KR20100046145A - 모르폴린 유도체 - Google Patents

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KR20100046145A
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히데노리 아카츠카
히로시 스가마
노부마사 아와이
다카유키 가와구치
요이치 다카하시
도루 이이지마
징캉 선
광신 샤
?캬? 셰
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
상하이 파마수티컬 (그룹) 코., 엘티디.
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Abstract

레닌 억제제로서 유용한, 하기 화학식 [I] 로 나타낸 모르폴린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시된다 ;
Figure pct00364

[식 중, R1 은 A) 임의 치환된 알콕시기 등으로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클릭기, D) 시클로알킬기 또는 E) 알킬기를 나타내고 ;
R2 는 A) 1) 임의 치환된 알콕시기 등으로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클릭기, D) 임의 치환된 알킬카르보닐기, E) 임의 치환된 아릴카르보닐기, F) 임의 치환된 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐기 또는 G) 시클로알킬카르보닐기를 나타내고 ;
T 는 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내고 ;
R3, R4, R5 및 R6 은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기를 나타냄].

Description

모르폴린 유도체 {MORPHOLINE DERIVATIVE}
본 발명은 약제로서, 특히 레닌 억제제로서 유용한 모르폴린 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 중간체에 관한 것이다.
레닌 억제제는 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신경병증 등과 같은 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제로서 기대되고, 3,4-치환 피페리딘 유도체는 실시예에 대해 개시된다 (특허 문헌 1). 그러나, 모르폴린 유도체는 문헌에 기술되어 있지 않다.
특허문헌1:WO06/069788
본 발명은 레닌을 억제시키는데 탁월한 활성을 갖는 신규 모르폴린 유도체를 제공한다.
문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 레닌을 억제시키는데 탁월한 활성을 갖는 신규 모르폴린 유도체를 발견하기 위해 심도있는 연구를 하였고, 마침내 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기와 같다 ;
1. 하기 화학식 [I] 의 모르폴린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 ;
Figure pct00001
[식 중, R1 은 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록시기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤족사지닐기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기 및 17) 임의 치환된 이미다조피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 시클로알킬기 또는 E) 알킬기이고 ;
R2 는 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록시기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤족사지닐기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기 및 17) 임의 치환된 이미다조피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 임의 치환된 알킬카르보닐기, E) 임의 치환된 아릴카르보닐기, F) 임의 치환된 헤테로시클로기로 치환된 카르보닐기 또는 G) 시클로알킬카르보닐기이고 ;
T 는 메틸렌기 또는 카르보닐기이고 ;
R3, R4, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기임], 및
2. 하기 화학식(II) 의 모르폴린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
Figure pct00002
[식 중, R1 은 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록시기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤족사지닐기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기 및 17) 임의 치환된 이미다조피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 시클로알킬기 또는 E) 알킬기이고 ;
R2 는 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록시기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤족사지닐기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기 및 17) 임의 치환된 이미다조피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 임의 치환된 알킬카르보닐기, E) 임의 치환된 아릴카르보닐기, F) 임의 치환된 헤테로시클로기로 치환된 카르보닐기 또는 G) 시클로알킬카르보닐기이고,
T 는 메틸렌기 또는 카르보닐기이고 ;
R3, R4, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기이고 ;
P1 은 보호기임].
본 발명의 화합물 [I] 은 하기 상세히 설명된다.
본 발명에서 용어 "알킬기" 또는 "알콕시기" 는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 기에 의해 예시되고, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하고, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기가 특히 바람직하다. 용어 "저급 알킬기" 또는 "저급 알콕시기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 기에 의해 예시되고, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "저급 알카노일" 은 2 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 기에 의해 예시되고, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "시클로알킬기" 는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기에 의해 예시되고, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하고, 3 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기가 특히 바람직하다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미하고, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자가 특히 바람직하다.
용어 "아릴기" 는 페닐기, 나프틸기 및 테트라히드로나프틸기에 의해 예시된다.
용어 "헤테로시클로기" 는 피리딜기, 피리미딜기, 푸릴기, 티에닐기, 퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 디히드로크로메닐기, 피롤로피리딜기, 벤족사지닐기, 피라졸릴기 등에 의해 예시된다.
R3 및 R6 의 임의 치환된 알킬기의 치환체의 예에는 히드록실기, 임의 치환된 알콕시기, 카르복시기, 임의 치환된 카르바모일기 등이 포함된다.
임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 헤테로시클로기, 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 임의 치환된 인돌릴기, 임의 치환된 벤조푸라닐기, 임의 치환된 벤조티에닐기, 임의 치환된 퀴놀릴기, 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 임의 치환된 인다졸릴기, 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
임의 치환된 벤족사지닐기, 임의 치환된 잔테닐기, 임의 치환된 인돌리닐기 및 임의 치환된 이미다조피리디닐기의 치환체의 예에는 알콕시기, 알콕시기로 치환된 알콕시기, 알킬카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 아릴카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 헤테로시클로-치환 카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 시클로알킬카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 아릴기로 치환된 알콕시기, 히드록실기, 알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기, 옥소기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 알콕시기, 아릴옥시기, 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 저급 알카노일기 등이 포함된다.
임의 치환된 알콕시기의 치환체의 예에는 히드록실기, 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 알콕시기, 알킬카르보닐기로 치환된 아미노기, 아릴카르보닐기로 치환된 아미노기, 헤테로시클로기로 치환된 카르보닐아미노기, 시클로알킬카르보닐로 치환된 아미노기, 알콕시카르보닐기로 치환된 아미노기, 아릴기, 아릴옥시기 등이 포함된다.
임의 치환된 카르바모일기의 치환체의 예에는 알킬기, 히드록실기로 치환된 알킬기, 알콕시기로 치환된 알킬기, 페닐기로 치환된 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시알킬기로 임의 치환된 피롤리디닐기 또는 알콕시-치환 알킬기 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I] 중에서, 바람직한 화합물의 예에는 하기와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다 ;
(a1) R1 은 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록실기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기 및 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 시클로알킬기 또는 E) 알킬기이고 ;
R2 는 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록실기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기 및 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 임의 치환된 알킬카르보닐기, E) 임의 치환된 아릴카르보닐기, F) 임의 치환된 헤테로시클로-치환 카르보닐기 또는 G) 시클로알킬카르보닐기이고,
T 는 메틸렌기 또는 카르보닐기이고,
R5 는 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기이고,
R3, R4 및 R6 은 수소 원자임],
(a2) 상기 기술된 (a1) 에 있어서, R5 가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(a3) 상기 기술된 (a1) 또는 (a2) 에 있어서, R1 이 시클로알킬기 또는 알킬기이고, T 가 카르보닐기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(a4) 상기 기술된 (a1) 내지 (a3) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록실기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기 및 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(a5) 상기 기술된 (a1) 내지 (a4) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 시클로프로필기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(a6) 상기 기술된 (a1) 내지 (a5) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 (1) 알콕시기, 알콕시기로 치환된 알콕시기, 알킬카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기, 알킬카르보닐아미노기로 치환된 알킬기, 및 아릴기로 치환된 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기(들) 로 치환된 아릴기, 또는 (2) 알콕시기로 치환된 알킬기, 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기(들) 로 치환된 벤조옥사지닐기로 치환된 알킬기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명에서 더욱 바람직한 화합물의 예에는 하기 화합물이 포함된다 ;
(b1) R2 가 하기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기이고 :
1) 임의 치환된 아릴기,
2) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기
3) 임의 치환된 인돌릴기,
4) 임의 치환된 벤조푸라닐기,
5) 임의 치환된 벤조티에닐기,
6) 임의 치환된 퀴놀릴기,
7) 임의 치환된 디히드로크로메닐기,
8) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기,
9) 임의 치환된 인다졸릴기, 및
10) 임의 치환된 피롤로피리디닐기,
R1 이 시클로알킬기 또는 알킬기이고, T 가 카르보닐기이고, R5 가 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기이고, R3, R4 및 R6 이 수소 원자인 화합물 [I], 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b2) 상기 기술된 (b1) 에 있어서, R2 가 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
1) 임의 치환된 페닐기로 치환된 저급 알킬기,
2) 임의 치환된 나프틸기로 치환된 저급 알킬기,
3) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기로 치환된 저급 알킬기,
4) 임의 치환된 인돌릴기로 치환된 저급 알킬기,
5) 임의 치환된 벤조푸라닐기로 치환된 저급 알킬기,
6) 임의 치환된 벤조티에닐기로 치환된 저급 알킬기,
7) 임의 치환된 퀴놀릴기로 치환된 저급 알킬기,
8) 임의 치환된 디히드로크로메닐기로 치환된 저급 알킬기,
9) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기로 치환된 저급 알킬기,
10) 임의 치환된 인다졸릴기로 치환된 저급 알킬기,
11) 임의 치환된 피롤로피리디닐기로 치환된 저급 알킬기,
(b3) 상기 기술된 (b1) 에 있어서, R2 가 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
1) 임의 치환된 페닐메틸기,
2) 임의 치환된 나프틸메틸기,
3) 임의 치환된 테트라히드로나프틸메틸기,
4) 임의 치환된 인돌릴메틸기,
5) 임의 치환된 벤조푸라닐메틸기,
6) 임의 치환된 벤조티에닐메틸기,
7) 임의 치환된 퀴놀릴메틸기,
8) 임의 치환된 디히드로크로메닐메틸기,
9) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐메틸기,
10) 임의 치환된 인다졸릴메틸기,
11) 임의 치환된 피롤로피리디닐메틸기,
(b4) 상기 기술된 (b1) 에 있어서, R2 가 하기 기술된 1) 내지 11) 중 어느 하나인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 ;
1) 페닐 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 저급 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 및 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 2 내지 4 개의 기로 임의 치환된 페닐메틸기,
2) 트리할로게노 저급 알콕실기, 저급 알카노일아미노 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 6 개의 기(들) 로 임의 치환된 나프틸메틸기,
3) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 6 개의 기(들) 로 임의 치환된 테트라히드로나프틸메틸기,
4) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기(들) 로 임의 치환된 인돌릴메틸기,
5) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기, 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들) 로 임의 치환된 벤조푸라닐메틸기,
6) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들) 로 임의 치환된 벤조티에닐메틸기,
7) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들) 로 임의 치환된 퀴놀릴메틸기,
8) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기(들) 로 임의 치환된 디히드로크로메닐메틸기,
9) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들) 로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐메틸기,
10) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 기(들) 로 임의 치환된 인다졸릴메틸기,
11) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기, 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 피롤로피리디닐메틸기,
(b5) 상기 기술된 (b1) 에 있어서, R2 가 하기 기술된 1) 내지 11) 중 어느 하나인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 ;
1) 페닐 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기부터 선택되는 동일 또는 상이한 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 페닐메틸기,
2) 트리할로게노 저급 알콕실기, 저급 알카노일아미노 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 아릴기, 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 저급 알킬기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 나프틸메틸기,
3) 할로겐 원자, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들) 로 임의 치환된 테트라히드로나프틸메틸기,
4) 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 인돌릴메틸기,
5) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기 및 알콕시알킬아미노기로 치환된 카르보닐기부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 벤조푸라닐메틸기,
6) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로 임의 치환된 벤조티에닐메틸기,
7) 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로 임의 치환된 퀴놀릴메틸기,
8) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로 임의 치환된 디히드로크로메닐메틸기,
9) 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들) 로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐메틸기,
10) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기 및 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 인다졸릴메틸기,
11) 할로겐 원자, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기 및 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 피롤로피리디닐메틸기,
(b6) 상기 기술된 (b1) 에 있어서, R2 가 하기 기술된 1) 내지 11) 중 어느 하나인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
1) 페닐 저급 알콕시기, 불소 원자, 트리할로게노 저급 알킬기, 트리할로게노 저급 알콕시기, 디할로게노 저급 알콕시기, 브롬 원자, 염소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 페닐메틸기,
2) 트리할로게노 저급 알콕시기, 디할로게노 저급 알콕시기, 저급 알카노일아미노 저급 알콕시기, 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 페닐기, 저급 알콕시기로 치환된 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 나프틸메틸기,
3) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기(들) 로 임의 치환된 테트라히드로나프틸메틸기,
4) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 저급 알콕시기, 페닐기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기, 및 알킬카르보닐아미노기로 치환된 알킬기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 인돌릴메틸기,
5) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 벤조푸라닐메틸기,
6) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로 임의 치환된 벤조티에닐메틸기,
7) 불소 원자, 염소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알콕시기, 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 퀴놀릴메틸기,
8) 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로 임의 치환된 디히드로크로메닐메틸기,
9) 염소 원자, 브롬 원자, 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐메틸기,
10) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 저급 알킬기, 트리할로게노 저급 알킬기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 인다졸릴메틸기,
11) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 저급 알킬기, 트리할로게노 저급 알킬기, 알콕시카르보닐아미노기로 치환된 알킬기 및 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환된 피롤로피리디닐메틸기,
(b7) 상기 기술된 (b1) 에 있어서, R2 가 하기 기술된 1) 내지 11) 중 어느 하나인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
1) 페닐기-치환 메톡시기, 페닐기-치환 에톡시기, 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기-치환 프로폭시기 및 메톡시기로부터 선택되는 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 페닐메틸기,
2) 트리플루오로부톡시기, 아세틸아미노에톡시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 페닐기, 메톡시기-치환 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기, 메틸기 및 메톡시기-치환 프로폭시기로부터 선택되는 동일 또는 상이한, 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 나프틸메틸기,
3) 염소 원자, 브롬 원자 및 메톡시기-치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 테트라히드로나프틸메틸기,
4) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 시아노기, 메톡시기, 페닐기-치환 메톡시기, 메틸기 및 메톡시기-치환 프로필기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 인돌릴메틸기,
5) 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기 및 메톡시기-치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 벤조푸라닐메틸기,
6) 메톡시기-치환 프로폭시기로 임의 치환된 벤조티에닐메틸기,
7) 메톡시기-치환 프로폭시기로 임의 치환된 퀴놀릴메틸기,
8) 메톡시기-치환 프로폭시기로 임의 치환된 디히드로크로메닐메틸기,
9) 염소 원자, 브롬 원자 및 메톡시기-치환 프로폭시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐메틸기,
10) 불소 원자, 염소 원자 및 메톡시기-치환 프로필기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 인다졸릴메틸기, 및
11) 염소 원자, 브롬 원자 및 메톡시기-치환 프로필기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 임의 치환된 피롤로피리디닐메틸기,
(b8) 상기 기술된 (b1) 내지 (b7) 중 어느 하나에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
R2 에서 인돌릴기가 하기 화학식 중 어느 하나이고 :
Figure pct00003
R2 에서 벤조푸라닐기가 하기 화학식 중 어느 하나이고 :
Figure pct00004
R2 에서 벤조티에닐기가 하기 화학식 중 어느 하나이고 :
Figure pct00005
R2 에서 퀴놀릴기가 하기 화학식이고 :
Figure pct00006
R2 에서 나프틸기가 하기 화학식 중 어느 하나이고 :
Figure pct00007
R2 에서 테트라히드로나프틸기가 하기 화학식 중 어느 하나이고 :
Figure pct00008
R2 에서 디히드로크로메닐기가 하기 화학식 중 어느 하나이고 :
Figure pct00009
R2 에서 디히드로벤조푸라닐기가 하기 화학식 중 어느 하나이고 :
Figure pct00010
R2 에서 인다졸릴기가 하기 화학식 중 어느 하나이고 :
Figure pct00011
및
R2 에서 피롤로피리디닐기가 하기 화학식 중 어느 하나임 :
Figure pct00012
,
(b9) 상기 기술된 (b1) 에 있어서, R2 가 하기 화학식 중 어느 하나인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
(b10) 상기 기술된 (b1) 내지 (b9) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 C3 -8 시클로알킬기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b11) 상기 기술된 (b1) 내지 (b9) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 C3 -6 시클로알킬기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b12) 상기 기술된 (b1) 내지 (b9) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 C3 -4 시클로알킬기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b13) 상기 기술된 (b1) 내지 (b9) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 시클로프로필기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b14) 상기 기술된 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나에 있어서, R3 내지 R6 이 하기 중 임의의 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
1) 수소 원자,
2) 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 임의 치환된 카르바모일기, 및
3) 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기, 저급 알카노일기, 히드록실기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 저급 알킬기,
(b15) 상기 기술된 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나에 있어서, R3 내지 R6 이 하기 중 임의의 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
1) 수소 원자,
2) 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 카르바모일기, 및
3) 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 아미노기, 아세틸아미노기, 히드록실기 및 메톡시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 저급 알킬기,
(b16) 상기 기술된 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나에 있어서, R3 내지 R6 이 하기 중 임의의 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
1) 수소 원자,
2) 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 카르바모일기, 및
3) 1 또는 2 개의 메틸기(들) 로 임의 치환된 아미노기, 아세틸아미노기, 히드록실기 및 메톡시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 메틸기,
(b17) 상기 기술된 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나에 있어서, R3 내지 R6 이 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(b18) 상기 기술된 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 하기 중 임의의 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
1) 수소 원자,
2) 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 임의 치환된 카르바모일기, 및
3) 1 또는 2 개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노기, 저급 알카노일아미노기, 히드록실기 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 저급 알킬기,
(b19) 상기 기술된 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 하기 중 임의의 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
1) 수소 원자,
2) 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 카르바모일기, 및
3) 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 아미노기, 아세틸아미노기, 히드록실기 및 메톡시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 저급 알킬기,
(b20) 상기 기술된 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 하기 중 임의의 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
1) 수소 원자,
2) 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 카르바모일기, 및
3) 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 아미노기, 아세틸아미노기, 히드록실기 및 메톡시기로부터 선택되는 기로 임의 치환된 메틸기,
(b21) 상기 기술된 (b1) 내지 (b13) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 수소 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물의 예에는 :
R1 은 시클로프로필기이고,
R2 는 4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐기로 치환된 저급 알킬기, 4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸기로 치환된 저급 알킬기, 1-(3-메톡시프로필)인돌-3-일기로 치환된 저급 알킬기, 또는 3-메틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일기로 치환된 저급 알킬기이고,
T 는 카르보닐기이고,
R3 내지 R6 은 수소 원자인 화합물이 포함되고 ; 본 발명의 구체적인 예에는 하기 화합물이 포함된다 ;
(2R)-N-시클로프로필-N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]모르폴린-2-카르복사미드,
(2R)-N-시클로프로필-N-{[4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}모르폴린-2-카르복사미드,
(2R)-N-{[1-(3-메톡시프로필)인돌-3-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드, 및
(2R)-N-{[3-메틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드.
