体，此均相体系的化学选择性及立体选择性不高，并且催化剂用量较大。

Journal of Molecular Catalysis.16(1982)51-59研究了α,β-不饱和醛的均相催化氢化，并将该方法用于制备光学活性的D-香茅醛。该研究所用催化剂为羰基铑和手性膦的配合物，使用此方法实现了较高的化学选择性，但立体选择性提高有限，并且氢化效率低。

中国公开专利CN103044204公开了一种使用二氢吡啶衍生物为负氢源，并以手性胺作为手性辅剂，催化不对称氢化柠檬醛合成D-香茅醛的方法，但该法由于氢源限制，难以实现工业化生产。

WO2009068444公开了使用羰基铑和手性膦的配合物均相催化氢化橙花醛制备光学活性的D-香茅醛，催化剂先经过CO与H₂混合气预制，反应在混有少量CO的H₂中进行。采用此催化剂可有效提高产物化学及立体选择性，但存在氢化效率低的弊端，特别是在高底物/催化剂的条件下，催化剂转化频率明显降低，导致催化剂需要多次循环套用，工艺操作复杂，并且催化剂寿命寿命短，容易发生贵金属偶联失活等缺点。

因此，需要寻找一种用于α,β-不饱和醛或酮的不对称氢化反应的新型催化体系及氢化方法，实现底物的高效不对称氢化，并延长催化剂的使用寿命。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备光学活性醛或酮的方法，使用具有光学活性手性含膦多配位催化剂和手性氨基酸助催化剂，对α,β-不饱和醛进行不对称氢化反应制备相应的光学活性醛。为提高催化剂寿命及简化操作，本专利通过使用过渡金属催化剂和手性氨基酸助催化剂相结合，实现了高底物/催化剂的条件下高效不对称氢化α,β-不饱和醛或酮，并延长催化剂的使用寿命。该方法具有操作简单、催化剂的活性高、寿命长，产物化学选择性高、产品收率高等优点，适用于工业化生产应用。

本发明的另一目的是提供一种用于制备上述光学活性醛或酮的具有光学活性手性含膦多配位催化剂的制备方法，该催化剂的制备方法简单易行。

为了实现以上发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备光学活性醛或酮的方法：使用含膦多配位催化剂和手性氨基酸助催化剂，对α,β-不饱和醛或酮进行不对称氢化反应，制备光学活性的醛或酮。

本发明中，所述的含膦多配位催化剂为一种具有光学活性的双过渡金属的含膦多配位催化剂，所述的催化剂是由过渡金属化合物与手性多配位含膦配体接触反应，配体中磷原子上的孤对电子与过渡金属原子配位形成配位化合物，从而获得具有光学活性的双过渡金属的含膦多配位催化剂。

本发明中，所述的具有光学活性的双过渡金属的含膦多配位催化剂可溶于反应混合物，并且所述含膦多配位催化剂在催化反应过程中或在催化反应之前每个催化剂分子具有两个相同的过渡金属原子，并且至少具有一对分别含有两个磷原子的手性基团。

本发明中，所述过渡金属为元素周期表中第VIII族的金属，优选为铑、铱、钌、钯或铂，更优选为铑，可选的价态为Rh(I)、Rh(III)或Rh(0)

本发明中，所述过渡金属化合物为可溶于反应混合物的过渡金属卤化物、过渡金属碳酸盐、过渡金属与羰基化合物、乙酸丙酮化合物、羟基化合物、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基化合物、乙酰基化合物、脂肪族羧酸或芳香族羧酸配位的配合物，优选过渡金属卤化物、过渡金属与羰基化合物或乙酰基化合物配位的配合物；更优选的过渡金属化合物为RhCl₃、Rh(CO)₂acac、Rh₄(CO)₁₂或Rh₆(CO)₁₆，其中，acac为乙酰丙酮配体；

本发明中，所述手性多配位含膦配体为至少含有四个磷原子的光学活性配体，包含一对分别含有两个磷原子的手性基团及将这两个基团联接起来的链基，优选对映体过量至少约99％，通过链基联接的手性配体。所述手性多配位含膦配体的通式为(IX)或(X)，优选通式为(IX)的含膦配体，

