CZ20011106A3

CZ20011106A3 - Deriváty aminoalkyl-3,4-dihidrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ20011106A3
Application number: CZ20011106A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Jaroch; Hartmut Rehwinkel; Peter Hölscher; Detlev Sülzle; Margrit Hillmann; Gerardine Anne Burton; Fiona Mcdougall Mcdonald
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-09-20
Filing date: 1999-09-20
Publication date: 2001-07-11

Abstract

Řešení se týká derivátů aminoalkyl-3,4-díhydrochinolinu obecného vzorce I, jejich tautomerů, isomerních forem a solí, přičemž substituenty mají specifické významy jako inhibitory NO-syntázy. Dále se týká způsobu výroby uvedených látek, léčiv tyto látky obsahujících ajejich použití.

Description

Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 3,4-dihydrochinolinu, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.

Dosavadní stav techniky

V lidských buňkách existují minimálně tři formy syntáz oxidu dusnatého, které převádějí arginin na oxid dusnatý (NO) a citrulin. Byly identifikovány dvě konstitutivní NO-syntázy, které se vyskytují jako kalcium/calmodulin závislé enzymy v mozku (ncNOS nebo NOS 1), popřípadě v endothelu (ecNOS nebo NOS 3). Další isoformou je indukovatelná NOS (iOS nebo NOS 2), což je prakticky Ca⁺⁺ nezávislý enzym a je indukovaný po aktivaci různých buněk endotoxinem nebo j inými látkami.

NOS-inhibitory obzvláště specifické inhibitory NOS 1, NOS 2 nebo NOS 3 jsou tedy vhodné pro terapii různých onemocnění, která jsou vyvolávána nebo zhoršována patologickými koncentracemi oxidu dusnatého v buňkách.

účincích a inhibitorech NO-syntáz informuje řada článků. Uvést je možno například Drugs 1998, 1, 321 nebo urrent Pharmac. Design 1997, 3, 447.

Jako NOS-inhibitory jsou známé různé sloučeniny. Na♦ ·♦ • ·

4 4 4 • 4 4444 ·« • · 9 4 4 • · Λ 4 4 příklad jsou popsané deriváty argininu, aminopyridiny, cyklické amidinové deriváty, fenylimidazoly a další.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že se podle předloženého vynálezu substituované heterocykly mohou oproti známým sloučeninám obzvláště výhodně použít jako léčiva.

Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu obecného vzorce I, jejich tautomery, isomerní formy a soli

ve kterém

2	značí nezávisle na	sobě
a)	vodíkový atom,
b)	alkylovou skupinu	s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
c)	7 skupinu OR ,
d)	skupinu NR⁷R⁸,
e)	kyanoskupinu,
f)	acylovou skupinu,
g)	skupinu CC^R^,
h)	skupinu CONR⁷R° nebo
i)	skupinu CSNR⁷R⁸,

• 4 • 44 • ·

4 4 4 i

»··· • « · · 4 4 ·· 4 4 ♦ ••4 4 4 • · 4 4·· • * · 4 4 4

4 4 4 4 » r3 značí nasycený nebo nenasycený alkylenový zbyek s 1 až 5 uhlíkovými atomy, který může být jednou až čtyři7 1117 krát substituovaný skupinou OR', NR R nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a u kterého může být jedna nebo dvě CH₂-skupiny nahrazeny kyslíkoO vým atomem, skupinou S(0)_n, NR°, =N- nebo karbonylovou skupinou nebo může být přemostěn methanoskupinou, ethanoskupinou nebo propanoskupinou,

R⁴ značí alkylovou skupinu, substituovanou skupinou NR⁴⁴r15₍ nebo

R⁴ a R⁵ tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který může být substituovaný skupinou NR⁴⁴R⁴^

R⁵ a R⁶ značí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom,

b) atom halogenu,

c) skupinu OR ,

d) alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

e) trifluormethylovou skupinu nebo

f) skupinu OCFj,

R^, r!8 _a pl9 _značí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom,

b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo

c) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, r8, rH a rI^ značí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom, » · • · · · »9 « · *·· 99 · 4 , • ·♦· 9» · «» • ♦ · · ♦ 9 9·· φ • · · 9··φ φ φ ♦♦·♦ φφ «· φφ alkylovou skupinu s arylovou skupinu se

b)

c) až 6 uhlíkovými atomy, až 10 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými ato-

d)	my, skupinu	COR¹⁰,
e)	skupinu	co₂r¹⁰,
f)	skupinu	CONR¹⁸R¹⁹
s)	skupinu	csnr¹⁸r¹⁹

R⁹, Ri® a R^b značí nezávisle na sobě

a) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo

b) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ,

R-L4 a r!5 značí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom,

b) skupinu CC^R²⁰ nebo

c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kte rá je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluor methylovou skupinou, karboxylovou skupinou, kyano skupinou, karboxamidovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, indanylovou skupinou, 1,2,34-tetrahydronaftylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pě tičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může být anelovaná s benzenem, přičemž ary* · *4 4 4 ♦ 4 «4 · · 4 4

99« 4 9

4 4 ’» » 4 •••94 «••4 44 9 9

4 « • 9 4 4 4 • 9 4 4 • · 9 4 4

4 4 4 4 * · 4 4. 4 4 4 lový a heteroarylový zbytek může být substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo karboxylovou skupinou, nebo a r1$ tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat dalši atom kyslíku, síry nebo dusíku a může být substituovaný alkylovou skupinou nebo nebo případně halogenem substituovanou fenylovou, benzylovou nebo benzoylovou skupinou, nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a může být substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo hydroxymethylovou skupinou a

n znáči číslo 0, 1 nebo 2 .

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat jako tautomery, stereoisomery nebo geometrické isomery. Předložený vynález zahrnuje také všechny možné isomery, jako jsou E a Z isomery, S a R isomery, cis a trans diastereomery, racemáty a jejich směsi, za zahrnutí tautomerních sloučenin vzorců la a Ib (pro R² = vodíkový atom) • 9 «· • · · ··· • · ·

999 9 99

9 9 9

99

Fyziologicky přijatelné soli se mohou tvořit s anorga nickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyše lina šfavelová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a podobně.

Pro tvorbu solí sloučenin s kyselými skupinami jsou také vhodné anorganické nebo organické base, které jsou známé pro tvorbu fyziologicky přijatelných solí, například hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin a podobně.

Alkylová skupina značí vždy přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terč.butylová, n-pentylová, sek.-pentylová, terč.-pentylová, neopentylová, n-hexylová, sek.-hexylová, heptylová a oktylová skupina.

Pod pojmem cykloalkylová skupina se rozumí cyklopro• · · · · · • · » · · • · · pylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina.

Jako bicyklus R přichází v uvahu například bicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2]oktan a bicyklo[3.2.1]oktan.

Halogen značí vždy atom fluoru, chloru, bromu nebo j odu.

Pod pojmem arylová skupina se rozumí naftylová a obzvláště fenylová skupina, které mohou být jednou až třikrát stejně nebo různě v libovolné poloze substituované.

