MXPA01001476A - Derivados de la aminoalquil-3,4-dihidroquinoleina como inhibidores no sintasa - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a compuestos de la fórmula I, sus formas tautoméricas e isoméricas y sus sales, un método para producir los mismos su uso en medicamentos.

Description

DERIVADOS DE LA AMINOALQUIL- 3 , 4 -DI HIDROQUINOLE INA COMO INHIBIDORES NO SINTASA El invento se refiere a los derivados de la 3 , 4 - d i h i dr oqu i no 1 e i na , a un procedimie to para su preparación y al empleo de los mismos en me dic ame n t o s . En las células humanas existen al menos 3 formas de monóxido de ni t r ógeno - s i n t a s a s , las cuales transforman arginina en monóxido de nitrógeno (NO) y citrulina. Se identificaron dos NO-sintasas (NOS) constitutivas que se encuentran en el cerebro (ncNOS o NOS 1) o en el endotelio (ecNOS o NOS 3) como enzimas dependientes de calcio/ calmodul ina . Otra isoforma es la NOS inducible (iNOS o NOS 2) que es una enzima independiente del Ca + + y es inducida después de la activación de diferentes células por endotoxina u otras sustancias. Los inhibidores de las NOS y, en particular, los inhibidores específicos de las NOS 1, NOS. 2 o NOS. 3, se adecúan, por lo tanto, para la terapia de diversas enfermedades que se originan o agravan por la existencia de concentraciones patológicas de NO en las células.

Una serie de Artículos informan sobre el efecto y los inhibidores de la sintasa NO. Pueden mencionarse, por ejemplo: Drugs 1998.1_.321 o Current Pharmac. Design 1997.3_.447. Como inhibidores NOS se conocen diferentes compuestos por ejemplo derivados de arginina, ami nop i r i di na , derivados de amidina cíclicos f i n i 1 imi da z o 1 y otros. Se descubrió que los heterociclos sustituidos del invento son particularmente adecuados para ser empleados como medicamentos. El invento se refiere a los compuestos de formula I, a sus formas tautómeras e isómeras y a sus sales en donde los sustituyentes tienen los significados siguientes: R1 y R2 representan independientemente: a) hidrógeno, b) alquilo ( C?-6 ) , c) OR7, d) NR7R8, CN, acilo, C02R 9 , h) CONR7R8, i) CSNR7R8, R representa: un resto de alquileno (C1-5) saturado o insaturado que puede estar sustituido una a cuatro veces con OR7, NR11R12 o alquilo (C?_4) , en el cual 1 ó 2 grupos de CH2 pueden estar reemplazados por 0, S (O) n, NR8, =N- o carbonilo y que puede estar puenteado con un grupo metano, etano o propano, R4 representa: alquilo (C?_ ) sustituido con NR14R15 o R4 y R5 forman, junto con 2 átomos de carbono vecinos., un carbociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con NR14R15 R5 y Rd representan independientemente: a) hidrógeno, b) halógeno, c ) OR7 , d) alquilo (C1-4) , e) CF3, f) OCF3, R7, R18 y R19 representan independientemente: a) hidrógeno, b) alquilo ( C?_6) , c) arilo ( C6-?o ) eventualmente sustituido con halógeno o alquilo '1-4 R8, R11 y R 12 representan independientemente a) hidrógeno, b) alquilo (C?-6) , c ) arilo ( C6-?o ) eventualmente sustituido con halógeno alquilo ( C ?_ d COR i o e C02R10, f CONR18R19 g) CSNR18R19, R9, R10 y R20 representan independientemente: a ) alquilo ( C?-6) , b) arilo (Cß-io) eventualmente sustituido con halógeno o alquilo (C?- ) , R14 y R15 representan independientemente: a) hidrógeno, b) C02R20, c) alquilo (C?-6) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi (C?_4) , nitro, amino, alquilo (C?-6) , trifluorometilo, carboxilo, ciano, carboxamido, cicloalquilo ( C 3_7 ) , indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, arilo (C6-?o) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, junto con benceno puede ser tanto el resto de arilo como de heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi (C?-4) , alquilo (C?-4) , CF3, N02, NH2, N (alquilo ( C?_ ) ) 2 o carboxilo, R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener otro átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre y puede estar sustituido con alquilo (Ci-4) , fenilo, bencilo o benzoilo, o si es necesario forman un heterociclo insaturado de 5 miembros que puede contener de 1 a 3 átomos de N y puede estar sustituido con fenilo, alquilo (C?-4) , halógeno o CH2-OH, y representa 0, 1 ó 2. Los compuestos de fórmula pueden presentarse como tautómeros, estereoisómeros o isómeros geométricos. El invento también abarca todos los isómeros posibles, tales como los isómeros E y Z, los enantiómeros S y R, los diastereómeros cis y trans, los racematos y las mezclas de los mismos, incluyendo los tautómeros de fórmula la y Ib (para R2 = hidrógeno) (la) (Ib) Las sales aceptables desde el punto de vista fisiológico se pueden formar con ácidos inorgánicos y orgánicos tales como, por ejemplo, el ácido oxálico, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido acético, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido fosfórico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhidrico, el ácido sulfúrico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico, etc. Para formar sales a partir de grupos ácidos también se adecúan las bases inorgánicas u orgánicas que se emplean usualmente para formar sales aceptables desde el punto de vista fisiológico tales como, por ejemplo, los hidróxidos de metal alcalino, tales como el hidróxido de sodio y de potasio, los hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como el hidróxido de calcio, el amoniaco, las aminas tales como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, tris- (hidroximetil) -metilamina, etc. Por alquilo se entiende en cada caso un grupo de alquilo de cadena recta o ramificada tal como, por ejemplo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, ter-pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, heptilo, octilo. Por cicloalquilo se entiende en cada caso el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y c i c 1 ohep t i 1 o . Como por ejemplo de biciclo R3 se puede nombrar el b i c i c 1 o [ 2.2.1 ] hep t a no , el biciclo [ 2.2.2 ] oc t ano , el biciclo [ 3.2.1 ] oc t ano . Con halógeno se indica en cada caso el flúor, cloro, bromo y yodo. Por arilo se entiende naftilo y especial fenilo, que pueden estar sustituidos de una a tres veces de una forma igual o diferente y la posición deseada. El resto de heteroarilo puede contener en cada caso un anillo de benceno condensado y puede estar mono a trisustituido de manera igual o diferente. Como ejemplos se pueden mencionar los compuestos aromáticos heterociclicos de 5 a 6 miembros que se indican a continuación: imidazol, indol, isooxazol, isotiazol, furano, oxadiazol, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piridina, pirazol, pirrol, tetrazol, tiazol, triazol, tiofeno, tiadiazol, benzimidazol, benzofurano, benzoxazol, i s oqu i nol e i na , quinoleina. Se prefieren los he t e r oa r omá t i c o s de 5 y 6 miembros con 1 a 2 átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre y en especial furanilo y tienilo. Como sustituyentes de los radicales heteroarilo son adecuados en especial N02, CN, halógeno, alquilo de C?_ y CF3. Como heterociclo saturado NR14R15 pueden mencionarse por ejemplo piperidina pirrolidina morfolina, tiomorfolina he x ah i dr oa cep i na y piperazina. El heterociclo puede estar sustituido de 1-3 veces con alquilo de C?_4 o con un radical fenilo, bencilo, o benzoilo e entualmente sustituido con halógeno. Por ejemplo pueden mencionarse N -me t i 1 -p i pe r a c i na , 2,6-dime t i lmo r f i ol ina , f eni lp ipe r a z i na y 4-(4-fluorobenzoil) -piperidin. Cuando -NR14R15 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo insaturado, entonces se trata, por ejemplo, de un imidazol, pirrol, pirazol, triazol, benzimidazol e indazol, los cuales pueden estar mono a di s u s t i t u i do s con fenilo, alquilo (C?_4) , halógeno, en particular cloro, o con CH2OH. Cuando R14 o R15 representan indanilo o 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i dr ona f t i 1 o , entonces este resto puede estar unido en cada caso en posición 1 ó 2. Cuando R4 y R5 forman un carbociclo junto con dos átomos de carbono vecinos, entonces éste puede estar situado en cualquier posición y puede estar mono o disustituido en cualquier posición con NR1 R15. Se prefiere una sustitución sencilla.

Preferentemente R4 y R5 significan alquileno de C -4. El radical acilo se deriva de ácidos carboxilico con 1 a 6 átomos de carbono alifáticos de cadena recta o ramificada como por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido t r ime t i 1 cé t i co o ácido caprónico o de ácido ben c eno s u 1 f ón i co , conocidos, que pueden estar sustituidos con halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, asi como ácidos a 1 c an s u f ón i co s de 1 a 4 átomos de carbono como ácido metansulfónico, ácido p-tolue sulfónico.