其中，R₈、R₉、R_l0、R₁₁分别独立地选自C₁-C₁₀的未支化烷基、C₃-C₁₀支化烷基、C₆-C_l0芳基；

R₁₂、R₁₃相同或不同，分别独立地选自C₁-C₂的亚烷基、含有1个烯烃双键的C₂-C₁₀的亚烃基；

R₁₄为将一对分别含有两个磷原子的手性基团联接起来的链基，R₁₄选自C₁-C₄的亚烷基，支化、未支化的C₄-C₁₀的亚烷基，含有1-2个不饱和双键和/或1-4个选自N、O、P、S的杂原子的支化、未支化的C₄-C₁₀的亚烃基。

本发明中，作为优选的方案，所述手性多配位含膦配体为

所述手性多配位含膦配体更优选为即草酰[(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷]二胺；或即草酰[(3R,4R)-3,4-双(二叔丁基膦基)吡咯烷]二胺；其中，Ph是苯基，Me是甲基，t-Bu是叔丁基。

本发明中，所选手性配体允许以其两种对映体：R型对映体或S型对映体的形式使用。

本发明中，所述含膦多配位催化剂中，手性多配位含膦配体与过渡金属原子的摩尔比为(0.5-10)：1，优选为(0.5-4)：1。

本发明中，基于待氢化的底物α,β-不饱和醛或酮的摩尔量，所述催化剂以过渡金属原子计，用量为0.001mol％-1mol％，优选0.001mo1％-0.5mo1％，进一步优选为0.002mo1％-0.1mo1％。

本发明中，所述不对称氢化反应体系添加具有手性中心的手性氨基酸作为助催化剂，所述手性氨基酸选自天然氨基酸和合成氨基酸中的一种或多种，优选为缬氨酸、亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和谷氨酸中的一种或两种或多种，进一步优选为缬氨酸。基于α,β-不饱和醛或酮的摩尔量，所述助催化剂手性氨基酸的用量为0.01至20mol％，优选为0.1至5mo1％，进一步优选为1至5mo1％。

本发明中，所述助催化剂是在氢化反应进行前将α,β-不饱和醛或酮与助催化剂混合，搅拌待助催化剂完全溶解于底物中来完成助催化剂添加过程。

本发明中，所述含膦多配位催化剂可以以固体催化剂和催化剂溶液两种形式加入到反应体系，所述催化剂溶液的溶剂为在反应条件下呈惰性的溶剂，例如醚、四氢呋喃、甲苯、氯苯、十八醇、联苯醚等，以催化剂溶液形式存在时其中催化剂的浓度为0.01-50wt％，优选0.1-25wt％。催化剂的添加方式为在惰性气体氛围下，将催化剂或催化剂溶液加入添加有助催化剂的底物中，搅拌混合均匀后完成催化剂添加过程。

本发明中，将催化剂加入到待氢化的底物后，通入氢气进行不对称氢化。用于不对称氢化的氢气纯度为90-100％(v/v)，所述杂质包括氮气、一氧化碳、二氧化碳等气体，杂质的含量为0-10％(v/v)。加氢反应压力绝压为0.1-10MPa，优选5-8MPa；反应温度为0-120℃，优选25-90℃。通常而言，本发明不对称氢化的反应时间为约1h至约150h，优选为约2h至约24h。

本发明中，所述α,β-不饱和醛或酮为待氢化的底物，其结构式为和/或相应的光学活性的醛或酮的结构式为

其中，*表示不对称碳原子；

R₁、R₂相同或不同，分别独立地为C₁-C₂的烷基,含有1个烯烃双键和/或1-2个选自OR₄、NR₅R₆、卤素的取代基的C₂-C₁₀的烃基，C₃-C₁₀支化、未支化的烷基；