본 발명의 화합물 [I] 은 자유 형태 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 임상적으로 사용될 수 있다. 화합물 [I] 의 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 염산염, 술페이트, 포스페이트 또는 브롬화수소산염과 같은 무기산을 사용한 염, 또는 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 토실레이트 또는 말레에이트와 같은 유기산을 사용한 염이 포함된다. 그 외에도, 본 발명의 화합물 [I] 이 카르복실기(들) 등을 화합물의 분자 내에 갖는 경우, 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘염) 과 같은 염기를 사용한 염이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I] 은 또한, 기하이성질체, 호변이성질체 및 거울상이성질체와 같은 입체이성질체의 혼합물, 및 그의 단리된 입체이성질체를 포함한다. 치환체인 T 를 갖는 모르폴린 고리의 탄소 원자가 본 발명의 화합물에서 비대칭 탄소인 경우, (R)-배열의 화합물이 레닌-억제의 면에서 바람직하다.
본 발명은 또한, 화합물 [I] 의 분자내 염, 수화물, 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 결정 다형체를 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물 [I] 은 화학식 [I] 의 전체 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나 하기 실시예에 기술된 화합물에 제한되지 않는 것으로 이해해야 할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 레닌-억제 활성을 나타낸다. 예를 들어, 레닌-억제에 대한 (2R)-N-시클로프로필-N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]모르폴린-2-카르복사미드 염산염의 어세이는 1 μM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신경병증 등의 예방 및/또는 치료를 위한 제제로서 유용할 수 있고, 그의 낮은 독성으로 인해 약제로서 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 정제, 과립, 캡슐, 분말, 주사액 또는 흡입제 등과 같은 통상의 약물학적 제제로 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다양할 수 있으나, 보통 약 0.001 내지 500 mg/kg 의 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg 의 범위이다.
본 발명의 화합물 [I] 은 하기 방법에 의해 제조될 수 있으나, 그에 제한되어서는 안 될 것이다.
화합물 [I] 의 제조
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 [II] 의 화합물의 P1 을 탈보호하고, 필요하다면 생성물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환함으로써 제조될 수 있다 ;
Figure pct00018
[식 중, P1 은 보호기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함].
화합물 [II] 의 제조
화합물 [II] 중에서, T 가 카르보닐기인 화합물은 하기 화학식 [III] 의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 유도체를 하기 화학식 [IV] 의 아민 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 :
Figure pct00019
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일함],
R1R2NH [IV]
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일함].
화합물 [II] 중에서, T 가 메틸렌기인 화합물은 하기 화학식 [V] 의 알데하이드 화합물을 하기 화학식 [VI] 의 아민 화합물과 반응시키고, 생성 이미노 화합물을 환원시켜, 아민 화합물을 수득하고, 추가로 상기 아민 화합물을 하기 화학식 [VII] 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 ;
Figure pct00020
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일함],
R1NH2 [VI]
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일함],
R2-X [VII]
[식 중, X 는 이탈기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함].
화합물 [I] 의 제조 반응
P1 로 나타낸 보호기의 예에는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시 벤질옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, 토실기 등과 같은 통상의 아미노-보호기가 포함된다.
화합물 [II] 의 보호기 P1 은 통상의 방법에 의해 탈보호될 수 있고, 보통 상기 화합물을 적합한 용매 내에서 또는 용매 없이 산 또는 염기 또는 촉매성 환원 또는 탈보호제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 산으로서, 염산, 황산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산이 바람직하게는 사용될 수 있다. 염기로서, 무기 염기 (예를 들어, 나트륨 수소화물과 같은 알칼리 금속 수소화물, 나트륨 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트와 같은 알칼리 금속 카르보네이트, 나트륨 아미드 및 리튬 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드, 나트륨 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 나트륨과 같은 알칼리 금속, 및 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 등과 같은 알칼리 금속 히드록시드) 등이 바람직하게는 사용될 수 있다. 탈보호제로서, 아연 브로마이드 및 트리메틸실란 트리플루오로메탄술포네이트 등이 사용될 수 있다. 촉매성 환원은 바람직하게는 수소 분위기 하에 팔라듐 탄소, 팔라듐 히드록시드 탄소, 산화 백금 등을 촉매로서 사용하여 수행될 수 있다. 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 및 그의 혼합물과 같이, 반응을 방해하지 않는 임의의 용매가 포함된다. 상기 기술된 산 또는 염기가 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 적합하게는 -78℃ 내지 용매의 끓는점에서 수행될 수 있다.
화합물 [II] 의 제조 반응
화합물 [II] 는 적합한 용매 내에서 또는 용매 없이 카르복실산 화합물 [III] 및 아민 화합물 [IV] 의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다.
축합 반응은 축합제의 존재 하에 통상의 축합 반응에 의해, 또는 화합물 [III] 이 그의 반응성 유도체로 전환된 후에 화합물 [III] 의 활성화된 유도체 (예를 들어, 산 할라이드, 혼합산 무수물, 활성화된 에스테르 등) 를 화합물 [IV] 와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 축합제의 예에는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 또는 그의 염산염, 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 디에틸 시아노포스페이트 (DEPC) 등이 포함되고, 그 중에서도 DCC, EDC 또는 그의 염산염이 바람직하다.
화합물 [III] 의 반응성 유도체가 사용되는 경우, 반응성 유도체는 화합물 [III] 을 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 옥살릴 클로라이드 등) 를 사용해 산 할라이드로 전환시키거나, 클로로카르보네이트 에스테르 (예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등) 또는 산 클로라이드 (2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 등) 를 사용하여 혼합산 무수물로 전환시키거나, 또는 N-히드록실아민 화합물 (1-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등) 또는 페놀 화합물 (p-니트로페놀 등) 의 활성화된 에스테르, 또는 저급 알콜 에스테르 (메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등) 로 전환시킨 후에, 적합한 용매 내에서 또는 용매 없이, 필요하다면 산 스캐빈저의 존재 하에, 화합물 [IV] 와 반응시킬 수 있다. 산 할라이드로의 전환 방법에서, 디메틸포름아미드 등과 같은 촉매의 첨가가 반응을 가속화시킬 수 있다. 산 스캐빈저로서, 무기 염기 또는 유기 염기가 필요다하면 사용될 수 있고, 무기 염기의 예에는 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 리튬 히드록시드 등이 포함되고, 유기 염기의 예에는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데사-7-엔, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘 등이 포함된다. 본 반응에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등이 산 스캐빈저로서 바람직하게 사용된다. 산 스캐빈저가 상기 반응에서 사용되는 경우, 산 스캐빈저는 용매로서 사용된다.
축합 반응은 상기 나타낸 축합 반응에 4-아미노피리딘 등을 첨가함으로써 수행 또는 가속화될 수 있다.
상기 축합 반응에서 용매를 사용하는 경우, 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매가 사용될 수 있고, 용매의 예에는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 아미드-관련 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등), 피리딘, 2,6-루티딘, 물 등이 포함되고, 그의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 그 중에서, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 클로로포름과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물 등이 바람직하다.
통상적으로, 상기 축합 반응은 -20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있고, 필요하다면, 적합하게 선택되는 더 낮은 온도에서 수행될 수 있다.
한편, 알데하이드 화합물 [V] 와 아미노 화합물 [VI] 과의 반응은 통상의 환원성 아민화 반응을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 이는 알데하이드 화합물 [V] 와 아미노 화합물 [VI] 을 적합한 용매 내에서 반응시킴으로써 수득되는 아민 화합물을 적합한 환원제로 처리한다면 수행될 수 있거나, 또는 알데하이드 화합물 [V] 와 아미노 화합물 [VI] 과의 반응은 적합한 환원제의 존재 하에 수행된다.
아미드 결합 등을 방해하지 않는 임의의 환원제는 환원성 아민화 반응에서 사용될 수 있고, 상기 제제의 예에는 나트륨 붕소수소화물, 나트륨 트리아세톡시붕소수소화물, 나트륨 시아노붕소수소화물 등과 같은 금속성 환원제가 포함된다.
또한, 환원은 상기 환원제 대신에 금속성 촉매 (팔라듐 탄소, 백금 탄소, 산화 백금, 라니-니켈 (Raney-Nickel) 등) 를 사용한 촉매성 환원에 의해 수행될 수 있다.
반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매는 환원성 아민화 반응에 사용될 수 있고, 상기 용매의 예에는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 물 등이 포함되고, 이들 용매의 2 가지 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들 중에서, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 바람직하게 사용된다.
환원성 알킬화 반응은 통상 -10℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.
또한, 아세트산 등과 같은 유기산 또는 염산 등과 같은 무기산을 환원성 알킬화 반응에 첨가하여 반응이 부드럽게 수행되게 할 수 있다.
화합물 [VII] 과의 후속한 반응은 산 스캐빈저의 존재 하에 적합한 용매 내에서 수행될 수 있다. 할로겐 원자는 바람직하게는 X 라고 나타낸 이탈기로서 사용될 수 있다. 산 스캐빈저의 예에는 인산칼륨 트리베이식, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 탄산수소나트륨, 칼륨 비카르보네이트, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸렌디아민, 및 4-메틸모르폴린이 포함된다. 반응을 방해하지 않는 임의의 용매가 사용될 수 있고, 사용되는 용매의 예에는 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디메틸술폭시드, 피리딘, 물 및 그의 혼합물 등이 포함된다. 반응은 바람직하게는 실온 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행될 수 있다.
[발명을 수행하기 위한 최상의 형태]
상기 예시된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물 [I] 의 예는 하기에 나타나 있으나, 본 발명은 그에 제한되어서는 안 될 것이다.
[실시예]
실시예 1
Figure pct00021
4 N HCl/디옥산 (1 ml) 을 얼음 냉각 하에 클로로포름 (4 ml) 에 용해된 (2R)-2-({시클로프로필[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참조예 8 의 화합물, 368 mg) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 얼음 냉각 하에 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 pH 를 9 로 조정한 후, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매; n-헥산:에틸 아세테이트=1:1 → 에틸 아세테이트만) 에 의해 정제하여, (2R)-N-시클로프로필-N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]모르폴린-2-카르복사미드 (230 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
다음, 화합물을 클로로포름 (1 ml) 에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (185 ㎕) 을 용액에 첨가하고, 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 물에 용해시키고, 동결건조시켜, (2R)-N-시클로프로필-N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]모르폴린-2-카르복사미드 염산염 (198 mg) 을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:379[M+H]+.
실시예 2
Figure pct00022
4 N HCl/디옥산 (1 ml) 을 얼음 냉각 하에 클로로포름 (1 ml) 에 용해된 (2R)-2-{[[4-벤질옥시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질](시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참조예 9 의 화합물, 217 mg) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (1 ml) 및 디에틸 에테르 (2 ml) 에 첨가한 다음, 혼합물을 약하게 교반하였다. 디에틸 에테르층을 경사분리에 의해 제거하고, 생성 잔류물을 동결건조시켜, (2R)-N-[4-(벤질옥시)-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 염산염 (166 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:455[M+H]+.
실시예 3
Figure pct00023
(2R)-2-{[[3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질](시클로프로필)아미노]-카르보닐}모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참조예 10 의 화합물, 150 mg) 를 실시예 2 와 동일한 방식으로 처리하여, (2R)-N-[3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 염산염 (107 mg) 을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:455[M+H]+.
실시예 4
Figure pct00024
(2R)-2-[(시클로프로필{[4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}아미노]-카르보닐]모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참조예 11 의 화합물, 130 mg) 를 실시예 2 와 동일한 방식으로 처리하여, (2R)-N-시클로프로필-N-{[4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}모르폴린-2-카르복사미드 염산염 (105 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:399[M+H]+.
실시예 5 ~ 37
상응하는 출발 화합물을 실시예 1 또는 실시예 2 와 동일한 방식으로 처리하여, 표 1 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 38
Figure pct00031
아연 브로마이드 (209 mg) 를 1,2-디클로로에탄 (12 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-{[{[5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌-3-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트 (참조예 128 의 화합물, 200 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 클로로포름/메탄올=98/2 → 93/7) 에 의해 정제하여, (2R)-N-{[5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌-3-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 (117 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:450/452[M+H]+.
