JP2002503652A - 一酸化窒素シンターゼ（ｎｏｓ）阻害剤としての３，４−ジヒドロキキノリン誘導体 - Google Patents
一酸化窒素シンターゼ（ｎｏｓ）阻害剤としての３，４−ジヒドロキキノリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I) の化合物、、その互変異性体、異性体及び生理学的に許容される塩。式中、Ｒ1 及びＲ2 は独立に、a)水素、b)Ｃ1-6 アルキル、c)ＯＲ8 、d)ＮＲ8 Ｒ9 、e)ＣＮ、f)アシル、g)ＣＯ2 Ｒ10、h)ＣＯＮＲ8 Ｒ9 、i)ＣＳＮＲ8 Ｒ9 を意味し、Ｒ3 は飽和もしくは不飽和Ｃ1-5 アルキレン基を意味し、これは１〜４か所においてＯＲ11、ＮＲ12Ｒ13もしくはＣ1-4 アルキルで置換していてもよく、又は１もしくは２つのＣＨ2 基の場合にはＯ、Ｓ（Ｏ）n 、ＮＲ14、−Ｎ＝Ｎ−もしくはカルボニルで置換していてもよく、そしてメタノ、エタノもしくはプロパノ基で架橋していてもよい。本発明はまた、神経変性病、炎症病、自己免疫病、及び心臓血管病のような、病的濃度の一酸化窒素の作用により引き起こされる病気の治療もしくは予防用の医薬製剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。
Description
【０００１】 本発明は、3,4-ジヒドロキノリン誘導体、その製造方法、及び医薬製剤におけ
るその使用に関する。
るその使用に関する。
【０００２】 ヒトの細胞には、アルギニンを一酸化窒素（ＮＯ）及びシトルリンに変換する
一酸化窒素シンターゼが３種類存在する。２種のＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）は、
脳中（ｎｃＮＯＳもしくはＮＯＳ１）又は内皮中（ｅｃＮＯＳ又はＮＯＳ３）に
Ｃａ++／カルモジュリン依存性酵素として存在することが示されている。第３の
イソフォームはＮＯＳ（ｉＮＯＳ又はＮＯＳ２）を含み、これはＣａ++−非依存
性酵素であり、内毒素又は他の基質による異なる細胞の活性化後に誘導される。
一酸化窒素シンターゼが３種類存在する。２種のＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）は、
脳中（ｎｃＮＯＳもしくはＮＯＳ１）又は内皮中（ｅｃＮＯＳ又はＮＯＳ３）に
Ｃａ++／カルモジュリン依存性酵素として存在することが示されている。第３の
イソフォームはＮＯＳ（ｉＮＯＳ又はＮＯＳ２）を含み、これはＣａ++−非依存
性酵素であり、内毒素又は他の基質による異なる細胞の活性化後に誘導される。
【０００３】 ＮＯＳ−阻害剤、特にＮＯＳ１、ＮＯＳ２もしくはＮＯＳ３の特異的阻害剤は
、細胞中のＮＯの病的濃度によって誘発もしくは悪化される異なる病気の治療に
適している（Clin. Neuropharmac. 18, 1995, p.482)。 本発明に係る置換された複素環を医薬製剤として有利に用いることができるこ
とが見出された。
、細胞中のＮＯの病的濃度によって誘発もしくは悪化される異なる病気の治療に
適している（Clin. Neuropharmac. 18, 1995, p.482)。 本発明に係る置換された複素環を医薬製剤として有利に用いることができるこ
とが見出された。
【０００４】 本発明は、下式Ｉの化合物、その互変異性体、異性体及び生理学的に許容され
る塩。
る塩。
【化３】 上式中、Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立に、 a)水素 b)Ｃ1-6 アルキル c)ＯＲ8 d)ＮＲ8 Ｒ9 e)ＣＮ f)アシル g)ＣＯ2 Ｒ10 h)ＣＯＮＲ8 Ｒ9 i)ＣＳＮＲ8 Ｒ9 を意味し、
【０００５】 Ｒ3 は飽和もしくは不飽和Ｃ1-5 アルキレン基を意味し、これは１〜４か所に
おいてＯＲ11、ＮＲ12Ｒ13もしくはＣ1-4 アルキルで置換していてもよく、又は
１もしくは２つのＣＨ2 基はＯ、Ｓ（Ｏ）n 、ＮＲ14、−Ｎ＝Ｎ−もしくはカル
ボニルで置換していてもよく、そしてメタノ、エタノもしくはプロパノ基で架橋
していてもよく、
おいてＯＲ11、ＮＲ12Ｒ13もしくはＣ1-4 アルキルで置換していてもよく、又は
１もしくは２つのＣＨ2 基はＯ、Ｓ（Ｏ）n 、ＮＲ14、−Ｎ＝Ｎ−もしくはカル
ボニルで置換していてもよく、そしてメタノ、エタノもしくはプロパノ基で架橋
していてもよく、
【０００６】 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は互いに独立に、 a)水素 b)ハロゲン c)Ｓ（Ｏ）n Ｒ16 d)ＯＲ16 e)ＣＯＯＲ16 f)ＣＯＲ16 g)ＣＯＮＲ16Ｒ17 h)ＣＳＮＲ16Ｒ17 i)Ｃ（ＮＲ18）ＮＲ16Ｒ17 j)ＮＲ16Ｒ19 k)Ｃ1-6 アルキル、これは所望によりハロゲン、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＯＲ16 、フェニル、１〜４個のＮ、ＳもしくはＯを含む５もしくは６員ヘテロアリール
、又はＣ3-7 シクロアルキルで置換していてもよい、 l)Ｃ3-7 シクロアルキル m)Ｃ2-6 アルケニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい、 n)Ｃ2-6 アルキニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい、 o)Ｃ6-10アリール、これは所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4 アルキル、ＳＲ 16 もしくはＯＲ16で置換していてもよい、 p)１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール、こ
れは縮合ベンゼン環を含んでいてもよく、ハロゲン、ＮＯ2 、シアノ、−ＯＲ16 、ＳＲ16、Ｃ1-4 アルキル、ＣＦ3 もしくはＮＲ16Ｒ17で置換していてもよい、 q)ＣＮ r)ＮＯ2 s)ＣＦ3 t)ＯＣＦ3 を意味し、
、又はＣ3-7 シクロアルキルで置換していてもよい、 l)Ｃ3-7 シクロアルキル m)Ｃ2-6 アルケニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい、 n)Ｃ2-6 アルキニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい、 o)Ｃ6-10アリール、これは所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4 アルキル、ＳＲ 16 もしくはＯＲ16で置換していてもよい、 p)１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール、こ
れは縮合ベンゼン環を含んでいてもよく、ハロゲン、ＮＯ2 、シアノ、−ＯＲ16 、ＳＲ16、Ｃ1-4 アルキル、ＣＦ3 もしくはＮＲ16Ｒ17で置換していてもよい、 q)ＣＮ r)ＮＯ2 s)ＣＦ3 t)ＯＣＦ3 を意味し、
【０００７】 Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ21及びＲ22は互いに独立に、 a)水素 b)Ｃ1-6 アルキル c)Ｃ6-10アリール、これは所望によりハロゲンもしくはＣ1-4 アルキルで置換
している を意味し、
している を意味し、
【０００８】 Ｒ20は a)Ｃ1-6 アルキル b)Ｃ6-10アリール、これは所望によりハロゲンもしくはＣ1-4 アルキルで置換
している を意味し、
している を意味し、
【０００９】 Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ19は互いに独立に、 a)水素 b)Ｃ1-6 アルキル b)ＣＯＲ20 c)ＣＯ2 Ｒ21 d)ＣＯＮＲ21Ｒ22 e)ＣＳＮＲ21Ｒ22 を意味し、
【００１０】 Ｒ17は a)水素 b)Ｃ1-6 アルキル、これは所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくは
スルフヒドロキシル基で置換している c)Ｃ6-10アリール を意味し、
スルフヒドロキシル基で置換している c)Ｃ6-10アリール を意味し、
【００１１】 ｎは０、１、２を意味し、そして Ｒ16、Ｒ19は窒素原子と一緒になって飽和５、６もしくは７員環を形成し、こ
れは他の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよく、Ｃ1-4 アルキル又は
所望によりハロゲンで置換されたフェニル、ベンジルもしくはベンゾイル基で置
換していてもよい。
れは他の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよく、Ｃ1-4 アルキル又は
所望によりハロゲンで置換されたフェニル、ベンジルもしくはベンゾイル基で置
換していてもよい。
【００１２】 この式の化合物は、互変異体、立体異性体又は幾何異性体として存在する。本
発明は、すべての可能な異性体、例えばＥ−及びＺ−異性体、Ｓ−及びＲ−エナ
ンチオマー、シス及びトランスジアステレオマー、ラセミ体及びこれらの混合物
を含み、下式Ia及びIb（Ｒ2 ＝水素）の互変異体化合物も含む。
発明は、すべての可能な異性体、例えばＥ−及びＺ−異性体、Ｓ−及びＲ−エナ
ンチオマー、シス及びトランスジアステレオマー、ラセミ体及びこれらの混合物
を含み、下式Ia及びIb（Ｒ2 ＝水素）の互変異体化合物も含む。
【化４】
【００１３】 生理学的に許容される塩は無機酸及び有機酸、例えばシュウ酸、乳酸、クエン
酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等により形成される。 酸基の塩を形成するため、無機もしくは有機塩基も適しており、これは生理学
的に許容される塩の形成用に知られており、例えば水酸化アルカリ金属（水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウム）
、アンモニア、アミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、N-メチルグルカミン、トリス-(ヒドロキシメチル)-メチルアミン）等
が例示される。
酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等により形成される。 酸基の塩を形成するため、無機もしくは有機塩基も適しており、これは生理学
的に許容される塩の形成用に知られており、例えば水酸化アルカリ金属（水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウム）
、アンモニア、アミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、N-メチルグルカミン、トリス-(ヒドロキシメチル)-メチルアミン）等
が例示される。
【００１４】 ここでアルキルは直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、n-ペンチル、se
c-ペンチル、tert- ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、を意味し、このうち炭素原子数１〜４であるものが好ましい。 アルキル基がハロゲン化されている場合、これは１以上の部位に存在していて
もよく、トリフルオロメチルが好ましい。
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、n-ペンチル、se
c-ペンチル、tert- ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、を意味し、このうち炭素原子数１〜４であるものが好ましい。 アルキル基がハロゲン化されている場合、これは１以上の部位に存在していて
もよく、トリフルオロメチルが好ましい。
【００１５】 アルケニル及びアルキニル基は直鎖もしくは分枝鎖であり、好ましくは炭素原
子数は４個以下である。例えば、以下の基が例示される。ビニル、2-プロペニル
、1-プロペニル、2-ブテニル、1-ブテニル、1-メチル-1- プロペニル、2-メチル
-2- プロペニル、3-メチル-2- プロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピ
ニル、1-ブチニル、2-ブチニル。 シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル又はシクロヘプチルである。
子数は４個以下である。例えば、以下の基が例示される。ビニル、2-プロペニル
、1-プロペニル、2-ブテニル、1-ブテニル、1-メチル-1- プロペニル、2-メチル
-2- プロペニル、3-メチル-2- プロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピ
ニル、1-ブチニル、2-ブチニル。 シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル又はシクロヘプチルである。
【００１６】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又は沃素を意味する。 アリールはナフチル又は特にフェニルであり、これは１〜３か所において同じ
もしくは異なる成分によって置換していてもよい。
もしくは異なる成分によって置換していてもよい。
【００１７】 ヘテロアリール基は縮合ベンゼン環を含んでいてもよく、１〜３か所において
同じもしくは異なる成分によって置換していてもよく、ヘテロ原子もしくは炭素
原子によって結合していてもよい。例えば、以下の５員及び６員ヘテロ芳香族化
合物が適している。イミダゾール、インドール、イソキサゾール、イソチアゾー
ル、フラン、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピリジン、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾ
ール、チオフェン、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベン
ズオキサゾール、イソキノリン、キノリン。好ましい５員もしくは６員ヘテロ芳
香族化合物は１〜２個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含み、特にフラニル及び
チエニルである。ヘテロアリール基の置換基としては、特にＮＯ2 、ＣＮ、ハロ
ゲン、Ｃ1-6 アルキル及びＣＦ3 が適している。
同じもしくは異なる成分によって置換していてもよく、ヘテロ原子もしくは炭素
原子によって結合していてもよい。例えば、以下の５員及び６員ヘテロ芳香族化
合物が適している。イミダゾール、インドール、イソキサゾール、イソチアゾー
ル、フラン、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピリジン、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾ
ール、チオフェン、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベン
ズオキサゾール、イソキノリン、キノリン。好ましい５員もしくは６員ヘテロ芳
香族化合物は１〜２個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含み、特にフラニル及び
チエニルである。ヘテロアリール基の置換基としては、特にＮＯ2 、ＣＮ、ハロ
ゲン、Ｃ1-6 アルキル及びＣＦ3 が適している。
【００１８】 複素環ＮＲ16Ｒ19としては、例えばピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ヘキサヒドロアゼピン又はピペラジンが例示される。この複素環
は１〜３か所において、Ｃ1-4 アルキル、又は所望によりハロゲンで置換された
フェニル、ベンジルもしくはベンゾイル基で置換していてもよい。特に好適なも
のは、他のヘテロ原子を含みかつ１もしくは２か所で置換していてもよい６員飽
和複素環である。例えば、N-メチルピペラジン、2,6-ジメチルモルホリン、フェ
ニルピペラジン又は4-(4- フルオロベンゾイル)-ピペラジンが例示される。
オモルホリン、ヘキサヒドロアゼピン又はピペラジンが例示される。この複素環
は１〜３か所において、Ｃ1-4 アルキル、又は所望によりハロゲンで置換された
フェニル、ベンジルもしくはベンゾイル基で置換していてもよい。特に好適なも
のは、他のヘテロ原子を含みかつ１もしくは２か所で置換していてもよい６員飽
和複素環である。例えば、N-メチルピペラジン、2,6-ジメチルモルホリン、フェ
ニルピペラジン又は4-(4- フルオロベンゾイル)-ピペラジンが例示される。
【００１９】 アシル基は直鎖もしくは分枝鎖脂肪族Ｃ1-6 カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸又はカプロン酸から、又は公知のベンゼン
スルホン酸（これはハロゲンもしくはＣ1-4 アルキルで置換していてもよい）及
びＣ1-4 アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、及びp-トルエンスルホ
ン酸から誘導される。好ましくは、アルカノイルが例示される。
プロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸又はカプロン酸から、又は公知のベンゼン
スルホン酸（これはハロゲンもしくはＣ1-4 アルキルで置換していてもよい）及
びＣ1-4 アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、及びp-トルエンスルホ
ン酸から誘導される。好ましくは、アルカノイルが例示される。
【００２０】 Ｒ1 及びＲ2 の好ましい意味としては、Ｃ1-6 アルキル及びヒドロキシが例示
される。 Ｒ3 は好ましくは、炭素原子数１〜５のアルキレンを意味し、ここでＣＨ2 基
は酸素もしくは硫黄で置換していてもよい。例えば、−ＣＨ2-Ｏ−ＣＨ2-、−Ｃ
Ｈ2-Ｓ−ＣＨ2-、-(ＣＨ2)3-、-(ＣＨ2)4-、及び-(ＣＨ2)5-が例示される。
される。 Ｒ3 は好ましくは、炭素原子数１〜５のアルキレンを意味し、ここでＣＨ2 基
は酸素もしくは硫黄で置換していてもよい。例えば、−ＣＨ2-Ｏ−ＣＨ2-、−Ｃ
Ｈ2-Ｓ−ＣＨ2-、-(ＣＨ2)3-、-(ＣＨ2)4-、及び-(ＣＨ2)5-が例示される。
【００２１】 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 の好ましい態様は、 a)水素 b)ハロゲン c)ＳＲ16 d)ＯＲ16 e)ＣＯＯＲ16 f)ＣＯＲ16 g)ＣＯＮＲ16Ｒ17 h)ＮＲ16Ｒ19 i)Ｃ1-9 アルキル、これは所望によりハロゲン、ＣＯＯＲ16もしくはフェニル
で置換していてもよい j)Ｃ2-6 アルケニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい k)Ｃ2-6 アルキニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい l)フェニル、これは所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4 アルキル、ＳＲ16もし
くはＯＲ16で置換していてもよい m)１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する５もしくは６員ヘテロアリール、
これはハロゲン、ＮＯ2 、シアノ、Ｃ1-4 アルキルもしくはＣＦ3 で置換してい
てもよい n)ＣＮ o)ＮＯ2 p)ＣＦ3 q)ＯＣＦ3 である。
で置換していてもよい j)Ｃ2-6 アルケニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい k)Ｃ2-6 アルキニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい l)フェニル、これは所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4 アルキル、ＳＲ16もし
くはＯＲ16で置換していてもよい m)１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する５もしくは６員ヘテロアリール、
これはハロゲン、ＮＯ2 、シアノ、Ｃ1-4 アルキルもしくはＣＦ3 で置換してい
てもよい n)ＣＮ o)ＮＯ2 p)ＣＦ3 q)ＯＣＦ3 である。
【００２２】 Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ17及びＲ19の好ましい意味は、ハロゲン及びＣ1-6 アル
キルである。特に、１〜２個の置換基Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 もしくはＲ7 が存在する
場合、水素を意味しない。
キルである。特に、１〜２個の置換基Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 もしくはＲ7 が存在する
場合、水素を意味しない。
【００２３】 本発明は、病的濃度の一酸化窒素の作用により引き起こされる病気の治療もし
くは予防用の医薬製剤の製造のための本発明に係る化合物の使用にも関する。こ
れは、神経変性病、炎症病、自己免疫病、及び心臓血管病を含む。
くは予防用の医薬製剤の製造のための本発明に係る化合物の使用にも関する。こ
れは、神経変性病、炎症病、自己免疫病、及び心臓血管病を含む。
【００２４】 例えば、以下のものが例示される。大脳虚血、低酸素及び他の神経変性病（こ
れは炎症、例えば多発性硬化、筋萎縮性外側硬化及び硬化性疾患を引き起こす）
、パーキンソン病、ハンティングトン病、コルサコック病、癲癇、嘔吐、睡眠障
害、精神分裂病、鬱病、片頭痛、低血糖、痴呆（例えばアルツハイマー病、ＨＩ
Ｖ痴呆及び早老痴呆）。
れは炎症、例えば多発性硬化、筋萎縮性外側硬化及び硬化性疾患を引き起こす）
、パーキンソン病、ハンティングトン病、コルサコック病、癲癇、嘔吐、睡眠障
害、精神分裂病、鬱病、片頭痛、低血糖、痴呆（例えばアルツハイマー病、ＨＩ
Ｖ痴呆及び早老痴呆）。
【００２５】 またこの化合物は、心臓血管系の病気の治療及び自己免疫及び／又は炎症病、
例えば低血圧、ＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）、肺血症、肺血症ショック、慢
性関節リウマチ、骨関節症、インシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、骨盤
／腸の炎症（内蔵疾患）、髄膜炎、糸球体腎炎、急性及び慢性肝臓病、拒絶によ
る病気（例えば同種心臓、腎臓もしくは肝臓移植）又は炎症性皮膚病（例えば乾
癬）の治療にも適している。その作用特性に基づき、本発明の化合物はニューロ
ンＮＯＳの抑制に適している。
例えば低血圧、ＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）、肺血症、肺血症ショック、慢
性関節リウマチ、骨関節症、インシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、骨盤
／腸の炎症（内蔵疾患）、髄膜炎、糸球体腎炎、急性及び慢性肝臓病、拒絶によ
る病気（例えば同種心臓、腎臓もしくは肝臓移植）又は炎症性皮膚病（例えば乾
癬）の治療にも適している。その作用特性に基づき、本発明の化合物はニューロ
ンＮＯＳの抑制に適している。
【００２６】 本発明の化合物を医薬製剤として使用するためには、この化合物は医薬品の形
態にされ、これは活性成分に加えて、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤、
助剤及び／又は添加剤を含む。この投与は、カプセルもしくは錠剤の形態の固体
として又は溶液、懸濁液、エリキシルもしくは乳濁液の形態の液体として経口も
しくは舌下に投与され、又は坐薬の形態又は皮下、筋肉内もしくは血管内投与に
も用いることがけいる溶液の形態で直腸に投与される。望ましい医薬製剤形成用
の助剤として、当業者に周知の不活性有機及び無機媒体、例えば水、ゼラチン、
アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物油、ポリアルキレングリコール等が適している。さらに、防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、又はバッファーも含めてよい。
態にされ、これは活性成分に加えて、経口もしくは非経口投与に適した賦形剤、
助剤及び／又は添加剤を含む。この投与は、カプセルもしくは錠剤の形態の固体
として又は溶液、懸濁液、エリキシルもしくは乳濁液の形態の液体として経口も
しくは舌下に投与され、又は坐薬の形態又は皮下、筋肉内もしくは血管内投与に
も用いることがけいる溶液の形態で直腸に投与される。望ましい医薬製剤形成用
の助剤として、当業者に周知の不活性有機及び無機媒体、例えば水、ゼラチン、
アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物油、ポリアルキレングリコール等が適している。さらに、防腐剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、又はバッファーも含めてよい。
【００２７】 非経口投与のため、特に注射溶液もしくは懸濁液、とりわけポリヒドロキシエ
チル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が適している。 賦形剤としては、表面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又は動物もしくは植物リン
脂質、これらの混合物、並びにリポゾーム又はその成分を用いてよい。
チル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液が適している。 賦形剤としては、表面活性助剤、例えば胆汁酸の塩又は動物もしくは植物リン
脂質、これらの混合物、並びにリポゾーム又はその成分を用いてよい。
【００２８】 経口投与のため、特にタルク及び／又は炭化水素賦形剤もしくはバインダ、例
えばラクトース、コーンもしくはポテトスターチを含む錠剤、被覆錠剤又はカプ
セルが適している。この投与は、液体形態、例えば所望により甘味料が加えられ
たジュースで行われる。
えばラクトース、コーンもしくはポテトスターチを含む錠剤、被覆錠剤又はカプ
セルが適している。この投与は、液体形態、例えば所望により甘味料が加えられ
たジュースで行われる。
【００２９】 活性成分の投与量は、投与法、患者の年令及び体重、治療しようとする病気の
種類及び重症度等によって大きく異なる。一日あたりの投与量は１〜2000mg、好
ましくは20〜500mg であり、この投与量は１回で投与してもよく又は２以上に分
けて投与してもよい。
種類及び重症度等によって大きく異なる。一日あたりの投与量は１〜2000mg、好
ましくは20〜500mg であり、この投与量は１回で投与してもよく又は２以上に分
けて投与してもよい。
【００３０】 式(I) の化合物及びその生理学的に許容される塩のＮＯＳ−阻害作用は、Proc
. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033 におけるBredt and Snyderの方
法によって測定される。実施例２１（4-アミノ-7-(4-モルホリニル)-2,3,3a,9b-
テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン）及び実施例２２（4-アミノ-7-(メ
トキシカルボニルエチル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロー1H- シクロペンタ[c] キノ
リン）のｂＮＯＳ阻害については、ＩＣ50＝1.4 μm 及び1.1 μm である。
. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033 におけるBredt and Snyderの方
法によって測定される。実施例２１（4-アミノ-7-(4-モルホリニル)-2,3,3a,9b-
テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン）及び実施例２２（4-アミノ-7-(メ
トキシカルボニルエチル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロー1H- シクロペンタ[c] キノ
リン）のｂＮＯＳ阻害については、ＩＣ50＝1.4 μm 及び1.1 μm である。
【００３１】 本発明の化合物の製造は、下式(II)
【化５】 （上式中、Ｒ3 〜Ｒ7 は上記と同じ意味を有し、Ｒはメチルもしくはエチルであ
り、Ｘは酸素もしくは硫黄である） の化合物又はその塩をアンモニア、１級もしくは２級アミン、ヒドロキシルアミ
ン及びその誘導体又はヒドラジン及びその誘導体と反応させ、所望によりその後
異性体を分離し、又は塩を形成することにより行われる。
り、Ｘは酸素もしくは硫黄である） の化合物又はその塩をアンモニア、１級もしくは２級アミン、ヒドロキシルアミ
ン及びその誘導体又はヒドラジン及びその誘導体と反応させ、所望によりその後
異性体を分離し、又は塩を形成することにより行われる。
【００３２】 アンモニアとの反応は、低温（−78℃）において過剰のアンモニアを用いてオ
ートクレーブ中で加圧下で行われ、又はアンモニアで飽和させたメタノール中で
攪拌することにより行われる。好ましくはチオラクタムが反応される。アミンを
用いて反応を行う場合、第一にラクタムもしくはチオラクタムからイミノエーテ
ルもしくはイミノチオエーテルが中間化合物として形成され（例えば沃化メチル
もしくは硫酸ジメチルを用いて）、後者は対応するアミンもしくはその塩を単離
しもしくは単離することなく反応される。
ートクレーブ中で加圧下で行われ、又はアンモニアで飽和させたメタノール中で
攪拌することにより行われる。好ましくはチオラクタムが反応される。アミンを
用いて反応を行う場合、第一にラクタムもしくはチオラクタムからイミノエーテ
ルもしくはイミノチオエーテルが中間化合物として形成され（例えば沃化メチル
もしくは硫酸ジメチルを用いて）、後者は対応するアミンもしくはその塩を単離
しもしくは単離することなく反応される。
【００３３】 異性体混合物は一般的に用いられている方法、例えば結晶化、クロマトグラフ
ィー又は塩形成によってエナンチオマー又はＥ／Ｚ異性体に分離される。キラル
相におけるクロマトグラフィーにより又は立体選択的合成によりエナンチオマー
も得られる。
ィー又は塩形成によってエナンチオマー又はＥ／Ｚ異性体に分離される。キラル
相におけるクロマトグラフィーにより又は立体選択的合成によりエナンチオマー
も得られる。
【００３４】 この塩の形成は、式(I) の化合物の溶液を等量の酸もしくは過剰の酸（これは
所望により溶液である）と混合し、沈澱を分離し、又は溶液を仕上げるという通
常の方法で行われる。
所望により溶液である）と混合し、沈澱を分離し、又は溶液を仕上げるという通
常の方法で行われる。
【００３５】 出発化合物の製造については記載していないが、後者は公知の化合物であり、
かつ市販入手可能であり、又は公知の化合物と同様にして製造される。 式(IIb、Ｘ＝Ｓ）のチオラクタムは、例えば、適当な溶媒中でラクタムと五硫
化リン（Ｐ4 Ｓ10）もしくは2,4-ビス（4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチオホ
スフェート-2,4- ジスルフィド（ローウェッソン(Lawesson)試薬）より得られる
。式(IIa) の化合物は、例えばメーヤワイン試薬（トリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート）との反応により得られる。
かつ市販入手可能であり、又は公知の化合物と同様にして製造される。 式(IIb、Ｘ＝Ｓ）のチオラクタムは、例えば、適当な溶媒中でラクタムと五硫
化リン（Ｐ4 Ｓ10）もしくは2,4-ビス（4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチオホ
スフェート-2,4- ジスルフィド（ローウェッソン(Lawesson)試薬）より得られる
。式(IIa) の化合物は、例えばメーヤワイン試薬（トリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート）との反応により得られる。
【００３６】 式(IIb、Ｘ＝Ｏ）の化合物の製造は、当業者に周知の方法で行われる。例えば
、下式(III)
、下式(III)
【化６】 （上式中、Ｒ3 〜Ｒ7 は上記意味を有し、ＹはＯである） の化合物を、例えばヒドロキシアンモニウム塩及び酢酸ナトリウムによりオキシ
ム（Ｙ＝ＮＯＨ）に転化後、例えばポリリン酸中（K.Hino, Y.Nagai, H.Uno, Ch
em. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386)中でベックマンエポキシ化(R.E.Gawley, Org
. Reactions 1988, 35, 1)を行うことにより行われる。
ム（Ｙ＝ＮＯＨ）に転化後、例えばポリリン酸中（K.Hino, Y.Nagai, H.Uno, Ch
em. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386)中でベックマンエポキシ化(R.E.Gawley, Org
. Reactions 1988, 35, 1)を行うことにより行われる。
【００３７】 他の合成法は下式(IV)
【化７】 の化合物から開始する。これはアルコール中でアルカリもしくはアルカリ土類金
属又はそのアマルガムによりラクタム(II)に還元される(B.K.Blount, W.H.Perki
n, S.G.P.Plant, J.Chem.Soc. 1929, 1975, R.Brettle, S.M.Shibib, J.Chem.So
c.Perkin Trans. 1, 1981, 2912)。
属又はそのアマルガムによりラクタム(II)に還元される(B.K.Blount, W.H.Perki
n, S.G.P.Plant, J.Chem.Soc. 1929, 1975, R.Brettle, S.M.Shibib, J.Chem.So
c.Perkin Trans. 1, 1981, 2912)。
【００３８】 タイプ(III) のインダノンの製造は、当業者に公知の方法、例えばW.Baker, P
.G.Jones, J.Chem.Soc. 1951, 787, S.Ohta, M.Yamashita, K.Arita, T.Kajiura
, I.Kawasaki, K.Noda, M.Izumi, Chem.Pharm.Bukk. 1995, 43, 1294, Santelli
-Rouvier, M.Santelli, Synthesis 1983, 429 によって行われる。
.G.Jones, J.Chem.Soc. 1951, 787, S.Ohta, M.Yamashita, K.Arita, T.Kajiura
, I.Kawasaki, K.Noda, M.Izumi, Chem.Pharm.Bukk. 1995, 43, 1294, Santelli
-Rouvier, M.Santelli, Synthesis 1983, 429 によって行われる。
【００３９】 タイプ(IV)のキノリンの製造は、当業者に公知の方法、例えばB.K.Blount, W.
H.Perkin, S.G.P.Plant, J.Chem.Soc. 1929, 1975; W.Ried, W.Kapper, Liebigs
Ann. Chem. 1965, 688, 177; L.A.White, R.C.Storr, Tetrahedron 1996, 52,
3117によって行われる。
H.Perkin, S.G.P.Plant, J.Chem.Soc. 1929, 1975; W.Ried, W.Kapper, Liebigs
Ann. Chem. 1965, 688, 177; L.A.White, R.C.Storr, Tetrahedron 1996, 52,
3117によって行われる。
【００４０】 式(III) の化合物の製造は、例えば、芳香族化合物(V) を、ルイス酸、例えば
ＡｌＣｌ3 、ＳｎＣｌ4 、ＺｎＣｌ2 、ＳｂＣｌ5 、ＦｅＣｌ3 、ＢＦ3 エーテ
レートの存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はベ
ンゼン中で０℃〜対応する溶媒の沸点以下の温度において活性化された酸誘導体
、例えば酸塩化物（Ｚ＝Ｃｌ）又は無水物（Ｚ＝ＯＣＯＲ）と反応させることに
より行われる（例えば、W.Baker, P.G.Jones, J.Chem.Soc. 1951, 787 を参照さ
れたい）。また、当業者に周知の方法（例えばS.Ohta, M.Yamashita, K.Arita,
T.Kajiura, I.Kawasaki, K.Noda, M.Izumi, Chem.Pharm.Bull. 1995, 43, 1294)
により製造された式(VII) のケトンをブレンステッド酸、例えば硫酸、p-トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸又はポリリン酸により環化してもよい
(C.Santelli-Rouvier, M.Santelli, Synthesis 1983, 429) 。
ＡｌＣｌ3 、ＳｎＣｌ4 、ＺｎＣｌ2 、ＳｂＣｌ5 、ＦｅＣｌ3 、ＢＦ3 エーテ
レートの存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はベ
ンゼン中で０℃〜対応する溶媒の沸点以下の温度において活性化された酸誘導体
、例えば酸塩化物（Ｚ＝Ｃｌ）又は無水物（Ｚ＝ＯＣＯＲ）と反応させることに
より行われる（例えば、W.Baker, P.G.Jones, J.Chem.Soc. 1951, 787 を参照さ
れたい）。また、当業者に周知の方法（例えばS.Ohta, M.Yamashita, K.Arita,
T.Kajiura, I.Kawasaki, K.Noda, M.Izumi, Chem.Pharm.Bull. 1995, 43, 1294)
により製造された式(VII) のケトンをブレンステッド酸、例えば硫酸、p-トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸又はポリリン酸により環化してもよい
(C.Santelli-Rouvier, M.Santelli, Synthesis 1983, 429) 。
【００４１】
【化８】
【００４２】 式(IV)の化合物の製造は、例えば、式(VIII)のベータケトアミド又はその誘導
体を酸、例えば硫酸、リン酸、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホ
ン酸により処理することによって行われる（例えば、B.K.Blount, W.H.Perkin,
S.G.P.Plant, J.Chem.Soc. 1929, 1975; W.Ried, W.Kappeler, Liebigs Ann.Che
m. 1965, 688, 17) 。
体を酸、例えば硫酸、リン酸、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホ
ン酸により処理することによって行われる（例えば、B.K.Blount, W.H.Perkin,
S.G.P.Plant, J.Chem.Soc. 1929, 1975; W.Ried, W.Kappeler, Liebigs Ann.Che
m. 1965, 688, 17) 。
【００４３】
【化９】
【００４４】 置換基Ｒ4 〜Ｒ7 の導入は化合物(III) 〜(IV)の段階で行われる。 前駆体の段階において、所望によりスルフィドが酸化され、エステルが鹸化さ
れ、酸がエステル化され、ヒドロキシ基がエーテル化もしくはアシル化され、ア
ミンがアシル化、アルキル化、ジアゾ化、ハロゲン化され、ＮＯ2 が導入されも
しくは還元され、イソシアネートもしくはイソチオシアネートと反応され、異性
体が分離され又は塩が形成される。
れ、酸がエステル化され、ヒドロキシ基がエーテル化もしくはアシル化され、ア
ミンがアシル化、アルキル化、ジアゾ化、ハロゲン化され、ＮＯ2 が導入されも
しくは還元され、イソシアネートもしくはイソチオシアネートと反応され、異性
体が分離され又は塩が形成される。
【００４５】 エステル基の鹸化は、塩基もしくは酸中で、室温又は反応混合物の沸点までの
高温において、エタノールもしくは他のアルコール中の水酸化アルカリの存在下
で又は酸、例えば塩酸を用いて加水分解することにより行われ、そして所望によ
り3,4-シクロアルカノジヒドロキノリンの塩が形成される。
高温において、エタノールもしくは他のアルコール中の水酸化アルカリの存在下
で又は酸、例えば塩酸を用いて加水分解することにより行われ、そして所望によ
り3,4-シクロアルカノジヒドロキノリンの塩が形成される。
【００４６】 カルボン酸のエステル化は、酸中又は活性化された酸誘導体の存在下において
対応するアルコールもしくはジアゾメタンにより、当該分野において周知の方法
で行われる。活性化された酸誘導体としては、例えば酸塩化物、酸イミダゾリド
又は酸無水物が適している。
対応するアルコールもしくはジアゾメタンにより、当該分野において周知の方法
で行われる。活性化された酸誘導体としては、例えば酸塩化物、酸イミダゾリド
又は酸無水物が適している。
【００４７】 さらに、ニトロ基もしくはハロゲン、特に臭素、は求電子芳香族置換によって
導入される。ここで形成される混合物は通常の方法（ＨＰＬＣを含む）で分離さ
れる。 ニトリルが存在する場合、公知の方法により鹸化され、又は対応するアミン、
テトラゾール又はアミドキシムに導入される。
導入される。ここで形成される混合物は通常の方法（ＨＰＬＣを含む）で分離さ
れる。 ニトリルが存在する場合、公知の方法により鹸化され、又は対応するアミン、
テトラゾール又はアミドキシムに導入される。
【００４８】 タイプ(IIb、Ｘ＝Ｏ）のラクタムにおいてフリーデルクラフツアシル化を用い
ることができ、このラクタムはチオラクタムに選択的に転化される。 ＮＯ2 基の導入は多くの公知のニトロ化法により可能である。例えば、ニトロ
化は、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素中又はスルホランもしくは氷酢酸
中においてニトレートにより又はニトロニウムテトラフルオロボレートにより行
われる。例えば、溶媒としての水、酢酸もしくは濃硫酸中で酸をニトロ化するこ
とによる導入も−10℃〜30℃の温度において可能である。
ることができ、このラクタムはチオラクタムに選択的に転化される。 ＮＯ2 基の導入は多くの公知のニトロ化法により可能である。例えば、ニトロ
化は、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素中又はスルホランもしくは氷酢酸
中においてニトレートにより又はニトロニウムテトラフルオロボレートにより行
われる。例えば、溶媒としての水、酢酸もしくは濃硫酸中で酸をニトロ化するこ
とによる導入も−10℃〜30℃の温度において可能である。
【００４９】 ニトロ基及び所望によりシアノ基のアミノ基への還元は、極性溶媒中、室温又
は高温において水素圧下で触媒によって行われる。触媒としては、金属、例えば
ラネーニッケル又は貴金属触媒、例えばパラジウムもしくは白金が、所望により
硫酸バリウムの存在下で又は担体上で適している。水素の代わりに、蟻酸アンモ
ニウム又は蟻酸も用いることができる。所望により重金属塩の存在下で、塩化錫
(II)もしくは塩化チタン(III) 、及び錯体金属水素化物のような還元剤も用いる
ことができる。ニトロ基については、水−エタノール−ＴＨＦ／塩化アンモニウ
ム中の亜鉛又は酢酸中の鉄による還元が好ましい。
は高温において水素圧下で触媒によって行われる。触媒としては、金属、例えば
ラネーニッケル又は貴金属触媒、例えばパラジウムもしくは白金が、所望により
硫酸バリウムの存在下で又は担体上で適している。水素の代わりに、蟻酸アンモ
ニウム又は蟻酸も用いることができる。所望により重金属塩の存在下で、塩化錫
(II)もしくは塩化チタン(III) 、及び錯体金属水素化物のような還元剤も用いる
ことができる。ニトロ基については、水−エタノール−ＴＨＦ／塩化アンモニウ
ム中の亜鉛又は酢酸中の鉄による還元が好ましい。
【００５０】 アミノ基又はＣＨ−酸炭素位の一回又は数回のアルキル化を望む場合、アルキ
ル化は、例えば一般に用いられる方法によってハロゲン化アルキルにより行われ
る。第二の塩基又は適当な保護基によるアニオンとしてのラクタム基の保護が場
合によっては必要である。
ル化は、例えば一般に用いられる方法によってハロゲン化アルキルにより行われ
る。第二の塩基又は適当な保護基によるアニオンとしてのラクタム基の保護が場
合によっては必要である。
【００５１】 アミノ基のアシル化は、例えば、所望により塩基の存在下で酸ハロゲン化物又
は酸無水物により通常の方法で行われる。 アミノ基によるハロゲン（塩素、臭素もしくは沃素）の導入は、例えば塩酸も
しくは臭化水素酸のような酸の存在下においてニトリットを塩化銅(I) もしくは
臭化銅(I) と反応させることにより又は沃化カリウムと反応させることにより形
成されるジアゾニウム塩によって行われる。
は酸無水物により通常の方法で行われる。 アミノ基によるハロゲン（塩素、臭素もしくは沃素）の導入は、例えば塩酸も
しくは臭化水素酸のような酸の存在下においてニトリットを塩化銅(I) もしくは
臭化銅(I) と反応させることにより又は沃化カリウムと反応させることにより形
成されるジアゾニウム塩によって行われる。
【００５２】 新規化合物は１以上の以下の方法、融点、マススペクトル、赤外分光スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）により同定される。ＮＭＲスペクトルはBr
uker 400MHz 装置により測定され、（ジュウテリウム）溶媒が示され、略語は以
下の通りである。CDCl3(クロロホルム) 、CD3OD([D4]−メタノール）、DMSO([D6 ]-ジメチルスルホキシド）。変化はデルタ及びppm で示す。ここでｍは多重線の
シグナルを意味し、ｓは一重項を意味し、ｄは二重項を意味し、ddはダブル二重
項を意味し、ｔは三重項を意味し、ｑは四重項を意味し、Ｈは水素プロトンを意
味する。さらに、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはN,N-ジメチル
ホルムアミドを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、mLはミリリットルを意
味する。溶媒はすべて、特に示さない限りp.A.グレードである。反応はすべて、
水溶液が存在しない限り保護ガス下で行われる。融点は摂氏で示し、補正しない
。 以下の実施例において、前駆体、中間生成物及び生成物の製造について説明す
る。
ル、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）により同定される。ＮＭＲスペクトルはBr
uker 400MHz 装置により測定され、（ジュウテリウム）溶媒が示され、略語は以
下の通りである。CDCl3(クロロホルム) 、CD3OD([D4]−メタノール）、DMSO([D6 ]-ジメチルスルホキシド）。変化はデルタ及びppm で示す。ここでｍは多重線の
シグナルを意味し、ｓは一重項を意味し、ｄは二重項を意味し、ddはダブル二重
項を意味し、ｔは三重項を意味し、ｑは四重項を意味し、Ｈは水素プロトンを意
味する。さらに、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはN,N-ジメチル
ホルムアミドを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、mLはミリリットルを意
味する。溶媒はすべて、特に示さない限りp.A.グレードである。反応はすべて、
水溶液が存在しない限り保護ガス下で行われる。融点は摂氏で示し、補正しない
。 以下の実施例において、前駆体、中間生成物及び生成物の製造について説明す
る。
【００５３】出発化合物 A) 1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 方法Ａ 2,3,3a,8a-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン-8- オン（1.06g 、6.