R₃为氢，C₁-C₂的烷基，含有1个烯烃双键和/或1-2个选自OR₄,NR₅R₆、卤素、C₆-C₁₀芳基的取代基的C₂-C₁₀的烃基，C₄-C₁₀的支化、C₃-C₁₀未支化烷基；

R₇为C₁-C₂的亚烷基，含有1个烯烃双键和/或1-2个选自OR₄、NR₅R₆、卤素、C₆-C₁₀芳基的取代基的C₂-C₁₀的亚烃基；

R₄为氢、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基；

R₅、R₆相同或不同，各自独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基或具有N或O杂原子的C₂-C₅的烷基。

本发明中，优选的α,β-不饱和醛为式(IV)和/或(V)，通过不对称氢化(IV)或(V)，制备在羰基的β-位上具有甲基的式(III)或(III’)的光学活性的醛，结构式分别为：

其中，*表示不对称碳原子，R₁、R₂相同或不同，分别独立地为C₁-C₂的烷基或含有1个烯烃双键的C₂-C₁₀的烃基；

本发明中，进一步优选的α,β-不饱和醛为式(VII)的橙花醛和/或式(VIII)的香叶醛，通过不对称氢化式(VII)的橙花醛或式(VIII)的香叶醛而制备得到式(VI)的光学活性的香茅醛，所述橙花醛、香叶醛和香茅醛结构式分别为：

使用本发明方法，对橙花醛和香叶醛的混合物进行不对称氢化时，这两种对映体不以相等份数存在时，则相应的反应产物为D-和L-香茅醛的混合物且该混合物具有光学活性。

本发明方法中，更进一步优选通过不对称氢化橙花醛或香叶醛而制备D-香茅醛。

本发明中，举例列举取代基或基团的定义如下:

C₁-C₁₀烷基例如为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基或1,1-二甲基丙基。

C₆-C₁₀芳基例如为苯基或萘基。

本发明中，卤素指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

本发明中，制备的光学活性的醛或酮的实例包括但不限于如下化合物:

本发明中，通过不对称地，即对映选择性地氢化相应的式(IV)和/或(V)的α,β-不饱和醛获得式(III)或(III’)的醛。式(IV)与(V)的化合物相互构成E/Z顺反异构体。原则上，能够以式(IV)和/或(V)的两个顺反异构体为起始物而获得式(III)或(III’)的具有光学活性的醛。

本发明中，根据目标化合物以所需产率和所需光学活性，即以所需的对映体过量(ee)存在于反应混合物中时终止反应，对映体过量可通过常规分析方法如借助色谱法测定。本发明方法成功地以高产率和对映体过量地提供了光学活性的羰基化合物，尤其是光学活性的醛。

本发明中，不对称氢化的产物的光学纯度为至少80ee％，优选为约85至约99ee％。光学选择性取决于催化剂或所用手性配体的光学纯度，在催化剂光学纯度一定的情况下，可获得的最大对映体过量值主要取决于所用底物α,β-不饱和醛的的纯度，尤其是待氢化底物的顺反异构体纯度。因此，在催化剂光学纯度一定的情况下，合适的起始物质优选为基于E/Z双键异构体具有至少约90:10，优选至少约95:5的异构体比例，更优选以顺式或反式异构体中的一种为起始原料，立体选择性的获得一种具有光学活性的醛。

本发明中，不对称氢化的产物化学选择性为95％-99％，转化率可达到85-99.9％；催化剂转化数(TON)可达到50000-100000。

本发明方法的显著之处在于：通过将双过渡金属催化剂引入反应体系而显著提高催化剂活性并且催化剂稳定性有所提高，其次，体系加入手性氨基酸作为助催化剂起到稳定主催化剂作用。此方法首先显著增加了催化剂的寿命，其次使得循环利用均相催化剂成为可能，例如可通过蒸馏从反应混合物中取出所得反应产物，且如果合适的话在重复活化之后可将剩余催化剂用于其它反应中。因此，本发明方法可间歇、半连续或连续地操作，且尤其适合工业规模的生产。

