KR102350458B1 - (r)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 신규한 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미라베그론 중간체인 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 제조방법에 관한 것으로, 아연 분말 환원 촉매를 이용하여 부반응물 생성이 없는 고순도 및 고수율의 아미드 유도체를 제조할 수 있으며, 이를 사용하여 특별한 정제과정 없이 고순도, 고수율의 미라베그론을 제조할 수 있다.

Description

(R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 신규한 제조방법{A new process for the preparation of (R)-2-((4-Aminophenethyl)amino)-1-phenylethanol}
본 발명은 미라베그론 중간체인 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
국제특허공보 WO13/119910에 의하면 과민성 방광 질환은 빈뇨 및 야간뇨를 동반하는 급뇨의 복합적 증상으로 정의되며, 이와 같은 증상은 대개 방광의 불수의적 수축과 연관되어 있다. 방광에는 퓨린 수용체와 교감신경이 작용하는 베타 3 수용체가 존재하며, 베타 3 수용체는 노르에피네프린과 결합하여 사이클릭 아데노신 모노 포스페이트(cAMP)의 농도를 증가시켜 방광 평활근을 이완시키고, 방광 용적을 확장하여 배뇨 간격을 연장시키는 효과를 갖는다. 미라베그론(Mirabegron)은 강력하고 선택적인 베타 3 수용체 작용물질로서, 래트 및 인간의 방광 조직에서 cAMP 농도 증가 및 방광 평활근의 이완을 보였으며, 이는 미라베그론이 방광의 베타 3 수용체를 자극하여 소변 저장기능을 증진시키는 것을 나타낸다. 일본아스텔라스제약에서 개발된 미라베그론은 베타 3 수용체 작용제로 작용하는 과민성 방광 치료제로서 2012년 6월 28일 FDA 승인을 받았으며, 국내에서는 2013년 한국아스텔라스제약이 식약처 승인을 받아 베타미가(Betmiga)로 판매되고 있다.
과민성 방광(overactive bladder, OAB) 환자에게서 발생할 수 있는 빈뇨, 야간뇨, 절박성 요실금 증상의 치료에는 현재 프로피베린 염산염 및 옥시부티닌 염산염 등의 항콜린제가 주로 사용되고 있으나, 약물에 대한 내성과 배출 장애, 목마름 증상, 가려움증, 변비, 홍반 등 항콜린제에 존재하는 부작용이 야기되어, 이를 극복하기 위해 베타 3 수용체 자극 작용을 기전으로 하는 약물인 미라베그론이 사용되고 있다. 미라베그론은 항콜린제와 달리 부교감신경 작용에 영향을 주지 않기 때문에 배뇨 단계에서 급성 요정체의 발생 위험을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 환자의 순응도가 높아 노령 환자들에 대한 처방이 증가하고 있는 상황이다.
미라베그론의 다양한 합성방법이 제시되었으며, 일 예로, 미국특허 제6,346,532호에서는 하기 반응식 1과 같이 화합물 V를 이용하여 아민기를 보호하고, 니트로페닐을 Pd/C을 사용하여 아미노페놀로 환원시킨 후, 아미노티아졸 유도체와 커플링반응 및 탈보호기 반응을 통해 미라베그론을 합성하였다. 그러나 미국특허 제6,346,532호는 아민을 보호하고, 탈보호하는 공정으로 인해 전체 제조공정이 길어지는 단점이 있으며, 환원반응시 고가의 Pd/C 촉매 및 위험한 수소기체를 사용해야 하는 단점이 있다.
<반응식 1>
Figure 112019128144745-pat00001
미국특허 제7,342,117호는 하기 반응식 2와 같이 화합물 V의 아민을 보호기 없이 바로 환원반응시켜 화합물 VI을 얻고, 이후 아미노티아졸기를 도입하여 미라베그론을 합성하는 개선된 방법을 제시하고 있으나, 이 또한 고가의 귀금속 촉매인 Pd/C 촉매와 위험한 수소기체를 사용해야 하는 단점이 있다.