실시예 39-50
상응하는 출발 화합물을 실시예 38 과 동일한 방식으로 처리하여, 표 2 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 51-53
상응하는 출발 화합물을 실시예 2 와 동일한 방식으로 처리하여, 표 3 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 54
Figure pct00036
N-메틸 인돌 (78 mg) 및 아연 브로마이드(103 mg) 를 디클로로에탄 (5 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-{[{[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린}-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올=10/1) 에 의해 정제하여, (2R)-N-{[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 (71 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:406/408 [M+H]+.
실시예 55
Figure pct00037
2,6-루티딘 (122 ㎕) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (158 ㎕) 를 디클로로메탄(5.2 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}아미노}카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (170 mg) 의 용액에 아르곤 분위기 및 얼음-냉각 하에 연속해서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 메탄올을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 20 분 동안 격렬히 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 클로로포름/메탄올=20/1 → 9/1) 로 정제하여, (2R)-N-시클로프로필-N-{[1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}모르폴린-2-카르복사미드 (92.2 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:386[M+H]+.
실시예 56
Figure pct00038
10% 팔라듐-탄소 (20 mg) 를 에탄올(3 ml) 중 (2R)-N-{[3-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 (67 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (43 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올=10/1) 로 정제하여, (2R)-N-시클로프로필-N-{[1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}모르폴린-2-카르복사미드(53 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:372[M+H]+.
실시예 57
Figure pct00039
(1) 트리-n-부틸-틴-1-에톡시비닐 (368 ㎕) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (25.5 mg) 를 톨루엔(5 ml) 중 tert-부틸 (2R)-N-{[{[6-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(200 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트, 칼륨 플루오라이드의 포화 수용액으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=20/1) 에 의해 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{[6-(1-에톡시비닐)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (98 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:542[M+H]+.
(2) 아연 브로마이드 (209 mg) 를 디클로로에탄(12 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득한 화합물 (98 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 클로로포름/메탄올=20/1 → 10/1) 로 정제하여, (2R)-N-{[6-아세틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 (37 mg) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:414[M+H]+.
실시예 58
Figure pct00040
아연 브로마이드 (160 mg) 를 디클로로메탄 (3 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{[5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 HPLC MS 로 정제하여, (2R)-N-시클로프로필-N-{[5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}모르폴린-2-카르복사미드 (50 mg) 및 (2R)-N-{[3-tert-부틸-5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드 (50 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
(2R)-N-시클로프로필-N-{[5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}모르폴린-2-카르복사미드: APCI-MS m/z:390[M+H]+
(2R)-N-{[3-tert-부틸-5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드: APCI-MS m/z:446[M+H]+
실시예 59
Figure pct00041
(1) 트리-n-부틸-틴-1-에톡시비닐(398 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(55 mg) 를 톨루엔(5.0 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-{[{[1-브로모-4-(3-메톡시프로필)-2-나프틸]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(227 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 트리-n-부틸-틴-1-에톡시비닐(133 mg) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(55 mg) 를 반응 혼합물에 추가로 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 거기에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필){[1-(1-에톡시비닐)-4-(3-메톡시프로필)-2-나프틸]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(70 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:569[M+H]+.
(2) 4 N 디옥산 중 HCl 용액 (500 ㎕) 을 클로로포름(3 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (67.5 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 디에틸 에테르에서 가루화하여 (triturated), (2R)-N-{[1-아세틸-4-(3-메톡시프로필)-2-나프틸]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드(52.5 mg) 를 담녹색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:441[M+H]+.
실시예 60
Figure pct00042
2,6-루티딘(108 ㎕) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(139 ㎕) 를 디클로로에탄(5.0 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[({3-클로로-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-인돌-6-일}메틸)(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(178 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=6/1) 로 정제하여, (dl)-N-{[3-클로로-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-6-일}메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드(34.6 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:392/394[M+H]+.
실시예 61
Figure pct00043
4 N 디옥산 중 염화수소 용액(0.5 ml) 을 클로로포름(0.5 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[{[4-(아세틸아미노)-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(58 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 물에서 용해시키고, 동결건조시키고, HPLC MS 로 정제하여, (dl)-N-{[4-아미노-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}-N-시클로프로필모르폴린-2-카르복사미드(9 mg) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:388[M+H]+.
실시예 62-339
상응하는 출발 화합물을 실시예 중 임의의 실시예와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표-4 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
참조예 1
Figure pct00079
(1) 시클로프로필아민(23.2 ml) 을 에탄올(375 ml) 중 4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드(15.00 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 테트라히드로푸란-에탄올(1:1, 600 ml) 로 희석하고, 거기에 나트륨 붕소수소화물(7.60 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 나트륨 붕소수소화물(7.60 g) 을 첨가한 후, 추가로 밤새 교반하였다. 용매를 진공 내에서 증발시켜, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1 → 클로로포름/메탄올=10/1) 로 정제하여, N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민(15.83 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:266[M+H]+.
(2) 4 N HCl-디옥산 용액(30 ml) 을 디옥산(30 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(15.80 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 가루화하여, N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민 염산염(15.32 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:266[M+H]+.
참조예 2
Figure pct00080
4-(벤질옥시)-3-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드(945 mg) 및 시클로프로필아민(0.44 ml) 을 참조예 1 과 동일한 방식으로 처리하여, N-[4-(벤질옥시)-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민(947 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:342[M+H]+.
참조예 3
Figure pct00081
(1) 아세토니트릴(5 ml) 중 1-브로모-3-메톡시프로판(1.35 g) 의 용액 및 칼륨 카르보네이트(1.66 g) 를 아세토니트릴(25 ml) 중 메틸 3-벤질옥시-5-히드록시벤조에이트(2.06 g) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열한 후, 1-브로모-3-메톡시프로판(0.37 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 추가로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1 → 7/3) 로 정제하여, 메틸 3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤조에이트(2.67g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:331[M+H]+.
(2) 리튬 알루미늄 수소화물(437 mg) 을 테트라히드로푸란(19 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(1.90 g) 의 용액에 조금씩 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.44 ml), 10% 나트륨 히드록시드 수용액(0.88 ml) 및 물(1.76 ml) 을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물 및 세정액을 조합하고, 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=3/1 → 1/1) 로 정제하여, [3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)페닐]메탄올(1.74g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:303[M+H]+.
(3) 브로모트리메틸실란(0.87 ml) 을 클로로포름(20 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(1.00 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 톨루엔(2 회) 으로 공비증류시켜, 1-(벤질옥시)-3-(브로모메틸)-5-(3-메톡시프로폭시)벤젠(1.20 g) 을 미정제 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(4) 시클로프로필아민(2.64 ml) 을 테트라히드로푸란(60 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(1.20 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이를 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=2/1 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, N-[3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민(0.37 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:342[M+H]+.
참조예 4
Figure pct00082
(1) 리튬 알루미늄 수소화물(342 mg) 을 테트라히드로푸란(10 ml) 중 4-히드록시-2-나프탈렌카르복실산(565 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 그리고 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물(0.35 ml), 2 N 나트륨 히드록시드 수용액(0.70 ml) 및 물(0.70 ml) 을 상기 혼합물에 얼음-냉각 하에 서서히 연속해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=9/1) 로 정제하여, 3-(히드록시메틸)-1-나프톨(260 mg) 을 주황색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:173[M-H]-.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (250 mg) 을 참조예 3(1) 과 동일한 방식으로 처리하여, [4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메탄올(195 mg) 을 주황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:264[M+NH4]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물 (180 mg) 을 참조예 3(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, 3-(브로모메틸)-1-(3-메톡시프로폭시)나프탈렌(230 mg) 을 미정제 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물 (226 mg) 을 참조예 3(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-{[4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}시클로프로판아민(99 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:286[M+H]+.
참조예 5
Figure pct00083
(1) 2-(브로모메틸)나프탈렌(2.21 g) 을 참조예 3(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-(2-나프틸메틸)시클로프로판아민(1.88 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:198[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (1.88 g) 을 참조예 1(2) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-(2-나프틸메틸)시클로프로판아민 염산염(2.10 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:198[M+H]+.
참조예 6
Figure pct00084
(1) 트리페닐포스핀(1.13 g) 및 N-브로모숙신이미드(0.76 g) 를 테트라히드로푸란(20 ml) 중 6-(히드록시메틸)-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(1.00 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=5/1 → 3/1) 로 정제하여, 6-(브로모메틸)-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(1.07 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:342/344[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (100 mg) 을 참조예 3(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, 6-[(시클로프로필아미노)메틸]-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(81 mg) 을 수득하였다.
APCI-MS m/z:319[M+H]+.
참조예 7
Figure pct00085
(1) 1 M 톨루엔 중 디이소부틸 알루미늄 수소화물 용액(355 ml) 을 테트라히드로푸란(720 ml) 중 메틸 2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-카르복실레이트(20.00 g) 의 현탁액에 -40℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 그리고 -20℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각된 6 N 염산(186 ml) 에 붓고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 테트라히드로푸란으로 추출하고, 조합된 유기층을 1 M 나트륨/칼륨 타르트레이트 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 tert-부틸메틸 에테르로 가루화하여, 7-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(13.15 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:208[M+H]+.
(2) 1-브로모-3-메톡시프로판(7.75 g), 40% 칼륨 플루오라이드-알루미나(30.3 g) 및 칼륨 요오다이드(0.11 g) 를 아세토니트릴(560 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (7.00 g) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, 7-(히드록시메틸)-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(7.40g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:280[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물 (6.25 g) 을 참조예 6(1) 과 동일한 방식으로 처리하여, 7-(브로모메틸)-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(7.00 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:342/344[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물 (6.00 g) 을 참조예 3(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, 7-[(시클로프로필아미노)메틸]-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(5.58 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:319[M+H]+.
(5) 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물 (5.10 g) 을 참조예 1(2) 와 동일한 방식으로 처리하여, 7-[(시클로프로필아미노)메틸]-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 염산염(5.00 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:319[M+H]+.
참조예 8
Figure pct00086
1-히드록시벤조트리아졸(175 mg), 트리에틸아민(145 ㎕) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(249 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 (2R)-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(200 mg) 및 N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민 염산염(참조예 1(2) 의 화합물, 313 mg) 의 용액에 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(368 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
참조예 9
Figure pct00087
1-히드록시벤조트리아졸(99 mg), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(142 mg) 을 클로로포름(10 ml) 중 (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(114 mg) 및 N-[4-(벤질옥시)-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민(참조예 2 의 화합물, 202 mg) 의 용액에 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 상기 혼합물에 얼음-냉각 하에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-{[[4-(벤질옥시)-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(222 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:555[M+H]+.
참조예 10
Figure pct00088
(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(198mg) 및 N-[3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민(참조예 3 의 화합물, 351mg) 을 참조예 8 과 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 (2R)-2-{[[3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(390 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:555[M+H]+.
참조예 11
Figure pct00089
(2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(77 mg) 및 N-{[4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}시클로프로판아민(참조예 4 의 화합물, 85mg) 을 참조예 9 와 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 (2R)-2-[시클로프로필{[4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(132 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:499[M+H]+.
참조예 12
Figure pct00090
10% 팔라듐-탄소(50% 물 함유, 30 mg) 를 메탄올-에틸 아세테이트(1:1, 2 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-{[[3-(벤질옥시)-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(참조예 10 에서 수득된 화합물, 100 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 정상 수소 압력 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[3-히드록시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(74 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:465[M+H]+.
참조예 13
Figure pct00091
칼륨 카르보네이트(54 mg) 및 메틸 요오다이드(24 ㎕) 를 N,N-디메틸포름아미드(6 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[3-히드록시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(참조예 12 에서 수득된 화합물, 120 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[3-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(88 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:479[M+H]+.
참조예 14-18
상응하는 출발 화합물을 참조예 8 또는 9 와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화합물을 수득하였다.
참조예 14
Figure pct00092
특성: 무색 오일
APCI-MS m/z:496[M+NH4]+.
참조예 15
Figure pct00093
특성: 무색 오일
APCI-MS m/z:572[M+NH4]+
참조예 16
Figure pct00094
특성: 무색 오일
APCI-MS m/z:411[M+H]+
참조예 17
Figure pct00095
특성: 무색 오일
APCI-MS m/z:549[M+NH4]+
참조예 18
Figure pct00096
특성: 무색 점성 오일
APCI-MS m/z:549[M+NH4]+
참조예 19
Figure pct00097
(1) 60% 유성 나트륨 수소화물(6.50 g) 을 n-헥산(100 ml) 으로 2 회 세정하고, 테트라히드로푸란(400 ml) 에서 현탁시켰다. 테트라히드로푸란(100 ml) 중 4-tert-부틸 1-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트(55.0 g) 의 용액을 얼음-냉각 하에 30 분 동안 현탁액에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음, 테트라히드로푸란(40 ml) 중 2-푸르알데하이드(12.8 ml) 용액을 15 분 동안 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 얼음-냉각 하에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 4-tert-부틸 1-에틸 (2E)-2-(2-푸릴메틸렌)숙시네이트(47 g) 를 미정제 갈색 오일로서 수득하였다.
오일 (47 g) 을 트리플루오로아세트산(100 ml) 에서 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 톨루엔으로 수 회 공비증류하여, (3E)-3-(에톡시카르보닐)-4-(2-푸릴)-부트-3-엔 카르복실산(40 g) 을 미정제 갈색 오일로서 수득하였다.
오일 (40 g) 을 아세트산 무수물(100 ml) 에서 용해시키고, 거기에 칼륨 아세테이트(19.75 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 방치하고, 물(100 ml) 을 첨가하고, 진공 내에서 농축 건조시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여, 에틸 4-(아세틸옥시)벤조푸란-6-카르복실레이트(24.66 g) 를 연한 주황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:266[M+NH4]+.
(2) 칼륨 카르보네이트(42 g) 를 에탄올(150 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(24.66 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음물에서 냉각시키고, 물 및 10% 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시키고, 불용성 물질을 여과해 내었다. 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 n-헥센-디클로로메탄(5:1) 에서 용해시키고, 여과하여, 에틸 4-히드록시벤조푸란-6-카르복실레이트(19.62 g) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:207[M+H]+.
(3) 1-브로모-3-메톡시프로판(8.17 g) 및 칼륨 카르보네이트(9.05 g) 를 아세토니트릴(100 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(9.00 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 방치하고, 얼음물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=85/15 → 70/30) 로 정제하여, 에틸 4-(3-메톡시프로폭시)벤조푸란-6-카르복실레이트(11.25 g) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:279[M+H]+.
(4) 테트라히드로푸란(150 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물 (5.50 g) 의 용액을 테트라히드로푸란(150 ml) 중 리튬 알루미늄알루미늄 수소화물(1.50 g) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 10 분 동안 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(3 ml), 2N 나트륨 히드록시드 수용액(6 ml) 및 물(3 ml) 을 연속해서 서서히 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=95/15 → 90/10) 로 정제하여, [4-(3-메톡시프로폭시)벤조푸란-6-일]메탄올(4.68g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:254[M+NH4]+.
(5) N-브로모숙신이미드(2.10 g) 를 디클로로메탄(10 ml) 중 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물(2.00 g) 및 트리페닐포스핀(3.30 g) 의 용액에 조금씩 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=93/7 → 75/25) 로 정제하여, 6-(브로모메틸)-4-(3-메톡시프로폭시)벤조푸란(1.57 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:299/301[M+H]+.
(6) 시클로프로필아민(4.22 ml) 을 테트라히드로푸란(20 ml) 중 상기 기술된 (5) 에서 수득된 화합물(1.57 g) 의 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시킨 후, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=100/0 → 95/5) 로 정제하여, N-{[4-(3-메톡시프로폭시)벤조푸란-6-일]메틸}시클로프로판아민(1.33 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:276[M+H]+.
