TWI452044B - 嗎啉衍生物 - Google Patents

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TWI452044B TW097122063A TW97122063A TWI452044B TW I452044 B TWI452044 B TW I452044B TW 097122063 A TW097122063 A TW 097122063A TW 97122063 A TW97122063 A TW 97122063A TW I452044 B TWI452044 B TW I452044B
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Hiroshi Sugama
Nobumasa Awai
Takayuki Kawaguchi
Yoichi Takahashi
Toru Iijima
Jingkang Shen
Guangxin Xia
Jianshu Xie
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Description

嗎啉衍生物
本發明係有關於醫藥，尤其是有關於作為腎素(renin)抑制劑之嗎啉衍生物或其藥理上允許的鹽以及該等的中間體。
期待開發腎素(renin)抑制劑以作為高血壓、心衰竭、糖尿病性腎臟病症等的預防和治療藥物，例如揭示為3,4－取代哌啶化合物(專利文獻1)。但是在該公開專利中完全沒有具體披露有關嗎啉化合物的任何細節。
[專利文獻1]國際公開第06/069788號
本發明係提供一種對腎素(renin)有良好抑制作用的新穎的嗎啉衍生物。
為了解決提出的問題，發明人精心研究而發現對腎素(renin)有抑制作用的新穎的嗎啉衍生物，因而完成本發明。本發明如下所示。
1.一種以式[I]表示之嗎啉衍生物或其藥理上允許的鹽： (式[I]中，R1 表示A)被選自下述1)至17)之基所取代的烷基：1)可被取代之烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之芳香基、5)可被取代之四氫萘基、6)可被取代之吲哚基、7)可被取代之苯並呋喃基(dihydrochromenyl)、8)可被取代之苯並噻吩基、9)可被取代之喹啉基、10)可被取代之二氫苯並吡喃基(dihydrochromenyl)、11)可被取代之二氫苯並呋喃基、12)可被取代之吲唑基、13)可被取代之吡咯並吡啶基、14)可被取代之苯並基、15)可被取代之氧雜蒽基(xanthenyl)、16)可被取代之吲哚啉基以及17)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)環烷基；或E)烷基；R2 表示A)被選自下述1)至17)之基所取代的烷基：1)可被取代之烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之芳香基、5)可被取代之四氫萘基、6)可被取代之吲哚基、7)可被取代之苯並呋喃基、8)可被取代之苯並噻吩基、9)可被取代之喹啉基、10)可被取代之二氫苯並吡喃基、11)可被取代之二氫苯並呋喃基、12)可被取代之吲唑基、13)可被取代之吡咯並吡啶基、14)可被取代之苯並基、15)可被取代之氧雜蒽基、16)可被取代之吲哚啉基以及17)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)可被取代之烷基羰基；E)可被取代之芳香基羰基；F)可被取代之雜環基 取代羰基；或G)環烷基羰基；T為亞甲基或羰基；R3 、R4 、R5 以及R6 為相同或相異，表示氫原子、可被取代之胺甲醯基(carbamoyl)、或可被取代之烷基)。
2.一種以式[II]表示之嗎啉衍生物或其藥理上允許的鹽： (式[II]中，R1 表示A)被選自下述１)至17)之基所取代之烷基：１)可被取代之烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之芳香基、5)可被取代之四氫萘基、6)可被取代之吲哚基、7)可被取代之苯並呋喃基、8)可被取代之苯並噻吩基、9)可被取代之喹啉基、10)可被取代之二氫苯並吡喃基、11)可被取代之二氫苯並呋喃基、12)可被取代之吲唑基、13)可被取代之吡咯並吡啶基、14)可被取代之苯並基、15)可被取代之氧雜蒽基、16)可被取代之吲哚啉基以及17)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)環烷基；或E)烷基；R2 表示A)被選自下述1)至17)之基所取代之烷基：1)可被取代之烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之芳香基、5)可被取代之四氫萘基、6)可被取代之吲哚 基、7)可被取代之苯並呋喃基、8)可被取代之苯並噻吩基、9)可被取代之喹啉基、10)可被取代之二氫苯並吡喃基、11)可被取代之二氫苯並呋喃基、12)可被取代之吲唑基、13)可被取代之吡咯並吡啶基、14)可被取代之苯並基、15)可被取代之氧雜蒽基、16)可被取代之吲哚啉基以及17)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)可被取代之烷基羰基；E)可被取代之芳香基羰基；F)可被取代之雜環基取代羰基；或G)環烷基羰基；T為亞甲基或羰基；R3 、R4 、R5 以及R6 為相同或相異，表示氫原子、可被取代之胺甲醯基或可被取代之烷基；P1 表示保護基)。
以下是本發明的化合物[I]的詳細情況。
於本發明中，烷基或烷氧基可例舉如碳數1至10的直鏈狀或支鏈狀的基，其中，以碳數1至6者為較佳，特別是以1至4者為更佳。另外，低級烷基或烷氧基可例舉如碳數1至6的直鏈狀或支鏈狀的基，其中，以碳數1至4者為較佳。
低級烷醯基(alkanoyl)可列舉如碳數2至7的直鏈狀或支鏈狀的基，其中，以碳數2至5者為較佳。
環烷基可列舉如碳數3至8之環烷基，其中，以碳數3至6者為較佳，特別是以碳數為3至4者為更佳。
鹵素原子可列舉如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子， 特別是以氟原子、氯原子或溴原子為較佳。
芳香基可列舉如苯基、萘基、四氫萘基等。
雜環基可列舉如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並吡喃基、吡咯並吡啶基、苯並基、吡唑基(pyrazolyl)等。
R3 至R6 中，該可被取代之烷基上的取代基係舉例如：羥基、可被取代的烷氧基、羧基、可被取代的胺甲醯基等。
另外，前述可被取代的芳基、可被取代的雜環基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡咯並吡啶基、可被取代的苯並基、可被取代的氧雜蒽基、可被取代的吲哚啉基、及可被取代的咪唑並吡啶基，其中之取代基可列舉如：烷氧基、烷氧基取代烷氧基(alkoxy substituted alkoxy)、烷基羰基胺基取代烷氧基、芳基羰基胺基取代烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代烷氧基、環烷基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、芳香基取代烷氧基、羥基、烷基、烷氧基取代烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代烷氧基、芳氧基、芳基、烷氧基取代芳基、雜環基、氰基、低級烷醯基等。
可被取代之烷氧基中的取代基，可列舉如：羥基、烷 氧基、鹵素原子、鹵素取代烷氧基、烷基羰基取代胺基、芳基羰基取代胺基、雜環基取代羰基胺基、環烷基羰基取代胺基、烷氧基羰基取代胺基、芳基、芳氧基等。
可被取代之胺甲醯基中的取代基，可列舉如：烷基、羥基取代烷基、烷氧基取代烷基、苯基取代烷基、環烷基、羥烷基、或者是可被「烷氧基取代烷基」所取代的吡咯啶基(pyrrolidinyl)。
本發明化合物[I]中，較佳的化合物列舉如下：
(a1)一種化合物或其藥理上允許的鹽，其係化合物[I]中之R1 表示A)被選自下述1)至13)之基所取代的烷基：1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯並呋喃基、8)可被取代的苯並噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯並吡喃基、11)可被取代的二氫苯並呋喃基、12)可被取代的吲唑基、及13)可被取代的吡咯並吡啶基；B)可被取代的芳基；C)可被取代的雜環基；D)環烷基；或E)烷基；R2 表示A)被選自下述1)至14)之基所取代的烷基：1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯並呋喃基、8)可被取代的苯並噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯並吡喃基、11)可被取代的二氫苯並呋喃基、12)可被取代的吲唑基、及13)可被取代的吡咯並吡 啶基、及14)可被取代的苯並基；B)可被取代的芳基；C)可被取代的雜環基；D)可被取代的烷基羰基；E)可被取代的芳基羰基；F)可被取代的雜環基取代羰基；G)環烷基羰基；T表示亞甲基或是羰基；R5 為氫原子、或可被取代的胺甲醯基、或可被取代的烷基；R3 、R4 、以及R6 為氫原子者。
(a2)如上述(a1)中所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R5 為氫原子者。
(a3)如上述(a1)或(a2)中所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1 為環烷基或烷基，且T為羰基者。
(a4)如上述(a1)至(a3)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 係被選自下述1)至13)之基所取代的烷基：1)可被取代的烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯並呋喃基、8)可被取代的苯並噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯並吡喃基、11)可被取代的二氫苯並呋喃基、12)可被取代的吲唑基、及13)可被取代的吡咯並吡啶基。
(a5)如上述(a1)至(a4)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1 為環丙基者。
(a6)如上述(a1)至(a5)中任一項所記載之化合物或其藥 理上允許的鹽，其中，R2 為下述(1)或(2)：(1)具有一個以上取代基的芳基取代烷基，其取代基係選自：烷氧基、烷氧基取代烷氧基、烷基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基羰基胺基取代烷基、烷氧基烷基胺基取代羰基、烷基羰基胺基取代烷基、以及芳香基取代烷氧基；(2)具有一個以上取代基的苯並基取代烷基，其取代基係選自：烷氧基取代烷基、烷基、以及酮基。
本發明化合物[I]中，更佳的化合物列舉如下：(b１)一種化合物或其藥理上允許的鹽，其係在化合物[I]中，R2 係被選自下述１)至10)之基所取代的烷基：1)可被取代的芳香基、2)可被取代的四氫萘基、3)可被取代的吲哚基、4)可被取代的苯並呋喃基、5)可被取代的苯並噻吩基、6)可被取代的喹啉基、7)可被取代的二氫苯並吡喃基、8)可被取代的二氫苯並呋喃基、9)可被取代的吲唑基、以及10)可被取代的吡咯並吡啶基；R1 表示環烷基或烷基； T表示羰基；R5 表示氫原子、可被取代的胺甲醯基、或可被取代的烷基；R3 、R4 以及R6 為氫原子者。
(b2)如上述(b１)中所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 為：１)可被取代的苯基低級烷基、2)可被取代的萘基低級烷基、3)可被取代的四氫萘基低級烷基、4)可被取代的吲哚基低級烷基、5)可被取代的苯並呋喃基低級烷基、6)可被取代的苯並噻吩基低級烷基、7)可被取代的喹啉基低級烷基、8)可被取代的二氫苯並吡喃基低級烷基、9)可被取代的二氫苯並呋喃基低級烷基、10)可被取代的吲唑基低級烷基、或11)可被取代的吡咯並吡啶基低級烷基。
(b3)如上述(b1)中所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 為：1)可被取代的苯基甲基、2)可被取代的萘基甲基、3)可被取代的四氫萘基甲基、4)可被取代的吲哚基甲基、5)可被取代的苯並呋喃基甲基、 6)可被取代的苯並噻吩基甲基、7)可被取代的喹啉基甲基、8)可被取代的二氫苯並吡喃基甲基、9)可被取代的二氫苯並呋喃基甲基、10)可被取代的吲唑基甲基、或11)可被取代的吡咯並吡啶基甲基。
(b4)如上述(b1)中所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 為以下所列1)至11)中任何一種基：1)可具有2至4個相同或不相同取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、低級烷氧基、烷氧基羰基胺基取代烷基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、以及烷氧基烷基胺基取代羰基；2)可具有1至6個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代低級烷氧基、低級烷醯基胺基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、芳香基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基；3)可具有1至6個相同或不相同取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基 取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基；4)可具有1至5個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、烷氧基羰基胺基取代烷基、以及低級烷氧基；5)可具有1至4個相同或不相同取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基；6)可具有1至4個相同或不相同取代基的苯並噻吩基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基；7)可具有1至4個相同或不相同取代基的喹啉基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、 烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基；8)可具有1至5個相同或不相同取代基的二氫苯並吡喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基；9)可具有1至4個相同或不相同取代基的二氫苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基；10)可具有1至5個相同或不相同取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、以及低級烷氧基；以及11)可具有1至3個相同或不相同取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、烷氧基羰基胺基取代烷基、以及低級烷氧 基。
(b5)如上述(b1)中所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 為下列1)至11)中任何一種基：1)可具有2至3個相同或不相同取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基低級烷氧基、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基；2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代低級烷氧基、低級烷醯基胺基低級烷氧基、鹵素原子、芳香基、低級烷氧基取代芳香基、雜環基、低級烷基、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基取代低級烷氧基；3)可具有1至2個取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、烷氧基羰基胺基取代烷氧基、烷氧基烷基胺基取代羰基、以及低級烷氧基取代低級烷氧基；4)可具有1至3個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、氰基、低級烷氧基、芳香基取代低級烷氧基、低級烷基、烷氧基羰基胺基取代烷基、以及低級烷氧基取代低級烷基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取 代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷氧基、低級烷氧基、低級烷基、芳香基取代低級烷氧基、烷氧基羰基胺基取代烷基；以及烷氧基烷基胺基取代羰基；6)可被「低級烷氧基取代低級烷氧基」所取代的苯並噻吩基甲基；7)可具有取代基的喹啉基甲基，其取代基為鹵素原子、低級烷氧基、低級烷基、或低級烷氧基取代低級烷氧基；8)可被「低級烷氧基取代低級烷氧基」所取代的二氫苯並吡喃基甲基；9)可具有1至2個取代基的二氫苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基、低級烷基、及低級烷氧基取代低級烷氧基；10)可具有1至3個取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基、低級烷基、芳基取代低級烷氧基、以及烷氧基羰基胺基取代烷基；以及11)可具有1至3個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、低級烷氧基取代低級烷基、低級烷氧基、低級烷基、芳基取代低級烷氧基、以及烷氧基羰基胺基取代烷基。
(b6)如上述(b1)中所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 為下列1)至11)中任何一種基：1)可具有2至3個取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基低級烷氧基、氟原子、三鹵代低級烷基、三鹵代低級烷氧基、二鹵代低級烷氧基、溴原子、氯原子、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷氧基、以及低級烷氧基；2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代低級烷氧基、二鹵代低級烷氧基、低級烷醯基胺基低級烷氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、低級烷氧基取代苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、低級烷基、以及低級烷氧基取代低級烷氧基；3)可具有1至2個取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、以及低級烷氧基取代低級烷氧基；4)可具有1至3個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、低級烷氧基、苯基取代低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基取代低級烷基、烷氧基羰基胺基取代烷基、以及烷基羰基胺基取代烷基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、以及低級烷氧基取代低級烷氧基；6)可具有取代基的苯並噻吩基甲基，其取代基為氟原子、氯原子、溴原子、或低級烷氧基取代低級 烷氧基；7)可具有1至3個相同或不相同取代基的喹啉基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基胺基取代烷氧基、低級烷氧基取代低級烷氧基；8)可被「低級烷氧基取代低級烷氧基」所取代的二氫苯並吡喃基甲基；9)可具有1至3個取代基的二氫苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及低級烷氧基取代低級烷氧基；10)可具有1至3個取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、低級烷基、三鹵代低級烷基、烷氧基羰基胺基取代烷基、以及低級烷氧基取代低級烷基；以及11)可具有1至3個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、低級烷基、三鹵代低級烷基、烷氧基羰基胺基取代烷基、以及低級烷氧基取代低級烷基。
(b7)如上述(b1)中所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 為以下所列1)至11)中任何一種基：1)可具有2至3個取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基取代甲氧基、苯基取代乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、甲基、甲氧基取代丙氧基、以及甲氧基； 2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三氟丁氧基、乙醯基胺基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、甲基、以及甲氧基取代丙氧基；3)可具有1至3個取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及甲氧基取代丙氧基；4)可具有1至3個取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲氧基、苯基取代甲氧基、甲基、以及甲氧基取代丙基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、以及甲氧基取代丙氧基；6)可被「甲氧基取代丙氧基」所取代的苯並噻吩基甲基；7)可被「甲氧基取代丙氧基」所取代的喹啉甲基；8)可被「甲氧基取代丙氧基」所取代的二氫苯並吡喃基甲基；9)可具有1至2個取代基的二氫苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及甲氧基取代丙氧基；10)可具有1至2個取代基的吲唑基甲基，其取代基 係選自：氟原子、氯原子、以及甲氧基取代丙基；以及11)可具有1至2個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及甲氧基取代丙基。
(b8)如上述(b1)至(b7)中任一項所記載的化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 中的吲哚基為下列分子式中的任何一種： R2 中的苯並呋喃基為下列分子式中的任何一種： R2 中的苯並噻吩基為下列分子式中的任何一種： R2 中的喹啉基如下式所示： R2 中的萘基為下列分子式中的任何一種： R2 中的四氫萘基為下列分子式中的任何一種： R2 中的二氫苯並吡喃基為下列分子式中的任何一種： R2 中的二氫苯並呋喃基為下列分子式中的任何一種： R2 中的吲唑基為下列分子式中的任何一種： R2 中的吡咯並吡啶基為下列分子式中的任何一種：
(b9)如上述(b1)中所記載的化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R2 為下述式中的任何一種：
(b10)如上述(b1)至(b9)中任一項所記載之化合物或其藥 理上允許的鹽，其中，R1 為C3-8 環烷基者。
(b11)如上述(b1)至(b9)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1 為C3-6 環烷基者。
(b12)如上述(b1)至(b9)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1 為C3-4 環烷基者。
(b13)如上述(b1)至(b9)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R1 為環丙基者。
(b14)如上述(b1)至(b13)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個低級烷基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的低級烷基，其取代基係選自：可被1至2個低級烷基所取代的胺基、低級烷醯基胺基、羥基、以及低級烷氧基。
(b15)如上述(b1)至(b13)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的低級烷基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
(b16)如上述(b1)至(b13)中任一項所記載之化合物或其 藥理上允許的鹽，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的甲基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
(b17)如上述(b1)至(b13)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R3 至R6 為氫原子者。
(b18)如上述(b1)至(b13)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個低級烷基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的低級烷基，其取代基係選自：可被1至2個低級烷基所取代的胺基、低級烷醯基胺基、羥基、以及低級烷氧基。
(b19)如上述(b1)至(b13)中任一項記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的低級烷基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥 基、以及甲氧基。
(b20)如上述(b1)至(b13)中任一項所記載之化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的甲基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
(b21)如上述(b1)至(b13)中任一項所記載的化合物或其藥理上允許的鹽，其中，R5 為氫原子者。
本發明化合物[I]中，特佳的化合物可列舉如下述者：R1 為環丙基、R2 為被4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯基所取代的低級烷基、被4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基所取代的低級烷基、被1－(3－甲氧基丙基)吲哚－3－基所取代的低級烷基、被或3－甲基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基所取代的低級烷基、T為羰基、R3 至R6 為氫原子者；具體化合物可舉例如下：(2R)－N－環丙基－N－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]嗎啉－2－甲醯胺(2R)－N－環丙基－N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲 基}嗎啉－2－甲醯胺(2R)－N－{[1－(3－甲氧基丙基)吲哚－3－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺(2R)－N－{[3－甲基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺
本發明的目的化合物[I]不管是游離態還是藥理上允許的鹽的形式都可使用在醫藥用途。作為化合物[I]在藥理上允許的鹽，可列舉如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或馬來酸等有機酸鹽。另外，在具有羧基等取代基時，該鹽可列舉如與鹼形成的鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，或鈣鹽等鹼土金屬鹽)。
本發明中的目的化合物[I]包括幾何異構體、互變異構體、光學異構體等各種立體異構體的混合物和經分離者。在本發明的化合物[I]中，基T所結合之嗎啉環上的手性碳的絕對立體配置為R配置時，對腎素(renin)有較好的抑制作用。
本發明中的目的化合物[I]亦包括分子內鹽、水合物、製藥學中所可允許的各種溶劑合物、以及多晶形(Polymorphism)者。但理所當然的是，本發明並不僅限於後述實施例中記載的化合物，而是包括通式[I]所表示的全部化合物或其藥理上允許的鹽。
本發明中的目的化合物[I]或其藥理上允許的鹽對腎素(renin)有抑制作用，例如，當測定(2R)－N－環丙基－N－[4－ 甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]嗎啉－2－醯胺鹽酸鹽對腎素(renin)的抑制作用時，顯示在1 μM以下之IC50 值。
所以，本發明中的目的化合物[I]或其藥理上允許的鹽可考慮用於高血壓、心衰竭、糖尿病性腎臟疾病等的預防和治療。此外，本發明中的目的化合物[I]為低毒性，具有作為藥物使用時安全性高的優點。
本發明中的目的化合物[I]或其藥理上允許的鹽可用於口服給藥和非口服給藥，並可以做成錠劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、注射劑、吸入劑等常用的藥物劑型。
本發明中的目的化合物[I]或其藥理上允許的鹽的給藥量係根據給藥的方法、患者的年齡、體重、狀態而有所不同。一般大約以0.001至500mg/kg較合適，最好是大約0.1至100mg/kg。
根據本發明，化合物[I]或其藥理上允許的鹽可用下列的方法製備，但並非限定於此等方法。
〔化合物[I]的製法〕
化合物[I]或其藥理上允許的鹽，可藉由從通式[II]表示的化合物將P1 脫保護，並依據需求而製成藥理上允許的鹽： (式中、P1 表示保護基，其他符號的意義與前述相同)。
〔化合物[II]的製法〕
當化合物[II]中的T為羧基時，可藉由使通式[III]表示之羧酸衍生物或其反應性衍生物與通式[IV]表示之胺化合物進行反應而得到T為羧基之化合物[II]： (式中，符號的意義與前述相同)
R1 R2 NH [IV] (式中，符號的含義與前述相同)。
另外，化合物[II]中的T為亞甲基時，可藉由將通式[V]表示之醛化合物與通式[VI]表示之胺化合物反應所得到的亞胺化合物予以還原而製成胺化合物後，再與通式[VII]表示的化合物反應而得到T為亞甲基之化合物[II]： (式中，符號的含義與前述相同) R1 NH2 [VI] (式中，符號的含義與前述相同) R2 －X [VII] (式中，X表示脫離基，其他符號的含義與前述相同)。
〔化合物[I]製法的反應〕
P1 表示的保護基，可以使用常見的胺基保護基。例如 為第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、4－甲氧基苯甲氧羰基、苯甲基、4－甲氧基苯甲基、乙醯基、苯甲醯基、對甲苯磺醯基等。
從化合物[II]將保護基P1 脫保護的方法，可列舉如：在合適的溶劑中或無溶劑的情況下，用酸處理、鹼處理、催化還原或脫保護劑處理而除去保護基。作為酸，可適用鹽酸、硫酸等無機酸；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸。作為鹼，可適用無機鹼(例如：氫化鈉等氫化鹼金屬；碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹼金屬；胺化鈉(sodium amide)、胺化鋰等胺化鹼金屬；甲醇鈉等烷氧化鹼金屬；鈉等鹼金屬；氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬)等。作為脫保護劑，可適用溴化鋅、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯等。催化還原反應係可藉由在氫氣氛圍中，並使用鈀碳、氫氧化鈀碳、氧化鉑等而實施。作為溶劑，只要採用不會對反應造成不良影響的溶劑即可，例如可適用甲醇、乙醇、異丙醇，1,4－二烷、二乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、或此等溶劑的混合溶劑。另外，也可使用上述的酸或鹼作為溶劑。本反應的溫度係以－78℃至所採用溶劑的沸點為較適於進行。
〔化合物[II]製法的反應〕
化合物[II]可藉由使羧酸化合物[III]和胺化合物[IV]在合適的溶劑中或無溶劑的情況下進行縮合反應而製備。
化合物[III]和化合物[IV]的縮合反應，可以使用縮合劑而進行通常之縮合反應；也可以先將化合物[III]轉換成 反應性衍生物(醯鹵、混合酸酐、活性酯等)然後再與化合物[IV]反應而得到化合物[II]。縮合反應所使用之縮合劑可以採用N,N－二環己基碳二亞胺(DCC)、1－乙基－3－(3－(N,N－二甲胺基)丙基)碳二亞胺(EDC)或其鹽酸鹽、羰基二咪唑(CDI)、疊氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide，亦即DPPA)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)等，其中，以DCC、EDC或其鹽酸鹽為較佳。
當使用化合物[III]之反應性衍生物時，可將化合物[III]依據常法使用鹵化劑(亞硫醯氯、亞硫醯溴、草醯氯等)而轉換成醯鹵，或是使用氯碳酸酯(氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯等)或醯氯(2,4,6－三氯苯甲醯氯等)而轉換成混合酸酐，或是轉換成N－羥基胺類化合物(1－羥基琥珀醯亞胺、1－羥基苯並三唑等)或酚類化合物(對硝基酚等)之活性酯、或低級醇醇(甲酯、乙酯等)，然後可在適當的溶劑中或無溶劑的情況下，並根據需要在脫氧劑的存在下，與化合物[IV]進行縮合反應。另外，在轉換成醯氯的方法中，可加入二甲基甲醯胺等作為催化劑以加快反應的進行。根據需要而使用之脫氧劑，可使用無機鹼或有機鹼等。可作為無機鹼的有碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。可作為有機鹼的有三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU)、N,N－二乙基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。在本反應中以三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶為較佳。另外，在本反應中使用脫氧劑時，亦 可將脫氧劑作為溶劑使用。
在上述縮合反應中，可藉由加入4－二甲胺基吡啶等而使縮合反應進行、或加速反應。