<반응식 2>
Figure 112019128144745-pat00002
상기와 같이 제시된 합성법 대부분은 화합물 V(니트로페닐)의 니트로기를 아민으로 환원하는 공정을 거쳐야 한다. 그러나 이 과정에서 유연물질인 하기 화합물 VII이 생성되는데 이 화합물은 미라베그론 합성과정에서 아미노티아졸과 반응하여 하기 화합물 VIII(YM-541570)을 형성하여 새로운 유연물질이 발생하며, YM-541570은 결정화 공정에서 제거가 어려워 최종화합물에 잔류하게 된다. 또한 환원반응에 사용되는 금속촉매 중 일부는 화합물 IX의 키랄성 이성질체의 증가를 야기시킨다.
Figure 112019128144745-pat00003
Figure 112019128144745-pat00004
현재까지 알려진 화합물 V의 니트로 환원반응은 Pd/C, Ranny Ni, Fe, Sn 등의 금속촉매를 사용하는 것이 일반적인 방법이다. 상기와 같은 기술의 단점을 극복하기 위해 개발된 기술로는 중국공개특허 CN103193730 및 CN103232352가 있으며, 이는 하기 반응식 3과 같이 2-(4-아미노페닐)에탄올을 출발물질로 미라베그론을 제조하여 수소반응을 회피하고 키랄성 이성질체의 생성을 억제할 수 있다. 그러나 알코올로부터 알데히드로의 산화반응의 경우 현장 생산 적용에 어려움을 지니고 있으며, 고가의 (R)-2-아미노-1-페닐에탄올을 사용하므로 경제적 단점이 있다.
<반응식 3>
Figure 112019128144745-pat00005
대한민국등록특허 제10-1868438호는 상기 단점을 극복하기 위해 하기 반응식 4와 같이, 알킬아민이 카복실 보호기로 치환된 방향족 아민 유도체와 프탈이미드로 치환된 티아졸 유도체를 반응시켜 화합물을 제조하는 단계 및 탈 카복실 보호기 반응 후 탈 프탈이미드 보호기 반응을 거쳐 최종 화합물을 제조하였다. 이는 수소 반응이 포함된 기존 제조방법에 비해 안정적이기는 하지만 보호기 도입과정과 탈보호 과정 등으로 인하여 기존 금속촉매를 이용한 환원반응과 비교하여 반응단계가 길어 경제적이지 못하다.
<반응식 4>
Figure 112019128144745-pat00006
본 발명은 종래 미라베그론 합성에 있어 제기된 고가 촉매의 사용, 대량생산에 부적합한 공정문제 및 수소반응 또는 금속촉매를 사용한 환원반응의 문제점을 개선한 후발 기술들의 문제를 더욱 개선하여 상업적인 대량생산에 적합한 경제적인 미라베그론을 제조할 수 있는 미라베그론 중간체 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 용매 하에서 수소공여체 물질 및 아연(zinc) 분말과 반응시켜 니트로기를 아민기로 환원시키는 단계;
<화학식 2>
Figure 112019128144745-pat00007
2) 상기 1) 단계의 생성물의 pH를 조정하여 추출하는 단계; 및
3) 상기 2) 단계에서 얻어진 추출물을 결정화하여 하기 화학식 1로 표시되는 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올을 제조하는 단계;를 포함하는 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112019128144745-pat00008
상기 아연(zinc) 분말은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 중량대비 0.5배 내지 8배로 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상기 수소공여체 물질은 암모늄 또는 포스페이트이며, 상기 암모늄은 염화암모늄, 탄산암모늄, 탄산수소암모늄, 인산암모늄, 폼산암모늄 및 황산암모늄으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상이고, 상기 포스페이트는 모노포타슘포스페이트(Monopotassium phosphate), 디포타슘포스페이트(Dipotassium phosphate), 인산(Phosphoric acid), 모노소듐포스페이트(Monosodium phosphate) 및 디소듐포스페이트(Disodium phosphate)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상이 혼합된 것을 사용한다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상이 혼합된 것을 사용한다.
상기 1) 단계에서, 용매 및 수소공여체 물질을 혼합한 용액의 pH는 5 내지 7이며, 0℃ 내지 40℃에서 30분 내지 3시간 동안 수행되는 것을 특징으로 한다.
