JPWO2008153182A1 - モルホリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(式中、R1は、A)置換されていてもよいアルコキシ基等から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)シクロアルキル基又はE)アルキル基、
R2は、A)置換されていてもよいアルコキシ基等から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)置換されていてもよいアルキルカルボニル基、E)置換されていてもよいアリールカルボニル基、F)置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はG)シクロアルキルカルボニル基、
Tは、メチレン基又はカルボニル基、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。)
により表されるモルホリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。
Description
1.式[I]:
Tは、メチレン基又はカルボニル基、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。)により表されるモルホリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
Tは、メチレン基又はカルボニル基、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、P1は保護基を示す。)により表されるモルホリン誘導体またはその塩。
本発明において、アルキル基またはアルコキシ基とは、炭素数1〜10の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数1〜6のものが好ましく、とりわけ炭素数1〜4のものが好ましい。また、低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数1〜4のものが好ましい。
低級アルカノイル基とは、炭素数2〜7の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数2〜5のものが好ましい。
シクロアルキル基とは、炭素数3〜8のシクロアルキル基があげられ、このうち、炭素数3〜6のものが好ましく、とりわけ炭素数3〜4のものが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ、とりわけフッ素原子、塩素原子または臭素原子が好ましい。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基等があげられる。
R3〜R6における置換されていてもよいアルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基等があげられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、アルキル基、ヒドロキシル基置換アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、フェニル基置換アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはアルコキシ基置換アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基などがあげられる。
(a1)化合物[I]において、R1が、A)1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基及び13)置換されていてもよいピロロピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)シクロアルキル基又はE)アルキル基、
(a4)R2が1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基及び13)置換されていてもよいピロロピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基である上記(a1)〜(a3)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(a6)R2が、(1)アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルキル基及びアリール基置換アルコキシ基から選ばれる1つ以上の基で置換されたアリール基置換アルキル基、又は(2)アルコキシ基置換アルキル基、アルキル基及びオキソ基から選ばれる1つ以上の基で置換されたベンゾオキサジニル基置換アルキル基である上記(a1)〜(a5)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(b1)化合物[I]において、R2が
1)置換されていてもよいアリール基、
2)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
3)置換されていてもよいインドリル基、
4)置換されていてもよいベンゾフラニル基、
5)置換されていてもよいベンゾチエニル基、
6)置換されていてもよいキノリル基、
7)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、
8)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
9)置換されていてもよいインダゾリル基及び
10)置換されていてもよいピロロピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、
R1が、シクロアルキル基又はアルキル基、Tがカルボニル基、R5が、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、R3、R4及びR6が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)置換されていてもよいフェニル低級アルキル基、
2)置換されていてもよいナフチル低級アルキル基、
3)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル低級アルキル基、
4)置換されていてもよいインドリル低級アルキル基、
5)置換されていてもよいベンゾフラニル低級アルキル基、
6)置換されていてもよいベンゾチエニル低級アルキル基、
7)置換されていてもよいキノリル低級アルキル基、
8)置換されていてもよいジヒドロクロメニル低級アルキル基、
9)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル低級アルキル基、
10)置換されていてもよいインダゾリル低級アルキル基及び
11)置換されていてもよいピロロピリジニル低級アルキル基である上記(b1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)置換されていてもよいフェニルメチル基、
2)置換されていてもよいナフチルメチル基、
3)置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
4)置換されていてもよいインドリルメチル基、
5)置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、
6)置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
7)置換されていてもよいキノリルメチル基、
8)置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基、
9)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
10)置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
11)置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基である上記(b1)記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、低級アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基及びアルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基から選ばれる2〜4個の基で置換されていてもよいフェニルメチル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいナフチルメチル基、