Preferentemente se mencionan los alcanoilos.

La forma de realización preferida de R1 y R2 es hidrógeno. R3 significa preferentemente alquileno de C1-5 pudiendo ser reemplazados 1 ó 2 grupos CH2 por medio de O o S y en especial alquileno de C1-5. R5 significa en especial hidrógeno o forma junto con R4 y con 2 átomos de carbono vecinos un carbociclo de 5 ó ß miembros el cual está sustituido con NR14R15. Formas de realización preferidas para R6 son hidrógeno y halógeno y para R14 hidrógeno y C02R20. El invento también se refiere al empleo de los compuestos del .invento para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades ocasionadas por el efecto que produce el monóxido de nitrógeno cuando se encuentra en concentraciones patológicas. Entre estas enfermedades se incluyen las enfermedades neurodegenerati as, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades del sistema cardiocirculatorio. Como ejemplos se pueden nombrar: la isquemia cerebral, la hipoxia y otras enfermedades neurodegenerativas que están relacionadas con las inflamaciones tales como la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades escleróticas comparables, Morbus Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Korsakoff, la epilepsia, el vómito, el stress, los trastornos del sueño, la esquizofrenia, la depresión, la migraña, la hipoglucemia, la demencia tal como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por HIV y la demencia presenil. Los compuestos también se adecúan para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiocirculatorio y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias tales como la hipotensión, ARDS (el síndrome de dificultad respiratoria del adulto) , la sepsis o el shock séptico, la artritis reumatoidea, la osteoartritis, la diabetes mellitus i n s u 1 i nodepe ndi en t e (IDDM), la inflamación pé 1 vi ca / int e s t inal (bowel disease) , la meningitis, la glomerulonefritis, las enfermedades hepáticas agudas y crónicas, las enfermedades por rechazo (por ejemplo, los implantes alogénicos de corazón, riñon o higado) o las inflamaciones de la piel tales como la psoriasis y otras. Como consecuencia de su perfil de acción, los compuestos del invento son muy adecuados para inhibir las NOS neuronales. Para que los compuestos del invento puedan ser empleados como medicamento, se los lleva a la forma de un preparado farmacéutico que, además de la sustancia activa, contiene vehículos, excipientes y/o sustancias auxiliares que son adecuados/as para la administración por via enteral o parenteral. Se los puede administrar como sólidos por via oral o sublingual en forma de cápsulas o tabletas, o como líquidos en forma de soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o emulsiones, o por via rectal en forma de supositorios o en forma de soluciones inyectables que también se pueden aplicar eventualmente en forma subcutánea intramuscular o intravenosa, o en forma tópica o intratecal. Como excipientes para las formulaciones deseadas se adecúan los vehículos inertes orgánicos e inorgánicos que son familiares para el técnico en la materia y entre los cuales se pueden nombrar, por ejemplo, el agua, la gelatina, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, el talco, los aceites vegetales, los poliaiquilenglicoles, etc. Además de estas sustancias, también se pueden incorporar conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica o sustancias reguladoras del pH. Para la administración parenteral se adecúan principalmente las soluciones inyectables o las suspensiones, en particular, las soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino po 1 i h i dr oxi e t oxi 1 ado . Como vehículos también se pueden emplear sustancias auxiliares tensioactivas tales como las sales de los ácidos biliares o los fosfolipidos animales o vegetales, pero también las mezclas de ellos tales como los liposomas o sus componentes. Para la administración por via oral se adecúan especialmente las tabletas, grageas o cápsulas con talco y/o un vehiculo o agente ligante de hidrocarburo tal como, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maiz o el almidón de papa. La administración también puede realizarse en forma liquida tal como, por ejemplo, en forma de jugo al cual se puede agregar eventualmente un edulcorante. La dosificación de las sustancias activas puede variar según el método de administración, la edad y el peso del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad a tratar y según otros factores similares. La dosis diaria se encuentra entre 1-2000 mg, preferentemente entre 20-500 mg, y puede ser administrada una sola vez como dosis única o puede ser dividida en dos o más dosis diarias. La actividad inhibidora de las NOS que ejercen los compuestos de fórmula (I) y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico puede ser determinada conforme a los métodos de Bredt y Snyder que se describen en Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1989) 86, págs. 9030 a 9033. la inhibición bNOS del Ejemplo 8 di c 1 o r h i dr a t o (4-amino-8-clor-7- (3-clorbencilamino) -etil-2, 3, 3a.9b -t e t r ahidr o- 1 H- c i cl opent a [ c ] quinol ina ) llega a IC50=190nM . La preparación de los compuestos del invento se lleva a cabo de manera tal de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o su sal en donde R a R tienen el significado indicado más arriba, R representa metilo o etilo y X = 0 o S, con amoniaco, aminas primarias o secundarias, hidroxilamina y sus derivados o hidrazina y sus derivados, y luego, si se desea, se separan los isómeros o se forman las sales. La reacción con amoniaco se lleva a cabo bajo presión, en un autoclave, con un exceso de amoniaco y a temperaturas bajas (-78°C) , o por agitación en metanol saturado con amoniaco. Se prefiere hacer reaccionar las tiolactamas. Cuando se trabaja con aminas, entonces a partir de la lactama o la tiolactama se obtiene primero el iminoéter o el iminotioéter en calidad de compuesto intermedio (por ejemplo, con yoduro de metilo o sulfato de dimetilo) , el cual se hace reaccionar, ya sea con o sin aislamiento, con las aminas correspondientes o con sus sales. Las mezclas isoméricas pueden separarse en los enantiómeros o isómeros E/Z de acuerdo con los métodos habituales como por ejemplo cristalización cromatografía o formación de sal. Los enantiómeros pueden obtenerse también por medio de cromatografía en las fases quirales asi como por medio de síntesis e s t e r e o s e 1 e c t i va .

La preparación de las sales se realiza de la manera habitual en la cual se mezcla una solución del compuesto de la fórmula (I) con la cantidad equivalente o un exceso de un ácido que eventualmente está en solución y el precipitado se separa o la solución se trata de la manera habitual . En tanto que la preparación de los compuestos de partida nos se describe son estos conocidos o se encuentran en el mercado o pueden preparase de manera análoga a los compuestos conocidos o por medio del procedimiento descrito. Si se desea, en las etapas previas se oxidan sulfuros, se saponifican esteres, se esterifican ácidos, se eterifican o acilan grupos de hidroxilo, se acilan, alquilan, diazotan y halogenan aminas, se introduce o se reduce un grupo N02, se hace reaccionar con isocianatos o isotiocianatos, se separan los isómeros o se forman las sales. También se puede incorporar un grupo nitro o un halógeno, en particular el cloro y el bromo, por sustitución aromática electrófila. Las mezclas obtenidas de esta manera pueden ser separadas de manera usual, y también por HPLC. Si existe un nitrilo en la molécula, éste puede ser saponificado conforme a métodos conocidos o puede ser transformado en -la amina, el tetrazol o la amidoxima correspondiente. La reducción del grupo nitro o e entualmente del grupo ciano a un grupo de amino se lleva a cabo en forma catalítica en disolventes polares, a temperatura ambiente o a temperatura elevada y bajo presión de hidrógeno. Como catalizadores se prefieren los metales tales como el níquel-Raney o los catalizadores de metal noble tales como el paladio o el platino, eventualmente en presencia de sulfato de bario o ubicados sobre un soporte. En lugar de hidrógeno también se puede emplear formiato de amonio o ácido fórmico de manera conocida. También se pueden emplear agentes reductores tales como el cloruro de estaño (II) , el cloruro de titanio (III) y los hidruros metálicos complejos, eventualmente en presencia de sales de metales pesados. Para grupos nitro resulta satisfactoria la reducción con cinc en agua-etanol-THF/cloruro de amonio o con hierro en ácido acético . Si se desea monoalquilar o polialquilar un grupo de amino o una posición de un átomo de carbono con un CH acidico, entonces se puede llevar a cabo la alquilación según métodos usuales, por ejemplo, empleando halogenuros de alquilo. Es posible que sea necesario proteger el grupo lactama como anión por medio de un (2) equivalente de base o mediante un grupo protector adecuado. La acilación del grupo de amino se lleva a cabo de manera usual, por ejemplo, con un halogenuro de ácido o un anhidrido de ácido, e n ve n t ua lme n t e en presencia de una base. La i corporación de los halógenos cloro, bromo o yodo a través del grupo de amino también se puede llevar a cabo, por ejemplo, conforme al método de Sandmeyer en el que se hacen reaccionar las sales de diazonio intermedias, que se obtienen por reacción con nitritos, con cloruro de Cu (I) o bromuro de Cu (I) en presencia del ácido correspondiente tal como el ácido clorhídrico o bromhidrico, o bien se hacen reaccionar con yoduro de potasio. La incorporación de un grupo N02 se lleva a cabo por medio de una serie de métodos conocidos de nitración. Asi, por ejemplo, se puede nitrar con nitratos o con tetrafluoroborato de nitronio en un disolvente inerte tal como los hidrocarburos halogenados o el sulfolano o el ácido acético glacial. La incorporación también se puede llevar a cabo, por ejemplo, empleando ácido sulfonitrico en agua, ácido acético o ácido sulfúrico concentrado como disolvente, a temperaturas comprendidas entre -10 °C y 30°C. Las tiolactamas de fórmula (Ilb, X = S) se obtienen, por ejemplo, por reacción de lactamas con pentasulfuro de fósforo (P4S?0) o con 2,4-Bis(4-metoxifenil) -1, 3, 2, 4-ditiaf osfetan-2, 4-disulfuro (reactivo de Lawesson) en disolventes adecuados. Los compuestos de fórmula II (lía) pueden ser obtenidos, por ejemplo, por reacción con el reactivo de Meerwein (tetrafluoroborato de trimetiloxonio) . La invención se refiere también a compuestos de fórmula Ilb, en la cual R3 a R6 tiene los significados anteriores y X =0 o S, los compuestos intermedios representan durante la preparación compuestos farmacológicamente efectivos que se obtienen y se elaboran posteriormente de acuerdo con el procedimiento descrito. La preparación de los compuestos de la fórmula (Ilb, X = 0) se realiza de una manera conocida para el técnico. Pueden realizarse por ejemplo al reducir un compuesto de la fórmula II con un metal alcalino o alcalinotérreo o una amalgama del mismo en alcohol para dar lactama (II) (véase B.K.Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; R. Brettle, S.M.Shibib, J.

Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981, 2912) . La preparación de la quinolona del tipo (III) se lleva a cabo conforme a métodos conocidos para el técnico en la materia, por ejemplo, según B.K.Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; W.Ried; W. Kappeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177; L.A. hite, R.C.Storr, Tetrahedron 1996, 52, 3117. La incorporación de los sustituyentes R4 a R6 puede transcurrir en la etapa de los compuestos (III) y se lleva a cabo tal como se describió más arri a .

La preparación de los compuestos de fórmula II, en los cuales R4 representa un resto de alquilo sustituido con NR14R15, se puede llevar a cabo, por ejemplo, por aminación reductiva del aldehido correspondiente o, cuando R4 y R5 forman un carbociclo de 5 ó 6 miembros que esta sustituido con NR14R15 por aminación reductiva de la cetona correspondiente. Si se desea incorporar un resto de heteroarilo NR14R15, entonces se puede llevar a cabo una sustitución nucleófila sobre el derivado halogenado correspondiente. Cuando un grupo de amino primario o secundario se encuentra presente en la molécula, conviene que sea protegido temporalmente, por ejemplo, por incorporación de un grupo de r -bu t ox i ca rbon i lo , el cual es removido de manera usual después de transcurrida la formación de la amidina. Los nuevos compuestos se caracterizaron por medio de uno o varios de los métodos que se indican a continuación: punto de fusión, espectrometría de masa, espectroscopia infrarroja, resonancia magnética nuclear (RMN) . Los espectros de RMN se midieron con un aparato Bruker 300 MHz, indicando en cada caso los disolventes (deuterados) que se abrevian de la manera siguiente: CDC13 (cloroformo) , CD30D ( [ D4] -metanol ) , DMSO ( [D6] dimetiisulfóxido) .

Los desplazamientos se indican en delta y ppm y significan lo siguiente: m (multiplete, muchas señalen) , s (singlete) , d (doblete) , dd (doblete doble, etc) , t (triplete) , q (cuartete) , H (protones de hidrógeno) . Las abreviaciones siguientes significan: THF (tetrahidrofurano), DMF ( N , N - d ime t i 1 f o rmami da ) , MeOH (metanol) , ml (mililitro) . La calidad de los disolventes es de alta pureza, salvo indicación contraria. Todas las reacciones se llevan a cabo en atmósfera de gas protector, por lo tanto se trata de soluciones acuosas. Los puntos de fusión se indican en grados Celsius y no están corregidos. A continuación se ilustran a titulo de ejemplos algunas etapas previas, algunos productos intermedios y algunos productos finales.

Compuestos de partida 7-bromo-l, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] quinolein-4-ona A una solución de 20,0 g (101 mmoles) de isocianato de 3 -bromo fen i 1 o en 100 ml de cloroformo se agregan, cuidadosamente y de a gotas, 15,2 ml (101 mmoles) de 1 -mo r f o 1 i no - 1 - c i c 1 open t eno . Se calienta la mezcla durante 15 minutos a reflujo y se concentra al vacío. Purificando por cromatografía en columna de gel de sílice y eluyendo con hexano-acetato de etilo se obtienen 25,0 g (88,6 mmoles) de la ( 3-bromof enil) -c i c 1 open t an - 2 - ona - 1 - ca rboxami da que se mezclan con 83 ml de ácido sulfúrico concentrado y se agitan durante 30 minutos a 90°C. Después de enfriar a temperatura ambiente se vuelca la mezcla de reacción sobre 600 g de hielo. El precipitado formado se filtra con succión y se recristaliza de etanol: 17,0 g de producto. 1H-RMN ( [D6]DMS0) : 2,11 (pent., 2H) , 2,74 (t, 2H) , 3,07 (t, 2H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 11,68 (s, 1H) . 7- (2-furanil) -1, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] -quinolein-4-ona Una suspensión de 1,32 g (5,0 mmoles) de 7-bromo-1, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] quinoleín-4-ona en 200 ml de tolueno se mezcla con 1,7 ml (5,5 mmoles) de 2 - ( t r ibu t i 1 e s t añ i 1 ) f u r a no y 0,29 g (0,25 mmoles) de tetrakis ( t r i f e n i 1 f o s f i n ) paladio. Se desgasifica la mezcla de reacción, se ventila con nitrógeno, se agita durante 15 horas a temperatura ambiente y se calienta durante 4,5 horas a 110°C. Luego se mezcla la preparación con gel de sílice y se concentra al vacío. Se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando hexano-acetato de etilo como eluyente, y se obtienen 1,33 g de producto. XH-RMN ( [ D6] DMS0/CDC13) : 2,00 (pent., 2H), 2,70 (t, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 6,30 (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 7,22-7,31 (m, 3H), 7,44 (d, 1H) , 11,09 (s, ancho , 1 H ) . 7- (2-f uranil) - 1 , 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] -quinoleín-4-ona Una solución de 1,32 g (5,3 mmoles) de 7-(2-furanil) -1, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] -qu i no 1 e i n- 4 - ona en 300 ml de metanol se mezcla con 2,58 g (10.6 mmoles) de magnesio y 0,06 ml de ácido acético. Después de 15 horas a temperatura ambiente se agregan otros 1,29 g (5,3 mmoles) de magnesio. La preparación se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se trata con ácido clorhídrico al 10% (500 ml ) y se extrae con acetato de etilo (3 x 300 ml ) . Los extractos se reúnen, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío.

Purificando por cromatografía en columna sobre gel de sílice y empleando hexano-acetato de etilo como eluyente se obtienen 0,49 g del producto . XH-RMN (CDC13) : 1,60-1,80 (m, 3H) , 2,05-2,20 (m, 2H) , 2,34 (m, 1H) , 2,98 (td, 1H) , 3,26 (q, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 6,64 (d, 1H), 7,04 (d, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 8,04 (s. ancho, 1H) .

