CN115073312B - 一种重酒石酸去甲肾上腺素合成方法 - Google Patents

一种重酒石酸去甲肾上腺素合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，包括：1）惰性气体保护下，邻苯二酚与N‑苄基甘氨酸或N,N‑二苄基甘氨酸在辅助试剂作用下在反应溶剂中进行缩合反应得到N‑苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐或N,N‑二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐；2）在惰性气氛和纯化水存在条件下，N‑苄基去甲肾上腺素酮或N,N‑二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐催化氢化并脱保护基得到消旋去甲肾上腺素；3）在惰性气氛和纯化水存在条件下，消旋去甲肾上腺素与L‑酒石酸拆分成盐得重酒石酸去甲肾上腺素。本发明合成方法具有合成路线短、收率高等特点。

Description

一种重酒石酸去甲肾上腺素合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，其以邻苯二酚为原料，与N-苄基甘氨酸缩合得N-苄基去甲肾上腺酮盐酸盐，经氢化还原得消旋去甲肾上腺素，再经L-酒石酸拆分成盐得重酒石酸去甲肾上腺素。
背景技术
去甲肾上腺素是内源性神经递质，在化学结构上属于儿茶酚胺类物质，对机体有强烈的药理作用。去甲肾上腺素有一个手性中心，存在旋光异构现象，临床上用其R异构体。去甲肾上腺素是强烈的α受体激动药，对β1受体作用较弱，对β2受体几无作用。去甲肾上腺素主要用于各种病因引起的休克，包括心源性休克、低排低阻性（温暖型）休克，临床上用其重酒石酸盐，即重酒石酸去甲肾上腺素，中国药典（2020版二部）收载其水合物，结构式如下所示：
；
去甲肾上腺素含有一个手性碳原子，所以有两个手性异构体。研究发现，R-异构体活性比S-型高得多，消旋体活性只有R-异构体的一半，临床上用R-异构体。在合成中有一半的S异构体将作为废料处理，这是造成合成收率低的一个重要原因。本申请中通过消旋化对S-异构体加以回收利用，从而提高了产品收率。
目前，重酒石酸去甲肾上腺素的文献合成路线主要如下：
路线一（全国原料药工艺汇编，国家医药管理总局，1980年，491, 502；化工技术与开发，2014，43（8），11-12）：邻苯二酚与氯乙酸在三氯氧磷存在下缩合生成氯乙酰儿茶酚，再与氨缩合并与盐酸成盐得去甲肾上腺酮盐酸盐，钯炭催化下氢化生成消旋去甲肾上腺素盐酸盐，氨水中和后经L-酒石酸拆分成酒石酸去甲肾上腺素。去甲肾上腺素可由路线一衍生出不同的合成方法，如将氯乙酸用氯乙酰氯替换，氨由二苄胺替换等。合成路线如下所示：
。
路线一用到的起始原料为邻苯二酚和氯乙酸，存在合成路线长、操作复杂、氨化与拆分收率低导致总收率低等缺陷。
路线二（CN113717060A）：氯乙酰儿茶酚与(R)-(+)-N-苄基-N-1-苯乙胺缩合得到关键中间体，硼氢化钾不对称诱导还原羰基、氢化脱保护基得R-去甲肾上腺素，L-酒石酸成盐得重酒石酸去甲肾上腺素。
路线二采用(R)-(+)-N-苄基-N-1-苯乙胺诱导不对称还原，虽然产品收率有了明显提高，然而合成过程中需两步还原，且关键原料(R)-(+)-N-苄基-N-1-苯乙胺手性原料价格高，这两个因素造成该合成方法成本高、合成步骤长、不适合工业化生产。
基于此，亟待研究和开发合成路线短、收率高、成本低廉的重酒石酸去甲肾上腺合成新方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种重酒石酸去甲肾上腺的合成方法。该方法以邻苯二酚为原料，在辅助试剂作用下与N-苄基甘氨酸或N,N-二苄基甘氨酸缩合，再经催化氢化并脱保护基得消旋去甲肾上腺素，最后经L-酒石酸拆分成盐得重酒石酸去甲肾上腺素。该方法合成的酒石酸去甲肾上腺素具有合成路线短、收率高等特点，特别是通过消旋化回收异构体使收率大大提高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其以邻苯二酚为原料，在辅助试剂作用下与N-苄基甘氨酸或N,N-二苄基甘氨酸缩合，再经催化氢化并脱保护基得消旋去甲肾上腺素，最后经L-酒石酸拆分成盐得重酒石酸去甲肾上腺素；拆分后的母液在酸性体系中经消旋化重新得到消旋体，继续拆分回收产品。具体步骤如下：