(7) 에틸 아세테이트 중 4N 염화수소 용액 (2.6 ml) 을 에틸 아세테이트(2.6 ml) 중 상기 기술된 (6) 에서 수득된 화합물(1.33 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 현탁하고, 여과하여, N-{[4-(3-메톡시프로폭시)벤조푸란-6-일]메틸}시클로프로판아민 염산염(1.45 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:276[M+H]+.
참조예 20
Figure pct00098
(1) 테트라히드로푸란(70 ml) 중 4-tert-부틸 1-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트(28.60 g) 의 용액을 테트라히드로푸란(100 ml) 중 60% 유성 나트륨 수소화물(3.39 g) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 20 분 동안 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음, 테트라히드로푸란(30 ml) 중 3-플루오로벤즈알데하이드(10.00 g) 의 용액을 거기에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 4-tert-부틸 1-에틸 (2E)-2-(3-플루오로벤질리덴)숙시네이트 (27.7 g) 를 미정제 황색 오일로서 수득하였다.
다음, 오일(27.7 g) 을 트리플루오로아세트산(100 ml) 에서 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 톨루엔으로 수 회 공비증류하여, (3E)-3-(에톡시카르보닐)-4-(3-플루오로페닐)-부트-3-엔카르복실산(26.1 g) 을 미정제 황색 오일로서 수득하였다. 다음, 오일(26.1 g) 을 아세트산 무수물(200 ml) 에서 용해시키고, 칼륨 아세테이트(12.1 g) 를 거기에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 물(100 ml) 을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=10/1) 로 정제하여, 에틸 4-아세톡시-5-플루오로-2-나프토에이트 및 에틸 4-아세톡시-7-플루오로-2-나프토에이트(15.20 g) 의 혼합물을 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:294[M+NH4]+.
(2) 칼륨 카르보네이트(12.5 g) 를 에탄올(50 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(5.0 g) 의 용액의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에서 냉각시키고 10% 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=8/1 → 3/1) 로 정제하고, 각각의 위치 이성질체를 분리하였다. 덜 극성인 이성질체를 n-헥산-디에틸 에테르(10:1) 에서 가루화하여, 에틸 5-플루오로-4-히드록시-2-나프토에이트(0.80 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:233[M-H]-.
동일한 방식으로, 더 극성인 이성질체를 처리하여, 에틸 7-플루오로-4-히드록시-2-나프토에이트(2.57 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:233[M-H]-.
참조예 21-24
상응하는 출발 화합물을 참조예 19(1) 과 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화합물을 수득하였다.
참조예 21
Figure pct00099
특성: 담갈색 분말
APCI-MS m/z:266[M+NH4]+
참조예 22
Figure pct00100
특성: 황색 분말
APCI-MS m/z:265[M+H]+
참조예 23
Figure pct00101
특성: 황색 점성 오일
APCI-MS m/z:265[M+H]+
참조예 24
Figure pct00102
특성: 황색 오일
APCI-MS m/z:265[M+H]+
참조예 25-29
상응하는 출발 화합물을 참조예 19(2) 와 동일한 방식으로 처리하여, 표 5 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00103
참조예 30
Figure pct00104
에틸 4-히드록시벤조푸란-6-카르복실레이트(참조예 19(2) 의 화합물, 8.53 g) 및 20% 팔라듐 히드록시드-탄소(건조, 2.0 g) 와 에탄올(250 ml) 과의 혼합물을 수소 분위기의 상압 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물 및 세정액을 조합하고, 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=80/20 → 50/50) 로 정제하고, n-헥산에서 현탁한 후 여과하여, 에틸 4-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-6-카르복실레이트(7.75 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:209[M+H]+.
참조예 31
Figure pct00105
에틸 7-히드록시벤조푸란-5-카르복실레이트(참조예 25 의 화합물, 5.05 g) 를 참조예 30 과 동일한 방식으로 처리하여, 에틸 7-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실레이트(5.10 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:209[M+H]+.
참조예 32
Figure pct00106
에틸 4-히드록시-2-나프토에이트(참조예 28 의 화합물, 6.00 g) 를 참조예 30 과 동일한 방식으로 처리하여, 에틸 4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트(5.20 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:221[M+H]+
참조예 33-42
상응하는 출발 화합물을 참조예 19(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, 표 6 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00107
Figure pct00108
참조예 43-51
상응하는 출발 화합물을 참조예 19(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, 표 7 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
Figure pct00110
참조예 52-58
상응하는 출발 화합물을 참조예 19(5) 와 동일한 방식으로 처리하여, 표 8 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00111
참조예 59-60
상응하는 출발 화합물을 참조예 3(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, 표 9 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00112
참조예 61-69
상응하는 출발 화합물을 참조예 19(6) 과 동일한 방식으로 처리하여, 표 10 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00113
Figure pct00114
참조예 70-77
상응하는 출발 화합물을 참조예 19(7) 과 동일한 방식으로 처리하여, 표 11 의 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
Figure pct00116
참조예 78
Figure pct00117
(1) 1-브로모-3-메톡시프로판(693 mg) 및 칼륨 카르보네이트(626 mg) 를 아세토니트릴(15 ml) 중 3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산(290 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 8 시간 동안 가열하였다. 얼음물을 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=20/1 → 3/1) 로 정제하여, 3-메톡시프로필 3-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실레이트(440 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:354[M+NH4]+.
(2) 테트라히드로푸란(3 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (225 mg) 의 용액을 테트라히드로푸란(3 ml) 중 리튬 알루미늄 수소화물(25.4 mg) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 5 분 동안 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물(26 ㎕), 2 N 나트륨 히드록시드 수용액(65 ㎕) 및 물(78 ㎕) 을 동일 냉각 하에 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, [3-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메탄올(190 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
(3) N-브로모숙신이미드(197 mg) 를 테트라히드로푸란(5 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(185 mg) 및 트리페닐포스핀(291 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=10/1) 로 정제하여, 5-(브로모메틸)-7-(3-메톡시프로폭시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(174 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
(4) 시클로프로필아민(212 ㎕) 을 테트라히드로푸란(3 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(165 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=10/1) 로 정제하여, N-{[3-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]메틸}시클로프로필아민(145 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:290[M+H]+.
참조예 79
Figure pct00118
(1) 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논[DDQ](577 mg) 을 톨루엔(10 ml) 중 3-메톡시프로필 3-(3-메톡시프로폭시)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실레이트(참조예 78(1) 의 화합물, 285 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, 3-메톡시프로필 3-(3-메톡시프로폭시)-1-나프토에이트(231 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:333[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(180 mg) 을 참조예 78(2) 와 동일한 방식으로 처리하여, [3-(3-메톡시프로폭시)-1-나프틸]메탄올(142mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:264[M+NH4]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(135 mg) 을 참조예 78(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, 1-(브로모메틸)-3-(3-메톡시프로폭시)나프탈렌(75 mg) 을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:309/311[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(70 mg) 을 참조예 78(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-{[3-(3-메톡시프로폭시)-1-나프틸]메틸}시클로프로판아민(61 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:286[M+H]+.
참조예 80
Figure pct00119
(1) 1-브로모-3-메톡시프로판(5.00 g) 및 칼륨 카르보네이트(8.90 g) 를 N,N-디메틸포름아미드(50 ml) 중 에틸 4-히드록시퀴놀린-2-카르복실레이트(5.00 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=50/50) 로 정제하여, 에틸 4-(3-메톡시프로폭시)퀴놀린-2-카르복실레이트(6.26 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:290[M+H]+.
(2) 테트라히드로푸란(40 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물의 용액(5.50 g) 을 테트라히드로푸란(60 ml) 중 리튬 알루미늄 수소화물(0.72 g) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물(2 ml) 및 암모니아-물(4 ml) 을 서서히 그리고 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트) 로 정제하여, [4-(3-메톡시프로폭시)퀴놀린-2-일]메탄올(4.05 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:248[M+H]+.
(3) N-브로모숙신이미드(2.89 g) 를 테트라히드로푸란(70 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(3.35 g) 및 트리페닐포스핀(4.26 g) 의 용액에 나누어서 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 시클로프로필아민(10.9 ml) 을 거기에 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 진공 내에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 10% 염산으로 추출하였다. 수성층을 얼음물로 냉각시키고 에틸 아세테이트를 거기에 첨가한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 알칼리성 (pH 8~9) 으로 만들었다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 연속해서, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/2 → 클로로포름/메탄올=97/3) 로 정제하여, N-{[4-(3-메톡시프로폭시)퀴놀린-2-일]메틸}시클로프로판아민(2.49 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:287[M+H]+.
(4) 4N 에틸 아세테이트 중 염화수소 (1 ml) 를 에틸 아세테이트(2 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(245 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 현탁하고, 여과하고, 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, N-{[4-(3-메톡시프로폭시)퀴놀린-2-일]메틸}시클로프로판아민 2염산염(1.45 g) 을 연한 분홍색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:287[M+H]+.
참조예 81
Figure pct00120
(1) 알루미늄 클로라이드(10.22 g) 를 클로로포름(100 ml) 중 5-클로로바닐린[3-클로로-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데하이드](10.00 g) 의 용액에 나누어서 얼음-냉각 하에 첨가한 후, 피리딘(19.0 ml) 을 거기에 적가하였다. 환류 하에 18 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 3 N 염산을 잔류물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 3 N 염산 및 물로 세정하고, 에탄올-물로부터 재결정화하여, 3-클로로-4,5-디히드록시벤즈알데하이드(8.05 g) 를 갈색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:171/173[M-H]-.
(2) 리튬 카르보네이트(5.07 g) 및 메틸 요오다이드(7.12 ml) 를 N,N-디메틸포름아미드(100 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(7.90 g)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ml)-진한 염산(15 ml) 에 얼음-냉각 하에 붓고, 전체 혼합물을 얼음-냉각 하에 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1 → 4/1) 로 정제하여, 3-클로로-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(4.65 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:185/187[M-H]-.
(3) 1-브로모-3-메톡시프로판(4.48 g) 및 칼륨 카르보네이트(5.06 g) 를 아세토니트릴(46 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(4.55 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1 → 4/1) 로 정제하여, 3-클로로-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드(6.20 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:259/261[M+H]+.
(4) 시클로프로필아민(0.51 ml) 을 에탄올(28 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(0.93 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 에탄올(22 ml) 에서 용해시키고, 나트륨 붕소수소화물(0.34 g) 을 얼음-냉각 하에 나누어서 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 나트륨 붕소수소화물(0.14 g) 을 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 다시 교반하였다. 용매를 진공 내에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여, N-[3-클로로-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민(1.02 g) 을 무색 오일로서 수득하였다. 다음, 4 N 디옥산 중 염산 용액(1.7 ml) 을 디에틸 에테르 중 오일의 용액(10 ml) 에 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하여, N-[3-클로로-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민 염산염(1.05 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:300/302[M+H]+.
참조예 82
Figure pct00121
(1) 5-브로모바닐린[3-브로모-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데하이드](15.00 g) 를 참조예 81(1) 과 동일한 방식으로 처리하여, 3-브로모-4,5-디히드록시벤즈알데하이드(9.55 g) 를 담갈색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:215/217[M-H]-.
(2) 리튬 카르보네이트(7.28 g) 및 메틸 요오다이드(6.13 ml) 를 N,N-디메틸포름아미드(100 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(8.55 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 그리고 40℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ml) 및 진한 염산(20 ml) 의 혼합물에 얼음-냉각 하에 붓고, 전체 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과한 후, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1 → 4/1) 로 정제하여, 3-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(3.30 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:229/231[M-H]-.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(3.25 g) 을 참조예 81(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, 3-브로모-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드(4.10 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:303/305[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(1.09 g) 을 참조예 81(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-[3-브로모-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민 염산염(1.10 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:344/346[M+H]+.
참조예 83
Figure pct00122
(1) 알루미늄 클로라이드(2.24 g) 를 클로로포름(20 ml) 중 5-플루오로바닐린[3-플루오로-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데하이드](2.00 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 나누어서 첨가하고, 피리딘(4.16 ml) 을 적가하였다. 환류 하에 18 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 3 N 염산을 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 상기 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 3-플루오로-4,5-디히드록시벤즈알데하이드(0.85 g) 를 황갈색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:155[M-H]-.
(2) 리튬 카르보네이트(554 mg) 및 메틸 요오다이드(0.78 ml) 를 N,N-디메틸포름아미드(12 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(780 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃ 에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 염산에 얼음-냉각 하에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여, 3-플루오로-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(570 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:169[M-H]-.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(520 mg) 을 참조예 81(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, 3-플루오로-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드(720 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:243[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(670 mg) 을 참조예 81(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-[3-플루오로-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로판아민 염산염(777 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:284[M+H]+.
참조예 84
Figure pct00123
(1) 디옥산(40 ml) 중 3-플루오로-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데하이드[참조예 81(3) 의 화합물, 2.00 g], 트리메틸보록신(1.61 ml), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(142 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(X-Phos)(295 mg) 및 인산칼륨(3.28 g) 의 혼합물을 100℃ 에서 아르곤 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 방치하고, 트리메틸보록신(0.8 ml), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(71 mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(X-Phos)(148 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/10) 로 정제하여, 4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5-메틸벤즈알데하이드(1.61 g) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:239[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(1.50 g) 을 참조예 81(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-5-메틸벤질]시클로프로판아민 염산염(1.70 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:280[M+H]+.
참조예 85
Figure pct00124
(1) 디클로로메탄(5 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.12 g) 의 용액 및 4-디메틸아미노피리딘(57 mg) 을 디클로로메탄(25 ml) 중 N-{[4-(3-메톡시프로폭시))-2-나프틸]메틸}시클로프로판아민 염산염(참조예 73 의 화합물, 1.50 g) 및 트리에틸아민(1.3 ml) 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트, 물 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 수성층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=80/20 → 65/35) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}카르바메이트(1.78 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:403[M+NH4]+.
(2) N-브로모숙신이미드(0.91 g) 를 아세토니트릴(15 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(1.78 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=80/20 → 50/50) 로 정제하여, tert-부틸 {[1-브로모-4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필 카르바메이트(1.78 g) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:481/483[M+NH4]+.
(3) 1,2-디에톡시에탄(5 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물 (200 mg), 4-메톡시페닐 붕산(98 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(60 mg), 칼륨 카르보네이트(238 mg) 및 물(0.1 ml) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 활성화된 탄소로 처리하고, NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=90/10 → 80/20) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(4-메톡시페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}카르바메이트(121 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:492[M+H]+.
(4) 4N 디옥산 중 염화수소 용액 (1 ml) 을 클로로포름(3 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물 (120 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시킨 후, 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 가루화하여, N-{[1-(4-메톡시페닐)-4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}시클로프로판아민 염산염 (100 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:392[M+H]+.
참조예 86
Figure pct00125
디옥산(5 ml) 중 tert-부틸 {[1-브로모-4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸} 시클로프로필카르바메이트(참조예 85(2) 에서 수득된 화합물, 200 mg), 트리메틸 보록신(0.09 ml), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(3.94 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(X-Phos)(8.2 mg) 및 인산칼륨(183 mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 트리메틸 보록신(0.03 ml), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(3.94 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(X-Phos)(8.2 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=90/10 → 70/30) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[4-(3-메톡시프로폭시)-1-메틸-2-나프틸]메틸}카르바메이트의 미정제 생성물 (163 mg) 을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:417[M+NH4]+.
