JP2002526498A - ナフチリジンカルボン酸誘導体（メタンスルホネート・セスキ水和物）の製法 - Google Patents
ナフチリジンカルボン酸誘導体（メタンスルホネート・セスキ水和物）の製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は直接的に塩および水和物を形成することを特徴とするメタンスルホネート・セスキ水和物の改良された製法に関する。本発明によれば、抗菌活性を有する式（Ｉ）の７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸とメタンスルホン酸とを少なくとも１つの水混和性共溶媒と水とを含む溶媒中にて反応させて、得られた固体生成物を単離することを特徴とする、７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸・メタンスルホネート・セスキ水和物の製法が提供される。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗菌活性を有するナフチリジンカルボン酸誘導体の製法に関する。
【０００２】 （背景技術） ＥＰ６８８７７２は、抗菌活性を有する、式Ｉ：
【化１】 で示される、無水（Ｒ,Ｓ)−７−(３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロ
リジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を含む、新規なナフチリジン
カルボン酸誘導体を開示する。
リジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸を含む、新規なナフチリジン
カルボン酸誘導体を開示する。
【０００３】 ＷＯ９８／４２７０５（本願の優先権主張日の後に公開）は、(Ｒ,Ｓ)−７−(
３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル)−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸・メタンスルホネートおよびその水和物、例えば、セス
キ水和物（「メタンスルホネート・セスキ水和物」）を開示する。ＷＯ９８／４
２７０５は、対応する遊離塩基をメタンスルホン酸と、ジクロロメタン／エタノ
ール中で反応させ、つづいて得られた無水の粗塩を水：アセトン（１０：７ｖ／
ｖ）または水：エタノール（１：２ｖ／ｖ）から再結晶することを特徴とするメ
タンスルホネート・セスキ水和物の製法を開示している。この２工程の方法の全
収率は７０−８０％である。ＷＯ９８／４２７０５に記載されているメタンスル
ホネート・セスキ水和物を製造する別法は、メタンスルホネートの溶媒和物（エ
タノール０.１１％）を高相対湿度（窒素＞９３％湿度）に曝すことからなる。
３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−１−イル)−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸・メタンスルホネートおよびその水和物、例えば、セス
キ水和物（「メタンスルホネート・セスキ水和物」）を開示する。ＷＯ９８／４
２７０５は、対応する遊離塩基をメタンスルホン酸と、ジクロロメタン／エタノ
ール中で反応させ、つづいて得られた無水の粗塩を水：アセトン（１０：７ｖ／
ｖ）または水：エタノール（１：２ｖ／ｖ）から再結晶することを特徴とするメ
タンスルホネート・セスキ水和物の製法を開示している。この２工程の方法の全
収率は７０−８０％である。ＷＯ９８／４２７０５に記載されているメタンスル
ホネート・セスキ水和物を製造する別法は、メタンスルホネートの溶媒和物（エ
タノール０.１１％）を高相対湿度（窒素＞９３％湿度）に曝すことからなる。
【０００４】 （発明の開示） 本発明は、直接的に塩および水和物を形成することを特徴とする、メタンスル
ホネート・セスキ水和物の改良された製法に関する。 本発明によれば、７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロ
リジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸とメタンスルホン酸とを少な
くとも１種の水混和性共溶媒と水とを含む溶媒中にて反応させて、得られた固体
生成物を単離することを特徴とする、７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メ
トキシイミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸・メタンス
ルホネート・セスキ水和物の製法が提供される。
ホネート・セスキ水和物の改良された製法に関する。 本発明によれば、７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロ
リジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸とメタンスルホン酸とを少な
くとも１種の水混和性共溶媒と水とを含む溶媒中にて反応させて、得られた固体