상기 3) 단계는 pH를 9 내지 14로 조정하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올을 제조하는 단계; 및 상기 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올을 2-아미노티아졸-4-일아세트산과 반응시켜 미라베그론을 제조하는 단계;를 포함하는 미라베그론 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은 현장 생산에서 높은 제조비용 및 낮은 생산효율의 제약을 받는 수소반응을 배제할 수 있고, 손쉽게 구할 수 있는 아연 분말 환원 촉매를 이용하여 부반응물 생성이 없는 높은 순도와 수율을 갖는 고품질의 아미드 유도체를 제조할 수 있으며, 이를 사용하여 특별한 정제과정 없이 고순도, 고수율의 미라베그론을 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 미라베그론의 HPLC 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 HPLC 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 이성질체 확인 HPLC 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 1에 따른 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 HPLC 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 비교예 2에 따른 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 HPLC 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 비교예 3에 따른 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 이성질체 확인 HPLC 분석 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
본 발명은 1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 용매 하에서 수소공여체 물질 및 아연(zinc) 분말과 반응시켜 니트로기를 아민기로 환원시키는 단계;
<화학식 2>
Figure 112019128144745-pat00009
2) 상기 1) 단계의 생성물을 여과 및 세척하여 아연 분말을 제거하는 단계;
3) pH를 조정하여 추출하는 단계; 및
4) 상기 3) 단계에서 얻어진 추출물을 결정화하여 하기 화학식 1로 표시되는 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올을 제조하는 단계;를 포함하는 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112019128144745-pat00010
상기 1) 단계는 상기 화학식 2의 니트로기를 아민기로 치환하기 위하여, 아연 분말을 상기 화학식 2가 용해되어 있는 용매 및 수소공여체 물질의 혼합용액에 넣고 아민기를 치환시키는 단계이다.
상기 아연 분말은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 중량대비 0.5배 내지 12배로 반응시키는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.5매 내지 8배로 반응시키는 것이 좋다. 또한 상기 아연 분말은 급격한 발열에 의한 목적 화합물의 분해 또는 위험성을 방지하기 위하여 서서히 분할 투입하여 적정 온도를 유지하는 것이 바람직하다.
상기 수소공여체 물질은 암모늄 또는 포스페이트이며, 상기 암모늄은 염화암모늄, 탄산암모늄, 탄산수소암모늄, 인산암모늄, 폼산암모늄 및 황산암모늄으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상이고, 상기 포스페이트는 모노포타슘포스페이트(Monopotassium phosphate), 디포타슘포스페이트(Dipotassium phosphate), 인산(Phosphoric acid), 모노소듐포스페이트(Monosodium phosphate) 및 디소듐포스페이트(Disodium phosphate)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상이다.
이러한 아연 분말을 이용한 반응은 별도의 수소가스가 필요하지 않으며, 고온 고압의 반응조건이 필요하지 않다. 또한 상기에서 언급한 Pd/C, Rani Ni, Fe, SnCl2 등의 사용시 다량으로 발생되는 예상불순물(하기 화합물 VII, 화합물 VIII, 화합물 IX 등)의 생성을 최소화할 수 있다.
Figure 112019128144745-pat00011
Figure 112019128144745-pat00012
상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 이상인 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매 및 수소공여체 물질을 혼합한 용액의 pH는 5 내지 7인 것이 바람직하며, 만약 상기 pH 범위를 벗어나 반응을 진행할 경우, 아연 분말이 용해되거나 또는 수산화아연으로 되어 아연의 제거가 어려울 수 있으며, 또는 아민기로 치환된 화학식 1의 염이 생성되어 목적 화합물을 최대로 얻을 수 없어 수율 저하의 문제가 발생할 수 있다.
상기 1) 단계는 0℃ 내지 40℃에서 30분 내지 3시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 만약 온도가 0℃ 미만이면 1차 환원된 중간체까지 반응이 진행되어 완전한 반응이 이루어지지 않을 수 있으며, 40℃를 초과할 경우 반응속도 및 완결도가 빨라지는 반면, 목적 화합물이 다량 분해되어 수율 및 순도 저하의 문제가 발생할 수 있다.
또한, 상기 2) 단계에서 세척은 반응에 사용된 유기용매와 물의 혼합용액 또는 물을 사용하여 수행하는 것이 바람직하며, 상기 유기용매는 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 디에틸에테르, 디메틸에테르, 이소프로필에테르, 메틸에틸케톤 또는 디클로로메탄을 포함한다.
상기 3) 단계는 pH를 9 내지 14로 조정하는 것을 특징으로 하며, 암모늄 또는 포스페이트를 제거한다.