참조예 87-90
상응하는 출발 화합물을 참조예 85(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 12 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00126
참조예 91-92
상응하는 출발 화합물을 참조예 86 과 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 13 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00127
참조예 93-100
상응하는 출발 화합물을 참조예 85(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 14 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00128
Figure pct00129
참조예 101
Figure pct00130
N,N-디이소프로필에틸아민(165 ㎕) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(113 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(7 ml) 중 N-{[4-(3-메톡시프로폭시) 퀴놀린-2-일]메틸}시클로프로판아민 2염산염(참조예 80(4) 의 화합물, 170 mg), (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(91 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(64 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에서 냉각시키고, 물 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/4) 로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{[4-(3-메톡시프로폭시)퀴놀린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(177 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:500[M+H]+.
참조예 102-126
상응하는 출발 화합물을 참조예 8, 9 또는 101 과 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 15 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
참조예 127
Figure pct00136
(1) 60% 유성 나트륨 수소화물(264 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(13 ml) 중 5-브로모인돌-3-카르브알데하이드(1.34 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(1 ml) 중 1-브로모-3-메톡시프로판(1.10 g) 의 용액 및 칼륨 요오다이드(990 mg) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=70/30 → 20/80) 로 정제하여, 5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌-3-카르브알데하이드(1.70 g) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:296/298[M+H]+.
(2) 시클로프로필아민(0.80 ml) 을 에탄올(41 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(1.69 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시킨 후, 수득된 잔류물을 톨루엔에서 희석시키고, 진공 내에서 다시 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(32 ml) 에서 용해시키고, 나트륨 붕소수소화물(0.54 g) 을 거기에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=100/0 → 96/4) 로 정제하여, N-{[5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌-3-일]메틸}시클로프로판아민(1.48 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:280/282[M+H-NH2C3H5]+.
참조예 128
Figure pct00137
1-히드록시벤조트리아졸(162 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(288 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(12.5 ml) 중 N-{[5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌-3-일]메틸}시클로프로판아민(참조예 127(2) 의 화합물, 405 mg) 및 (2R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(231 mg) 의 용액에 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 내에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=50/50 → 10/90) 로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-{[{[5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌-3-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(581mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:550/552[M+H]+.
참조예 129
Figure pct00138
(1) 60% 유성 나트륨 수소화물(254 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중 메틸 3-메틸인돌-6-카르복실레이트(1.00 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 중 1-브로모-3-메톡시프로판(971 mg) 의 용액 및 칼륨 요오다이드(1.05 g) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=20/1 → 3/1) 로 정제하여, 메틸 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸인돌-6-카르복실레이트(1.24 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:262[M+H]+.
(2) 테트라히드로푸란(2 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (300 mg) 의 용액을 테트라히드로푸란(2 ml) 중 리튬 알루미늄 수소화물(43.6 mg) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 물(44 ㎕), 2N 나트륨 히드록시드 수용액 (110 ㎕) 및 물(176 ㎕) 을 상기 반응 혼합물에 동일 냉각 하에 연속해서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜, [1-(3-메톡시프로필)-3-메틸인돌-6-일]메탄올(280 mg) 을 담갈색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:234[M+H]+.
(3) 이산화망간(1.21 g) 을 디클로로메탄(5 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(275 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜, 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸인돌-6-카르브알데하이드(252 mg) 를 담갈색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:232[M+H]+.
(4) 시클로프로필아민(0.15 ml) 을 에탄올(5 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물 (245 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 톨루엔으로 희석하고, 진공 내에서 다시 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(5 ml) 에서 용해시키고, 나트륨 붕소수소화물(100 mg) 을 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=100/0 → 5/1) 로 정제하여, N-{[1-(3-메톡시프로필)-3-메틸인돌-6-일]메틸}시클로프로판아민(238 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:273[M+H]+.
참조예 130-140
상응하는 출발 화합물을 참조예 127(1) 과 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 16 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139
Figure pct00140
참조예 141-151
상응하는 출발 화합물을 참조예 127(2) 와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 17 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00141
Figure pct00142
참조예 152-163
상응하는 출발 화합물을 참조예 128 과 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 18 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
참조예 164
Figure pct00146
(1) 5-플루오로이사틴(2.00 g) 을 물(20 ml) 중 나트륨 히드록시드(509 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 얼음-염에서 냉각시키고, 나트륨 니트리트(836 mg) 를 거기에 첨가하였다. 진한 황산(2.26 g) 을 물(20 ml) 로 희석하고, 상기 용액을 얼음-염 냉각 하에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일 냉각 하에 15 분 동안 교반하고, 진한 염산(10.5 ml) 중 주석 클로라이드 이수화물(5.51 g) 의 용액을 거기에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 0.5 시간 동안 그리고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 내에서 용매를 증발시킨 후, 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 여과하여, 5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복실산(1.17 g) 을 황색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:179[M-H]-.
(2) 60% 유성 나트륨 수소화물(610 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(11 ml)-테트라히드로푸란(2 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(1.10 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-메톡시프로판(2.34 g) 및 칼륨 요오다이드(1.02 g) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 50℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 10% 염산의 혼합물에 붓고, 전체 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, NH-실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=65/35 → 20/80) 로 정제하여, 3-메톡시프로필 5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(0.69 g) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:325[M+H]+.
(3) 테트라히드로푸란(4 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(0.69 g)의 용액을 테트라히드로푸란(8 ml)중 리튬 알루미늄 수소화물(118 mg) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 냉각 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 물을 동일 냉각 하에 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=50/50 → 10/90) 로 정제하여, [5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-일]메탄올(0.47 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:239[M+H]+.
(4) 이산화망간(861 mg) 을 톨루엔(20 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(472 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=75/25 → 50/50) 로 정제하여, 5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-카르브알데하이드(363 mg) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:237[M+H]+.
(5) 시클로프로필아민(0.19 ml) 을 에탄올(12 ml) 중 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물(362 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 톨루엔으로 희석하고, 진공 내에서 다시 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(10 ml) 에서 용해시키고, 나트륨 붕소수소화물(145 mg) 을 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:에틸 아세테이트/메탄올=100/0 → 92/8) 로 정제하여, N-{[5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-일]메틸}시클로프로판아민(280 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:278[M+H]+.
참조예 165
Figure pct00147
(1) 5-플루오로이사틴(2.20 g) 을 참조예 164(1) 과 동일한 방식으로 처리하여, 5-클로로-1H-인다졸-3-카르복실산(1.37 g) 을 갈색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:195/197[M-H]-.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(1.20 g) 을 참조예 164(2) 와 동일한 방식으로 처리하여, 3-메톡시프로필 5-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(0.88 g) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:341/343[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(0.88 g) 을 참조예 164(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, [5-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-일]메탄올(0.60g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:255/257[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(600 mg) 을 참조예 164(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, 5-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-카르브알데하이드(534mg) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:253/255[M+H]+.
(5) 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물(533 mg) 을 참조예 164(5) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-{[5-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-일]메틸}시클로프로판아민(372mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:294/296[M+H]+.
참조예 166
Figure pct00148
(1) 1H-인다졸-3-카르복실산(3.24 g) 을 참조예 164(2) 와 동일한 방식으로 처리하여, 3-메톡시프로필 1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-카르복실레이트(4.06g) 를 주황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:307[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(3.06 g) 을 참조예 164(3) 과 동일한 방식으로 처리하여, [1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-일]메탄올(2.17g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:221[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(1.00 g) 을 참조예 164(4) 와 동일한 방식으로 처리하여, 1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-카르브알데하이드(0.84g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:219[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(835 mg) 을 참조예 164(5) 와 동일한 방식으로 처리하여, N-{[1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-일]메틸}시클로프로판아민(676mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:260[M+H]+.
참조예 167-169
상응하는 출발 화합물을 참조예 128 과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 19 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00149
참조예 170
Figure pct00150
1-히드록시벤조트리아졸(486 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(863 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(38 ml) 중 N-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필아민(735 mg) 및 (dl)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(694 mg) 의 용액에 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 과량의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공 내에서 증발시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/에틸 아세테이트=1/1 → 1/4) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-({시클로프로필[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(965 mg) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:418[M+H]+.
(2)
Figure pct00151
60% 유성 나트륨 수소화물(26 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(4 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(250 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 5-브로모-1-펜텐(78 ㎍) 및 칼륨 요오다이드(99 mg) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물의 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피㎍(용출 용매:n-헥산/에틸 아세테이트=9/1 → 2/3) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-({시클로프로필[(5-플루오로-1-펜트-4-엔-1-일-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(204 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:486[M+H]+.
(3)
Figure pct00152
팔라듐 클로라이드(7.4 mg) 및 구리 클로라이드(I)(41.4 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(1 ml) 및 물 (1 ml) 의 혼합물에 첨가한 다음, N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(203 mg) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:클로로포름 → 클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-({시클로프로필[(5-플루오로-1-(4-옥소펜틸)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(210 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:502[M+H]+.
참조예 171
Figure pct00153
시클로프로필아민(222 mg) 을 클로로포름(10 ml) 중 (dl)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(600 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(596 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(420 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 → 2/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(648 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:271[M+H]+.
(2)
Figure pct00154
아르곤 분위기 하에 보란 디메틸술피드 착체(0.56 ml) 를 테트라히드로푸란(10 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(300 mg) 의 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 5N 나트륨 히드록시드 수용액 (10 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:클로로포름 → 클로로포름/메탄올=10/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필아미노)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(183 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:257[M+H]+.
(3)
Figure pct00155
3-(브로모메틸)-1-(3-메톡시프로필)나프탈렌(72 mg) 및 디이소프로필에틸 아민(38 mg) 을 테트라히드로푸란(2 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(50 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 그리고 60℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트= 2/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[4-(3-메톡시프로필)-2-나프틸]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(75 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:485[M+H]+.
참조예 172
(1)
Figure pct00156
5N 나트륨 히드록시드 수용액 (3.4 ml) 을 에탄올 중 에틸 4-(3-메톡시프로필)-2-나프토에이트(2.41 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 10% 염산을 얼음-냉각 하에 첨가하여 반응 용액을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 n-헥산에서 가루화하여, 4-(3-메톡시프로필)-2-나프토산(2.09 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:259[M-H]-.
(2)
Figure pct00157
옥살릴 클로라이드(55 mg) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(1 방울) 를 클로로포름(3 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(75 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름(2 ml) 에서 용해시키고, 이를 클로로포름(2 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필아미노)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(62 mg) 및 디이소프로필에틸아민(63 mg) 의 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-({시클로프로필[4-(3-메톡시프로필)-2-나프토일]아미노}메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(94 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:499[M+H]+.
참조예 173
Figure pct00158
10% 팔라듐-탄소(80 mg) 를 에탄올(5 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{[4-클로로-5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(180 mg) 및 디이소프로필에틸아민(89 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기의 상압 하에 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이를 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 (2R)-2-[(시클로프로필{[5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(157 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:490 [M+H]+.
참조예 174
Figure pct00159
10% 팔라듐-탄소(30 mg) 를 메탄올(3 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-{[{[4-(벤질옥시)-2-나프틸]메틸(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(300 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기의 상압 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 → 1/1) 로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-({시클로프로필[(4-히드록시-2-나프틸)메틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(225 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:427[M+H]+.
참조예 175
Figure pct00160
60% 나트륨 수소화물(12 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-({[4-(3-메톡시프로필)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드(52 mg) 를 상기 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 60% 나트륨 수소화물(15 mg) 을 상기 혼합물에 얼음-냉각 하에 추가로 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-({에틸[4-(3-메톡시프로필)-2-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(33 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:478[M+H]+
참조예 176
Figure pct00161
60% 나트륨 수소화물(23 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(1 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(175 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(0.1 ml) 중 1-브로모-3-메톡시프로판(81 mg) 의 용액 및 칼륨 요오다이드(73 mg) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카르보닐] 모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:472[M+H]+.
참조예 177
Figure pct00162
60% 나트륨 수소화물(11 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(0.65 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-메톡시프로필 토실레이트(77.5 mg) 및 칼륨 요오다이드(41.5 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=5/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[1-(4-메톡시부틸)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(112 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:486[M+H]+.
참조예 178
Figure pct00163
60% 나트륨 수소화물(12.2 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 4-메톡시프로필 토실레이트(71.5 mg) 및 칼륨 요오다이드(38.3 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[[(3-클로로-1-(4-메톡시부틸)-1H-인돌-6-일]메틸} (시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(36.2 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:520/522[M+H]+.
참조예 179
Figure pct00164
60% 나트륨 수소화물(26.8 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(7 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(242 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-메톡시에틸 브로마이드(93 ㎍) 및 칼륨 요오다이드(9.3 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1 → 1/2) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[{[3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-6-일]메틸} (시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(283 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:492/494[M+H]+.
참조예 180
(1)
Figure pct00165
나트륨 히드록시드(111 mg) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트(31 mg) 를 아세토니트릴(8.0 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(400 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 3-클로로프로필아민 염산염(180 mg) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 물을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트/메탄올=12/1 → 5/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[{[1-(3-아미노프로필)-3-클로로-1H-인돌-6-일]메틸(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(225 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:491/493[M+H]+.
(2)
Figure pct00166
피리딘(79.0 ㎍) 및 아세틸 클로라이드(34.7 ㎍) 를 클로로포름(3.0 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(160 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=50/1 → 20/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[({1-[3-(아세틸아미노)프로필]-3-클로로-1H-인돌-6-일}메틸)(시클로프로필)아미노] 카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(155 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:533/535[M+H]+.
참조예 181
Figure pct00167
피리딘(79 ㎍) 및 메틸 클로로포르메이트(37.7 ㎍) 를 클로로포름(3 ml) 중 참조예 180(1) 에서 수득된 화합물(160 mg)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=50/1 → 20/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[[(3-클로로-1-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-인돌-6-일)메틸](시클로프로필)아미노] 카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(169 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:552/554[M+NH4]+.
참조예 182
(1)
Figure pct00168
60% 나트륨 수소화물(11 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(0.65 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 얼음물에서 다시 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트(33.3 ㎍) 및 칼륨 요오다이드(41.5 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 20 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1 → 1/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(44.2 mg) 를 수득하였다.
APCI-MS m/z:486[M+H]+.
(2)
Figure pct00169
2N 나트륨 히드록시드 수용액(0.45 ml) 을 에탄올 (0.45 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(44 mg)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 클로로포름을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 격렬히 교반하면서 2N 염산을 첨가하여 중성화시켰다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml) 에서 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 2N 메틸아민 용액 (50 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸(14.7 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(20.9 mg) 을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=9/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필({1-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}메틸)아미노] 카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(29.3 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:471[M+H]+.
참조예 183
Figure pct00170
60% 나트륨 수소화물(17 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(0.65 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(150 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(53.5 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[[(1-벤질-1H-인돌-3-일)메틸](시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(176 mg) 를 수득하였다.
APCI-MS m/z:490[M+H]+.
참조예 184
(1)
Figure pct00171
상응하는 출발 화합물을 참조예 180(1) 과 동일한 방식으로 처리하여, tert-부틸 (dl)-2-{[{[1-(3-아미노에틸)-3-클로로-1H-인돌-6-일]메틸(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다.
APCI-MS m/z:477/479[M+H]+.
(2)
Figure pct00172
에틸 이소시아네이트(37.8 ㎕) 를 디클로로메탄(2.0 ml) 중 (dl)-2-{[{[1-(3-아미노에틸)-3-클로로-1H-인돌-6-일]메틸(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[{[3-클로로-1-(2-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노에틸)-1H-인돌-6-일]메틸}((시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(108 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:548/550[M+H]+.