當在上述縮合反應中使用溶劑時，只要是不會對反應造成障礙的不活性溶劑即可。例如，可列舉氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2－二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、醯胺類溶劑(N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮(1,3－Dimethyl－2－imidazolidinone)、吡啶、2,6－二甲基吡啶、水等，也可以使用所列溶劑的兩種或兩種以上的混合溶劑。特別是以氯仿、四氫呋喃、二烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、以及氯仿和N,N－二甲基甲醯胺的混合溶劑等為較佳。
上述縮合反應的溫度通常為－20℃至溶劑的回流溫度。必要時，可以適當選擇其以下的反應溫度。
另一方面，醛化合物[V]與胺化合物[VI]的反應，可以採用通常的還原胺化反應而進行。例如，可將醛化合物[V]與胺化合物[VI]在適當的溶劑中反應而製成亞胺化合物後再以合適的還原劑進行處理，或也可以使醛化合物[V]與胺化合物[VI]在還原劑的存在下進行反應。作為在還原胺化反應中所使用的還原劑，只要是不會對醯胺鍵結造成不良影響的還原劑即可，例如可列舉硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原劑。另外，本反應也可藉由使用金屬催化劑(鈀－碳、鉑－碳、氧化鉑、雷尼鎳(Raney Ni) 等)的催化還原反應而進行，以替代上述還原劑。
本還原胺化所使用的溶劑，只要是不會對反應造成障礙的不活性溶劑即可。例如，可列舉氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、四氫呋喃、二烷、1,2－二甲氧基乙烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、1,3－二甲基－2－咪唑啉酮、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、水等。根據需要，可以使用兩種或兩種以上的混合溶劑。其中，以氯仿、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、四氫呋喃、1,2－二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇等為較佳。還原烷基化反應的溫度通常以從－10℃到溶劑沸點為適於進行。
還有，為了使還原胺化反應能順利進行，亦可以添加醋酸等有機酸或鹽酸等無機酸。
接下來，與化合物[VII]的反應，可在脫氧劑的存在下，在適當的溶劑中進行。X表示之脫離基，以鹵素原子為適用。還有，關於脫氧劑，例如可使用磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、N,N－二異丙基乙胺、三乙胺、4－二甲基胺基吡啶、三伸乙二胺、4－甲基嗎啉等。關於溶劑，只要是不會對反應造成障礙者即可，例如可使用N,N－二甲基甲醯胺、1,4－二烷、1,2－二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲基亞碸、吡啶、水、或此等溶劑的混合溶劑等。本反應的溫度係以在室溫下至溶劑沸點為適於進行。
以上述例示各方法所合成之本發明之目的化合物[I]的具體實施例係如下示，但本發明並非限定於此。
[實施例] 實施例1
在(2R)－2－({環丙基[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(參考例8之化合物，368mg)之氯仿(4ml)溶液中，於冰冷卻下加入4N的氯化氫－二烷溶液(1ml)，然後在室溫攪拌2小時。於冰冷卻下在混合物中加入水，分離有機層。將水層以飽和碳酸氫鈉水溶液調整pH值至9後，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物以NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)精製，而得到無色油狀物(2R)－N－環丙基－N－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]嗎啉－2－甲醯胺(230mg)。接著，將此化合物溶於氯仿(1ml)，在冰冷卻下加入4N的氯化氫－二烷溶液(185 μ l)後，在減壓下濃縮乾固。將得到的殘渣溶於水後，藉由冷凍乾燥而得到(2R)－N－環丙基－N－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]嗎啉－2－甲醯胺鹽酸鹽(198mg)為無色黏性油狀物。
APCI－MS m/z：379[M＋H]＋
實施例2
在(2R)－2－{[[4－(苯甲氧基)－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(參考例9之化合物，217mg)之氯仿(１ml)溶液中，在冰冷卻下加入4N的氯化氫－二烷溶液(1ｍl)，然後在室溫攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮乾固，於殘留物中加入水(1ml)和二乙醚(2ml)輕輕攪拌。將二乙醚層以傾瀉法(decantation)除去，然後藉由將所得之殘留物冷凍乾燥而得到無色粉末(2R)－N－[4－(苯甲氧基)－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺鹽酸鹽(166mg)。
APCI－MS m/z：455[M＋H]＋
實施例3
將(2R)－2－{[[3－(苯甲氧基)－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(參考例10之化合物，150mg)以與實施例2相同的方法處理而得到無色黏性油狀物(2R)－N－[3－(苯甲氧基)－5－(3－甲氧基丙氧基) 苯甲基]－N－環丙基－嗎啉－2－甲醯胺鹽酸鹽(107mg)。
APCI－MS m/z：455[M＋H]＋
實施例4
將(2R)－2－[(環丙基{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(參考例11之化合物，130mg)以與實施例2相同的方法處理而得到無色粉末(2R)－N－環丙基－N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}－嗎啉－2－甲醯胺鹽酸鹽(105mg)。
APCI－MS m/z：399[M＋H]＋
實施例5至37
藉由採用與實施例1或實施例2相同的方法來處理相對應之原料化合物，即獲得如表1中所記載之化合物。
實施例38
在(2R)－2－{[{[5－溴－1－(3－甲氧基丙基)吲哚－3－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(參考例128的化合物，200mg)之1,2－二氯乙烷(12ml)溶液中，加入溴化鋅(209mg)，於40℃加熱攪拌3小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿萃取，得到的有機層依次用飽和食鹽水和水洗滌，以硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝98/2→93/7)精製而得到無色油狀物(2R)－N－{[5－溴－1－(3－甲氧基丙基)吲哚－3－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺(117mg)。
APCI－MS m/z：450/452[M＋H]＋
實施例39至50
藉由採用與實施例38相同的方法來處理相對應之原料化合物，而獲得如表2中所記載之化合物。
實施例51至53
藉由採用與實施例2相同的方法來處理相對應之原料化合物，而獲得如表3中所記載之化合物。
實施例54
在(2R)－2－{[{[3－氯－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基(環丙基)胺基]羰基}嗎啉}－4－甲酸第三丁酯(100mg)之1,2－二氯乙烷(5m1)溶液中，加入N－甲基吲哚(78mg)和溴化鋅(103mg)，將混合物於40℃加熱攪拌6小 時。於冰冷下在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取。將得到的有機層用飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮。將所得之殘留物經NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)精製而得到無色油狀物(2R)－N－{[3－氯－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺(71mg)。
APCI－MS m/z：406/408[M＋H]＋
實施例55
在(2R)－2－[(環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－甲基－1H－吲哚－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(170mg)之1,2－二氯乙烷(5.2ml)溶液中，在氬氣氛圍下，於冰冷卻下依次加入2,6－二甲基吡啶(122 μ l)和三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(158 μ l)，於相同溫度下攪拌30分鐘。於冰冷下在反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及甲醇，於相同溫度下劇烈攪拌20分鐘後，用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝20/1→9/1)精製而得到無色油狀物(2R)－N－環丙基－N－{[1－(3－甲氧基丙基)－4－甲基－1H－吲哚－3－基]甲基}嗎啉－2－甲醯胺(92.2mg)。
APCI－MS m/z：386[M＋H]＋
實施例56
在(2R)－N－{[3－氯－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺(67mg)和二異丙基乙胺(43mg)之乙醇(3ml)溶液中，加入10%鈀碳(20mg)，在氫氣氛圍中，於室溫攪拌8小時。過濾除去不溶物，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)精製而得到無色油狀物(2R)－N－環丙基－N－{[1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}嗎啉－2－甲醯胺(53mg)。
APCI－MS m/z：372[M＋H]＋
實施例57
(1)在(2R)－2－{[{[6－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(200mg)的甲苯溶液(5ml)中，加入三正丁基(1－乙氧基乙烯 基)錫(Tributyl(1－ethoxyvinyl)tin)(368 μ l)與二氯雙(三苯基磷)鈀(II)(25.5mg)，於110℃加熱攪拌16小、時。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，並加入飽和氟化鉀水溶液於室溫攪拌1小時。將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將殘留物用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)精製而得到無色油狀物(2R)－2－[(環丙基{[6－(1－乙氧基乙烯基)－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(98mg)。
APCI－MS m/z：542[M＋H]＋
(2)在上述(1)所得之化合物(98mg)的二氯乙烷(12ml)溶液中加入溴化鋅(209mg)，於40℃加熱攪拌24小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌30分鐘後用氯仿萃取。將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝20/1→10/1)精製而得到淡黃色粉末(2R)－N－{[6－乙醯基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺(37mg)。
APCI－MS m/z：414[M＋H]＋
實施例58
在(2R)－2－[(環丙基{[5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(150mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，加入溴化鋅(160mg)，將混合物在室溫攪拌10小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經HPLS MS精製，得到無色油狀物(2R)－N－環丙基－N－{[5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}嗎啉－2－甲醯胺(50mg)和(2R)－N－{[3－第三丁基－5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺(50mg)。
(2R)－N－環丙基－N－{[5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}嗎啉－2－甲醯胺。
APCI－MS m/z：390[M＋H]＋
(2R)－N－{[3－第三丁基－5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺
APCI－MS m/z：446[M＋H]＋
實施例59
(1)在(2R)－2－{[{[1－溴－4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(227mg)的甲苯(5.0ml)溶液中，加入三正丁基(1－乙氧基乙烯基)錫(398mg)和二氯雙(三苯基磷)鈀(II)(55mg)，將混合物於110℃加熱攪拌18小時。再加入三正丁基(1－乙氧基乙烯基)錫(133mg)和二氯雙(三苯基磷)鈀(II)(55mg)，於相同溫度加熱攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，加水後，用矽藻土過濾除去不溶物，並以乙酸乙酯洗滌。分離有機層後，以飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後在減壓下濃縮。將所得之殘留物經NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精製而得到無色油狀物(2R)－2－[(環丙基{[1－(1－乙氧基乙烯基)－4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(70mg)。
APCI－MS m/z：569[M＋H]＋
(2)在上述(1)所得化合物(67.5mg)的氯仿(3.0ml)溶液中，在冰冷下加入4N的HCl－二烷溶液(500 μ l)後，將反應物於室溫攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮後所得之殘留物用二乙醚研製(Trituration)，而得到淡綠色粉末(2R)－N－{[1－乙醯基－4－(3－甲氧基丙基)－2－萘基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺鹽酸鹽(52.5mg)。
APCI－MS m/z：441[M＋H]＋
實施例60
在(dl)－2－{[({3－氯－1－[2－(四氫2H－吡喃－2－基氧基)乙基]－1H－吲哚－6－基}甲基)(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(178mg)的二氯乙烷(5.0ml)溶液中，在冰冷卻下加入2,6－二甲基吡啶(108 μ l)和三氟甲磺酸三甲基矽烷基醚(139 μ l)後，於同溫度攪拌3小時。於反應混合物中在冰冷卻下加入飽和碳酸鈉水溶液後，用氯仿萃取，並將有機層用飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝6/1)精製而得到淡黃色油狀物(dl)－N－{[3－氯－1－(3－羥基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺(34.6mg)。
APCI－MS m/z：392/394[M＋H]＋
實施例61
在(dl)－2－{[{[4－(乙醯基胺基)－1－(3－甲氧基丙基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(58mg)的氯仿(0.5ml)溶液中，加入 4N的氯化氫－二烷溶液(0.5ml)後，將反應混合物於室溫攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮，並將所得之殘留物溶於水，冷凍乾燥後，用HPLC MS精製，而得到淡黃色粉末(dl)－N－{[4－胺基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}－N－環丙基嗎啉－2－甲醯胺(9mg)。
APCI－MS m/z：388[M＋H]＋
實施例62至339
藉由採用與上述任一實施例相同的方法來處理相對應之原料化合物，而得到如表4中所記載之化合物。
參考例1
(1)在4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲醛(15.00g)的乙醇(375ml)溶液中，加入環丙胺(23.2ml)，於50℃加熱攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，將得到之殘留物溶於四氫呋喃－乙醇(1：1,6000ml)中，於冰冷卻下加入硼氫化鈉(7.60g)。將混合物在室溫下攪拌一整夜後，再追加硼氫化鈉(7.60g)，再攪拌一整夜。減壓濃縮除去溶劑，將殘留物以乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將所得之殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→氯仿/甲醇＝10/1)精製而得到淡黃色油狀物N－[4－甲氧基－3－(－3甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙基胺(15.83g)。
APCI－MS m/z：266[M＋H]＋ 。
(2)在前述(1)所得化合物(15.80g)的二烷(30ml)溶液中，於冰冷卻下加入4N的氯化氫－二烷溶液(30ml)後，將反應混合物同樣地於冰冷卻下攪拌5分鐘。將混合物在減壓下濃縮。將得到之殘留物以二異丙醚研磨後而得到無色粉末的N－[4－甲氧基－3－(－3甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙基胺鹽酸鹽(15.32g)。
APCI－MS m/z：266[M＋H]＋ 。
參考例2
將4－(苯甲氧基)－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲醛(945mg)和環丙胺(0.44ml)以與參考例1相同的方法處理，而得到無色油狀物N－[4－(苯甲氧基)－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺(947mg)。
APCI－MS m/z：342[M＋H]＋ 。
參考例3
(1)在3－(苯甲氧基)－5－羥基苯甲酸甲酯(2.06g)的乙腈(25ml)溶液中，加入1－溴－3－甲氧基丙烷(1.35g)的乙腈(5ml)溶液以及碳酸鉀(1.66g)。將混合物加熱回流4小時後，再加入1－溴－3－甲氧基丙烷(0.37g)，再加熱回流24小時。冷卻後，混合物用乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾去不溶物，將濾液在減壓下濃縮，並將所得之殘留物以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→7/3)精製而得到無色油狀物3－(苯甲氧基)－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯(2.67g)。
APCI－MS m/z：331[M＋H]＋
(2)在前述(1)所得化合物(1.90g)的四氫呋喃(THF)(19ml)溶液中，在冰冷卻下少量逐次地加入氫化鋰銘(437mg)後，將混合物在相同冷卻下攪拌1小時。依次緩慢地加入水(0.44ml)、10%氫氧化鈉水溶液(0.88ml)、和水(1.76ml)後，將混合物在室溫攪拌1小時。用矽藻土濾去不溶物，並以乙酸乙酯洗淨不溶物。合併濾液和洗滌液，在減壓下濃縮，將得到的殘留物用矽膠管柱層析法(溶出溶液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)精製而得到無色油狀物[3－(苯甲氧基)－5－(3－甲氧基丙氧基)苯基]甲醇(1.74g)。
APCI－MS m/z：303[M＋H]＋ 。
(3)在前述(2)所得化合物(1.00g)的氯仿(20ml)溶液中，於冰冷卻下滴入三甲基溴矽烷(0.87ml)後，將反應混合物在室溫攪拌18小時。將混合物在減壓下濃縮後，將得到的殘留物藉由進行甲苯共沸處理兩次，而得到粗品油狀物1－(苯甲氧基)－3－(溴甲基)－5－(3－甲氧基丙氧基)苯(1.20g)。所得化合物無需再進一步精製，而直接用於下一步反應。
(4)在前述(3)所得化合物(1.20g)的四氫呋喃溶液(60ml)中，在冰冷卻下加入環丙胺(2.64ml)。將反應混合物在室溫攪拌18小時後，在減壓下濃縮。將得到之殘留物用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1→乙酸乙酯)精製而得到無色油狀物N－[3－(苯甲氧基)－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺(0.37g)。
APCI－MS m/z：342[M＋H]＋ 。
參考例4
(1)在4－羥基－2－萘甲酸(565mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中，於冰冷卻下少量逐次地加入氫化鋰鋁(342mg)後，將混合物在室溫攪拌18小時，再升溫至50℃攪拌4小時。於冰冷卻下在混合物中依次緩慢地加入水(0.35ml)、2當量的氫氧化鈉水溶液(0.70ml)以及水(0.70ml)後，將混合物在室溫攪拌一整夜。在混合物中加入1當量的鹽酸使其成為酸性後，以矽藻土濾去不溶物，並以乙酸乙酯萃取濾液。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)精製而得到橙色固體3－(羥甲基)－1－萘酚(260mg)。
ESI－MS m/z：173[M－H]－ 。
(2)將前述(1)所得化合物(250mg)以與參考例3(1)同樣的方法處理，而得到橙色油狀物[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲醇(195mg)。
APCI－MS m/z：264[M＋NH4]＋ 。
(3)將前述(2)所得化合物(180mg)以與參考例3(3)同樣的方法處理，而得到粗品油狀物3－(溴甲基)－1－(3－甲氧基丙氧基)萘(230mg)。無需再進一步精製，而直接用於下一步反應。
(4)將前述(3)所得化合物(226mg)以與參考例3(4)同樣的方法處理而得到無色油狀物N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}環丙胺(99mg)。
APCI－MS m/z：286[M＋H]＋ 。
參考例5
(1)將2－(溴甲基)萘(2.21g)以與參考例3(4)同樣的方法處理，而得到黃色油狀物N－(2－萘基甲基)環丙胺(1.88g)。
APCI－MS m/z：198[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得化合物(1.88g)以與參考例1(2)同樣的方法處理，而得到無色粉末的N－(2－萘基甲基)環丙胺鹽酸鹽(2.10g)。
APCI－MS m/z：198[M＋H]＋ 。
參考例6
(1)在6－(羥甲基)－4－(3－甲氧基丙基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯並－3(4H)－酮(1.00g)的四氫呋喃(20ml)溶液中，在冰冷卻下加入三苯基磷(1.13g)和N－溴琥珀醯亞胺(0.76g)，於室溫攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮， 將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)精製而得到無色固體6－(溴甲基)－4－(3－甲氧基丙基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯並－3(4H)－酮(1.37g)。
APCI－MS m/z：342/344[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)得到之化合物(100mg)以與參考例3(4)同樣的方法處理，而得到無色油狀物6－[(環丙基胺基)甲基]－4－(3－甲氧基丙基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯並－3(4H)－酮(81mg)。
APCI－MS m/z：319[M＋H]＋ 。
參考例7
(1)在2,2－二甲基－3－酮基－3,4－二氫－2H－1,4－苯並 －7－甲酸甲酯(20.00g)的四氫呋喃(720ml)懸濁液中，在－40℃滴入1M氫化二異丁基鋁甲苯溶液(355ml)，將反應混合物在同樣的冷卻下攪拌2小時後，在－20℃攪拌1小時。將混合物加入冷卻的6當量鹽酸(186ml)中，分離有機層。將水層用四氫呋喃萃取後，合併有機層，用1M的酒石酸鈉/鉀水溶液洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮，並將所得之殘留物以第三丁基甲醚研磨而得到無色粉末7－(羥甲基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯並－3(4H)－酮(13.15g)。
APCI－MS m/z：208[M＋H]＋ 。
(2)在前述(1)所得化合物(7.00g)的乙腈(560ml)溶液中，加入1－溴－3－甲氧基丙烷(7.75g)、40%氟化鉀－氧化鋁(30.3g)以及碘化鉀(0.11g)後，將反應混合物加熱回流4小時。以矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到無色油狀物7－(羥甲基)－4－(3－甲氧基丙基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯並－3(4H)－酮(7.40g)。
APCI－MS m/z：280[M＋H]＋ 。
(3)將前述(2)所得化合物(6.25g)以與參考例6(1)同樣的方法處理，而得到無色油狀物7－(溴甲基)－4－(3－甲氧基丙基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯並－3(4H)－酮(7.00g)。
APCI－MS m/z：342/344[M＋H]＋ 。
(4)將前述(3)所得化合物(6.00g)以與參考例3(4)同樣的方法處理，而得到無色油狀物7－[(環丙胺基)甲基]－4－(3－甲氧丙基)－2,2－二甲基－2H－1,4－苯並－3(4H)－酮(5.58g)。
APCI－MS m/z：319[M＋H]＋ 。
(5)將前述(4)所得化合物(5.10g)以與參考例1(2)同樣的方法處理，而得到無色粉末7－[(環丙胺基)甲基]－4－(3甲氧基丙基)2,2－二甲基－2H－1,4苯並－3(4H)－酮．鹽酸鹽(5.00g)。
APCI－MS m/z：319[M＋H]＋ 。
參考例8
在(2R)－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(200mg)以及N－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺．鹽酸鹽(參考例1(2)的化合物，313mg)的N,N－二甲基甲醯胺(5ml)的溶液中，於冰冷卻下依次加入1－羥基苯並三唑(175mg)、三乙胺(145 μ l)以及鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(249mg)。將混合物在室溫攪拌3小時，在冰冷卻下於其中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮後，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到無色油狀物(2R)－2－({環丙基[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(368mg)。
參考例9
在(2R)－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(114mg)以及 N－[4－苯甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺(參考例2的化合物，202mg)的氯仿(10ml)的溶液中，於冰冷卻下依次加入1－羥基苯並三唑(99mg)以及鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(142mg)後，將混合物在室溫攪拌18小時。於冰冷卻下在混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到無色油狀物(2R)－2－{[[4－(苯甲氧基)－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(222mg)。
APCI－MS m/z：555[M＋H]＋ 。
參考例10
將(2R)－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(114mg)以及N－[3－(苯甲氧基)－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺(參考例3的化合物，351mg)以與參考例8同樣的方法處理，而得到無色油狀物(2R)－2－{[[3－(苯甲氧基)－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(390mg)。
APCI－MS m/z：555[M＋H]＋ 。
參考例11
將(2R)－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(77mg)以及N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}環丙胺(參考例4的化合物，85mg)以與參考例9同樣的方法處理，而得到無色油狀物(2R)－2－[(環丙基{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(132mg)。
APCI－MS m/z：499[M＋H]＋ 。
參考例12
在(2R)－2－{[[3－(苯甲氧基)－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(參考例10的化合物，100mg)的甲醇－乙酸乙酯(1：1，2ml)溶液中，加入10%鈀碳(約含50%的水分，30mg)，在常壓氫氣氛圍下，於室溫攪拌3小時。濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，而得到淡黃色油狀物(2R)－2－({環丙基[3－羥基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(74mg)。
APCI－MS m/z：465[M＋H]＋ 。
參考例13
在(2R)－2－({環丙基[3－羥基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(參考例12的化合物，120mg)的N,N－二甲基甲醯胺(6ml)的溶液中，於冰冷卻下加入碳酸鉀(54mg)以及碘甲烷(24 μ l)，將混合物在室溫攪拌2小時。於冰冷卻下在混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物(2R)－2－({環丙基[3－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基}碳基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(88mg)。
APCI－MS m/z：479[M＋H]＋ 。
參考例14至18
藉由採用與參考例8或參考例9相同的方法來處理相對應之原料化合物，而得到以下的化合物。
參考例14
性狀：無色油狀物 APCI－MS m/z：496[M＋NH4 ]＋
參考例15
性狀：無色油狀物 APCI－MS m/z：572[M＋NH4 ]＋
參考例16
性狀：無色黏體 APCI－MS m/z：411[M＋H]＋
參考例17
性狀：無色黏體 APCI－MS m/z：549[M＋NH4 ]＋
參考例18
性狀：無色黏體 APCI－MS m/z：549[M＋NH4 ]＋
參考例19
(1)將60%的油性氫化鈉(6.50g)用正己烷(100ml)洗滌兩次後，懸濁於四氫呋喃(400ml)中。在水冷卻下於該懸濁液中花費30分鐘滴入2－(二乙氧基磷醯基)琥珀酸4第三丁酯1－乙酯(4－tert－butyl 1－ethyl 2－(diethoxyphosphoryl)succinate)(55.0g)的四氫呋喃(100ml)溶液後，將混合物在同樣之冷卻下攪拌1小時。然後，花費15分鐘滴入2－呋喃甲醛(12.8ml)的四氫呋喃(40ml)溶液，將混合物在室溫攪拌1小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮後得到褐色油狀物之粗體(2E)－2－(2－呋喃基亞甲基)琥珀酸4－第三丁酯1－乙酯(47g)。將該油狀物(47g)置於三氟乙酸(100ml) 中，在室溫攪拌1小時後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經甲苯數次共沸而得到褐色油狀物之粗體(3E)－3－(乙氧基羰基)－4－(2－呋喃基)－丁－3－烯酸(40g)。將所得油狀物(40g)溶於乙酸酐(100ml)中，加入乙酸鉀(19.75g)後，將混合物加熱回流45分鐘。將反應混合物放冷後，加水(100ml)，在減壓下濃縮乾固，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精製而得到淡橙色固體4－(乙醯氧基)苯並呋喃－6－甲酸乙酯(24.66g)。
APCI－MS m/z：266[M＋NH4 ]＋ 。