0mmol)(W.Baker, P.G.Jones, J.Chem.Soc. 1951, 787) をヒドロキシ硫酸アンモ
ニウム(1.96g、12.0mmol) 及び酢酸ナトリウム(24.0mmol 、3.28g)と共にＴＨＦ
−エタノール−水(1:1:1)(120ml)に溶解し、室温において５日間攪拌した。この
反応混合物を蒸発によって濃縮し、酢酸エチル(150ml) で希釈し、飽和NaCl(50m
l)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中の蒸発によって濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(SiO2)により、流出液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて
精製した。収量：0.88g(78%)、融点 118-120℃。こうして得られたオキシム(0.6
5g、3.5mmol)を120 ℃のリン酸(10ml)に加えた。このバッチを120 ℃において30
分間攪拌した。冷却後、水(150ml) に入れ、水溶液を酢酸エチルで抽出した（３
×150ml)。合わせた酢酸エチル抽出液を乾燥(Na2SO4)し、真空中の蒸発によって
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)により、流出液としてヘキ
サン−酢酸エチルを用いて精製した。 収量：202mg(31%)、融点 133-135℃。
0mmol)(W.Baker, P.G.Jones, J.Chem.Soc. 1951, 787) をヒドロキシ硫酸アンモ
ニウム(1.96g、12.0mmol) 及び酢酸ナトリウム(24.0mmol 、3.28g)と共にＴＨＦ
−エタノール−水(1:1:1)(120ml)に溶解し、室温において５日間攪拌した。この
反応混合物を蒸発によって濃縮し、酢酸エチル(150ml) で希釈し、飽和NaCl(50m
l)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中の蒸発によって濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(SiO2)により、流出液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて
精製した。収量：0.88g(78%)、融点 118-120℃。こうして得られたオキシム(0.6
5g、3.5mmol)を120 ℃のリン酸(10ml)に加えた。このバッチを120 ℃において30
分間攪拌した。冷却後、水(150ml) に入れ、水溶液を酢酸エチルで抽出した（３
×150ml)。合わせた酢酸エチル抽出液を乾燥(Na2SO4)し、真空中の蒸発によって
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)により、流出液としてヘキ
サン−酢酸エチルを用いて精製した。 収量：202mg(31%)、融点 133-135℃。
【００５４】 方法Ｂ 1,2,3,5-テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(410mg、2.21mmol)(
W.Ried, W.Kappeler, Liebigs Ann.Chem. 1965, 688, 177) をメタノールに溶解
し、マグネシウム(538mg、22.1mmol) と混合した。室温において３時間攪拌後、
このバッチを濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、
蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2)により、流出液として
ヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、生成物を290mg(71%)得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.80(m,3H), 2.03-2.20(m,2H), 2.26-2.40(m,1H), 2.
96(td,1H), 3.20-3.32(m,1H), 6.78(dd,1H), 7.00(td,1H), 7.17(td,1H), 7.21(
dd,1H), 8.32(br.s,1H) 。 MS(EI) m/e=187 (M + )
W.Ried, W.Kappeler, Liebigs Ann.Chem. 1965, 688, 177) をメタノールに溶解
し、マグネシウム(538mg、22.1mmol) と混合した。室温において３時間攪拌後、
このバッチを濾過し、フィルター残留物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、
蒸発によって濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2)により、流出液として
ヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、生成物を290mg(71%)得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.80(m,3H), 2.03-2.20(m,2H), 2.26-2.40(m,1H), 2.
96(td,1H), 3.20-3.32(m,1H), 6.78(dd,1H), 7.00(td,1H), 7.17(td,1H), 7.21(
dd,1H), 8.32(br.s,1H) 。 MS(EI) m/e=187 (M + )
【００５５】 方法Ａの合成によって製造されたのは6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-5a-フェ ナントリジン-6- オン であった。 1,2,3,4,4a,9a-ヘキサヒドロフルオレン-9- オン(2.7g 、14.5mmol) から1,2,
3,4,4a,9a-ヘキサヒドロフルオレン-9- オキシム(3.18g) が得られた。ポリリン
酸(20ml)により2.0gのこれを0.22g(11%)の生成物に転化した。 融点 212-213℃（シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、流出液：酢酸エ
チル−ヘキサン）。 1H-NMR(CDCl3): 1.40-1.85(m,7H), 2.38(m,1H), 2.85(m,1H), 2.98(m,1H), 6.
77(dd,1H), 7.03(td,1H), 7.19(dd,1H), 7.21(td,1H), 8.04(br.s, 1H)。 MS(EI) m/e=201(M+ ) より極性の副生成物として1,2,3,4,4a,10b- ヘキサヒドロ-5H-フェナントリジ
ン-6- オンが得られた。
3,4,4a,9a-ヘキサヒドロフルオレン-9- オキシム(3.18g) が得られた。ポリリン
酸(20ml)により2.0gのこれを0.22g(11%)の生成物に転化した。 融点 212-213℃（シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、流出液：酢酸エ
チル−ヘキサン）。 1H-NMR(CDCl3): 1.40-1.85(m,7H), 2.38(m,1H), 2.85(m,1H), 2.98(m,1H), 6.
77(dd,1H), 7.03(td,1H), 7.19(dd,1H), 7.21(td,1H), 8.04(br.s, 1H)。 MS(EI) m/e=201(M+ ) より極性の副生成物として1,2,3,4,4a,10b- ヘキサヒドロ-5H-フェナントリジ
ン-6- オンが得られた。
【００５６】1,2,3,4,5,5a,11b- オクタヒドロシクロヘプタ[c] キノリン-6- オン 5,6,7,8,9,9a- ヘキサヒドロ-4bH- ベンズ[a] アズレン-10-オン(2.89g) から
5,6,7,8,9,9a- ヘキサヒドロ-4bH- ベンズ[a] アズレン-10-オキシム(2.9g)が得
られた。ポリリン酸(20ml)により、これから0.33g の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3): 1.40-1.90(m,9H), 2.12(m,1H), 2.88(m,1H), 3.09(m,1H), 6.
75(dd,1H), 7.01(td,1H), 7.16(td,1H), 7.18(dd,1H), 8.05(br.s, 1H)。 MS(EI) m/e=215(M+ ) より極性の副生成物として1,2,3,4,5,5a,7,11b- オクタヒドロシクロヘプタ[c
] イソキノリン-7- オンが得られた。
5,6,7,8,9,9a- ヘキサヒドロ-4bH- ベンズ[a] アズレン-10-オキシム(2.9g)が得
られた。ポリリン酸(20ml)により、これから0.33g の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3): 1.40-1.90(m,9H), 2.12(m,1H), 2.88(m,1H), 3.09(m,1H), 6.
75(dd,1H), 7.01(td,1H), 7.16(td,1H), 7.18(dd,1H), 8.05(br.s, 1H)。 MS(EI) m/e=215(M+ ) より極性の副生成物として1,2,3,4,5,5a,7,11b- オクタヒドロシクロヘプタ[c
] イソキノリン-7- オンが得られた。
【００５７】B)1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(153mg、0.82
mmol) 及びローエッセン試薬(363mg、0.9mmol)を室温においてジメトキシエタン
(20,l)中で攪拌した。３時間後、さらにローウェッソン試薬(363mg、0.9mmol)を
加えた。３時間後、このバッチを蒸発によって濃縮し、残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した（流出液：ヘキサン−酢酸エチル
）。 収量：140mg(84%)、融点：138-140 ℃ 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.80(m,2H), 1.93(m,1H), 2.10-2.40(m,3H), 3.32(m,
2H), 6.86(dd,1H), 7.12(td,1H), 7.20(td,1H), 7.25(dd,1H), 9.87(br.s,1H)。 MS(EI) m/e=203 (M + ) 同様に合成によって以下のものが得られた。
mmol) 及びローエッセン試薬(363mg、0.9mmol)を室温においてジメトキシエタン
(20,l)中で攪拌した。３時間後、さらにローウェッソン試薬(363mg、0.9mmol)を
加えた。３時間後、このバッチを蒸発によって濃縮し、残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した（流出液：ヘキサン−酢酸エチル
）。 収量：140mg(84%)、融点：138-140 ℃ 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.80(m,2H), 1.93(m,1H), 2.10-2.40(m,3H), 3.32(m,
2H), 6.86(dd,1H), 7.12(td,1H), 7.20(td,1H), 7.25(dd,1H), 9.87(br.s,1H)。 MS(EI) m/e=203 (M + ) 同様に合成によって以下のものが得られた。
【００５８】6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-5- フェナントリジン-6- チオン 6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-5- フェナントリジン-6- オン(44mg 、0.22mm
ol) から26mgの生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.45-1.82(m,6H), 1.99(m,2H), 3.05-3.20(m,2H), 6.85(dd
,1H), 7.13(td,1H), 7.16(td,1H), 7.23(dd,1H), 9.73(br.s,1H)。
ol) から26mgの生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.45-1.82(m,6H), 1.99(m,2H), 3.05-3.20(m,2H), 6.85(dd
,1H), 7.13(td,1H), 7.16(td,1H), 7.23(dd,1H), 9.73(br.s,1H)。
【００５９】1,2,3,4,5,5a,7,11b- オクタヒドロシクロヘプタ[c] キノリン-6- チオン 1,2,3,4,5,5a,7,11b- オクタヒドロシクロヘプタ[c] キノリン-6- オン(100mg
、0.46mmol) から100mg(94%)の生成物が得られた。 融点：112 ℃ 1H-NMR(CDCl3):δ=1.40-2.10(m,10H), 3.13-3.29(m,2H), 6.85(dd,1H), 7.10-
7.25(m,3H), 9.76((br.s,1H)。 MS(EI) m/e=231 (M + )
、0.46mmol) から100mg(94%)の生成物が得られた。 融点：112 ℃ 1H-NMR(CDCl3):δ=1.40-2.10(m,10H), 3.13-3.29(m,2H), 6.85(dd,1H), 7.10-
7.25(m,3H), 9.76((br.s,1H)。 MS(EI) m/e=231 (M + )
【００６０】実施例１ 4-アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1- シクロペンタ[c] キノリン 1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン(110mg、0.
54mmol) を室温において７Ｍのメタノールアンモニウム溶液(50ml)中で15時間攪
拌した。このバッチを真空中蒸発によって濃縮し、残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー(SiO2)により、流出液としてジクロロメタン−メタノール−
濃ＮＨ4 ＯＨを用いて精製した。 収量：100mg(99%) 1H-NMR(CDCl3):δ=1.41-1.98(m,4H), 2.11-2.25(m,2H), 2.83(q,1H), 3.30(q,
1H), 4.44(br.,2H), 6.96-7.05(m,2H), 7.12-7.29(m,2H) 。 MS(EI) m/e=186 (M + )
54mmol) を室温において７Ｍのメタノールアンモニウム溶液(50ml)中で15時間攪
拌した。このバッチを真空中蒸発によって濃縮し、残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー(SiO2)により、流出液としてジクロロメタン−メタノール−
濃ＮＨ4 ＯＨを用いて精製した。 収量：100mg(99%) 1H-NMR(CDCl3):δ=1.41-1.98(m,4H), 2.11-2.25(m,2H), 2.83(q,1H), 3.30(q,
1H), 4.44(br.,2H), 6.96-7.05(m,2H), 7.12-7.29(m,2H) 。 MS(EI) m/e=186 (M + )
【００６１】実施例２ 6-アミノ-6a,7,8,9,10,10a- ヘキサヒドロフェナントリジン 実施例１と同様にして、6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-5H-フェナントリジン
-6- チオン(26mg 、0.12mmol) を10mg(42%) の生成物に転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.20-1.80(m,6H), 1.90-2.23(m,2H), 2.43-3.05(m,2H), 5.
35(br.,2H), 7.00(m,2H), 7.18(m,2H)。 MS(EI) m/e=200 (M + )
-6- チオン(26mg 、0.12mmol) を10mg(42%) の生成物に転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.20-1.80(m,6H), 1.90-2.23(m,2H), 2.43-3.05(m,2H), 5.