Heteroarylový zbytek může obsahovat nakondensovaný benzenový kruh a může být jednou až třikrát, stejně nebo různě substituovaný. Například jsou vhodné následující pětičlenné a šestičlenné heteroaromáty :

imidazol, indol, isooxazol, isothiazol, furan, oxadiazol, oxazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, pyridin, pyrazol, pyrrol, tetrazol, thiazol, triazol, thiofen, thiadiazol, benzimidazol, benzofuran, benzoxazol, isochinolin a chinolin. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné heteroaromáty s 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry a obzvláště furanyl a thienyl.Jako substituenty heteroarylových zbytků je obzvláště vhodná nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy a trifluormethylová skupina.

Jako nasycené heterocykleny je možno uvést například piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, hexahydroazepin a piperazin. Heterocyklus může být jednou až třikrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlí»· ♦ ·

kovými atomy nebo popřípadě halogensubstituovanou fenylovou, benzylovou nebo benzoylovou skupinou. Jako příklady je možno uvést N-methylpiperazin, 2,6-dimethylmorfolin, fenylpiperazin nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin.

Když tvoří NR⁴⁴R⁴^ společně s dusíkovým atomem nenasycený heterocyklus, tak je možno uvést například imidazol, pyrrol, pyrazol, triazol, benzimidazol a indazol, které mohou být jednou až dvakrát substituované fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, obzvláště chloru, nebo hydroxymethylovou skupinou.

Když značí R^·⁴ nebo R⁴^ indanyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tak může být tento zbytek připojen v poloze 1nebo 2- .

Když tvoří R⁴ a R$ společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy karbocyklus, tak může být tento v libovolné poloze a může být v libovolné poloze jednou nebo dvakrát substituován NR⁴⁴R⁴$ , přičemž výhodná je jednoduchá substituce. Výhodně značí R⁴ a R^ alkylenovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy.

Acylový zbytek se odvozuje od přímých nebo rozvětvených alifatických karboxylových kyselin s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina trimethyloctová nebo kyselina kapronová, nebo od známých benzensulfonových kyselin, které mohou být substituované atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i od alkansulfonových kyselin s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová. Výhodné jsou alkanoyly.

• · · « ♦ · · • · 99

-| O

Výhodně značí R a R vodíkový atom.

O

R značí výhodně alkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, u které může být 1 nebo 2 CT^-skupiny nahrazené kyslíkem nebo sírou a obzvláště alkylenovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.

r5 značí obzvláště vodíkový atom nebo tvoří společně s R⁴ a se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který je substituovaný skupinou NR¹⁴R¹⁵ .

Výhhodné formy provedení pro jsou vodíkový atom a atom halogenu a pro R^⁴ vodíkový atom a skupina .

Vynález se týká také použití sloučenin podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění, která jsou vyvolávána účinkem oxidu dusnatého v patologických koncentracích. K tomu se počítají neurodegenerativní onemocnění, inflamatorická onemocnění, autoimunitní onemocnění a onemocnění srdečního krevního oběhu.

Jako příklady je možno uvést:

cerebrální ischemii, hypoxii a další neurodegenerativní onemocnění, která se vyskytují ve spojení se záněty, jako je sklerosa multiplex, amyotropni laterární sklerosa a srovnatelná sklerotická onemocnění, Parkinsonova choroba, Huntingtonova diseasa, Korksakoffova diseasa, epilepsie, zvracení, stres, poruchy spánku, schizofrenie, deprese, migrény, bolesti, hypoglykemie a demence, jako je například Alzheimerova choroba, HIV-demence a presenilní demence.

• ···

Dále jsou vhodné pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému a pro ošetření autoimunitnich a/nebo inflamatorických onemocnění, jako je hypotense, ARDS (adult respirátory distress syndrome), sepse nebo septický šok, revmatoidni arthritida nebo osteoarthritida, na insulinu závislém diabetes mellitus (DDM) , zánětlivých onemocnění pánve/střev (bowel disease) , meningitidy, glomerulonefritidy, akutních a chronických onemocnění jater, onemocnění odmítáním (například allogení transplantace srdce, ledvin nebo jater) nebo zánětlivá onemocnění kůže, jako je psoriasis a podobně.

Na základě svého profilu účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu velmi dobře vhodné pro inhibici neuronální NOS .

Pro použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převáděj! do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky obsahují nosiče, pomocné látky a/nebo přísady, vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci. Aplikace se může provádět orálně nebo sublinguálně jako pevná látka ve formě kapslí nebo tablet nebo jako kapalina ve formě roztoků, suspensí, elixírů, aerosolů nebo emulsí, nebo rektálně ve formě čípků nebo ve formě popřípadě také subcutánně, intramuskulárně nebo intravenosně použitelných injekčních roztoků, nebo topicky ve formě transdermálních systémů a sprejů nebo intrathekálně. Jako pomocné látky pro požadované léčivé přípravky jsou vhodné pro odborníky známé inertní organické a anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Popřípadě mohou být obsaženy kromě

4 4 • 4

4

» ·· • · • · 44 • 444 44 toho také konservační látky, stabilisační prostředky, smáčedla, emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry.

Pro parenteráiní aplikaci jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspense, obzvláště vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém olej i.

Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli žlučových kyselin nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy nebo jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.

Pro orální aplikaci jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo uhlovodíkovým nosičem nebo pojivém, jako je například laktosa, kukuřičný nebo bramborový škrob. Podávání se může provádět také v kapalné formě, například jako šfáva, do které se popřípadě přidává sladidlo.

Dávkování účinných látek se může měnit podle způsobu aplikace, stáří a hmotnosti pacienta, druhu a tíže ošetřovaného onemocnění a podobných faktorů. Denní dávka činí 1 až 2000 mg a výhodně 20 až 500 mg , přičemž tato dávka se může podávat jako jednorázově aplikovaná dávka nebo jako rozdělená na dvě nebo více denních dávek.

NOS-inhibiční účinek sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí se může stanovit podle metody Bredta a Syndera (Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033). bNOS-inhibice podle příkladu 8 (4-amino-8-chlor-7-(3-chlorbenzylamino)-ethyl)-2,3,3a,9b-tetrahydro• · ·· ·· ····

-lH-cyklopenta[c]chinolin dihydrochlorid) činí 10^0=190 ηΜ

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl nebo

(ila) (Hb) ve kterých mají až R^ výše uvedený význam,

R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a

X značí kyslík nebo síru, s amoniakem, primárními nebo sekundárními aminy, hydroxylaminem a jeho deriváty nebo hydrazinem a jeho deriváty a podle potřeby se potom dělí isomery nebo se tvoří soli.

Reakce s amoniakem probíhá za tlaku v autoklávu při nízkých teplotách (-78 °C) nebo mícháním v amoniakem nasyceném methylalkoholu při teplotě místnosti. Výhodně se nechají reagovat thiolaktamy. Když se nechají reagovat ami* ···· ·· ·· · • · · · · • »·· · « · • · · · · · • · · · · · ···· ·♦ ·· ..

ny, tak se vyrobí z laktamu nebo thiolaktamu nejprve iminoether nebo iminothioether jako meziprodukt (například s methyljodidem nebo dimethylsulfátem) a tento se po isolaci nebo bez isolace nechá reagovat s odpovídajícími aminy nebo jejich solemi.

Směsi isomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z-isomery. Enantiomery se mohou získat také chromatografií na chirálních fázích, jakož i stereoselektivní syntesou.

Výroba solí se provádí obvyklým způsobem tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem kyseliny, která je popřípadě v roztoku, načež se sraenina oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklým způsobem.