참조예 185
Figure pct00173
60% 나트륨 수소화물(16.5 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(150 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 2-메톡시에틸술포닐 클로라이드(71.4 mg) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=25/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필({1-[(2-메톡시에틸)술포닐]-1H-인돌-6-일}메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(107 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:522[M+H]+.
참조예 186
Figure pct00174
(1) 트리에틸아민(45 ㎕) 및 메탄술포닐 클로라이드(25 ㎕) 를 클로로포름(1 ml) 중 (dl)-3-메톡시-1-부탄올(31 mg) 의 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(35 ㎕) 및 메탄술포닐 클로라이드(19 ㎕) 를 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다.
(2) 60% 나트륨 수소화물(11 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(0.65 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(100 mg) 의 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (71.4 mg) 및 칼륨 요오다이드(46 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=5/1 → 1/2) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[1-(3-메톡시부틸)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(81 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:486[M+H]+.
참조예 187
Figure pct00175
(1) 나트륨 히드록시드(57.7 mg) 및 물(2.5 ml) 을 에탄올(12.5 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[{[3-클로로-1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-6-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(1.6 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 물 및 2N 염산을 첨가하여 산성화시키고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=15/1) 로 정제하여, (dl)-4-(6-{[{[4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일]카르보닐}(시클로프로필)아미노]메틸}-3-클로로-1H-인돌-1-일) 부티르산(1.48 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:518/520[M-H]-.
(2) 1-히드록시벤조트리아졸(15 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(20 mg) 을 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(50 mg)의 용액에 연속해서 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드(2.0 ml) 중 디메틸아민 염산염(20 mg) 을 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=100/1 → 20/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[({3-클로로-1-[4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]-1H-인돌-6-일}메틸)(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카보실레이트(35 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:547/549[M+H]+.
참조예 188
Figure pct00176
60% 나트륨 수소화물(13.2 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(120 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2,2-디플루오로메틸트리플루오로술포네이트(77 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올= 20/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(128 mg) 를 수득하였다.
APCI-MS m/z:464[M+H]+.
참조예 189
Figure pct00177
(1) 디옥산(1 ml)/물(1 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[{[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(110 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(4 mg), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(tBu X-phos)(7 mg) 및 칼륨 히드록시드(34 mg) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올=9/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[4-히드록시-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(78 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:489[M+H]+.
(2) 칼륨 카르보네이트(41 mg) 및 메틸 요오다이드(25 ㎕) 를 N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(50 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올=85/15) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[4-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(27 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:503[M+H]+.
참조예 190
Figure pct00178
톨루엔(3 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(300 mg), 팔라듐 아세테이트(5.6 mg), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(tBu X-phos)(21 mg), 페놀(88 ㎕) 및 인산칼륨 (318 mg) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃ 에서 19 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 0.5N 나트륨 히드록시드 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올=9/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-페녹시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}아미노)카르보닐] 모르폴린-4-카르복실레이트(160 mg, 순도 80%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:565[M+H]+.
참조예 191
Figure pct00179
톨루엔(1.5 ml)/tert-부탄올(0.3 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[{[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(73 mg), 팔라듐 아세테이트(0.6 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(tBu X-phos)(3.1 mg), 피롤리딘(22 ㎕) 및 세슘 카르보네이트 (108 mg) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올=95/5) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-피롤리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}아미노)카르보닐] 모르폴린-4-카르복실레이트(8.5 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:542[M+H]+.
참조예 192
Figure pct00180
60% 유성 나트륨 수소화물(15.5 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(140 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란(65.7 ㎕) 을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=15/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[({3-클로로-1-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-인돌-6-일}메틸)(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(181 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:576/578[M+H]+.
참조예 193
Figure pct00181
(1) 1,4-디옥산(2 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[{[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(551 mg), 구리 요오다이드(10 mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민(11 ㎕) 및 나트륨 요오다이드(300 mg) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 30% 암모니아 수용액, 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트=50/50 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[4-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(530 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:599[M+H]+.
(2) 1-메틸-2-피롤리돈(2 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (18 mg), 구리 요오다이드(4 mg) 및 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트(51 ㎕) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 120℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 0.5N 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트=50/50 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-[(시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}아미노)카르보닐]모르폴린-4-카르복실레이트(17 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
참조예 194
Figure pct00182
1,4-디옥산(1.0 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(240 mg), 인산칼륨(223 mg), 구리 요오다이드(0.95 mg), 요오도벤젠(56 ㎕) 및 시클로헥산디아민(6 ㎕) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안, 그리고 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 NH-실리카 겔을 반응 혼합물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=2/1 → 1/3) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-({시클로프로필[(1-페닐-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(234 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:476[M+H]+.
참조예 195
(1)
Figure pct00183
60% 유성 나트륨 수소화물(13.2 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml) 중 tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필(1H-인돌-3-일메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(200 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. N-(3-브로모프로필)프탈이미드(161 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[시클로프로필({1-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(274 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:587[M+H]+.
(2)
Figure pct00184
히드라진 수화물(55.4 ㎕) 을 에탄올(3.0 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(164 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 그리고 40℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-{[{[1-(3-아미노프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(83.8 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:457[M+H]+.
(3)
Figure pct00185
트리에틸아민(33.4 ㎕) 및 메틸 클로로포르메이트(17.1 ㎕) 를 클로로포름(1.0 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(92 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=7/3 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, tert-부틸 (dl)-2-({시클로프로필[(1-{3-[메톡시카르보닐)아미노]프로필}-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(64.3 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:515[M+H]+.
참조예 196
Figure pct00186
10% 팔라듐-탄소(30 mg) 를 에탄올(5 ml) 중 tert-부틸 (2R)-2-{[{[3-시클로헥스-1-엔-1-일-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(300 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기의 상압 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=1/2) 로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-{[{[3-시클로헥실-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}(시클로프로필)아미노]카르보닐}모르폴린-4-카르복실레이트(105 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:555[M+H]+.
참조예 197
(1)
Figure pct00187
벤질-(s)-(+)-글리시딜 에테르(3.28 g) 를 벤질아민(15 ml) 에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 과량의 벤질아민을 진공 내에서 증발에 의해 제거하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=9/1) 로 정제하여, (2S)-1-(벤질아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올(4.50 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:272[M+H]+.
(2)
Figure pct00188
리튬 퍼클로레이트(1.11 g) 를 톨루엔(40 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(2.17 g) 및 (s)-(+)-에피클로로히드린(0.83 ml) 의 용액에 실온에서 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에 50℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 메탄올(10 ml) 중 나트륨 메틸레이트(1.08 g) 의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 아르곤 분위기 하에 50℃ 에서 4 시간 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드(20 ml) 및 물(10 ml) 의 포화 수용액을 반응 혼합물에 연속해서 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, {(2R,6S)-4-벤질-6-[(벤질옥시)메틸]모르폴린-2-일}메탄올(1.89 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:328[M+H]+.
(3)
Figure pct00189
메탄올(25 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(1.64 g) 및 20% 팔라듐 히드록시드-탄소(건조)(0.33 g) 의 혼합물을 수소 분위기의 상압 하에 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 4N 에틸 아세테이트 중 염화수소(2 ml) 를 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물 및 세정액을 조합하고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물(1.39 g) 을 테트라히드로푸란(8 ml) 및 물(10 ml) 로 희석하고, 탄산수소나트륨(1.68 g) 및 테트라히드로푸란(2 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.92 g) 의 용액을 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=7/3 → 3/7) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,6R)-2-[(벤질옥시)메틸]-6-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(0.99 g) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:338[M+H]+.
(4)
Figure pct00190
요오도벤젠 디아세테이트(1.61 g) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO)(0.08 g) 을 디클로로메탄(10 ml)/물(5 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(0.84 g) 의 용액에 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 얼음-냉각 하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에 공비증류에 의해 농축 건조시켰다. 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 헥산 내에서 가루화하여, (2R,6S)-6-[(벤질옥시)메틸]-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산(0.43 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:350[M-H]-.
(5)
Figure pct00191
디이소프로필에틸아민(105 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸(81 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(144 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중 N-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필아민 염산염(182 mg) 및 상기 기술된 (4) 에서 수득된 카르복실산 (176 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 연속해서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 반응 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=3/1 → 1/3) 로 정제하여, tert-부틸 (2S,6R)-2-[(벤질옥시)메틸]-6-({시클로프로필[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(290 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:599[M+H]+.
상응하는 출발 화합물을 참조예 197 과 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00192
참조예 198
Figure pct00193
20% 팔라듐 히드록시드-탄소(건조)(22 mg) 를 메탄올 중 tert-부틸 (2S,6R)-2-[(벤질옥시)메틸]-6-({시클로프로필[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]아미노}카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트(220 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기의 상압 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 불용성 물질을 여과한 후, 여과물을 농축시켜, tert-부틸 (2R,6S)-2-({시클로프로필[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]아미노}카르보닐)-6-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(200 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:509[M+H]+.
상응하는 출발 화합물을 참조예 198 과 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pct00194
참조예 199
(1)
Figure pct00195
N-브로모숙신이미드(978 mg) 를 디클로로메탄(30 ml) 중 [7-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-5-일]메탄올(1.18 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, [4-브로모-7-(3-메톡시프로폭시)-1-벤조푸란-5-일]메탄올(1.46 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:297/299[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 어느 하나로 처리하여, 다음 화합물을 수득하였다.
Figure pct00196
APCI-MS m/z:394/396/398[M+NH4]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 어느 하나로 처리하여, 다음 화합물을 수득하였다.
Figure pct00197
참조예 200
(1)
Figure pct00198
N-브로모숙신이미드(1.04 g) 를 디클로로메탄(25 ml) 중 [4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일]메탄올(1.27 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=3/2) 로 정제하여, [5-브로모-4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일]메탄올(860 mg) 및 [7-브로모-4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일]메탄올(540 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:299/301[M+H-H2O]+
APCI-MS m/z:299/301[M+H-H2O]+.
(2) [5-브로모-4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일]메탄올 및 [7-브로모-4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일]메탄올을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 다음 화합물을 수득하였다.
Figure pct00199
APCI-MS m/z:379/381/383[M+H]+
Figure pct00200
APCI-MS m/z:379/381/383[M+H]+
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 어느 하나로 처리하여, 다음 화합물을 수득하였다.
Figure pct00201
참조예 201
Figure pct00202
N-클로로숙신이미드(68.5 mg) 를 아세토니트릴(5.0 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필{[4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}카르바메이트(180 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 14 시간 동안, 그리고 N-클로로숙신이미드(137 mg) 첨가 후 75℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1,3-디클로로-4-(3-메톡시프로폭시)-2-나프틸]메틸}카르바메이트(136 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:354/356[M+H-Boc]+.
참조예 202
Figure pct00203
(1) 60% 나트륨 수소화물(394 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(15 ml) 중 4-클로로-5-플루오로-1H 인돌-6-카르복실산(700 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 1-브로모-3-메톡시프로판(1.51 g) 및 칼륨 요오다이드(1.63 g) 를 상기 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ~ 60℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, 3-메톡시프로필 4-클로로-5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트(882 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:358/360 [M+H]+.
(2) 테트라히드로푸란(6 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (500 mg) 의 용액을 테트라히드로푸란(6 ml) 중 리튬 알루미늄 수소화물(53.1 mg) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 냉각 하에 45 분 동안 교반하였다. 물(55 ㎕), 2N 나트륨 히드록시드 수용액(138 ㎕) 및 물(220 ㎕) 을 동일 냉각 하에 반응 혼합물에 연속해서 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜, [4-클로로-5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메탄올(410 mg) 을 담갈색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:272/274 [M+H]+.
(3) 이산화망간(1.50 g) 을 디클로로메탄(8 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물의 용액(400 mg) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜, 4-클로로-5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르브알데하이드(352 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:270/272 [M+H]+.
(4) 시클로프로필아민(0.18 ml) 을 에탄올(8 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물 (345 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에서 용해시키고, 혼합물을 다시 진공 내에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올(8 ml) 에서 용해시키고, 나트륨 붕소수소화물(145 mg) 을 얼음-냉각 하에 거기에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올=10/1) 로 정제하여, N-{[4-클로로-5-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-일]메틸}시클로프로필아민(143 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z: 311/313 [M+H]+.
참조예 203
Figure pct00204
N-브로모숙신이미드(978 mg) 를 아세토니트릴(50 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]카르바메이트(6.36 g) 의 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트/=4/1 → 3/1) 로 정제하여, tert-부틸 [2-브로모-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필카르바메이트(3.35 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:444/446[M+H]+.
참조예 204
Figure pct00205
N-클로로숙신이미드(110 mg) 를 아세토니트릴(5.0 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]카르바메이트(300 mg) 의 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 그리고 75℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=10/1 → 3/1) 로 정제하여, tert-부틸 [2-클로로-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필카르바메이트(265 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:400/402[M+H]+.
참조예 205
Figure pct00206
디옥산(7.0 ml) 중 tert-부틸 [2-브로모-4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)벤질]시클로프로필카르바메이트(200 mg), 트리메틸보록신(94 ㎕), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(8.2 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(X-phos)(21.5 mg) 및 인산칼륨(191 mg) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=10/1 → 3/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필[4-메톡시-5-(3-메톡시프로폭시)-2-메틸벤질]카르바메이트(103 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:380[M+H]+.
참조예 206
Figure pct00207
(1) 알루미늄 클로라이드(1.29 g) 를 디클로로메탄(20 ml) 중 아세틸 클로라이드(380 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 나누어서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 냉각 하에 5 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(10 ml) 중 메틸 1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트(1.00 g) 의 용액을 거기에 얼음-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 냉각에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 n-헥산에서 가루화하여, 메틸 3-아세틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트(1.06 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:290 [M+H]+.
(2) 1M 테트라히드로푸란 중 보란 테트라히드로푸란 용액 (2.07 ml) 을 테트라히드로푸란(3 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(200 mg) 의 용액에 아르곤 분위기 하에 얼음-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 얼음-냉각 하에 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 실온에서 한동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 메틸 3-에틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르복실레이트(192 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:277[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00208
APCI-MS m/z:248[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00209
APCI-MS m/z:248[M+H]+.
(5) 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00210
참조예 207
(1)
Figure pct00211
칼륨 카르보네이트(19.2 g) 및 벤질 브로마이드(19.0 g) 를 아세토니트릴(200 ml) 중 에틸 4-히드록시-2-나프토에이트(20 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=100/1) 로 정제하여, 에틸 4-(벤질옥시)-2-나프토에이트(27.8 g) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:307[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00212
APCI-MS m/z:265[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00213
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00214
참조예 208
Figure pct00215
(1) 10% 팔라듐-탄소(100 mg) 를 메탄올(10 ml) 중 tert-부틸 {[4-(벤질옥시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필카르바메이트(1.0 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기의 상압 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1 → 4/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필[(4-히드록시-2-나프틸)메틸] 카르바메이트(680 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:312[M-H]-.
(2) 칼륨 카르보네이트(331 mg) 및 메틸 요오다이드(119 ㎕) 를 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(500 mg)의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필[(4-메톡시-2-나프틸)메틸]카르바메이트(480 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:328[M+H]+.
참조예 209
Figure pct00216
(1) 칼륨 카르보네이트(2.65 g) 및 1,2-디브로모에탄(16.5 ml) 을 아세토니트릴(40 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필[(4-히드록시-2-나프틸)메틸]카르바메이트(4.0 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 20 시간 동안 환류가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=100/1 → 10/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[4-(2-브로모에톡시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필카르바메이트(3.8 g) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:420/422[M+H]+.