1）惰性气体保护下（如氮气、氩气等），邻苯二酚与N-苄基甘氨酸或N,N-二苄基甘氨酸在辅助试剂作用下在反应溶剂中进行缩合反应得到N-苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐或N,N-二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐；
2）在惰性气氛（如氮气、氩气等）和溶剂纯化水存在条件下，N-苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐或N,N-二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐催化氢化并脱保护基得到消旋去甲肾上腺素；
3）在惰性气氛（如氮气、氩气等）和溶剂纯化水存在条件下，消旋去甲肾上腺素与L-酒石酸拆分成盐得重酒石酸去甲肾上腺素；合成路线如下所示：
。
具体的，步骤1）中，所述辅助试剂为三氯氧磷或二氯亚砜，优选为三氯氧磷。
进一步的，步骤1）中，N-苄基甘氨酸或N,N-二苄基甘氨酸与邻苯二酚的摩尔比为1.05-1.25：1，优选为1.1：1；辅助试剂与邻苯二酚的摩尔比为0.6-0.8：1，优选为0.71：1。
具体的，步骤1）中，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷等惰性溶剂中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选为氯仿。
进一步的，步骤1）中，缩合反应为于60~70℃反应6-8小时。
具体的，步骤2）中，催化氢化将羰基还原同时脱去苄基得消旋去甲肾上腺素，所用的催化剂为钯炭、铂、或镍等贵金属，优选为钯炭。
进一步的，步骤2）中，催化氢化时压力为0.3-1.0MPa，优选为0.5-0.7MPa；反应时间为4-6h。
具体的，步骤3）中，用L-酒石酸将消旋去甲肾上腺素进行拆分并成盐得到终产品。L-酒石酸与消旋去甲肾上腺素的摩尔比为1.1-1.2：1，优选为1.14：1。溶剂为纯化水，精制次数为2次。
上述的重酒石酸去甲肾上腺素合成新方法，其还包括步骤4）通过消旋化对S-异构体加以回收利用，具体为：惰性气体保护下（如氮气、氩气等），拆分后的重酒石酸去甲肾上腺素母液（母液主要含重酒石酸和去甲肾上素旋光异构体）用碱调pH值至8-9，降温、结晶、过滤，得去甲肾上腺素S-异构体，在酸的催化下消旋化生成去甲肾上腺素消旋体，经L-酒石酸重新拆分获得回收的重酒石酸去甲肾上腺素；反应如下所示：
。
进一步的，步骤4）中，所用碱为氨水或碳酸钠等弱碱，优选为氨水；消旋化所用的酸为盐酸或硫酸等强酸，优选为盐酸。
和现有技术相比，本发明合成方法具有如下有益效果：
1）起始物料选用N-苄基甘氨酸或N,N-二苄基甘氨酸而不用氯乙酸，这样可以将原工艺中的氯乙酰化和氨化两个步骤合为一步，减少了反应步骤，提高了反应收率，特别是革除了低收率氨化（经研究发现，邻苯二酚类化合物在氨化的碱性条件下易被氧化成邻苯二醌类物质，导致杂质高，收率低，氨化收率只有40%左右）；
2）利用合成过程中有催化氢化还原的特点，本发明选用苄基来保护氨基，采用催化氢化进行还原反应，这样将羰基还原和脱苄基保护同时进行，减少了反应步骤；
3）去甲肾上腺素存在旋光异构现象，只有一半的R异构体有效，理论上说最高收率只有50%，这是造成重酒酸去甲肾上腺素合成收率低的一个重要原因。研究发现，无效的S-去甲肾上腺素可在酸催化下消旋化，S异构体转化为R异构体。本发明通过将S异构体消旋化转化为R异构体，从而提高了合成总收率，提高了产量，降低了成本；