3)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜6個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
4)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインドリルメチル基、
6)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
7)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよいキノリルメチル基、
8)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基、
10)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
11)同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基。
1)同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニルメチル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチルメチル基、
3)ハロゲン原子、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
4)同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、アリール基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリルメチル基、
5)ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アリール基置換低級アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及びアルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、
7)ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいキノリルメチル基、
8)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基、
9)ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
10)ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アリール基置換低級アルコキシ基及びアルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
11)ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アリール基置換低級アルコキシ基及びアルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基。
1)フェニル低級アルコキシ基、フッ素原子、トリハロゲノ低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルコキシ基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、臭素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニルメチル基、
2)同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチルメチル基、
3)フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
4)同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、低級アルコキシ基、フェニル基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及びアルキルカルボニルアミノ基置換アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリルメチル基、
5)フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、
7)同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいキノリルメチル基、
8)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基、
9)塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
10)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
11)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基。
1)フェニル基置換メトキシ基、フェニル基置換エトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基置換プロポキシ基及びメトキシ基から選ばれる2〜3個の基で置換されていてもよいフェニルメチル基、
2)同一又は異なって、トリフルオロブトキシ基、アセチルアミノエトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、メトキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、メチル基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいナフチルメチル基、
3)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
4)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メトキシ基、フェニル基置換メトキシ基、メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいインドリルメチル基、
5)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、
7)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいキノリルメチル基、
8)メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基
9)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
10)フッ素原子、塩素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
11)塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基。
(b11)R1がC3−6シクロアルキル基である上記(b1)〜(b9)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(b12)R1がC3−4シクロアルキル基である上記(b1)〜(b9)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(b13)R1がシクロプロピル基である上記(b1)〜(b9)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)水素原子、
2)1〜2個の低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
3)1〜2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基のいずれかである上記(b1)〜(b13)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)水素原子、
