KR20190092538A - C-kit 억제제로서의 벤즈이미다졸 화합물 - Google Patents

C-kit 억제제로서의 벤즈이미다졸 화합물 Download PDF

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KR20190092538A
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니콜라스 이. 벤치벤가
데이비드 씨. 달가르노
조셉 엠. 고즈기트
웨이-셍 후앙
안나 콜만
펭 리
지웨이 치
윌리암 씨. 셰익스피어
레니 엠. 토마스
이한 왕
윤 장
시아오티안 주
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어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 암 및 다른 세린-트레오닌 키나아제 매개 질환의 치료에 유용한 다음의 화학식을 갖는 c-Kit 억제제에 관한 것이다.
Figure pct00078
화학식 (I),
여기에서, A, L, R1, R2, R3, 및 n은 본원에서 설명된다.

Description

C-KIT 억제제로서의 벤즈이미다졸 화합물
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2016년 12월 15일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/434,839호의 우선권을 주장하며, 그 전체는 본원에 참조로서 통합된다.
기술 분야
본 발명은 티로신-단백질 키나아제 Kit(c-Kit)와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 c-Kit의 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 c-Kit를 억제하는 화합물 및 조성물, c-Kit 관련 질환 또는 장애의 치료 방법, 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
티로신 키나아제 억제제(TKI) 이마티닙이 Kit를 억제한다는 발견 및 치료제로서의 이의 도입은 위장 기질 종양(GIST)의 임상 관리를 변화시켰다(Corless, C.L. 등, Nat. Rev. Cancer 2011; 11: 865-78). 그럼에도 불구하고, 대부분의 이마티닙 치료 환자는 궁극적으로 이차 약제-내성 KIT 돌연변이를 갖는 클론의 파생물로 인해 병이 재발한다(Heinrich, M.C., 등, J. Clin. Oncol. 2006, 24: 4764-74). 이차 돌연변이는 일반적으로 엑손 13 및 14에 의해 암호화된 ATP 결합 포켓, 및 엑손 17 및 18에 의해 암호화된 활성화 루프(A-루프)에서 발생한다. 이마티닙 내성 GIST를 치료하는 도전 과제는, 환자가 별개의 종양 병변 또는 심지어 동일한 병변의 상이한 부위에서 다수의 상이한 이차 돌연변이를 가질 수 있기 때문에, 돌연변이성 이종성에 의해 복합화된다(Wardelmann E., 등, Clin. Cancer Res. 2006; 12: 1743-9).
이마티닙-내성 종양을 가진 GIST 환자는 KIT ATP-포켓 돌연변이체를 강력히 억제하는 수니티닙으로 치료된다(Heinrich, M.C., 등, J Clin Oncol 2008; 26: 5352-9). 그러나, 수니티닙은 이마티닙-내성 돌연변이의 50%를 차지하는 A-루프 돌연변이에 대해 비효과적이다. 이는 전체 반응률(ORR, Overall Response Rate)이 낮고(7%), 무진행 생존(PFS) 중앙값이 짧은(6.2개월) 이유를 설명할 수 있다(Demetri, G.D., 등, Lancet 2006; 368: 1329-38). 레고라페닙은 최근 3차 요법으로 승인되었으나, 단지 4.5%의 ORR 및 4.8개월의 PFS 중앙값의 중간 정도의 활성을 나타낸다(Demetri, G.D., 등, Lancet 2013; 381: 295-302). 레고라페닙의 Kit 억제 특성은 아직 광범위하게 분석되지 않았지만, 임상 및 초기 전임상 데이터 모두 제한된 수준의 민감한 KIT 돌연변이체를 제시한다(George, S., 등, J. Clin. Oncol. 2012; 30: 2401-7; Serrano-Garcia, C., 등, ASCO Meeting Abstracts 2013; 31(15_suppl): 10510). 따라서, KIT, 특히 A-루프 내의 내성 돌연변이를 극복하기 위한 추가적인 제제가 필요하다.