Pokud výroba výchozích sloučenin není poopsána, jsou tyto známé a komerčně dostupné, nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny nebo pomocí zde popsaných postupů.

Na předstupních se podle potřeby sulfidy oxidují, estery zmýdelňují, kyseliny esterifikují, hydroxyskupiny etherifikují nebo acyluji, aminy acyluji, alkylují, diazotují, halogenují, zavádí se nitroskupina nebo se redukují, nechají se reagovat s isokyanáty nebo isothiokyanáty, oddělují se isomery nebo se tvoří soli.

Dodatečně se může elektrofilní aromatickou substitucí zavést nitroskupina nebo halogen, obzvláště chlor a brom.

Při tom vznikající směsi se mohou dělit obvyklým způsobem, • * ·* 9 9 9 9 9 9 ·* ··· <· · · · · • ··· 9 9 · · · • ·· · 9 9 9 · · •999 ·* 99 99 99 9 také pomocí HPLC. Když se zde vyskytuje nitril, může se tento pomocí známých způsobů zmýdelnit nebo se může převést na odpovídající amin, tetrazol nebo amidoxim.

Redukce nitroskupiny nebo popřípadě kyanoskupiny na aminoskupinu se provádí katalyticky v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě za tlaku vodíku. Jako katalysátory jsou vhodné kovy, jako je Raneyův nikl nebo katalysátory na basi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina, popřípadě za přítomnosti síranu barnatého, nebo na nosičích. Místo vodíku se může také známým způsobem použít mravenčan amonný nebo kyselina mravenčí. Stejně tak se mohou použít redukční činidla, jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanitý, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Může být výhodné před redukcí zavést esterovou skupinu. Pro nitroskupiny se osvědčila redukce zinkem nebo železem v kyselině octové.

Když se požaduje jednoduchá nebo vícenásobná alkylace aminoskupiny nebo CH-kyselé posice uhlíku, tak se může alkylovat obvyklými metodami, například pomocí alkylhalogenidů. Popřípadě je potřebná ochrana laktamové skupiny jako aniontu dvěma ekvivalenty base nebo vhodnou ochrannou skupinou.

Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsobem, například halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, popřípadě za přítomnosti base.

Zavedení halogenů chloru, bromu nebo jodu přes aminoskupinu se může například provádě podle Sandmayera tak, že se diazoniové soli, vytvořené intermediárně pomocí dusitanů, nechají reagovat s chloridem měďným nebo bromidem měďným za

99 • · 9

999 • · »··· 9 9 přítomnosti odpovídající kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, nebo s jodidem draselným .

Zavedení nitroskupiny se provádí řadou známých nitračních metod. Například se může nitrovat pomocí nitrátů nebo nitroniumtetrafluoroborátu v inertních rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky nebo v sulfolanu nebo ledové kyselině octové. Možné je také zavedení například nitrační kyselinou ve vodě, kyselině octové nebo koncentrované kyselině sírové jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí -10 °C až 30 °C .

Thiolaktamy obecného vzorce lib (X = S) se získají například z laktamů se sirníkem fosforečným (P^S^q) nebo Lavessonovým činidlem (2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiafosfetan-2,4-disulfid) ve vhodných rozpouštědlech a sloučeniny obecného vzorce Ha se mohou například získat reakcí s Meerveinovým činidlem (trimethyloxoniumtetrafluoroborát).

Vynález se týká také sloučenin vzorce lib

Q A ve kterém mají až R^D výše uvedený význam a X značí kyslík nebo síru, které představují meziprodukty při výrobě farmakologicky účinných sloučenin a získají se a dále zpracují pomocí

·· ·· ·♦ • · · · · ··♦ · « • · · · · · • · · · · ··· · · · «« popsaných způsobů.

Výroba sloučenin vzorce lib , kde X = 0, se provádí způsobem pro odborníky známým. Může se například provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce III

redukuje alkalickým kovem nebo kvem alkalické zeminy nebo jejich amalgámem v alkoholu na laktam (II) (viz B. K.

Blount, V. H. Perkin, S. G. P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; R. Brettle, S. M. Shibíb, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981, 2912).

Výroba chinolonů typu (III) se provádí způsobem pro odborníky známým, například podle B. K. Blount, V. H. Perkin, S. G. P. Plant, J. Chem.Soc. 1929, 1975; V. Ried, V. Káppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177; L. A. Vhite, R. C. Storr, Tetrahedron 1996, 52, 3117.

Δ. fy

Zavedení substituentů R^ až R^D se může provést také na stupni sloučeniny obecného vzorce III a probíhá jak je uvedeno výše.

Například může výroba sloučenin obecného vzorce II , ve kterém značí R⁴ alkylový zbytek, substituovaný skupinou NrI^rIS, p_robíhat reduktivní aminací odpovídajícího aldehydu, popřípadě když R⁴ a R^ tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který je substituovaný skupinou NR^⁴r15 , reduktivní aminací odpovídajícího ketonu. Když je požadová·· ··· • · ♦ ·

·· ·· • · · • · · · ···· ·ι no zavedení heteroaryového zbytku NR^^R*⁸ , tak se může odpovídající halogenderivát nukleofilně substituovat. Když je přítomná primární nebo sekundární aminoskupina, tak může být výhodné tyto intermediárně chránit, například zavedením terč.-butoxykarbonylové skupiny, která se po vytvoření amidinu obvyklým způsobem odštěpí.

Nové sloučeniny byly charakterisovány jednou nebo více z následujících metod : teplota táni, hmotová spektroskopie, infračervená spektroskopie a nukleární magnetická resonanční spektroskopie (NMR) . NMR spektra se měří pomocí přístroje Bruker 300 MHz, (deuterisovaná) rozpouštědla jsou uváděna pod zkratkami CDCl^ (chloroform), CD3OD ([]-methanol),

DMSO (dimethylsulfoxid). Posuny jsou uváděny v delta a ppm. Zde značí : m (multiplett, více signálů), s (singulett), d (dublett), dd (poppeldublett atd), t (triplett), q (quartett), H (vodíkové protony) . Dále značí : THF (tetrahydrofuran), DMF (N,N-dimethylformamid), MeOH (methylalkohol), ml (mililitr). Všechna rozpouštědla jsou kvality p.a., pokud není uvedeno jinak. Všechny reakce se provádějí pod atmosférou inertního plynu, jedná se o vodné roztoky. Teploty tání se uvádějí ve stupních Celsia a nejsou korigovány.

V následujícím je příkladně popsáno získáváni některých předstupňů, meziproduktů a produktů.

• · · · • φφφ φ • · » φ » • φ φ · ·· ···· φ φ φφφ φ φ φφ • φ · φ φ φφ φ

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

7-brom-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

K roztoku 20,0 g (101 mmol) 3-bromfenylisokyanátu ve 100 ml chloroformu se opatrně přikape 15,2 ml (101 mmol) 1-morfolino-l-cyklopentenu. Vsázka se míchá po dobu 15 minut za varu pod zpětným chladičem a ve vakuu se zahustí. Při sloupcové chromatografií na silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylacetátu se získá 25,0 g (88,6 mmol) (3-bromfenyl)amidu kyseliny cyklopentan-2-on-l-karboxylové. Tato se smísí s 83 ml koncentrovaní kyseliny sírové a směs se míchá po dobu 30 min při teplotě 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se vsázka vlije na 600 g ledu, vysrážená pevná látka se odsaje a krystalisuje se z ethanolu. Získá se takto 17,0 g produktu.