상기 4) 단계의 결정화 단계는 추출물로부터 농축과정 없이 아민기에 염을 형성하는 단계로, 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 푸마릭산 또는 벤조산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올을 제조하는 단계; 및 상기 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올을 아미노티아졸 유도체와 커플링 반응시켜 미라베그론을 제조하는 단계;를 포함하는 미라베그론 제조방법을 제공한다.
이하에서, 본 발명의 실시예를 들어 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. (R)-2-((4- 아미노페네틸 )아미노)-1- 페닐에탄올 (화학식 1) 합성예
(R)-2-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올-염산염(화학식 2) 10 g을 테트라하이드로퓨란(THF) 25 ㎖에 투입하고, 정제수 80 ㎖를 첨가한 후 염화암모늄(NH4Cl) 10 g을 투입하였다. 아연 분말 20 g을 나누어 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 여과하여 아연 분말을 제거하였다. 여과액에 초산에틸 50 ㎖를 첨가하고, NaOH 수용액을 가하여 pH를 조절하였다. 수득한 유기층에 진한염산을 투입한 후 0~5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하며 결정화하였다. 생성된 결정을 여과한 후 초산에틸로 세척하고, 실온에서 감압 건조하여 화학식 1을 8.4 g 수득하였다(수율 93%, 순도 99.91%, 화합물 VII 불검출).
실시예 2. (R)-2-((4- 아미노페네틸 )아미노)-1- 페닐에탄올 (화학식 1) 합성예
(R)-2-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올-염산염(화학식 2) 10 g을 테트라하이드로퓨란(THF) 25 ㎖에 투입하고, 정제수 80 ㎖를 첨가한 후 포타슘포스페이트 모노베이직(KH2PO4) 20 g을 투입하였다. 아연 분말 20 g을 나누어 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후, 여과하여 아연 분말을 제거하였다. 여과액에 초산에틸 50 ㎖를 첨가하고, NaOH 수용액을 가하여 pH를 조절하였다. 층 분리하여 유기층을 회수한 후 수득한 유기층에 진한염산을 투입하고, 0~5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하며 결정화하였다. 생성된 결정을 여과 및 실온 감압 건조하여 화학식 1을 8.2 g 수득하였다(수율 90%, 순도 99.85%, 화합물 VII 불검출).
실시예 3. 미라베그론 합성예
대한민국등록특허 제10-0908796호의 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
(R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올-염산염 8.00 g, 2-아미노티아졸-4-일아세트산 4.32 g, 진한염산 2.64 g 및 물 120 ㎖를 혼합한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드-염산염(EDC) 5.76 g을 실온에서 가하여 1시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 2.40 g 및 물 40 ㎖의 혼합액을 상기 반응액에 적가하여 결정화하였다. 여과하여 생성된 결정을 수집한 후 물로 세정하고, 진공건조시켜 미라베그론 10.1 g을 수득하였다(수율 93%, 순도 99.95%, 화합물 VIII 0.02%).
비교예 1
국제공개특허 WO2015/155604의 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
정제수 85 ㎖에 Fe 10 g과 염산 5.8 g을 투입한 후 (R)-2-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올-염산염 17.0 g과 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 반응액을 80℃로 승온하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 30℃로 냉각하여 Fe를 셀라이트 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후 농축액에 초산에틸과 메탄올을 가하여 결정화하였다. 여과하여 생성된 결정을 수집한 후 진공 건조하여 화학식 1을 13.3 g 수득하였다(수율 86%, 순도 98.82%, 화합물 VII 0.19%).
비교예 2
Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2015, 7(4):1473-1478의 미라베그론 제조방법에 따라 제조하였다.
반응기에 (R)-2-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올-염산염 12.0 g과 에탄올 130 ㎖를 투입한 후 stannous chloride dehydrate 42.2 g을 천천히 투입하였다. 반응액을 70℃로 승온하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종결 후 55℃에서 감압 농축하여 에탄올을 제거하였다. 농축한 모액에 포화 탄산수소나트륨 용액 200 ㎖를 투입한 후 초산에틸 200 ㎖로 4회, 10% 메탄올/염화메틸렌 혼합용액 200 ㎖로 2회 추출하였다. 추출 용액을 50℃로 감압 농축한 후 염화메틸렌과 n-핵산을 사용하여 결정화하였다. 여과하여 생성된 결정을 수집한 후 진공 건조하여 화학식 1을 9.1 g 수득하였다(수율 84%, 순도 92.91%, 화합물 VII 0.17%).