(2)在前述所得化合物(24.66g)的乙醇(150ml)溶液中加入碳酸鉀(42g)，將混合物加熱回流0.5小時。將混合物冰冷卻後，加入水和10%鹽酸使其呈酸性後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物溶於二氯甲烷，濾去不溶物，並將濾液在減壓下濃縮。使所得之殘留物懸濁於正己烷－二氯甲烷(5：1)中並予以濾取，而得到淡黃色粉末4－羥基苯並呋喃－6－甲酸乙酯(19.62g)。
APCI－MS m/z：207[M＋H]＋ 。
(3)在前述(2)所得化合物(9.00g)的乙腈(100ml)溶液中，加入1－溴－3－甲氧基丙烷(8.17g)以及碳酸鉀(9.05g)後，將混合物加熱回流24小時。放冷後，在冰冷卻下在混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所 得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝85/15→70/30)精製而得到黃色油狀物4－(3－甲氧基丙氧基)苯並呋喃－6－甲酸乙酯(11.25g)。
APCI－MS m/z：279[M＋H]＋ 。
(4)在氫化鋰鋁(1.50g)的四氫呋喃(150ml)懸濁液中，在冰冷卻下花費10分鐘滴入前述(3)所得化合物(5.50g)的四氫呋喃(150ml)的溶液後，在同樣之冷卻下攪拌1小時。在同樣之冷卻下，在反應混合物中依次緩慢地加入水(3ml)、2N氫氧化鈉水溶液(6ml)以及水(3ml)後，將混合物在室溫攪拌2.5小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘留物溶於乙酸乙酯，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝95/5→90/10)精製而得到淡黃色油狀物[4－(3－甲氧基丙氧基)苯並呋喃－6－基]甲醇(4.68g)。
APCI－MS m/z：254[M＋NH4 ]＋ 。
(5)在前述(4)所得化合物(2.00g)和三苯基磷(3.30g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，於冰冷卻下少量逐次地加入N－溴琥珀醯亞胺(2.10g)。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時後，以矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝93/7→75/25)精製而得到淡黃色油狀物6－(溴甲基)－4－(3－甲氧基丙氧基)苯並呋喃(1.57g)。
APCI－MS m/z：299/301[M＋H]＋ 。
(6)在前述(5)所得化合物(1.57g)的四氫呋喃(20ml) 溶液中，在冰冷卻下加入環丙胺(4.22ml)後，將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮後，以乙酸乙酯稀釋，並依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0→95/5)精製而得到淡黃色油狀物N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)苯並呋喃－6－基]甲基}環丙胺(1.33g)。
APCI－MS m/z：276[M＋H]＋ 。
(7)在前述(6)所得化合物(1.33g)的乙酸乙酯(2.6ml)溶液中，於冰冷卻下加入4N的氯化氫－乙酸乙酯溶液(2.6m1)後，將反應混合物於同樣之冷卻下攪拌15分鐘。將混合物在減壓下濃縮，並使所得之殘留物懸濁於二異丙醚中，再予以濾取而得到無色粉末N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)苯並呋喃－6－基]甲基}環丙胺鹽酸鹽(1.45g)
APCI－MS m/z：276[M＋H]＋ 。
參考例20
(1)在60%的油性氫化鈉(3.39g)的四氫呋喃(100ml)懸濁液中，在冰冷卻下花費20分鐘滴入2－(二乙氧基磷醯基)琥珀酸4－第三丁酯1－乙酯(28.60g)的四氫呋喃(70ml)溶液後，將混合物在同樣之冷卻下攪拌1小時。然後，添加3－氟苯甲醛(10.00g)的四氫呋喃(30ml)溶液，將混合物 在室溫攪拌3小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮而得到黃色油狀物之粗體(2E)－2－(3－氟苯亞甲基)琥珀酸4－第三丁酯1－乙酯(27.7g)。然後，將該油狀物(27.7g)置於三氟乙酸(100ml)中，在室溫攪拌1小時後，於減壓下濃縮，將所得之殘留物經甲苯數次共沸而得到黃色油狀物之粗體(3E)－3－(乙氧基羰基)－4－(3－氟苯基)－丁－3－烯酸(26.10g)。其次，將所得油狀物(26.10g)溶於乙酸酐(200ml)中，加入乙酸鉀(12.1g)後加熱回流30分鐘。將反應混合物放冷後，加水(100ml)，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、以及飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)精製而得到4－乙醯氧基－5－氟－2－萘甲酸乙酯以及4－乙醯氧基－7－氟－2－萘甲酸乙酯的混合物淡橙色固體(15.20g)。
APCI－MS m/z：294[M＋NH4 ]＋ 。
(2)在前述所得混合物(5.0g)的乙醇(50ml)溶液中，加入碳酸鉀(12.5g)，並將混合物加熱回流0.5小時。將反應混合物冰冷後，以10%鹽酸使其成為酸性，用乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝8/1→3/1)精製而分別分離出位置異構體。將極性較低的異構體以正己烷－二乙醚 (10：1)研磨而得到無色粉末5－氟－4－羥基－2－萘甲酸乙酯(0.80g)。
ESI－MS m/z：233[M－H]－ 。
將極性較高的異構體以同樣的方法處理，而得到無色粉末7－氟－4－羥基－2－萘甲酸乙酯(2.57g)。
ESI－MS m/z：233[M－H]－ 。
參考例21至24
將相對應的原料化合物以與參考例19(1)同樣的方法處理，而得到以下的化合物。
參考例21
性狀：淡褐色粉末 APCI－MS m/z：266[M＋NH4 ]＋
參考例22
性狀：黃色粉末 APCI－MS m/z：265[M＋H]＋
參考例23
性狀：黃色黏性油狀物 APCI－MS m/z：265[M＋H]＋
參考例24
性狀：黃色油狀物 APCI－MS m/z：265[M＋H]＋
參考例25至29
將相對應的原料化合物以與參考例19(2)同樣的方法處理，而得到如表5中記載之化合物。
參考例30
將4－羥基苯並呋喃－6－甲酸乙酯(參考例19(2)的化合物，8.53g)以及20%氫氧化鈀－碳(無水)(2.0g)的乙醇(250ml)的混合物在常壓氫氣氛圍下於室溫攪拌2小時。以 矽藻土濾去不溶物後，將殘留物以乙酸乙酯洗滌。將濾液及洗滌液合併後於減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯80/20→50/50)精製後，懸濁於正己烷中並予以濾取而得到無色粉末4－羥基－2,3－二氫苯並呋喃－6－甲酸乙酯(7.75g)。
APCI－MS m/z：209[M＋H]＋ 。
參考例31
將7－羥基苯並呋喃－5－甲酸乙酯(參考例25的化合物，5.05g)以與參考例30同樣的方法處理，而得到無色粉末7－羥基－2,3－二氫苯並呋喃－5－甲酸乙酯(5.10g)。
APCI－MS m/z：209[M＋H]＋ 。
參考例32
將4－羥基－2－萘甲酸乙酯(參考例28的化合物，6.00g)以與參考例30同樣的方法處理，而得到無色粉末4－羥基－56,7,8－四氫萘－2－甲酸乙酯(5.20g)。
APCI－MS m/z：221[M＋H]＋ 。
參考例33至42
將相對應的原料化合物以與參考例19(3)同樣的方法 處理，而獲得如表6中記載之化合物
參考例43至51
將相對應的原料化合物以與參考例19(4)同樣的方法處理，而獲得如表7中記載之化合物。
參考例52至58
將相對應的原料化合物以與參考例19(5)同樣的方法處理，而獲得如表8中記載之化合物。
參考例59至60
將相對應的原料化合物以與參考例3(3)同樣的方法處理，而獲得如表9中記載之化合物。
參考例61至69
將相對應的原料化合物以與參考例19(6)同樣的方法處理，而獲得如表10中記載之化合物。
參考例70至77
將相對應的原料化合物以與參考例19(7)同樣的方法處理，而獲得如表11中記載之化合物。
參考例78
(1)在3－羥基－5,6,7,8－四氫萘－1－甲酸(290mg)的乙腈(15ml)溶液中，加入1－溴－3－甲氧基丙烷(693mg)以及碳 酸鉀(626mg)後，將混合物加熱回流8小時。於冰冷卻下在混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/1)精製而得到黃色油狀物3－(甲氧基丙氧基)－5,6,7,8－四氫萘－1－甲酸3－甲氧基丙酯(440mg)。
APCI－MS m/z：354[M＋NH4 ]＋ 。
(2)在氫化鋰鋁(25.4mg)的四氫呋喃(3ml)懸濁液中，於冰冷卻下花費5分鐘滴下前述(1)所得化合物(225mg)的四氫呋喃(3ml)溶液後，將混合物在相同之冷卻下攪拌30分鐘。在相同之冷卻下，於反應混合物中依次緩慢地加入水(26 μ L)、2N氫氧化鈉水溶液(65 μ L)以及水(78 μ L)後，將混合物在室溫攪拌12小時。以矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物以乙酸乙酯稀釋，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，而得到淡黃色油狀物[3－(3－甲氧基丙氧基)－5,6,7,8－四氫萘－1－基]甲醇(190mg)。
(3)在前述(2)所得化合物(185mg)以及三苯基磷(291mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，於冰冷卻下加入N－溴琥珀醯亞胺(197mg)。將反應混合物在室溫攪拌3小時後，於減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝10/1)精製而得到無色油狀物5－(溴甲基)－7－(3－甲氧基丙氧基)－1,2,3,4－四氫萘(174mg)。
(4)在前述(3)所得化合物(165mg)的四氫呋喃(3ml)溶 液中，於冰冷卻下加入環丙胺(212 μ L)後，將混合物在室溫攪拌5小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取整體。將有機層以飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)精製而得到無色油狀物N－{[3－(3－甲氧基丙氧基)－5,6,7,8－四氫呋喃－1－基]甲基}環丙胺(145mg)。
APCI－MS m/z：290[M＋H]＋ 。
參考例79
(1)在3－(3－甲氧基丙氧基)－5,6,7,8－四氫萘－1－甲酸3－甲氧基丙酯(參考例78(1)之化合物，285mg)的甲苯(10ml)溶液中，加入2,3－二氯－5,6－二氰基－對－苯醌[DDQ](577mg)後，將混合物於60℃攪拌3小時。放冷後，在反應混合物中投入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取整體。有機層依次用碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物3－(3－甲氧基丙氧基)－1－萘甲酸3－甲氧基丙酯(231mg)。
APCI－MS m/z：333[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得化合物(180mg)以與參考例78(2) 同樣的方法處理，而得到無色粉末[3－(3－甲氧基丙氧基)－1－萘基]甲醇(142mg)。
APCI－MS m/z：264[M＋NH4 ]＋ 。
(3)將前述(2)所得化合物(135mg)以與參考例78(3)同樣的方法處理，而得到無色黏性油狀物1－(溴甲基)－3－(3－甲氧基丙氧基)萘(75mg)。
APCI－MS m/z：309/311[M＋H]＋ 。
(4)將前述(3)所得化合物(70mg)以與參考例78(4)同樣的方法處理，而得到無色油狀物N－{[3－(3－甲氧基丙氧基)－1－萘基]甲基}環丙胺(61mg)。
APCI－MS m/z：286[M＋H]＋ 。
參考例80
(1)在4－羥基喹啉－2－甲酸乙酯(5.00g)的N,N－二甲基甲醯胺(50ml)溶液中，加入1－溴－3－甲氧基丙烷(5.00g)以及碳酸鉀(8.90g)後，將混合物於室溫攪拌15小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋，並依次用水和飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50)精製而得到無色油狀物4－(3－甲氧基丙氧基)喹啉－2－甲酸乙酯(6.26g)。
APCI－MS m/z：290[M＋H]＋ 。
(2)在氫化鋰鋁(0.72g)的四氫呋喃(60ml)懸濁液中，在冰冷卻下滴下前述(1)所得化合物(5.50g)的四氫呋喃(40ml)的溶液後，將混合物在室溫攪拌5小時。在反應混合物中依次緩慢地加入水(2ml)和氨水溶液(4ml)後，將混合物加熱回流5小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯)精製而得到淡黃色油狀物[4－(3－甲氧基丙氧基)喹啉－2－基]甲醇(4.05g)。
APCI－MS m/z：248[M＋H]＋ 。
(3)在前述(2)所得化合物(3.35g)以及三苯基磷(4.26g)的四氫呋喃(70ml)溶液中，在冰冷卻下少量逐次地加入N－溴琥珀醯亞胺(2.89g)。將反應混合物在室溫攪拌3小時後，予以冰冷卻，於其中滴入環丙胺(10.9ml)。將反應混合物在室溫攪拌1.5小時後，於減壓下濃縮，在殘留物中加入乙酸乙酯和水，並以10%鹽酸萃取。將水層予以冰冷卻，並加入乙酸乙酯後，以飽和碳酸氫鈉水溶液調至鹼性(pH8至9)。分取乙酸乙酯層，依次用水和飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/2→氯仿/甲醇＝97/3)精製而得到黃色油狀物N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)喹啉－2－基]甲基}環丙胺(2.49g)。
APCI－MS m/z：287[M＋H]＋ 。
(4)在前述(3)所得化合物(245mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中，在冰冷卻下加入4當量的氯化氫－乙酸乙酯溶液 (1ml)，並將反應混合物在室溫攪拌10分鐘後，於減壓下濃縮。將所得之殘留物懸濁於二異丙醚中，並予以濾取後，以乙酸乙酯－二異丙醚進行再結晶而得到淡粉紅色粉末N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)喹啉－2－基]甲基}環丙胺．二鹽酸鹽(1.45g)。
APCI－MS m/z：287[M＋H]＋ 。
參考例81
(1)在5－氯香蘭素(5－chlorovanillin)[3－氯－4－羥基－5－甲氧基苯甲醛](10.00g)的氯仿(100ml)溶液中，於冰冷卻下少量逐次地加入氯化鋁(10.22g)後，滴入吡啶(19.00ml)。將反應混合物加熱回流18小時後，在減壓下濃縮。於冰冷卻下在殘留物中加入3當量鹽酸，並將混合物在室溫攪拌2小時。濾取析出物，依次用3當量鹽酸和水洗滌後，用乙醇－水再結晶，得到褐色粉末3－氯－4,5－二羥基苯甲醛(8.05g)。
ESI－MS m/z：171/173[M－H]－ 。
(2)在前述(1)所得化合物(7.90g)的N,N－二甲基甲醯胺(100ml)溶液中，加入碳酸鋰(5.07g)以及碘甲烷(7.12ml)後，將混合物於約50℃攪拌3.5小時。在冰冷卻下將反應 混合物加入水(500mL)－濃鹽酸(15mL)的混合物中，於室溫攪拌整體1小時。濾取析出物後，以水洗滌，將所得之粗體經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)精製而得到無色粉末3－氯－5－羥基－4－甲氧基苯甲醛(4.65g)。
ESI－MS m/z：185/187[M－H]－ 。
(3)在前述(2)所得化合物(4.55g)的乙腈(46ml)溶液中，加入1－溴－3－甲氧基丙烷(4.48g)以及碳酸鉀(5.06g)後，將混合物加熱回流18小時。在冰冷卻下於混合物中加入乙酸乙酯，經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)精製而得到無色油狀物3－氯－4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲醇(6.20g)。
APCI－MS m/z：259/261[M＋H]＋ 。
(4)在前述(3)所得化合物(0.93g)的乙醇溶液(28ml)中加入環丙胺(0.51ml)後，於50℃加熱攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，並將所得之殘留物溶於乙醇(22ml)後，在冰冷卻下少量逐次地加入硼氫化鈉(0.34g)。將混合物在室溫攪拌一整夜後，再追加硼氫化鈉(0.14g)，再攪拌一整夜。在減壓下蒸餾除去溶劑後，將殘留物用乙酸乙酯和水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)精製而得到無色油狀物N－[3－氯－4－甲氧基－5－(3－ 甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺(1.02g)。接著，在該油狀物的二乙醚(10ml)溶液中，於冰冷卻下加入4當量的氯化氫－二烷溶液(1.7ml)。將混合物於室溫攪拌30分鐘後，過濾取得析出物，以二乙醚洗滌，而得到無色粉末N－[3－氯－4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺鹽酸鹽(1.05g)。
APCI－MS m/z：300/302[M＋H]＋ 。
參考例82
(1)將5－溴香蘭素[3－溴－4－羥基－5－甲氧基苯甲醛](15.00g)以與參考例81(1)同樣的方法處理，而得到淡褐色粉末3－溴－4,5－二羥基苯甲醛(9.55g)。
ESI－MS m/z：215/217[M－H]－ 。
(2)在前述(1)所得化合物(8.55g)的N,N－二甲基甲醯胺(100ml)溶液中，加入碳酸鋰(7.28g)和碘甲烷(6.13mL)後，將混合物在室溫攪拌1.5小時，接著再於40℃攪拌20小時。在冰冷卻下將反應混合物加入水(500mL)－濃鹽酸(20mL)的混合物中，在室溫攪拌整體0.5小時。濾去析出物後，將濾液用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食 鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯－9/1→4/1)精製而得到無色粉末3－溴－5－羥基－4－甲氧基苯甲醛(3.30g)。
ESI－MS m/z：229/231[M－H]－ 。
(3)將前述(2)所得之化合物(3.25g)以與參考例81(3)同樣的方法處理，而得到無色油狀物3－溴－4－甲氧基－5－(甲氧基丙氧基)苯甲醛(4.10g)。
APCI－MS m/z：303/305[M＋H]＋ 。
(4)將前述(3)所得之化合物(1.09g)以與參考例81(4)同樣的方法處理，而得到無色粉末N－[3－溴－4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺鹽酸鹽(1.10g)。
APCI－MS m/z：344/346[M＋H]＋ 。
參考例83
(1)在5－氟香蘭素[3－氟－4－羥基－5－甲氧基苯甲醛](2.00g)的氯仿(20ml)溶液中，於冰冷卻下少量逐次地加入氯化鋁(2.24g)後，滴入吡啶(4.16ml)。將反應混合物加熱回流18小時後，在減壓下濃縮。於冰冷卻下在殘留物中加 入3當量鹽酸，將混合物於室溫攪拌2小時。濾去析出物後，將濾液用乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，而得到黃褐色粉末3－氟－4,5－二羥基苯甲醛(0.85g)。
SI－MS m/z：155[M－H]－
(2)在前述(1)所得化合物(780mg)的N,N－二甲基甲醯胺(12ml)溶液中，加入碳酸鋰(554mg)以及碘甲烷(0.78ml)後，將混合物於約40℃攪拌7.5小時。於冰冷卻下將反應混合物投入10%鹽酸中，以乙酸乙酯萃取。將有機層依次用水及飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到無色粉末3－氟－5－羥基－4－甲氧基苯甲醛(570mg)。
ESI－MS m/z：169[M－H]－ 。
(3)將前述(2)所得之化合物(520mg)以與參考例81(3)同樣的方法處理，而得到無色油狀物3－氟－4－甲氧基－5－(甲氧基丙氧基)苯甲醛(720mg)。
APCI－MS m/z：243[M＋H]＋ 。
(4)將前述(3)所得之化合物(670mg)以與參考例81(4)同樣的方法處理，而得到無色粉末N－[3－氟－4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺鹽酸鹽(777mg)。
APCI－MS m/z：284[M＋H]＋ 。
參考例84
(1)在氬氣氛圍下，將3－氯－4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲醛(參考例81(3)之化合物，2.00g)、三甲基環硼氧烷(1.61mg)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(142mg)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(X－PHos)(295mg)以及磷酸鉀(3.28g)的混合物置於二烷(40ml)中，於100℃加熱攪拌18小時。放冷後，追加三甲基環硼氧烷(0.8mg)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(71mg)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(X－PHos)(148mg)，再將混合物於100℃加熱攪拌24小時。放冷後，於反應混合物中加入冷水，並以乙酸乙酯萃取。有機層依，次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/10)精製而得到黃色油狀物4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)－5－甲基苯甲醛(1.61g)。
APCI－MS m/z：239[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得之化合物(1.50g)以與參考例81(4)同樣的方法處理，而得到無色粉末N－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)－5－甲基苯甲基]環丙胺鹽酸鹽。
APCI－MS m/z：280[M＋H]＋ 。
參考例85
(1)在二氯甲烷(25mL)中，在N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}環丙胺．鹽酸鹽(參考例73之化合物，1.50g)以及三乙胺(1.3ml)的混合物中於冰冷卻下加入二碳酸二－第三丁酯(1.12g)的二氯乙烷(5ml)溶液和4－二甲基胺基吡啶(57mg)。將反應混合物在室溫攪拌1小時後，在減壓下濃縮。在殘留物中注入乙酸乙酯、水、及飽和碳酸氫鈉水溶液，分離水層。將有機層依次以水及飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)精製而得到無色油狀物的環丙基{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}胺甲酸第三丁酯(1.78g)。
APCI－MS m/z：403[M＋NH4 ]＋ 。
(2)在前述(1)所得化合物(1.78g)的乙腈(15mL)溶劑中，在冰冷卻下加入N－溴琥珀醯亞胺(0.91g)後，將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮後，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)精製而得到淡黃色油狀物{[1－溴－4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁 酯(1.78g)。
APCI－MS m/z：481/483[M＋NH4 ]＋ 。
(3)在氬氣氛圍下，將前述(2)所得之化合物(200mg)、4－甲氧基苯基硼酸(98mg)、雙(三苯基磷)二氯化鈀(II)(60mg)、碳酸鉀(238mg)以及水(0.1mL)的混合物置於1,2－二甲氧基乙烷(5mL)中，於80℃攪拌3小時。放冷後，在反應混合物中加入乙酸乙酯和水，經矽藻土濾去不溶物後，將濾液用乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經活性碳處理後，再經NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10→80/20)精製而得到無色油狀物的環丙基{[1－(4－甲氧基苯基)－4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}胺甲酸第三丁酯(121mg)。
APCI－MS m/z：492[M＋H]＋ 。
(4)在前述(3)所得化合物(120mg)的氯仿(3mL)溶液中，在冰冷卻下加入4當量氯化氫－二烷溶液(1mL)後，將反應混合物在室溫攪拌2小時後，於減壓下濃縮。將所得之殘留物以二異丙醚研磨而得到無色粉末N－{[1－(4－甲氧基苯基)－4－(3－甲氧基丙氧基)2－萘基]甲基}環丙胺．鹽酸鹽(100mg)。
APCI－MS m/z：392[M＋H]＋ 。
參考例86
(1)在氬氣氛圍下，將{[1－溴－4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(參考例85(2)所得之化合物，200mg)、三甲基環硼氧烷(0.09ml)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(3.94mg)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(X－PHos)(8.2mg)以及磷酸鉀(183g)的混合物置於二烷(5ml)中，於100℃加熱攪拌1小時。放冷後，追加三甲基環硼氧烷(0.03ml)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(3.94mg)、2－二環己基膦基－2’，4’，6’－三異丙基－1,1’－聯苯(X－PHos)(8.2mg)，再將混合物於100℃加熱攪拌1小時。放冷後，於反應混合物中加入冷水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10→70/30)精製而得到黃色油狀物的粗體環丙基{[4－(3－甲氧基丙氧基)－1－甲基－2－萘基]甲基}胺甲酸第三丁酯(163mg)。
APCI－MS m/z：417[M＋NH4 ]＋ 。
參考例87至90
將相對應的原料化合物以與參考例85(3)同樣的方法處理，而獲得如表12中記載之化合物。
參考例91至92
將相對應的原料化合物以與參考例86同樣的方法處理，而獲得如表13中記載之化合物。
參考例93至100
將相對應的原料化合物以與參考例85(4)同樣的方法處理，而獲得如表14中記載之化合物。
參考例101
在N－{[4－(3－甲氧基丙氧基)喹啉－2－基]甲基}環丙胺二鹽酸鹽(參考例80(4)的化合物，170mg)以及(2R)－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(91mg)以及1－羥基苯並三唑 (64mg)的N,N－二甲基甲醯胺(7mL)溶液中，於冰冷卻下依次加入N,N－二異丙基乙胺(165 μ L)以及鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(113mg)後，將混合物於室溫攪拌4小時。將混合物予以冰冷卻，加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/4)精製而得到無色油狀物(2R)－2－[(環丙基{[4－(3－甲氧基丙氧基)喹啉－2－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(177mg)。
APCI－MS m/z：500[M＋H]＋ 。
參考例102至126
將相對應的原料化合物以與參考例8或參考例9或參考例101同樣的方法處理，而獲得如表15中記載之化合物。
參考例127
(1)5－溴吲哚－3－甲醛(1.34g)的N,N－二甲基甲醯胺(13mL)溶液中，加入60%油性氫化鈉(264mg)，於室溫攪拌0.5小時後，在混合物中加入1－溴－3－甲氧基丙烷(1.10g)的N,N－二甲基甲醯胺(1mL)溶液以及溴化鉀(990mg)。將反應混合物於50℃加熱攪拌2小時。將反應混合物慢慢地加入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30→20/80)精製而得到淡黃色油狀物5－溴－1－(3－甲氧基丙基)吲哚－3－甲醛。
APCI－MS m/z：296/298[M＋H]＋ 。
(2)在前述(1)所得化合物(1.69g)的乙醇(41mL)溶液中加入環丙胺(0.80mL)後，將混合物於50℃加熱攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮後，將所得之殘留物溶解於甲苯中，再度於減壓下濃縮乾固。將殘留物溶於乙醇(32mL)後，加入硼氫化鈉(0.54g)，於室溫攪拌一整夜。往反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之 殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0→96/4)精製而得到淡黃色油狀物N－{[5－溴－1－(3－甲氧基丙基)吲哚－3－基]甲基}環丙胺(1.48g)。
APCI－MS m/z：280/282[M＋H－NH2 C3 H5 ]＋
參考例128
在N－{[5－溴－1－(3－甲氧基丙基)吲哚－3－基]甲基}環丙胺(參考例127(2)的化合物，405mg)以及(2R)－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(231mg)的N,N－二甲基甲醯胺(12.5mL)溶液中，依次加入1－羥基苯並三唑(162mg)以及鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(288mg)後，將混合物於室溫攪拌一整夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑後，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)精製而得到無色油狀物(2R)－2－{[{[5－溴－1－(3－甲氧基丙基)吲哚－3－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(581mg)。
APCI－MS m/z：550/552[M＋H]＋ 。
參考例129
(1)在3－甲基吲哚－6－甲酸甲酯(1.00g)的N,N－二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於冰冷卻下加入60%油性氫化鈉(254mg)，於室溫攪拌0.5小時，在冰冷卻下於混合物中加入1－溴－3－甲氧基丙烷(971mg)的N,N－二甲基甲醯胺(2mL)溶液以及碘化鉀(1.05g)，將反應混合物於室溫攪拌3小時後，於其中慢慢加入冰水，並以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/1)精製而得到無色油狀物1－(3－甲氧基丙基)－3－甲基吲哚－6－甲酸甲酯。
APCI－MS m/z：262[M＋H]＋。
(2)在氫化鋰鋁(43.6mg)的四氫呋喃(2mL)懸濁液中，在冰冷卻下滴入前述(1)所得化合物(300mg)的四氫呋喃(2mL)溶液後，將混合物於相同之冷卻下攪拌45分鐘。於相同之冷卻下，在反應混合物中依次慢慢加入水(44 μ L)、2當量氫氧化鈉水溶液(110 μ L)、以及水(176 μ L)後，於室溫攪拌12小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，以硫酸鈉乾燥，並以矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，而得到淡褐色油狀物[1－(3－甲氧基丙基)－3－甲基吲哚－6－基] 甲醇(280mg)。
APCI－MS m/z：234[M＋H]＋ 。
(3)在前述(2)所得化合物(275mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在冰冷卻下加入二氧化錳(1.21g)後，將混合物於室溫攪拌20小時，以矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮而得到淡褐色油狀物1－(3－甲氧基丙基)－3－甲基吲哚－6－甲醛(252mg)。
APCI－MS m/z：232[M＋H]＋ 。
(4)在前述(3)所得化合物(245mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入環丙胺(0.15mL)，並將混合物於50℃加熱攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮後，將所得之殘留物溶於甲苯，再度於減壓下濃縮乾固。使殘留物溶於乙醇(5mL)後，在冰冷卻下加入硼氫化鈉(100mg)，於室溫攪拌1小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0→5/1)精製而得到無色油狀物N－{[1－(3－甲氧基丙基)－3－甲基吲哚－6－基]甲基}環丙胺(238mg)。
APCI－MS m/z：273[M＋H]＋ 。
參考例130至140
將相對應的原料化合物以與參考例127(1)同樣的方法處理，而獲得如表16中記載之化合物。
參考例141至151
將相對應的原料化合物以與參考例127(2)同樣的方 法處理，而獲得如表17中記載之化合物。
參考例152至163
將相對應的原料化合物以與參考例128同樣的方法處理，而獲得如表18中記載之化合物。
參考例164
(１)在氫氧化鈉(509mg)的水(20ml)溶液中，加入5－氟靛紅(5－fluoroisatin)(2.00g)後，將混合物於50℃攪拌。將混合物於用鹽－冰冷卻，於其中加入亞硝酸鈉(836mg)。將此溶液於鹽－冰冷卻下滴入濃硫酸(2.26g)的水(200mL)溶液中。將混合物於相同之冷卻下攪拌15分鐘後，於其中滴入氯化錫(II)．二水合物(5.51g)的濃鹽酸(10.5mL)溶液。將反應混合物於0℃攪拌0.5小時，然後在室溫攪拌4小時。過濾取得析出物後，將其溶於乙酸乙 酯，並以硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑後，使所得之殘留物懸濁於二異丙醚，並予以濾取而得到黃色粉末5－氟－1H－吲唑－3－甲酸(1.17g)。