Acido 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] qu i no -lein-4-ona-7-carboxílico Una suspensión de 0,37 g (1,5 mmoles) de 7-(2-furanil) -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] -qu i no 1 e i n - 4 - on a en 50 ml de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (2:1:2) se mezcla con 4,81 g (22,5 mmoles) de periodato de sodio y 40 mg (0,3 mmol) de óxido de rutenio (IV) Después de 24 horas a temperatura ambiente se diluye la mezcla con agua (100 ml ) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml ) . Se secan los extractos reunidos (con Na2S04) y se concentran al vacio. El residuo se disuelve en 100 ml de solución de hidróxido de potasio 0,5M. Se lava la solución con éter metil-terbutílico (2 x 100 ml) , se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml ) . Se secan los extractos reunidos (con Na2S04) y se concentran al vacio. Se obtienen 213 mg del producto. XH-RMN ( [ D6] DMS0/CDC13) : 1,38-1,58 (m, 3H) , 1,80-1,95 (m, 2H) , 2,11 (m, 1H) , 2,71 (td, 1H), 3,08 (q, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 9,35 (s, 1H) . 7-hidroximetil-l, 2, 3, 3a, 5, 9b -hexahidrociclopenta [c] -quinoleín-4-ona Una solución de 150 mg (0,65 mmol) de ácido 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinolein-4-ona - 7 - ca r box í 1 i co en 20 ml de THF se mezcla a temperatura ambiente con 0,10 ml (0,70 mmol) de trietilamina y 0,07 ml (0,70 mmol) de etiléster de ácido c 1 o r o f ó rmi co . Después de 10 minutos se agregan 76 mg (2,0 mmoles) de borohidruro de sodio y luego se añaden, de a gotas y en un lapso de 20 minutos, 10 ml de metanol. La mezcla se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (100 ml ) , se lava con ácido cítrico al 20% (50 ml ) y con solución saturada de NaCl (50 ml ) , se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Al purificar por cromatografía en columna sobre gel de silice y con hexano-acetato de etilo como eluyente se obtienen 65 mg de producto. ^-RMN (CDCI3) : 1,54-1,79 (m, 3H) , 2,02-2,18 (m, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 2,93 (td, 1H) , 3,24 (q, 1H) , 4,67 (d, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 8,26 (s, 1H) . 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinoleín-4-ona-7-carbaldehido Una solución de 187 mg (0,86 mmoles) de 7-hidroximetil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] -quinol e i n- 4 -ona en 20 ml de cloroformo-di c 1 o rome t ano - a c e t on i t r i 1 o (2:1:1) se mezcla con 151 mg (1,29 mmoles) de N-óxido de N-metilmorfolina y 1,5 g de tamiz molecular de 4 Á. Después de agregar 15 mg (0,043 mmol) de perrutenato de t e t r ap r op i 1 amon i o (TPAP) se agita la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente, y luego se agregan otros 10 mg (0,028 mmol) de TPAP. Después de 1,5 horas se agrega gel de silice a la mezcla de reacción y se elimina el disolvente por destilación al vacio. Al purificar por cromatografía en columna empleando h e x anoa ce t a t o de etilo como eluyentes se obtienen 156 mg del producto.

XH-RMN (CDCI3) : 1,60-1,83 ( , 3H) , 2,08-2,23 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 3,01 (td, 1H) , 3,34 (q, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 8,63 (s, ancho , 1H) , 9,96 (s, 1H) . 7- (3-clorobencilamino)metil-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexa-hidrociclopenta [c] quinolein-4-ona Una solución de 150 mg (0,70 mmoles) de 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinoleín-4-ona - 7 - c a r b a 1 deh i do en 15 ml de 1 , 2 - di c 1 o r oe t ano se mezcla con 0,10 ml (0,84 mmol) y 267 mg (1,26 mmol) de bo r oh i dr u r o ( t r i ace t oxi ) de sodio. Después de agregar 0,04 ml de ácido acético se agita la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (300 ml ) , se lava con agua (20 ml ) , se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Por cromatografía en columna sobre gel de sílice y con di c 1 o r orne t a no - e t anol como eluyentes se obtienen 214 mg del producto. XH-RMN (CDCI3) : 1,58-1,78 (m, 3H) , 2,03-2,19 (m, 2H) , 2,31 (m, 1H) , 2,95 (td, 1H), 3,26 (q, 1H), 3,75 (s, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 6,75 (dd, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,22-7,32 (m, 3H) , 7,37 (s, 1H ) , 8,41 ( s , ancho , 1H ) . 7- (N-Ter-butoxicarbonil-3-clorobencilamino) metil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinoleín-4-ona Una solución de 207 mg (0,61 mmol) de7-(3-clorobencilamino) metil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-c i c 1 ope n t a [ c ] qu i no 1 e i n- 4 - ona en 20 ml de THF se mezcla con 201 mg (0,92 mmol) de anhidrido di-ter-butil ca rbón i co y 4 mg (0,03 mmol) de 4-( dime t i 1 amino ) pi r idina , luego se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente y se agregan otros 201 mg (0,92 mmol) de anhidrido di-ter-butil c a rbón i c o . Después de 15 horas a temperatura ambiente se diluye la preparación con acetato de etilo (100 ml) , se lava con ácido cítrico al 20% (50 ml) y con solución saturada de NaCl (20 ml ) , se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Por cromatografía en columna sobre gel de sílice y con hexano-acetato de etilo como eluyentes se obtienen 76 mg del producto. XH-RMN (CDC13) : 1,52 (s, 9H) , 1,40-1,80 (m, 3H) , 2,00-2,20 (m, 2H) , 2,34 (m, 1H) , 2,95 (td, 1H) , 3,26 (q, 1H), 4,32 (banda ancha, 2H) , 4,40 (banda ancha, 2H) , 6,55 (banda ancha, 1H) , 6,85 (banda ancha, 1H) , 7,08 (banda ancha, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,21-7,32 (m, 3H), 7,56-7,70 (banda ancha, 1H) .

MS ( FMB) m/e = 441 (M+) Además se aislan 104 mg de 5-ter-butoxi carbonil-7- (N-ter-butoxicarbonil-3-cloro-bencil-amino) metil-1, 2, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] -quinoleín-4-ona . 7- (N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencilamino) metil- 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinoleín-4-t i on a Una solución de 75 mg (0,17 mmol) de 7- (N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencilamino)metil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinoleín-4-ona en 5 ml de 1 , 2 - dime t ox i e t ano se mezcla con 138 mg (0,34 mmol) del reactivo de Lawessons. Después de 1,5 horas a temperatura ambiente se calienta la mezcla a reflujo durante 0,75 h y luego se concentra al vacío. Por cromatografía en columna sobre gel de sílice y con hexano-acetato de etilo como eluyentes se obtienen 65 mg del producto. 1H-RMN (CDC13) : 1,53 (s, 9H) , 1,48-1,78 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 2,10-2,39 (m, 2H) , 3,23-3,36 (m, 2H) , 4,33 (banda ancha, 2H) , 4,49 (banda ancha, 2H) , 6,58 y 6, 68 (banda ancha, 1H) , 6,95 (d ancho, 1H) , 7,08 (banda ancha, 1H) , 7,17 (s, ancho, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,24-7.31 (m, 2H) , 9,40 (s, 1H) .