35(br.,2H), 7.00(m,2H), 7.18(m,2H)。 MS(EI) m/e=200 (M + )
【００６２】実施例３ 6-アミノ-2,3,4,5,5a,11b-ヘキサヒドロ-11H- シクロヘプタ[c] キノリン 実施例１と同様にして、1,2,3,4,5,5a,7,11b- オクタヒドロシクロヘプタ[c]
キノリン-6- チオン(90mg 、0.39mmol) を70mg(84%) の生成物に転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.30-1.78(m,9H), 2.00(m,2H), 3.11(t,1H), 6.92(dd,1H),
6.96(td,1H), 7.07(td,1H), 7.17(dd,1H)。 MS(EI) m/e=214 (M + )
キノリン-6- チオン(90mg 、0.39mmol) を70mg(84%) の生成物に転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.30-1.78(m,9H), 2.00(m,2H), 3.11(t,1H), 6.92(dd,1H),
6.96(td,1H), 7.07(td,1H), 7.17(dd,1H)。 MS(EI) m/e=214 (M + )
【００６３】実施例４ 4-アミノ-7- ニトロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１０】 6-ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン-8- オン及び 5-メチル-6- ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン-8 - オン シクロペンタ-1- カルボン酸(3.92g、35mmol) を35mlの塩化チオニル中で30分
間還流した。この溶液を真空中蒸発によって濃縮し、塩化チオニル残留物をトル
エンと共沸除去した。残留物をベンゼンに入れ、三塩化アルミニウム(23.33g 、
175mmol)と混合し、１時間還流し、室温において１週間放置した。このバッチを
氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空
中蒸発によって濃縮した。エーテル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより、2,3,3a,8a-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン-8
- オン* と5-メチル-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン-8
- オン# の２：１混合物が3.85g 得られた。1H-NMR(CDCl3):δ=1.06-1.25(m,1H)
, 1.61(m,1H), 1.79-2.12(m,4H), 2.45 # (s,-3/3H), 3.03-3.12(m,1H), 3.72# (t) 及び3.78* (t, Σ1H), 7.16 # (d), 7.28 # (s), 7.37 * (t), 7.49 * (d),
7.62 # (d), 7.62 * (t) 及び7.68* (t, Σ-4H)。この混合物を５℃において20
mlのニトロ化酸（10mlの96% 硫酸と10mlの65% 硝酸から製造）とゆっくり混合し
た。５〜10℃において45分後、このバッチを氷に注ぎ、エーテルで抽出した。合
わせたエーテル抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発に
よって濃縮した。エーテル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、6-ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン
-8- オン* と5-メチル-6- ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a
] インデン-8- オン# の２：１混合物が3.76g 得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.09-1.26(m,1H), 1.70(m,1H), 1.70(m,1H), 1.82-2.19(m,
4H), 3.16 # (ddd) 及び 3.22 * (ddd, Σ1H), 3.81 # (t) 及び3.90* (t, Σ1H
), 7.46 # (s,1/3H), 7.67 * (dd,2/3H), 8.23 * (s,1/3H), 8.47 * (dd,2/3H),
8.51 * (d,2/3H)。
間還流した。この溶液を真空中蒸発によって濃縮し、塩化チオニル残留物をトル
エンと共沸除去した。残留物をベンゼンに入れ、三塩化アルミニウム(23.33g 、
175mmol)と混合し、１時間還流し、室温において１週間放置した。このバッチを
氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空
中蒸発によって濃縮した。エーテル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより、2,3,3a,8a-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン-8
- オン* と5-メチル-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン-8
- オン# の２：１混合物が3.85g 得られた。1H-NMR(CDCl3):δ=1.06-1.25(m,1H)
, 1.61(m,1H), 1.79-2.12(m,4H), 2.45 # (s,-3/3H), 3.03-3.12(m,1H), 3.72# (t) 及び3.78* (t, Σ1H), 7.16 # (d), 7.28 # (s), 7.37 * (t), 7.49 * (d),
7.62 # (d), 7.62 * (t) 及び7.68* (t, Σ-4H)。この混合物を５℃において20
mlのニトロ化酸（10mlの96% 硫酸と10mlの65% 硝酸から製造）とゆっくり混合し
た。５〜10℃において45分後、このバッチを氷に注ぎ、エーテルで抽出した。合
わせたエーテル抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発に
よって濃縮した。エーテル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、6-ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン
-8- オン* と5-メチル-6- ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a
] インデン-8- オン# の２：１混合物が3.76g 得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.09-1.26(m,1H), 1.70(m,1H), 1.70(m,1H), 1.82-2.19(m,
4H), 3.16 # (ddd) 及び 3.22 * (ddd, Σ1H), 3.81 # (t) 及び3.90* (t, Σ1H
), 7.46 # (s,1/3H), 7.67 * (dd,2/3H), 8.23 * (s,1/3H), 8.47 * (dd,2/3H),
8.51 * (d,2/3H)。
【００６４】7-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 8-メチル-7- ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4 - オン 6-ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン-8- オン及
び5-メチル-6- ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン
-8- オンからなる混合物(3.76g) をＴＨＦ−エタノール−スイ（１：１：１）中
に硫酸ヒドロキシアンモニウム(5.58g、34mmol) 及び酢酸ナトリウム(9.25g、68
mmol) により溶解した。このバッチを60℃において６時間攪拌し、室温に３日間
放置し、蒸発によって濃縮し、エーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥
（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を、流出液としてエーテル
−ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製した。収量：3.76g 。このオキシム混
合物を120 ℃においてポリリン酸に溶解した。このバッチを120 ℃で４時間攪拌
し、氷水に注ぎ、冷却後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na2S
O4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を、流出液として酢酸エチル−ヘ
キサンを用いてシリカゲルにより精製し、次いで混合物をＨＰＬＣ（LC.50 Nova
pak カラム、流出液：メタノール−酢酸アンモニウム水溶液）を用いて分離した
。 91mgの7-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4-
オン 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.86(m,3H), 2.10-2.25(m,2H), 2.41(m,1H), 3.03(td
,1H), 3.36(q,1H), 7.38(d,1H), 7.66(d,1H), 7.88(dd,1H), 8.58(br.s,1H)。 60mgの8-メチル-7- ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キ
ノリン-4- オン 1H-NMR(CDCl3):δ=1.49-1.81(m,3H), 2.09-2.22(m,2H), 2.38(m,1H), 2.56(s,
3H), 2.98(td,1H), 3.29(q,1H), 7.16(s,1H), 7.45(s,1H), 8.40(br.s,1H) 。
び5-メチル-6- ニトロ-2,3,3a,8a- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[a] インデン
-8- オンからなる混合物(3.76g) をＴＨＦ−エタノール−スイ（１：１：１）中
に硫酸ヒドロキシアンモニウム(5.58g、34mmol) 及び酢酸ナトリウム(9.25g、68
mmol) により溶解した。このバッチを60℃において６時間攪拌し、室温に３日間
放置し、蒸発によって濃縮し、エーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥
（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を、流出液としてエーテル
−ヘキサンを用いてシリカゲルにより精製した。収量：3.76g 。このオキシム混
合物を120 ℃においてポリリン酸に溶解した。このバッチを120 ℃で４時間攪拌
し、氷水に注ぎ、冷却後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na2S
O4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を、流出液として酢酸エチル−ヘ
キサンを用いてシリカゲルにより精製し、次いで混合物をＨＰＬＣ（LC.50 Nova
pak カラム、流出液：メタノール−酢酸アンモニウム水溶液）を用いて分離した
。 91mgの7-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4-
オン 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.86(m,3H), 2.10-2.25(m,2H), 2.41(m,1H), 3.03(td
,1H), 3.36(q,1H), 7.38(d,1H), 7.66(d,1H), 7.88(dd,1H), 8.58(br.s,1H)。 60mgの8-メチル-7- ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キ
ノリン-4- オン 1H-NMR(CDCl3):δ=1.49-1.81(m,3H), 2.09-2.22(m,2H), 2.38(m,1H), 2.56(s,
3H), 2.98(td,1H), 3.29(q,1H), 7.16(s,1H), 7.45(s,1H), 8.40(br.s,1H) 。
【００６５】7-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 7-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(9
1mg 、0.30mmol) をローウェッソン試薬(170mg、0.43mmol) と室温において６時
間攪拌した。このバッチを真空中蒸発により濃縮し、残留物をトルエンを用いシ
リカゲルカラムによって精製した。52mg(54%) の生成物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.47-1.77(m,3H), 2.09-2.24(m,3H), 3.40(m,2H), 7.5
7(d,1H), 7.91(dd,1H), 8.00(d,1H), 12.40(br.s,1H)。
1mg 、0.30mmol) をローウェッソン試薬(170mg、0.43mmol) と室温において６時
間攪拌した。このバッチを真空中蒸発により濃縮し、残留物をトルエンを用いシ
リカゲルカラムによって精製した。52mg(54%) の生成物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.47-1.77(m,3H), 2.09-2.24(m,3H), 3.40(m,2H), 7.5
7(d,1H), 7.91(dd,1H), 8.00(d,1H), 12.40(br.s,1H)。
【００６６】4-アミノ-7- ニトロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 7-ニトロ-1,2,3,3a,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン(4
7mg 、0.19mmol) を７Ｎメタノールアンモニア(10ml)中で室温において15時間攪
拌した。このバッチを真空中蒸発により濃縮し、残留物をジクロロメタン−2-プ
ロパノール／メタノールを用いシリカゲルによって精製した。21mg(48%) の生成
物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.45-1.66(m,3H), 1.87(m,1H), 2.06-2.22(m,2H), 2.7
7(m,1H), 3.33(m,1H), 7.06(br.,2H), 7.37(d,1H), 7.52(s,1H), 7.67(d,1H) 。 MS(EI) m/e=231 (M + )
7mg 、0.19mmol) を７Ｎメタノールアンモニア(10ml)中で室温において15時間攪
拌した。このバッチを真空中蒸発により濃縮し、残留物をジクロロメタン−2-プ
ロパノール／メタノールを用いシリカゲルによって精製した。21mg(48%) の生成
物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.45-1.66(m,3H), 1.87(m,1H), 2.06-2.22(m,2H), 2.7
7(m,1H), 3.33(m,1H), 7.06(br.,2H), 7.37(d,1H), 7.52(s,1H), 7.67(d,1H) 。 MS(EI) m/e=231 (M + )
【００６７】実施例５ 4-アミノ-8- メチル-7- ニトロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１１】 8-メチル-7- ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4 - チオン 実施例４に記載のように、8-メチル-7- ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロ
シクロペンタ[c] キノリン-4- オン(60mg 、0.24mmol) をローウェッソン試薬(1
05mg、0.26mmol) と反応させて47mg(75%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.66-1.79(m,2H), 1.88(m,1H), 2.16-2.41(m,3H), 2.59(m,
3H), 2.59(s,3H), 3.32(m,2H), 7.22(s,1H), 7.52(s,1H), 9.61(br.s,1H)。
シクロペンタ[c] キノリン-4- オン(60mg 、0.24mmol) をローウェッソン試薬(1
05mg、0.26mmol) と反応させて47mg(75%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.66-1.79(m,2H), 1.88(m,1H), 2.16-2.41(m,3H), 2.59(m,
3H), 2.59(s,3H), 3.32(m,2H), 7.22(s,1H), 7.52(s,1H), 9.61(br.s,1H)。
【００６８】4-アミノ-7- ニトロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1- シクロペンタ[c] キノリン 実施例４に記載のように、8-メチル-7- ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロ
シクロペンタ[c] キノリン-4- チオン(42mg 、0.16mmol) を７Ｎのメタノールア
ンモニア溶液(10ml)と反応させて30mg(77%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.44-1.61(m,2H), 1.83-1.94(m,2H), 2.03-2.21(m,2H), 2.
50(s,2H), 2.50(s,3H), 2.91(q,1H), 3.23(q,1H), 4.93(br.,2H), 7.05(s,1H),
8.06(s,1H)。 MS(EI) m/e=245 (M + )
シクロペンタ[c] キノリン-4- チオン(42mg 、0.16mmol) を７Ｎのメタノールア
ンモニア溶液(10ml)と反応させて30mg(77%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.44-1.61(m,2H), 1.83-1.94(m,2H), 2.03-2.21(m,2H), 2.
50(s,2H), 2.50(s,3H), 2.91(q,1H), 3.23(q,1H), 4.93(br.,2H), 7.05(s,1H),
8.06(s,1H)。 MS(EI) m/e=245 (M + )
【００６９】実施例６ 4-アミノ-8- ニトロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１２】 8-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 65% の硝酸(0.33ml)を０℃において96% の硫酸(0.44ml)と混合した。これにジ
クロロメタン(5ml) 中の1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン
-4- オン(1.9g 、5.3mmol)の溶液を滴加した。室温において１時間後、このバッ
チを氷水に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄した。フィルター残留物を酢酸エチル
−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2)により精製すると、0.
65g(53%)の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.65-1.82(m,3H), 2.13-2.25(m,2H), 2.36(m,1H), 3.04(td
,1H), 3.38(q,1H), 6.91(d,1H), 8.09(dd,1H), 8.15(d,1H), 9.07(br.s,1H)。
クロロメタン(5ml) 中の1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン
-4- オン(1.9g 、5.3mmol)の溶液を滴加した。室温において１時間後、このバッ
チを氷水に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄した。フィルター残留物を酢酸エチル
−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2)により精製すると、0.
65g(53%)の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.65-1.82(m,3H), 2.13-2.25(m,2H), 2.36(m,1H), 3.04(td
,1H), 3.38(q,1H), 6.91(d,1H), 8.09(dd,1H), 8.15(d,1H), 9.07(br.s,1H)。
【００７０】8-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４に記載のように、8-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- オン(100mg、0.43mmol) をローウェッソン試薬(470mg、1.16
mmol) と反応させて100mg(94%)の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.51-1.78(m,3H), 2.09-2.28(m,3H), 3.47(m,2H), 7.3
1(d,1H), 8.14(dd,1H), 8.20(d,1H), 12.62(br.s,1H)。
タ[c] キノリン-4- オン(100mg、0.43mmol) をローウェッソン試薬(470mg、1.16
mmol) と反応させて100mg(94%)の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.51-1.78(m,3H), 2.09-2.28(m,3H), 3.47(m,2H), 7.3
1(d,1H), 8.14(dd,1H), 8.20(d,1H), 12.62(br.s,1H)。
【００７１】4-アミノ-8- ニトロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４に記載のように、8-ニトロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- チオン(100mg、0.40mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(15ml)と反応させて70mg(76%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.49-1.68(m,3H), 1.87(m,1H), 2.01-2.28(m,2H), 2.7
5(q,1H), 3.32(q,1H), 6.90(d,1H), 7.46(br.,2H), 7.92(dd,1H), 7.99(d,1H)。
タ[c] キノリン-4- チオン(100mg、0.40mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(15ml)と反応させて70mg(76%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.49-1.68(m,3H), 1.87(m,1H), 2.01-2.28(m,2H), 2.7
5(q,1H), 3.32(q,1H), 6.90(d,1H), 7.46(br.,2H), 7.92(dd,1H), 7.99(d,1H)。
【００７２】実施例７ 4-アミノ-2- オキサ-2,3,3a,9b- ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１３】 3-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,5-ジヒドロフラン-4- カルボン酸 メチルエステル ジクロロメタン(200ml) 中のテトラヒドロフラン-3- オン-4- カルボン酸メチ
ルエステル(P.Dowd, S.-C. Choi, Tetrahedron 1991, 47, 4847)(2.88g、20mmol
) を−78℃においてジイソプロピル（エチル）アミン(3.96ml 、23.2mmol) と混
合した。10分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.88ml 、23.2mmol) をゆ
っくり加えた。このバッチを室温まで温め、２時間攪拌し、蒸発によって濃縮し
た。この残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2)により精製した。3.62g(66%)の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=3.85(s,3H), 4.80(t,2H), 4.92(t,2H) 。
ルエステル(P.Dowd, S.-C. Choi, Tetrahedron 1991, 47, 4847)(2.88g、20mmol
) を−78℃においてジイソプロピル（エチル）アミン(3.96ml 、23.2mmol) と混
合した。10分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.88ml 、23.2mmol) をゆ
っくり加えた。このバッチを室温まで温め、２時間攪拌し、蒸発によって濃縮し
た。この残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2)により精製した。3.62g(66%)の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=3.85(s,3H), 4.80(t,2H), 4.92(t,2H) 。
【００７３】2-オキサ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 2-（ピバロイルアミノ）フェニル硼酸(F.Guiller, F.Nivoliers, A.Godard, F
.Marsais, G.Queguiner, M.A.Siddiqui, V.Snieckus, J.Org.Chem. 1995, 60, 2
92)(0.66g 、3.0mmol)、3-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,5-ジヒド
ロフラン-4- カルボン酸メチルエステル(0.69g、2.5mmol)、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム(69mg 、0.06mmol) 及び２ＭのNa2CO3水溶液(1.2
6ml 、2.52mmol) をＤＭＥ(40ml)中で2.5 時間還流した。このバッチを酢酸エチ
ルで希釈し、水及び飽和NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって
濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、0.65g(87%)の4-(2-(ピバロイルアミノ）フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3
- カルボン酸メチルエステル（引火点 105-106℃）を得た。次いでこの0.59g(1.
94mmol) を濃塩酸中で２時間還流した。このバッチを氷上に注ぎ、酢酸エチル及
びジクロロメタンで抽出した。乾燥（Na2SO4) し、蒸発によって濃縮後、残留物
を濃塩酸と共に２時間以上加熱し、上記のようにして仕上げた。0.22g(58%)の生
成物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=4.98(t,2H), 5.31(t,2H), 7.22(t,1H), 7.42(d,1H), 7
.48(d,1H), 7.53(d,1H), 11.78(br.,1H)。
.Marsais, G.Queguiner, M.A.Siddiqui, V.Snieckus, J.Org.Chem. 1995, 60, 2
92)(0.66g 、3.0mmol)、3-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,5-ジヒド
ロフラン-4- カルボン酸メチルエステル(0.69g、2.5mmol)、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム(69mg 、0.06mmol) 及び２ＭのNa2CO3水溶液(1.2
6ml 、2.52mmol) をＤＭＥ(40ml)中で2.5 時間還流した。このバッチを酢酸エチ
ルで希釈し、水及び飽和NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって
濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、0.65g(87%)の4-(2-(ピバロイルアミノ）フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3
- カルボン酸メチルエステル（引火点 105-106℃）を得た。次いでこの0.59g(1.
94mmol) を濃塩酸中で２時間還流した。このバッチを氷上に注ぎ、酢酸エチル及
びジクロロメタンで抽出した。乾燥（Na2SO4) し、蒸発によって濃縮後、残留物
を濃塩酸と共に２時間以上加熱し、上記のようにして仕上げた。0.22g(58%)の生
成物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=4.98(t,2H), 5.31(t,2H), 7.22(t,1H), 7.42(d,1H), 7
.48(d,1H), 7.53(d,1H), 11.78(br.,1H)。
【００７４】2-オキサ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ-[c]キノリン-4- オン メタノール中の2-オキサ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ-[c]キノリン-4
- オン(0.22g、1.17mmol) の溶液をマグネシウム(0.28g、11.7mmol) 及び酢酸(0
.02ml)と混合した。６時間後、さらにマグネシウム(0.28g、11.7mmol) を加え、
室温において12時間攪拌した。このバッチを、流出液として酢酸エチル及びメタ
ノールを用いてガラスフィルターで濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、酢酸
エチル−メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2)により精製し
、31mg(14%) の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=3.26(ddd,1H), 3.54(t,1H), 3.65(q,1H), 4.23(t,1H), 4.2
7(dd,1H), 4.43(dd,1H), 6.78(d,1H), 7.04(t,1H), 7.21(d,1H), 7.23(t,1H), 7
.79(br,1H)。
- オン(0.22g、1.17mmol) の溶液をマグネシウム(0.28g、11.7mmol) 及び酢酸(0
.02ml)と混合した。６時間後、さらにマグネシウム(0.28g、11.7mmol) を加え、
室温において12時間攪拌した。このバッチを、流出液として酢酸エチル及びメタ
ノールを用いてガラスフィルターで濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、酢酸
エチル−メタノールを用いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2)により精製し
、31mg(14%) の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=3.26(ddd,1H), 3.54(t,1H), 3.65(q,1H), 4.23(t,1H), 4.2
7(dd,1H), 4.43(dd,1H), 6.78(d,1H), 7.04(t,1H), 7.21(d,1H), 7.23(t,1H), 7
.79(br,1H)。
【００７５】2-オキサ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４に記載のように、2-オキサ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- オン(53mg 、0.28mmol) をローウェッソン試薬(121mg、0.30
mmol) と反応させて31mg(54%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=3.65(m,2H), 3.70(t,1H), 4.32(m,2H), 4.50(t,1H), 6.86(
d,1H), 7.14(t,1H), 7.21-7.31(m,2H), 9.50(br.,1H)。
タ[c] キノリン-4- オン(53mg 、0.28mmol) をローウェッソン試薬(121mg、0.30
mmol) と反応させて31mg(54%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=3.65(m,2H), 3.70(t,1H), 4.32(m,2H), 4.50(t,1H), 6.86(
d,1H), 7.14(t,1H), 7.21-7.31(m,2H), 9.50(br.,1H)。
【００７６】4-アミノ-2- オキサ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1- シクロペンタ[c] キノリン 実施例４に記載のように、2-オキサ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- チオン(26mg 、0.13mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(10ml)と反応させて23mg(97%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=3.31(m,1H), 3.58-3.73(m,3H), 4.18-4.26(m,2H), 6.9
7(t,1H), 6.99(d,1H), 7.14(t,1H), 7.18(d,1H), 8.40(br.,2H) 。 MS(EI) m/e=188 (M + )
タ[c] キノリン-4- チオン(26mg 、0.13mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(10ml)と反応させて23mg(97%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=3.31(m,1H), 3.58-3.73(m,3H), 4.18-4.26(m,2H), 6.9
7(t,1H), 6.99(d,1H), 7.14(t,1H), 7.18(d,1H), 8.40(br.,2H) 。 MS(EI) m/e=188 (M + )
【００７７】実施例８ 4-アミノ-7- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１４】 7-メトキシ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン クロロホルム(110ml) 中の3-メトキシフェニルイソシアネート(25.0g、168mmo
l)の溶液を1-モルホリノ-1- シクロペンテン(25.3ml 、168mmol)と混合し、15分
間還流した。このバッチを蒸発によって濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンを用いて
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2)により精製した。34.8g(87%)のシクロペン
タノン-2- カルボン酸-(3-メトキシフェニル）アミドを得た。1H-NMR(CDCl3):δ
=1.80-2.55(m,6H), 3.18(t,1H), 3.81(s,3H), 6.68(dd,1H), 7.04(ddd,1H), 7.2
2(t,1H), 7.33(t,1H), 8.76(br.s,1H)。このアミド(11.6g、50mmol) を濃硫酸(4
0ml)中で100 ℃において30分間攪拌した。このバッチを氷水に注ぎ、水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na2SO4) し、蒸発によって濃
縮し、2.43g(23%)の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=2.08(pent,2H), 2.73(t,2H), 3.06(t,2H), 3.81(s,3H), 6.
82(dd,1H), 6.87(d,1H), 7.46(d,1H), 11.47(br.s,1H) 。
l)の溶液を1-モルホリノ-1- シクロペンテン(25.3ml 、168mmol)と混合し、15分
間還流した。このバッチを蒸発によって濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンを用いて
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2)により精製した。34.8g(87%)のシクロペン
タノン-2- カルボン酸-(3-メトキシフェニル）アミドを得た。1H-NMR(CDCl3):δ
=1.80-2.55(m,6H), 3.18(t,1H), 3.81(s,3H), 6.68(dd,1H), 7.04(ddd,1H), 7.2
2(t,1H), 7.33(t,1H), 8.76(br.s,1H)。このアミド(11.6g、50mmol) を濃硫酸(4
0ml)中で100 ℃において30分間攪拌した。このバッチを氷水に注ぎ、水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na2SO4) し、蒸発によって濃
縮し、2.43g(23%)の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=2.08(pent,2H), 2.73(t,2H), 3.06(t,2H), 3.81(s,3H), 6.