ESI－MS m/z：179[M－H]－ 。
(2)在前述(1)所得化合物(1.10g)的N,N－二甲基甲醯胺(11mL)－四氫呋喃(2mL)溶液中，少量逐次地加入60%油性氫化鈉(610mg)後，將混合物於室溫攪拌20分鐘。在混合物中加入1－溴－3－甲氧基丙烷(2.34g)和碘化鉀(1.02g)，於50℃攪拌24小時。把反應混合物慢慢倒入冰和10%鹽酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取整體。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥後，使其通過NH－矽膠墊(NH－silica gel pad)，並將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝65/35→20/80)精製而得到黃色油狀物5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－甲酸3－甲氧基丙酯(0.69g)。
APCI－MS m/z：325[M＋H]＋ 。
(3)在氫化鋰鋁(118mg)的四氫呋喃(8mL)的懸濁液中，在冰冷卻下滴入前述(2)所得化合物(0.69g)的四氫呋喃(4mL)溶液後，將混合物於相同之冷卻下攪拌2.5小時。在相同之冷卻下於反應混合物中慢慢滴入水，然後於室溫攪拌15分鐘，經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50→10/90)精製而得到黃色油狀物[5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－基]甲醇(0.47g)。
APCI－MS m/z：239[M＋H]＋ 。
(4)在前述(3)所得化合物(472mg)的甲苯(20mL)溶液中加入二氧化錳(861mg)，將混合物於80℃攪拌0.5小時。將混合物放冷後，用矽藻土濾去不溶物，並將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝75/25→50/50)精製而得到淡黃色固體5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－甲醛(363mg)。
APCI－MS m/z：237[M＋H]＋ 。
(5)在前述(4)所得化合物(362mg)的乙醇(12mL)溶液中加入環丙胺(0.19mL)後，將混合物於50℃加熱攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮後，使所得之殘留物溶於甲苯，並再度在減壓下濃縮乾固。將所得殘留物溶於乙醇(10mL)中，於冰冷卻下加入硼氫化鈉(145mg)後，在室溫攪拌16小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0→92/8)精製而得到無色油狀物N－{[5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－基]甲基}環丙胺(280mg)。
APCI－MS m/z：278[M＋H]＋ 。
參考例165
(1)將5－氯靛紅(2.20g)以與參考例164(1)相同的方法處理，而得到褐色粉末5－氯－1H－吲唑－3－甲酸(1.37g)。
ESI－MS m/z：195/197[M－H]－ 。
(2)將前述(1)所得之化合物(1.20g)以與參考例164(2)相同的方法處理，而得到黃色油狀物5－氯－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－甲酸3－甲氧基丙酯(0.88g)。
APCI－MS m/z：341/343[M＋H]＋ 。
(3)將前述(2)所得之化合物(0.88g)以與參考例164(3)同樣的方法處理，而得到黃色油狀物[5－氯－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－基]甲醇(0.60g)。
APCI－MS m/z：255/257[M＋H]＋ 。
(4)將前述(3)所得之化合物(600mg)以與參考例164(4)同樣的方法處理，而得到淡黃色固體5－氯－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－甲醛(534mg)。
APCI－MS m/z：253/255[M＋H]＋ 。
(5)將前述(4)所得之化合物(533mg)以與參考例164(5)同樣的方法處理，而得到無色油狀物N－{[5－氯－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－基]甲基}環丙胺(372mg)。
APCI－MS m/z：294/296[M＋H]＋ 。
參考例166
(1)將1H－吲唑－3－甲酸(3.24g)以與參考例164(2)同樣的方法處理，而得到橙色油狀物1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－甲酸3－甲氧基丙酯(4.06g)。
APCI－MS m/z：307[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得之化合物(3.06g)以與參考例164(3)同樣的方法處理，而得到無色油狀物[1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－基]甲醇(2.17g)。
APCI－MS m/z：221[M＋H]＋ 。
(3)將前述(2)所得之化合物(1.00g)以與參考例164(4)同樣的方法處理，而得到無色油狀物1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－甲醛(0.84g)。
APCI－MS m/z：219[M＋H]＋ 。
(4)將前述(3)所得之化合物(835mg)以與參考例164(5)同樣的方法處理，而得到無色油狀物N－{[1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－3－基]甲基}環丙胺(676mg)。
APCI－MS m/z：260[M＋H]＋ 。
參考例167至169
將相對應的原料化合物以與參考例128同樣的方法處 理，而獲得如表19中記載之化合物。
參考例170
在N－[(5－氟－1H－吲哚－3－基)甲基]環丙胺(735mg)以及(dl)－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(694mg)的N,N－二 甲基甲醯胺(38mL)溶液中，依次加入1－羥基苯並三唑(486mg)以及鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(863mg)後，將混合物於室溫攪拌24小時。將反應液以過量的乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑後，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)精製而得到淡黃色粉末(dl)－2－({環丙基[(5－氟－1H－吲哚－3－基)甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(965mg)。
APCI－MS m/z：418[M＋H]＋ 。
在前述(1)所得化合物(250mg)的N,N－二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，加入60%油性氫化鈉(26mg)，於室溫攪拌0.5小時。於混合物中加入5－溴－1－戊烯(78 μ L)以及碘化鉀(99mg)，並將反應混合物於50℃加熱攪拌3小時。將反應混合物慢慢地投入冰水中，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水及飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/3)精製而得到無色油狀物(dl) －2－({環丙基[(5－氟－1－戊－4－烯－1－基－1H－吲哚－3－基)甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(204mg)。
APCI－MS m/z：486[M＋H]＋ 。
將氯化鈀(7.4mg)和氯化亞銅(41.4mg)加入N,N－二甲基甲醯胺(1mL)和水(1mL)的混合溶劑中，然後再添加前述(2)所得化合物(203mg)的N,N－二甲基甲醯胺(2mL)溶液，然後在氧氣流下於室溫攪拌20小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，濾去不溶物，將濾液依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)精製而得到無色油狀物(dl)－2－({環丙基[5－氟－1－(4－酮基戊基)－1H－吲哚－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(210mg)。
APCI－MS m/z：502[M＋H]＋ 。
參考例171
(1)
在(dl)－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(600mg)、鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(596mg)、1－羥基苯並三唑(420mg)的氯仿(10mL)溶液中，於冰冷卻下加入環丙胺(222mg)後，將混合物於室溫攪拌15小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)精製而得到無色粉末(dl)－2－[(環丙基胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(648mg)。
APCI－MS m/z：271[M＋H]＋ 。
在氬氣氛圍下，在前述(1)所得化合物(300mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，於冰冷卻下滴入硼烷．二甲基硫醚錯合物(0.56mL)後，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入甲醇(5mL)並於室溫攪拌1小時後，加入5N氫氧化鈉水溶液(10mL)，於50℃加熱攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫後，以二乙醚萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽 膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)精製而得到無色油狀物(dl)－2－[(環丙基胺基)甲基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(183mg)。
APCI－MS m/z：257[M＋H]＋ 。
在前述(2)所得化合物(50mg)的四氫呋喃(2mL)溶液中，在冰冷卻下加入3－(溴甲基)－1－(3－甲氧基丙氧基)萘(72mg)和二異丙基乙胺(38mg)後，於室溫攪拌2小時，然後再於60℃加熱攪拌15小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物(dl)－2－[(環丙基胺基{[4－(3－甲氧基丙基)－2－萘基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(75mg)。
APCI－MS m/z：485[M＋H]＋ 。
參考例172
(1)
在4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘甲酸乙酯(2.41g)的乙醇溶液中，加入5N氫氧化鈉水溶液(3.4mL)，於室溫攪拌3小時。在冰冷卻下於其中加入10%鹽酸使溶液成為酸性後，以乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物以正己烷研磨而得到無色粉末4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘甲酸(2.09g)。
ESI－MS m/z：259[M－H]－ 。
在前述(1)所得化合物(75mg)的氯仿(3mL)溶液中加入草醯氯(55mg)和催化劑量的N,N－二甲基甲醯胺1滴，於室溫攪拌1小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。將所得之殘留物溶於氯仿(2mL)，並在冰冷卻下將其加入(dl)－2－[(環丙基胺基)甲基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(62mg)和二異丙基乙胺(63mg)的氯仿(2mL)溶液中，然後在室溫攪拌2小時。於冰冷卻下在反應混合物中加水，以氯仿萃取，有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，以 硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→乙酸乙酯)精製而得到無色油狀物(dl)－2－({環丙基[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘甲醯基]胺基}甲基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(94mg)。
APCI－MS m/z：499[M＋H]＋ 。
參考例173
在(2R)－2－[(環丙基{[4－氯－5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(180mg)和二異丙基乙胺(89mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入10%的鈀－碳(80mg)，並於常壓氫氣氛圍下在室溫攪拌10小時。經矽藻土濾去不溶物後，將殘留物溶於乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮而得到無色油狀物(2R)－2－[(環丙基{[5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(157mg)。
APCI－MS m/z：490[M＋H]＋ 。
參考例174
在(2R)－2－{[{[4－(苯甲氧基)－2－萘基]甲基(環丙基)胺基}羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(300mg)的甲醇(3mL)溶液中，加入10%的鈀－碳，並在常壓氫氣氛圍下於室溫攪拌3小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/1)精製而得到無色油狀物(2R)－2－({環丙基[(4－羥基－2－萘基)甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(225mg)。
APCI－MS m/z：427[M＋H]＋ 。
參考例175
在(dl)－2－({[4－(3－甲氧基丙基)－3－酮基－3,4－二氫－2H－1,4－苯並－6－基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(100mg)的N,N－二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，於冰冷卻下加入60%氫化鈉(12mg)並在室溫攪拌10分鐘。於冰冷卻下在混合物中加入碘乙烷(52mg)，於室溫攪拌2小時。再在冰冷卻下追加60%氫化鈉(15mg)，於室溫攪拌4小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水後，以乙酸乙酯萃取。有 機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→乙酸乙酯)精製而得到無色油狀物(dl)－2－({乙基[4－(3－甲氧基丙基)－3－酮基－3,4－二氫－2H－1,4－苯並－6－基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(33mg)。
APCI－MS m/z：478[M＋H]＋
參考例176
將(dl)－2{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]碳基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(175mg)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(1mL)中，於其中在冰冷卻下加入60%氫化鈉(23mg)後，於室溫攪拌30分鐘。在混合物中於冰冷卻下加入1－溴－3－甲氧基丙烷(81mg)的N,N－二甲基甲醯胺(0.1mL)溶液以及碘化鉀(73mg)，將反應混合物於室溫攪拌3小時。在反應混合物中於冰冷卻下加入水後，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到無色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(100mg)。
APCI－MSm/z：472[M＋H]＋ 。
參考例177
在(dl)－2－{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(100mg)的N,N－二甲基甲醯胺(0.65mL)的溶液中，於冰冷卻下加入60%氫化鈉(11mg)後，於室溫攪拌15分鐘。在反應混合物中加入甲苯磺酸4－甲氧基丙酯(77.5mg)與碘化鉀(41.5mg)，於室溫攪拌1小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝5/1)精製而得到無色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[1－(4－甲氧基丁基)－1H－吲哚－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(112mg)。
APCI－MS m/z：486[M＋H]＋ 。
參考例178
在(dl)－2－{[[(3－氯－1H－吲哚－6－基)甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(100mg)的N,N－二甲基甲 醯胺(3.0mL)的溶液中，在冰冷卻下加入60%氫化鈉(12.2mg)後，於室溫攪拌15分鐘。在反應混合物中加入甲苯磺酸4－甲氧基丙酯(71.5mg)和碘化鉀(38.3mg)，於室溫攪拌2小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將萃取出之有機層依次以水及飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到無色油狀物(dl)－2－{[[(3－氯－1－(4－甲氧基丁基)－1H－吲哚－6－基)甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(36.2mg)。
APCI－MS m/z：520/522[M＋H]＋
參考例179
在(dl)－2－{[[(3－氯－1H－吲哚－6－基)甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(242mg)的N,N－二甲基甲醯胺(7mL)的溶液中，於冰冷卻下加入60%氫化鈉(26.8mg)，在室溫攪拌15分鐘。在反應混合物中加入2－甲氧基乙基溴(93 μ L)和碘化鉀(9.3mg)，於室溫攪拌5小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經NH－矽膠管柱層析法(溶出 溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)精製而得到無色油狀物(dl)－2－{[{[3－氯－1－(2－甲氧基乙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(283mg)。
APCI－MS m/z：492/494[M＋H]＋
參考例180
在(dl)－2－{[[(3－氯－1H－吲哚－6－基)甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(400mg)的乙腈(8.0mL)溶液中，加入氫氧化鈉(111mg)和四丁基硫酸氫銨(31mg)後，於室溫攪拌15分鐘。在反應混合物中加入3－氯－丙胺鹽酸鹽(180mg)，加熱回流5小時。使反應混合物回復到室溫，以矽藻土濾去不溶物後，在濾液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝12/1→5/1)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－{[{[1－(3－胺基丙基)－3－氯－1H－吲哚－6－基]甲基(環丙基)胺基}碳基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(225mg)。
APCI－MS m/z：491/493[M＋H]＋ 。
(2)
在前述(1)所得化合物(160mg)的氯仿(3.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入吡啶(79.0 μ L)和乙醯氯(34.7 μ L)後，在室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入水，並以氯仿萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝50/1→20/1)精製而得到無色粉末(dl)－2－{[({1－[3－(乙醯基胺基)丙基]－3－氯－1H－吲哚－6－基}甲基)(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(155mg)。
APCI－MS m/z：533/535[M＋H]＋ 。
參考例181
在參考例180(1)所得化合物(160mg)的氯仿(3.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入吡啶(79 μ L)和氯甲酸甲酯(37.7 μ L)後，在室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入水後，用氯仿萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘 留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝50/1→20/1)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－{[[(3－氯－1－{3－[(甲氧羰基)胺基]丙基}－1H－吲哚－6－基)甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(169mg)。
APCI－MS m/z：552/554[M＋NH4 ]＋ 。
參考例182
將(dl)－2－{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(100mg)溶於N,N－二甲基甲醯胺(0.65mL)中，於其中在冰冷卻下加入60%氫化鈉(11mg)。於室溫攪拌30分鐘後，再度於冰冷下加入溴乙酸乙酯(33.3 μ L)和碘化鉀(33.3 μ L)。使其升溫至室溫後，再攪拌20小時。然後在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水、飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→1/1)精製而得到(dl)－2－[(環丙基{[1－(2－乙氧基－2－酮基乙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(44.2mg)。
APCI－MS m/z：486[M＋H]＋ 。
(2)
在前述(1)所得化合物(44mg)的乙醇(0.45mL)溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液(0.45mL)，於室溫攪拌10分鐘後，在反應混合物中加入氯仿，一邊劇烈攪拌一邊以2N鹽酸(0.45mL)進行中和。分離有機層，以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將殘留物溶於N,N－二甲基甲醯胺(1.0mL)，於其中依次加入2N甲基胺－四氫呋喃溶液(50 μ L)、1－羥基苯並三唑(14.7mg)和鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(20.9mg)後，在室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)精製而得到(dl)－2－{[環丙基({1－[2－(甲基胺基)－2－酮基乙基]－1H－吲哚－3－基}甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(29.3mg)。
APCI－MS m/z：471[M＋H]＋ 。
參考例183
在(dl)－2－{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(150mg)的N,N－二甲基甲醯胺 (0.65mL)溶液中，在冰冷卻下加入60%氫化鈉(17mg)，於室溫攪拌10分鐘後，於其中加入苯甲基溴(53.5 μ L)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)精製而得到(dl)－2－{[[(1－苯甲基－1H－吲哚－3－基)甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(176mg)。
APCI－MS m/z：490[M＋H]＋ 。
參考例184
將相對應的原料化合物以與參考例180(1)同樣的方法處理，而得到(d1)－2－{[{[1－(3－胺基乙基)－3－氯－1H－吲哚－6－基]甲基(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯。
APCI－MS m/z：477/479[M＋H]＋ 。
在(dl)－2－{[{[1－(3－胺基乙基)－3－氯－1H－吲哚－6－基]甲基(環丙基)胺基}羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(100mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，加入異氰酸乙酯(37.8 μ L)，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝30/1)精製而得到淡黃色油狀物(dl)－2－{[{[3－氯－1－(2－[(乙基胺基)羰基]胺基乙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}((環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(108mg)。
APCI－MS m/z：548/550[M＋H]＋ 。
參考例185
在(dl)－2－{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(150mg)的N,N－二甲基甲醯胺(1.0ml)溶液中，在冰冷卻下加入60%氫化鈉(16.5mg)，於室溫攪拌5分鐘後，加入2－甲氧基乙基磺醯氯(71.4mg)，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝25/1)精製而得到無色粉末(dl)－2－ {[環丙基({1－[(2－甲氧基乙基)磺醯基]－1H－吲哚－6－基}甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(107mg)。
APCI－MS m/z：522[M＋H]＋ 。
參考例186
(1)在(dl)－3－甲氧基－1－丁醇(31mg)的氯仿(1mL)溶液中，於冰冷卻下加入三乙胺(45 μ L)和甲磺醯氯(25 μ L)，在室溫攪拌30分鐘後，再加入三乙胺(35 μ L)和甲磺醯氯19 μ L)，於室溫攪拌2小時，然後在減壓下濃縮，在殘留物中加入甲苯，以矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮。
(2)在(dl)－2－{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(100mg)的N,N－二甲基甲醯胺(0.65mL)溶液中，於冰冷卻下加入60%氫化鈉(11mg)，在室溫攪拌30分鐘後，於其中加入前述(1)所得之化合物(71.4mg)和碘化鉀(46mg)，於室溫攪拌15小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝5/1→1/2)精製而得到無色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－ 甲酸第三丁酯(81mg)。
APCI－MS m/z：486[M＋H]＋ 。
參考例187
(1)在(dl)－2－{[{[3－氯－1－(4－乙氧基－4－酮基丁基)－1H－吲哚－6－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(1.6g)的乙醇(12.5mL)溶液中，加入氫氧化鈉(157.5mg)的水(2.5mL)溶液，回流30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，於所得之殘留物中加入水和2N鹽酸使其成為酸性，用氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝15/1)精製而得到淡黃色油狀物(dl)－4－(6－{[{[4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－基]羰基}(環丙基)胺基]甲基}－3－氯－1H－吲哚－1－基)丁酸(1.48g)。
ESI－MS m/z：518/520[M－H]－
(2)在前述(1)所得之化合物(50mg)和二甲胺鹽酸鹽(20mg)的N,N－二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，在冰冷卻下依次加入1－羥基苯並三唑(15mg)和鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(20mg)後，於室溫攪拌5小時。於冰冷卻下在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取後，有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，並 以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/1→20/1)精製而得到無色粉末(dl)－2－{[({3－氯－1－[4－(二甲碁胺基)－4－酮基丁基]－1H－吲哚－6－基}甲基)(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(35mg)。
APCI－MS m/z：547/549[M＋H]＋ 。
參考例188
在(dl)－2－{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(120mg)的N,N－二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中，在冰冷卻下加入60%氫化鈉(13.2mg)，於室溫攪拌10分鐘後，於其中加入三氟磺酸2,2－二氟甲酯(77mg)後，於室溫攪拌19小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)精製而得到(dl)－2－[(環丙基{[1－(2,2－－二氟乙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(128mg)。
APCI－MS m/z：464[M＋H]＋ 。
參考例189
(1)在氬氣氛圍下，將(dl)－2－{[{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(110mg)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(4mg)、2－二－第三丁基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(tBu X－PHos)(7mg)以及氫氧化鉀(34 mg)的混合物在二烷(1mL)/水(1ml)中於100℃加熱攪拌1小時。放冷後，在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[4－羥基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(78 mg)。
APCI－MS m/z：489[M＋H]＋ 。
(2)在前述(1)所得化合物(50 mg)的N,N－二甲基甲醯胺(2mL)的溶液中加入碳酸鉀(41 mg)和碘甲烷(25 μ L)後，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝85/15)精製而 得到黃色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[4－甲氧基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(27mg)。
APCI－MS m/z：503[M＋H]＋ 。
參考例190
在氬氣氛圍下，將(dl)－2－[(環丙基{[4－碘－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(300mg)、醋酸鈀(5.6mg)、2－二－第三丁基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(tBu X－PHos)(21mg)、酚(88uL)以及磷酸鉀(318mg)的混合物在甲苯(3mL)中於100℃加熱攪拌19小時。放冷後，在反應混合物中加入0.5當量的氫氧化鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－苯氧基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(160mg，80%純度)。
APCI－MS m/z：565[M＋H]＋ 。
參考例191