4）本发明将拆分后的重酒石酸去甲肾上腺素母液在酸性体系中经消旋化重新得到消旋体，继续拆分回收产品。该方法具有合成路线短和收率高等特点，适合工业生产。
具体实施方式
以下结合实施实例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
下述实施例中，如无特殊说明，所用原料均为可以直接购买到的普通市售产品。室温指代25±5℃。
实施例1 制备化合物4N-苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐
氮气保护下，在干燥的1000mL反应瓶中分别加入100g（0.91mol）化合物2邻苯二酚、165g（1.0 mol）化合物3N-苄基甘氨酸和300g氯仿，升温至回流，向体系中缓慢滴加100g（0.65mol）三氯氧磷。滴毕，控温65℃反应6小时，TLC监测反应完成（展开剂：二氯甲烷：甲醇=30:1，体积比，邻二苯酚消失为反应终点）。反应完毕后，向体系中加入200ml纯化水，搅拌30分钟，静置分层，分去氯仿有机层，水层用氨水调pH值为8~9，降温至0~10℃，搅拌析晶3小时，过滤，滤饼水洗后加入100g无水乙醇，加热到65℃溶清，加入5g活性炭，脱色30分钟，趁热过滤，滤液降至室温，用35%氯化氢乙醇溶液调pH值为1~2，搅拌2小时，过滤，50℃真空干燥，得N-苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐168g，收率63%。
实施例2制备化合物5消旋去甲肾上腺素
氮气保护下，向500ml氢化反应釜中加入168g（0.57mol）化合物4N-苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐和168g纯化水，升温50℃搅拌溶解，加入8.5g市售10%钯炭催化剂，密闭。置换反应釜内的空气后，通入氢气并保持反应釜内压力约为0.6MPa，升温50℃搅拌反应至不吸氢为终点（约5小时，停止通氢后1小时压力不降低）。反应结束后，过滤，钯炭催化剂用30g纯化水洗涤。全部滤液转移至500ml反应瓶中，氮气保护下，加入0.2g乙二胺四乙酸二钠（EDTA-Na2，用以保护酚羟基以避免其被氧化）。搅拌，控温30℃以下，用氨水调pH至8~9，0~10℃搅拌，析晶1h。离心，滤饼用60g纯化水洗涤，再用50g无水乙醇洗涤，45℃真空干燥8h，得消旋去甲肾上腺素61g。收率：63%。
实施例3制备化合物1重酒石酸去甲肾上腺素
氮气保护下，向500ml反应瓶中加入60g（0.35mol）消旋去甲肾上腺素、60g（0.4mol）L-酒石酸和纯化水120g，升温50~55℃搅拌溶解。加入活性炭3g，脱色30min。趁热过滤，滤液在氮气保护下缓慢降温至0~5℃，搅拌析出大量固体后，再继续搅拌4~6h。过滤，得滤饼和重酒石酸去甲肾上腺素母液，用无水乙醇30g洗涤滤饼，得重酒石酸去甲肾上腺素拆分物湿品。
氮气保护下，向250ml反应瓶中，加入重酒石酸去甲肾上腺素拆分物湿品和纯化水60g，升温50~55℃搅拌溶解。加入活性炭2g，脱色30min。趁热过滤，滤液在氮气保护下缓慢降温至0~5℃，搅拌析出固体后，再继续搅拌4~6h。过滤，得滤饼和重酒石酸去甲肾上腺素母液，用无水乙醇15g洗涤滤饼。得重酒石酸去甲肾上腺素湿品，40~45℃真空干燥4~5h，得重酒石酸去甲肾上腺素纯品34g，收率28%，含量99.3%，比旋度-10.5° （中国药典2020年二部）。1H NMR (Bruker, 400MHz, D2O, δ): 6.82-6.84 (2H, m), 6.74-6.76 (1H, m),4.75-4.78 (1H, m), 4.42 (2H, d),3.09-3014 (2H, m).13C NMR (Bruker, 100MHz,D2O, δ): 176.3, 144.13 (2 C), 132.2, 118.5, 116.3, 113.8, 72.78, 69.18,45.14。
实施例4 S-去甲肾上腺素消旋化与回收