82(dd,1H), 6.87(d,1H), 7.46(d,1H), 11.47(br.s,1H) 。
【００７８】7-メトキシ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 7-メトキシ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(400mg
、1.86mmol) 及びマグネシウム(452mg、18.6mmol) を180mg(45%)の実施例７と同
様の生成物に転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.78(m,3H), 2.00-2.18(m,2H), 2.29(m,1H), 2.93(td
,1H), 3.22(q,1H), 3.79(s,3H), 6.32(d,1H), 6.57(dd,1H), 7.11(d,1H), 8.19(
br.s,1H)。
、1.86mmol) 及びマグネシウム(452mg、18.6mmol) を180mg(45%)の実施例７と同
様の生成物に転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.78(m,3H), 2.00-2.18(m,2H), 2.29(m,1H), 2.93(td
,1H), 3.22(q,1H), 3.79(s,3H), 6.32(d,1H), 6.57(dd,1H), 7.11(d,1H), 8.19(
br.s,1H)。
【００７９】7-メトキシ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４に記載のように、7-メトキシ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペ
ンタ[c] キノリン-4- オン(180mg、0.83mmol) をローウェッソン試薬(370mg、0.
91mmol) と反応させて150mg(78%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.76(m,2H), 1.92(m,1H), 2.04-2.21(m,2H), 2.31(m,
1H), 3.28(m,2H), 3.81(s,3H), 6.41(d,1H), 6.68(dd,1H), 7.16(d,1H), 9.79(b
r.s,1H) 。
ンタ[c] キノリン-4- オン(180mg、0.83mmol) をローウェッソン試薬(370mg、0.
91mmol) と反応させて150mg(78%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.76(m,2H), 1.92(m,1H), 2.04-2.21(m,2H), 2.31(m,
1H), 3.28(m,2H), 3.81(s,3H), 6.41(d,1H), 6.68(dd,1H), 7.16(d,1H), 9.79(b
r.s,1H) 。
【００８０】4-アミノ-7- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４に記載のように、7-メトキシ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペ
ンタ[c] キノリン-4- チオン(150mg、0.64mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア
溶液(25ml)と反応させて110mg(79%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.50-1.76(m,3H), 1.94(m,1H), 2.09(m,1H), 2.30(m,1H),
3.10-3.27(m,2H), 3.73(s,3H), 6.56(dd,1H), 6.73(d,1H), 6.99(d,1H)。 MS(EI) m/e=216 (M + )
ンタ[c] キノリン-4- チオン(150mg、0.64mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア
溶液(25ml)と反応させて110mg(79%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.50-1.76(m,3H), 1.94(m,1H), 2.09(m,1H), 2.30(m,1H),
3.10-3.27(m,2H), 3.73(s,3H), 6.56(dd,1H), 6.73(d,1H), 6.99(d,1H)。 MS(EI) m/e=216 (M + )
【００８１】実施例９ 4-アミノ-8- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１５】 8-メトキシ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 7.10g のシクロペンタノン-2- カルボン酸-(4-メトキシフェニル）アミン(G.J
ager, Chem.Ber. 1972, 105, 137) を濃硫酸(20ml)中で100 ℃において30分間攪
拌した。このバッチを氷水に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た抽出液を乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮し、0.78g(12%)の生成物
を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=2.12(pent,2H), 2.78(t,2H), 3.09(t,2H), 3.82(s,3H), 7.
00(d,1H), 7.11(dd,1H), 7.29(d,1H), 11.42(br.s,1H) 。
ager, Chem.Ber. 1972, 105, 137) を濃硫酸(20ml)中で100 ℃において30分間攪
拌した。このバッチを氷水に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た抽出液を乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮し、0.78g(12%)の生成物
を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=2.12(pent,2H), 2.78(t,2H), 3.09(t,2H), 3.82(s,3H), 7.
00(d,1H), 7.11(dd,1H), 7.29(d,1H), 11.42(br.s,1H) 。
【００８２】8-メトキシ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 8-メトキシ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(0.78g
、3.6mmol)及びマグネシウム(2.5g 、103mmol)を反応させて、80mg(10%) の実施
例７と同様の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.59-1.79(m,3H), 2.03-2.48(m,3H), 2.94(td,1H), 3.23(q
,1H), 3.79(s,3H), 6.67-6.78(m,3H), 8.13(br.s,1H)。
、3.6mmol)及びマグネシウム(2.5g 、103mmol)を反応させて、80mg(10%) の実施
例７と同様の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.59-1.79(m,3H), 2.03-2.48(m,3H), 2.94(td,1H), 3.23(q
,1H), 3.79(s,3H), 6.67-6.78(m,3H), 8.13(br.s,1H)。
【００８３】8-メトキシ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４に記載のように、8-メトキシ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペ
ンタ[c] キノリン-4- オン(8mg、0.37mmol) をローウェッソン試薬(404mg、1.0m
mol)と反応させて61mg(71%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.62-1.76(m,2H), 1.94(m,1H), 2.11-2.39(m,3H), 3.28(m,
2H), 3.82(m,2H), 6.72(dd,1H), 6.89(d,1H), 6.81(d,1H), 9.84(br.s,1H) 。
ンタ[c] キノリン-4- オン(8mg、0.37mmol) をローウェッソン試薬(404mg、1.0m
mol)と反応させて61mg(71%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.62-1.76(m,2H), 1.94(m,1H), 2.11-2.39(m,3H), 3.28(m,
2H), 3.82(m,2H), 6.72(dd,1H), 6.89(d,1H), 6.81(d,1H), 9.84(br.s,1H) 。
【００８４】4-アミノ-8- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４に記載のように、8-メトキシ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペ
ンタ[c] キノリン-4- チオン(54mg 、0.23mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア
溶液と反応させて23mg(46%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.44-1.62(m,3H), 1.87(m,1H), 1.98-2.15(m,2H), 2.6
6(q,1H), 3.19(q,1H), 3.69(s,3H), 6.62(dd,1H), 6.70(d,1H), 6.74(br.,2H),
6.78(d,1H)。 MS(EI) m/e=216 (M + )
ンタ[c] キノリン-4- チオン(54mg 、0.23mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア
溶液と反応させて23mg(46%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.44-1.62(m,3H), 1.87(m,1H), 1.98-2.15(m,2H), 2.6
6(q,1H), 3.19(q,1H), 3.69(s,3H), 6.62(dd,1H), 6.70(d,1H), 6.74(br.,2H),
6.78(d,1H)。 MS(EI) m/e=216 (M + )
【００８５】実施例10 4-アミノ-7- メチル-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１６】 7-メチル-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 7-メチル-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(R.J.Bro
wn, F.W.S.Carver, B.L.Hollingsworth, J.Chem.Soc. 1961, 4295)(800mg、4.0m
mol)及びマグネシウム(975mg、40mmol) を実施例７と同様の生成物500mg(62%)に
転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.59-1.79(m,3H), 2.03-2.19(m,2H), 2.30(m,1H), 2.31(s,
3H), 2.95(td,1H), 3.25(q,1H), 6.60(s,1H), 6.82(d,1H), 7.10(d,1H), 8.39(b
r.s,1H) 。
wn, F.W.S.Carver, B.L.Hollingsworth, J.Chem.Soc. 1961, 4295)(800mg、4.0m
mol)及びマグネシウム(975mg、40mmol) を実施例７と同様の生成物500mg(62%)に
転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.59-1.79(m,3H), 2.03-2.19(m,2H), 2.30(m,1H), 2.31(s,
3H), 2.95(td,1H), 3.25(q,1H), 6.60(s,1H), 6.82(d,1H), 7.10(d,1H), 8.39(b
r.s,1H) 。
【００８６】7-メチル-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４に記載のように、7-メチル-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- オン(200mg、1.0mmol)をローウェッソン試薬(425mg、1.1mmo
l)と反応させて230mg の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.75(m,2H), 1.93(m,1H), 2.07-2.34(m,3H), 2.32(s,
3H), 3.29(m,2H), 6.68(s,1H), 6.93(d,1H), 7.14(d,1H), 9.98(br.s,1H)。
タ[c] キノリン-4- オン(200mg、1.0mmol)をローウェッソン試薬(425mg、1.1mmo
l)と反応させて230mg の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.75(m,2H), 1.93(m,1H), 2.07-2.34(m,3H), 2.32(s,
3H), 3.29(m,2H), 6.68(s,1H), 6.93(d,1H), 7.14(d,1H), 9.98(br.s,1H)。
【００８７】4-アミノ-7- メチル-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４に記載のように、7-メチル-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- チオン(230mg、1.05mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(25ml)と反応させて210mg(99%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.51-1.78(m,3H), 1.94(m,1H), 2.03-2.33(m,2H), 2.23(s,
3H), 3.05(q,1H), 3.24(q,1H), 6.17(br.,2H), 6.81(d,1H), 6.93(s,1H), 7.00(
d,1H) 。 MS(EI) m/e=200 (M + )
タ[c] キノリン-4- チオン(230mg、1.05mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(25ml)と反応させて210mg(99%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.51-1.78(m,3H), 1.94(m,1H), 2.03-2.33(m,2H), 2.23(s,
3H), 3.05(q,1H), 3.24(q,1H), 6.17(br.,2H), 6.81(d,1H), 6.93(s,1H), 7.00(
d,1H) 。 MS(EI) m/e=200 (M + )
【００８８】実施例11 4-アミノ-8- メチル-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１７】 8-メチル-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 8-メチル-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(R.J.Bro
wn, F.W.S.Carver, B.L.Hollingsworth, J.Chem.Soc. 1961, 4295)(1.20g、6.0m
mol)及びマグネシウム(1.46g、60mmol) を実施例７と同様の生成物0.48g(40%)に
転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.48-1.80(m,3H), 2.03-2.18(m,2H), 2.29(s,3H), 2.33(m,
1H), 2.94(td,1H), 3.23(q,1H), 6.68(d,1H), 6.97(d,1H), 7.02(s,1H), 8.44(b
r.s,1H) 。
wn, F.W.S.Carver, B.L.Hollingsworth, J.Chem.Soc. 1961, 4295)(1.20g、6.0m
mol)及びマグネシウム(1.46g、60mmol) を実施例７と同様の生成物0.48g(40%)に
転化した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.48-1.80(m,3H), 2.03-2.18(m,2H), 2.29(s,3H), 2.33(m,
1H), 2.94(td,1H), 3.23(q,1H), 6.68(d,1H), 6.97(d,1H), 7.02(s,1H), 8.44(b
r.s,1H) 。
【００８９】8-メチル-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４に記載のように、8-メチル-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- オン(200mg、1.0mmol)をローウェッソン試薬(425mg、1.1mmo
l)と反応させて210mg(97%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.62-1.75(m,2H), 1.91(m,1H), 2.07-2.38(m,3H), 2.31(s,
3H), 3.28(m,2H), 6.75(d,1H), 6.99(d,1H), 7.06(s,1H), 9.87(br.s,1H)。
タ[c] キノリン-4- オン(200mg、1.0mmol)をローウェッソン試薬(425mg、1.1mmo
l)と反応させて210mg(97%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.62-1.75(m,2H), 1.91(m,1H), 2.07-2.38(m,3H), 2.31(s,
3H), 3.28(m,2H), 6.75(d,1H), 6.99(d,1H), 7.06(s,1H), 9.87(br.s,1H)。
【００９０】4-アミノ-8- メチル-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４に記載のように、8-メチル-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- チオン(200mg、0.92mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(20ml)と反応させて190mg(99%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.52-1.78(m,3H), 1.91(m,1H), 2.07-2.35(m,2H), 2.25(s,
3H), 3.11(q,1H), 3.22(q,1H), 6.27(br.,2H), 6.87(s,1H), 6.88(d,1H), 7.02(
d,1H) 。 MS(EI) m/e=200 (M + )
タ[c] キノリン-4- チオン(200mg、0.92mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(20ml)と反応させて190mg(99%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.52-1.78(m,3H), 1.91(m,1H), 2.07-2.35(m,2H), 2.25(s,
3H), 3.11(q,1H), 3.22(q,1H), 6.27(br.,2H), 6.87(s,1H), 6.88(d,1H), 7.02(
d,1H) 。 MS(EI) m/e=200 (M + )
【００９１】4-アミノ-8- クロロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化１８】 8-クロロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン ＤＭＦ(1.12g、6.0mmol)中の1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キ
ノリン-4- オン(1.12g、6.0mmol)及びN-クロロスクシンイミド(0.80g、6.0mmol)
の溶液を100 ℃に48時間加熱し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた
抽出液を10％硫酸及び水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮
した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、0.55g(84%)
の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.82(m,3H), 2.05-2.22(m,2H), 2.32(m,1H), 2.95(td
,1H), 3.25(q,1H), 6.76(d,1H), 7.13(dd,1H), 7.19(d,1H), 8.89(br.s,1H)。
ノリン-4- オン(1.12g、6.0mmol)及びN-クロロスクシンイミド(0.80g、6.0mmol)
の溶液を100 ℃に48時間加熱し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた
抽出液を10％硫酸及び水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮
した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、0.55g(84%)
の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.82(m,3H), 2.05-2.22(m,2H), 2.32(m,1H), 2.95(td
,1H), 3.25(q,1H), 6.76(d,1H), 7.13(dd,1H), 7.19(d,1H), 8.89(br.s,1H)。
【００９２】8-クロロ-4- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン ジクロロメタン(20ml)中の8-クロロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- オン(200mg、0.9mmol)の溶液をトリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート(134mg、0.9mmol)と共に室温において24時間攪拌した。トリ
エチルアミン(0.13ml 、0.9mmol)を加えた後、このバッチを蒸発により濃縮し、
酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー(SiO2 、水分40%)によ
り精製した。180mg(85%)の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.78(m,3H), 1.93(m,1H), 2.07-2.23(m,2H), 2.84(dd
d,1H), 3.28(q,1H), 3.88(s,3H), 7.07-7.18(m,3H)。
タ[c] キノリン-4- オン(200mg、0.9mmol)の溶液をトリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレート(134mg、0.9mmol)と共に室温において24時間攪拌した。トリ
エチルアミン(0.13ml 、0.9mmol)を加えた後、このバッチを蒸発により濃縮し、
酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー(SiO2 、水分40%)によ
り精製した。180mg(85%)の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.78(m,3H), 1.93(m,1H), 2.07-2.23(m,2H), 2.84(dd
d,1H), 3.28(q,1H), 3.88(s,3H), 7.07-7.18(m,3H)。
【００９３】4-アミノ-8- クロロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン エタノール(15ml)中の8-クロロ-4- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シ
クロペンタ[c] キノリン(180mg、0.76mmol) 及び塩化アンモニウム(200mg、3.81
mmol) の懸濁液を８時間還流し、室温において３日間放置した。溶媒を蒸発させ
、残留物をジクロロメタン−メタノールを用いてシリカゲルにより精製した。50
mgの生成物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.48-1.77(m,3H), 2.02(m,1H), 2.13-2.28(m,2H), 3.2
1(q,1H), 3.47(q,1H), 7.16(d,1H), 7.33(dd,1H), 7.44(d,1H), 9.63(br.,2H)。 MS(EI) m/e=220 (M + )
クロペンタ[c] キノリン(180mg、0.76mmol) 及び塩化アンモニウム(200mg、3.81
mmol) の懸濁液を８時間還流し、室温において３日間放置した。溶媒を蒸発させ
、残留物をジクロロメタン−メタノールを用いてシリカゲルにより精製した。50
mgの生成物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.48-1.77(m,3H), 2.02(m,1H), 2.13-2.28(m,2H), 3.2
1(q,1H), 3.47(q,1H), 7.16(d,1H), 7.33(dd,1H), 7.44(d,1H), 9.63(br.,2H)。 MS(EI) m/e=220 (M + )
【００９４】実施例13 4-アミノ-6,8- ジクロロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ ン
【化１９】 6,8-ジクロロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン ＤＭＦ(20ml)中の1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4-
オン(300mg、1.6mmol)の溶液をN-クロロスクシンイミド(641mg、4.8mmol)と混合
し、100 ℃において24時間攪拌した。このバッチを氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。合わせた抽出液を10％硫酸及び水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中
蒸発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルで精
製し、350mg(85%)の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.55-1.84(m,3H), 2.03-2.19(m,2H), 2.38(m,1H), 2.97(td
,1H), 3.25(q,1H), 7.13(d,1H), 7.25(d,1H), 7.77(br.s,1H) 。
オン(300mg、1.6mmol)の溶液をN-クロロスクシンイミド(641mg、4.8mmol)と混合
し、100 ℃において24時間攪拌した。このバッチを氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。合わせた抽出液を10％硫酸及び水で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中
蒸発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルで精
製し、350mg(85%)の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.55-1.84(m,3H), 2.03-2.19(m,2H), 2.38(m,1H), 2.97(td
,1H), 3.25(q,1H), 7.13(d,1H), 7.25(d,1H), 7.77(br.s,1H) 。
【００９５】6,8-ジクロロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオ ン 6,8-ジクロロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オ
ン(100mg、0.39mmol) をＴＨＦ(20ml)中でローウェッセン試薬(412mg、1.02mmol
) と共に２時間加熱した。このバッチを蒸発によって濃縮し、酢酸エチル−ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。100mg(94%)の生
成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.67-1.79(m,2H), 1.85(m,1H), 2.16(m,1H), 2.25-2.38(m,
2H), 3.29(m,2H), 7.16(d,1H), 7.27(d,1H), 9.57(br.s,1H)。
ン(100mg、0.39mmol) をＴＨＦ(20ml)中でローウェッセン試薬(412mg、1.02mmol
) と共に２時間加熱した。このバッチを蒸発によって濃縮し、酢酸エチル−ヘキ
サンを用いてカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。100mg(94%)の生
成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.67-1.79(m,2H), 1.85(m,1H), 2.16(m,1H), 2.25-2.38(m,
2H), 3.29(m,2H), 7.16(d,1H), 7.27(d,1H), 9.57(br.s,1H)。
【００９６】4-アミノ-6,8- ジクロロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ ン 実施例４に記載のように、6,8-ジクロロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロ
ペンタ[c] キノリン-4- チオン(100mg、0.37mmol) を７Ｎのメタノールアンモニ
ア溶液(20ml)と反応させて70mg(74%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.46-1.68(m,3H), 1.82(m,1H), 2.00-2.16(m,2H), 2.6
9(q,1H), 3.23(q,1H), 6.88(br.,2H), 7.11(d,1H), 7.21(d,1H) 。 MS(EI) m/e=254 (M + )
ペンタ[c] キノリン-4- チオン(100mg、0.37mmol) を７Ｎのメタノールアンモニ
ア溶液(20ml)と反応させて70mg(74%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.46-1.68(m,3H), 1.82(m,1H), 2.00-2.16(m,2H), 2.6
9(q,1H), 3.23(q,1H), 6.88(br.,2H), 7.11(d,1H), 7.21(d,1H) 。 MS(EI) m/e=254 (M + )
【００９７】実施例14 4-アミノ-8- ブロモ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化２０】 8-ブロモ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン ＤＭＦ(10ml)中の1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4-
オン(374mg、2.0mmol)の溶液をN-ブロモスクシンイミド(356mg、2.0mmol)と混合
した。室温において15分間攪拌した後、このバッチを100 ℃に15分間加熱し、水
で希釈し、メチル−t-ブチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na2S
O4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いて
シリカゲルで精製し、470mg(88%)の生成物を得た。 引火点：170-172 ℃
オン(374mg、2.0mmol)の溶液をN-ブロモスクシンイミド(356mg、2.0mmol)と混合
した。室温において15分間攪拌した後、このバッチを100 ℃に15分間加熱し、水
で希釈し、メチル−t-ブチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Na2S
O4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いて
シリカゲルで精製し、470mg(88%)の生成物を得た。 引火点：170-172 ℃
【００９８】8-ブロモ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 8-ブロモ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(1
00mg、0.38mmol) をＴＨＦ(20ml)中でローウェッセン試薬(404mg、1.0mmol)と共
に５時間加熱した。このバッチを蒸発によって濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンを
用いてカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。82mg(76%) の生成物が
得られた。 1H-NMR(CDCl3-[D6]-DMSO):δ=1.49(m,2H), 1.72(m,1H), 1.90-2.16(m,3H), 3.