本发明中，体系内添加手性氨基酸助催化剂的作用体现在：

首先，能够稳定主催化剂，由于体系内存在相对于主催化剂大大过量的具有孤对电子的氮原子，氮原子能够弱配位于金属原子周围以防止多个金属原子偶联在一起，导致催化剂失活。因此添加手性氨基酸保证主催化剂能够高活性、高效率地催化待氢化的底物向目标产物的转化。

其次，手性氨基酸与待氢化底物作用，氮原子通过孤对电子与不饱和醛或酮的碳碳双键作用诱导双键电子云密度发生变化，并且通过自身所带有的手性中心诱导底物周围产生手性环境，从而使得待氢化的碳碳双键中的两个碳原子差异性增大，因此，能够提高主催化剂的化学及立体选择性。

本发明中，通过α,β-不饱和醛或酮进行不对称的氢化，制备相应光学活性醛或酮。根据本发明，在可溶于反应混合物且由过渡金属化合物与手性含膦多配位配位制备的具有光学活性的双过渡金属催化剂存在下，添加手性氨基酸作为助催化剂氢化α,β-位烯烃双键而得到碳-碳单键，其中在β-位新形成的碳原子具有手性，即得到非消旋形式的碳原子。因此，本发明中所述的不对称氢化是指以氢化得到产物中两种对映体的份数是不相等的。

本发明方法中，所使用的含膦多配位催化剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)惰性气体保护下，首先将手性多配位含膦配体与过渡金属化合物以金属原子计，按摩尔比为(0.5-10)：1，优选为(0.5-4)：1，加入反应器；

(2)向反应器中加入溶剂进行搅拌，反应温度为0-90℃，优选25-60℃，反应时间1-24h，优选3-12h；待反应结束后，冷却至室温，得到含有催化剂的均相透明溶液，即为含有含膦多配位催化剂的溶液；

(3)将步骤(2)得到的均相透明溶液在室温下减压蒸馏脱除溶剂，得到含膦多配位催化剂。

本发明中，催化剂制备方法步骤(1)中，所述的反应器为釜式或塔式或管道式反应器，压力(绝压)通常为0.1MPa-10MPa，优选0.1MPa-6MPa。

本发明步骤(2)中，所述溶剂为在反应条件下呈惰性的溶剂如醚、四氢呋喃、甲苯、氯苯、十八醇、联苯醚等，所用溶剂需要经过5A分子筛浸泡24h除水并减压蒸馏后使用。

本发明中，对催化剂制备而言，体系需要在惰性气体氛围中进行，所述惰性气体包括但不限于高纯氮气、高纯氩气，其中，氧气含量小于20ppm(v/v)。

实施例

以下实施例用于说明本发明，而不是以任何方式限制它:

分析仪器

气相色谱仪：Agilent7890，色谱柱DB-5(转化率测定)，色谱柱Supelcoβ-DEX^TM225(光学纯度测定)，进样口温度：300℃；分流比50:1；载气流量：52.8ml/min；升温程序：95℃下保持40min，以10℃/min的速率升至180℃，保持40min，检测器温度：280℃。

(3S,4S)-(+)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇97wt％，百灵威科技有限公司；

缬氨酸、亮氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、二苯基膦，纯度均为99wt％，百灵威科技有限公司；

三乙基胺98wt％，Rh(CO)₂acac 98wt％，湖北巨胜科技有限公司；

甲磺酰氯98wt％，上海金锦乐实业有限公司；

二叔丁基膦10wt％阿拉丁试剂有限公司；

实施例1

草酰[(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷]二胺的合成

a)(3S,4S)-1-苄基-3,4-双(甲磺酰氧基)吡咯烷的合成

将16.0g(3S,4S)-(+)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇及23.1ml三乙基胺溶于50ml二氯甲烷中，0℃下滴加12.9ml甲磺酰氯，升温至室温反应30min后使用30ml去离子水萃取两次，有机相经300ml的1mol/L盐酸溶液洗涤后分出水相，水相再经100ml烧碱溶液洗涤后加入60ml二氯甲烷，分液后保留有机相，减压除去溶剂后得到25.2g固体(3S,4S)-1-苄基-3,4-双(甲磺酰氧基)吡咯烷。