在氬氣氛圍下，將(dl)－2－{[{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(73mg)、醋酸鈀(0.6mg)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(X－PHos)(3.1mg)、吡咯啶(22 μ L)、碳酸銫(108mg)的混合物在甲苯(1.5mL)/第三丁醇(0.3mL)中於110℃加熱攪拌20小時。放冷後，在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝95/5)精製而得到無色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－吡咯啶－1－基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(8.5mg)。
APCI－MS m/z：542[M＋H]＋ 。
參考例192
在(dl)－2－{[[(3－氯－1H－吲哚－6－基)甲基](環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(140mg)的N,N－二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入60%油性氫化鈉(15.5mg)，於室溫攪拌15分鐘。於冰冷卻下在反應混合物中加入2－(3－溴丙氧基)四氫－2H－吡喃(65.7 μ L)，於室溫攪拌5小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入水，以氯仿萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝15/1)精製而得到淡黃色油狀物(dl)－2－{[({3－氯－1－[2－(四氫－2H－吡喃－2－基酮基)乙基]－1H－吲哚－6－基}甲基)(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(181mg)。
APCI－MS m/z：576/578[M＋H]＋ 。
參考例193
(1)在氬氣氛圍下，將(dl)－2－{[{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(551mg)、碘化亞銅(10mg)、N,N－二甲基乙二胺(11 μ L)以及碘化鉀(300mg)的混合物在1,4－二烷(2mL)中於110℃加熱攪拌20小時。放冷後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土濾去不溶物後， 將濾液依次用30%氨水、水、和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝50/50→乙酸乙酯)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[4－碘－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(530mg)。
APCI－MS m/z：599[M＋H]＋ 。
(2)在氬氣氛圍下，將前述(1)所得化合物(118mg)、碘化亞銅(4mg)以及氟磺醯基二氟乙酸甲酯(51 μ L)的混合物在1－甲基－2－吡咯啶酮(2mL)中於120℃加熱攪拌1小時。放冷後，在反應混合物中加入0.5當量碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝50/50→乙酸乙酯)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－[(環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－(三氟甲基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺基)羰基]嗎啉－4－甲酸第三丁酯(17mg)。
參考例194
在氬氣氛圍下，將(dl)－2－{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]碳基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(240mg)、磷酸鉀(223mg)、碘化亞銅(0.95mg)、碘苯(56 μ L)以及環己烷二 胺(6 μ L)的混合物再1,4－二烷(1.0mL)中於室溫攪拌2小時。再於50℃攪拌2小時後，回流16小時。使反應混合物回復至室溫後，加入乙酸乙酯和NH矽膠，濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/3)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－({環丙基[(1－苯基－1H－吲哚－3－基)甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(234mg)。
APCI－MS m/z：476[M＋H]＋ 。
參考例195
在(dl)－2－{[環丙基(1H－吲哚－3－基甲基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(200mg)的N,N－二甲基甲醯胺(1.0ml)溶液中，在冰冷卻下加入60%油性氫化鈉(13.2mg)，於室溫攪拌10分鐘後，加入N－(3－溴丙基)鄰苯二甲醯亞胺(161mg)，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿甲醇＝20/1)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－{[環丙基({1－[3－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)丙基]－1H－吲哚－3－基}甲基)胺基]碳基} 嗎啉－4－甲酸第三丁酯(274mg)。
APCI－MS m/z：587[M＋H]＋ 。
在前述(1)所得化合物(164mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入水合肼(55.4 μ L)，於室溫攪拌20小時後，於40℃加熱攪拌24小時。在反應混合物中加水，以氯仿萃取後，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝20/1)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－{[{[1－(3－胺基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(83.8mg)。
APCI－MS m/z：457[M＋H]＋ 。
在前述(2)所得化合物(92mg)的氯仿(1.0mL)溶液中，在冰冷卻下加入三乙胺(33.4 μ L)、氯甲酸甲酯(17.1 μ L)，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加水，以氯仿萃取後，有機層用硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝7/3 →乙酸乙酯)精製而得到黃色油狀物(dl)－2－({環丙基[(1－{3－[(甲氧羰基)胺基]丙基}－1H－吲哚－3－基)甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(64.3mg)。
APCI－MS m/z：515[M＋H]＋ 。
參考例196
在(2R)－2－{[{[3－環己－1－烯－1－基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(300mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入10%鈀－碳(30mg)，並於常壓氫氣氛圍下在室溫攪拌5小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，將殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精製而得到無色油狀物(2R)－2－{[{[3－環己基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}(環丙基)胺基]羰基}嗎啉－4－甲酸第三丁酯(105mg)。
APCI－MS m/z：555[M＋H]＋ 。
參考例197
(1)
將苯甲基－(S)－(＋)－縮水甘油醚(3.28g)溶於苯甲胺(15mL)中後，將混合物於室溫攪拌4日。藉由將混合物減壓乾燥，而蒸餾除去過量的苯甲胺。將得到的殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)精製而得到無色油狀物(2S)－1－(苯甲胺)－3－(苯甲氧基)丙－2－醇(4.50g)。
APCI－MS m/z：272[M＋H]＋ 。
在前述(1)所得化合物(2.17g)以及(S)－(＋)－環氧氯丙烷(0.83mL)的甲苯(40mL)溶液中，於室溫加入過氯酸鋰(1.11g)。在氬氣氛圍下，將反應混合物於50℃攪拌4小時後，於其中滴入甲醇鈉(1.08g)的甲醇(10mL)溶液。在氬氣氛圍下，將反應混合物於50℃再攪拌4小時後，依次加入飽和氯化銨水溶液(20mL)和水(10mL)，以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)精製而得到無色油狀物{(2R,6S)－4－苯甲基－6－[(苯甲氧基)甲基]嗎啉－2－基} 甲醇(1.89g)。
APCI－MS m/z：328[M＋H]＋ 。
將前述(2)所得化合物(1.64g)以及20%氫氧化鈀－碳(無水)(0.33g)的甲醇(25 mL)混合物，在常壓氫氣氛圍下，於室溫攪拌2.5小時。使反應混合物在氬氣氛圍下，於其中加入4當量氯化氫－乙酸乙酯溶液(2mL)，經矽藻土濾去不溶物後，將殘留物以乙酸乙酯洗滌，並將濾液及洗滌液合併而在減壓下濃縮。將所得之殘留物(1.39g)用四氫呋喃(8mL)和水(10mL)稀釋後，於其中依次加入碳酸氫鈉(1.68g)以及二碳酸二－第三丁酯(0.92g)的四氫呋喃(2mL)溶液，於室溫攪拌4小時。用水稀釋反應混合物後，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝7/3→3/7)精製而得到黃色油狀物(2s,6R)－2－[(苯甲氧基)甲基]－6－(羥甲基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(0.99g)。
APCI－MS m/z：338[M＋H]＋ 。
(4)
在前述(3)所得化合物(0.84g)的二氯甲烷(10mL)/水(5mL)溶液中，依次加入二醋酸碘苯(1.61g)和2,2,6,6－四甲基－1－哌啶氧基,自由基(2,2,6,6－tetramethyl－1－piperidinyloxy,radical,亦即TEMPO)(0.08g)，於冰冷卻下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得之殘留物用甲苯稀釋，在減壓下使其共沸乾固。將所得之殘留物用二異丙醚及己烷研磨，而得到無色粉末(2R,6S)－6－[(苯甲氧基)甲基]－4－(第三丁氧羰基)嗎啉－2－甲酸(0.43g)。
ESI－MS m/z：350[M－H]－ 。
在N－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙胺鹽酸鹽(182mg)以及前述(4)所得之甲酸化合物(176mg)的N,N－二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於冰冷卻下依次加入二異丙基乙胺(105uL)、1－羥基苯並三唑(81mg)、及鹽酸1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳二亞胺(144mg)後，於室溫 攪拌16小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，並將有機層用水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)精製而得到黃色油狀物(2S,6R)－2－[(苯甲氧基)甲基]－6－({環丙基[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(290mg)。
APCI－MS m/z：599[M＋H]＋ 。
將相對應的原料化合物以與參考例197同樣的方法處理，而獲得如下所示之化合物。
參考例198
在(2S,6R)－2－[(苯甲氧基)甲基]－6－({環丙基[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(220mg)的甲醇溶液中加入20%氫氧化鈀－碳(無水)(22mg)，於常壓氫氣氛圍下在室溫攪拌6小時，經矽藻 土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮而得到淡黃色油狀物(2S,6R)－2－({環丙基[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺基}羰基)－6－(羥甲基)嗎啉－4－甲酸第三丁酯(200mg)。
APCI－MS m/z：509[M＋H]＋ 。
將相對應的原料化合物以與參考例198同樣的方法處理，而獲得如下所示之化合物。
參考例199
在[7－(3－甲氧基丙氧基)－1－苯並呋喃－5－基]甲醇(1.18g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在冰冷卻下加入N－溴琥珀醯亞胺(978mg)，並於同溫度攪拌10分鐘。將反應混合液予以減壓濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到無色油狀物[4－溴－7－(3－甲氧基丙氧基)－1－苯並呋喃－5－基]甲醇(1.46g)。
APCI－MS m/z：297/299[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得之化合物以與任一參考例同樣的方 法處理，而得到下式之化合物
APCI－MS m/z：394/396/398[M＋NH4 ]＋
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例200
在[4－(3－甲氧基丙氧基)－2,3－二氫－1－苯並呋喃－6－基]甲醇(1.27g)的二氯甲烷(25mL)溶液中，於冰冷卻下加入N－溴琥珀醯亞胺(1.04g)，於同溫度攪拌30分鐘。將反應混合液減壓濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/2)精製而得到無色油狀物[5－溴－4－(3－甲氧基丙氧基)－2,3－二氫－1－苯並呋喃－6－基]甲醇(860mg)和[7－溴－4－(3－甲氧基丙氧基)－2,3－二氫－1－苯並呋喃－6－基]甲醇(540mg)。
APCI－MS m/z：299/301[M＋H－H2 O]＋ APCI－MS m/z：299/301[M＋H－H2 O]＋
(2)將[5－溴－4－(3－甲氧基丙氧基)－2,3－二氫－1－苯並呋喃－6－基]甲醇[7－溴－4－(3－甲氧基丙氧基)－2,3－二氫－1－苯並呋喃－6－基]甲醇以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：379/381/383[M＋H]＋
APCI－MS m/z：379/381/383[M＋H]＋
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例201
在環丙基{[4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}胺甲 酸第三丁酯(180mg)的乙腈(5.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入N－氯琥珀醯亞胺(68.5mg)後，於60℃攪拌14小時，再加入N－氯琥珀醯亞胺(137mg)後於75℃攪拌6小時。將反應混合液在減壓下濃縮，將殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯：＝4/1)精製而得到淡黃色油狀物環丙基{[1,3－二氯－4－(3－甲氧基丙氧基)－2－萘基]甲基}胺甲酸第三丁酯(136 mg)。
APCI－MS m/z：354/356[M＋H－Boc]＋ 。
參考例202
(1)在4－氯－5－氟－1H－吲哚－6－甲酸(700mg)的N,N－二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，在冰冷卻下加入60%氫化鈉(394mg)，於室溫攪拌0.5小時。於冰冷卻下在混合物中加入1－溴－3－甲氧基丙烷(1.51g)以及碘化鉀(1.63g)，將反應混合物在50至60℃攪拌22小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入乙酸乙酯和水後，分離有機層。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到淡黃色油狀物4－氯－5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－甲酸3－甲氧基丙酯(882mg)。
APCI－MS m/z：358/360[M＋H]＋ 。
(2)在氫化鋰鋁(53.1mg)的四氫呋喃(6mL)懸濁液中，於冰冷卻下滴入前述(1)所得化合物(500mg)的四氫呋喃(6mL)溶液後，將混合物於同樣之冷卻下攪拌45分鐘。於同樣之冷卻下，在反應混合物中依次慢慢加入水(55 μ L)、2當量氫氧化鈉水溶液(138 μ L)和水(220 μ L)後，於室溫攪拌6小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並以硫酸鈉乾燥，經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮而得到淡褐色油狀物[4－氯－5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲醇(410mg)。
APCI－MS m/z：272/274[M＋H]＋ 。
(3)在前述(2)所得化合物(400mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中，在冰冷卻下加入二氧化錳(1.50g)後，於室溫攪拌36小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，而得到黃色油狀物4－氯－5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－甲醛(352mg)。
APCI－MS m/z：270/272[M＋H]＋ 。
(4)在前述(3)所得化合物(345mg)的乙醇(8mL)溶液中加入環丙胺(0.18mL)後，於室溫攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，並將所得之殘留物溶於甲苯，再度在減壓下濃縮乾固。將所得之殘留物溶於乙醇(8mL)後，於冰冷卻下加入硼氫化鈉(145mg)，於室溫攪拌5小時。在反應混合物中於冰冷卻下加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘 留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)精製而得到無色油狀物N－{[4－氯－5－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－基]甲基}環丙胺(143mg)。
APCI－MS m/z：311/313[M＋H]＋ 。
參考例203
在環丙基[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺甲酸第三丁酯(6.36g)的乙腈(50mL)溶液中，於冰冷卻下加入N－溴琥珀醯亞胺(978mg)，於室溫攪拌3小時。將反應混合液減壓濃縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1)精製而得到無色油狀物[2－溴－4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙基胺甲酸第三丁酯(3.35g)。
APCI－MS m/z：444/446[M＋H]＋ 。
參考例204
在環丙基[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]胺甲酸第三丁酯(300mg)的乙腈(5.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入N－氯琥珀醯亞胺(110mg)，於室溫攪拌1小時，再於75℃加熱攪拌5小時。將反應混合液減壓濃縮，並將所得 之殘留物經NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1)精製而得到無色油狀物[2－氯－4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙基胺甲酸第三丁酯(265mg)。
APCI－MS m/z：400/402[M＋H]＋ 。
參考例205
在氬氣氛圍下，將[2－溴－4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯甲基]環丙基胺甲酸第三丁酯(200mg)、三甲基環硼氧烷(94 μ L)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(8.2mg)、2－二環己基磷基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(X－PHos)(21.5mg)以及磷酸鉀(191mg)的混合物在二烷(7.0mL)中於100℃加熱攪拌23小時。放冷後，在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1)精製而得到淡黃色油狀物的環丙基[4－甲氧基－5－(3－甲氧基丙氧基)－2－甲基苯甲基]胺甲酸第三丁酯(103mg)。
APCI－MS m/z：380[M＋H]＋ 。
參考例206
(1)在乙醯氯(380mg)的二氯甲烷(20ML)溶液中，於冰冷卻下少量逐次地加入氯化鋁(1.29g)後，於同樣之冷卻下攪拌5分鐘。在冰冷卻下於其中滴入1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－甲酸甲酯(1.00g)的二氯甲烷(10mL)溶液，於同樣之冷卻下攪拌2小時。將反應混合物加入冰中後，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物以正己烷研磨而得到無色粉末3－乙醯基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－甲酸甲酯(1.06g)。
APCI－MS m/z：290[M＋H]＋ 。
(2)在氬氣氛圍下，在前述(1)所得化合物(200mg)的四氫呋喃(3mL)溶液中，於冰冷卻下滴入硼烷．四氫呋喃的1M四氫呋喃溶液(2.07mL)後，於室溫攪拌1小時。於冰冷下在反應混合物中加入水，於室溫稍微攪拌後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在减壓下濃縮，而得到無色油狀物3－乙基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－甲酸甲酯(192mg)。
APCI－MS m/z：277[M＋H]＋ 。
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：248[M＋H]＋
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：248[M＋H]＋
(5)將前述(4)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例207
在4－羥基－2－萘甲酸乙酯(20g)的乙腈(200mL)溶液中 加入碳酸鉀(19.2g)和苯甲基溴(19.0g)，加熱回流2小時。反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋，經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/1)精製而得到淡黃色油狀物4－(苯甲氧基)－2－萘甲酸乙酯(27.8g)。
APCI－MS m/z：307[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：265[M＋H]＋
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，得到下式之化合物。
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例208
(1)在{[4－(苯甲氧基)－2－萘基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(1.0g)的甲醇(10mL)溶液中，加入10%鈀－碳(100mg)，於常壓氫氣氛圍下，於室溫攪拌5小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)精製而得到黃色油狀物的環丙基[(4－羥基－2萘基)甲基]胺甲酸第三丁酯(680 mg)。
ESI－MS m/z：312[M－H]－ 。
(2)在前述(1)所得化合物(500mg)的N,N－二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於冰冷卻下加入碳酸鉀(331mg)、碘甲烷(119 μ L)，於室溫攪拌2小時。於冰冷下在反應液中加水，以乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)精製而得到淡黃色油狀物的環丙基[(4－甲氧基－2－萘基)甲基]胺甲酸第三丁酯(480mg)。
APCI－MS m/z：328[M＋H]＋ 。
參考例209
(1)在環丙基[(4－羥基－2－萘基)甲基]胺甲酸第三丁酯(4.0g)的乙腈(40mL)溶液中加入碳酸鉀(2.65g)和1,2－二溴乙烷(16.5mL)，加熱回流20小時。將反應液冷卻後，以乙酸乙酯稀釋，經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/1→10/1)精製而得到無色油狀物{[4－(2－溴乙氧基)－2－萘基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(3.8g)。
APCI－MS m/z：420/422[M＋H]＋ 。
(2)在前述(1)所得化合物(3.75g)的N,N－二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，於冰冷卻下少量逐次地加入疊氮化鈉(2.90g)後，於60℃加熱攪拌2小時。在反應液中於冰冷卻下加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)精製而得到淡黃色油狀物{[4－(2－疊氮基乙氧基)－2－萘基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(3.3g)。
APCI－MS m/z：383[M＋H]＋ 。
(3)在前述(2)所得化合物(3.30g)的甲醇(33mL)溶液中加入10%鈀－碳(330mg)，並於常壓氫氣氛圍下，於室溫攪拌3小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃 縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝9/1)精製而得到淡黃色油狀物{[4－(2－胺基乙氧基)－2－萘基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(1.20g)。
APCI－MS m/z：357[M＋H]＋ 。
(4)在前述(3)所得化合物(400mg)的氯仿(4.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入吡啶(272 μ L)和乙醯氯(120 μ L)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入水，以氯仿萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物({4－[2－(乙醯基胺基)乙氧基]－2－萘基}甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(382mg)。
APCI－MS m/z：399[M＋H]＋ 。
參考例210
在{[4－(2－胺基乙氧基)－2－萘基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(400mg)的氯仿(4.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入吡啶(272 μ L)和氯甲酸甲酯(130 μ L)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加水，以氯仿萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經NH－矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色 油狀物{2－[(3－{[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]甲基}－1－萘基)酮基]乙基}胺甲酸甲酯(418mg)。
APCI－MS m/z：415[M＋H]＋ 。
參考例211
在4－氟－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(384mg)的N,N－二甲基甲醯胺(6mL)溶液中加入60%油性氫化鈉(135mg)，於室溫攪拌1.5小時。在混合物中加入1－溴－3－甲氧基丙烷(518mg)和碘化鉀(468mg)，於50℃攪拌1.5小時。在反應混合物中慢慢加入冰水後，以乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10→70/30)精製而得到無色油狀物4－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(520mg)。
APCI－MS m/z：209[M＋H]＋ 。
將4－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶 (520mg)、六亞甲基四胺(700mg)的三氟醋酸(9.1mL)溶液於80℃加熱攪拌4小時。在減壓下蒸餾除去反應溶劑後，將所得之殘留物溶於乙酸乙酯。將溶液慢慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中後，以乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40→20/80)精製而得到4－氟－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－甲醛(260mg)。
APCI－MS m/z：237[M＋H]＋ 。
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例212
在2－酮基吲哚啉－6－甲酸甲酯(1.0g)的THF(10mL)懸濁液中，於冰冷卻下加入硼氫化鋰(228mg)，於50℃加熱攪拌3小、時，再加入硼氫化鋰(456mg)，於50℃攪拌15小時。於冰冷卻下在反應混合物中加水，再用濃鹽酸使其成為酸性。以乙酸乙酯萃取，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物以甲醇研磨而得到無色粉末6－(羥 甲基)－1,3－二氫－2H－吲哚－2－酮(172mg)。再將母液經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→乙酸乙酯)精製而獲得無色粉末(242mg)。
APCI－MS m/z：164[M＋H]＋
將6－(羥甲基)－1,3－二氫－2H－吲哚－2－酮(150mg)、1－溴－3－甲氧基丙烷(211mg)、碳酸鉀(254mg)以及碘化鉀229mg)的混合物在乙腈(6mL)溶液中回流15小時，於其中再加入1－溴－3－甲氧基丙烷(70.3mg)與碳酸鉀(127mg)，回流3小時。在反應液中於冰冷卻下加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝10/1)精製而得到褐色油狀物6－(羥甲基)－1－(3－甲氧基丙基)－1,3－二氫－2H－吲哚－2－酮(174mg)。
APCI－MS m/z：236[M＋H]＋
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：298/300[M＋H]＋
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例213
(1)在3－胺基－4－甲基安息香酸甲酯(25.3g)的水(173mL)懸濁液中加入濃鹽酸(30mL)、四氟硼酸銨(21.4g)，冷卻至－3℃。在同樣之冷卻下，花費30分於其中滴入亞硝酸鈉(10.56g)之水溶液(24mL)後，於－3℃攪拌1小時。濾取析出之結晶，依次用水(210mL)、甲醇(100mL)、二乙醚(100mL)洗滌後，在減壓下乾燥。使所得之結晶懸濁於氯仿(340mL)中，加入醋酸鉀(16.5g)、18－冠醚－6(1.01g)，於室溫攪拌70分鐘。在反應混合物中加水(800mL)後，以氯仿萃取。有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物以正己烷研磨而得到黃色粉末1H－吲唑－6－甲酸甲酯(20.2g)。
APCI－MS m/z：177[M＋H]＋
(2)使前述(1)所得之化合物(10.0g)溶於乙酸(284mL)中，經遮光後，於室溫滴入溴(4.36mL)，於室溫攪拌19 小時。在反應混合物中加入水，並加入硫代硫酸鈉後，在室溫攪拌20分鐘。以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物以異丙醚研磨而得到淡黃色粉末3－溴－1H－吲唑－6－甲酸甲酯(14.4g)。
APCI－MS m/z：255/257[M＋H]＋
(3)在前述(2)所得化合物(5.0g)的N,N－二甲基甲醯胺(34mL)溶液中，於冰冷卻下加入60%油性氫化鈉(940mg)，於室溫攪拌15分鐘。於冰冷卻下在混合物中加入1－溴－3甲氧基丙烷(3.6g)的N,N－二甲基甲醯胺(12mL)溶液和碘化鉀(650mg)，於室溫攪拌3小時。於冰冷卻下在反應混合物中加入乙酸乙酯和氯化銨水溶液，分離有機層，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→6/1)精製而得到黃色固體3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－甲酸甲酯(4.3g)。
APCI－MS m/z：327/329[M＋H]＋
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：299/301[M＋H]＋