2)1〜2個のメチル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
3)1〜2個のメチル基で置換されていてもよいアミノ基、アセチルアミノ基、水酸基及びメトキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、のいずれかである上記(b1)〜(b13)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)水素原子、
2)1〜2個のメチル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
3)1〜2個のメチル基で置換されていてもよいアミノ基、アセチルアミノ基、水酸基及びメトキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいメチル基、のいずれかである上記(b1)〜(b13)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)水素原子、
2)1〜2個の低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
3)1〜2個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、のいずれかである上記(b1)〜(b13)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)水素原子、
2)1〜2個のメチル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
3)1〜2個のメチル基で置換されていてもよいアミノ基、アセチルアミノ基、水酸基及びメトキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、のいずれかである上記(b1)〜(b13)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
1)水素原子、
2)1〜2個のメチル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
3)1〜2個のメチル基で置換されていてもよいアミノ基、アセチルアミノ基、水酸基及びメトキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいメチル基、のいずれかである上記(b1)〜(b13)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
(b21)R5が水素原子である上記(b1)〜(b13)のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
本発明化合物[I]において、とりわけ好ましい化合物としては、
R1がシクロプロピル基、
R2が、4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル基で置換された低級アルキル基、4−(3−メトキシプロポキシ)−2−ナフチル基で置換された低級アルキル基、1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル基で置換された低級アルキル基又は3−メチル−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イルで置換された低級アルキル基、
Tがカルボニル基、
R3〜R6が水素原子
である化合物があげられ、具体的には、以下の化合物が挙げられる。
(2R)−N−シクロプロピル−N−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド
(2R)−N−シクロプロピル−N−{[4−(3−メトキシプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}モルホリン−2−カルボキサミド
(2R)−N−{[1−(3−メトキシプロピル)インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド
(2R)−N−{[3−メチル−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]メチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド
また、本発明の化合物[I]は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明の化合物[I]においては、特に基Tが結合するモルホリン環上にある不斉炭素の絶対立体配置は、R配置であることがレニン阻害作用面からは好ましい。
本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、レニン阻害作用を示す。例えば、(2R)−N−シクロプロピル−N−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド 塩酸塩のレニン阻害作用を測定したところ、1μM以下のIC50値を示した。
本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
本発明の目的化合物[I]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、約0.001〜500mg/kg、とりわけ約0.1〜100mg/kg程度とするのが好ましい。
本発明によれば、化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、下記の方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
化合物[I]またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式[II]:
化合物[II]のうち、Tがカルボニル基の化合物は、一般式[III]:
R1R2NH [IV]
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)で示されるアミン化合物とを反応させて製造することができる。
R1NH2 [VI]
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)で示されるアミン化合物との反応により得られるイミノ化合物を還元しアミン化合物へと導いた後、さらに一般式[VII]:
R2−X [VII]
(式中、Xは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)で示される化合物とを反応させて製造することができる。
P1で示される保護基としては、通常のアミノ基保護基が使用でき、例えば、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、トシル基、などが挙げられる。
化合物[II]は、カルボン酸化合物[III]とアミン化合物[IV]を、適当な溶媒中又は無溶媒で、縮合反応に付すことにより製造することができる。
化合物[III]と化合物[IV]の縮合反応は、縮合剤を用いて通常の縮合反応に付すか、あるいは化合物[III]を反応性誘導体(酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等)に変換した後、化合物[IV]と反応させることにより製造することができる。縮合反応に用いる縮合剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド(EDC)あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、シアノリン酸ジエチル(DEPC)等があげられ、とりわけ、DCC、EDC又はその塩酸塩が好ましい。
上記縮合反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、酢酸エチル、アミド系溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン、2,6−ルチジン、水などがあげられ、これら溶媒の2以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、クロロホルムとN,N−ジメチルホルムアミドの混合溶媒等が好ましい。