b)(3S,4S)-3,4-双(甲磺酰氧基)吡咯烷乙酸盐的合成

将24.0g(3S,4S)-1-苄基-3,4-双(甲磺酰氧基)吡咯烷及3.94ml乙酸溶于300ml甲醇中，加入2.0g钯碳(10％PdO)，注入氢气反应2h。反应结束后放出氢气，反应液加入400ml乙酸后过滤出催化剂，滤液加入甲醇后析出晶体，过滤后使用乙醚洗涤滤饼并干燥得到20.4g固体，即(3S,4S)-3,4-双(甲磺酰氧基)吡咯烷乙酸盐。

c)(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷盐酸盐的合成

将34.8ml二苯基膦溶于50ml二氧六环中，加入4.60g金属钠，搅拌14h后将反应物溶于170ml N,N-二甲基甲酰胺中，降温至-40℃将15.97g(3S,4S)-3,4-双(甲磺酰氧基)吡咯烷乙酸盐加入反应液，升温至室温反应24h。反应结束后减压除去溶剂，加入200ml的2mol/L盐酸溶液，搅拌1h后过滤，滤饼经100ml去离子水和200ml乙醚洗涤后干燥，得到19.0g固体，即(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷盐酸盐。

d)草酰[(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷]二胺的合成

将0.952g(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷盐酸盐溶于5ml吡啶中，降温至-40℃将溶有0.085ml草酰氯的甲苯溶液滴加入反应液，搅拌14h后有橙色沉淀析出，过滤后滤饼使用去离子水洗涤，干燥后得到0.791g固体，即草酰[(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷]二胺，纯度99wt％。

实施例2

草酰[(3R,4R)-3,4-双(二叔丁基膦基)吡咯烷]二胺的合成

a)(3R,4R)-3,4-双(二叔丁基)吡咯烷盐酸盐的合成

将36.2ml二叔丁基膦溶于50ml二氧六环中，加入4.67g金属钠，搅拌14h后将反应物溶于170ml N,N-二甲基甲酰胺中，降温至-40℃后将15.97g(3S,4S)-3,4-双(甲磺酰氧基)吡咯烷乙酸盐加入反应液，升温至室温反应24h。反应结束后减压除去溶剂，加入200ml的2mol/L盐酸溶液，搅拌1h后过滤，滤饼经100ml去离子水和200ml乙醚洗涤后干燥，得到16.8g固体，即(3R,4R)-3,4-双(二叔丁基)吡咯烷盐酸盐。

b)草酰[(3R,4R)-3,4-双(二叔丁基)吡咯烷]二胺的合成

将0.879g(3R,4R)-3,4-双(二叔丁基)吡咯烷盐酸盐溶于5ml吡啶中，降温至-40℃将溶有0.085ml草酰氯的甲苯溶液滴加入反应液，搅拌12h后有橙色沉淀析出，过滤后滤饼使用去离子水洗涤，干燥后得到0.719g固体，即草酰[(3R,4R)-3,4-双(二叔丁基)吡咯烷]二胺，纯度98％。

实施例3

将100.8mg Rh(CO)₂acac(约0.4mmol)和277.2mg草酰[(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷]二胺配体(约0.3mmol)在氩气气氛下溶于30g甲苯,室温、常压下搅拌5h，待溶液澄清后，得到均相催化剂溶液，常温减压蒸馏(真空度<200Pa)脱除溶剂得到378.8mg固体催化剂。

实施例4

将16.9mg Rh₆(CO)₁₆(约0.016mmol)和275.9mg草酰[(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷]二胺(约0.1mmol)在氩气气氛下溶于10g甲苯,45℃、常压下搅拌3h，待溶液澄清后，冷却至室温，得到均相催化剂溶液。常温减压蒸馏(真空度<200Pa)脱除溶剂得到294.1mg固体催化剂。