生成物を単離することを特徴とする、７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メ
トキシイミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸・メタンス
ルホネート・セスキ水和物の製法が提供される。
【０００５】 本発明の方法にて使用される７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシ
イミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸（以下、「遊離塩
基」という）は、ＥＰ６８８７７２の記載に従って製造することができる。 本発明の方法にて用いることのできる水混和性共溶媒は、Ｃ１−８アルコール
、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドを包含する。水混和性共溶媒は、
好ましくは、Ｃ１−４アルコールまたはその混合液、例えば、メタノール、エタ
ノールおよびプロパノールであり；好ましいＣ１−４アルコールはイソプロパノ
ールである。 少なくとも１種の水混和性共溶媒および水に加えて、該溶媒は他の成分、例え
ば、Ｃ１−４ハロアルカンを含有していてもよい。しかしながら、該溶媒は水混
和性共溶媒と水とからのみなることが好ましい。
イミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸（以下、「遊離塩
基」という）は、ＥＰ６８８７７２の記載に従って製造することができる。 本発明の方法にて用いることのできる水混和性共溶媒は、Ｃ１−８アルコール
、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドを包含する。水混和性共溶媒は、
好ましくは、Ｃ１−４アルコールまたはその混合液、例えば、メタノール、エタ
ノールおよびプロパノールであり；好ましいＣ１−４アルコールはイソプロパノ
ールである。 少なくとも１種の水混和性共溶媒および水に加えて、該溶媒は他の成分、例え
ば、Ｃ１−４ハロアルカンを含有していてもよい。しかしながら、該溶媒は水混
和性共溶媒と水とからのみなることが好ましい。
【０００６】 本発明の方法にて使用するための水混和性共溶媒：水の適当な割合は、その範
囲が１０：１ないし１：２ｖ／ｖであり、好ましい割合は１０：１ないし１：１
ｖ／ｖの範囲であって、２：１ｖ／ｖの水混和性共溶媒：水の割合を用いること
がより好ましい。 遊離塩基の溶媒に対するいずれか適当な割合、例えば、１：１００ｗ／ｖまで
の割合、特に約１：９ｗ／ｖの割合を用いることができる。 本発明の方法は、適当には、０.７から３モル当量までのメタンスルホン酸（
遊離塩基に基づく）、好ましくは０.７から１.５当量、より好ましくは０.９か
ら１.５当量、特に約１.０当量のメタンスルホン酸を用いる。
囲が１０：１ないし１：２ｖ／ｖであり、好ましい割合は１０：１ないし１：１
ｖ／ｖの範囲であって、２：１ｖ／ｖの水混和性共溶媒：水の割合を用いること
がより好ましい。 遊離塩基の溶媒に対するいずれか適当な割合、例えば、１：１００ｗ／ｖまで
の割合、特に約１：９ｗ／ｖの割合を用いることができる。 本発明の方法は、適当には、０.７から３モル当量までのメタンスルホン酸（
遊離塩基に基づく）、好ましくは０.７から１.５当量、より好ましくは０.９か
ら１.５当量、特に約１.０当量のメタンスルホン酸を用いる。
【０００７】 遊離塩基とメタンスルホン酸の混合物を溶媒中で加温し、溶解を容易にしても
よい。冷却すると、メタンスルホネート・セスキ水和物がその溶液より晶出する
であろう。晶出を容易にするために、少量の固体メタンスルホネート・セスキ水
和物を溶液に蒔いてもよい。多形的に純粋なメタンスルホネート・セスキ水和物
を得るために、晶出が始まる前に、溶液の種蒔きは終えていることが好ましい。
晶出の種蒔きは、好ましくは、２５℃以上の温度で、例えば、約３０℃の温度で
行う。 本発明の方法にて、ラセミ形の、あるいはエナンチオマー的に富むまたはエナ
ンチオマー的に純粋な遊離塩基を用いて、メタンスルホネート・セスキ水和物の
ラセミ体を生成してもよく、あるいはエナンチオマー的に富むまたはエナンチオ
マー的に純粋なメタンスルホネート・セスキ水和物を生成してもよい。エナンチ
オマー的に富むまたはエナンチオマー的に純粋な遊離塩基は、ラセミ形の遊離塩
基を、例えばキラルＨＰＬＣで分割することで調製することができる。
よい。冷却すると、メタンスルホネート・セスキ水和物がその溶液より晶出する
であろう。晶出を容易にするために、少量の固体メタンスルホネート・セスキ水
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を得るために、晶出が始まる前に、溶液の種蒔きは終えていることが好ましい。
晶出の種蒔きは、好ましくは、２５℃以上の温度で、例えば、約３０℃の温度で
行う。 本発明の方法にて、ラセミ形の、あるいはエナンチオマー的に富むまたはエナ
ンチオマー的に純粋な遊離塩基を用いて、メタンスルホネート・セスキ水和物の
ラセミ体を生成してもよく、あるいはエナンチオマー的に富むまたはエナンチオ
