CN115784916B - 一种制备2-(s)-氨基-4-芳基丁酸类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2‑(S)‑氨基‑4‑芳基丁酸类化合物的方法，（1）以化合物I作为起始原料，通过硼氢化钠还原得到化合物II，（2）化合物II经三氟乙酸关环酯化形成化合物III，（3）化合物III在中性条件下通过钯催化剂氢化的方式得到化合物IV。本发明通过间接法的策略，成功地避免了该类化合物羰基直接催化还原生成亚甲基需要添加强酸的问题，不需使用专门的耐强酸腐蚀材质的氢化釜，反应条件温和，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种制备2-(S)-氨基-4-芳基丁酸类化合物的方法。
背景技术
2-（S）-氨基-4-芳基丁酸及其酯是重要的合成中间体。如2-（S）-氨基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利、替莫普利的重要中间体，2-（S)-氨基-4-（4-甲氧基）苯基丁酸则是多发性硬化症药物醋酸格拉替雷的重要的中间体。
1995年Rekha Bansal 等人报道了一种2-(S）-三氟乙酰氨基-4-氧代-4-（2,4-二氟）苯基丁酸的氢化还原工艺，以10%的氢氧化钯为催化剂，以硫酸/冰醋酸混合溶剂为反应媒介，氢化还原制备相应的β-氨基酸，反应过程中需要使用混酸为反应介质，对设备挑战较大，不利于工业化生产的进行(US005438150A)。
1998年Masahiko Yamada 等人报道了一种立体选择性合成2-(S）-氨基-4-（4-甲氧基）苯基丁酸的新工艺，该工艺中不仅需要使用昂贵的(S)- α-苯乙胺，同样也需要在酸性介质中反应，工业化应用前景受限(Tetrahedron Lett., 1998, 39,9019)。
2001年蒋耀忠等人报道了2-(S)-氨基-4-氧代芳基丁酸的氢化还原，可立体选择性合成2-(S）-氨基-4-（4-甲氧基）苯基丁酸，但同样需使用盐酸溶液作为溶剂，对氢化设备的要求较高，影响其工业化应用前景 (Synthesis, 2001,1007-1009)。
2-(S)-氨基-4-氧代芳基丁酸类化合物羰基直接催化还原成亚甲基的反应过程是：通过氢气还原将底物先还原成相应的苄醇，然后在酸性条件下发生苄醇的氢解反应。其技术难点在于：苄醇的氢解过程需要先与强布朗斯特酸作用形成𨦡盐（H3O+）后离去，然后再与催化剂表面的氢发生亲核取代反应生成相应的还原产物，而工业上常见的氢化釜多为不锈钢材质，设备不兼容，通常只能使用耐酸腐蚀的哈氏合金材质，生产成本高，不利于工艺放大的进行。因此，开发该类化合物中性介质条件下温和的羰基到亚甲基的还原工艺具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备2-(S)-氨基-4-芳基丁酸类化合物的方法，利用该类化合物结构的特殊性，以2-(S)-氨基-4-氧代-4-芳基丁酸为起始物料，先通过还原、环化反应制备相应的芳基丁内酯，从而降低C-O键的解离能，再在温和的中性条件下发生脱苄氢解生成目标化合物。该工艺通过间接法的策略，成功地避免了直接催化还原需要添加强酸的问题，生产中不需使用耐强酸腐蚀材质的氢化釜，反应条件温和，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种制备2-(S)-氨基-4-芳基丁酸类化合物的方法，
其中，Ar为苯基或取代苯基，R为氢、乙酰基、三氟乙酰基或9-芴甲氧羰基；
（1）以化合物I作为起始原料，通过硼氢化钠还原得到化合物II ，
（2）化合物II经三氟乙酸关环酯化形成化合物III，
（3）化合物III在中性条件下通过钯催化剂氢化的方式得到化合物IV。
作为优选，步骤（1）中，化合物I （2-(S)-氨基-4-氧代芳基丁酸）：硼氢化钠的摩尔比=1:0.9-1.5。
作为优选，步骤（1）中，反应使用的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺的一种或几种。
作为优选，步骤（1）中，反应温度为-25℃~30℃，反应时间为0.5~10小时。
作为优选，步骤（2）中，化合物II：三氟乙酸的质量体积比=1g:0.1-2.0ml。
作为优选，步骤（2）中，反应温度为0~40℃，反应时间为1~24小时。
进一步地，最佳实施方案为：步骤（2）中，化合物II：三氟乙酸的质量体积比为1g:1ml，反应温度为25℃，反应时间为3小时。
作为优选，步骤（2）中，反应使用的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或几种。
作为优选，步骤（3）中，所述钯催化剂为钯碳或氢氧化钯碳，化合物III：钯催化剂中的纯钯质量比=1: 0.001~0.05。
作为优选，步骤（3）中，反应温度为0~45℃，反应时间为1~24小时。
作为优选，步骤（3）中，反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地，最佳实施方案为：步骤（3）中，化合物III：钯催化剂中的纯钯质量比=1:0.005，反应温度为25℃，反应时间为4小时。
本发明的有益效果是：充分利用底物的结构特性，成功地避免了强酸性的氢化反应条件，不需使用专门的耐酸腐蚀材质氢化釜，收率高，反应条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1：