一方、アルデヒド化合物[V]とアミン化合物[VI]との反応は、慣用の還元的アミノ化反応により実施することができる。例えば、アルデヒド化合物[V]とアミン化合物[VI]とを、適当な溶媒中で反応させ、イミン化合物とした後、適当な還元剤で処理するか、もしくは還元剤の存在下に、アルデヒド化合物[V]とアミン化合物[VI]との反応を行うことで実施できる。還元的アミノ化反応に用いられる還元剤としては、アミド結合などに影響を及ぼさない還元剤であればいかなるものでもよく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬があげられる。また、上記還元剤に代えて、本反応は金属触媒(パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)を用いた接触還元反応により行うことができる。
なお、還元的アミノ化反応は、反応を円滑に進行させるため、酢酸等の有機酸あるいは塩酸等の鉱酸を添加してもよい。
APCI−MS m/z:379[M+H]+。
APCI−MS m/z:455[M+H]+。
APCI−MS m/z:455[M+H]+。
APCI−MS m/z:399[M+H]+。
対応原料化合物を実施例1もしくは実施例2と同様に処理することにより、下記第1表記載の化合物を得た。
APCI−MS m/z:450/452[M+H]+。
対応原料化合物を実施例38と同様の方法で処理することにより、下記第2表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を実施例2と同様の方法で処理することにより、下記第3表記載の化合物を得た。
APCI−MS m/z:406/408 [M+H]+
APCI−MS m/z:386[M+H]+
APCI−MS m/z:372[M+H]+
APCI−MS m/z:542[M+H]+。
(2)前記(1)で得られた化合物(98mg)のジクロロエタン(12mL)溶液に、臭化亜鉛(209mg)を加え、40℃で24時間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1→10/1)にて精製することにより、(2R)−N−{[6−アセチル−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]メチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド(37mg)を淡黄色粉末として得た。
APCI−MS m/z:414[M+H]+
(2R)−N−シクロプロピル−N−{[5−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)− 1H−インドール−6−イル]メチル}モルホリン−2−カルボキサミド
APCI−MS m/z:390[M+H]+
(2R)−N−{[3−tert−ブチル−5−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)− 1H−インドール−6−イル]メチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド
APCI−MS m/z:446[M+H]+
APCI−MS m/z:569[M+H]+。
(2) 前記(1)で得られた化合物(67.5mg)のクロロホルム(3.0mL)溶液に、氷冷下で4N HCl−ジオキサン溶液(500μL)を加えた後、反応物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより(2R)−N−{[1−アセチル−4−(3−メトキシプロピル)−2−ナフチル]メチル}−N−シクロプロピルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩(52.5mg)を淡緑色粉末として得た。
APCI−MS m/z:441[M+H]+
APCI−MS m/z:392/394[M+H]+
APCI−MS m/z:388[M+H]+
対応原料化合物を前記いずれかの実施例と同様の方法で処理することにより、下記第4表記載の化合物を得た。
APCI−MS m/z:266[M+H]+。
APCI−MS m/z:266[M+H]+。
APCI−MS m/z:342[M+H]+。
APCI−MS m/z:331[M+H]+。
APCI−MS m/z:303[M+H]+。
APCI−MS m/z:342[M+H]+。
ESI−MS m/z:173[M−H]−。
APCI−MS m/z:264[M+NH4]+。
(3)前記(2)で得られた化合物(180mg)を参考例3(3)と同様に処理することにより、3−(ブロモメチル)−1−(3−メトキシプロポキシ)ナフタレン(230mg)を粗体油状物として得、これ以上の精製を実施することなく次の反応に付した。
(4)前記(3)で得られた化合物(226mg)を参考例3(4)と同様に処理することにより、N−{[4−(3−メトキシプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロパンアミン(99mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:286[M+H]+。
APCI−MS m/z:198[M+H]+。
(2)前記(1)で得られた化合物(1.88g)を参考例1(2)と同様に処理することにより、N−(2−ナフチルメチル)シクロプロパンアミン 塩酸塩(2.10g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:198[M+H]+。
APCI−MS m/z:342/344[M+H]+。
(2)前記(1)で得られた化合物(100mg)を参考例3(4)と同様に処理することにより、6−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(81mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:319[M+H]+。
APCI−MS m/z:208[M+H]+。
APCI−MS m/z:280[M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物(6.25g)を参考例6(1)と同様に処理することにより、7−(ブロモメチル)−4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン(7.00g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:342/344[M+H]+。
APCI−MS m/z:319[M+H]+。
(5)前記(4)で得られた化合物(5.10g)を参考例1(2)と同様に処理することにより、7−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン・塩酸塩(5.00g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:319[M+H]+。
APCI−MS m/z:555[M+H]+。
APCI−MS m/z:555[M+H]+。
APCI−MS m/z:499[M+H]+。
APCI−MS m/z:465[M+H]+。
APCI−MS m/z:479[M+H]+。
対応原料化合物を参考例8もしくは参考例9と同様に処理することにより、次の化合物を得た。
APCI−MS m/z:266[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:207[M+H]+。
APCI−MS m/z:279[M+H]+。
APCI−MS m/z:254[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:299/301[M+H]+。
APCI−MS m/z:276[M+H]+。
APCI−MS m/z:276[M+H]+。
APCI−MS m/z:294[M+NH4]+。
ESI−MS m/z:233[M−H]−。
同様にして、より高極性の異性体を処理することにより、エチル 7−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−ナフトアート(2.57g)を無色粉末として得た。
ESI−MS m/z:233[M−H]−。
対応原料化合物を参考例19(1)と同様に処理することにより、次の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例19(2)と同様に処理することにより、下記第5表記載の化合物を得た。