MS (FAB) m/e = 457 (M+) 7-vinil-l, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] quinoleín-4-ona Se desgasifica y ventila con nitrógeno una solución de 2,0 g (7,6 mmoles) de 7 -b r orno - 1 , 2 , 3 , 5 -t e t r ah i dr o c i c 1 open t a [ c ] qu ino 1 e í n - 4 - ona , 2,6 ml (9,9 mmoles) de v i n i 11 r ibu t i 1 e s t año y 0,44 g (0,38 mmol) de t e t r a ki s ( t r i f en i 1 f o s f i n ) pa 1 a di o . Después de calentar a 110°C se concentra la preparación y se distribuye el residuo sobre gel de sílice. Al purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando hexano-acetato de etilo como eluyente se obtienen 1,41 g del producto. 1H-RMN (CDC13) : 2,26 (pent., 2H) , 3,05 (t, 2H) , 3,16 (t, 2H) , 5,41 (d, 1H) , 5,91 (d, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 1, 33 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 11,22 ( s ancho, 1H) . 7-oxiranil-l, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] qu i no -lein-4-ona Una solución de 1,41 g (6,7 mmoles) de 7-vinil-1, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] quinoleín-4-ona en 200 ml de cloroformo se mezcla con mCPBA a temperatura ambiente. Después de 15 horas a temperatura ambiente se lava la mezcla de reacción con solución saturada de Na2S03 (2 x 100 ml ) , se seca (sobre Na2S04) y se concentra por evaporación al vacio. Al purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando hexano-acetato de etilo como eluyente se obtienen 0,59 g del producto . ^•H-RMN (CDC13) : 2,25 (pent., 2H) , 2,85 (dd, 1H) , 3,03 (t, 2H) , 3,13 (t, 2H) , 3,20 (dd, 1H) , 3,98 (dd, 1H) , 7,11 (dd, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 11,44 (s, ancho, 1H) . 7-hidroxietil-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta-[c] quinolein-4-ona, Una solución de 0,59 g (2,6 mmoles) de 7-oxiranil-1, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] quinolein-4-ona en 100 ml de metanol se mezcla con 1,26 g (52,0 mmoles) de magnesio y 0,06 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se mezcla con otros 0,63 g (26,0 mmoles) de magnesio. Después de 15 horas a temperatura ambiente se acidifica la mezcla de reacción con 200 ml de ácido clorhídrico al 10% y se extrae con acetato de etilo (3 x 200ml) . Se reúnen los extractos, se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. Por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando hexano-acetato de etilo como eluyente se obtienen 0,39 g del producto. XH-RMN (CDCI3) : 1,57-1,78 (m, 3H) , 2,01-2,18-(m, 2H) , 2,29 (m, 1H) , 2,82 (t, 2H) , 2,93 (td, 1H) , 3,23 (q, 1H) , 3,86 (t, 2H) , 6,62 (d, 1H) , 6,38 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 8,31 (s, ancho, 1H) . 7- (3-clorobencilamino) etil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-ciclopenta [c] quinoleín-4-ona Una solución de 0,19 g (0,82 mmol) de 7-hidroxietil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] -qu i no 1 e í n - 4 - on a en 20 ml de diclorometano se mezcla a 0°C con 0,38 g (0,90 mmol) de 1 , 1 , 1 - t r i a ce t ox i -1, 1-dihidro-l, 2-benziodoxol-3 (1H) -ona (D.B.Dess, J.C. Martin, J, Am . Chem. Soc. 1991; 113, 7277) . La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a 0 ° C y durante 40 minutos a temperatura ambiente, luego se diluye con diclorometano (100 ml ) , se lava con solución saturada de NaHC03 (30 ml ) , se seca (Na2S04) y se concentra al vacio. Se disuelve el residuo en 1 , 2 - di c 1 o r oe t ano (20 ml ) y se mezcla esta solución con 0,11 ml (0,90 mmol) de 3-clorobencilamina, 0,30 g (1,40 mmol) de borohidrur o ( t r iace t oxi ) de sodio y 0,05 ml (0,85 mmol) de ácido acético. Después de 20 horas a temperatura ambiente se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 ml ) , se lava con agua (2 x 50 ml ) , se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando di c 1 o r orne t ano- e t a no 1 como eluyente se obtienen 69 mg del producto. XH-RMN (CDC13) : 1,54-1,77 (m, 3H) , 2,01-2,17 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 2,82 (t, 2H) , 2,90 (td, 1H) , 2,94 (t, 2H) , 3,20 (q, 1H) , 3,87 (s, 2H) , 5,13 (banda ancha) , 6,65 (d, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,22 (m, 3H), 7,35 (d, 1H) , 8,80 (s, ancho, 1 H ) . 7- (N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencilamino) etil- 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexatidrociclopenta [c] quinolein-4-tiona Una solución de 69 mg (0,19 mmol) de 7-(3-clorobencilamino) etil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclo-p en t a [ c ] qu i no 1 e í n - 4 - ona en 10 ml de diclorometano se mezcla con 46 mg (0,21 mmol) de anhidrido di-t e r -bu t i 1 ca r bón i co y 2 mg (0,02 mmol) de 4-( d ime t i 1 ami no ) - p i r i di na . Después de 15 horas a temperatura ambiente se diluye la mezcla de reacción con éter me t i 11 e rbu t í 1 i co (100 ml ) , se lava con ácido cítrico al 10% y con solución saturada de NaCl, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en - 1 , 2 - dime t ox i e t a no (10 ml ) y se trata con 202 mg (0,5 mmol) de reactivo de Lawessons. Después de permanecer 6 horas a temperatura ambiente se concentra la mezcla de reacción, y el residuo se purifica por cromatografía en columna empleando hexano-acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 48 mg de producto . XH-RMN (CDC13) : 1,45 (s, 9H) , 1,54-1,75 (m, 2H) , 1,89 (m, 1H) , 2,07-2,36 (m, 3H) , 2,55 (banda ancha, 2H) , 3,21-3,48 (m, 4H) , 4,35 (banda ancha, 2H) , 6,52 (banda ancha, 1 H ) , 6,88 (banda ancha, 1H) , 7,09 (banda ancha, 1H) , 7,15 (d, 1H), 7,18 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 9,32 (s, 1H) .

Ejemplo 1 4 -amino-7-(N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencil-amino) -metil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] -quinoleina Se suspender 60 mg (0,13 mmol) de 7- (N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencilamino)metil-1, 2, 3, 3a, 5, -9b-hexahidrociclopenta [c] quinoleín-4-tiona en 10 ml de solución amoniacal de metanol 7M. Después de permanecer 15 horas a temperatura ambiente se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando di c 1 o r orne t ano - e t ano 1 como eluyente. Se obtienen 47 mg de producto. XH-RMN (CDC13) : 1,50 (s, 9H) , 1,63-2,00 (m, 4H) , 2,16 (m, 2H) , 2,77 (q, 1H) , 3,29 (q, 1H) , 4,29 (banda ancha, 2H) , 4,38 (banda ancha, 2H) , 4,73 (banda ancha, 2H), 6,85 (banda ancha, 2H) , 7,09 (d, 1H) , 7,01-7,30 (m, 4H) . MS ( FAB) m/e = 440 (M+) .

Ejemplo 2 Di c 1 o r hi dr a t o de -amino-7- (3-clorobencilamino) -metil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinóle i n a Durante 2 horas se agitan a temperatura ambiente 44 mg (0,10 mmol) de 4 - ami no - 7 - ( N - t e r -butoxicarbonil-3-clorobencilamino) metil-2, 3, 3a, 9b -t e t r ahi dr o - 1 H - c i c 1 ope n t a [ c ] qu i no 1 e i na en 3 ml de solución 4M de dioxano en ácido clorhídrico. Después de agregar 1 ml de tolueno se concentra la solución a 1 ml y se decanta. El residuo se disuelve en 3 ml de metanol y se concentra la solución. Se trata el residuo con 1 ml de cloroformo y se remueve el disolvente por destilación. Se obtienen 40 mg . XH-RMN (CD3OD) : 1,53-1,79 (m, 3H) , 2,06 (m, 1H) , 2,17-2,33 (m, 2H) , 3,19 (q, 1H) , 3,49 (m, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,38 (s, 3H) , 7,40 (d, 1H) , 7,50 (s, 1H) . MS (FAB) m/e = 340 ( [M - 2HC1J+) . Ejemplo 3 4-amino-7-(N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencil-amino) etil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta-[c] quinoleína Se disuelven 45 mg (0,096 mmol) de 7-(N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencilamino) etil-1, 2, 3, -3 a , 5 , 9 b - he xah i d r oc i c 1 ope n t a [ c ] qu i no 1 e i n - 4 - t i ona en 20 ml de solución amoniacal de metanol 6M. Después de permanecer 15 horas a temperatura ambiente se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, empleando di c 1 o r orne t ano - e t ano 1 -N H 4OH al 33% como eluyente. Se obtienen 25 mg de producto. XH-RMN (CDC13) : 1,38-1,55 (banda ancha, 9H) , 1,60-1,95 (m, 4H) , 2,07-2,22 (m, 2H) , 2,66-2,82 (m, 3H) , 3,22-3,48 (m, 3H) , 4,03 (banda ancha, 2H) , 4,25-4,40 (banda ancha, 2H) , 6,70-6,85 (banda ancha, 2H) , 7,04 (d, 1H), 7,08 (m, 1H) , 7,15-7,24 (m, 3H) . MS ( FAB) m/e - 454 (M+) .