将实施例3制备过程中获得的酒石酸去甲肾上素母液合并，氮气保护下用氨水调pH值到8-9，降温到0-5℃，搅拌结晶4小时，过滤，得固体湿品。加入纯化水60g、浓盐酸40g，氮气保护下升温到60℃搅拌消旋反应8小时，降温到0-5℃，氨水调pH值8-9，搅拌结晶4小时，过滤，得消旋去甲肾上腺素湿品（也称为去甲肾上腺素消旋体）。加入纯化水60g、L-酒石酸43g，升温50~55℃搅拌溶解。加入活性炭2g，脱色30min。趁热过滤，滤液在氮气保护下缓慢降温至0~5℃，搅拌析出大量固体后，再继续搅拌4~6h。过滤，用无水乙醇20g洗涤滤饼。得重酒石酸去甲肾上腺素拆分物湿品，参照实施例3用纯化水重结晶一次，40~45℃真空干燥4~5h，获得回收的重酒石酸去甲肾上腺素20g，收率23%，含量99.3%，比旋度-10.4° （中国药典2020年二部）。
经过一次消旋回收，酒石酸去甲肾上腺素总收率为20%（以邻苯二酚计）。

Claims (10)

1.一种重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）惰性气体保护下，邻苯二酚与N-苄基甘氨酸或N,N-二苄基甘氨酸在辅助试剂作用下在反应溶剂中进行缩合反应得到N-苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐或N,N-二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐；
2）在惰性气氛和纯化水存在条件下，N-苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐或N,N-二苄基去甲肾上腺素酮盐酸盐催化氢化并脱保护基得到消旋去甲肾上腺素；
3）在惰性气氛和纯化水存在条件下，消旋去甲肾上腺素与L-酒石酸拆分成盐得重酒石酸去甲肾上腺素。
2.如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述辅助试剂为三氯氧磷或二氯亚砜。
3.如权利要求2所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，步骤1）中，N-苄基甘氨酸或N,N-二苄基甘氨酸与邻苯二酚的摩尔比为1.05-1.25：1；辅助试剂与邻苯二酚的摩尔比为0.6-0.8：1。
4.如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，步骤1）中，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷中的一种或两种以上任意比例的混合物。
5.如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，步骤1）中，缩合反应为于60~70℃反应6-8小时。
6.如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，步骤2）中，催化氢化并脱保护基时所用的催化剂为钯炭、铂、或镍。
7.如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，步骤2）中，催化氢化时压力为0.3-1.0MPa。
8.如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，步骤3）中， L-酒石酸与消旋去甲肾上腺素的摩尔比为1.1-1.2：1。
9.如权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，还包括步骤4），惰性气体保护下，拆分后的重酒石酸去甲肾上腺素母液用碱调pH值至8-9，降温、结晶、过滤，在酸的催化下消旋化生成去甲肾上腺素消旋体，经L-酒石酸重新拆分获得回收的重酒石酸去甲肾上腺素。
10.如权利要求9所述的重酒石酸去甲肾上腺素合成方法，其特征在于，所用碱为氨水或碳酸钠；消旋化所用的酸为盐酸或硫酸。
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