¹H-NMR ([D₆]DMSO): 2,11 (pent., 2H), 2,74 (t, 2H), 3,07 (ΐ, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 11, (s, 1H).

7-(2-furanyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Suspense 1,32 g (5,0 mmol) 7-brom-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu se ve 200 ml toluenu smísí s 1,7 ml (5,5 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu a 0,29 g (0,25 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladiua. Reakční směs se potom zbaví plynu, provětrá se dusíkem, míchá se po dobu 15 h při teplotě místnosti a potom se zahřívá po dobu 4,5 h na teplotu 110 °C. Vsázka se smísí se silikagelem a ve ·· • *4 • ··· * · »4

4 4

4444 »·

4» 494·

4 4 9 <1 4

4 4 4

9 4 vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 1,33 g produktu.

¹H-NMR ([D₆]DMSO/CDC1₃): 2,00 (pent., 2H), 2,91 (t, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H) , (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 11,09 (br.s., 1H).

2,70 (t, 2H), 7,22 - 7,31

7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 1,32 g (5,3 mmol) 7-(2-furanyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 300 ml methanolu se smísí se 2,58 g (10,6 mmol) hořčíku a 0,06 ml kyseliny octové. Po 15 h při teplotě místnosti se přidá dalších 1,29 g (5,3 mmol) hořčíku. Vsázka se míchá po dobu 15 h při teplotě místnosti, zpracuje se 10% kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a extrahuje se třikrát 300 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 0,49 g produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,60 - 1,80 (m, 3H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,98 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,04 (br.s, 1H).

Kyselina 1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on-7-karboxylová

Suspense 0,37 g (1,5 mmol) 7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,

• · ·· β · ----

5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu se suspenduje v 50 ml směsi acetonitril-chlorid uhličitý-voda (2 : 1 : 2) a smísí se se 4,81 g (22,5 mmol) jodistanu sodného a 40 mg (0,3 mmol) oxidu rutheníčítého. Po 24 h při teplotě místnosti se vsázka zředí vodou (100 ml) a třikrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml 0,5 M roztoku hydroxidu draselného, roztok se promyje dvakrát 100 ml methyl-terč.-butyletheru, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získá se takto 213 mg produktu.

¹H-NMR ([D₆]DMSO/CDC1₃): 1,38 - 1,58 (m, 3H), 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,71 (td, 1H), 3,08 (q, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H).

7-hydroxymethyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[ c ] chinolin-4-on

Roztok 150 mg (0,65 mmol) kyselina 1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]-chinolin-4-on-7-karboxylové ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti smísí s 0,10 ml (0,70 mmol) triethylaminu a 0,07 ml (0,70 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 10 min se přivede 76 mg (2,0 mmol) natriumborhydridu a v průběhu 20 min se přikape 10 ml methanolu. Vsázka se potom míchá po dobu 15 h při teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem (100 ml), promyje se 20% kyselinou citrónovou (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 65 mg produktu.

· ¹H-NMR (CDC1₃): 1,54 - 1,79 (m, 3H), 2,02 - 2,18 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,93 (td, 1H), 3,24 (q, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).

1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on-7-karbaldehyd

Roztok 187 mg (0,86 mmol) 7-hydroxymethyl-l,2,3,3a,

5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml směsi chloroform - dichlormethan - acetonitril (2 : 1 : 1) se smísí se 151 mg (1,29 mmol) N-methylmorfolin-N-oxidu a 1,5 g molekulového síta 4 Á. Po přídavku 15 mg (0,043 mmol) tetrapropylammoniumperruthenátu (TPAP) se vsázka míchá po dobu 2,5 h při teplotě místnosti, načež se přidá dalších 10 mg (0,028 mmol) TPAP . Po 1,5 h se k reakční směsi přidá silikagel a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 156 mg produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,60 - 1,83 (m, 3H), 2,08 - 2,23 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 3,01 (td, 1H), 3,34 (q, 1H), 7,30 (d, 1H),

7,49 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 8,63 (br.s, 1H), 9,96 (s, 1H).

7-(3-chlorbenzylamino)methyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 150 mg (0,70 mmol) 1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on-7-karbaldehydu v 15 ml 1,2-dichlorethanu se smísí s 0,10 ml (0,84 mmol) a 267 mg (1,26 mmol) natrium(triacetoxy)borhydridu. Po přídavku 0,04 ml kyseliny octové se vsáyzka míchá po dobu 15 h při teplotě místnosti, zředí se 100 ml ethylacetátu, promyje se 20 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan - ethanol se získá 214 mg produktu .

¹H-NMR (CDC1₃): 1,58 - 1,78 (m, 3H), 2,03 - 2,19 (m, 2H),

2,31	(m,	1H)	, 2,95 (td, 1H),	3,26 (q, 1H), 3,75 (s, 2H),
3,80	(s,	2H)	, 6,75	(dd,	1H),	6,97 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H)
7,22	- 7,32	(m, 3H)	, 7,	37 (s.	, 1H), 8,41 (br.s, 1H).

7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)methyl1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 207 mg (0,61 mmol) 7-(3-chlorbenzylamino)methy1-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se smísí se 201 mg (0,92 mmol) anhydridu kyseliny dl-terc.-butyluhličité a 4 mg (0,03 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu a míchá se po dobu 3 h při teplotě místnosti, načež se přidá dalších 201 mg (0,92 mmol) anhydridu kyseliny di-terc.-butyluhličité. Po 15 h při teplotě místnosti se vsázka zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 50 ml 20% kyseliny citrónové a 20 ml nasyceného roztoku NaCl , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 76 mg produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,52 (s, 9H), 1,40 - 1,80 (m, 3H), 2,00 2,20 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,95 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 4,32 (br, 2H), 4,40 (br, 2H), 6,55 (br, 1H), 6,85 (br, 1H), 7,08 (br, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 3H), 7,56 23 • · • · • ···

7,70 (br, 1H).

MS (FAB) m/e = 441 (M⁺)

Kromě toho se isoluje 104 mg 5-terc-butoxykarbonyl-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)methyl-l,2,3, 3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu

7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)methyl1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion

Roztok 75 mg (0,17 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)methyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 5 ml 1,2-dimethoxyethanu se smísí se 138 mg (0,34 mmol) Lawessonovy reagens. Po 1,5 h při teplotě místnosti se vsázka zahřívá po dobu 0,75 h za varu pod zpětným chladičem a potom se ve vakuu zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 65 mg produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,53 (s, 9H), 1,48 - 1,78 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,10 - 2,39 (m, 2H), 3,23 - 3,36 (m, 2H), 4,33 (br., 2H), 4,49 (br., 2H), 6,58 a 6,68 (br., 1H), 6,95 (br.d, 1H), 7,08 (br., 1H), 7,17 (br.s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 2H), 9,40 (s, 1H).