Ejemplo 4 Diclorhidrato de 4-amino-7- (3-clorobencilamino) -etil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinóle í n a Se disuelven 19 mg (0,042 mmol) de 4-amino-7- (N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencilamino) -etil- 2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quino-leína en 3 ml de solución 4M de dioxano en ácido clorhídrico. Después de permanecer 15 horas a temperatura ambiente se concentra la solución de reacción hasta 1 ml y se decanta el disolvente. El residuo se suspende en cloroformo y se concentra. Se obtienen 17 mg de un sólido del tipo vidrioso. XH-RMN (CD30D) : 1,60-1,88 (m, 3H) , 2,10-2,42 (m, 3H) , 3,06 (t, 2H), 3,24 (q, 1H) , 3,31 (t, 2H), 3,53 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,48 (s, 3H) , 7,61 (s, 1H) . MS (El) m/e = 353 ( [ M - 2HC1]+) Ejemplo 5 4-amino-7- ( l-N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencil amino) -2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] -quinoleina Compuestos de partida 7- (Metoxicarboniletenil) -1, 2, 3, 5-tetrahidrociclo-penta [c] quinolin-4-ona Una suspensión de 528 mg (2.00 mmol) 7- Brom-1, 2, 3, 5-tetrahidrociclopenta [c] quinolin-4-ona, 0.36 ml (4.0mmol) éster metilo de ácido acrílico, 116 mg (O.lmmol) t e t r a ki s ( t r i f e ni 1 f o s f i n ) pa 1 adi o y 0.56 ml (4.0 mmol) trietilamina en 25 ml DDF se agita 3 h a 120°C. La mezcla se adelgaza con éster acético, se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. La purificación del residuo en gel de sílice con etanol diclorometano produce 550 mg de producto. XH-NMR ([D6]-DMSO) : d= 2.12 (pent, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 6.61 (d, 1H) , 7.52 (S, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.67 d, 1H, 11.19 (s ancho, 1 H ) . 7- (Metoxicarboniletil) -1, 2, 3a, 5, 9b-hexahidrociclo-penta [c] quinolin-4-ona Una solución de 550 mg (2.0 mmol) de 7- (metoxicarboniletenil) -1,2, 3a, 5, 9b-hexahidrociclo-pe n t a [ c ] qu i no 1 i - - ona en 130 ml metanol THF 3:1 se mezcla con 972 mg (40. Omraol) magnesio y se agita 24 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra con fibra de vidrio, el residuo del filtro se lava con metanol - diclorometano y los filtrados extractados se concentran al vacío. La purificación del residuo en gel de sílice da 120 mg de producto. XH-NMR (CDC13) : 5=1.57-1.77 (m, 3H) , 2.02- 2.18 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 2.63 (t, 2H) , 2.91 (t, 2H) , 2.94 (td, 1H) , 3.23 (c, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 6.58 (d, 1H) , 6.84 (dd, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 8.11 (s ancho, 1H) . 7- [1- (3-clorbencilamino) propil-1, 2, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinolin-4-ona A una solución de 510 mg (1.9mmol) 7- (Metoxicarboniletil) -1, 2, 3a, 5, 9b-hexahidrociclo-pe n t a [ c ] qu i no 1 i n - 4 - ona en 50 ml toluol se gotean a -70°C 1.6 ml (1.9 mmol) hidruro de dii sobut ilaluminio al 1.2 M (DIBAH) en toluol. Después de 2 h durante -70°, la mezcla se mezcla con 0.75 (0.9 mmol) de solución DIBAH, se agita 15 min con 3ml de isopropanol y se trata con 1 ml de agua y se agita 2 h a la temperatura ambiente. La solución de reacción se filtra y se concentra al vacío. El residuos se disuelve en 50 ml 1 , 2 - di c 1 o r oe t ano con 0.38 (3.1 ml ) 3 - c 1 o rbe nc i 1 ami no , 0.91 g (4.3 mmoles) de b o r oh i dr u r o ( t r i a ce t oxi ) de sodio (y 0.017 (0.29 mmol) de ácido acético y se agita 24h a la temperatura ambiente. La mezcla sea adelgaza con éster acético, se lava con agua, se seca (Na2, S04) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice con me t ano 1 - é s t e r acético produce 290mg de producto EM (Cl ) m/e = 369 (M+) 7 - ( 1 - ( N- ter-butoxicarbonil-3-clorbencilamino)-propil] -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] -quinolin-4-ona Una solución de 290 mg (0.79 mmol) de 7-[l-(3-clorobencilamino) propil] -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-c i c 1 open t a [ c ] qu i nol in - 4 - ona en 20 ml diclorometano se mezcla con 206 mg (0.94 mmol) anhídrido de ácido d i - t e r -bu t i 1 - c a r boxí 1 i co y se agita 24 h a la temperatura ambiente. La mezcla se adelgaza con diclorometano, se lava con agua, se seca (Na2So4) y se concentran al vacío. La cromatografía en columna de gel de silice con éster etilico da 260 mg de producto . EM (FAB) m/e =469 (M+) 7- [1- (jV-ter-butoxicarbonil-3-clorbencilamino) -propil] -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] -quinolin-4-tiona Una solución de 260mg (055mol) 7 - [ 1 - ( N- t e r -butoxicarbonil-3-clor-bencilamino) propil] -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinolin-4-ona y 597mg (1.48mmol) reactante Lawessons en 30ml THF se calienta 1 h bajo reflujo. Después de concentrar al vacío se purifica c r orna t og r á f i c ame t e en columna a reflujo con éster acético hexano: 230mg de producto. EM (FAB) m/e =485 (M+) 4-Amino-7- [1- (¿V-ter-butoxicarbonil-3-clorbencil-amino) propil] -2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] -quinolina 230mg (0.47mmol) 7 - [ 1 - ( JV- t e r -butoxicarbonil-3-clorbencilamino) propil] - 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinolin-4-tion se agitan en 20ml metanol amoniacal 7M 24 h a la temperatura ambiente. Después de la destilación de las partes constitutivas volátiles al vacío, se purifica el residuo por cromatografía de columna con me t a no 1 - di c 1 o r orne t ano en gel de silice: 150 mg de producto EM ( FAB) m/e =468 (M+) .

Ejemplo 6 4 -Amino- 7 - [ 1 - (3 -clorobenci lamino )propil] -2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinolina 150mg (0.32mmol) 4 - Ami no - 7 - [ 1 - ( N- t e r -butoxicarbonil-3-clorobencilamino) propil] -2, 3, 3a, 9b -t e t r a h i dr o - 1 H - c i c 1 open t a [ c ] qu i no 1 i na se agitan en 5ml Dioxano sal acida metanol amoniacal 7M 24 h a la temperatura ambiente. Después de la destilación de las partes constitutivas volátiles al vacio, se purifica el residuo por cromatografía de columna con me t a no 1 - di c 1 o r orne t ano en gel de silice: 150 mg de producto XH-NMR (D6-DMSO) : 1.53 (m, 3H) , 1.67 (m, 2H) , 1.91-2.05 (m, 3H) , 2.12-2.25 (m, 2H) , 2.64 (t, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 3.20 (c, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 4.15 (t, 2H) , 6.94 (d, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 7.28 (d, 2H) , 7.43-7.55 (m, 3H), 7.68 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 9.29 ( ancho , 2H) , 9.70 (s, 1H) . EM (FAB) m/e=367 ([M-2 HC1]+) Ejemplo 7 4-Amino-7- (N-ter-butoxicarbonil-3-clorbencilamino) -etil-8-clor-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] -quinolina Compuestos de Partida 7-Acetoxietil-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] -quinolin-4-ona Una solución de 560 mg (2.4 mmoles) 7-hidroxietil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-ciclopenta [c] -qu i no 1 i n - 4 - ona en 10 ml de piridina se agitó con 5 ml de ace t anhi drur o 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con éster a c é t i c o - he xa no : 500 mg de producto XH-NMR (CDC13) : 1.59-1.81 (m, 3H) , 2.02-2.19 (m, 2H) , 2.07 (s, 3H), 2.32 (m, 1H) , 2.91 (t, 2H) , 2.96 (td, 1H) , 3.25 (c, 1H) , 4.28 (t, 2H) , 6.62 (d, 1H) , 6.87 (dd, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 8.25 (s ancho, 1H) . 7-Acetoxietil-8-clor-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclo-penta [c] quinolin-4-ona Una solución de 400 mg 1.5 mmol 4-acetoxietil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-ciclopenta [c] -qu i no 1 i n - 4 - ona y 193 mg (1.5 mmol) N-c 1 o r s u c c i n imi da en 40 ml DMF se calentó 6 días a 100°C. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con éster acético. La fase orgánica se lavó con 10 por ciento, ácido sulfúrico y agua, se secó (Na2N04) y se concentró al vacío. La cromatografía en columna con gel de sílice con éster acético-hexano dio 380 mg del producto ^-NMR (CDC13) : 1.59-1.78 (m, 3H) , 2.02-2.20 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 2.93 (td, 1H) , 3.03 (t, dH) , 3.23 (c, 1H) , 4.29 (t, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 8.51 (s ancho, 1H) . 8-clor-7-hidroxietil-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-ciclopenta [c] quinolin-4-ona 380 mg (1.2 mmol) 7 - Ace t ox i e t i 1 - 8 - c 1 o r -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinolin-4-ona se disolvió en 30 ml de metanol y se mezcló con 341 mg 2.5 mmol de carbonato de potasio. Después de 3 días a temperatura ambiente la mezcla con éster acético se adelgaza con agua y se lava, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. Se cromatografía en columna un gel de sílice con etanol-éster acético para dar 270 mg del producto. XH-NMR ( D5-DMSO/CDCI3 1.38-1.63 m, 3H) , 1.85 m, 2H 2.14 m , 1H) 2.72 td 1H 2.7 t, 2H) , 3.07 (c, 1H) , 3.60 (c, 2H) , 4.14 (1, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) . 8-Clor-7- (3-clorbencilamino) etil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclo-penta [c] quinolin-4-ona A una solución de 0.18 ml (2.04 mmol) cloruro de oxalilo en 4 ml 1 , 2 - di c 1 o r he t a no se gotea a menos -70°C 0.22 ml (3.12 mmol) DMSO en 2 ml 1 , 2 - di c 1 o r o e t ano . Después de 10 min. a -70°C se gotea con solución de 270 mg (1.02 mmol) 8-clor-7-hidroxietil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahi dr oc i cl open t a [ c ] quinol in- 4 -ona en 5 ml de 1 , 2 -dicloroet an y 2 ml DMSO. Después de 2 h a -70°C se adelgaza la mezcla con 30 ml de diclorometano y 3 h a -70°C. Después de la adición de 1.27 ml (9.18 mmol) trietilamina se agita la solución de reacción 1H a temperatura ambiente, se agita y se concentra al vacío. El residuo se recibe en 20 ml de 1,2-dicloroetano y 20 ml de THF, y se mezcla 0.14 ml (1.53 mmol) 3 - c 1 o r obenc i 1 ami na , 3.23 mg (1.53 mmol) de borohidr uro ( t riace toxi ) de sodio y 0.6 ml (10.2 mmol) de ácido acético. Después de 24 h a temperatura ambiente la mezcla se adelgaza con éster acético, se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra al vacio. La cromatografía en columna de gel de sílice con me t anol - di c 1 o r ome t ano produce 220 mg del producto. XH-NMR ( D6-DMS0/CDC13) : 1.33-1.66 (m, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 2.76 (t, 2H) , 2.96 (ancho, 2H) , 3.12 (c, 1H) , 4.25-4.36 (m, 4H) , 5.72 (ancho, 1H) , 7.07-7.23 (m, 5H) , 7.16 (s,lH) , 7.40 ( s , 1H) , 9.89 ( s , 1H) . 7- (N-ter-Butoxicarbonil-3-clorbenzilamino) etil-8-clor-1, 2 , 3, 3a . , 5, 9b-hexahidrociclopental [c] -quinolin-4-ona Una solución de 220 mg (0.57 mmol) 8-Clor-7- (3-clorbencilamino) etil-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-h e xa h i dr o c i c 1 o -pen t a [ c ] qui no 1 i n - 4 - ona en 20 ml de diclorometano se mezcla con 149 mg (0.68 mmol) anhídrido de ácido di - t e r -bu t i 1 - c a r box i 1 i co después de 24 h a temperatura ambiente la mezcla se adelgaza con diclorometano, se lava con agua, se seca (Na2S0 ) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna en gel de sílice con éster a cé t i co-hexano da 90 mg de producto EM (Cl ) m/e = 489 7- (N-ter-butoxicarbonil-3-clorbencilamino) etil - 8 -clor-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinolin-4 - t i ona Una solución de 90 mg (0.18 mmol) 7- (W-ter-butoxicarbonil-3-clorbencil-amino) etil-8-clor- 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopenta [c] quinolin-4-ona y 194 mg (0.48 mmol) El reactivo Lawessons se calienta 1 h a temperatura ambiente y se calienta 1 h bajo reflujo. Después de concentrarse in vacuo el residuo se cromatografía en columna con éster a c é t i c o - hexa no y se purifica 80 mg del producto. EM ( Cl ) m/e=505. 4-Amino-7- (W-ter-butoxicarbonil-3-clorbencila ino) -etil-8-clor-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] -quinolina 80 mg (0.16 mmol) 7 -( N- t e r -bu t ox i ca r bon i 1 -3-clorbencilamino) etil-8-clor-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexa-h i dr o c i c 1 op e n t a [ c ] qui no 1 i n - 4 - t i o na se agitan en 20 ml metanol amoniacal 7M 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentra y la cromatografía en columna se purifica con me t ano 1 - di c 1 o r ome t ano : 80 mg del producto. MS (Cl ) m/e = 488 (M+) .