APCI−MS m/z:209[M+H]+。
APCI−MS m/z:209[M+H]+。
APCI−MS m/z:221[M+H]+。
対応原料化合物を参考例19(3)と同様の方法で処理することにより、下記第6表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例19(4)と同様の方法で処理することにより、下記第7表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例19(5)と同様の方法で処理することにより、下記第8表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例3(3)と同様の方法で処理することにより、下記第9表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例19(7)と同様の方法で処理することにより、下記第11表記載の化合物を得た。
APCI−MS m/z:354[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:290[M+H]+。
APCI−MS m/z:333[M+H]+。
APCI−MS m/z:264[M+NH4]+。
(3)前記(2)で得られた化合物(135mg)を参考例78(3)と同様の方法で処理することにより、1−(ブロモメチル)−3−(3−メトキシプロポキシ)ナフタレン(75mg)を無色粘性油状物として得た。
APCI−MS m/z:309/311[M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物(70mg)を参考例78(4)と同様の方法で処理することにより、N−{[3−(3−メトキシプロポキシ)−1−ナフチル]メチル}シクロプロパンアミン(61mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:286[M+H]+。
APCI−MS m/z:290[M+H]+。
APCI−MS m/z:248[M+H]+。
APCI−MS m/z:287[M+H]+。
APCI−MS m/z:287[M+H]+。
ESI−MS m/z:171/173[M−H]−。
ESI−MS m/z:185/187[M−H]−。
APCI−MS m/z:259/261[M+H]+。
APCI−MS m/z:300/302[M+H]+。
ESI−MS m/z:215/217[M−H]−。
ESI−MS m/z:229/231[M−H]−。
APCI−MS m/z:303/305[M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物(1.09g)を参考例81(4)と同様の方法で処理することにより、N−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロパンアミン 塩酸塩(1.10g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:344/346[M+H]+。
ESI−MS m/z:155[M−H]−。
ESI−MS m/z:169[M−H]−。
APCI−MS m/z:243[M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物(670mg)を参考例81(4)と同様の方法で処理することにより、N−[3−フルオロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル]シクロプロパンアミン 塩酸塩(777mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:284[M+H]+。
APCI−MS m/z:239[M+H]+。
(2)前記(1)で得られた化合物(1.50g)を参考例81(4)と同様の方法で処理することにより、N−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−5−メチルベンジル]シクロプロパンアミン 塩酸塩(1.70g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:280[M+H]+。
APCI−MS m/z:403[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:481/483[M+NH4]+。
(3)アルゴン雰囲気下、前記(2)で得られた化合物(200mg)、4−メトキシフェニルボロン酸(98mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(60mg)、炭酸カリウム(238mg)および水(0.1mL)の混合物を1,2−ジメトキシエタン(5mL)中、80℃で3時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を注ぎ、不溶物をセライトで濾去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を活性炭処理した後、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)にて精製することにより、tert−ブチル シクロプロピル{[1−(4−メトキシフェニル)−4−(3−メトキシプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}カルバマート(121mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:492[M+H]+。
APCI−MS m/z:392[M+H]+。
APCI−MS m/z:417[M+NH4]+。
対応原料化合物を参考例85(3)と同様の方法で処理することにより、下記第12表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例86と同様の方法で処理することにより、下記第13表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例85(4)と同様の方法で処理することにより、下記第14表記載の化合物を得た。
APCI−MS m/z:500[M+H]+。
対応原料化合物を参考例8もしくは参考例9もしくは参考例101と同様の方法で処理することにより、下記第15表記載の化合物を得た。
APCI−MS m/z:296/298[M+H]+。
APCI−MS m/z:280/282[M+H−NH2C3H5]+。
APCI−MS m/z:550/552[M+H]+。
APCI−MS m/z:262[M+H]+。
APCI−MS m/z:234[M+H]+。
APCI−MS m/z:232[M+H]+。
APCI−MS m/z:273[M+H]+。
対応原料化合物を参考例127(1)と同様の方法で処理することにより、下記第16表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例127(2)と同様の方法で処理することにより、下記第17表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を参考例128と同様の方法で処理することにより、下記第18表記載の化合物を得た。
ESI−MS m/z:179[M−H]−。
APCI−MS m/z:325[M+H]+。
APCI−MS m/z:239[M+H]+。
APCI−MS m/z:237[M+H]+。
APCI−MS m/z:278[M+H]+。
ESI−MS m/z:195/197[M−H]−。
APCI−MS m/z:341/343[M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物(0.88g)を参考例164(3)と同様の方法で処理することにより、[5−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−3−イル]メタノール(0.60g)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:255/257[M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物(600mg)を参考例164(4)と同様の方法で処理することにより、5−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(534mg)を淡黄色固体として得た。