(2) 나트륨 아지드(2.90 g) 를 N,N-디메틸포름아미드(50 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(3.75 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 나누어서 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=9/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[4-(2-아지도에톡시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필카르바메이트(3.3 g) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:383[M+H]+.
(3) 10% 팔라듐-탄소(330 mg) 를 메탄올(33 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(3.30 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기의 상압 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=9/1) 로 정제하여, tert-부틸{[4-(2-아미노에톡시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필카르바메이트(1.20 g) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:357[M+H]+.
(4) 피리딘(272 ㎕) 및 아세틸 클로라이드(120 ㎕) 를 클로로포름(4.0 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(400 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 ({4-[2-(아세틸아미노)에톡시]-2-나프틸}메틸)시클로프로필카르바메이트(382 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:399[M+H]+.
참조예 210
Figure pct00217
피리딘(272 ㎕) 및 메틸 클로로포르메이트(130 ㎕) 를 클로로포름(4.0 ml) 중 tert-부틸 {[4-(2-아미노에톡시)-2-나프틸]메틸}시클로프로필카르바메이트(400 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, 메틸 {2-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸}-1-나프틸)옥시]에틸}카르바메이트(418 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:415[M+H]+.
참조예 211
(1)
Figure pct00218
60% 유성 나트륨 수소화물(135 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(6 ml) 중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(384 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1-브로모-3-메톡시프로판(518 mg) 및 칼륨 요오다이드(468 mg) 를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=90/10 → 70/30) 로 정제하여, 4-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(520 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:209[M+H]+.
(2)
Figure pct00219
트리플루오로아세트산(9.1 ml) 중 4-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(520 mg) 및 헥사메틸렌테트라민 (700 mg) 의 용액을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 진공 내에서 용매를 증발시킨 후, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 용액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=60/40 → 20/80) 로 정제하여, 4-플루오로-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데하이드(260 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:237[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00220
참조예 212
(1)
Figure pct00221
리튬 붕소수소화물(228 mg) 을 테트라히드로푸란(10 ml) 중 메틸 2-옥소인돌린-6-카르복실레이트(1.0 g) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 리튬 붕소수소화물(456 mg) 을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 진한 염산을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 메탄올에서 가루화하여, 6-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(172 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다. 모액 (mother liquid) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=10/1 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 동일물질 (242 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:164[M+H]+.
(2)
Figure pct00222
아세토니트릴(6 ml) 중 6-(히드록시메틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(150 mg), 1-브로모-3-메톡시프로판(211 mg), 칼륨 카르보네이트(254 mg) 및 칼륨 요오다이드(229 mg) 의 혼합물을 15 시간 동안 환류시켰다. 추가로, 1-브로모-3-메톡시프로판(70.3 mg) 및 칼륨 카르보네이트(127 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=10/1) 로 정제하여, 6-(히드록시메틸)-1-(3-메톡시프로필)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(174 mg) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:236[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00223
APCI-MS m/z:298/300[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00224
참조예 213
Figure pct00225
(1) 진한 염산(30 ml) 및 암모늄 테트라플루오로보레이트(21.4 g) 를 물(170 ml)중 메틸 3-아미노-4-메틸-벤조에이트(25.3 g) 의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 -3℃ 로 냉각시켰다. 물(24 ml) 중 나트륨 니트리트(10.56 g) 의 용액을 동일 냉각 하에 30 분 동안 거기에 적가하였다. 혼합물을 -3℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 침전된 결정질을 여과하고, 물(210 ml), 메탄올(100 ml) 및 디에틸 에테르(100 ml) 로 연속해서 세정하고, 감압 하에 건조시켰다.
칼륨 아세테이트(16.5 g) 및 18-크라운-6(1.01 g) 을 클로로포름(340 ml) 중 상기 수득된 결정질의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 70 분 동안 교반하였다. 물(800 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 n-헥산에서 가루화하여, 메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트(20.2 g) 를 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:177[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(10.0 g) 을 아세트산(284 ml) 중에서 용해시키고, 브롬(4.36 ml) 을 빛 차단 조건 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 19 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 나트륨 티오술페이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 이소프로필 에테르에서 가루화하고, 메틸 3-브로모-1H-인다졸-6-카르복실레이트(14.4 g) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:255/257[M+H]+.
(3) 60% 유성 나트륨 수소화물(940 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(34 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(5.0 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(12 ml) 중 1-브로모-3-메톡시프로판(3.6 g) 의 용액 및 칼륨 요오다이드(650 mg) 를 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 암모늄 클로라이드 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=10/1 → 6/1) 로 정제하여, 메틸 3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트(4.3 g) 를 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:327/329[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00226
APCI-MS m/z:299/301[M+H]+.
(5) 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00227
APCI-MS m/z:297/299[M+H]+.
(6) 상기 기술된 (5) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00228
참조예 214
(1)
Figure pct00229
트리메틸보록신(513 ㎕), 칼륨 카르보네이트(1.27 g) 및 비스(디페닐포스피노) 페로센 디클로로팔라듐(224 mg) 을 1,4-디옥산(15 ml) 중 메틸 3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트(1.0 g) 의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 → 3/2) 로 정제하여, 메틸 1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-카르복실레이트(705 mg) 를 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:263[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00230
APCI-MS m/z:235[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00231
APCI-MS m/z:233[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00232
참조예 215
(1)
Figure pct00233
0.5M 테트라히드로푸란 중 B-벤질-9-보라비시클로[3,3,1]노난(BBN) 용액(1.8 ml) 을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(200 mg), 인산칼륨(290 mg), 팔라듐 아세테이트(II)(4 mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(S-phos)(15 mg) 의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[3-벤질-1-((3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(198 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:450[M+H]+.
(2)
Figure pct00234
디클로로메탄 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액(8 ml) 을 디클로로메탄(28 ml) 중 N-{[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로판아민(1.21 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=5/1 → 4/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(1.53 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:438/440[M+H]+.
참조예 216
Figure pct00235
(1) 테트라히드로푸란(3 ml) 중 메틸 3-아세틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트(285 mg) 의 용액을 테트라히드로푸란(3 ml) 중 리튬 알루미늄 수소화물(75 mg) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 냉각 하에 1 시간 동안 교반하였다. 물(80 ㎕), 2N 나트륨 히드록시드 수용액(200 ㎕) 및 물(320 ㎕) 을 상기 혼합물에 동일 냉각 하에 연속해서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 1-[6-(히드록시메틸)-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]에탄올(279mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:246 [M+H]+.
(2) 85% 활성화된 이산화망간(1.07 g) 을 톨루엔(8 ml) 중 상기 (1) 에서 수득된 화합물 (275 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켜, 3-아세틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-6-카르브알데하이드(202 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:260 [M+H]+.
(3) 나트륨 트리아세톡시 수소화물(237 mg) 을 디클로로메탄(6 ml) 중 상기 (2) 에서 수득한 화합물 (145 mg) 및 시클로프로필아민(96 mg) 의 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 시클로프로필아민(64 mg) 및 나트륨 트리아세톡시 수소화물(355 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, 1-[6-[(시클로프로필아미노)메틸)]-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]에타논(145 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
참조예 217
(1)
Figure pct00236
칼륨 카르보네이트(207 mg), 트리메틸보록신(175 ㎕) 및 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(40.8 mg) 를 1,4-디옥산(14.5 ml) 중 tert-부틸 {[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(218 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃ 에서 아르곤 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=1/1 → 1/4) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}카르바메이트(180 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:373[M+H]+.
(2)
Figure pct00237
트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(213 ㎕) 를 디클로로메탄(7 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}카르바메이트(175 mg) 및 2,6-루티딘(192 ㎕) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 메탄올을 연속해서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트/메탄올=95/5 → 70/30) 로 정제하여, N-{[1-(3-메톡시프로필)-4-메틸-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로판아민(106 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:216[M+H]+.
참조예 218
Figure pct00238
칼륨 카르보네이트(276 mg), 페닐보론산(122 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(175 mg) 및 물(132 ㎕) 을 1,2-디클로로에탄(11 ml) 중 tert-부틸 {[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(218 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=20/1 → 7/3) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-페닐-1H-인돌-3-일]메틸}카르바메이트(212 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:435[M+H]+.
참조예 219
Figure pct00239
2-트리-n-부틸-스타닐피리딘(480 ㎕) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(210 mg) 를 톨루엔(7 ml) 중 tert-부틸 {[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(219 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 칼륨 플루오라이드 포화 용액에 붓고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 → 1/4) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일]메틸}카르바메이트(76 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:436[M+H]+.
참조예 220
Figure pct00240
인산칼륨(498 mg), B-벤질-9-BBN 의 0.5M 테트라히드로푸란-용액(2.8 ml), 팔라듐 아세테이트(II)(21 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(38.5 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(4.3 ml) 중 tert-부틸 {[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(205 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=20/1 → 2/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[4-벤질-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(210 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:449[M+H]+.
참조예 221
Figure pct00241
(1) N-클로로숙신이미드(3.96 g) 를 디클로로메탄(100 ml) 중 메틸 1H-인돌-6-카르복실레이트(4.94 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트= 2/1) 로 정제하여, 메틸 3-클로로-1H-인돌-6-카르복실레이트(3.67 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:208/210[M-H]-.
(2) 테트라히드로푸란(30 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물 (3.52 g) 의 용액을 테트라히드로푸란(60 ml) 중 리튬 알루미늄 수소화물(2.23 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 서서히 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 물(4 ml), 2N NaOH 용액(8.0 ml) 및 물(8 ml) 을 반응 혼합물에 연속해서 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, (3-클로로-1H-인돌-6-일)메탄올(3.72 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:182/184[M-H]-.
(3) 이산화망간(10.5 g) 을 디클로로메탄(100 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(3.72 g)의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜, 3-클로로-1H-인돌-6-카르브알데하이드(2.73 g) 를 황색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:178/180[M-H]-.
(4) 나트륨 트리아세톡시붕소수소화물(12 g) 및 아세트산(2.6 ml) 을 디클로로에탄(100 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물(4.08 g) 및 시클로프로필아민(3.2 ml) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 진공 내에서 농축시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 상기 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 n-헥산-디클로로메탄(1:1) 에서 가루화하여, N-[3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸]시클로프로판아민(3.93 g) 을 주황색 분말로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=10/1) 로 정제하여, N-[3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸]시클로프로판아민(478.3 mg) 을 연한 주황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:221/223[M+H]+.
참조예 222
Figure pct00242
시클로프로필아민(1 ml) 을 에탄올(5 ml) 중 3-(3-메톡시프로필)-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르브알데하이드(23 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(3 ml) 에서 용해시키고, 나트륨 붕소수소화물(38 mg) 을 거기에 얼음-냉각 하에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올=9/1) 로 정제하여, N-{[3-(3-메톡시프로필)-1-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]메틸}시클로프로판아민(18 mg) 을 주황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:274[M+H]+.
참조예 223
Figure pct00243
모르폴린(73.5 ㎕), 세틸트리메틸암모늄브로마이드(14.6 mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(41 mg) 및 50% 나트륨 히드록시드 수용액(96 ㎕) 을 톨루엔(3 ml) 중 tert-부틸 {[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(205 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 용액을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=20/1 → 3/2) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-4-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일]메틸}카르바메이트(280 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:444[M+H]+.
참조예 224
Figure pct00244
(1) 테트라키스페닐포스핀 팔라듐(0)(11.9 mg) 및 2M 나트륨 카르보네이트 수용액을 테트라히드로푸란(5 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(150 mg) 및 페닐붕산(83 mg) 의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 95℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 얼음 냉각 하에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-3-페닐-4-일-1H-인다졸-6-일]메틸}카르바메이트(136 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:436[M+H]+.
(2) 4N HCl-디옥산 용액 (2 ml) 을 클로로포름(2 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(130 mg)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축시켜, N-{[1-(3-메톡시프로필)-3-페닐-4-일-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로판아민 염산염(112 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:336[M+H]+.
참조예 225
Figure pct00245
0.5M 테트라히드로푸란 중 B-벤질-9-BBN 용액 (1.8 ml) 을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(200 mg), 인산칼륨(290 mg), 팔라듐 아세테이트(II)(4 mg) 및 S-Phos(15 mg) 의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[3-벤질-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(198 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:450[M+H]+.
참조예 226
Figure pct00246
톨루엔(4 ml)-t-부탄올(0.8 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(200 mg), 피페리딘(194 mg), X-Phos(43 mg), 세슘 카르보네이트(446 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(17 mg) 의 혼합물을 95℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-3-피페리딘-1-일-1H-인다졸-6-일]메틸}카르바메이트(126 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:443[M+H]+.
참조예 227
Figure pct00247
1,4-디옥산(5 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(200 mg), 2-페닐에틸붕산(82.1 mg), 칼륨 카르보네이트(221 mg) 및 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(50 mg) 의 혼합물을 25 시간 동안 환류 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(3-메톡시프로필)-3-(2-페닐에틸)-1H-인다졸-6-일]메틸}카르바메이트(108 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:464 [M+H]+.
참조예 228
Figure pct00248
(1) 메틸 3-아미노-4-메틸-5-니트로-벤조에이트(2.54 g) 를 아세토니트릴(50 ml) 중 구리 클로라이드(II)(1.95 g), tert-부틸 니트리트(1.87 g) 의 혼합물에 나누어서 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=20/1) 로 정제하여, 메틸 3-클로로-4-메틸-5-니트로-벤조에이트(1.88 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
(2) 주석 클로라이드(II) 이수화물(11.2 g) 을 에틸 아세테이트(45 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(2.28 g) 의 용액에 첨가하고, 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 붓고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=3/2) 로 정제하여, 메틸 3-아미노-5-클로로-4-메틸벤조에이트(1.82 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:200/202 [M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00249
APCI-MS m/z:211/213 [M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00250
ESI-MS m/z:287/289/291 [M-H]-.
(5) 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00251
APCI-MS m/z:361/363/365 [M+H]+.
(6) 상기 기술된 (5) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00252
APCI-MS m/z:333/335/337 [M+H]+.
(7) 상기 기술된 (6) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00253
APCI-MS m/z:331/333/335 [M+H]+.
(8) 상기 기술된 (7) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00254
참조예 229
(1)
Figure pct00255
나트륨 히드록시드(103 mg) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트(15 mg) 를 아세토니트릴(7.0 ml) 중 tert-부틸 [(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸]시클로프로필카르바메이트(275 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 3-클로로프로필아민 염산염(149 mg) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 환류 하에 16 시간 동안 가열하였다. 나트륨 히드록시드(103 mg) 및 3-클로로프로필아민 염산염(149 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=20/1 → 10/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[1-(2-아미노에틸)-3-클로로-1H-인돌-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(257 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:364/366[M+H]+.
(2)
Figure pct00256
피리딘(67 ㎕) 및 아세틸 클로라이드(29 ㎕) 를 클로로포름(3.0 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(100 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=50/1 → 20/1) 로 정제하여, tert-부틸 ({1-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-클로로-1H-인돌-6-일}메틸)시클로프로필카르바메이트(102 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:423/425[M+NH4]+.
(3)
Figure pct00257
피리딘(80 ㎕) 및 메틸 클로로포르메이트(38 ㎕) 를 클로로포름(4.0 ml) 중 tert-부틸 {[1-(2-아미노에틸)-3-클로로-1H-인돌-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(120 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=100/1 → 20/1) 로 정제하여, 메틸 [2-(6-{[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸}-3-클로로-1H-인돌-1-일)에틸]카르바메이트(106 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:422/424[M+H]+.