Kit 억제제인 이마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙은 효과적인 GIST 요법이지만, 대부분의 환자는 다중 클론 이차 Kit 돌연변이체의 체세포 획득으로 인해 이들 약물에 대한 내성을 갖는다. 잠재적인 ATP-결합 포켓 및 A-루프 이차 돌연변이체의 전체 세트에 대한 임의의 단일 제제의 효능의 결여는 후기 단계 환자의 장기간에 걸친 완전한 질병 조절의 달성을 어렵게 한다. 이러한 충족되지 않은 의학적 요구를 해결하기 위해, 본원에서는 A-루프 내의 것들을 포함하는, 광범위한 범위의 일차 및 이차 Kit 돌연변이를 표적화하는 화합물을 제시한다.
본 발명은 효과적인 c-Kit 억제제로서 신규 벤즈이미다졸 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 제1 양태는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
화학식 (I),
및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체에 관한 것이며,
여기에서,
L은 -C(O)NR5- 또는 -NR5C(O)-이고;
A는 (C6-C10) 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴(상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환됨)이고;
R1은 H, (C1-C6) 알킬아미노, 또는 (C1-C6) 디알킬아미노이며;
R2는 H, (C1-C6) 알킬, -(C(R)6a)2)p-(C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6a)2)p-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, -(C(R6a)2)p-(C6-C10) 아릴, 또는 -(C(R6a)2)p-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R7로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되며;
각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시,
(C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐, 또는 OH이고;
각각의 R4는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시,
(C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐, -OH, CN, (C3-C7) 시클로알킬,
-(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 알킬아미노, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 디알킬아미노,
-(C(R6b)2)q-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 헤테로시클로알킬 또는 상기 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 및
(C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R5는 H, (C1-C6) 알킬, 또는 (C1-C6) 할로알킬이고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이며;
R7은 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알콕시, -OH, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노,
(C1-C6) 디알킬아미노, 또는 -C(O)N(R)8)2이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬, 또는 (C1-C6) 할로알킬이며;
각각의 R9는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, -C(O)H,
-C(O)(C1-C6) 알킬, 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이되, 상기 헤테로시클로알킬은 (C1-C6) 알킬, -C(O)H, 또는 -C(O)(C1-C6) 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 (C1-C6) 알콕시, -OH, (C1-C6) 할로알콕시, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 또는 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 n, p, 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 제2 양태는 c-Kit 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 매개 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit를 억제하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 질환을 예방하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 질환의 치료에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 질환의 예방에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 암 및 세포 증식성 장애, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장애, 알레르기 반응, 섬유증 장애 및 대사 장애를 포함하는 c-Kit의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 이들 질환 또는 장애 중 적어도 하나를 앓고 있는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 암 및 세포 증식성 장애, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장애, 알레르기 반응, 섬유증 장애 및 대사 장애와 같은 질환의 치료에 있어서 치료제인 c-Kit의 억제제를 제공한다.
본 발명은 암 및 세포 증식성 장애, 다발성 경화증, 천식, 비만세포증, 염증성 장애, 알레르기 반응, 섬유증 장애, 자가면역 발병 및 대사 장애를 포함하는 다양한 유형의 질환의 치료에서의 c-Kit 효소를 향한 신규 작용 메커니즘을 갖는 제제를 제공한다. 궁극적으로 본 발명은 c-Kit와 연관된 질환 및 장애의 치료를 위한 신규 약리학적 방안을 의료계에 제공한다.
본 발명은 c-Kit의 활성을 억제할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 수화물, 용매, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 호변 이상질체의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 c-Kit가 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 c-Kit 효소의 활성을 억제함으로써 다양한 c-Kit 의존성 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다. c-Kit의 억제는 암 및 전이를 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환의 치료, 예방 또는 완화를 위한 신규 접근법을 제공한다.