APCI−MS m/z:253/255[M+H]+。
(5)前記(4)で得られた化合物(533mg)を参考例164(5)と同様の方法で処理することにより、N−{[5−クロロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン(372mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:294/296[M+H]+。
APCI−MS m/z:307[M+H]+。
APCI−MS m/z:221[M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物(1.00g)を参考例164(4)と同様の方法で処理することにより、1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−3−カルバルデヒド(0.84g)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:219[M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物(835mg)を参考例164(5)と同様の方法で処理することにより、N−{[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−3−イル]メチル}シクロプロパンアミン(676mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:260[M+H]+。
対応原料化合物を参考例128と同様の方法で処理することにより、下記第19表記載の化合物を得た。
(1)
APCI−MS m/z:418[M+H]+。
APCI−MS m/z:486[M+H]+。
APCI−MS m/z:502[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:271[M+H]+。
APCI−MS m/z:257[M+H]+。
APCI−MS m/z:485[M+H]+。
(1)
ESI−MS m/z:259[M−H]−。
APCI−MS m/z:499[M+H]+。
APCI−MS m/z:490 [M+H]+。
APCI−MS m/z:427[M+H]+。
APCI−MS m/z:478[M+H]+
APCI−MS m/z:472[M+H]+。
APCI−MS m/z:486[M+H]+。
APCI−MS m/z:520/522[M+H]+
APCI−MS m/z:492/494[M+H]+
(1)
APCI−MS m/z:491/493[M+H]+。
APCI−MS m/z:533/535[M+H]+。
APCI−MS m/z:552/554[M+NH4]+。
(1)
APCI−MS m/z:486[M+H]+。
APCI−MS m/z:471[M+H]+。
APCI−MS m/z:490[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:477/479[M+H]+。
APCI−MS m/z:548/550[M+H]+。
APCI−MS m/z:522[M+H]+。
APCI−MS m/z:486[M+H]+。
ESI−MS m/z:518/520[M−H]−
APCI−MS m/z:547/549[M+H]+。
APCI−MS m/z:464[M+H]+。
APCI−MS m/z:489[M+H]+。
APCI−MS m/z:503[M+H]+。
APCI−MS m/z:565[M+H]+。
APCI−MS m/z:542[M+H]+。
APCI−MS m/z:576/578[M+H]+。
APCI−MS m/z:599[M+H]+。
APCI−MS m/z:476[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:587[M+H]+。
APCI−MS m/z:457[M+H]+。
APCI−MS m/z:515[M+H]+。
APCI−MS m/z:555[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:272[M+H]+。
APCI−MS m/z:328[M+H]+。
APCI−MS m/z:338[M+H]+。
ESI−MS m/z:350[M−H]−。
APCI−MS m/z:599[M+H]+。
APCI−MS m/z:509[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:297/299[M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(1)
APCI−MS m/z:299/301[M+H−H2O]+
APCI−MS m/z:299/301[M+H−H2O]+
APCI−MS m/z:354/356[M+H−Boc]+。
APCI−MS m/z:358/360 [M+H]+。
APCI−MS m/z:272/274 [M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物(400 mg)のジクロロメタン(8 mL)溶液に、氷冷下で二酸化マンガン(1.50 g)を加えた後、混合物を室温で36時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより、4−クロロ−5−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルバルデヒド(352 mg)を黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:270/272 [M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物(345mg)のエタノール(8mL)溶液にシクロプロピルアミン(0.18mL)を加えた後、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をトルエンに溶解し、再度減圧下濃縮乾固した。残渣をエタノール(8mL)に溶解後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(145mg)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)にて精製することにより、N−{[4−クロロ−5−フルオロ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−イル]メチル}シクロプロピルアミン(143mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:311/313 [M+H]+。
APCI−MS m/z:444/446[M+H]+。
APCI−MS m/z:400/402[M+H]+。
APCI−MS m/z:380[M+H]+。
APCI−MS m/z:290 [M+H]+。
(2)アルゴン雰囲気下、前記(1)で得られた化合物(200mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフランの1Mテトラヒドロフラン溶液(2.07mL)を滴下した後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を注ぎ、室温でしばらく攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、3−エチル−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(192mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:277[M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(5)前記(4)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(1)
APCI−MS m/z:307[M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
ESI−MS m/z:312[M−H]−。