MS (FAB) m/e = 457 (M⁺)

7-vinyl-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 2,0 g (7,6 mmol) 7-brom-1,2,3,5-tetrahydro24 cykloperrta[c]chinolin-4-onu, 2,6 ml (9,9 mmol) vinyltributylzínu a 0,44 g (0,38 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia se zbaví plynů a provětrá se dusíkem. Po šestihodinovém zahřívání na teplotu 110 °C se vsázka zahustí a získaný zbytek se nanese na silikagel. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 1,41 g produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 2,26 (pent., 2H), 3,05 (ΐ, 2H), 3,16 (ΐ, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,91 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 11,22 (br.s, 1H) .

7-oxiranyl-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 1,41 g (6,7 mmol) 7-vinyl-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 200 ml chloroformu se při teplotě místnosti smísí s mCPBA. Po 15 h při teplotě místnosti se vsázka promyje nasyceným roztokem Na₂SO₃ (2 x 100 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 0,59 g produktu.

^H-NMR (CDC1₃) : 2,25 (pent., 2H) , 2,85 (dd, 1H) , 3,03 (ΐ, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 11,44 (br.s., 1H) .

7-hydroxyethyl-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 0,59 g (2,6 mmol) 7-oxiranyl-l,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 100 ml methanolu se smísí s 1,26 g (52,0 mmol) hořčíku a 0,06 ml kyseliny » ·♦ • · • · · · • · # · · ♦

· * · 9 9 •9 99 99 9 octové. Vsázka se míchá po dobu 4 h při teplotě místnosti a smísí se s dalšími 0,63 g (26,0 mmol) hořčíku. Po 15 h při teplotě místnosti se reakční směs okyselí 200 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát 200 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 0,39 g produktu.

¹H-NMR (CDC1₃) : 1,57 - 1,78	(m,	3H), 2,01	- 2,18	(m.	, 2H)
2,29 (m, 1H), 2,82 (t, 2H),	2,93	(td, 1H),	3,23	(q.	1H) ,
3,86 (ΐ, 2H), 6,62 (d, 1H),	6,88	(dd, 1H),	7,15	(d,	1H) ,
8,31 (br.s., 1H).

7-(3-chlorbenzylamino)ethyl-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopentafc]chinolin-4-on

Roztok 0,19 g (0,82 mmol) 7-hydroxyethyl-l,2,3,3a,5, 9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C smísí s 0,38 g (0,90 mmol)

1,1,l-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benzj odoxol-3(1H)-onu (D.B. Dess. J.C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277). Vsázka se míchá po dobu 10 min při 0 °C a po dobu 40 min při teplotě místnosti, zředí se dichlormethanem (100 ml), promyje se nasyceným roztokem NaHCO^ (30 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (20 ml) a smísí se s 0,11 ml (0,90 mmol) 3-chlorbenzylaminu, 0,30 g (1,40 mmol) natriumtriacetoxy)borhydridu a 0,05 ml (0,85 mmol) kyseliny octové. Po 20 h při teplotě místnosti se vsázka zředí ethylacetátem, promyje se dvakrát 50 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

·» 4

Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethan - ethanol se získá 69 mg produktu.

¹H-N	MR (CDC1₃): 1,	54 -	1,77	(m,	3H), 2,01	- 2,17 (m,	2H) ,
2,27	(m, 1H), 2,82	(t,	2H) ,	2,90	(td, 1H),	2,94 (t,	2H) ,
3,20	(q, 1H), 3,87	(s,	2H) ,	5,13	(br.) , 6,	65 (d, 1H)	, 6,80
(dd,	1H), 7,19 (d,	1H)	, 7,22	(m,	3H), 7,35	(d, 1H),	8,80
(br.	s, 1H).

7-(N-terč.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion

Roztok 69 mg (0,19 mmol) 7-(3-chlorbenzylamino)ethyl1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml dichlormethanu se smísí se 46 mg (0,21 mmol) anhydridu kyseliny di-terc.-butyluhličité a 2 mg (0,02 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu. Po 15 h při teplotě místnosti se vsázka zředí 100 ml methyl-terč.-butyletheru, promyje se 10% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem NaCl , vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a zpracuje se 202 mg (0,5 mmol) Lawessonova reagens. Po 6 h při teplotě místnosti se vsázka zahustí a čistí se pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexan-ethylacetát. Získá se takto 48 mg produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,45 (s, 9H), 1,54 - 1,75 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,07 - 2,36 (m, 3H), 2,55 (br., 2H), 3,21 - 3,48 (m, 4H), 4,35 (br., 2H), 6,52 (br., 1H), 6,88 (br., 1H),

7,09 (br., 1H), 7,15 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 9,32 (s, 1H).

* »

Příklad 1

4-amino-7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin

V 10 ml 7 M amoniakalisovaného methylalkoholu se suspenduje 60 mg (0,13 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)methyl-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu a po 15 h při teplotě místnosti se reakční roztok zahustí a získaný zbytek se čisti pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan- ethanol , přičemž se získá 47 mg produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,50 (s, 9H), 1,63 - 2,00 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,77 (q, 1H), 3,29 (q, 1H), 4,29 (br., 2H), 4,38 (br., 2H), 4,73 (br., 2H), 6,85 (br., 2H), 7,09 (d, 1H),

7,01 - 7,30 (m, 4H).

MS (FAB) m/e = 440 (M⁺)

Příklad 2

Dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlorbenzylamino)methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu mg (0,10 mmol) 4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu se míchá při teplotě místnosti ve 3 ml 4M dioxanu v kyselině chlorovodíkové po dobu 2 h. Po přídavku 1 ml toluenu se roztok zahustí na 1 mla dekantuje. Získaný zbytek se rozpustí ve 3 ml methanolu a roztok se zahustí. Získaný zbytek se zpracuje 1 ml chloroformu a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se takto 40 mg produktu.

•4 4 44 4

¹H-NMR (CD₃OD)	: 1,53 -	1,79	(m,	3H) ,	2,06	(m,	1H) ,	2,17 -
2,33 (m, 2H),	3,19 (q,	1H) ,	3,49	(m,	1H) ,	4,18	(s,	2H), 4,21
(s, 2H), 7,22	(s, 1H),	7,28	(d,	1H) ,	7,38	(s,	3H) ,	7,40 (d,
1H), 7,50 (s,	1H).

MS (FAB) m/e = 340 ([M - 2 HC1]⁺)

Příklad 3

4-amino-7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin mg (0,096 mmol) 7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se rozpustí ve 20 ml 6M amoniakalisovaného methanolu a po 15 h při teplotě místnosti se vsázka zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi dichlormethan - ethanol - 33% NH^OH , přičemž se získá 25 mg produktu.

¹H-NMR (CDC1₃) : 1,38 - 1,55 (br., 9H) , 1,60 - 1,95 (m, 4H) , 2,07 - 2,22 (m, 2H), 2,66 - 2,82 (m, 3H), 3,22 - 3,48 (m,

3H), 4,03 (br., 2H), 4,25 - 4,40 (br., 2H), 6,70 - 6,85 (br., 2H), 7,04 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,15 - 7,24 (m, 3H).

MS (FAB) m/e = 454 (M⁺)

Příklad 4

Dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlorbenzylamino)ethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu • ··« mg (0,042 mmol) 4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu se rozpustí ve 3 ml 4M dioxanu v kyselině chlorovodíkové. Po 15 h při teplotě místnosti se reakční roztok zahustí na 1 ml a rozpouštědlo se dekantuje. Získaný zbytek se suspenduje v chloroformu a zahustí se. Získá se takto 17 mg sklovité pevné látky.