实施例5

在氩气气氛下将25.8mg Rh(CO)₂acac(约0.1mmol)和371.2mg草酰[(3R,4R)-3,4-双(二苯膦基)吡咯烷]二胺(约0.4mmol)溶于20g甲苯，室温、6MPa下搅拌9h，待溶液澄清后，得到均相催化剂溶液。常温减压蒸馏(真空度<200Pa)脱除溶剂得到397.9mg催化剂固体。

实施例6

在氩气气氛下将20.9mg RhCl₃(约0.1mmol)和38.6mg草酰[(3R,4R)-双(二叔丁基膦基)吡咯烷]二胺(约0.05mmol)溶于30g甲苯，室温、4MPa下搅拌6h，待溶液澄清后，得到均相催化剂溶液。常温减压蒸馏(真空度<200Pa)脱除溶剂得到59.8mg催化剂固体。

实施例7

3,5,5-三甲基-2-环己烯酮不对称氢化

氩气气氛下将实施例3中制备的94.7mg催化剂转移至200ml高压釜中，将溶解有0.12g缬氨酸的3,5,5-三甲基-2-环己烯酮13.9g(约0.1mol)加入反应釜，通入H₂并升压至6.0MPa搅拌。釜温控制在25℃左右，在36h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为93ee％，3,5,5-三甲基-2-环己烯-1-醇的产率为99.1％。

实施例8

3,5,5-三甲基-2-环己烯酮的选择性还原

氩气气氛下将实施例4中制备的294.1mg催化剂转移至高压釜中，随后向釜中注入溶解有2.6g脯氨酸的140.1g 3,5,5-三甲基-2-环己烯酮(约1mol)。通入氢气将反应压力调节至10.0MPa。釜温升至90℃，搅拌6h后，通过气相色谱法测得转化率为99.7％，光学纯度为82ee％，3,5,5-三甲基-2-环己烯-1-醇产率为98.3％。

实施例9

顺式柠檬醛不对称氢化

在氩气气氛下将实施例5中制备的397.9mg催化剂,转移至200ml高压釜中。然后将溶解有0.6g亮氨酸的橙花醛15.2g(0.1mol，其中橙花醛/香叶醛顺反异构体的比例＝98.5:1.5；底物/催化剂比例＝1000)加入反应釜。之后继续注入氢气将反应压力调节至6.0MPa。釜温升至60℃，在搅拌12h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为88ee％，香茅醛的产率为99.5％。

实施例10

顺式柠檬醛选择性氢化

氩气气氛下将实施例3中制备的94.6mg催化剂转移至高压釜中，随后注入溶解有1.2g脯氨酸和1.7g苯丙氨酸的橙花醛77.2g(0.5mol，其中橙花醛/香叶醛顺反异构体的比例＝98.5:1.5；底物/催化剂比例＝5000)。之后注入氢气将反应压力调节至10.0MPa。釜温升至90℃，在6h后，使用气相色谱法测得转化率为99.7％，光学纯度为86ee％，香茅醛的产率为98.8％。再加入溶解有1.2g脯氨酸和1.7g苯丙氨酸的橙花醛79.0g，在12h后，通过气相色谱法测得转换率为99.5％，光学纯度为84ee％,香茅醛产率为97.9％。

实施例11

橙花醛不对称氢化

在氩气气氛下将实施例6中制备的59.8mg催化剂加入高压釜，注入30g甲苯，60℃下在高压釜中搅拌3h。并随后将其冷却至室温。向釜中注入溶解有0.4g色氨酸的30.2g橙花醛(0.2mol，橙花醛/香叶醛顺反异构体的比例＝99.1:0.9；底物/催化剂比例＝1000)。通过注入氢气将反应压力调节至8.0MPa，反应温度控制为25℃，6h后，通过气相色谱法测得转换率为99.7％，光学纯度为81ee％，香茅醛的产率为98.7％。

实施例12

不对称氢化顺式柠檬醛，并蒸馏出产物和再利用催化剂

氩气气氛下将实施例3中制备的94.9mg催化剂转移至高压釜中，向体系中注入溶解有4.1g苯丙氨酸的橙花醛380.4g(2.5mol，橙花醛/香叶醛顺反异构体的比例＝96.3:3.7)