(2)前記(1)で得られた化合物(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、氷冷下で炭酸カリウム(331mg)、ヨウ化メチル(119μL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより、シクロプロピル[(4−メトキシ−2−ナフチル)メチル]カルバミド酸tert−ブチル(480mg)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:328[M+H]+。
APCI−MS m/z:420/422[M+H]+。
(2)前記(1)で得られた化合物(3.75g)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、氷冷下でアジ化ナトリウム(2.90g)を少量ずつ加えた後、60℃で2時間加熱撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製することにより、{[4−(2−アジドエトキシ)−2−ナフチル]メチル}シクロプロピルカルバミド酸tert−ブチル(3.3g)を淡黄色油状物として得た。
APCI−MS m/z:383[M+H]+。
APCI−MS m/z:357[M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物(400mg)のクロロホルム(4.0mL)溶液に、氷冷下でピリジン(272μL)とアセチルクロライド(120μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することにより({4−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−2−ナフチル}メチル)シクロプロピルカルバミド酸tert−ブチル(382mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:399[M+H]+。
APCI−MS m/z:415[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:209[M+H]+。
APCI−MS m/z:237[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:164[M+H]+
APCI−MS m/z:236[M+H]+
(4)前記(3)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
APCI−MS m/z:177[M+H]+
(2)前記(1)で得られた化合物(10.0g)を酢酸(284mL)に溶解し、遮光した後、臭素(4.36mL)を室温で滴下した。室温で19時間撹拌した後、反応混合物に水を注ぎ、チオ硫酸ナトリウムを加えた後に室温で20分撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより 3−ブロモ−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(14.4g)を淡黄色粉体として得た。
APCI−MS m/z:255/257[M+H]+
(3)前記(2)で得られた化合物(5.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(34mL)溶液に、氷冷下で60%油性水素化ナトリウム(940mg)を加え、室温で15分間攪拌した。混合物に氷冷下で、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(3.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液およびヨウ化カリウム(650mg)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を注いだ後、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1→6/1)にて精製することにより、3−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸メチル(4.3g)を黄色固体として得た。
APCI−MS m/z:327/329[M+H]+
(5)前記(4)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(6)前記(5)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(1)
APCI−MS m/z:263[M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(4)前記(3)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(1)
APCI−MS m/z:450[M+H]+
APCI−MS m/z:438/440[M+H]+
APCI−MS m/z:246 [M+H]+。
APCI−MS m/z:260 [M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物(145mg)とシクロプロピルアミン(96mg)のジクロロメタン(6mL)溶液にトリアセトキシ水素化ナトリウム(237mg)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。シクロプロピルアミン(64mg)とトリアセトキシ水素化ナトリウム(355mg)を加え室温で14時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム溶液を注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより、1−[6−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]エタノン(145mg)を無色油状物として得た。
(1)
APCI−MS m/z:373[M+H]+。
APCI−MS m/z:216[M+H]+。
APCI−MS m/z:435[M+H]+。
APCI−MS m/z:436[M+H]+。
APCI−MS m/z:449[M+H]+。
ESI−MS m/z:208/210[M−H]−。
(2)水素化アルミニウムリチウム(2.23 g)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液に、前記(1)で得られた化合物(3.52 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液を氷冷下でゆっくり滴下し、混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水(4 mL)、2N NaOH(8 mL)、水(8mL)の順に加えた後、室温で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾過して得られた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより(3−クロロ−1H−インドール−6−イル)メタノール(3.72 g)を無色粉末として得た。
ESI−MS m/z:182/184[M−H]−。
ESI−MS m/z:178/180[M−H]−。
(4)前記(3)で得られた化合物(4.08 g)とシクロプロピルアミン(3.2 mL)のジクロロエタン(100 mL)溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(12 g)と酢酸(2.6 mL)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサン/ジクロロメタン=1/1でトリチュレーションしN−[3−クロロ−1H−インドール−6−イル)メチル]シクロプロパンアミン(3.93 g)を橙色粉末として得た。濾液は減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製することにより、更にN−[3−クロロ−1H−インドール−6−イル)メチル]シクロプロパンアミン(478.3 mg)を淡橙色粉末として得た。
APCI−MS m/z:221/223[M+H]+。
APCI−MS m/z:274[M+H]+。
APCI−MS m/z:444[M+H]+。