¹H-NMR (CD₃OD): 1,60 - 1,88 (m, 3H), 2,10 - 2,42 (m, 3H),

3,06 (t, 2H), 3,24 (q, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (s,

3H), 7,61 (s, 1H).

MS (El) m/e = 353 ([M - 2 HC1]⁺)

Příklad 5

4-amino-7-[1-(N-terč.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]- 2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin

Výchozí sloučeniny

7-(methoxykarbonylethenyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Suspense 528 mg (2,0 mmol) 7-brom-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu, 0,36 ml (4,0 mmol) methylesteru kyseliny akrylové, 116 mg (0,1 mmol) tetrakis(tri fenylfosfin)palladia a 0,56 ml (4,0 mmol) triethylaminu ve 25 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 3 h při teplotě 120 °C. Vsázka se potom zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po čištění získaného zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethan - ethanol se získá 550 mg produktu.

¹H-NMR ([D₆]-DMSO) : 5 = 2,12 (pent, 2H) , 2,80 (ΐ, 2H) , 3,12 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 11,19 (br.s, 1H).

7-(methoxykarbonylethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 550 mg (2,0 mmol) 7-(methoxykarbonylethenyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 130 ml směsi methanol-THF 3 : 1 se smísí s 972 mg (40,0 mmol) hořčíku a míchá se po dobu 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes skleněná vlákna, zbytek na filtru se promyje směsí dichlormethan-methanol a spojené filtráty se ve vakuu zahustí. Po čištění získaného zbytku na silikagelu se získá 120 mg produktu.

⁴h-	NMR	(CDC1₃): δ	= 1,57	- 1,77	(m,	3H), 2,02	- 2,18 (m,
2H)	, 2,	31	(m ,	1H) ,	2,63	(t, 2H)	, 2,	91	(t, 2H),	2,94 (td,
1H)	, 3,	23	(q,	1H) ,	3,69	(s, 3H)	, 6 ,	58	(d, 1H),	6,84 (dd,
1H)	, 7,	12	(d,	1H) ,	8,11	(br.s,	1H).

7-[1-(3-chlorbenzylamino)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

K roztoku 510 mg (1,9 mmol) 7-(methoxykarbonylethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 50 ml toluenu se při teplotě -70 °C přikape 1,6 ml (1,9 mmol)

1,2 M diisobutylaluminiumhydridu (DIBAH) v toluenu. Po 2 h při teplotě -70 °C se vsázka smísí s 0,75 ml (0,9 mmol) DIBAH , míchá se po dobu 15 min, zpracuje se 3 ml isopropa31 • toto • · nolu a 1 ml vody a míchá se po dobu 2 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltruje a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml 1,2-dichlorethanu, smísí se s 0,38 ml (3,1 mmol) 3-chlorbenzylaminu, 0,91 g (4,3 mmol) natrium(triacetxy)borhydridu a 0,017 ml (0,29 mmol) kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Vsázka se potom zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát-methylalkohol se získá 290 mg produktu.

MS (Cl) m/e = 369 (M⁺)

7-[1-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 290 mg (0,79 mmol) 7-[1-(3-chlorbenzylamino)propyl]-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml dichlormethanu se smísí se 206 mg (0,94 mmol) anhydridu kyseliny di-terč.-butyluhličité a směs se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Vsázka se potom zředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 260 mg produkru.

MS (FAB) m/e = 469 (M⁺)

7-[1-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion

Roztok 260 mg (0,55 mmol) 7-[1-(N-terc-butoxykarbo00 00

0 nyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu a 597 mg (1,48 mmol) Lavessonova reragens ve 30 ml tetrahydrofuranu se zahřívá po dobu 1 h za varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek čistí pomocí sloupcové chromátografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá 230 mg produktu.

MS (FAB) m/e = 485 (M⁺)

4-amino-7-[1-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]- 2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyklopenía[c]chinolin

230 mg (0,47 mmol) 7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se ve 20 ml 7M amoniakalického methanolu míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Po oddestilování těkavých součástí ve vakuu se získaný zbytek čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi dichlormethanmethanol na silikagelu, přičemž se získá 150 mg produktu.

MS (FAB) m/e = 468 (M⁺)

Příklad 6

4-amino-7-[1-(3-chlorbenzylamino)propyl]- 2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c] chinolin

150 mg (0,32 mmol) 4-amino-7-[1-(N-terč-butoxykarbonyl- 3-chlorbenzylamino) propyl]-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu se míchá v 5 ml 4M dioxanu v kyselině chlorovodíkové po dobu 30 min při teplotě místnosti. Těkavé součásti se ve vakuu odstraní a získá se 140 mg produktu.

····

9 ¹H-NMR (Dg-DMSO): 1,53 (m, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,91 - 2,05 (m, 3H) , 2,12 - 2,25 (m, 2H), 2,64 (ΐ, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,20 (q, 1H), 3,43 (m, 1H) , 4,15 (ΐ, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,43 - 7,55 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,29 (br., 2H), 9,70 (s, 1H).

MS (FAB) m/e =367 ([M - 2 HC1]⁺)

Příklad 7

4-amino-7- (N-terc. -butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-8-chlor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin

Výchozí sloučeniny

7-acetoxethyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin- 4 - on

Roztok 560 mg (2,4 mmol) 7-hydroxyethyl-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 10 ml pyridinu se míchá s 5 ml acetanhydridu po dobu 24 h při teplootě místností. Vsázka se potom ve vakuu zahustí a čistí se pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu, přičemž se získá 500 mg produktu.

¹H-NMR (CDC1₃) : 1,59 -	1,81 (m 1H), 2,	, 3H) , 91 (t,	2,02 2H) ,	- 2,19 (m, 2H)
2,07	(s,	3H) ,	2,32	(m,	2,96	(td,	1H) ,
3,25	(q,	1H) ,	4,28	(t,	2H), 6,	62 (d,	1H) ,	6,87	(dd,	1H) ,
7,15	(d,	1H) ,	8,25	(br.	,s, 1H).

7-acetoxethyl-8-chlor-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on « ·

9999

9 9 999

Roztok 400 mg (1,5 mmol) 7-acetoxyetbyT-1,2,3,3a,5, 9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu a 193 mg (1,5 mmol) N-chlorsukcinimidu ve 40 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 6 dnů na teplotu 100 °C. Vsázka se potom vlije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fázen se promyje 10% kyselinou sírovou a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 380 mg produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,59 - 1,78 (m, 3H), 2,02 - 2,20 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,93 (td, 1H), 3,03 (t, 2H),

3,23 (q, 1H), 4,29 (t, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 8,51 (br.s, 1H).

8-chlor-7-hydroxyethyl-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

380 mg (1,2 mmol) 7-acetoxyethyl-8-chlor-1,2,3,3a,5, 9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu se rozpustí ve 30 ml methanolu a smísí se se 341 mg (2,5 mmol) uhličitanu draselného. Po 3 dnech při teplotě místnosti se vsázka zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po chromatografii an silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ethylalkoholu se získá 270 mg produktu.

¹H-NMR (D₆-DMSO/CDC1₃): 1,38 - 1,63 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,72 (td, 1H), 2,78 (t, 2H), 3,07 (q, 1H),

3,60 (q, 2H), 4,14 (ΐ, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 9,73 (s, 1H).