2-(S)-氨基-4-羟基-4-苯基丁酸的合成（还原）
向反应釜R1中加入2-(S)-氨基-4-氧代苯基丁酸（193.2 g, 1 mol，1 当量）和四氢呋喃(966 ml)，开启搅拌，置换氮气，溶清后降温至5-10 ℃，分批加入硼氢化钠 (37.8g, 1 mol, 1 当量)，自然升温至室温并反应0.5小时，取样 TLC中控合格后，降温至0-5℃，在淬灭釜R2中配置好3 M的盐酸溶液，将反应釜R1中的反应液加入到R2中，加完后搅拌30 min，加入甲基叔丁基醚（676 ml）萃取，有机相以饱和食盐水洗涤，浓缩，得到相应的醇（2-(S)-氨基-4-羟基-4-苯基丁酸粗品），粗品可直接用于下一步投料。
2-(S)-氨基-4-苯基丁内酯的合成（酯化）
用二氯甲烷（1160 ml）溶解前步得到的2-(S)-氨基-4-羟基-4-苯基丁酸粗品，搅拌下滴加三氟乙酸 (193 ml)，滴完室温下反应2小时，取样TLC中控合格后，依次用水、饱和食盐水洗涤，浓缩，干燥，得到2-(S)-氨基-4-苯基丁内酯159.5 g，收率（以2-(S)-氨基-4-氧代苯基丁酸计）为90%，纯度95%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ9.1 (br d, NH3+),7.50-7.33 (m, 5H, Ar-H), 5.51 (d, 1H, Ar-CH-O), 4.50 (d, 1H, N-CH), 2.90 (d,1H), 2.38 (d, 1H)。
2-(S)-氨基-4-苯基丁酸的合成（氢化）
在氢化釜中加入2-(S)-氨基-4-苯基丁内酯(159.5 g, 0.9 mol)和甲醇(960ml)，搅拌溶解，加入10%钯碳（8.0 g，纯钯为2-(S)-氨基-4-苯基丁内酯质量的0.5%），置换氮气3遍，室温搅拌3h，取样TLC中控合格后，过滤，浓缩，得到2-(S)-氨基-4-苯基丁酸158.1g， 收率98%， 纯度95%。1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ7.30-7.20 (m, 5H, Ar-H), 3.89(t,1H, CH), 2.71-2.63(m, 2H), 2.19-2.09(m, 2H)。
实施例2：
本实施例与实施例1不同之处在于：2-(S)-氨基-4-氧代苯基丁酸用量1 mol，相应的硼氢化钠用量为0.9 mol。最终得到2-(S)-氨基-4-苯基丁酸的收率为75%（以2-(S)-氨基-4-氧代苯基丁酸计）， 纯度95%。
实施例3：
本实施例与实施例1不同之处在于：2-(S)-氨基-4-氧代苯基丁酸用量1 mol，相应的硼氢化钠用量1.5 mol。最终得到2-(S)-氨基-4-苯基丁酸的收率为90%， 纯度97%。
实施例4：
2-(S)-氨基-4-羟基-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸的合成（还原）
向反应釜R1中加入2-(S)-氨基-4-氧代4-（2, 4-二氟）苯基丁酸（229.2 g, 1mol, 1 当量）和四氢呋喃(1146 ml)，开启搅拌，置换氮气，溶清后降温至5-10 ℃，分批加入硼氢化钠 (37.8 g, 1 mol,1 当量)，自然升温至室温并反应1小时，取样 TLC中控合格后，降温至0-5 ℃，在淬灭釜R2中配置好3 M的盐酸溶液，将反应釜R1中的反应液加入到R2中，加完后搅拌30 min，加入甲基叔丁基醚（802 ml）萃取，有机相以饱和食盐水洗涤，浓缩，得到相应的醇（2-(S)-氨基-4羟基-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸），粗品可直接用于下一步投料。
2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯的合成（酯化）
用二氯甲烷（1375 ml）溶解由前步骤得到的2-(S)-氨基-4-羟基-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸，搅拌下滴加三氟乙酸 (229 ml)，滴完室温下反应3小时，取样TLC中控合格后，依次用水、饱和食盐水洗涤，浓缩，干燥，得到2-(S)-氨基-4-（2,4-二氟）苯基丁内酯，收率（以2-(S)-氨基-4-氧代-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸计）为85%，纯度98%。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ9.1 (br d, NH3+), 7.50-6.80 (m, 3H, Ar-H), 5.98-5.70 (m, 1H, Ar-CH-O),4.85-4.68 (m, 1H, N-CH), 3.40-2.90 (m, 1H), 2.70-2.38 (m, 1H)。
2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸的合成（氢化）