본 발명의 제1 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은,
Figure pct00002
화학식 (I),
및 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 및 호변 이성질체로 표현되고, 여기에서 A, L, R1, R2, R3, 및 n은 본원에서 전술한 바와 같다.
본 발명의 상세한 내용은 아래의 첨부 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시와 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 여기에서 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 본 명세서 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥이 달리 명백히 나타내지 않는 한 복수형도 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어 및 문구는 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
정의
본 발명에서 사용되는 "하나" 및 "하나의"는 이의 문법적 대상의 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 의미한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
본발명에서 사용되는 용어 "및/또는"은 달리 명시되지 않는 한, "및" 또는 "또는" 중 하나를 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 잔기(예를 들어, 알킬기)가 다른 치환기(예를 들어, 헤테로원자)에 결합할 수 있다는 것(그러나, 요구되는 것은 아님)을 의미한다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬기는 완전히 포화된 알킬 사슬(즉, 순수 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 선택적으로 치환된 알킬기는 수소와 상이한 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 이는 사슬을 따라 임의의 지점에서, 할로겐 원자, 히드록실기, 또는 본원에서 기술된 임의의 다른 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 화학적 잔기가 다른 작용기를 함유할 가능성이 있지만 임의의 추가적인 작용기를 가질 필요는 없다는 것을 의미한다. 전술한 기의 선택적인 치환에 사용되는 적합한 치환기는 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6) 알킬, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, -O-(C2-C6) 알케닐, -O-(C2-C6) 알키닐, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)(C1-C6) 알킬, -OC(O)O(C1-C6) 알킬, -NH2, -NH((C1-C6) 알킬), -N((C1-C6) 알킬)2, -NHC(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)NH(C1-C6) 알킬, -S(O)2(C1-C6) 알킬, -S(O)NH(C1-C6) 알킬, 및 S(O)N((C1-C6) 알킬)2를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 치환기 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "선택적으로 치환된"은 또한, 그 의미가 아래에서 기술되는, 비치환이거나 치환된 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 적합한 치환기(치환기는 하나 이상의 위치에서 특정 기 또는 잔기에 연결될 수 있음)를 가진다는 것을 의미한다. 예를 들어, 시클로알킬로 치환된 아릴은 시클로알킬이 결합으로 아릴의 하나의 원자에 결합하거나 아릴과 융합되어 2개 이상의 공통 원자를 공유하는 것을 나타낼 수 있다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 단일 고리형 또는 이중 고리형 기를 포함하는, 1 내지 3개의 방향족 고리를 갖는 고리형 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 2개의 방향족 고리(이중 고리 등)를 함유하는 경우, 아릴기의 방향족 고리는 단일 위치에서 결합되거나(예를 들어, 비페닐) 융합될(예를 들어, 나프틸) 수 있다. 아릴기는 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 -H, -할로겐, -O-(C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬, -O-(C2-C6) 알케닐, -O-(C2-C6) 알키닐, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) 알킬, -C(O)(C1-C6) 알킬, -OC(O)O(C1-C6) 알킬, NH2, NH((C1-C6) 알킬), N((C1-C6) 알킬)2, -S(O)2-(C1-C6) 알킬, -S(O)NH(C1-C6) 알킬, 및 S(O)N((C)1-C6) 알킬)2를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 치환기 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 2개의 융합 고리를 함유하는 경우, 본원에서 정의된 아릴기는 완전히 포화된 고리와 융합된, 포화되지 않거나 부분적으로 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 아릴기의 예시적인 고리 시스템은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페날레닐, 페탄트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프탈레닐, 테트라히드로벤조아눌레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 5 내지 24개의 고리 원자의 1가 단일 고리형 방향족 라디칼, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 다중 고리형 방향족 라디칼을 의미한다(나머지 고리 원자는 C임). 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 또한 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 이중 고리형 헤테로방향족기를 의미한다. 방향족 라디칼은 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 이의 예는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조 [1,2-b]피라졸릴, 푸로 [2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로벤조티아진, 디히드로벤즈옥사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[데]이소퀴놀리닐, 피리도 [4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로 [1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라히드로 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디히드로-2H-1l2-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d] 티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4] 티아지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조 [1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸, 1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디히드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 2개의 융합 고리를 함유하는 경우, 본원에서 정의된 아릴기는 완전히 포화된 고리와 융합된, 포화되지 않거나 부분적으로 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴기의 예시적인 고리 시스템은 인돌리닐, 인돌리노닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로벤조티아진, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조푸란, 인돌리닐, 인돌릴 및 디히드로벤조아닐을 포함한다.