Ejemplo 8 Di c 1 o r hidr a t o de 4-Amino-8-clor-7- (3-clorbenzil-amino) -2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopental [c] -quinolina 80 mg (0.16 mmol) 7 - ( N- t e r -bu t ox i c a r bon i 1 -3-clorbencilamino) etil-8-clor-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-1 H - c i c 1 open t a [ c ] qu inol i na se agitan en 2.5 ml dioxano-sal acida 30 min a temperatura ambiente. Las partes constituti as se eliminan por destilación: 90 mg del residuo EM (Cl) m/e = 388 ( [ MH+ - 2 HC 1 ] ) .

Ejemplo 9 4-Amino-7-(N-ter-butoxicarbonil-3-clorbenzilamino 1,2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidro-deciclopental [c.g] -quinolina Compuestos de Partida 8- (Metoxicarboniletenil) -1,2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-ciclopental [c] quinolin-4-ona Una solución con 4.0 g (15.0 mmol) 8-brom- 1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclo-penta [c] quinolin-4-ona (DE- referencia: 198 06 348.2) en 150 ml DMF se calientan con 2.27 ml (30.0 mmol) éster de metilo-ácido acrílico, 4.2 ml (30 mmol) trietilamina, 168 mg (0.75 mmol) acetato de paladio (II) y 457 mg (1.5 mmol) t r i-o- tol i 1- f os f ina 4H a 120°C. Después de la adición de 868 mg (0.75 mmol) tetrakis ( t r i f e n i 1 f o s f i n ) pa 1 adi o se agita la mezcla 18 h a 120°C a temperatura ambiente se adelgaza con éster acético, se lava con agua, se seca (Na2s04) y se concentra al vacio. La cromatografía en columna en gel de sílice con éster a cé t i co - hexano produce 2.05 g del producto 1H-NMR (CDC13) : 6=1.59-1.80 ( m , 3 H ) , 2.14 (m,2H) , 2.34 (m,lH) , 2.98 (td,lH) , 3.29 (q,lH) , 3.83 (s,3H) , 6.36 (d,lH) , 6.81 (d,lH) , 7.35 (dd,lH) , 7.38 ( d , 1 H ) , 7.64 (d,lH) , 8.64 (s amp 1 i o , 1 H ) . 8- (Metoxicarboniletil) -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-ciclopental [c] quinolin-4-ona 2.73 g (10.1 mmol ) 8- (Metoxicarboniletenil) -1, 2, 3, 3a, 5, 9b -hex a h i dr o c i c 1 open t a 1 [ c ] qu i no 1 i n - 4 - ona se disuelven en 10 ml de éster acético y después se agita la adición de 273 mg 10 por ciento, Pd-C y 0.1 ml de ácido acético 24 h en una atmósfera de hidrógeno.

Después la filtración se purifica, el filtrado se concentra y la cromatografía en columna en gel de sílice con éster a cé t i co - hexa no 2.7 g XH-NMR (CDC13) : d = 1.57-1.78 (m, 3H) , 2.11 (m, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.62 (t, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 2.95 (td, 1H) , 3.24 (c, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 6.68 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 8.11 (s ancho, 1H) . 8- (Carboxietil) -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopental- [c] quinolin-4-ona Una solución de 2.7 g (9.9 mmol) 8- (Metoxicarboniletil) -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-c i c 1 op en t a 1 [ c ] qu inol i n- 4 - ona en 30 ml THF y 50 ml metano, se mezcla con 19.8 ml (19.8 mmol) solución 1M NaOH y se agita 24 h a temperatura ambiente con 10 por ciento de ácido sulfúrico se ajusta de la mezcla en un valor pH de 5 y se extrae con estearato acético. Los extractos concentrados se lavan con agua, se seca (Na2S04) y se concentra al vacio. Cromatografía en columna en gel de sílice con hexano-éstr acético produce 2.06 g del producto . XH-NMR (D6-DMSO) : 6=1.45 (pent, 1H) , 1.61 ( , 2H) , 1.93 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 2.50 (t, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 2.80 (td, 1H) , 3.17 (c, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 6.98 (dd, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 9.91 (ancho, 1H) , 12.00 (ancho 1H) . 1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-Octahidro-diciclopenta [c, g] quinolin-4 , 7-diona 1.0 g (3.9 mmol) 8 - ( Ca rboxi e t i 1 ) -1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidrociclopental [c] quinolin-4-ona se dan en porciones a 16 g ácido po 1 i f o s f ó r i do , los cuales a teriormente se calentaron a 120 ° C . Después 1 h a 120 °C la solución de reacción sobre agua helada se vertió y se extrajo diclorometano. Los extractos unidos se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna del residuo en gel de _ sílice con éster acético-hexano produce 400 mg del producto. XH-NMR (CDC13) : 6=1.59-1.83 (m, 3H) , 2.12 (m, 2H) , 2.42 (m, 1H) , 2.70 (m, 2H) , 2.98 (td, 1H) , 3.09 (m, 2H) , 3.31 (c, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 8.44 ( s ancho, 1H) . como producto secundario se produce 1, 2, 3, 3a, 8, 9, lOc-Octahidro-diciclopenta [c, f] -quinolin-4, 10-diona: ^-NMR (CDCI3) : 6= 1.35 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , 2.12 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) 2.56 (m, 1H) , 2.73 (m, 2H) , 2.96 (td, 1H) , 3.10 (m, 2H), 4.23 (dt, 1H), 7.03 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 8.95 (s ancho, 1H) . 7- (N-ter-Butoxicarbonil-3-clorbenzilamino) - 1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidrodiciclopenta [c.g] -quinolin-4-ona Una solución de 400 mg (1.66 mmol) l,2,3,3a,7,8,9,10b-octahidro-diciclopenta[c.g]-qu i n o 1 i n - 4 , 7 - di ona en 50 ml 1 , 2 - d i c 1 o r oe t a n y 50 ml THF se mezcla con 0.22 ml (1.82 mmol) 3-c 1 o r b e nc i 1 ami na 526 mg (2.49 mmol) bo r oh i dr u r o ( t r i a ce t oxi ) de sodio y 0.01 ml (0.17 mmol) ácido acético. Después de 24 h a temperatura ambiente se agitan 0.44 ml (3.6 mmol) 3-c 1 o r be nc i 1 ami n a , 1.05 g (5.0 mmol) borohidruro de s od i o - t r i a ce t ox i y 0.02 ml (0.34 mmol) ácido acético dado para eso y además 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adelgaza con éster acético, se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna en gel de sílice con éster a c é t i co -hexa no produce 360 mg 7-(3-clorbencilamino) -1, 2, 3, 3a, 7, 8 , 9, lOb-octahidro-di c i c 1 open t a [ c , g ] qui no 1 i n- 4 - ona a una solución de 140 mg (0.26 mmol) 7 - ( 3 - c 1 or benc i 1 ami no ) -1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidro-diciclopenta [c, g] -qu i no 1 i n - 4 - ona en 20 ml de diclorometano se dan 69 mg (0.32mmol) anhídrido de ácido di-ter-butil-carboxílico. Después 24 h se lavan 17 mg (0.8 mmol) anhídrido de ácido di - t e r -bu t i 1 - ca rbox i 1 i co se agrega al mismo, la mezcla se agita 24 h a temperatura ambiente, se adelgaza diclorometano, se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra al vacío, la cromatografía en columna en gel de sílice con éster a c é t i co-he xano produce 60 mg de producto EM ( FAB) m/e = 467 (M+) . 7- (N-ter-Butoxicarbonil-3-clorbenzilamino) -1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidro-diciclopental-[c . g] quinolina-4-tiona Una solución de 100 mg (0.21 mmol) 7-(N-ter-Butoxicarbonil-3-clorbenzilamino)-1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidro-diciclopental [c.g] -qu i no 1 i na - 4 - ona y 96 mg (0.23 mmol) del reactivo Lawessons en 10 ml DME se agita 2 h a temperatura .ytií ambiente después de concentrarse se purifica de la cromatografía en columna en residuo un gel de sílice con éster a c é t i co - he xano : 70 mg del producto. EM ( FAB) m/e = 483 (M+) . 4-Amino-7- (N-tert-butoxicarbonil-3-clorbenzilamino) -1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidro-diciclopental [c.g] -quinolina 70 mg (0.15 mmol) 7 - ( N - t e r - Bu t oxi ca rboni 1 -3-clorbenzilamino) -1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidro-di c i c 1 open t a 1 [ c . g ] qui no 1 i na - 4 - t i ona se disuelve en 15 ml de metanol amoniacal 7M y se agita a 40 h a temperatura ambiente y 16 h a 40°C. Después el concentrado se purifica en cromatografía en columna de residuo un gel de sílice con di c 1 o r ome t an-me t a no 1 - amon i a c o : 60 mg de producto EM (ESI ) m/e = 466 (M+) .