참조예 230
Figure pct00258
1,4-디옥산(5 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(180 mg), 트리메틸보록신(53 mg), 칼륨 카르보네이트(158 mg), 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(29 mg) 의 혼합물을 110℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(120 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:408/410 [M+H]+.
참조예 231
(1)
Figure pct00259
칼륨 카르보네이트(207 mg), 이소프로페닐붕산 피나콜 에스테르(228 ㎕) 및 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(36.6 mg) 을 1,4-디옥산(14.5 ml) 중 tert-부틸 {[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(219 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃ 에서 19 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=6/1 → 3/7) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[4-이소프로페닐-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트(173 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:400[M+H]+.
(2)
Figure pct00260
10% 팔라듐-탄소(50 mg) 를 에틸 아세테이트(12 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(170 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=6/1 → 3/7) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[4-이소프로필-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트(81 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:402[M+H]+.
참조예 232
Figure pct00261
칼륨 카르보네이트(207 mg), 에틸 붕산(92.4 mg) 및 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(36.6 mg) 를 1,4-디옥산(14.5 ml) 중 tert-부틸 {[4-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(219 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 거기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 → 1/3) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[4-에틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트(119 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:400[M+H]+.
참조예 233
(1)
Figure pct00262
칼륨 카르보네이트(5.03 g), 트리메틸 보록신(3.18 ml) 및 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(666 mg) 를 1,4-디옥산(140 ml) 중 메틸 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(1.92 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 110℃ 에서 4 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 → 3/7) 로 정제하여, 메틸 6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(1.30 g) 를 갈색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:191[M+H]+.
(2)
Figure pct00263
1N 나트륨 히드록시드 수용액(9.6 ml) 을 메탄올(29 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(183 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 28 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 물로 희석시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=50/1 → 15/1) 로 정제하여, 6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(107 mg) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:133[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00264
APCI-MS m/z:161[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00265
APCI-MS m/z:233[M+H]+.
(5) 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00266
참조예 234
(1)
Figure pct00267
헥사메틸렌테트라민(9.63 g) 및 아세트산(20 ml) 을 물(40 ml) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.91 g) 의 현탁액에 첨가하고, 이를 120℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(120 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정질을 수합하여, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데하이드(4.85 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:147[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00268
APCI-MS m/z:188[M+H]+.
(3)
Figure pct00269
칼륨 카르보네이트(1.38 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(2 ml) 의 테트라히드로푸란-용액을 테트라히드로푸란(10 ml)-물(10 ml) 중 N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)시클로프로판아민(936 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=3/1 → 1/2) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)카르바메이트(1.11 g) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:288[M+H]+.
(4)
Figure pct00270
60% 나트륨 수소화물(88 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물 (575 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 4-메톡시부틸 4-메틸벤젠술포네이트(620 mg) 의 용액 및 칼륨 요오다이드(33 mg) 를 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=3/1 → 1/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[1-(4-메톡시부틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸}카르바메이트(636 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:374[M+H]+.
(5) 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00271
참조예 235
Figure pct00272
60% 나트륨 수소화물(14.1 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ml) 중 메틸 [2-(6-{[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸}-3-클로로-1H-인돌-1-일)에틸]카르바메이트(120 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(27.5 ㎕) 를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=100/1 → 20/1) 로 정제하여, 메틸 [2-(6-{[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸}-3-클로로-1H-인돌-1-일)에틸]메틸카르바메이트(101 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:420/422[M+H]+.
참조예 236
(1) 물(4.2 ml) 및 헥사메틸렌테트라민(514 mg) 을 아세트산(2.3 ml) 중 7-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(323 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 내에서 증발시켰다. 물을 생성 잔류물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=50/1 → 15/1) 로 정제하여, 7-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데하이드(197 mg) 를 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:161[M+H]+.
Figure pct00273
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00274
참조예 237
(1)
Figure pct00275
65% m-클로로퍼벤조산(1374 mg) 을 에틸 아세테이트(20 ml) 중 6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(570 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시킨 후, 생성 잔류물을 2% 칼륨 카르보네이트 수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/메탄올=30/1 → 9/1) 로 정제하여, 6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥시드(575 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:149[M+H]+.
(2)
Figure pct00276
메탄술포닐 클로라이드(748 ㎕) 를 N,N-디메틸포름아미드(15.6 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(573 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃ 에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5N 나트륨 히드록시드 수용액을 첨가하여 용액의 pH 를 7 로 조정하였다. 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 현탁하고, 여과하여, 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(389 mg) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:167/169[M+H]+.
참조예 238
(1)
Figure pct00277
옥살릴 클로라이드(670 mg) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(1 방울) 를 디클로로메탄(8 ml) 중 3-메톡시프로피온산(550 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 알루미늄 클로라이드(1.06 g) 를 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 나누어서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(4 ml) 중 메틸 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트(500 mg) 의 용액을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 메틸 3-(3-메톡시프로파노일)-1-메틸-1-인돌-5-카르복실레이트(679 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:276[M+H]+.
(2)
Figure pct00278
보란 테트라히드로푸란의 1M 테트라히드로푸란-용액 (2.62 ml) 을 테트라히드로푸란(2.5 ml) 중 1-{5-[(시클로프로필아미노)메틸]-1-메틸-1H-인돌-3-일}-3-메톡시프로판-1-온(150 mg) 의 용액에 얼음-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 5N 나트륨 히드록시드 수용액(2.5 ml) 및 메탄올(1.25 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 50℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=5/1) 로 정제하여, N-{[3-(3-메톡시프로필)-1-메틸-1H-인돌-5-일]메틸}시클로프로판아민(107 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:273[M+H]+.
참조예 239
Figure pct00279
tert-부탄올(3 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(200 mg), 아닐린(64 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(X-Phos)(8.7 ml), 칼륨 카르보네이트(88 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(4.2 mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 24 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[3-아닐리노-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(162 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:451[M+H]+.
참조예 240
Figure pct00280
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20 mg) 을 톨루엔(3 ml)-물(1 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트 (150 mg), 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트(73 mg) 및 인산칼륨(254 mg) 의 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트(24 mg), 인산칼륨(73 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20 mg) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 100℃ 에서 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[3-시클로프로필-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}카르바메이트(57 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:400[M+H]+.
참조예 241
Figure pct00281
물(1 ml) 중 칼륨 히드록시드(41 mg) 를 1,4-디옥산(1 ml) 중 tert-부틸 {[4-클로로-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(100 mg), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(tBu X-Phos)(8.3 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9.0 mg) 의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 90 분 동안 교반하였다. 1N HCl 용액 (0.8 ml) 및 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=1/2) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[4-히드록시-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]메틸}카르바메이트(91 mg) 를 담갈색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:390[M+H]+.
(2) 메틸 요오다이드(62 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(85 mg) 및 칼륨 카르보네이트(90 mg) 의 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필{[4-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-3-메틸-1H-인다졸-6-일]메틸}카르바메이트(76 mg) 를 담갈색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:404[M+H]+.
참조예 242
Figure pct00282
(1) 1,4-디옥산(4 ml) 중 tert-부틸 {[3-브로모-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(150 mg), 시클로펜텐-1-일 붕산(57 mg), 칼륨 카르보네이트(142 mg) 및 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(25 mg) 의 혼합물을 110℃ 에서 18 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[3-시클로펜트-1-엔-1-일-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(130 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:426 [M+H]+.
(2) 10% 팔라듐-탄소(35 mg) 를 에탄올(5 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물(123 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[3-시클로펜틸-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(95 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:428[M+H]+.
참조예 243
(1)
Figure pct00283
N,N-디메틸포름아미드(4 ml) 중 메틸 3-요오도-1-(3-메톡시프로필)-1H-인다졸-6-카르복실레이트(500 mg), 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트(1.29 g), 헥사메틸포스포아미드(1.20 g) 및 구리 요오다이드(I)(306 mg) 의 A-혼합물을 75℃ 에서 6 시간 동안, 그리고 100℃ 에서 2 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, 메틸 1-(3-메톡시프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-6-카르복실레이트(355 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:317[M+H]+.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00284
APCI-MS m/z:289[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00285
APCI-MS m/z:287[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00286
참조예 244
(1)
Figure pct00287
o-디클로로벤젠(7 ml)-디클로로메탄(10 ml) 중 메틸 3-아미노-4-메틸-5-니트로반조에이트(500 mg) 의 용액을 o-디클로로벤젠(3 ml) 중 니토로실 테트라플루오로보레이트(334 mg) 의 현탁액에 얼음-냉각 하에 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 100℃ 로 가열하고, 동일 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산 → n-헥산/에틸 아세테이트=5/1) 로 정제하여, 메틸 3-플루오로-4-메틸-5-니트로벤조에이트(291 mg) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
(2) 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00288
APCI-MS m/z:184[M+H]+.
(3) 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00289
APCI-MS m/z:195[M+H]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00290
ESI-MS m/z:271/273[M+H]+.
(5) 상기 기술된 (4) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00291
APCI-MS m/z:345/347[M+H]+.
(6) 상기 기술된 (5) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00292
APCI-MS m/z:281[M+H]+.
(7) 상기 기술된 (6) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00293
APCI-MS m/z:253[M+H]+.
(8) 상기 기술된 (7) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00294
APCI-MS m/z:251[M+H]+.
(9) 상기 기술된 (8) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00295
참조예 245
(1)
Figure pct00296
60% 나트륨 수소화물(616 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필-(1H-인돌-3-일-메틸)카르바메이트(4.0 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. N-(3-브로모프로필)프탈이미드(4.5 g) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 연속해서 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트=10/1 → 2/3) 로 정제하여, tert-부틸 시클로프로필({1-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)카르바메이트(5.55 g) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:474[M+H]+.
(2)
Figure pct00297
히드라진 수화물(2.25 ml) 을 에탄올(120 ml) 중 상기 기술된 (1) 에서 수득된 화합물의 용액(5.51 g) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃ 에서 11 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름 → 클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제하여, tert-부틸 {[1-(3-아미노프로필)-1H-인돌-3-일]메틸}시클로프로필카르바메이트(2.68 g) 를 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:344[M+H]+.
(3)
Figure pct00298
트리에틸아민(483 ㎕) 및 메틸 클로로포르메이트(247 ㎕) 를 클로로포름(15 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(1.0 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산-에틸 아세테이트=4/1 → 1/2) 로 정제하여, 메틸 [3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필)아미노메틸}-1H-인돌-1-일)프로필]카르바메이트(1.00 g) 를 황색 점성 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:419[M+NH4]+.
(4) 상기 기술된 (3) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00299
APCI-MS m/z:433[M+NH4]+.
(3-2)
Figure pct00300
트리에틸아민(483 ㎕) 및 아세틸 클로라이드(228 ㎕) 를 클로로포름(15 ml) 중 상기 기술된 (2) 에서 수득된 화합물(1.0 g) 의 용액에 얼음-냉각 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 5 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 NH-실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/클로로포름=1/2 → 클로로포름) 로 정제하여, tert-부틸 ({1-[3-(아세틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일}메틸)시클로프로필카르바메이트(958 mg) 를 황색 점성 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:386[M+H]+.
(4-2) 상기 기술된 (3-2) 에서 수득된 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00301
APCI-MS m/z:400[M+H]+.
참조예 246
Figure pct00302
N-클로로숙신이미드(514 mg) 를 디클로로메탄(16 ml) 중 tert-부틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트(800 mg) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 생성 잔류물을 테트라히드로푸란에서 용해시켰다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, tert-부틸 3-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트의 미정제 생성물(1.06 g) 을 주황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:253/255[M+H]+.
참조예 247-586
상응하는 출발 화합물을 참조예 중 임의와 동일한 방식으로 처리하여, 하기 표 20 에 열거된 화합물을 수득하였다.
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
테스트 실시예
[인간 레닌에 대한 억제 활성]
합성 펩타이드 (Nma-KHPFH LVIHK(Dnp)-NH2) 의 레닌 기질 및 테스트 화합물을 혼합하고, 효소 반응을 시작하기 전에 형광 세기를 형광광도계를 사용해 검정하였다 (여기 파장 : 340 nm, 측정 파장 : 460 nm). 재조합 인간 레닌을 첨가하고, 상기 혼합물을 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, 반응 후에 형광 세기를 형광광도계를 사용해 검정하였다 (여기 파장 : 340 nm, 측정 파장 : 460 nm). 레닌 활성을 형광 세기의 바닥에서 평가하였고, 이 형광 세기의 바닥은 반응 후의 세기로부터 반응 전의 세기를 감함으로써 수득되는 값이고, 50% 억제 농도 (IC50) 를 다양한 농도의 테스트된 화합물의 존재 하에서의 레닌 활성으로부터 계산하였다.
[결과]
테스트된 화합물 인간 레닌에 대한 억제 활성 (IC50)
실시예 4 의 화합물 30.2 nM
실시예 39 의 화합물 13.0 nM
[산업상 이용가능성]
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 레닌 억제 활성을 갖고, 고혈압, 심부전, 당뇨병성 신경병증 등의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 [I] 은 또한, 그의 낮은 독성으로 인해 안전한 약제로서의 특징을 갖는다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 [I] 의 모르폴린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 ;
    Figure pct00362

    [식 중, R1 은 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록시기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤족사지닐기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기 및 17) 임의 치환된 이미다조피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 시클로알킬기 또는 E) 알킬기이고 ;
    R2 는 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록시기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤족사지닐기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기 및 17) 임의 치환된 이미다조피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 임의 치환된 알킬카르보닐기, E) 임의 치환된 아릴카르보닐기, F) 임의 치환된 헤테로시클로기로 치환된 카르보닐기 또는 G) 시클로알킬카르보닐기이고 ;
    T 는 메틸렌기 또는 카르보닐기이고 ;
    R3, R4, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기임].
  2. 하기 화학식 [II] 의 모르폴린 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure pct00363

    [식 중, R1 은 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록시기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤족사지닐기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기 및 17) 임의 치환된 이미다조피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 시클로알킬기 또는 E) 알킬기이고 ;
    R2 는 A) 1) 임의 치환된 알콕시기, 2) 히드록시기, 3) 할로겐 원자, 4) 임의 치환된 아릴기, 5) 임의 치환된 테트라히드로나프틸기, 6) 임의 치환된 인돌릴기, 7) 임의 치환된 벤조푸라닐기, 8) 임의 치환된 벤조티에닐기, 9) 임의 치환된 퀴놀릴기, 10) 임의 치환된 디히드로크로메닐기, 11) 임의 치환된 디히드로벤조푸라닐기, 12) 임의 치환된 인다졸릴기, 13) 임의 치환된 피롤로피리디닐기, 14) 임의 치환된 벤족사지닐기, 15) 임의 치환된 잔테닐기, 16) 임의 치환된 인돌리닐기 및 17) 임의 치환된 이미다조피리디닐기로부터 선택되는 기로 치환된 알킬기, B) 임의 치환된 아릴기, C) 임의 치환된 헤테로시클로기, D) 임의 치환된 알킬카르보닐기, E) 임의 치환된 아릴카르보닐기, F) 임의 치환된 헤테로시클로기로 치환된 카르보닐기 또는 G) 시클로알킬카르보닐기이고,
    T 는 메틸렌기 또는 카르보닐기이고 ;
    R3, R4, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 임의 치환된 카르바모일기 또는 임의 치환된 알킬기이고 ;
    P1 는 보호기임].
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