할로겐 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬 포화 탄화수소를 지칭한다. (C1-C6) 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 이소헥실을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 사슬 내에 말단 "O", 즉, -O(알킬)을 함유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬 포화 탄화수소를 지칭한다. 알콕시기의 예는, 제한 없이, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 또는 펜톡시기를 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알케닐" 기는 그 사슬에 적어도 하나의 이중 결합을 함유한다. 알케닐기의 이중 결합은 다른 불포화기에 접합되지 않거나 접합될 수 있다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 포함한다. 알케닐기는 비치환이거나 치환될 수 있다. 알케닐은, 본원에서 정의된 바와 같이, 직선형 또는 분지형일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 사슬 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알키닐" 기는 그 사슬에 적어도 하나의 삼중 결합을 함유한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로파르길, n-부티닐, 이소-부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 포함한다. 알키닐기는 비치환이거나 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 단일 고리형 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 제한 없이, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐을 포함한다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 단일 고리형 고리는 산소, 질소, 또는 황으로부터 취해지는 헤테로원자 및 탄소를 함유하고, 여기에는 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에서 공유되는 비편재화 p전자(방향족성)가 없다. 헤테로시클로알킬 고리 구조는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기 자체는 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로고리형 고리의 예는, 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-산화물, 티오모르폴리닐 S-이산화물, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 옥사졸리디노닐 및 호모트로파닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "히드록시알킬"은 위에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하며, 여기에서 알킬기는 하나 이상의 -OH 기로 치환된다. 히드록시알킬기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 트리클로로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 및 트리클로로메톡시 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아민"은 일차(R-NH2, R≠H), 이차 (R2-NH, R2≠H) 및 삼차 (R3-N, R≠H) 아민을 지칭한다. 치환된 아민은 적어도 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된 아민을 의미하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 치환기를 의미한다. 특히, NH2, -NH(알킬) 또는 알킬아미노, -N(알킬)2 또는 디알킬아미노, 아미드-, 카바미드-, 우레아, 및 술파미드 치환기는 용어 "아미노"에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 아미노 또는 수소 중 하나가 본원에서 위에 정의한 바와 같은 알킬기로 대체된 NH2기, 즉, -NH(알킬)을 지칭한다. 알킬아미노기의 예는, 메틸아미노(즉, -NH(CH3)), 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, 이차-부틸아미노, 삼차-부틸아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 아미노 또는 두 개의 수소 모두가 본원에서 위에 정의한 바와 같은 알킬기로 대체된 NH2기, 즉, -NH(알킬)2를 지칭한다. 아미노기 상의 알킬기는 동일하거나 상이한 알킬기일 수 있다. 디알킬아미노기의 예는, 디메틸아미노(즉, -N(CH3)2), 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소-프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-이차-부틸아미노, 디-삼차-부틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(부틸아미노) 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 "=O" 기를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적절한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH, 및 AcOH를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 일반적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 가지지만 물리적 및/또는 화학적 특성에 있어서 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구성(기하학적 이성질체) 또는, 편광된 광의 평면을 회전시키는 능력(입체 이성질체)에 있을 수 있다. 입체 이성질체와 관련하여, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서, 그리고 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 대표적인 "약제학적으로 혀용 가능한 염"은, 예를 들어, 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카보네이트, 비술포네이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 염소, 시트레이트, 클라불라리에디트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸메레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글루콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바마인, 히드로브로마이드, 염산, 히드록시나프토에이트, 요오드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 및 발레르에이트 염과 같은 수용성 및 불수용성 염을 포함한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들어, 인간, 마우스, 생쥐, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털 원숭이와 같은 비-인간 영장류이다.