05(m,2H), 6.83(d,1H), 7.07(dd,1H), 7.16(d,1H), 11.58(br.s,1H) 。
00mg、0.38mmol) をＴＨＦ(20ml)中でローウェッセン試薬(404mg、1.0mmol)と共
に５時間加熱した。このバッチを蒸発によって濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンを
用いてカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。82mg(76%) の生成物が
得られた。 1H-NMR(CDCl3-[D6]-DMSO):δ=1.49(m,2H), 1.72(m,1H), 1.90-2.16(m,3H), 3.
05(m,2H), 6.83(d,1H), 7.07(dd,1H), 7.16(d,1H), 11.58(br.s,1H) 。
【００９９】4-アミノ-8- ブロモ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1- シクロペンタ[c] キノリン 実施例４に記載のように、8-ブロモ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- チオン(76mg 、0.30mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(20ml)と反応させて67mg(84%) の生成物を形成した。 引火点：171-173 ℃ MS(EI) m/e=264/266 (M + )
タ[c] キノリン-4- チオン(76mg 、0.30mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(20ml)と反応させて67mg(84%) の生成物を形成した。 引火点：171-173 ℃ MS(EI) m/e=264/266 (M + )
【０１００】実施例15 4-アミノ-8-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c ] キノリン
【化２１】 ピバル酸-(4-トリフルオロメチル）アニリド ジクロロメタン(200ml) 中の4-（トリフルオロメチル）アニリン(6.3ml、50mm
ol) の溶液を4-（ジメチルアミノ）ピリジン(30mg)、ピリジン(12ml 、150mmol)
及び塩化ピバロイル(9.2ml、75mmol) と注意して混合した。発熱反応がおさまっ
た後、さらに室温において４時間攪拌し、次いで水(50ml)を加えた。45分後、こ
のバッチをメチル-t- ブチルエーテル(300ml) で希釈し、10％硫酸で洗浄し（２
×100ml)、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物をヘキサン
から再結晶化させた。12.09g(99%) の生成物が得られた。 引火点：157-158 ℃
ol) の溶液を4-（ジメチルアミノ）ピリジン(30mg)、ピリジン(12ml 、150mmol)
及び塩化ピバロイル(9.2ml、75mmol) と注意して混合した。発熱反応がおさまっ
た後、さらに室温において４時間攪拌し、次いで水(50ml)を加えた。45分後、こ
のバッチをメチル-t- ブチルエーテル(300ml) で希釈し、10％硫酸で洗浄し（２
×100ml)、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物をヘキサン
から再結晶化させた。12.09g(99%) の生成物が得られた。 引火点：157-158 ℃
【０１０１】1-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロペンタ-1- エン-2- カルボン 酸エチルエステル ジクロロメタン(200ml) 中のシクロペンタノン-2- カルボン酸エチルエステル
(7.2ml、50mmol) の溶液を−70℃においてトリエチルアミン(7.6ml、55mmol) と
混合した。10分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(8.2ml、50mmol) をゆっ
くり加えた。このバッチを室温で加熱しながら５時間攪拌し、メチル-t- ブチル
エーテルで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸
発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグ
ラフィー(SiO2)により精製した。12.53g(87%) の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.33(t,3H), 2.03(pent,1H), 2.74(m,4H), 4.28(q,2H)。
(7.2ml、50mmol) の溶液を−70℃においてトリエチルアミン(7.6ml、55mmol) と
混合した。10分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(8.2ml、50mmol) をゆっ
くり加えた。このバッチを室温で加熱しながら５時間攪拌し、メチル-t- ブチル
エーテルで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸
発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグ
ラフィー(SiO2)により精製した。12.53g(87%) の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.33(t,3H), 2.03(pent,1H), 2.74(m,4H), 4.28(q,2H)。
【０１０２】8-（トリフルオロメチル)-1,2,3,5-テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン ＴＨＦ(50ml)中のピバル酸-(4-トリフルオロメチル）アニリド(3.68g、15mmol
) の溶液を０℃においてヘキサン(28.2ml 、45mmol) 中の1.6Mのn-ＢｕＬｉによ
り処理した。０℃において４時間攪拌後、硼酸トリメチルオルトエステル(5.1ml
、45mmol) を加え、０℃において２時間攪拌した。このバッチを水で希釈し、10
％硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、真空中蒸
発によって濃縮した。残留物(4.01g) を1,2-ジメトキシエタン(60ml)中、1-（ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロペンタ-1- エン-2- カルボン酸エチ
ルエステル(2.3g 、7.8mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム(0.2g 、0.18mmol) 及び１ＭのNa2CO3水溶液(7.8ml、7.8mmol)と共に４時間還
流した。この反応混合物をメチル-t- ブチルエーテル(300ml) で希釈し、水及び
飽和NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を
メチル-t- ブチルエーテル−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、4.7g(82%) の2-[2-(ピバロイルアミノ)-5-( トリフルオロメチル）
フェニル]-シクロペンタ-1- エン-1- カルボン酸エチルエステルが得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.06(t,3H), 2.07(pent,2H), 2.79(t,2H), 2.90(t,2H), 4.
05(q,2H)。2.0g(5.2mmol) を濃塩酸中で６時間還流した。このバッチを氷水に注
ぎ、濾過した。フィルター残留物を水で洗浄し、1.08g(82%)の生成物が得られた
。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=2.14(pent,2H), 2.81(t,2H), 3.16(t,2H), 7.52(d,1H)
, 7.78(d,1H), 7.87(s,1H), 11.89(br.s,1H)。
) の溶液を０℃においてヘキサン(28.2ml 、45mmol) 中の1.6Mのn-ＢｕＬｉによ
り処理した。０℃において４時間攪拌後、硼酸トリメチルオルトエステル(5.1ml
、45mmol) を加え、０℃において２時間攪拌した。このバッチを水で希釈し、10
％硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、真空中蒸
発によって濃縮した。残留物(4.01g) を1,2-ジメトキシエタン(60ml)中、1-（ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロペンタ-1- エン-2- カルボン酸エチ
ルエステル(2.3g 、7.8mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム(0.2g 、0.18mmol) 及び１ＭのNa2CO3水溶液(7.8ml、7.8mmol)と共に４時間還
流した。この反応混合物をメチル-t- ブチルエーテル(300ml) で希釈し、水及び
飽和NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を
メチル-t- ブチルエーテル−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、4.7g(82%) の2-[2-(ピバロイルアミノ)-5-( トリフルオロメチル）
フェニル]-シクロペンタ-1- エン-1- カルボン酸エチルエステルが得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.06(t,3H), 2.07(pent,2H), 2.79(t,2H), 2.90(t,2H), 4.
05(q,2H)。2.0g(5.2mmol) を濃塩酸中で６時間還流した。このバッチを氷水に注
ぎ、濾過した。フィルター残留物を水で洗浄し、1.08g(82%)の生成物が得られた
。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=2.14(pent,2H), 2.81(t,2H), 3.16(t,2H), 7.52(d,1H)
, 7.78(d,1H), 7.87(s,1H), 11.89(br.s,1H)。
【０１０３】8-（トリフルオロメチル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリ ン-4- オン 実施例７と同様にして、8-（トリフルオロメチル)-1,2,3,5-テトラヒドロシク
ロペンタ[c] キノリン-4- オン(1.08g、4.3mmol)をマグネシウム(2.24g、92mmol
) と反応させ、0.55g(50%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.58-1.81(m,3H), 2.06-2.22(m,2H), 2.32(m,1H), 2.99(td
,1H), 3.31(q,1H), 6.84(d,1H), 7.42(d,1H), 7.47(s,1H), 8.87(br.s,1H) 。
ロペンタ[c] キノリン-4- オン(1.08g、4.3mmol)をマグネシウム(2.24g、92mmol
) と反応させ、0.55g(50%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.58-1.81(m,3H), 2.06-2.22(m,2H), 2.32(m,1H), 2.99(td
,1H), 3.31(q,1H), 6.84(d,1H), 7.42(d,1H), 7.47(s,1H), 8.87(br.s,1H) 。
【０１０４】8-（トリフルオロメチル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリ ン-4- チオン 実施例４と同様に、8-（トリフルオロメチル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシ
クロペンタ[c] キノリン-4- オン(0.15g、0.6mmol)をローウェッセン試薬(0.49g
、1.2mmol)と反応させ、0.10g(61%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.66-1.81(m,2H), 1.92(m,1H), 2.13-2.42(m,3H), 3.33(m,
2H), 6.92(d,1H), 7.47(d,1H), 7.53(s,1H), 9.73(br.s,1H)。
クロペンタ[c] キノリン-4- オン(0.15g、0.6mmol)をローウェッセン試薬(0.49g
、1.2mmol)と反応させ、0.10g(61%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.66-1.81(m,2H), 1.92(m,1H), 2.13-2.42(m,3H), 3.33(m,
2H), 6.92(d,1H), 7.47(d,1H), 7.53(s,1H), 9.73(br.s,1H)。
【０１０５】4-アミノ-8-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c ] キノリン 実施例４と同様に、8-（トリフルオロメチル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシ
クロペンタ[c] キノリン-4- チオン(93mg 、0.34mmol) を７Ｎのメタノールアン
モニア溶液(20ml)と反応させて66mg(76%) の生成物を形成した。 引火点：163-165 ℃ 1H-NMR(CDCl3):δ=1.63-2.01(m,4H), 2.22(m,2H), 2.81(q,1H), 3.35(q,1H),
5.12(br.,2H), 7.07(d,1H), 7.37(s,1H), 7.39(d,1H)。 MS(EI) m/e=254(M + )
クロペンタ[c] キノリン-4- チオン(93mg 、0.34mmol) を７Ｎのメタノールアン
モニア溶液(20ml)と反応させて66mg(76%) の生成物を形成した。 引火点：163-165 ℃ 1H-NMR(CDCl3):δ=1.63-2.01(m,4H), 2.22(m,2H), 2.81(q,1H), 3.35(q,1H),
5.12(br.,2H), 7.07(d,1H), 7.37(s,1H), 7.39(d,1H)。 MS(EI) m/e=254(M + )
【０１０６】実施例16 4-アミノ-8- シアノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化２２】 8-シアノ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン ＤＭＦ(20ml)中の8-ブロモ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キ
ノリン-4- オン(230mg、0.86mmol) の溶液をシアン化銅(I)(77mg、0.86mmol) と
混合し、16時間還流した。このバッチをジクロロメタンで希釈し、飽和NH4Cl で
洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル
−ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、70mg(38%) の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.82(m,3H), 2.09-2.25(m,2H), 2.34(m,1H), 3.01(td
,1H), 3.30(q,1H), 6.89(d,1H), 7.48(d,1H), 7.50(s,1H), 9.14(br.s,1H) 。
ノリン-4- オン(230mg、0.86mmol) の溶液をシアン化銅(I)(77mg、0.86mmol) と
混合し、16時間還流した。このバッチをジクロロメタンで希釈し、飽和NH4Cl で
洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物を酢酸エチル
−ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、70mg(38%) の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.82(m,3H), 2.09-2.25(m,2H), 2.34(m,1H), 3.01(td
,1H), 3.30(q,1H), 6.89(d,1H), 7.48(d,1H), 7.50(s,1H), 9.14(br.s,1H) 。
【０１０７】8-シアノ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 8-シアノ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(7
0mg 、0.33mmol) をＤＭＦ(20ml)中でローウェッセン試薬(146mg、0.36mmol) と
共に80℃に２時間加熱した。このバッチを蒸発により濃縮し、酢酸エチル−ヘキ
サンを用いるカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製し、50mg(66%) の生成
物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.64-1.79(m,2H), 1.88(m,1H), 2.13-2.42(m,3H), 3.33(m,
2H), 6.92(d,1H), 7.52(d,1H), 7.57(s,1H), 9.80(br.s,1H)。
0mg 、0.33mmol) をＤＭＦ(20ml)中でローウェッセン試薬(146mg、0.36mmol) と
共に80℃に２時間加熱した。このバッチを蒸発により濃縮し、酢酸エチル−ヘキ
サンを用いるカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製し、50mg(66%) の生成
物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.64-1.79(m,2H), 1.88(m,1H), 2.13-2.42(m,3H), 3.33(m,
2H), 6.92(d,1H), 7.52(d,1H), 7.57(s,1H), 9.80(br.s,1H)。
【０１０８】4-アミノ-8- シアノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４と同様に、8-シアノ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c]
キノリン-4- チオン(40mg 、0.18mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶液(10m
l)と反応させて30mg(81%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.43-1.67(m,3H), 1.89(m,1H), 2.01-2.19(m,2H), 2.7
3(q,1H), 3.26(q,1H), 6.89(d,1H), 7.20(br.,2H), 7.42(d,1H), 7.52(s,1H) 。 MS(EI) m/e=211(M + )
キノリン-4- チオン(40mg 、0.18mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶液(10m
l)と反応させて30mg(81%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.43-1.67(m,3H), 1.89(m,1H), 2.01-2.19(m,2H), 2.7
3(q,1H), 3.26(q,1H), 6.89(d,1H), 7.20(br.,2H), 7.42(d,1H), 7.52(s,1H) 。 MS(EI) m/e=211(M + )
【０１０９】実施例17 4-アミノ-8- フルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化２３】 8-フルオロ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン クロロホルム(25ml)中の4-フルオロフェニルイソシアネート(5.0g 、36.5mmol
) を1-モルホリノ-1- シクロペンテン(5.5ml、36.5mmol) と混合し、15分間還流
した。このバッチを蒸発によって濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラム
クロマトグラフィー(SiO2)で精製し、7.6g(94%) のシクロペンタノン-2- カルボ
ン酸-(4-フルオロフェニル) アミド、1H-NMR(DSC842)を得た。このアミドを濃硫
酸(30ml)中で100 ℃において30分間攪拌した。このバッチを氷水に注ぎ、濾過し
た。フィルター残留物をエタノールから再結晶化した。2.02g(29%)の生成物を得
た。 引火点：287 ℃。
) を1-モルホリノ-1- シクロペンテン(5.5ml、36.5mmol) と混合し、15分間還流
した。このバッチを蒸発によって濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラム
クロマトグラフィー(SiO2)で精製し、7.6g(94%) のシクロペンタノン-2- カルボ
ン酸-(4-フルオロフェニル) アミド、1H-NMR(DSC842)を得た。このアミドを濃硫
酸(30ml)中で100 ℃において30分間攪拌した。このバッチを氷水に注ぎ、濾過し
た。フィルター残留物をエタノールから再結晶化した。2.02g(29%)の生成物を得
た。 引火点：287 ℃。
【０１１０】8-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 8-フルオロ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(1.0g
、4.9mmol)及びマグネシウム(1.2g 、49.2mmol) を反応させて280mg(28%)の、実
施例７と同様の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.80(m,3H), 2.05-2.20(m,2H), 2.31(m,1H), 2.94(td
,1H), 3.25(q,1H), 6.75(dd,1H), 6.87(td,1H), 6.93(dd,1H), 8.69(br.s,1H)。
、4.9mmol)及びマグネシウム(1.2g 、49.2mmol) を反応させて280mg(28%)の、実
施例７と同様の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.80(m,3H), 2.05-2.20(m,2H), 2.31(m,1H), 2.94(td
,1H), 3.25(q,1H), 6.75(dd,1H), 6.87(td,1H), 6.93(dd,1H), 8.69(br.s,1H)。
【０１１１】8-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４と同様に、8-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c
] キノリン-4- オン(280mg、1.36mmol) をローウェッセン試薬(608mg、1.5mmol)
と反応させ、240mg(80%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.59-1.77(m,2H), 1.90(m,1H), 2.10-2.25(m,2H), 2.32(m,
1H), 3.29(m,2H), 6.82-6.92(m,2H), 6.97(dd,1H), 10.08(br.s,1H) 。
] キノリン-4- オン(280mg、1.36mmol) をローウェッセン試薬(608mg、1.5mmol)
と反応させ、240mg(80%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.59-1.77(m,2H), 1.90(m,1H), 2.10-2.25(m,2H), 2.32(m,
1H), 3.29(m,2H), 6.82-6.92(m,2H), 6.97(dd,1H), 10.08(br.s,1H) 。
【０１１２】4-アミノ-8- フルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４と同様に、8-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c
] キノリン-4- チオン(240mg、1.08mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶液(3
0ml)と反応させて210mg(95%)の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.47-1.70(m,3H), 1.94(m,1H), 2.07-2.21(m,2H), 2.9
4(q,1H), 3.30(br,2H), 3.36(q,1H), 6.92-7.01(m,2H), 7.11(dd,1H)。 MS(EI) m/e=204(M + )
] キノリン-4- チオン(240mg、1.08mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶液(3
0ml)と反応させて210mg(95%)の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.47-1.70(m,3H), 1.94(m,1H), 2.07-2.21(m,2H), 2.9
4(q,1H), 3.30(br,2H), 3.36(q,1H), 6.92-7.01(m,2H), 7.11(dd,1H)。 MS(EI) m/e=204(M + )
【０１１３】実施例18 4-アミノ-7- フルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化２４】 7-フルオロ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 実施例17と同様に、3-フルオロフェニルイソシアネート(5.0g 、36.5mmol) 及
び1-モルホリノ-1- シクロペンテン(5.5ml、36.5mmol) からシクロペンタノン-2
- カルボン酸-(3-フルオロフェニル) アミド、1H-NMR(DSC841)(6.75g、84%)を形
成した。このアミドを濃硫酸(30ml)中で100 ℃において30分間攪拌した。このバ
ッチを氷水に注ぎ、濾過した。フィルター残留物をエタノールから再結晶化した
。5.14g(83%)の生成物を得た。 引火点：283 ℃。
び1-モルホリノ-1- シクロペンテン(5.5ml、36.5mmol) からシクロペンタノン-2
- カルボン酸-(3-フルオロフェニル) アミド、1H-NMR(DSC841)(6.75g、84%)を形
成した。このアミドを濃硫酸(30ml)中で100 ℃において30分間攪拌した。このバ
ッチを氷水に注ぎ、濾過した。フィルター残留物をエタノールから再結晶化した
。5.14g(83%)の生成物を得た。 引火点：283 ℃。
【０１１４】7-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 7-フルオロ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(1.0g
、4.9mmol)及びマグネシウム(1.2g 、49.2mmol) を反応させて170mg(17%)の、実
施例７と同様の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.56-1.82(m,3H), 2.02-2.19(m,2H), 2.32(m,1H), 2.96(td
,1H), 3.24(q,1H), 6.53(dd,1H), 6.70(td,1H), 7.14(dd,1H), 8.60(br.s,1H)。
、4.9mmol)及びマグネシウム(1.2g 、49.2mmol) を反応させて170mg(17%)の、実
施例７と同様の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.56-1.82(m,3H), 2.02-2.19(m,2H), 2.32(m,1H), 2.96(td
,1H), 3.24(q,1H), 6.53(dd,1H), 6.70(td,1H), 7.14(dd,1H), 8.60(br.s,1H)。
【０１１５】7-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４と同様に、7-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c