·· 4444

44 •44 · · 4 444

4··· 99 « 44

4 4 >4

8-chlor-7-(3-chlorbenzylamino)ethyl-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Κ roztoku 0,18 ml (2,04 mmol) oxalylchloridu ve 4 ml 1,2 dichlorethanu se při teplotě -70 °C přikape 0,22 ml (3,12 mmol) dimethylsulfoxidu ve 2 ml 1,2-dichlorethanu. Po 10 min při teplotě -70 °C se přikape roztok 270 mg (1,02 mmol) 8-chlor-7-hydroxyethyl-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu v 5 ml 1,2-dichlorethanu a 2 ml dimethylsulf oxidu . Po 2 h při teplotě -70 °C se vsázka zředí 30 ml dichlormethanu a míchá se po dobu 3 h při teplotě -70 °C. Po přídavku 1,27 ml (9,18 mmol) triethylaminu se reakční roztok míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 20 ml 1,2-dichlorethanu a 20 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,14 ml (1,53 mmol) 3-chlorbenzylaminu, 323 mg (1,53 mol) natrium(triacetoxy)borhydridu am 0,6 ml (10,2 mmol) kyseliny octové. Po 24 h při teplotě místnosti se vsázka zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu se získá 220 mg produktu.

¹H-NMR (D₆-DMSO/CDC1₃): 1,33 - 1,66 (m, 3H), 1,99 (m, 2H),

2,08	(m,	1H)	, 2,76	(t, 2H)	, 2,96 (br,	, 2H) ,	3,12	(q,	1H)
4,25	- 4,36	(m, 4H)	, 5,72	(br.	, 1H),	7,07 -	7,23	(m,	5H)
7,16	(s ,	1H)	, 7,40	(s, 1H)	, 9,	89 (s,	1H) .

7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-8-chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 220 mg (0,57 mmol) 8-chlor-7-(3-chlorbenzyl·· «« * · · > ·»· • · • · · »* ···<

• · * «·«· · · ··«» i· ·· ·· ·· <

amino)ethyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 20 ml dichlormethanu se smísí se 149 mg (0,68 mmol) anhydridu kyseliny di-terc.-butyluhličité. Po 24 h při teplotě místnosti se vsázka zředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan-ethylacetát se získá 90 mg produktu.

MS (Cl) m/e = 489.

7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-8-chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thion

Roztok 90 mg (0,18 mmol) 7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzyl-amino)ethyl-8-chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu am 194 mg (0,48 mmol) Lawessonova reagens se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti a po dobu 1 h se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek čiší pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá 80 mg produktu.

MS (Cl) m/e = 505.

4-amino-7 -(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl8-chlor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin mg (0,16 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-8-chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-thionu se ve 20 ml 7M amoniakalisovaného methanolu míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti, načež ···· ·· • · · 3 * • « · · · « » « • · · · · · « • « » · 9 · · se vsázka zahustí a čistí se pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi dichlormethan - methanol, přičemž se získá 80 mg produktu.

MS (Cl) m/e = 488 (M⁺).

Příklad8

Dihydrochlorid 4-amino-8-chlor-7-(3-chlorbenzylamino)ethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu mg (0,16 mmol) 4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-8-chlor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu se míchá ve 2,5 ml 4M dioxanu v kyselině chlorovodíkové po dobu 30 min, načež se těkavé součásti ve vakuu oddestilují a získá se 90 mg produktu.

MS (Cl) m/e = 388 ([MH⁺ - 2 HCI]).

Příklad 9

4-amino-7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin

8-(methoxykarbonylethenyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 4,0 g (15,0 mmol) 8-brom-l,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu (DE-198 06 348.2) ve 150 ml dimethylformamidu se zahřívá se 2,7 ml (30,0 mmol) methylesteru kyseliny akrylové, 4,2 ml (30,0 mmol) triethylaminu, 168 mg (0,75 mmol) palladium(II)acetátu a 457 mg (1,5 mmol) tri-o-tolylfosfinu po dobu 4 h na teplotu 120 °C. Po přídavku 868 mg (0,75 mmol) tetrakis(trifenylfos- 38 • 4 9 ·

• · * • · · · φ » » y* · • · · • ·«

·) · • · fin)palladia se vsázka míchá po dobu 18 h při teplotě 120 °C, při teplotě místnosti se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 2,05 g produktu.

^XH-NMR (CDC1₃): δ = 1,59 - 1,80 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,98 (td, 1H), 3,29 (q, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,64 (d,

1H), 8,64 (br.s, 1H).

-(methoxykarbonylethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopentaf c]chinolin-4-on

2,73 mg (10,1 mmol) 8-(methoxykarbonylethenyI)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a po přídavku 273 mg 10% Pd-C a 0,1 ml kyseliny octové se směs míchá po dobu 24 hodin ve vodíkové atmosféře. Po filtraci se filtrát zahustí a po čiětění pomocí sloupcové chromatografie na sílikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 2,7 g produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 1,57 - 1,78 (m, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,32

(m,	1H)	, 2,62	(1,	2H), 2,90	(ΐ, 2H), 2,95 (td, 1H), 3,24 (q,
1H)	, 3,	68 (s,	3H)	, 6,68 (d,	1H) _:	, 7,00 (dd,	1H) ,	, 7,04 (d,
1H)	, 8,	11 (br.	. s,	1H).

8-(karboxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-on

Roztok 2,7 g (9,9 mmol) 8-(methoxykarbonylethyl)• · • · · · · ·

-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopenta[c]chinolin-4-onu ve 30 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methanolu se smísí s 19,8 ml (19,8 mmol) 1 M roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu 24 h při teplotě místnosti. Hodnota pH vsázky se upraví pomocí 10% kyseliny sírové na 5 a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu se získá 2,06 g produktu.

¹H-NMR (Dg-DMSO): δ = 1,45 (pent, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,80 (td, 1H), 3,17 (q, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,98 (dd,

1H), 7,06 (d, 1H), 9,91 (br., 1H), 12,00 (br., 1H).

1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin-4,7-dion

1,0 g (3,9 mmol) 8-(karboxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyklopentafc]chinolin-4-onu se po částech přidá k 16 g kyseliny polyfosforečné, zahřáté na teplotu 120 °C. Po jedné hodině při teplotě 120 °C se reakční roztok vlije do ledové vody a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií získaného zbytku na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 400 mg produktu.

• · · · · 9 • 9 9 • · » » • · ·· · 9 9 ¹H-NMR (CDC1₃): δ = 1,59 - 1,83 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,98 (td, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,31 (q, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,44 (br.s, 1H).

Jako vedlejší produkt se získá 1,2,3,3a,8,9,lOc-oktahydro-dicyklopenta[c,f]chinolin-4,10-dion:

¹H-NMR (CDClg): 8 = 1,35 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,12 (m,

1H), 2,31 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,96 (td,

1H), 3,10 (m, 2H), 4,23 (dt, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,28 (d,

1H), 8,95 (br.s, 1H).