Ejemplo 10 Diclorhidrato de 4-Amino-7- (3-clorbenzilamino) - 1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidro-diciclopental [c.g] -quinolina 60 mg (0.3 mmol) 4 - ami no - 7 - ( N - t e r - Bu t oxi -carbonil-3-clorbenzilamino) -1, 2, 3, 3a, 7 , 8 , 9, lOb-octa-h i dr o - di c i c 1 open t a 1 [ c . g ] quinol i na se agitan en 2 ml de ácido c 1 o r hí dr i co -di oxano 30 min temperatura ambiente. Las partes volátiles se eliminan por destilación al vacío: 60 mg residuo EM (ESI) m/e=360 (M+-2HC1) .

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula I, sus formas tautómeras e isómeras y sus sales en donde los sustituyentes tienen los significados siguientes: R1 y R2 representan independientemente: a hidrógeno, b alquilo ( C?-6) , c OR7, d NR7R8, e CN, f Acilo, g C02R9, h CONR7R8, i) CSNR7R8, R3 representa: un resto de alquileno C3.-5 saturado o insaturado que puede estar sustituido 1 a 4 veces con OR7, NRpR12 o alquilo (C1-4) , en el cual 1 ó 2 grupos de CH2 pueden estar reemplazados por 0, S(0)n, NR , =N- o carbonilo y que puede estar puenteado con un grupo metano, etano o propano, R4 representa: alquilo C1-4 sustituido con NR14R15 o R4 y R5 forman, junto con 2 átomos de carbono vecinos, un carbociclo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con NR14R15, R5 y Rd representan independientemente: a) hidrógeno, b) . halógeno, c ) OR7, d) alquilo (C?-4) , e) CF3, f) OCF3, R7, R18 y R19 representan independientemente: a) hidrógeno, b ) alquilo ( C 1 - 6 ) , c) arilo (Cß-io) eventualmente sustituido con halógeno o alquilo (C1-4) , R8, R11 y R12 representan independientemente: a) hidrógeno, b) alquilo (C?_6) , c) arilo (Cß-io) eventualmente sustituido con halógeno o alquilo (C?_4) , d) COR10, e) C02R10, f ) CONR18R19, g) CSNR18R19 R9, R10 y R20 representan independientemente: a ) alquilo ( C?_6) , b) arilo (Cß-io) eventualmente sustituido con halógeno o alquilo (C?_ ) , R14 y R15 representan independientemente: a) hidrógeno, b) C02R20, c) alquilo (Ci-ß) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxílo, alcoxi (C?_4) , nitro, amino, alquilo (C?_d) , trifluorometilo, carboxilo, ciano, carboxamido, cicloalquilo (C3_7) , indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, arilo (Ce-io) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, junto con benceno puede ser tanto el resto de arilo como de heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi (C?_4) , alquilo (C?- ) , CF3, N02, NH2, N (alquilo ( C?- ) ) 2 o carboxilo, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener otro átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre y puede estar sustituido con alquilo C?_4, fenilo, bencilo o benzoilo, o forman un heterocilo insaturado de 5 miembros que puede contener de 1 a 3 átomos de N y puede estar sus'tituido con fenilo, alquilo C?_ , halógeno o CH2-0H, y n representa 0, 1 ó 2,
2. 2. Compuestos según la rei indicación 1, en los cuales R3 representa un resto de alquileno C1-5 que se encuentra puenteado con un grupo de metano, etano o propano.
3. 3. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R1 y R2 representan hidrógeno
4. 4. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R4 y R5 forman, junto con dos átomos de carbono vecinos, un carbociclo de cinco o seis miembros que pueden estar sustituidos con NR14R15.
5. 5. 4-amino-7- (N-ter-butoxicarbonil-3-clorobencilamino)metil-2,3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-c i c 1 open t a [ c ] qu i no 1 i na Di c 1 o r h i dr a t o de 4 - ami no- 7 - ( 3 -clorobencilamino)metil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinolina 4-amino-7- (N-ter-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino) etil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclo-penta [c] quinolina Di c 1 o r h i dr a t o de 4 - ami no - 7 - ( 3 -clorobencilamino) etil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinolina 4-amino-7-(N-ter-butoxicarbonil-3-cloro-bencilamino) -1, 2, 3, 3a, 7, 8, 9, lOb-octahidro-diciclo-penta [c, g] quinolina 4-amino-7-(3-clorobencilamino)-l,2,3,3a,7,- 8, 9, 10b-octahidro-diciclopenta[c,g] quinolina 4-amino-7- [1- (W-ter-butoxicarbonil-3-clorbencilamino) propil] -2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinolina 4-amino-7-[l-(3-clorobencilamino) propil] - 2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinolina 4-amino-7-(A/-ter-butoxicarbonil-3-ciclobencilamino) etil-8-clor-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinolina Diclorhidrato de 4 - Ami no - 8 - c 1 o r - 7 - ( 3 -clorbencilamino) etil-2, 3, 3a, 9b-tetrahidro-lH-ciclopenta [c] quinolina según la reivindicación 1. ^^^|^^^^M^^^^^^^^^^^^^^»ßSgÉ^g¿J^«afe«íi^^^^^^^gt
6. 6. Agente medicinal conteniendo un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 y un portador y auxiliar farmacéutico usual.
7. 7. Utilización de los compuestos de acuerdo a la reivindicación 1-5 para la preparación de un agente medicinal.
8. 8. Utilización de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un agente medicinal para el tratamiento de una enfermedad la cual se precipita por NOS.
9. 9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
10. 10. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o su sal _¿ut¿ en donde R3 a R6 tienen el significado indicado más arriba, R representa metilo o etilo y X = 0 o S, con amoniaco, aminas primarias o secundarias, hidroxilamina y sus derivados o hidrazina y sus derivados y luego, si se desea, se separan los isómeros y se forman las sales.
11. 11. Compuesto de la Fórmula Ilb en donde R3 y R6 tienen el significado anterior y X = 0 o S.