随后，引入氢气将反应压力调节至10MPa，反应温度25℃，24h后，已达到99％的转换率；所得香茅醛的ee值为84％.蒸出产物后，再加入溶解有2.1g苯丙氨酸的橙花醛190.3g(1.25mol，橙花醛/香叶醛顺反异构体的比例＝96.3:3.7)并在10MPa氢气压力下氢化24h。转化率为95％；所得香茅醛的ee为80％.再次蒸出产物后，再加入溶解有2.2g苯丙氨酸的橙花醛189.7g(1.24mol，橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝96.3:3.7)并在10MPa氢气压力下氢化24h。转化率为85％；所得香茅醛的ee值为80％。

对比例

使用混合气体不对称氢化橙花醛

在氩气气氛下将25.8mg Rh(CO)₂acac和42.6mg(2R,3R)-双(二苯膦基)丁烷配体溶于30g甲苯,在25℃下将混合物搅拌3h。将混合液转移至200ml高压釜中，然后将橙花醛15.2g(橙花醛/香叶醛顺反异构体的比例＝98.5:1.5；底物/催化剂比例＝1000)加入高压釜中，之后注入含有1000ppm(v/v)CO的H₂。继续注入含有1000ppm(v/v)CO的H₂将反应压力调节至6.0MPa。釜温升至60℃，在12h后，使用气相色谱法测得转换率为81.3％，光学纯度为75ee％，香茅醛产率为80.7％。

Claims (10)

1.一种制备光学活性醛或酮的方法：使用含膦多配位催化剂和手性氨基酸助催化剂，对α,β-不饱和醛或酮进行不对称氢化反应，制备光学活性的醛或酮。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述助催化剂选自具有手性中心的天然氨基酸和合成氨基酸中的一种或多种，优选为缬氨酸、亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和谷氨酸中的一种或两种或多种，进一步优选为缬氨酸；基于α,β-不饱和醛或酮的摩尔量，所述助催化剂的用量为0.01至20mol％，优选为0.1至5mo1％，进一步优选为1至5mo1％。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的含膦多配位催化剂是由过渡金属化合物与手性多配位含膦配体反应，配体中磷原子上的孤对电子与过渡金属原子配位形成的具有光学活性的含有两个相同过渡金属原子的含膦多配位催化剂；

所述过渡金属为元素周期表中第VIII族的金属，优选为铑、铱、钌、钯或铂，更优选为铑；

所述过渡金属化合物为可溶于反应混合物的过渡金属卤化物、过渡金属碳酸盐、过渡金属与羰基化合物、乙酸丙酮化合物、羟基化合物、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基化合物、乙酰基化合物、脂肪族羧酸或芳香族羧酸配位的配合物，优选过渡金属卤化物、过渡金属与羰基化合物或乙酰基化合物配位的配合物；更优选的过渡金属化合物为RhCl₃、Rh(CO)₂acac、Rh₄(CO)₁₂或Rh₆(CO)₁₆，其中，acac为乙酰丙酮配体；

所述手性多配位含膦配体的通式为(IX)或(X)，优选通式为(IX)的含膦配体，

其中，R₈、R₉、R_l0、R₁₁分别独立地选自C₁-C₁₀的未支化烷基、C₃-C₁₀支化烷基、C₆-C_l0芳基；

R₁₂、R₁₃相同或不同，分别独立地选自C₁-C₂的亚烷基、含有1个烯烃双键的C₂-C₁₀的亚烃基；

R₁₄选自C₁-C₄的亚烷基，支化、未支化的C₄-C₁₀的亚烷基，含有1-2个不饱和双键和/或1-4个选自N、O、P、S的杂原子的支化、未支化的C₄-C₁₀的亚烃基。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述手性多配位含膦配体为

优选

其中，Ph是苯基，Me是甲基，t-Bu是叔丁基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述含膦多配位催化剂中，手性多配位含膦配体与过渡金属原子的摩尔比为(0.5-10)：1，优选为(0.5-4)：1；