비교예 3
대한민국등록특허 제10-0908796호의 참고예 3의 방법에 따라 제조하였다.
(R)-2-{[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}-1-페닐에탄올-염산염 11.0 g, 메탄올 110 ㎖ 및 습윤 10% 팔라듐-탄소(습윤율 54.2%) 1.20 g을 혼합한 후 수소 분위기하에서 수소의 흡입이 정지될 때까지 교반하였다. 반응액을 여과하여 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 메탄올 40 ㎖을 가하여 40℃에서 용해시키고, 디이소프로필에테르 220 ㎖를 가하여 결정화한 후 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 여과하여 생성된 결정을 수집한 후 디이소프로필에테르 30 ㎖로 세정하고, 진공 건조하여 화학식 1을 8.9 g 수득하였다(수율 89%, 순도 99.76%, 화합물 VII 0.04%).
하기 표 1은 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 3의 합성결과를 나타낸 것이다.
환원제 수율 순도 화합물 VII 화합물 IX
실시예 1 Zn(NH4Cl) 93% 99.91% 불검출 불검출
실시예 2 Zn(KH2PO4) 91% 99.85% 불검출 불검출
비교예 1 Fe 86% 98.82% 0.19% 불검출
비교예 2 SnCl2 84% 92.91% 0.17% 불검출
비교예 3 Pd/C 89% 99.76% 0.04% 0.32%
상기 표 1에서 보듯이, 환원단계에서 환원제의 선택이 중간체 아미노페닐(화학식 1)의 수율 및 순도에 큰 영향을 미치는 것을 알 수 있다. 이 중 주요 불순물인 화합물 VII은 미라베그론 제조과정 중 아미노티아졸과 반응하여 유연물질 YM-541570(화합물 VIII)을 발생시키며, 이 불순물은 결정화 공정에서 제거가 어려워 최종화합물에 잔류를 하게 된다. 본 발명에서 제시한 아연을 사용한 제조방법의 경우 비교예와 다르게 화합물 VII이 생성되지 않아 미라베그론 제조과정에서 별도의 정제 과정이 없이도 고순도의 제품을 제조할 수 있다. 또한 환원반응에 사용되는 금속촉매 중 Pd/C(비교예 3)은 화합물 IX의 키랄성 이성질체가 증가함을 볼 수 있다. 따라서 본 방법의 발명은 비교예의 방법보다 우수하며, 종래 미라베그론을 합성하는데 있어 제기된 고가의 촉매 사용과 대량생산에 부적합한 공정문제와 수소반응 또는 금속촉매를 사용한 환원반응의 문제점을 개선한 후발 기술들의 문제를 더욱 개선하여 상업적인 대량생산에 적합한 경제적인 제조방법을 제공한다.
이상, 본 발명을 예시적으로 설명하였으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의해서 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 용매 하에서 수소공여체 물질 및 아연(zinc) 분말과 반응시켜 니트로기를 아민기로 환원시키는 단계;
<화학식 2>
Figure 112021094359805-pat00013

2) 상기 1) 단계의 생성물을 여과 및 세척하여 아연 분말을 제거하는 단계;
3) pH를 9 내지 14로 조정하여 추출하는 단계; 및
4) 상기 3) 단계에서 얻어진 추출물을 결정화하는 단계;를 포함하고,
상기 아연(zinc) 분말은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 중량대비 0.5배 내지 8배로 반응시키고,
상기 수소공여체 물질은 염화암모늄, 모노포타슘포스페이트(Monopotassium phosphate), 디포타슘포스페이트(Dipotassium phosphate), 모노소듐포스페이트(Monosodium phosphate) 및 디소듐포스페이트(Disodium phosphate)로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 1) 단계에서 용매 및 수소공여체 물질을 혼합한 용액의 pH는 5 내지 7이며, 0℃ 내지 40℃에서 30분 내지 3시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 제조방법
<화학식 1>
Figure 112021094359805-pat00014

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제1항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상 혼합한 것을 특징으로 하는 제조방법
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제1항 또는 제5항에 따른 제조방법에 의해 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올을 제조하는 단계; 및 상기 (R)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올을 2-아미노티아졸-4-일아세트산과 반응시키는 단계;를 포함하는 미라베그론 제조방법

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