] キノリン-4- オン(170mg、0.83mmol) をローウェッセン試薬(370mg、0.91mmol
) と反応させ、170mg(93%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.63-1.77(m,2H), 1.89(m,1H), 2.08-2.40(m,3H), 3.28(m,
2H), 6.59(dd,1H), 6.82(td,1H), 7.21(dd,1H), 9.76(br.s,1H) 。
] キノリン-4- オン(170mg、0.83mmol) をローウェッセン試薬(370mg、0.91mmol
) と反応させ、170mg(93%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.63-1.77(m,2H), 1.89(m,1H), 2.08-2.40(m,3H), 3.28(m,
2H), 6.59(dd,1H), 6.82(td,1H), 7.21(dd,1H), 9.76(br.s,1H) 。
【０１１６】4-アミノ-7- フルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４と同様に、7-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c
] キノリン-4- チオン(170mg、0.77mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶液(2
0ml)と反応させて160mg(99%)の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.43-1.72(m,3H), 1.90(m,1H), 2.07-2.21(m,2H), 2.9
6(q,1H), 3.30(br,2H), 3.32(q,1H), 6.76(m,1H), 6.81(m,1H), 7.24(t,1H)。 MS(EI) m/e=204(M + )
] キノリン-4- チオン(170mg、0.77mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶液(2
0ml)と反応させて160mg(99%)の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.43-1.72(m,3H), 1.90(m,1H), 2.07-2.21(m,2H), 2.9
6(q,1H), 3.30(br,2H), 3.32(q,1H), 6.76(m,1H), 6.81(m,1H), 7.24(t,1H)。 MS(EI) m/e=204(M + )
【０１１７】実施例19 4-アミノ-6- フルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化２５】 ピバル酸-2- フルオロアニリド ジクロロメタン(200ml) 中の2-フルオロアニリン(4.8ml、50mmol) の溶液をピ
リジン(12ml 、150mmol)、及び塩化ピバロイル(9.2ml、75mmol) と注意して混合
した。発熱反応がおさまった後、このバッチを室温においてさらに１時間攪拌し
、メチル-t- ブチルエーテルで希釈し、10％塩酸及び飽和NaClで洗浄し、乾燥（
Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶化させ
た。4.86g(50%)の生成物が得られた。 引火点：77-78 ℃
リジン(12ml 、150mmol)、及び塩化ピバロイル(9.2ml、75mmol) と注意して混合
した。発熱反応がおさまった後、このバッチを室温においてさらに１時間攪拌し
、メチル-t- ブチルエーテルで希釈し、10％塩酸及び飽和NaClで洗浄し、乾燥（
Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶化させ
た。4.86g(50%)の生成物が得られた。 引火点：77-78 ℃
【０１１８】6-フルオロ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン ＴＨＦ(50ml)中のピバル酸-2--フルオロアニリド(3.68g、15mmol) の溶液を０
℃においてヘキサン(28.2ml 、45mmol) 中の1.6Mのn-ＢｕＬｉにより処理した。
０℃において２時間攪拌後、硼酸トリメチルオルトエステル(5.1ml、45mmol) を
加え、０℃において２時間攪拌した。このバッチを水で希釈し、10％硫酸（ｐＨ
３）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、真空中蒸発
によって濃縮した。この残留物を1,2-ジメトキシエタン(100ml) 中、1-（トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ）シクロペンタ-1- エン-2- カルボン酸エチルエ
ステル(3.75g、1.30mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(0.35g、0.3mmol)及び１ＭのNa2CO3水溶液(13.0ml 、13.0mol)と共に４時間還流
した。この反応混合物をメチル-t- ブチルエーテル(300ml) で希釈し、水及び飽
和NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物をメ
チル-t- ブチルエーテル−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより、4.7g(82%) の2-[2-(ピバロイルアミノ)-3-フルオロフェニル]-シクロ
ペンタ-1- エン-1- カルボン酸エチルエステルが得られた。1H-NMR(CDCl3):δ=1
.21(t,3H), 1.26(s,9H), 1.98(pent,2H), 2.80(m,4H), 4.12(q,2H), 6.93(d,1H)
, 8.07(t,1H), 7.20(td,1H), 7.58(br.s,1H)。1.0g(3.0mmol) を濃塩酸中で６時
間還流した。このバッチを水で希釈し、濾過した。494mg(80%)の生成物が得られ
た。 1H-NMR(CDCl3):δ=2.23(pent,2H), 3.01(t,2H), 3.14(t,2H), 7.10-7.33(m,3H
), 9.14(br.s,1H)。
℃においてヘキサン(28.2ml 、45mmol) 中の1.6Mのn-ＢｕＬｉにより処理した。
０℃において２時間攪拌後、硼酸トリメチルオルトエステル(5.1ml、45mmol) を
加え、０℃において２時間攪拌した。このバッチを水で希釈し、10％硫酸（ｐＨ
３）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、真空中蒸発
によって濃縮した。この残留物を1,2-ジメトキシエタン(100ml) 中、1-（トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ）シクロペンタ-1- エン-2- カルボン酸エチルエ
ステル(3.75g、1.30mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(0.35g、0.3mmol)及び１ＭのNa2CO3水溶液(13.0ml 、13.0mol)と共に４時間還流
した。この反応混合物をメチル-t- ブチルエーテル(300ml) で希釈し、水及び飽
和NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空中蒸発によって濃縮した。残留物をメ
チル-t- ブチルエーテル−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより、4.7g(82%) の2-[2-(ピバロイルアミノ)-3-フルオロフェニル]-シクロ
ペンタ-1- エン-1- カルボン酸エチルエステルが得られた。1H-NMR(CDCl3):δ=1
.21(t,3H), 1.26(s,9H), 1.98(pent,2H), 2.80(m,4H), 4.12(q,2H), 6.93(d,1H)
, 8.07(t,1H), 7.20(td,1H), 7.58(br.s,1H)。1.0g(3.0mmol) を濃塩酸中で６時
間還流した。このバッチを水で希釈し、濾過した。494mg(80%)の生成物が得られ
た。 1H-NMR(CDCl3):δ=2.23(pent,2H), 3.01(t,2H), 3.14(t,2H), 7.10-7.33(m,3H
), 9.14(br.s,1H)。
【０１１９】6-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 実施例７と同様にして、6-フルオロ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c]
キノリン-4- オン(494mg、2.4mmol)をマグネシウム(1.22g、50.0mmol) と反応さ
せ、280mg(56%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.58-1.81(m,3H), 2.12(m,2H), 2.32(m,21H), 2.98(td,1H)
, 3.31(q,1H), 6.91-7.07(m,3H), 7.67(br.s,1H)。
キノリン-4- オン(494mg、2.4mmol)をマグネシウム(1.22g、50.0mmol) と反応さ
せ、280mg(56%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.58-1.81(m,3H), 2.12(m,2H), 2.32(m,21H), 2.98(td,1H)
, 3.31(q,1H), 6.91-7.07(m,3H), 7.67(br.s,1H)。
【０１２０】6-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン ＴＨＦ(20ml)中の6-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c]
キノリン-4- オン(100mg、0.48mmol) 及びローウェッセン試薬(512mg、1.26mmol
) の溶液を1.5 時間還流し、蒸発によって濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンを用
いて残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、100mg(93%)の生成物を形
成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.62-1.80(m,2H), 1.93(m,1H), 2.12-2.40(m,3H), 3.32(m,
2H), 6.92-7.06(m,3H), 9.46(br.s,1H) 。
キノリン-4- オン(100mg、0.48mmol) 及びローウェッセン試薬(512mg、1.26mmol
) の溶液を1.5 時間還流し、蒸発によって濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンを用
いて残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、100mg(93%)の生成物を形
成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.62-1.80(m,2H), 1.93(m,1H), 2.12-2.40(m,3H), 3.32(m,
2H), 6.92-7.06(m,3H), 9.46(br.s,1H) 。
【０１２１】4-アミノ-6- フルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 実施例４と同様に、6-フルオロ-1,2,3,3a,5,9b- ヘキサヒドロシクロペンタ[c
] キノリン-4- チオン(100mg、0.45mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶液(1
5ml)と反応させて59mg(64%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.45-1.71(m,3H), 1.87(m,1H), 2.01-2.17(m,2H), 2.6
8(q,1H), 6.53-6.97(m,5H)。 MS(EI) m/e=204(M + )
] キノリン-4- チオン(100mg、0.45mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶液(1
5ml)と反応させて59mg(64%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.45-1.71(m,3H), 1.87(m,1H), 2.01-2.17(m,2H), 2.6
8(q,1H), 6.53-6.97(m,5H)。 MS(EI) m/e=204(M + )
【０１２２】実施例20 4-アミノ-7-(2-フラニル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ ン
【化２６】 7-ブロモ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン 1-モルホリノ-1- シクロペンテン(15.2ml 、101mmol)をクロロホルム(100ml)
中の3-ブロモフェニルイソシアネート(20.0g、101mmol)の溶液に注意して加えた
。このバッチを15分間還流し、真空中蒸発により濃縮した。ヘキサン−酢酸エチ
ルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより25.0g(88.6mmol) のシク
ロペンタン-2- オン-1- カルボン酸-(3-ブロモフェニル）アミドが得られた。こ
れを濃硫酸(83ml)と混合し、90℃において30分間攪拌した。室温に冷却後、この
バッチを600gの氷に注ぎ、沈澱した固体を吸引し、エタノールから再結晶化した
。17.0g の生成物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=2.11(pent,2H), 2.74(t,2H), 3.07(t,2H), 7.34(dd,1H
), 7.49(d,1H), 7.52(d,1H), 11.68(s,1H)。
中の3-ブロモフェニルイソシアネート(20.0g、101mmol)の溶液に注意して加えた
。このバッチを15分間還流し、真空中蒸発により濃縮した。ヘキサン−酢酸エチ
ルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより25.0g(88.6mmol) のシク
ロペンタン-2- オン-1- カルボン酸-(3-ブロモフェニル）アミドが得られた。こ
れを濃硫酸(83ml)と混合し、90℃において30分間攪拌した。室温に冷却後、この
バッチを600gの氷に注ぎ、沈澱した固体を吸引し、エタノールから再結晶化した
。17.0g の生成物が得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=2.11(pent,2H), 2.74(t,2H), 3.07(t,2H), 7.34(dd,1H
), 7.49(d,1H), 7.52(d,1H), 11.68(s,1H)。
【０１２３】7-(2- フラニル)-1,2,3,5-テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン トルエン(200ml) 中の7-ブロモ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノ
リン-4- オン(1.32g、5.0mmol)の懸濁液を2-（トリブチルスタンニル）フラン(1
.7ml、5.5mmol)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン) パラジウム(0.29g、
0.25mmol) と混合した。この反応混合物を脱気し、窒素を通気し、室温において
15時間攪拌し、110 ℃に4.5 時間加熱した。このバッチをシリカゲルと混合し、
真空中蒸発によって濃縮した。残留物からヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより1.33g の生成物を得た。 1H-NMR([D6]-DMSO/CDCl3):δ=2.00(pent,2H), 2.70(t,2H), 2.91(t,2H), 6.30
(dd,1H), 6.58(d,1H), 7.22-7.31(m,3H), 7.44(d,1H), 11.09(br.s,1H)。
リン-4- オン(1.32g、5.0mmol)の懸濁液を2-（トリブチルスタンニル）フラン(1
.7ml、5.5mmol)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン) パラジウム(0.29g、
0.25mmol) と混合した。この反応混合物を脱気し、窒素を通気し、室温において
15時間攪拌し、110 ℃に4.5 時間加熱した。このバッチをシリカゲルと混合し、
真空中蒸発によって濃縮した。残留物からヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより1.33g の生成物を得た。 1H-NMR([D6]-DMSO/CDCl3):δ=2.00(pent,2H), 2.70(t,2H), 2.91(t,2H), 6.30
(dd,1H), 6.58(d,1H), 7.22-7.31(m,3H), 7.44(d,1H), 11.09(br.s,1H)。
【０１２４】7-(2- フラニル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オ ン メタノール(300ml) 中の7-(2- フラニル)-1,2,3,5-テトラヒドロシクロペンタ
[c] キノリン-4- オン(1.32g、5.3mmol)の溶液をマグネシウム(2.58g、10.6mmol
) 及び酢酸(0.06ml)と混合した。室温において15時間後、さらにマグネシウム(1
.29g、5.3mmol)を加えた。このバッチを室温において15時間攪拌し、10％塩酸(5
00ml) で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×300ml)。合わせた抽出液を乾燥(N
a2SO4)し、真空中蒸発によって濃縮した。ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより0.49g の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.80(m,1H), 2.05-2.20(m,2H), 2.34(m,1H), 2.98(td
,1H), 3.26(q,1H), 6.48(dd,1H), 6.64(d,1H), 7.04(d,1H), 7.22(d,1H), 7.32(
dd,1H), 7.47(d,1H), 8.04(br.s,1H) 。
[c] キノリン-4- オン(1.32g、5.3mmol)の溶液をマグネシウム(2.58g、10.6mmol
) 及び酢酸(0.06ml)と混合した。室温において15時間後、さらにマグネシウム(1
.29g、5.3mmol)を加えた。このバッチを室温において15時間攪拌し、10％塩酸(5
00ml) で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×300ml)。合わせた抽出液を乾燥(N
a2SO4)し、真空中蒸発によって濃縮した。ヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより0.49g の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.80(m,1H), 2.05-2.20(m,2H), 2.34(m,1H), 2.98(td
,1H), 3.26(q,1H), 6.48(dd,1H), 6.64(d,1H), 7.04(d,1H), 7.22(d,1H), 7.32(
dd,1H), 7.47(d,1H), 8.04(br.s,1H) 。
【０１２５】7-（2-フラニル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チ オン 実施例４と同様に、7-(2- フラニル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- オン(100mg、0.39mmol) をローウェッセン試薬(404mg、1.0m
mol)と反応させ、103mg(98%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.63-1.77(m,2H), 1.95(m,1H), 2.09-2.41(m,3H), 3.32(m,
2H), 6.48(dd,1H), 6.65(d,1H), 7.16(d,1H), 7.25(d,1H), 7.40(dd,1H), 7.47(
d,1H), 9.86(br.s,1H)。
タ[c] キノリン-4- オン(100mg、0.39mmol) をローウェッセン試薬(404mg、1.0m
mol)と反応させ、103mg(98%)の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.63-1.77(m,2H), 1.95(m,1H), 2.09-2.41(m,3H), 3.32(m,
2H), 6.48(dd,1H), 6.65(d,1H), 7.16(d,1H), 7.25(d,1H), 7.40(dd,1H), 7.47(
d,1H), 9.86(br.s,1H)。
【０１２６】4-アミノ-7-(2-フラニル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ ン 実施例４と同様に、7-(2- フラニル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- チオン(95mg 、0.35mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(30ml)と反応させて72mg(82%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.58-1.85(m,3H), 1.96(m,1H), 2.07-2.33(m,2H), 2.91(q,
1H), 3.32(q,1H), 4.61(br,2H), 6.43(m,1H), 6.61(d,1H), 7.15(d,1H), 7.35(s
,1H), 7.43(s,1H)。 MS(EI) m/e=252(M + )
タ[c] キノリン-4- チオン(95mg 、0.35mmol) を７Ｎのメタノールアンモニア溶
液(30ml)と反応させて72mg(82%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.58-1.85(m,3H), 1.96(m,1H), 2.07-2.33(m,2H), 2.91(q,
1H), 3.32(q,1H), 4.61(br,2H), 6.43(m,1H), 6.61(d,1H), 7.15(d,1H), 7.35(s
,1H), 7.43(s,1H)。 MS(EI) m/e=252(M + )
【０１２７】実施例21 4-アミノ-7-(4-モルホリニル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キ ノリン
【化２７】 7-(4- モルホリニル)-1,2,3,5-テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン トルエン(100ml) 中の1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(2.6ml、12.5mmol
) の溶液を０℃においてヘキサン(7.5ml、12.0mmol) 中の1.6Mのn-BuLiと混合し
、０℃において15分間攪拌した。7-ブロモ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ
[c] キノリン-4- オン(1.34g、5.0mmol)、モルホリン(0.65ml 、7.5mmol)、二塩
化パラジウム(44mg 、0.25mmol) 及びトリ-o- トリルホスフィン(152mg、0.5mmo
l)を加えた。このバッチを５時間還流し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、真空中蒸発によって濃縮した。この残留物をジクロロメタ
ン−エタノールを用いてシリカゲルで精製すると、1.17g の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=2.19(pent,2H), 2.96(t,2H), 3.07(t,2H), 3.27(dd,4H), 3
.89(dd,4H), 6.73(d,1H), 6.83(dd,1H), 7.39(d,1H), 11.04'br.s,1H) 。
) の溶液を０℃においてヘキサン(7.5ml、12.0mmol) 中の1.6Mのn-BuLiと混合し
、０℃において15分間攪拌した。7-ブロモ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ
[c] キノリン-4- オン(1.34g、5.0mmol)、モルホリン(0.65ml 、7.5mmol)、二塩
化パラジウム(44mg 、0.25mmol) 及びトリ-o- トリルホスフィン(152mg、0.5mmo
l)を加えた。このバッチを５時間還流し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、真空中蒸発によって濃縮した。この残留物をジクロロメタ
ン−エタノールを用いてシリカゲルで精製すると、1.17g の生成物が得られた。 1H-NMR(CDCl3):δ=2.19(pent,2H), 2.96(t,2H), 3.07(t,2H), 3.27(dd,4H), 3
.89(dd,4H), 6.73(d,1H), 6.83(dd,1H), 7.39(d,1H), 11.04'br.s,1H) 。
【０１２８】7-(4- モルホリニル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4 - オン 実施例７と同様にし、7-(4- モルホリニル)-1,2,3,5-テトラヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- オン(1.17g、4.3mmol)をマグネシウム(2.16g、86.6mmol) に
より660mg(56%)の生成物に転化した。 引火点：210-212 ℃
タ[c] キノリン-4- オン(1.17g、4.3mmol)をマグネシウム(2.16g、86.6mmol) に
より660mg(56%)の生成物に転化した。 引火点：210-212 ℃
【０１２９】7-(4- モルホリニル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4 - チオン 実施例４と同様に、7-(4- モルホリニル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロ
ペンタ[c] キノリン-4- オン(100mg、0.37mmol) をローウェッセン試薬(164mg、
0.41mmol) と反応させ、90mg(84%) の生成物を形成した。 引火点：182 ℃
ペンタ[c] キノリン-4- オン(100mg、0.37mmol) をローウェッセン試薬(164mg、
0.41mmol) と反応させ、90mg(84%) の生成物を形成した。 引火点：182 ℃
【０１３０】 実施例４と同様に、7-(4- モルホリニル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロ
ペンタ[c] キノリン-4- チオン(80mg 、0.28mmol) を７Ｎのメタノールアンモニ
ア溶液(15ml)と反応させて40mg(53%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D5]-ピリジン):δ=1.43-1.61(m,2H), 1.87(dq,1H), 2.00(m,2H), 2.0
8(dtd,1H), 2.83(q,1H), 3.12(dd,4H), 3.26(q,1H), 3.76(dd,4H), 4.87(br.,2H
), 6.72(dd,1H), 7.12(d,1H), 7.17(d,1H)。 MS(EI) m/e=271(M + )
ペンタ[c] キノリン-4- チオン(80mg 、0.28mmol) を７Ｎのメタノールアンモニ
ア溶液(15ml)と反応させて40mg(53%) の生成物を形成した。 1H-NMR([D5]-ピリジン):δ=1.43-1.61(m,2H), 1.87(dq,1H), 2.00(m,2H), 2.0