(5)將前述(4)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：297/299[M＋H]＋
(6)將前述(5)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例214
在氬氣氛圍下，在3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－甲酸甲酯(1.0g)的1,4－二烷(15mL)溶液中，加入三甲基環硼氧烷(513 μ L)、碳酸鉀(1.27g)、雙(二苯基磷基)二茂鐵二氯化鈀(II)(224mg)，於110℃加熱攪拌6小時。於冰冷卻下在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/2)精製而得到黃色粉末1－(甲氧基丙基)－3－甲基－1H－吲唑－6－甲酸甲酯(705mg)。
APCI－MS m/z：263[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：235[M＋H]＋
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：233[M＋H]＋
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例215
在氬氣氛圍下，在{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(200mg)、磷酸鉀(290mg)、醋酸鈀(II)(4mg)、2－二環己基膦基－2’,6’－二甲氧基聯苯(S－Phos)(15m)的N,N－二甲基甲醯胺(5mL)混合物中加入B－苯甲基－9－硼雜雙環[3.3.1]壬烷(BBN)的0.5M四氫呋喃溶液(1.8mL)後，於60℃加熱攪拌18小時。於冰冷卻下在反應混合物中加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物{[3－苯甲基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(198mg)。
APCI－MS m/z：450[M＋H]＋
(2)
在N－{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙胺(1.21g)的二氯甲烷(28mL)溶液中，於冰冷卻下滴入二碳酸二－第三丁酯的二氯甲烷溶液(8mL)後，於室溫攪拌19小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝5/1→4/1)精製而得到無色固體{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(1.53g)。
APCI－MS m/z：438/440[M＋H]＋
參考例216
(1)在氫化鋰鋁(75mg)的四氫呋喃(3mL)懸濁液中，於冰冷卻下滴下3－乙醯基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－甲酸甲酯(285mg)的四氫呋喃(3mL)溶液後，將混合物於同樣的冷卻下攪拌1小時。於同樣之冷卻下在反應混合物中依次慢慢加入水(80 μ L)、2當量氫氧化鈉水溶液(200 μ L)和水(320 μ L)後，於室溫攪拌3小時。以矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，使殘留物溶於乙酸乙酯，並 以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮而得到無色油狀物1－[6－(羥甲基)－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]乙醇(279mg)。
APCI－MS m/z：246[M＋H]＋ 。
(2)在前述(1)所得化合物(275mg)的甲苯(8mL)溶液中加入85%活化二氧化錳(1.07g)，於60℃加熱攪拌5小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮而得到無色粉末3－乙醯基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－6－甲醛(202mg)。
APCI－MS m/z：260[M＋H]＋ 。
(3)在前述(2)所得化合物(145mg)和環丙胺(96mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中，於冰冷卻下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(237mg)，於室溫攪拌2小時後，再次加入環丙胺(64mg)和三乙醯氧基硼氫化鈉(355mg)，於室溫攪拌14小時。於冰冷卻下在反應混合物終加入碳酸氫鈉水溶液後，以氯仿萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到無色油狀物1－[6－[(環丙基胺基)甲基]－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]乙酮(145mg)。
參考例217
(1)
在{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(218mg)的1,4－二烷(14.5mL)溶液中，加入碳酸鉀(207mg)、三甲基環硼氧烷(175 μ L)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(40.8mg)，在氬氣氣流下，於110℃加熱攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫後，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/4)精製而得到黃色油狀物的環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－甲基－1H－吲哚－3－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(180mg)。
APCI－MS m/z：373[M＋H]＋。
使環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－甲基－1H－吲哚－3－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(175mg)以及2,6－二甲基吡啶(192 μ L)的二氯甲烷(7mL)溶液在冰冷卻下、氬氣氣流下，於其 中加入三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(213 μ L)，並於同溫度下攪拌15分鐘。在反應混合液中依次加入飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇，再於同溫度攪拌30分鐘。將反應混合液以氯仿萃取後，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝95/5→70/30)精製而得到無色油狀物N－{[1－(3－甲氧基丙基)－4－甲基－1H－吲哚－3－基]甲基}環丙胺(106mg)。
APCI－MS m/z：216[M＋H]＋ 。
參考例218
在{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(218mg)的1,2－二氯乙烷(11mL)溶液中，加入碳酸鉀(276mg)、苯基硼酸(122mg)、雙(三苯基膦基)二氯化鈀(II)(175mg)、水(132 μ L)，在氬氣氣流下，於80℃加熱攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫後，於其中加入冰水，並以乙酸乙酯萃取。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→7/3)精製而得到黃色油狀物的環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－苯基－1H－吲哚－3－基] 甲基}胺甲酸第三丁酯(212mg)。
APCI－MS m/z：435[M＋H]＋ 。
參考例219
在{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(219mg)的甲苯(7mL)溶液中，加入2－三正丁基錫烷基吡啶(480 μ L)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(210mg)，在氬氣氛圍下，於110℃加熱攪拌23小時。將反應混合物投入飽和氟化鉀水溶液中，於室溫攪拌1小時後，以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/4)精製而得到黃色油狀物的環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－吡啶－2－基－1H－吲哚－3－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(76mg)。
APCI－MS m/z：436[M＋H]＋ 。
參考例220
在{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(205mg)的N,N－二甲基甲醯胺(4.3mL)溶液中，加入磷酸鉀(498mg)、0.5M的B－苯甲基－9－BBN四氫呋喃溶液(2.8mL)、醋酸鈀(II)(21mg)、2－二環己基膦基－2’,6’－二甲氧基聯苯(38.5mg)，在氬氣氣流下，於80℃加熱攪拌3小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並將所得之溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→2/1)精製而得到黃色油狀物{[4－苯甲基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(210mg)。
APCI－MS m/z：449[M＋H]＋ 。
參考例221
(1)在1H－吲哚－6－甲酸甲酯(4.94g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，於室溫下加入N－氯琥珀醯亞胺(3.96g)，將混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色粉末3－氯－1H－吲哚甲酸甲酯(3.67g)。
ESI－MS m/z：208/210[M－H]－ 。
(2)在氫化鋰鋁(2.23g)的四氫呋喃(60mL)溶液中，於冰冷卻下慢慢滴入前述(1)所得化合物(3.52g)的四氫呋喃 (30mL)溶液，並將混合物在室溫攪拌45分鐘。在反應混合物中於冰冷卻下依次加入水(4mL)、2N NaOH(8mL)、水(8mL)，於室溫攪拌1小時。用矽藻土濾去不溶物，並將所得之濾液以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮而得到無色粉末(3－氯－1H－吲哚－6－基)甲醇(3.72g)。
ESI－MS m/z：182/184[M－H]－ 。
(3)在前述(2)所得化合物(3.72g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，於冰冷卻下加入二氧化錳(10.5g)後，於室溫攪拌12小時。經矽藻土濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮而得到黃色粉末3－氯－1H－吲哚－6－甲醛(2.73g)。
ESI－MS m/z：178/180[M－H]－ 。
(4)在前述(3)所得化合物(4.08g)和環丙胺(3.2mL)的二氯乙烷(100mL)的溶液中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(12g)和醋酸(2.6mL)，於室溫攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物以正己烷/二氯甲烷(1/1)研磨而得到橙色粉末N－[(3－氯－1H－吲哚－6－基)甲基]環丙胺(3.93g)。濾液經減壓濃縮後，再經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝10/1)精製而得到淡橙色粉末N－[(3－氯－1H－吲哚－6－基)甲基]環丙胺(478.3mg)。
APCI－MS m/z：221/223[M＋H]＋ 。
參考例222
在3－(3－甲氧基丙基)－1－甲基咪唑並[1,5－a]吡啶－6－甲醛(23mg)的乙醇(5mL)溶液中加入環丙胺(1mL)後，於50℃加熱攪拌15小時。將混合物在減壓下濃縮，並將所得之殘留物溶於乙醇(3mL)後，於冰冷卻下加入硼氫化鈉(38mg)。於室溫攪拌6小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙酸乙酯萃取，有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝9/1)精製而得到橙色油狀物N－{[3－(3－甲氧基丙基)－1－甲基咪唑並[1,5－a]吡啶－6－基]甲基}環丙胺(18mg)。
APCI－MS m/z：274[M＋H]＋ 。
參考例223
在{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(205mg)的甲苯(3mL)溶液中，加入嗎啉(73.5 μ L)、十六烷基三甲基溴化銨(14.6mg)、雙(三－ 第三丁基膦)鈀(0)(41mg)、50%氫氧化鈉水溶液(96 μ L)，在氫氣氣流下，於90℃加熱攪拌23小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取，將所得之溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/1→3/2)精製而得到黃色油狀物的環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－4－嗎啉－4－基－1H－吲哚－3－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(280mg)。
APCI－MS m/z：444[M＋H]＋ 。
參考例224
(1)在氫氣氛圍下，在{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(150mg)、苯基硼酸(83mg)的四氫呋喃(5mL)溶液中，於室溫下加入四(三苯基膦)鈀(0)(11.9mg)和2M碳酸鈉水溶液，並於95℃加熱攪拌15小時。在反應混合物中於冰冷卻下加水後，以乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物的環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－3－苯基－1H－吲唑－6－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(136mg)。
APCI－MS m/z：436[M＋H]＋
(2)在前述(1)所得化合物(130mg)的氯仿(2mL)溶液中，加入4N的HCl－二烷(2mL)，於室溫攪拌3小時後，在減壓下濃縮，而得到無色粉末N－{[1－(3－甲氧基丙基)3－苯基－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙胺鹽酸鹽(112mg)。
APCI－MS m/z：336[M＋H]＋
參考例225
在氬氣氛圍下，在{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(200mg)、磷酸鉀(290mg)、醋酸鈀(II)(4mg)、S－Phos(15mg)的N,N－二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，加入B－苯甲基－9－BBN的0.5M四氫呋喃溶液(1.8mL)後，於60℃加熱攪拌18小時。在反應混合物中於冰冷卻下加水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物{[3－苯甲基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(198mg)。
APCI－MS m/z：450[M＋H]＋
參考例226
在氬氣氛圍下，將{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(200mg)、哌啶(194mg)、X－Phos(43mg)、碳酸銫(446mg)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(17mg)的甲苯(4mL)－第三丁醇(0.8ML)混合物，於95℃加熱攪拌18小時。在反應混合物中於冰冷卻下加入水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到黃色油狀物的環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－3－哌啶－1－基－1H－吲唑－6－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(126mg)。
APCI－MS m/z：443[M＋H]＋
參考例227
在氬氣氛圍下，將{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(200mg)、2－苯基乙基硼酸(82.1mg)、碳酸鉀(221mg)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二 氯化鈀(II)(50mg)的1,4－二烷(5mL)混合物加熱回流25小時。在反應混合物中於冰冷卻下加入水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物的環丙基{[1－(3－甲氧基丙基)－3－(2－苯基乙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(108mg)。
APCI－Ms m/z：464[M＋H]＋
參考例228
(1)在氬氣氛圍下，在氯化銅(II)(1.95g)、亞硝酸第三丁酯(1.87g)的乙腈(50mL)混合物中，於室溫下少量逐次地加入3－胺基－4－甲基－5－硝基安息香酸甲酯(2.54g)後，於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中於冰冷卻下加入水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝20/1)精製而得到無色粉末3－氯－4－甲基－5－硝基安息香酸甲酯(1.88g)。
(2)在前述(1)所得化合物(2.28g)的乙酸乙酯(45mL)溶液中，加入氯化錫(II)二水合物(11.2g)，於60℃加熱攪拌2小時。在反應混合物中於冰冷卻下加入碳酸氫鈉水 溶液後，經矽藻土濾去不溶物。分離有機層後，以飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝3/2)精製而得到無色粉末3－胺基－5－氯－4－甲基安息香酸甲酯(1.82g)。
APCI－MS m/z：200/202[M＋H]＋ 。
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：211/213[M＋H]＋
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
ESI－MS m/z：287/289/291[M－H]－
(5)將前述(4)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：361/363/365[M＋H]＋
(6)將前述(5)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：333/335/337[M＋H]＋
(7)將前述(6)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：331/333/335[M＋H]＋
(8)將前述(7)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例229
(1)
在[(3－氯－1H－吲哚－6－基)甲基]環丙基胺甲酸第三丁酯(275mg)的乙腈(7.0mL)溶液中，加入氫氧化鈉(103mg)和四丁基硫酸氫銨(15mg)，於室溫攪拌20分鐘後加入2－氯丙胺鹽酸鹽(149mg)，加熱回流16小時，再加入氫氧化鈉(103mg)和2－氯丙胺鹽酸鹽(149mg)，加熱回流2小時。使反應混合物回復至室溫，經矽藻土濾去不溶物後，在濾液中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝20/1→10/1)精製而得到黃色油狀物{[1－(2－胺基乙基)－3－氯－1H－吲哚－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(257mg)。
APCI－MS m/z：364/366[M＋H]＋ 。
在前述(1)所得化合物(100mg)的氯仿(3.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入吡啶(67uL)和乙醯氯(29 μ L)後，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加水，以氯仿萃取，將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱 層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝50/1→20/1)精製而得到淡黃色油狀物({1－[2－(乙醯基胺基)乙基]－3－氯－1H－吲哚－6－基}甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(102mg)。
APCI－MS m/z：423/425[M＋NH4]＋ 。
在{[1－(2－胺基乙基)－3－氯－1H－吲哚－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(120mg)的氯仿(4.0mL)溶液中，於冰冷卻下加入吡啶(80 μ L)和氯甲酸甲酯(38uL)，於室溫攪拌3小時後，在反應混合物中加水，以氯仿萃取，將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/1→20/1)精製而得到淡黃色油狀物[2－(6－{[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]甲基}－3－氯－1H－吲哚－1－基)乙基]胺甲酸甲醇(106mg)。
APCI－MS m/z：422/424[M＋H]＋ 。
參考例230
在氬氣氛圍下，將{[3－溴－4－氯－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(180mg)、三 甲基環硼氧烷(53mg)、碳酸鉀(158mg)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(29mg)的1,4－二烷(5mL)混合物，於110℃加熱攪拌4小時。在反應混合物中於冰冷卻下加入水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精製而得到無色油狀物{[4－氯－1－(3－甲氧基丙基)－3－甲基－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(120mg)。
APCI－MS m/z：408/410[M＋H]＋
參考例231
在{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(219mg)的1,4－二烷(14.5mL)溶液中，加入碳酸鉀(207mg)、異丙烯硼酸頻哪酯(228 μ L)和雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(36.6mg)，在氬氣氛圍下，於110℃加熱攪拌19小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/7)精製而得到淡黃色 油狀物的環丙基{[4－異丙烯基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(173mg)。
APCI－MS m/z：400[M＋H]＋ 。
在前述(1)所得化合物(170mg)的乙酸乙酯(12mL)溶液中，加入10%鈀－碳(50mg)，在氫氣氛圍下，於室溫攪拌6小時。濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，並將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/7)精製而得到無色油狀物的環丙基{[4－異丙基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(81mg)。
APCI－MS m/z：402[M＋H]＋ 。
參考例232
在{[4－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(219mg)的1,4－二烷(14.5mL)溶液中，加入碳酸鉀(207mg)、乙基硼酸(92.4mg)和雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(36.6mg)，在氬氣 氛圍下，於110℃加熱攪拌3小時。使反應混合物回復至室溫，於其中加水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/3)精製而得到淡黃色油狀物的環丙基{[4－乙基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(119mg)。
APCI－MS m/Z：400[M＋H]＋ 。
參考例233
在6－氯－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－1－甲酸甲酯(1.92g)的1,4－二烷(140mL)溶液中，加入碳酸鉀(5.03g)、三甲基環硼氧烷(3.18mL)和雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(666mg)，在氬氣氛圍下，於110℃加熱攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，濾去不溶物，將濾液在減壓下濃縮。將所得之殘留物以乙酸乙酯稀釋後，依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/7)精製而得到褐色粉末6－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－1－甲酸甲酯(1.30g)。
APCI－MS m/z：191[M＋H]＋ 。
在前述(1)所得化合物(183mg)的甲醇(29mL)溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(9.6mL)，於室溫攪拌28小時後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得之殘留物用水稀釋，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/1→15/1)精製而得到無色粉末6－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(107mg)。
APCI－MS m/z：133[M＋H]＋ 。
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：161[M＋H]＋
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：233[M＋H]＋ 。
(5)將前述(4)所得之化合物以與任一參考例同樣的方 法處理，而得到下式之化合物
參考例234
在1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(5.91g)的水(40mL)懸濁液中，加入六亞甲基四胺(9.63g)和乙酸(20mL)，於120℃加熱攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫後，加入水，於室溫攪拌1小時後，濾取析出之結晶而得到無色粉末1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－甲醛(4.85g)。
APCI－MS m/z：147[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APC1－MS m/z：188[M＋H]＋ 。
在N－(1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基甲基)環丙胺(936mg)的四氫呋喃(10mL)－水(10mL)溶液中，加入碳酸鉀 (1.38g)和二碳酸二－第三丁酯的四氫呋喃(2mL)溶液後，於室溫攪拌14小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/2)精製而得到無色粉末的環丙基(1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基甲基)胺甲酸第三丁酯(1.11g)。
APCI－MS m/z：288[M＋H]＋
在前述(3)所得化合物(575mg)的N,N－二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於冰冷卻下加入60%氫化鈉(88mg)並攪拌10分鐘。在混合物中加入4－甲基苯磺酸4－甲氧基丁酯(620mg)的N,N－二甲基甲醯胺(5mL)溶液和碘化鉀(33mg)，於室溫攪拌4小時。在反應混合物中加水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)精製而得到無色油狀物的環丙基{[1－(4－甲氧基丙基)－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(636mg)。
APCI－MS m/z：374[M＋H]＋ 。
(5)將前述(4)所得之化合物以與任一參考例同樣的方 法處理，而得到下式之化合物
參考例235
在[2－(6－{[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]甲基}－3－氯－1H－吲哚－1－基)乙基]胺甲酸甲酯(120 mg)的N,N－二甲基甲醯胺(1.5m1)溶液中，於冰冷卻下加入60%氫化鈉(14.1 mg)，於室溫攪拌10分鐘後，加入碘甲烷(27.5 μ L)，於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中於冰冷卻下加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇100/1→20/1)精製而得到淡黃色油狀物[2－(6－{[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基]甲基}－3－氯－1H－吲哚－1－基)乙基]甲基胺甲酸甲酯(101mg)。
APCI－MS m/z：420/422[M＋H]＋ 。
參考例236
(1)在7－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(323mg)的酯酸(2.3mL)溶液中，加入水(4.2mL)和六亞甲基四胺(514mg)，於140℃加熱攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後， 75壓下濃縮溶劑。在所得之殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝50/1→15/1)精製後，使得到之固體懸濁於二異丙醚中，並藉由濾取而獲得黃色粉末7－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－3－甲醛(197mg)。
APCI－MS m/z：161[M＋H]＋ 。
(2)將前述(1)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例237
使6－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(570mg)的乙酸乙酯(20ML)溶液於冰冷卻下，在其中加入65%間氯過氧苯甲酸(1374mg)，於室溫攪拌20分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮後，將所得之殘留物以2%碳酸鉀水溶液稀釋，並以氯仿萃取，將有機層用無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮。 將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇＝30/1→9/1)精製而得到無色粉末6－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶－7－氧化物(575mg)。
APCI－MS m/z：149[M＋H]＋ 。
在前述(1)所得化合物(573mg)的N,N－二甲基甲醯胺(15.6mL)溶液中加入甲磺醯氯(748 μ L)，於75℃加熱攪拌21小時。使反應液冷卻至室溫後，加入5N氫氧化鈉水溶液，使溶液的pH值調至為7。將溶液以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物以二異丙醚懸濁，並經由濾取而得到淡黃色粉末4－氯－6－甲基－1H－吡咯並[2,3－b]吡啶(389mg)。
APCI－MS m/z：167/169[M＋H]＋ 。
參考例238
在3－甲氧基丙酸(550mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入草醯氯(670mg)和催化劑量的N,N－二甲基甲醯胺1滴， 於室溫攪拌4小時。在冰冷卻下於反應混合物中少量逐次地加入氯化鋁(1.06g)後，於同溫度攪拌5分鐘。在冰冷卻下於反應混合物中滴入1－甲基－1H－吲哚－5－甲酸甲酯(1.06g)的二氯甲烷(4mL)溶液，於室溫攪拌3小時。將反應液投入冰中，以氯仿萃取，將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→乙酸乙酯)精製而得到無色粉末3－(3－甲氧基丙醯基)－1－甲基－1H－吲哚－5－甲酸甲酯(679mg)。
APCI－MS m/z：276[M＋H]＋ 。
(2)