マー的に純粋なメタンスルホネート・セスキ水和物を生成してもよい。エナンチ
オマー的に富むまたはエナンチオマー的に純粋な遊離塩基は、ラセミ形の遊離塩
基を、例えばキラルＨＰＬＣで分割することで調製することができる。
【０００８】 本発明の方法は、直接的な塩形成が合成における１の工程を排除し、高純度の
メタンスルホネート・セスキ水和物が高収率で得られるという利点を有する。こ
れらの利点は、つづいて、処理能を改良し、製造における労働および原料コスト
の軽減をもたらす。 本明細書中に引用される、特許および特許出願に限定されるものではないが、
すべての刊行物は、たとえ、個々の刊行物が、具体的かつ個別的に出典明示によ
り本明細書に組み込まれ、あたかも十分に開示されるものであったとしても、そ
の出典明示により本明細書の一部とするものである。 本発明を以下の実施例を用いて説明する。しかし、かかる実施例は、何ら本発
明の範囲を限定するものではなく、例示にすぎないと理解すべきである。
メタンスルホネート・セスキ水和物が高収率で得られるという利点を有する。こ
れらの利点は、つづいて、処理能を改良し、製造における労働および原料コスト
の軽減をもたらす。 本明細書中に引用される、特許および特許出願に限定されるものではないが、
すべての刊行物は、たとえ、個々の刊行物が、具体的かつ個別的に出典明示によ
り本明細書に組み込まれ、あたかも十分に開示されるものであったとしても、そ
の出典明示により本明細書の一部とするものである。 本発明を以下の実施例を用いて説明する。しかし、かかる実施例は、何ら本発
明の範囲を限定するものではなく、例示にすぎないと理解すべきである。
【０００９】 （実施例） 実施例１：メタンスルホネート・セスキ水和物の調製 (Ｒ,Ｓ)−７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロリジン−
１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２０.００ｇ、５１.４ミリモル）の
イソプロパノール（１２０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中懸濁液に、メタンスル
ホン酸（３.３００ｍｌ、５０.９ミリモル）を３８−４０℃で加えた。得られた
暗褐色溶液を１５分間攪拌し、その後でチャコール（６.００ｇ、Ｄａｒｃｏ Ｇ
−６０）を添加した。その懸濁液を３８−４０℃で４時間攪拌し、ついで濾過し
た。濾液を３０℃に冷却し、(Ｒ,Ｓ)−７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メ
トキシイミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸・メタンス
ルホネート・セスキ水和物の種晶（１５ｍｇ）を加えた。１５分以内に沈殿物を
形成し始めた。懸濁液を９０分間にわたって２０−２３℃に冷却し、３６時間攪
拌した。そのスラリーを０−５℃に６０分間冷却し、ついで濾過し、イソプロパ
ノール（５０ｍｌおよび４４ｍｌ）で洗浄した。生成物を３０分間吸引乾燥させ
、ついでさらに５０−５５℃で減圧乾燥させた。乾燥生成物を１８時間大気中に
曝し、メタンスルホネート・セスキ水和物（２１.２９ｇ、８５％）、純度＞９
９.５％（ＨＰＬＣ）を得た。
１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２０.００ｇ、５１.４ミリモル）の
イソプロパノール（１２０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中懸濁液に、メタンスル
ホン酸（３.３００ｍｌ、５０.９ミリモル）を３８−４０℃で加えた。得られた
暗褐色溶液を１５分間攪拌し、その後でチャコール（６.００ｇ、Ｄａｒｃｏ Ｇ
−６０）を添加した。その懸濁液を３８−４０℃で４時間攪拌し、ついで濾過し
た。濾液を３０℃に冷却し、(Ｒ,Ｓ)−７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メ
トキシイミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４
−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸・メタンス
ルホネート・セスキ水和物の種晶（１５ｍｇ）を加えた。１５分以内に沈殿物を
形成し始めた。懸濁液を９０分間にわたって２０−２３℃に冷却し、３６時間攪
拌した。そのスラリーを０−５℃に６０分間冷却し、ついで濾過し、イソプロパ
ノール（５０ｍｌおよび４４ｍｌ）で洗浄した。生成物を３０分間吸引乾燥させ
、ついでさらに５０−５５℃で減圧乾燥させた。乾燥生成物を１８時間大気中に
曝し、メタンスルホネート・セスキ水和物（２１.２９ｇ、８５％）、純度＞９
９.５％（ＨＰＬＣ）を得た。
【００１０】 メタンスルホネート・セスキ水和物のＸ−線回折パターンを以下のように測定