8(dtd,1H), 2.83(q,1H), 3.12(dd,4H), 3.26(q,1H), 3.76(dd,4H), 4.87(br.,2H
), 6.72(dd,1H), 7.12(d,1H), 7.17(d,1H)。 MS(EI) m/e=271(M + )
【０１３１】実施例22 4-アミノ-7-(メトキシカルボニルエチル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペ
ンタ[c] キノリン
ンタ[c] キノリン
【化２８】 7-（メトキシカルボニル)-1,2,3,5-テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン ＤＭＦ(25ml)中の7-ブロモ-1,2,3,5- テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン
-4- オン(528mg、2.0mmol)、アクリル酸メチルエステル(0.36ml 、4.0mmol)、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(116mg、0.1mmol)及びトリエチ
ルアミン(0.56ml 、4.0mmol)の懸濁液を120 ℃において３時間攪拌した。このバ
ッチを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中蒸発によって
濃縮した。残留物からジクロロメタン−エタノールを用いてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより550mg(99%)の生成物を得た。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=2.12(pent,2H), 2.80(t,2H), 3.12(t,2H), 3.77(s,3H)
, 6.61(d,1H), 7.52(s,1H), 7.56(s,2H), 7.67(d,1H), 11.19(br.s,1H)。
-4- オン(528mg、2.0mmol)、アクリル酸メチルエステル(0.36ml 、4.0mmol)、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(116mg、0.1mmol)及びトリエチ
ルアミン(0.56ml 、4.0mmol)の懸濁液を120 ℃において３時間攪拌した。このバ
ッチを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中蒸発によって
濃縮した。残留物からジクロロメタン−エタノールを用いてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより550mg(99%)の生成物を得た。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=2.12(pent,2H), 2.80(t,2H), 3.12(t,2H), 3.77(s,3H)
, 6.61(d,1H), 7.52(s,1H), 7.56(s,2H), 7.67(d,1H), 11.19(br.s,1H)。
【０１３２】7-（メトキシカルボニルエチル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン メタノール−ＴＨＦ３：１(130ml) 中の7-（メトキシカルボニルエテニル)-1,
2,3,5-テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(550mg、2.0mmol)の溶液
をマグネシウム(972mg、40.0mmol) と混合し、室温において24時間攪拌した。こ
の反応混合物を濾過し、フィルター残留物をジクロロメタン−メタノールで洗浄
し、合わせた濾液を真空中蒸発によって濃縮した。シリカゲルにより精製によっ
て120mg(22%)の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.77(m,3H), 2.02-2.18(m,2H), 2.31(m,1H), 2.63(t,
2H), 2.91(t,2H), 2.94(td,1H), 3.23(q,1H), 3.69(s,3H), 6.58(d,1H), 6.84(d
d,1H), 7.12(d,1H), 8.11(br.s,1H)。
2,3,5-テトラヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(550mg、2.0mmol)の溶液
をマグネシウム(972mg、40.0mmol) と混合し、室温において24時間攪拌した。こ
の反応混合物を濾過し、フィルター残留物をジクロロメタン−メタノールで洗浄
し、合わせた濾液を真空中蒸発によって濃縮した。シリカゲルにより精製によっ
て120mg(22%)の生成物を得た。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.57-1.77(m,3H), 2.02-2.18(m,2H), 2.31(m,1H), 2.63(t,
2H), 2.91(t,2H), 2.94(td,1H), 3.23(q,1H), 3.69(s,3H), 6.58(d,1H), 6.84(d
d,1H), 7.12(d,1H), 8.11(br.s,1H)。
【０１３３】7-（メトキシカルボニルエチル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン 実施例４と同様に、7-（メトキシカルボニルエチル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒ
ドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(120mg、0.44mmol) をローウェッセン試
薬(195mg、0.48mmol) と反応させ、150mg の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.75(m,2H), 1.92(m,1H), 2.08-2.23(m,2H), 2.32(m,
1H), 2.64(t,2H), 2.93(t,2H), 3.28(m,2H), 3.69(s,3H), 6.72(d,1H), 6.96(dd
,1H), 7.18(d,1H), 9.80(br.s,1H) 。
ドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オン(120mg、0.44mmol) をローウェッセン試
薬(195mg、0.48mmol) と反応させ、150mg の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.60-1.75(m,2H), 1.92(m,1H), 2.08-2.23(m,2H), 2.32(m,
1H), 2.64(t,2H), 2.93(t,2H), 3.28(m,2H), 3.69(s,3H), 6.72(d,1H), 6.96(dd
,1H), 7.18(d,1H), 9.80(br.s,1H) 。
【０１３４】4-アミノ-7-(メトキシカルボニルエチル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペ ンタ[c] キノリン 実施例４と同様に、7-（メトキシカルボニルエチル)-1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒ
ドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン(150mg、0.52mmol) を７Ｎのメタノー
ルアンモニア溶液(20ml)と反応させて40mg(28%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.61-1.80(m,3H), 1.92(sept,1H), 2.08-2.23(m,2H), 2.62
(t,2H), 2.85(q,1H), 2.89(t,2H), 3.27(q,1H), 3.67(s,3H), 4.87(br.,2H), 6.
84(dd,1H), 6.89(d,1H), 7.06(d,1H) 。 MS(EI) m/e=272(M + )
ドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン(150mg、0.52mmol) を７Ｎのメタノー
ルアンモニア溶液(20ml)と反応させて40mg(28%) の生成物を形成した。 1H-NMR(CDCl3):δ=1.61-1.80(m,3H), 1.92(sept,1H), 2.08-2.23(m,2H), 2.62
(t,2H), 2.85(q,1H), 2.89(t,2H), 3.27(q,1H), 3.67(s,3H), 4.87(br.,2H), 6.
84(dd,1H), 6.89(d,1H), 7.06(d,1H) 。 MS(EI) m/e=272(M + )
【０１３５】実施例23 4-メチルアミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化２９】 1,2,3,3a,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン(90mg 、0.44
mmol) を２Ｍのメタノールメチルアミン溶液(15ml)中で室温において24時間攪拌
した。蒸発により濃縮後、残留物をジクロロメタン−メタノールを用いてシリカ
ゲルにより精製した。90mg(99%) 得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.42-1.69(m,3H), 1.92-2.17(m,3H), 2.74(m,1H), 2.8
9(s,3H), 3.27(m,1H), 6.91(t,1H), 7.02(d,1H), 7.08(t,1H), 7.17(d,1H) 。 MS(EI) m/e=200(M + )
mmol) を２Ｍのメタノールメチルアミン溶液(15ml)中で室温において24時間攪拌
した。蒸発により濃縮後、残留物をジクロロメタン−メタノールを用いてシリカ
ゲルにより精製した。90mg(99%) 得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.42-1.69(m,3H), 1.92-2.17(m,3H), 2.74(m,1H), 2.8
9(s,3H), 3.27(m,1H), 6.91(t,1H), 7.02(d,1H), 7.08(t,1H), 7.17(d,1H) 。 MS(EI) m/e=200(M + )
【０１３６】実施例24 4-エチルアミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン
【化３０】 1,2,3,3a,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- チオン(90mg 、0.44
mmol) を２Ｍのメタノールエチルアミン溶液(15ml)中で室温において24時間攪拌
した。蒸発により濃縮後、残留物をジクロロメタン−メタノールを用いてシリカ
ゲルにより精製した。60mg(64%) 得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.17(t,3H), 1.42-1.67(m,3H), 1.92-2.15(m,3H), 2.6
9(m,1H), 3.28(m,1H), 3.37(q,2H), 6.88(t,1H), 6.96(d,1H), 7.05(t,1H), 7.1
6(d,1H) 。 MS(EI) m/e=214(M + )
mmol) を２Ｍのメタノールエチルアミン溶液(15ml)中で室温において24時間攪拌
した。蒸発により濃縮後、残留物をジクロロメタン−メタノールを用いてシリカ
ゲルにより精製した。60mg(64%) 得られた。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.17(t,3H), 1.42-1.67(m,3H), 1.92-2.15(m,3H), 2.6
9(m,1H), 3.28(m,1H), 3.37(q,2H), 6.88(t,1H), 6.96(d,1H), 7.05(t,1H), 7.1
6(d,1H) 。 MS(EI) m/e=214(M + )
【０１３７】実施例25 4-ヒドロキシアミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン又 は1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペンタ[c] キノリン-4- オキシム エタノール−ＴＨＦ２：１(15ml)中の1,2,3,3a,5,9b-ヘキサヒドロシクロペン
タ[c] キノリン-4- チオン(50mg 、0.25mmol) 、硫酸ヒドロキシアンモニウム(4
04mg、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.38ml 、2.7mmol)の懸濁液を室温におい
て24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン−酢酸エチルを用いてシ
リカゲルにより精製した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.51-1.77(m,3H), 1.87(m,1H), 1.95-2.08(m,2H), 2.8
1(q,1H), 3.15(q,1H), 6.81(t,1H), 7.05(t,1H), 7.10(d,1H), 7.16(d,1H), 8.6
0(br.,1H), 9.51(br.,1H) 。
タ[c] キノリン-4- チオン(50mg 、0.25mmol) 、硫酸ヒドロキシアンモニウム(4
04mg、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.38ml 、2.7mmol)の懸濁液を室温におい
て24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン−酢酸エチルを用いてシ
リカゲルにより精製した。 1H-NMR([D6]-DMSO):δ=1.51-1.77(m,3H), 1.87(m,1H), 1.95-2.08(m,2H), 2.8
1(q,1H), 3.15(q,1H), 6.81(t,1H), 7.05(t,1H), 7.10(d,1H), 7.16(d,1H), 8.6
0(br.,1H), 9.51(br.,1H) 。
【０１３８】 同様にして以下のものが得られた。 4-アミノ-7- ヒドロキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ
ン 4-アミノ-7- フェノキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ
ン 4,7-ジアミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 7-アセトアミド-4- アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノ
リン 4-アミノ-7-(2-フェニルエチル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]
キノリン 4-アミノ-7-(2-フェニルエチニル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c
] キノリン
ン 4-アミノ-7- フェノキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ
ン 4,7-ジアミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 7-アセトアミド-4- アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノ
リン 4-アミノ-7-(2-フェニルエチル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c]
キノリン 4-アミノ-7-(2-フェニルエチニル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c
] キノリン
【０１３９】 7-アセチル-4- アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン-7- カルボン
酸メチルエステル 4-アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン-7- カルボン
酸エチルエステル 4-アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン-7- カルボン
酸アミド 4-アミノ-7- シアノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-7- トリフルオロメチル-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c
] キノリン 4-アミノ-7- クロロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-7- ブロモ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-7- メチルチオ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ
ン
酸メチルエステル 4-アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン-7- カルボン
酸エチルエステル 4-アミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン-7- カルボン
酸アミド 4-アミノ-7- シアノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-7- トリフルオロメチル-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c
] キノリン 4-アミノ-7- クロロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-7- ブロモ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-7- メチルチオ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリ
ン
【０１４０】 4-アミノ-7-(4-メチル-1- ピペリジニル)-2,3,3a,9b-テトラヒドロ-1H-シクロペ
ンタ[c] キノリン 4-アミノ-6- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-8- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-2- チア-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-2- メチル-2- アザ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キ
ノリン 4-n-プロピルアミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-6,7- ジフルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノ
リン 4-アミノ-8- クロロ-6,7- ジフルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペン
タ[c] キノリン
ンタ[c] キノリン 4-アミノ-6- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-8- メトキシ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-2- チア-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-2- メチル-2- アザ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キ
ノリン 4-n-プロピルアミノ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン 4-アミノ-6,7- ジフルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノ
リン 4-アミノ-8- クロロ-6,7- ジフルオロ-2,3,3a,9b- テトラヒドロ-1H-シクロペン
タ[c] キノリン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 9/10 9/10 13/12 13/12 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 221/12 Ｃ０７Ｄ 221/12 405/04 405/04 491/048 491/048 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ズルツレ，デトレフ ドイツ連邦共和国，デー−10589 ベルリ ン，シャイネルベーク ４ (72)発明者 ヒルマン，マルグリート ドイツ連邦共和国，デー−13437 ベルリ ン，グリュンラントベーク ３アー (72)発明者 バートン，ジェラーディン アン ドイツ連邦共和国，デー−13591 ベルリ ン，ゼーケフェルダー ベーク 235 (72)発明者 マクドナルド，フィオナ マクドーガル ドイツ連邦共和国，デー−14055 ベルリ ン，モールンガー アレー ６ベー Ｆターム(参考） 4C034 CF06 CH02 4C063 AA01 BB01 CC75 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC27 BC73 GA02 GA07 GA09 MA01 MA02 ZC20
Claims (8)
- 【請求項１】 下式Ｉの化合物、その互変異性体、異性体及び生理学的に許
容される塩。 【化１】 上式中、Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立に、 a)水素 b)Ｃ1-6 アルキル c)ＯＲ8 d)ＮＲ8 Ｒ9 e)ＣＮ f)アシル g)ＣＯ2 Ｒ10 h)ＣＯＮＲ8 Ｒ9 i)ＣＳＮＲ8 Ｒ9 を意味し、 Ｒ3 は飽和もしくは不飽和Ｃ1-5 アルキレン基を意味し、これは１〜４か所に
おいてＯＲ11、ＮＲ12Ｒ13もしくはＣ1-4 アルキルで置換していてもよく、又は
１もしくは２つのＣＨ2 基の場合にはＯ、Ｓ（Ｏ）n 、ＮＲ14、−Ｎ＝Ｎ−もし
くはカルボニルで置換していてもよく、そしてメタノ、エタノもしくはプロパノ
基で架橋していてもよく、 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は互いに独立に、 a)水素 b)ハロゲン c)Ｓ（Ｏ）n Ｒ16 d)ＯＲ16 e)ＣＯＯＲ16 f)ＣＯＲ16 g)ＣＯＮＲ16Ｒ17 h)ＣＳＮＲ16Ｒ17 i)Ｃ（ＮＲ18）ＮＲ16Ｒ17 j)ＮＲ16Ｒ19 k)Ｃ1-6 アルキル、これは所望によりハロゲン、ＯＲ16、ＳＲ16、ＣＯＯＲ16 、フェニル、１〜４のＮ、ＳもしくはＯを含む５もしくは６員ヘテロアリール、
又はＣ3-7 シクロアルキルで置換していてもよい、 l)Ｃ3-7 シクロアルキル m)Ｃ2-6 アルケニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい、 n)Ｃ2-6 アルキニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい、 o)Ｃ6-10アリール、これは所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4 アルキル、ＳＲ 16 もしくはＯＲ16で置換していてもよい、 p)１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ原子を含む５もしくは６員ヘテロアリール、こ
れは縮合ベンゼン環を含んでいてもよく、ハロゲン、ＮＯ2 、シアノ、−ＯＲ16 、ＳＲ16、Ｃ1-4 アルキル、ＣＦ3 もしくはＮＲ16Ｒ17で置換していてもよい、 q)ＣＮ r)ＮＯ2 s)ＣＦ3 t)ＯＣＦ3 を意味し、 Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ21及びＲ22は互いに独立に、 a)水素 b)Ｃ1-6 アルキル c)Ｃ6-10アリール、これは所望によりハロゲンもしくはＣ1-4 アルキルで置換
している を意味し、 Ｒ20は a)Ｃ1-6 アルキル b)Ｃ6-10アリール、これは所望によりハロゲンもしくはＣ1-4 アルキルで置換
している を意味し、 Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ19は互いに独立に、 a)水素 b)Ｃ1-6 アルキル b)ＣＯＲ20 c)ＣＯ2 Ｒ21 d)ＣＯＮＲ21Ｒ22 e)ＣＳＮＲ21Ｒ22 を意味し、 Ｒ17は a)水素 b)Ｃ1-6 アルキル、これは所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシもしくは
スルフヒドロキシル基で置換している c)Ｃ6-10アリール を意味し、 ｎは０、１、２を意味し、そして Ｒ16、Ｒ19は窒素原子と一緒になって飽和５、６もしくは７員環を形成し、こ
れは他の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよく、Ｃ1-4 アルキル又は
所望によりハロゲン化されたフェニル、ベンジルもしくはベンゾイル基で置換し
ていてもよい。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 が互いに独立に、水素、Ｃ1-6 アルキル又はヒ
ドロキシを意味する、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ3 が１〜５個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、こ
こでＣＨ2 基は酸素もしくは硫黄で置換していてもよい、請求項１又は２記載の
化合物。 - 【請求項４】 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 が互いに独立に、 a)水素 b)ハロゲン c)ＳＲ16 d)ＯＲ16 e)ＣＯＯＲ16 f)ＣＯＲ16 g)ＣＯＮＲ16Ｒ17 h)ＮＲ16Ｒ19 i)Ｃ1-9 アルキル、これは所望によりハロゲン、ＣＯＯＲ16もしくはフェニル
で置換していてもよい j)Ｃ2-6 アルケニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい k)Ｃ2-6 アルキニル、これは所望によりフェニルもしくはハロゲンで置換して
いてもよい l)フェニル、これは所望によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4 アルキル、ＳＲ16もし
くはＯＲ16で置換していてもよい m)１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ原子を有する５もしくは６員ヘテロアリール、
これはハロゲン、ＮＯ2 、シアノ、Ｃ1-4 アルキルもしくはＣＦ3 で置換してい
てもよい n)ＣＮ o)ＮＯ2 p)ＣＦ3 q)ＯＣＦ3 を意味する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の、4-アミノ-2,3,3a,9b
- テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[c] キノリン、6-アミノ-6a,7,8,9,10,10a- ヘ
キサヒドロフェナントリジン、6-アミノ-2,3,4,5,5a,11b-ヘキサヒドロ-1H-シク
ロヘプタ[c] キノリン。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤
。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物の製造方法であって、下式IIの化合物
もしくはその塩をアンモニア、１級もしくは２級アミン、ヒドロキシルアミン及
びその誘導体又はヒドラジン及びその誘導体と反応させ、所望により異性体を分
離させ、又は塩を形成することを特徴とする方法。 【化２】 上式中、Ｒ3 〜Ｒ7 は上記意味を有し、Ｒはメチルもしくはエチルであり、Ｘ
は酸素もしくは硫黄である。 - 【請求項８】 ＮＯＳシンターゼによって引き起こされる病気の治療用の医
薬製剤の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
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