7- (N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylaniino) -1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin-4-on

Roztok 400 mg (1,66 mmol) 1,2,3,3a,7,8,9,lOb-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin-4,7-dionu v 50 ml 1,2-dichlorethanu a 50 ml tetrahydrofuranu se smísí s 0,22 ml (1,82 mmol) 3-chlorbenzylaminu, 526 mg (2,49 mmol) natrium(triacetoxy)borhydridu a 0,01 ml (0,17 mmol) kyseliny octové. Po 24 h při teplotě místnosti se přidá 0,44 ml (3,6 mmol) 3-chlorbenzylamiu, 1,05 g natrium(triacetoxy)borhydridu a 0,02 ml (0,34 mmol) kyseliny octové a míchá se dalších 24 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 360 mg

7-(3-chlorbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopentaf c,g]chinolin-4-onu.

K roztoku 140 mg (0,26 mmol) 7-(3-chlorbenzylamino)• ·

-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin-4-onu ve 20 ml díchlormethanu se přidá 69 mg (0,32 mmol) anhydrid kyseliny di-terc.-butyluhličité. Po 24 h se přidá dalších 17 mg (0,08 mmol) anhydridu kyseliny di-terc.-butyluhličité, vsázka se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti, zředí se dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu se získá 60 mg produktu.

MS (FAB) m/e = 467 (M⁺).

7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin-4-thion oztok 100 mg (0,21 mmol) 7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-cyklopenta[c,g]chinolin-4-onu a 96 mg (0,23 mmol) Lavessonova reagens v 10 ml DME se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se získaný zbytek čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, přičemž se získá 70 mg produktu.

MS (FAB) m/e = 483 (M⁺).

4-amino-7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamíno)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin mg (0,15 mmol) 7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino) -1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin-4-thionu se rozpustí v 15 ml 7M amoniakalisovaného methanolu a míchá se po dobu 40 h při teplotě místnosti • · a po dobu 16 h při teplotě 40 °C. Po zahuštění se získaný zbytek čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethan - methanol - amoniak, přičemž se získá 60 mg produktu.

MS (ESI) m/e = 466 (M⁺).

Příklad 10

Dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlorbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolinu

mg (0,13 mmol) 4-amino-7-(N-terc.-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,gjchinolinu se míchá ve 2 ml 4M dioxanu v kyselině chlorovodíkové po dobu 30 min při teplotě místnosti. Těkavé součásti se ve vakuu oddestilují a získá se 60 mg produktu .

MS (ESI) m/e = 366 (M⁺ 2 HC1).

·* ♦· • · · • 9 99 • · · • * · ···· ·· • •99

ŠS·

2,004 -ΉΟί

BáiW>^v

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

vzorce

Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu obecného I, jejich tautomery, isomerní formy a soli (i) ve kterém

R¹ a R značí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom,

b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

c) skupinu OR ,

d) skupinu NR⁷R⁸,

e) kyanoskupinu,

f) acylovou skupinu,

g) skupinu CO2R9,

h) skupinu CONR⁷R⁸ nebo

i) skupinu CSNR⁷R⁸, značí nasycený nebo nenasycený alkylenový zbyek s 1 až 5 uhlíkovými atomy, který může být jednou až čtyři7 1112 krát substituovaný skupinou OR , NR R nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a u kterého může být jedna nebo dvě CH^-skupiny nahrazeny kyslíkoO vým atomem, skupinou S(0)_n, NR , =N- nebo karbonylovou skupinou nebo může být přemostěn methanoskupinou,

4 4 • 999 ethanoskupinou nebo propanoskupinou,

R⁴ značí alkylovou skupinu, substituovanou skupinou NR⁴⁴R⁴$ nebo

R⁴ a R⁵ že tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklus, který můbýt substituovaný skupinou NR⁴⁴R⁴^, a r6 značí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom,

b) atom halogenu,

c) skupinu OR ,

d) alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

e) trifluormethylovou skupinu nebo

f) skupinu OCF^,

R⁴^ _{a Z}načí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom,

b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo

c) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, r8, rH a rI^ značí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom,

b) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,

c) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

d) skupinu COR^®,

e) skupinu CC^R¹®, ·» ····

f) skupinu CONR-^rIR _ne^_o

g) skupinu CSNr18r19, q -i n of)

R , R a R značí nezávisle na sobě

a) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo

b) arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, r!4 a r!5 značí nezávisle na sobě

a) vodíkový atom,

b) skupinu CC^R^O nebo

c) alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxamidovou skupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, indanylovou skupinou, 1,2,34-tetrahydronaftylovou skupinou, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlennou nebo šestičlennou heteroarylovou skupinou s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry, která může být anelovaná s benzenem, přičemž arylový a heteroarylový zbytek může být substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo karboxylovou skupinou, nebo

R¹⁴ a r!5 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, síry nebo dusíku a může být substituovaný alkylovou skupinou nebo nebo případně halogenem substituovanou fenylovou, benzylovou nebo benzoylovou skupinou, nebo nenasycený pětičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a může být substituovaný fenylovou skupinou, alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo hydroxymethylovou skupinou a

n značí číslo 0, 1 nebo 2 .
2. Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku a

1 obecného vzorce I, ve kterém R značí alkylenový zbytek s 1 až 5 uhlíkovými atomy, který může být přemostěn methanoskupinou, ethanoskupinou nebo propanoskupinou.
3. Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku

1 2

1 obecného vzorce I, ve kterem R a R značí vodíkový atom.
4. Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R⁴ a R*⁵ tvoří společně se dvěma sousedními uhlíkovými atomy pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklu, který může být substituovaný skupinou Nr¹⁴r15_
5.

Deriváty aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku ·♦ ··

1 obecného vzorce I, kterými jsou

4-amino-7-(N-terč-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlorbenzylamino)methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu

4-amino-7-(N-terč-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin dihydrochlorid 4-amino-7-(3-chlorbenzylamino)ethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu

4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin

4-amino-7-(3-chlorbenzylamino)-1,2,3,3a,7,8,9,10b-oktahydro-dicyklopenta[c,g]chinolin

4-amino-7-[1-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]- 2,3,3a,9b-tetrahydro-ΙΗ-cyklopenta[c]chinolin

4-amino-7-[1-(3-chlorbenzylamino)propyl]-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin

4-amino-7-(N-terc-butoxykarbonyl-3-chlorbenzylamino)ethyl-8-chlor-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolin dihydrochlorid 4-amino-8-chlor-7-(3-chlorbenzylamino)ethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]chinolinu
6.

Léčivo, obsahující derivát aminoalkyl-3,4-dihydrochi- • · · • · · ···· · · ·« • · · • · nolinu podle nároku 1 až 5 a farmaceuticky obvyklé nosiče a pomocné látky.
7. Použití derivátů aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku 1 až 5 pro výrobu léčiv.
8. Použití derivátů aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku 1 až 5 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocněni, vyvolaných NOS .
9. Použití podle nároku 8 pro ošetření neurodegenerativnich onemocnění.
10. Způsob výroby derivátů aminoalkyl-3,4-dihydrochinolinu podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl nebo (Ha) (Hb) ve kterých maj í

R³ až R⁶ výše uvedený význam,

R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a ·· ·· » · · • ··· ·· ····

X značí kyslík nebo síru, s amoniakem, primárními nebo sekundárními aminy, hydroxylaminem a jeho deriváty nebo hydrazinem a jeho deriváty a podle potřeby se potom děli isomery a tvoří se soli.
11. Sloučeniny obecného vzorce lib ve kterém maj í až R^ atom kyslíku nebo síry.

výše uvedený význam a X značí