APCI−MS m/z:436[M+H]+
(2)前記(1)で得られた化合物(130mg)のクロロホルム(2mL)溶液に4N HCl−ジオキサン(2mL)を加え、室温で3時間撹拌した後、減圧下濃縮することによりN−{[1−(3−メトキシプロピル)−3−フェニル−1H−インダゾール−6−イル]メチル}シクロプロパンアミン塩酸塩(112mg)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:336[M+H]+
APCI−MS m/z:450[M+H]+
APCI−MS m/z:443[M+H]+
APCI−MS m/z:464 [M+H]+
(2)前記(1)で得られた化合物(2.28g)の酢酸エチル(45mL)溶液に塩化すず(II)二水和物(11.2g)を加え、60℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、不溶物をセライトで濾取した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製することにより3−アミノ−5−クロロ−4−メチル安息香酸メチル(1.82g)を無色粉末として得た。
APCI−MS m/z:200/202 [M+H]+。
(4)前記(3)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(6)前記(5)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(8)前記(7)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(1)
APCI−MS m/z:364/366[M+H]+。
APCI−MS m/z:423/425[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:422/424[M+H]+。
APCI−MS m/z:408/410 [M+H]+
(1)
APCI−MS m/z:400[M+H]+。
APCI−MS m/z:402[M+H]+。
APCI−MS m/z:400[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:191[M+H]+。
APCI−MS m/z:133[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:147[M+H]+。
(3)
APCI−MS m/z:288[M+H]+
APCI−MS m/z:374[M+H]+。
APCI−MS m/z:420/422[M+H]+。
(1)7−メチルl−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(323mg)の酢酸(2.3mL)溶液に、水(4.2mL)およびヘキサメチレンテトラミン(514mg)を加え、140℃にて5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1→15/1)にて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸濁し、濾取することにより、7−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(197mg)を黄色粉体として得た。
APCI−MS m/z:161[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:149[M+H]+。
APCI−MS m/z:167/169[M+H]+。
(1)
APCI−MS m/z:276[M+H]+。
APCI−MS m/z:273[M+H]+。
APCI−MS m/z:451[M+H]+
APCI−MS m/z:400[M+H]+
APCI−MS m/z:390[M+H]+
(2)前記(1)で得られた(85mg)と炭酸カリウム(90mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)混合物にヨウ化メチル(62mg)を氷冷下で加えた後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製することにより、シクロプロピル{[4−メトキシ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]メチル}カルバミド酸tert−ブチル(76mg)を淡褐色油状物として得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+
APCI−MS m/z:426 [M+H]+
(2)前記(1)で得られた化合物(123mg)のエタノール(5mL)溶液に10%パラジウム−炭素(35mg)を加え、水素雰囲気化室温で4時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン→n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製することにより{[3−シクロペンチル−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール−6−イル]メチル}シクロプロピルカルバミド酸tert−ブチル(95mg)を無色油状物として得た。
APCI−MS m/z:428[M+H]+
(1)
APCI−MS m/z:317[M+H]+
(3)前記(2)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(1)
(3)前記(2)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(5)前記(4)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(7)前記(6)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(9)前記(8)で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
(1)
APCI−MS m/z:474[M+H]+。
APCI−MS m/z:344[M+H]+。
APCI−MS m/z:419[M+NH4]+。
APCI−MS m/z:386[M+H]+。
APCI−MS m/z:253/255[M+H]+。
対応原料化合物をいずれかの参考例と同様の方法で処理することにより、下記第20表記載の化合物を得た。
Claims (2)
- 式[I]:
R2は、A)1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基及び17)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)置換されていてもよいアルキルカルボニル基、E)置換されていてもよいアリールカルボニル基、F)置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はG)シクロアルキルカルボニル基、
Tは、メチレン基又はカルボニル基、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。)により表されるモルホリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。 - 式[II]:
R2は、A)1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル、14)置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基及び17)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)置換されていてもよいアルキルカルボニル基、E)置換されていてもよいアリールカルボニル基、F)置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はG)シクロアルキルカルボニル基、
Tは、メチレン基又はカルボニル基、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、P1は保護基を示す。)により表されるモルホリン誘導体またはその塩。
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