基于α,β-不饱和醛或酮的摩尔量，所述催化剂的用量以过渡金属原子的摩尔量计，为0.001mol％至1mol％，优选0.001mo1％至0.5mo1％，进一步优选为0.002mo1％至0.1mo1％。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述α,β-不饱和醛或酮为和/或光学活性的醛或酮的结构式为

其中，*表示不对称碳原子；

R₁、R₂相同或不同，分别独立地为C₁-C₂的烷基,含有1个烯烃双键和/或1-2个选自OR₄、NR₅R₆、卤素的取代基的C₂-C₁₀的烃基，C₃-C₁₀支化、未支化的烷基；

R₃为氢，C₁-C₂的烷基，含有1个烯烃双键和/或1-2个选自OR₄,NR₅R₆、卤素、C₆-C₁₀芳基的取代基的C₂-C₁₀的烃基，C₃-C₁₀的支化、未支化烷基；

R₇为C₁-C₂的亚烷基，含有1个烯烃双键和/或1-2个选自OR₄、NR₅R₆、卤素、C₆-C₁₀芳基的取代基的C₂-C₁₀的亚烃基；

R₄为氢、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基；

R₅、R₆相同或不同，各自独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基或具有N或O杂原子的C₂-C₅的烷基。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的α,β-不饱和醛为和/或相应的光学活性的醛为

其中，*表示不对称碳原子，R₁、R₂相同或不同，分别独立地为C₁-C₂的烷基或含有1个烯烃双键的C₂-C₁₀的烃基；

优选地，所述α,β-不饱和醛为式(VII)的橙花醛和/或式(VIII)的香叶醛：

相应的光学活性的醛优选为式(VI)的香茅醛：

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于所述不对称氢化的反应压力绝压为0.1-10MPa，优选5-8MPa；反应温度为0-120℃，优选25-90℃；反应时间1-150h，优选2-24h；

所述不对称氢化所选的溶剂为氢化过程中表现出惰性的溶剂，优选为烷烃、芳烃、卤代烃、醚类或脂类溶剂，更优选为正己烷、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。

9.权利要求1-8任一项所述的方法中使用的含膦多配位催化剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)惰性气体保护下，将手性多配位含膦配体与过渡金属化合物以金属原子计，按摩尔比为(0.5-10)：1，优选为(0.5-4)：1，加入反应器；

(2)向反应器中加入溶剂进行搅拌，反应温度为0-90℃，优选25-60℃，反应时间1-24h，优选3-12h；待反应结束后，冷却至室温，得到含有催化剂的均相透明溶液；

(3)将步骤(2)得到的均相透明溶液在室温下减压蒸馏脱除溶剂，得到含膦多配位催化剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述过渡金属化合物为可溶于反应混合物的过渡金属卤化物、过渡金属碳酸盐、过渡金属与羰基化合物、乙酸丙酮化合物、羟基化合物、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基化合物、乙酰基化合物、脂肪族羧酸或芳香族羧酸配位的配合物，优选过渡金属卤化物、过渡金属与羰基化合物或乙酰基化合物配位的配合物；

所述过渡金属为元素周期表中第VIII族的金属，优选为铑、铱、钌、钯或铂，更优选为铑；

所述手性多配位含膦配体的通式为(IX)或(X)，优选通式为(IX)的含膦配体，

其中，R₈、R₉、R_l0、R₁₁分别独立地选自C₁-C₁₀的未支化烷基；C₃-C₁₀支化烷基、C₆-C_l0芳基；

R₁₂、R₁₃相同或不同，分别独立地选自C₁-C₂的亚烷基，含有1个烯烃双键的C₂-C₁₀的亚烃基；

R₁₄选自C₁-C₄的亚烷基，支化、未支化的C₄-C₁₀的亚烷基，含有1-2个不饱和双键和/或1-4个选自N、O、P、S的杂原子的支化、未支化的C₄-C₁₀的亚烃基。