在氬氣氛圍下，在1－{5－{(環丙基胺基)甲基}－1－甲基－1H－吲哚－3－基}－3－甲氧基丙烷－酮(150mg)的四氫呋喃(2.5mL)溶液中，於冰冷卻下滴入硼烷．四氫呋喃的1M四氫呋喃(2.62mL)溶液後，於室溫攪拌15小時。在反應混合物中加入5N氫氧化鈉水溶液(2.5mL)和甲醇(1.25mL)，於50℃攪拌24小時。使反應混合物回復至室溫後，以二乙醚萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝5/1)精製而得到無色油狀物N－{[3－C3－甲氧基丙基)－1－甲基－1H－吲哚－5－基]甲基}環丙胺 (107mg)。
APCI－MS m/z：273[M＋H]＋ 。
參考例239
在氬氣氛圍下，將{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(200mg)、苯胺(64mg)、2－二環己基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(X－Phos)(8.7mg)、碳酸鉀(88mg)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(4.2mg)的混合物在第三丁醇(3mL)溶液5中於100℃加熱攪拌24小時。在冰冷卻下於反應混合物中加入水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到淡黃色油狀物{[3－苯胺基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(162mg)。
APCI－MS m/z：451[M＋H]＋
參考例240
在氬氣氛圍下，在{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑 －6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(150mg)、環丙基三氟硼酸鉀(73mg)、磷酸鉀(254mg)的甲苯(3mL)－水(1mL)的混合溶液中，加入四(三苯基膦)鈀(0)(20mg)，於100℃加熱攪拌24小時，再在反應混合物中加入環丙基三氟硼酸鉀(24mg)、磷酸鉀(73mg)和四(三苯基膦)鈀(0)(20mg)，於100℃加熱攪拌24小時。在反應混合物中於冰冷卻下加水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物的環丙基{[3－環丙基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(57mg)。
APCI－MS m/z：400[M＋H]＋
參考例241
(1)在氬氣氛圍下，在{[4－氯－1－(3－甲氧基丙基)－3－甲基－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(100mg)、2－二－第三丁基膦基－2’,4’,6’－三異丙基－1,1’－聯苯(tBu X－Phos)(8.3mg)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(9.0mg)的1,4－二烷(1mL)混合物中加入氫氧化鉀(41mg)的水(1mL)溶液，於100℃加熱攪拌90分鐘。在反應混合物中於冰冷卻下加入1N HC1(0.8mL)和水後，以乙酸乙酯 萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精製而得到淡褐色油狀物的環丙基{[4－羥基－1－(3－甲氧基丙基)－3－甲基－1H－吲唑－6－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(91mg)。
APCI－MS m/z：390[M＋H]＋
(2)在前述(1)所得化合物(85mg)和碳酸鉀(90mg)的N,N－二甲基甲醯胺(2mL)混合物中，於冰冷卻下加入碘甲烷(62mg)，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中於冰冷卻下加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷→乙酸乙酯＝1/1)精製而得到淡褐色油狀物的環丙基{[4－甲氧基－1－(3－甲氧基丙基)－3－甲基－1H－吲唑－6－基]甲基}胺甲酸第三丁酯(76mg)。
APCI－MS m/z：404[M＋H]＋
參考例242
(1)在氬氣氛圍下，將{[3－溴－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(150mg)、環戊烯－1－基硼酸(57mg)、碳酸鉀(142mg)、雙(二苯基膦基)二茂 鐵二氣化鈀(II)(25mg)的混合物在1,4－二烷(4mL)中於110℃加熱攪拌18小時。在反應混合物中於冰冷卻下加水後，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物{[3－環戊－1－烯－1－基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(130Mg)。
APCI－MS m/z：426[M＋H]＋
(2)在前述(1)所得化合物(123mg)的乙醇(5mL)溶液中加入10%鈀－碳(35mg)，於常壓氫氣氛圍下，於室溫攪拌4小時。濾去不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精製而得到無色油狀物{[3－環戊基－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(95Mg)。
APCI－MS m/z：428[M＋H]＋
參考例243
在氬氣氛圍下，將3－碘－1－(3－甲氧基丙基)－1H－吲唑－6－甲酸甲酯(500mg)、氟磺醯二氟酯酸甲酯(1.29g)、六甲 基磷醯胺(1.20g)、碘化銅(I)(306mg)的混合物在N,N－二甲基甲醯胺(4mL)中於75℃加熱攪拌6小時，再於100℃加熱攪拌2小時。在反應混合物中於冰冷卻下加入水和乙酸乙酯後，以矽藻土濾去不溶物，分離有機層後，依次以水及飽和食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯→1/1)精製而得到無色油狀物1－(3－甲氧基丙基)－3－(三氟甲基)－1H－吲唑－6－甲酸甲酯(355mg)。
APCI－MS m/z：317[M＋H]＋
(2)將前述(1)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：289[M＋H]＋
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：287[M＋H]＋
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方 法處理，而得到下式之化合物。
參考例244
在亞硝醯四氟硼酸酯(nitrosyl tetrafluoroborate)(334mg)的鄰二氯苯(3mL)的懸濁液中，於冰冷卻下滴入3－胺基－4－甲基－5－硝基安息香酸甲酯(500mg)的鄰二氯苯(7mL)－二氯甲烷(10ML)溶液，於同溫度攪拌45分鐘，然後升溫至100℃再加熱攪拌3小時。在反應混合物中於冰冷卻下加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷→正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精製而得到淡黃色粉末3－氟－4－甲基－5－硝基安息香酸甲酯(291Mg)。
(2)將前述(1)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：184[M＋H]＋
(3)將前述(2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：195[M＋H]＋
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
ESI－MS m/z：271/273[M＋H]＋
(5)將前述(4)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：345/347[M＋H]＋
(6)將前述(5)所得之化合物以與任一參考例同樣的方 法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：281[M＋H]＋
(7)將前述(6)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：253[M＋H]＋
(8)將前述(7)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：251[M＋H]＋
(9)將前述(8)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
參考例245
在環丙基－(1H－吲哚－3－基甲基)胺甲酸第三丁酯(4.0g)的N,N－二甲基甲醯胺(1.0ml)溶液中，在冰冷卻下加入60%的氫化鈉(616mg)，於室溫攪拌10分鐘後，加入N－(3－溴丙基)鄰苯二甲醯亞胺(4.5g)，於室溫攪拌3小時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水和飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥後，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝10/1→2/3)精製而得到黃色油狀物的環丙基({1－[3－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)丙基]－1H－吲哚－3－基}甲基)胺甲酸第三丁酯(5.55g)。
APCI－MS m/z：474[M＋H]＋ 。
(2)
在前述(1)所得化合物(5.51g)的乙醇(120 ml)溶液中，加入水合肼(2.25ml)，於40℃加熱攪拌11小時。在反應混合物中加水，以氯仿萃取後，將有機層用飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：氯仿→氯仿/甲醇＝30/1)精製而得到黃色油狀物{[1－(3－胺基丙基)－1H－吲哚－3－基]甲基}環丙基胺甲酸第三丁酯(2.68g)。
APCI－MS m/z：344[M＋H]＋ 。
在前述(2)所得化合物(1.0g)的氯仿(15 ml)溶液中，於冰冷卻下加入三乙胺(483ul)、氯甲酸甲酯(247 μ l)，於同溫度攪拌5分鐘。在反應混合物中加水，以氯仿萃取後，將有機層以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1→1/2)精製而得到黃色黏體[3－(3－{[(第三丁氧羰基)(環丙基)胺基甲基]－1H－吲哚－1－基}丙基)胺甲酸甲酯(1.00g)。 APCI－MS m/z：419[M＋NH4 ]＋ 。
(4)將前述(3)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：433[M＋NH4 ]＋
在前述(2)所得化合物(1.0g)的氯仿(15 ml)溶液中，於冰冷卻下加入三乙胺(483 μ l)和乙醯氯(228ul)，於同溫度下攪拌5分鐘。在反應混合物中加水，以氯仿萃取後，將有機層以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，將所得之殘留物經矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/氯仿＝1/2→氯仿)精製而得到黃色黏體({1－[3－(乙醯基胺基)丙基]－1H－吲哚－3－基}甲基)環丙基胺甲酸第三丁酯(958Mg)。
APCI－MS m/z：386[M＋H]＋ 。
(4－2)將前述(3－2)所得之化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而得到下式之化合物。
APCI－MS m/z：400[M＋H]＋
參考例246
在1H－吡咯並[3,2－c]吡啶－6－甲酸第三丁酯(800mg)的二氯甲烷(16mL)溶液中，於室溫下加入N－氯琥珀醯亞胺(514mg)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並使所得之殘留物溶於四氫呋喃中，以飽和食鹽水洗滌後，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮而得到3－氯－1H－吡咯並[3,2－c]吡啶－6－甲酸第三丁酯之粗製物(1.06g)橙色粉末。
APCI－MS m/z：253/255[M＋H]＋ 。
參考例247至586
將相對應的原料化合物以與任一參考例同樣的方法處理，而獲得如表20中記載之化合物。
[實驗例]
[人類腎素的抑制作用] 將被檢化合物與作為基質的合成肽(Nma－KHPFH LVIHK(Dnp)－NH2 )混合，以螢光光度計測定反應開始前的螢光強度(激發波長340nm，測定波長460nm)。添加重組人類腎素後，於37℃培養1小時，以螢光光度計測定反應後的螢光強度(激發波長340nm，測定波長460nm)。將由反應後之螢光強度減去反應前之螢光強度而得的螢光強度作為腎素活性，藉由改變被檢化合物的濃度，而從各濃度之腎素活性計算出50%抑制濃度(IC50)。
[結果]
[產業上的利用可能性]
本發明之目的化合物[I]或其藥理上容許的鹽係顯示 對腎素的抑制作用。因而認為，本發明的目的化合物[I]或其藥理上容許的鹽可適用於高血壓、心衰竭、糖尿病性腎病症等的治療和預防。此外，本發明的化合物[I]為低毒性，具有作為醫藥時安全性高的優點。

Claims (62)

  1. 一種式(I)所示之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽： (式中，R1 為A)被選自下述1)至17)之基所取代之C1-10 烷基：1)可被取代之C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之芳香基、5)可被取代之四氫萘基、6)可被取代之吲哚基、7)可被取代之苯並呋喃基、8)可被取代之苯並噻吩基、9)可被取代之喹啉基、10)可被取代之二氫苯並吡喃基(dihydrochromenyl)、11)可被取代之二氫苯並呋喃基、12)可被取代之吲唑基、13)可被取代之吡咯並吡啶基、14)可被取代之苯並基、15)可被取代之氧雜蒽基(xanthenyl)、16)可被取代之吲哚啉基以及17)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)C3-8 環烷基；或E)C1-10 烷基；R2 為A)被選自下述1)至13)之基所取代之C1-10 烷基：1)可被取代之C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之四氫萘基、5)可被取代之吲哚基、6)可被取代之苯並呋喃基、7)可被取代之苯並噻吩基、8)可被取代之吲唑基、9)可被取代之吡咯並吡啶基、10)可被取代之苯並基、11)可被取代之氧雜蒽基、12) 可被取代之吲哚啉基以及13)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)可被取代之C1-10 烷基羰基；E)可被取代之芳香基羰基；F)可被取代之雜環基取代羰基；或G)C3-8 環烷基羰基；T為亞甲基或羰基；R3 、R4 、R5 以及R6 為相同或相異，表示氫原子、可被取代之胺甲醯基或可被取代之C1-10 烷基，其中，前述可被取代之烷基上的取代基選自羥基、可被取代的C1-10 烷氧基、羧基和可被取代的胺甲醯基；前述可被取代的芳香基、可被取代的雜環基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡咯並吡啶基、可被取代的苯並基、可被取代的氧雜蒽基、可被取代的吲哚啉基、及可被取代的咪唑並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代 芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基；前述可被取代之烷氧基中的取代基選自羥基、C1-10 烷氧基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基取代胺基、芳基羰基取代胺基、雜環基取代羰基胺基、C3-8 環烷基羰基取代胺基、C1-10 烷氧基羰基取代胺基、芳基和芳氧基；前述可被取代之胺甲醯基中的取代基選自C1-10 烷基、羥基取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、苯基取代C1-10 烷基、C3-8 環烷基、C1-10 羥烷基、和可被「C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基」所取代的吡咯啶基)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R1 表示A)被選自下述1)至13)之基所取代的C1-10 烷基：1)可被取代的C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯並呋喃基、8)可被取代的苯並噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯並吡喃基、11)可被取代的二氫苯並呋喃基、12)可被取代的吲唑基、及13)可被取代的吡咯並吡啶基；B)可被取代的芳基；C)可被取代的雜環基；D)C3-8 環烷基；或E)C1-10 烷基；R2 表示A)被選自下述1)至10)之基所取代的C1-10 烷基：1)可被取代的C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的四氫萘基、5)可被取代的吲哚基、6) 可被取代的苯並呋喃基、7)可被取代的苯並噻吩基、8)可被取代的吲唑基、9)可被取代的吡咯並吡啶基、及10)可被取代之苯並基；B)可被取代的芳基；C)可被取代的雜環基；D)可被取代的C1-10 烷基羰基；E)可被取代的芳基羰基；F)可被取代的雜環基取代羰基；G)C3-8 環烷基羰基；T表示亞甲基或是羰基；R5 為氫原子、或可被取代的胺甲醯基、或可被取代的C1-10 烷基；R3 、R4 、以及R6 為氫原子，其中，前述可被取代之烷基上的取代基選自羥基、可被取代的C1-10 烷氧基、羧基和可被取代的胺甲醯基；前述可被取代的芳香基、可被取代的雜環基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡咯並吡啶基、可被取代的苯並基、可被取代的氧雜蒽基、可被取代的吲哚啉基、及可被取代的咪唑並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取 代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基；前述可被取代之烷氧基中的取代基選自羥基、C1-10 烷氧基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基取代胺基、芳基羰基取代胺基、雜環基取代羰基胺基、C3-8 環烷基羰基取代胺基、C1-10 烷氧基羰基取代胺基、芳基和芳氧基；前述可被取代之胺甲醯基中的取代基選自C1-10 烷基、羥基取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、苯基取代C1-10 烷基、C3-8 環烷基、C1-10 羥烷基、和可被「C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基」所取代的吡咯啶基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R5 為氫原子。
  4. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R1 為C3-8 環烷基或C1-10 烷基，且T為羰基。
  5. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 係被選自下述1)至9)之基所取代的C1-10 烷基：1)可被取代的C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的四氫萘基、5)可被取代的吲哚基、6)可被取代的苯並呋喃基、7)可被取代的苯並噻吩基、8)可被取代的吲唑基、及9)可被取代的 吡咯並吡啶基，其中，前述可被取代之烷氧基中的取代基選自羥基、C1-10 烷氧基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基取代胺基、芳基羰基取代胺基、雜環基取代羰基胺基、C3-8 環烷基羰基取代胺基、C1-10 烷氧基羰基取代胺基、芳基和芳氧基；前述可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基。
  6. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R1 為環丙基。
  7. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 為具有一個以上取代基的苯並基取代C1-10 烷基，其取代基係選自：C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、C1-10 烷基、以及酮基。
  8. 一種式(I)所示之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽， (式中，R2 係被選自下述1)至6)之基所取代的C1-10 烷基：1)可被取代的芳香基、2)可被取代的四氫萘基、3)可被取代的吲哚基、4)可被取代的苯並呋喃基、5)可被取代的苯並噻吩基、6)可被取代的吲唑基、以及7)可被取代的吡咯並吡啶基；R1 表示C3-8 環烷基或C1-10 烷基；T表示羰基；R5 表示氫原子、可被取代的胺甲醯基、或可被取代的C1-10 烷基；R3 、R4 以及R6 為氫原子，其中，前述可被取代之烷基上的取代基選自羥基、可被取代的C1-10 烷氧基、羧基和可被取代的胺甲醯基；前述可被取代的芳香基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並 吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基；前述可被取代之胺甲醯基中的取代基選自C1-10 烷基、羥基取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、苯基取代C1-10 烷基、C3-8 環烷基、C1-10 羥烷基、或者是可被「C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基」所取代的吡咯啶基)。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 為：1)可被取代的苯基C1-6 烷基、2)可被取代的萘基C1-6 烷基、3)可被取代的四氫萘基C1-6 烷基、4)可被取代的吲哚基C1-6 烷基、5)可被取代的苯並呋喃基C1-6 烷基、6)可被取代的苯並噻吩基C1-6 烷基、7)可被取代的吲唑基C1-6 烷基、或8)可被取代的吡咯並吡啶基C1-6 烷基，其中， 前述可被取代的苯基、可被取代的萘基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 為：1)可被取代的苯基甲基、2)可被取代的萘基甲基、3)可被取代的四氫萘基甲基、4)可被取代的吲哚基甲基、5)可被取代的苯並呋喃基甲基、6)可被取代的苯並噻吩基甲基、7)可被取代的吲唑基甲基、或8)可被取代的吡咯並吡啶基甲基，其中，前述可被取代的苯基、可被取代的萘基、可被取代 的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基和C2-7 烷醯基。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 為以下所列1)至8)中任何一種基：1)可具有2至4個相同或不相同取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基C1-6 烷氧基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基；2)可具有1至6個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代C1-6 烷氧基、C2-7 烷醯基胺基C1-6 烷氧基、鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、芳香基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；3)可具有1至6個相同或不相同取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；4)可具有1至5個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基；5)可具有1至4個相同或不相同取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；6)可具有1至4個相同或不相同取代基的苯並噻吩基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基 取代羰基、以及C1-6 烷氧基；7)可具有1至5個相同或不相同取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、以及C1-6 烷氧基；以及8)可具有1至3個相同或不相同取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 為以下所列1)至8)中任何一種基：1)可具有2至3個相同或不相同取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基C1-6 烷氧基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代C1-6 烷氧基、C2-7 烷醯基胺基C1-6 烷氧基、鹵素原子、芳香基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰 基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；3)可具有1至2個取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；4)可具有1至3個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、氰基、C1-6 烷氧基、芳香基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、芳香基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基；6)可被「C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基」所取代的苯並噻吩基甲基；7)可具有1至3個取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、芳基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基；以及8)可具有1至3個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、芳基取代C1-6 烷氧基、以及 C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 為以下所列1)至8)中任何一種基：1)可具有2至3個取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基C1-6 烷氧基、氟原子、三鹵代C1-6 烷基、三鹵代C1-6 烷氧基、二鹵代C1-6 烷氧基、溴原子、氯原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基；2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代C1-6 烷氧基、二鹵代C1-6 烷氧基、C2-7 烷醯基胺基C1-6 烷氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、C1-6 烷氧基取代苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；3)可具有1至2個取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；4)可具有1至3個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6 烷氧基、苯基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷基羰基胺基取代C1-6 烷基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取代 基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；6)可具有取代基的苯並噻吩基甲基，其取代基為氟原子、氯原子、溴原子、或C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；7)可具有1至3個取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、C1-6 烷基、三鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基；以及8)可具有1至3個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、C1-6 烷基、三鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 為以下所列1)至8)中任何一種基：1)可具有2至3個取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基取代甲氧基、苯基取代乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、甲基、甲氧基取代丙氧基、以及甲氧基；2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三氟丁氧基、乙醯基胺基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、甲基、以及甲氧基取代 丙氧基；3)可具有1至3個取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及甲氧基取代丙氧基；4)可具有1至3個取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲氧基、苯基取代甲氧基、甲基、以及甲氧基取代丙基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、以及甲氧基取代丙氧基；6)可被「甲氧基取代丙氧基」所取代的苯並噻吩基甲基；7)可具有1至2個取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、以及甲氧基取代丙基；以及8)可具有1至2個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及甲氧基取代丙基。
  15. 如申請專利範圍第8項至第14項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 中的吲哚基為下列分子式中的任何一種： R2 中的苯並呋喃基為下列分子式中的任何一種： R2 中的苯並噻吩基為下列分子式中的任何一種： R2 中的萘基為下列分子式中的任何一種： R2 中的四氫萘基為下列分子式中的任何一種： R2 中的吲唑基為下列分子式中的任何一種： R2 中的吡咯並吡啶基為下列分子式中的任何一種：
  16. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R2 為下述式中的任何一種：
  17. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R1 為 C3-8 環烷基。
  18. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R1 為環丙基。
  19. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個C1-6 烷基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的C1-6 烷基，其取代基係選自：可被1至2個C1-6 烷基所取代的胺基、C2-7 烷醯基胺基、羥基、以及C1-6 烷氧基。
  20. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的C1-6 烷基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
  21. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子； 2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的甲基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
  22. 如申請專利範圍第12項至第18項及第20項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R3 至R6 為氫原子。
  23. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個C1-6 烷基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的C1-6 烷基，其取代基係選自：可被1至2個C1-6 烷基所取代的胺基、C2-7 烷醯基胺基、羥基、以及C1-6 烷氧基。
  24. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的C1-6 烷基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
  25. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所 述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的甲基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
  26. 如申請專利範圍第8項至第14項及第16項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R5 為氫原子。