在氢化釜中加入2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯（0.85mol）和甲醇（1375ml），搅拌溶解，加入10%的钯碳（纯钯为2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯质量的0.5%），置换氮气3遍，室温搅拌4 h，取样TLC中控合格后，过滤，浓缩，得到2-(S)-氨基-4-（2,4-二氟）苯基丁酸，收率99%， 纯度98%。1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ7.16-7.14 (m, 1H,Ar-H), 6.87-6.70 (m, 2H, Ar-H), 3.92(t, 1H, CH), 2.72(t, 2H), 2.35-2.10(m,2H)。
实施例5：
本实施例与实施例4不同之处在于：用二氯甲烷（1375 ml）溶解2-(S)-氨基-4-羟基-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸（1 mol），搅拌下滴加三氟乙酸 (22.9 ml)。最终得到2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸，收率75%，纯度90%。
实施例6：
本实施例与实施例4不同之处在于：用二氯甲烷（1375 ml）溶解2-(S)-氨基-4-羟基-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸（1 mol），搅拌下滴加三氟乙酸 (458 ml)。最终得到2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁酸，收率84%，纯度98%。
实施例7：
本实施例与实施例4不同之处在于：2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯用量为1mol，加入10%的钯碳（纯钯为2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯的0.1%）。最终得到2-(S)-氨基-4-（2,4-二氟）苯基丁酸，收率65%，纯度96%。
实施例8：
本实施例与实施例4不同之处在于：2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯用量为1 mol，加入10%的钯碳（纯钯为2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯的5%）。最终得到2-(S)-氨基-4-(2, 4-二氟)苯基丁酸，收率87%，纯度99%。
实施例9：
本实施例与实施例4不同之处在于：2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯用量为1 mol，加入50%的氢氧化钯碳（纯钯为2-(S)-氨基-4-（2, 4-二氟）苯基丁内酯的2%）。最终得到2-(S)-氨基-4-(2, 4-二氟)苯基丁酸，收率83%，纯度97%。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (4)
1.一种制备2-(S)-氨基-4-芳基丁酸类化合物的方法，其特征在于，
其中，Ar为苯基或取代苯基，R为氢；
（1）以化合物I作为起始原料，通过硼氢化钠还原得到化合物II ，
（2）化合物II经三氟乙酸关环酯化形成化合物III，
（3）化合物III在中性条件下通过钯催化剂氢化的方式得到化合物IV；
步骤（1）中，化合物I：硼氢化钠的摩尔比=1:0.9-1.5；
步骤（1）中，反应温度为-25℃~30℃，反应时间为0.5~10小时；
步骤（2）中，化合物II：三氟乙酸的质量体积比=1g:0.1-2.0ml；
步骤（2）中，反应温度为0~40℃，反应时间为1~24小时；
步骤（3）中，所述钯催化剂为钯碳，化合物III：钯催化剂中的纯钯质量比=1: 0.001~0.05；
步骤（3）中，反应温度为0~45℃，反应时间为1~24小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应使用的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，反应使用的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种。
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| First chiral synthesis of the N-terminal amino acid congener of nikkomycin Z based on lipase-catalyzed enantioselective acetylation of a primary alcohol possessing two stereogenic centers;Akita, Hiroyuki et al.;《Tetrahedron: Asymmetry》;第17卷(第11期);第1705-1714页 * |
| Poisoning and deactivation of palladium catalysts;Albers, P. et al.;《Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 》;第173卷(第1-2期);第275-286页 * |
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