した： 回折計型： ＰＷ１７１０ＢＡＳＥＤ 管アノード Ｃｕ 発生器電圧［ｋＶ］： ４０ 発生器電流［ｍＡ］： ３０ 波長アルファ１［Å］ １.５４０６０ 波長アルファ２［Å］ １.５４４３９ 強度割合（アルファ１／アルファ２） ０.５００ 拡散スリット 自動式 照射長［ｍｍ］ １２ 受側スリット ０.１ スピンナー ＯＮ モノクロメーターの使用： 使用 開始角度［°２θ］ ３.５００ 最終角度［°２θ］ ３５.０００ 段階角度［°２θ］ ０.０２０ 最大強度 ２９７０.２５０ 段階当たりの時間［ｓ］ ２.３００ スキャンの形： ステップ式 最小ピークの先端幅： ０.１０ 最大ピークの先端幅： １.００ ピーク基線幅： ２.００ 最小有意性： ０.５０
した： 回折計型： ＰＷ１７１０ＢＡＳＥＤ 管アノード Ｃｕ 発生器電圧［ｋＶ］： ４０ 発生器電流［ｍＡ］： ３０ 波長アルファ１［Å］ １.５４０６０ 波長アルファ２［Å］ １.５４４３９ 強度割合（アルファ１／アルファ２） ０.５００ 拡散スリット 自動式 照射長［ｍｍ］ １２ 受側スリット ０.１ スピンナー ＯＮ モノクロメーターの使用： 使用 開始角度［°２θ］ ３.５００ 最終角度［°２θ］ ３５.０００ 段階角度［°２θ］ ０.０２０ 最大強度 ２９７０.２５０ 段階当たりの時間［ｓ］ ２.３００ スキャンの形： ステップ式 最小ピークの先端幅： ０.１０ 最大ピークの先端幅： １.００ ピーク基線幅： ２.００ 最小有意性： ０.５０
【図１】 メタンスルホネート・セスキ水和物のＸ−線回折パターンを示す
。該化合物は２θ＝８.２、１２.２および１４.６°に特徴的なピークを示す。
。該化合物は２θ＝８.２、１２.２および１４.６°に特徴的なピークを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ティモシー・チャールズ・ウォルズグロー ブ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 アンドリュー・スティーブン・ウェルズ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH08 HH09 JJ04 KK01 LL02 LL08 PP02 PP09
Claims (10)
- 【請求項１】 ７−(３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン−
１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロ
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸とメタンスルホン酸とを少なくとも１
つの水混和性共溶媒と水とを含む溶媒中にて反応させて、得られた固体生成物を
単離することを特徴とする、７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイ
ミノピロリジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ
−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸・メタンスルホネー
ト・セスキ水和物の製法。 - 【請求項２】 水混和性共溶媒がＣ１−４アルコールである、請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 水混和性共溶媒がイソプロパノールである、請求項２記載の
方法。 - 【請求項４】 水混和性共溶媒：水の割合が１０：１ないし１：２ｖ／ｖの
範囲にある、上記した請求項のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項５】 水混和性共溶媒：水の割合が２：１ｖ／ｖである、請求項４
記載の方法。 - 【請求項６】 ７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロ
リジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸：溶媒の割合が１：１００ｗ
／ｖまでである、上記した請求項のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項７】 ０.７から１.５モル当量のメタンスルホン酸を用いる、上記
した請求項のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項８】 ７−(３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノピロ
リジン−１−イル)−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１,４−
ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸・メタンスルホネート・セス
キ水和物を再結晶溶液に蒔き、結晶化し易くする、上記した請求項のいずれか１
つに記載の方法。 - 【請求項９】 ２５℃以上の温度で溶液に種を蒔く、請求項８記載の方法。
- 【請求項１０】 約３０℃の温度で溶液に種を蒔く、請求項９記載の方法。
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