  27. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R1 為環丙基；R2 為：1)可被取代的苯基C1-6 烷基、2)可被取代的吲哚唑基C1-6 烷基、或3)可被取代的吡咯並吡啶基C1-6 烷基；T為羰基；R3 至R6 為氫原子，其中，前述可被取代的苯基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取 代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基和C2-7 烷醯基。
  28. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R1 為環丙基；R2 為：1)可具有2至4個相同或不相同取代基的苯基C1-6 烷基，其取代基係選自：苯基C1-6 烷氧基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基烷基胺基取代羰基；2)可具有1至5個相同或不相同取代基的吲唑基C1-6 烷基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、以及C1-6 烷氧基；或3)可具有1至3個相同或不相同取代基的吡咯並吡啶基C1-6 烷基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷 氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基；T為羰基；R3 至R6 為氫原子。
  29. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其中，R1 為環丙基；R2 為被4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基所取代的C1-6 烷基、被4-(3-甲氧基丙氧基)-2-萘基所取代的C1-6 烷基、被1-(3-甲氧基丙基)吲哚-3-基所取代的C1-6 烷基、或被3-甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基所取代的C1-6 烷基；T為羰基；R3 至R6 為氫原子。
  30. 如申請專利範圍第8項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽，其係：(2R)-N-環丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]嗎啉-2-甲醯胺、(2R)-N-環丙基-N-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-2-萘基]甲基}嗎啉-2-甲醯胺、(2R)-N-{[1-(3-甲氧基丙基)吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺、或(2R)-N-{[3-甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6- 基]甲基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺。
  31. 一種式(II)所示之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽： (式中，R1 為A)被選自下述1)至17)之基所取代之C1-10 烷基：1)可被取代之C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之芳香基、5)可被取代之四氫萘基、6)可被取代之吲哚基、7)可被取代之苯並呋喃基、8)可被取代之苯並噻吩基、9)可被取代之喹啉基、10)可被取代之二氫苯並吡喃基、11)可被取代之二氫苯並呋喃基、12)可被取代之吲唑基、13)可被取代之吡咯並吡啶基、14)可被取代之苯並基、15)可被取代之氧雜蒽基、16)可被取代之吲哚啉基以及17)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)C3-8 環烷基；或E)C1-10 烷基；R2 為A)被選自下述1)至13)之基所取代之C1-10 烷基：1)可被取代之C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之四氫萘基、5)可被取代之吲哚基、6)可被取代之苯並呋喃基、7)可被取代之苯並噻吩基、8)可被取代之吲唑基、9)可被取代之吡咯並吡啶基、10)可被取代之苯並基、11)可被取代之氧雜蒽基、12)可被取代之吲哚啉基以及13)可被取代之咪唑並吡啶基；B) 可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)可被取代之C1-10 烷基羰基；E)可被取代之芳香基羰基；F)可被取代之雜環基取代羰基；或G)C3-8 環烷基羰基；T為亞甲基或羰基；R3 、R4 、R5 以及R6 為相同或相異，表示氫原子、可被取代之胺甲醯基或可被取代之C1-10 烷基；P1 表示保護基，其中，前述可被取代之烷基上的取代基選自羥基、可被取代的C1-10 烷氧基、羧基和可被取代的胺甲醯基；前述可被取代的芳香基、可被取代的雜環基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡咯並吡啶基、可被取代的苯並基、可被取代的氧雜蒽基、可被取代的吲哚啉基、及可被取代的咪唑並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代 芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基；前述可被取代之烷氧基中的取代基選自羥基、C1-10 烷氧基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基取代胺基、芳基羰基取代胺基、雜環基取代羰基胺基、C3-8 環烷基羰基取代胺基、C1-10 烷氧基羰基取代胺基、芳基和芳氧基；前述可被取代之胺甲醯基中的取代基選自C1-10 烷基、羥基取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、苯基取代C1-10 烷基、C3-8 環烷基、C1-10 羥烷基、和可被「C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基」所取代的吡咯啶基)。
  32. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽作為有效成分。
  33. 一種式(I)所示之嗎啉衍生物或其藥理上所容許之鹽的用途，係使用於製備治療高血壓之藥物。 (式中，R1 為A)被選自下述1)至17)之基所取代之C1-10 烷基：1)可被取代之C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之芳香基、5)可被取代之四氫萘基、6)可被取代之吲哚基、7)可被取代之苯並呋喃基、8)可被取代之苯並噻吩基、9)可被取代之喹啉基、10)可被取 代之二氫苯並吡喃基(dihydrochromenyl)、11)可被取代之二氫苯並呋喃基、12)可被取代之吲唑基、13)可被取代之吡咯並吡啶基、14)可被取代之苯並基、15)可被取代之氧雜蒽基(xanthenyl)、16)可被取代之吲哚啉基以及17)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)C3-8 環烷基；或E)C1-10 烷基；R2 為A)被選自下述1)至17)之基所取代之C1-10 烷基：1)可被取代之C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代之芳香基、5)可被取代之四氫萘基、6)可被取代之吲哚基、7)可被取代之苯並呋喃基、8)可被取代之苯並噻吩基、9)可被取代之喹啉基、10)可被取代之二氫苯並吡喃基、11)可被取代之二氫苯並呋喃基、12)可被取代之吲唑基、13)可被取代之吡咯並吡啶基、14)可被取代之苯並基、15)可被取代之氧雜蒽基、16)可被取代之吲哚啉基以及17)可被取代之咪唑並吡啶基；B)可被取代之芳香基；C)可被取代之雜環基；D)可被取代之C1-10 烷基羰基；E)可被取代之芳香基羰基；F)可被取代之雜環基取代羰基；或G)C3-8 環烷基羰基；T為亞甲基或羰基；R3 、R4 、R5 以及R6 為相同或相異，表示氫原子、可被取代之胺甲醯基或可被取代之C1-10 烷基，其中， 前述可被取代之烷基上的取代基選自羥基、可被取代的C1-10 烷氧基、羰基和可被取代的胺甲醯基；前述可被取代的芳香基、可被取代的雜環基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡咯並吡啶基、可被取代的苯並基、可被取代的氧雜蒽基、可被取代的吲哚啉基、及可被取代的咪唑並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基；前述可被取代之烷氧基中的取代基選自羥基、C1-10 烷氧基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基取代胺基、芳基羰基取代胺基、雜環基取代羰基胺基、C3-8 環烷基羰基取代胺基、C1-10 烷氧基羰基取代胺基、芳基和芳氧基；前述可被取代之胺甲醯基中的取代基選自C1-10 烷基、羥基取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、苯 基取代C1-10 烷基、C3-8 環烷基、C1-10 羥烷基、和可被「C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基」所取代的吡咯啶基)。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中，R1 表示A)被選自下述1)至13)之基所取代的C1-10 烷基：1)可被取代的C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯並呋喃基、8)可被取代的苯並噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯並吡喃基、11)可被取代的二氫苯並呋喃基、12)可被取代的吲唑基、及13)可被取代的吡咯並吡啶基；B)可被取代的芳基；C)可被取代的雜環基；D)C3-8 環烷基；或E)C1-10 烷基；R2 表示A)被選自下述1)至14)之基所取代的C1-10 烷基：1)可被取代的C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯並呋喃基、8)可被取代的苯並噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯並吡喃基、11)可被取代的二氫苯並呋喃基、12)可被取代的吲唑基、13)可被取代的吡咯並吡啶基、及14)可被取代之苯並基；B)可被取代的芳基；C)可被取代的雜環基；D)可被取代的C1-10 烷基羰基；E)可被取代的芳基羰基；F)可被取代的雜環基取代羰基；G)C3-8 環烷基羰基；T表示亞甲基或是羰基； R5 為氫原子、或可被取代的胺甲醯基、或可被取代的C1-10 烷基；R3 、R4 、以及R6 為氫原子，其中，前述可被取代之烷基上的取代基選自羥基、可被取代的C1-10 烷氧基、羧基和可被取代的胺甲醯基；前述可被取代的芳香基、可被取代的雜環基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡咯並吡啶基、可被取代的苯並基、可被取代的氧雜蒽基、可被取代的吲哚啉基、及可被取代的咪唑並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基；前述可被取代之烷氧基中的取代基選自羥基、C1-10 烷氧基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基取代胺基、芳基羰基取代胺基、雜環基取代羰基胺 基、C3-8 環烷基羰基取代胺基、C1-10 烷氧基羰基取代胺基、芳基和芳氧基；前述可被取代之胺甲醯基中的取代基選自C1-10 烷基、羥基取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、苯基取代C1-10 烷基、C3-8 環烷基、C1-10 羥烷基、和可被「C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基」所取代的吡咯啶基。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中，R5 為氫原子。
  36. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中，R1 為C3-8 環烷基或C1-10 烷基，且T為羰基。
  37. 如申請專利範圍第34項或第35項所述之用途，其中，R2 係被選自下述1)至13)之基所取代的C1-10 烷基：1)可被取代的C1-10 烷氧基、2)羥基、3)鹵素原子、4)可被取代的芳香基、5)可被取代的四氫萘基、6)可被取代的吲哚基、7)可被取代的苯並呋喃基、8)可被取代的苯並噻吩基、9)可被取代的喹啉基、10)可被取代的二氫苯並吡喃基、11)可被取代的二氫苯並呋喃基、12)可被取代的吲唑基、及13)可被取代的吡咯並吡啶基，其中，前述可被取代之烷氧基中的取代基選自羥基、C1-10 烷氧基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基取代胺基、芳基羰基取代胺基、雜環基取代羰基胺基、C3-8 環烷基羰基取代胺基、C1-10 烷氧基羰基取代胺基、芳基和芳氧基； 前述可被取代的芳香基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基。
  38. 如申請專利範圍第34項或第35項所述之用途，其中，R1 為環丙基。
  39. 如申請專利範圍第34項或第35項所述之用途，其中，R2 為下述(1)或(2)：(1)具有一個以上取代基的芳基取代C1-10 烷基，其取代基係選自：C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基烷基胺基取代羰基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷基、以及芳香基取代C1-10 烷氧基； (2)具有一個以上取代基的苯並基取代C1-10 烷基，其取代基係選自：C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、C1-10 烷基、以及酮基。
  40. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中，R2 係被選自下述1)至10)之基所取代的C1-10 烷基：1)可被取代的芳香基、2)可被取代的四氫萘基、3)可被取代的吲哚基、4)可被取代的苯並呋喃基、5)可被取代的苯並噻吩基、6)可被取代的喹啉基、7)可被取代的二氫苯並吡喃基、8)可被取代的二氫苯並呋喃基、9)可被取代的吲唑基、以及10)可被取代的吡咯並吡啶基；R1 表示C3-8 環烷基或C1-10 烷基；T表示羰基；R5 表示氫原子、可被取代的胺甲醯基、或可被取代的C1-10 烷基；R3 、R4 以及R6 為氫原子，其中，前述可被取代之烷基上的取代基選自羥基、可被取代的C1-10 烷氧基、羧基和可被取代的胺甲醯基；前述可被取代的芳香基、可被取代的四氫萘基、可 被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基；前述可被取代之胺甲醯基中的取代基選自C1-10 烷基、羥基取代C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、苯基取代C1-10 烷基、C3-8 環烷基、C1-10 羥烷基、或者是可被「C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基」所取代的吡咯啶基。
  41. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中，R2 為：1)可被取代的苯基C1-6 烷基、2)可被取代的萘基C1-6 烷基、3)可被取代的四氫萘基C1-6 烷基、4)可被取代的吲哚基C1-6 烷基、5)可被取代的苯並呋喃基C1-6 烷基、6)可被取代的苯並噻吩基C1-6 烷基、7)可被取代的喹啉基C1-6 烷基、 8)可被取代的二氫苯並吡喃基C1-6 烷基、9)可被取代的二氫苯並呋喃基C1-6 烷基、10)可被取代的吲唑基C1-6 烷基、或11)可被取代的吡咯並吡啶基C1-6 烷基，其中，前述可被取代的苯基、可被取代的萘基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、和C2-7 烷醯基。
  42. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中，R2 為：1)可被取代的苯基甲基、2)可被取代的萘基甲基、3)可被取代的四氫萘基甲基、4)可被取代的吲哚基甲基、5)可被取代的苯並呋喃基甲基、 6)可被取代的苯並噻吩基甲基、7)可被取代的喹啉基甲基、8)可被取代的二氫苯並吡喃基甲基、9)可被取代的二氫苯並呋喃基甲基、10)可被取代的吲唑基甲基、或11)可被取代的吡咯並吡啶基甲基，其中，前述可被取代的苯基、可被取代的萘基、可被取代的四氫萘基、可被取代的吲哚基、可被取代的苯並呋喃基、可被取代的苯並噻吩基、可被取代的喹啉基、可被取代的二氫苯並吡喃基、可被取代的二氫苯並呋喃基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基和C2-7 烷醯基。
  43. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中，R2 為以下所列1)至11)中任何一種基：1)可具有2至4個相同或不相同取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基C1-6 烷氧基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基；2)可具有1至6個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代C1-6 烷氧基、C2-7 烷醯基胺基C1-6 烷氧基、鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、芳香基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；3)可具有1至6個相同或不相同取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；4)可具有1至5個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基；5)可具有1至4個相同或不相同取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；6)可具有1至4個相同或不相同取代基的苯並噻吩基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；7)可具有1至4個相同或不相同取代基的喹啉基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；8)可具有1至5個相同或不相同取代基的二氫苯並吡喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；9)可具有1至4個相同或不相同取代基的二氫苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷 氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；10)可具有1至5個相同或不相同取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、以及C1-6 烷氧基；以及11)可具有1至3個相同或不相同取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基。
  44. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中，R2 為以下所列1)至11)中任何一種基：1)可具有2至3個相同或不相同取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基C1-6 烷氧基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基；2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代C1-6 烷氧基、C2-7 烷醯基胺基C1-6 烷氧基、鹵素原子、芳香基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺 基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；3)可具有1至2個取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；4)可具有1至3個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、氰基、C1-6 烷氧基、芳香基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、芳香基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基C1-6 烷基胺基取代羰基；6)可被「C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基」所取代的苯並噻吩基甲基；7)可具有取代基的喹啉基甲基，其取代基為鹵素原子、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；8)可被「C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基」所取代的二氫苯並吡喃基甲基；9)可具有1至2個取代基的二氫苯並呋喃基甲基，其 取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；10)可具有1至3個取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、芳基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基；以及11)可具有1至3個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、芳基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基。
  45. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中，R2 為以下所列1)至11)中任何一種基：1)可具有2至3個取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基C1-6 烷氧基、氟原子、三鹵代C1-6 烷基、三鹵代C1-6 烷氧基、二鹵代C1-6 烷氧基、溴原子、氯原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基；2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三鹵代C1-6 烷氧基、二鹵代C1-6 烷氧基、C2-7 烷醯基胺基C1-6 烷氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、C1-6 烷氧基取代苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；3)可具有1至2個取代基的四氫萘基甲基，其取代基 係選自：氟原子、氯原子、溴原子、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；4)可具有1至3個相同或不相同取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-6 烷氧基、苯基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷基羰基胺基取代C1-6 烷基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；6)可具有取代基的苯並噻吩基甲基，其取代基為氟原子、氯原子、溴原子、或C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；7)可具有1至3個相同或不相同取代基的喹啉基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；8)可被「C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基」所取代的二氫苯並吡喃基甲基；9)可具有1至3個取代基的二氫苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基；10)可具有1至3個取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、C1-6 烷基、三鹵 代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基；以及11)可具有1至3個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、C1-6 烷基、三鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基。
  46. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中，R2 為以下所列1)至11)中任何一種基：1)可具有2至3個取代基的苯基甲基，其取代基係選自：苯基取代甲氧基、苯基取代乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、甲基、甲氧基取代丙氧基、以及甲氧基；2)可具有1至3個相同或不相同取代基的萘基甲基，其取代基係選自：三氟丁氧基、乙醯基胺基乙氧基、氟原子、溴原子、氯原子、苯基、甲氧基取代苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、甲基、以及甲氧基取代丙氧基；3)可具有1至3個取代基的四氫萘基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及甲氧基取代丙氧基；4)可具有1至3個取代基的吲哚基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲氧基、苯基取代甲氧基、甲基、以及甲氧基取代丙基；5)可具有1至3個取代基的苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、以及 甲氧基取代丙氧基；6)可被「甲氧基取代丙氧基」所取代的苯並噻吩基甲基；7)可被「甲氧基取代丙氧基」所取代的喹啉甲基；8)可被「甲氧基取代丙氧基」所取代的二氫苯並吡喃基甲基；9)可具有1至2個取代基的二氫苯並呋喃基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及甲氧基取代丙氧基；10)可具有1至2個取代基的吲唑基甲基，其取代基係選自：氟原子、氯原子、以及甲氧基取代丙基；以及11)可具有1至2個取代基的吡咯並吡啶基甲基，其取代基係選自：氯原子、溴原子、以及甲氧基取代丙基。
  47. 如申請專利範圍第40項至第46項中任一項所述之用途，其中，R2 中的吲哚基為下列分子式中的任何一種： R2 中的苯並呋喃基為下列分子式中的任何一種： R2 中的苯並噻吩基為下列分子式中的任何一種： R2 中的喹啉基如下式所示： R2 中的萘基為下列分子式中的任何一種： R2 中的四氫萘基為下列分子式中的任何一種： R2 中的二氫苯並吡喃基為下列分子式中的任何一種： R2 中的二氫苯並呋喃基為下列分子式中的任何一種： R2 中的吲唑基為下列分子式中的任何一種： R2 中的吡咯並吡啶基為下列分子式中的任何一種：
  48. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中，R2 為下述式中的任何一種：
  49. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R1 為C3-8 環烷基。
  50. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R1 為環丙基。
  51. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個C1-6 烷基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的C1-6 烷基，其取代基係選自：可被1至2個C1-6 烷基所取代的胺基、C2-7 烷醯基胺基、羥基、以及C1-6 烷氧基。
  52. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的C1-6 烷基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
  53. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R3 至R6 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的甲基，其取代基係選自：可被1至 2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
  54. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R3 至R6 為氫原子。
  55. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個C1-6 烷基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的C1-6 烷基，其取代基係選自：可被1至2個C1-6 烷基所取代的胺基、C2-7 烷醯基胺基、羥基、以及C1-6 烷氧基。
  56. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的C1-6 烷基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及甲氧基。
  57. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R5 為下列1)至3)中之任何一種：1)氫原子；2)可被1至2個甲基所取代的胺甲醯基；或3)可具有取代基的甲基，其取代基係選自：可被1至2個甲基所取代的胺基、乙醯基胺基、羥基、以及 甲氧基。
  58. 如申請專利範圍第40項至第46項及第48項中任一項所述之用途，其中，R5 為氫原子。
  59. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中，R1 為環丙基；R2 為：1)可被取代的苯基C1-6 烷基、2)可被取代的吲唑基C1-6 烷基、或3)可被取代的吡咯並吡啶基C1-6 烷基；T為羰基；R3 至R6 為氫原子，其中，前述可被取代的苯基、可被取代的吲唑基、及可被取代的吡咯並吡啶基，其中之取代基選自C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、雜環基取代羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C3-8 環烷基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、C1-10 烷氧基羰基胺基取代C1-10 烷氧基、芳香基取代C1-10 烷氧基、羥基、C1-10 烷基、C1-10 烷氧基取代C1-10 烷基、酮基、鹵素原子、鹵素取代C1-10 烷氧基、芳氧基、芳香基、C1-10 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基和C2-7 烷醯基。
  60. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中，R1 為環丙基； R2 為：1)可具有2至4個相同或不相同取代基的苯基C1-6 烷基，其取代基係選自：苯基C1-6 烷氧基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷氧基、以及C1-6 烷氧基烷基胺基取代羰基；2)可具有1至5個相同或不相同取代基的吲唑基C1-6 烷基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、以及C1-6 烷氧基；或3)可具有1至3個相同或不相同取代基的吡咯並吡啶基C1-6 烷基，其取代基係選自：鹵素原子、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基取代C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基取代芳香基、雜環基、氰基、C1-6 烷氧基羰基胺基取代C1-6 烷基、以及C1-6 烷氧基；T為羰基；R3 至R6 為氫原子。
  61. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其中，R1 為環丙基；R2 為被4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基所取代的C1-6 烷基、被4-(3-甲氧基丙氧基)-2-萘基所取代的 C1-6 烷基、被1-(3-甲氧基丙基)吲哚-3-基所取代的C1-6 烷基、或被3-甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基所取代的C1-6 烷基；T為羰基；R3 至R6 為氫原子。
  62. 如申請專利範圍第33項所述之用途，其係：(2R)-N-環丙基-N-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲基]嗎啉-2-甲醯胺、(2R)-N-環丙基-N-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-2-萘基]甲基}嗎啉-2-甲醯胺、(2R)-N-{[1-(3-甲氧基丙基)吲哚-3-基]甲基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺、或(2R)-N-{[3-甲基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-6-基]甲基}-N-環丙基嗎啉-2-甲醯胺。
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