화합물과 관련하여 사용될 경우의 "유효량"은 본원에 기술된 바와 같은 대상체의 질환을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체"는, 대상체의 하나의 장기 또는 신체의 일부으로부터 다른 장기 또는 신체의 다른 일부로 약제학적 제제를 운반하거나 이송하는 것과 관련되는, 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 액체 또는 고체 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 재료, 조성물 또는 수송체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태 또는 장애를 역전, 억제 또는 퇴치의 목적으로 환자를 관리하고 간호하는 것을 의미하고, 질환, 병태 또는 장애를 역전시키거나, 질환, 병태 또는 장애를 제거하거나, 질환, 병태 또는 장애를 억제하기 위한 본 발명의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 전구약물, 대사물질, 다형체 또는 용매화물)의 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 대사물질, 다형체 또는 용매화물)은 또한 질환, 병태 또는 장애, 또는 이러한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방하는 데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방하는" 또는 "예방"은 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발생을 감소시키거나 제거하는 것을 의미한다.
본 발명에서의 용어 "장애"는 달리 명시되지 않는 한, 질환, 병태 또는 질병을 의미하고, 이와 상호 교환적으로 사용된다.
본 개시에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물, 또는 개시된 화합물 또는 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 직접 투여하거나, 대상체의 체내에 동일한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체, 또는 화합물 또는 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체 내에서 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명은 c-Kit 효소의 조절과 연관된 질환 및 장애의 치료에 유용한, c-Kit를 억제할 수 있는 화합물 또는 약학제적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 c-Kit의 억제에 유용한 화합물 또는 약학제적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체에 관한 것이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조,
Figure pct00003
화학식 (Ia),
및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조,
Figure pct00004
화학식 (Ib),
및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조,
Figure pct00005
화학식 (Ic),
및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id)의 구조,
Figure pct00006
화학식 (Id),
및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ie)의 구조,
Figure pct00007
화학식 (Ie),
및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (If)의 구조,
Figure pct00008
화학식 (If),
및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ig)의 구조,
Figure pct00009
화학식 (Ig),
및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ih)의 구조,
Figure pct00010
화학식 (Ih),
및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체를 갖는다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, A는 C6-10 아릴이다. 다른 구현예에서, A는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, A는 6-원 아릴이다. 다른 구현예에서, A는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, A는 페닐이다. 또 다른 구현예에서, A는 피리디닐이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NH-이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이다. 다른 구현예에서, L은 -NHC(O)-이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R1은 H, (C1-C3) 알킬아미노, 또는 (C1-C3) 디알킬아미노이다. 다른 구현예에서, R1은 H, (C1-C2) 알킬아미노, (C1-C2) 디알킬아미노이다. 다른 구현예에서, R1은 (C1-C2) 알킬아미노, 또는 (C1-C2) 디알킬아미노이다. 다른 구현예에서, R1은 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R2는 H, (C1-C4) 알킬, -(C(R6a)2)p-(C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6a)2)p-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, -(C(R6a)2)p-(C6-C10) 아릴, 또는 -(C(R6a)2)p-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R7로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 (C1-C4) 알킬, -(C(R6a)2)p-(C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6a)2)p-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, -(C(R6a)2)p-(C6-C10) 아릴, 또는 -(C(R6a)2)p-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R7로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환된다. 다른 구현예에서, R2는 H 또는 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 (C1-C4) 알킬이다. 다른 구현예에서, R2는 H, -(C(R6a)2)p-(C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6a)2)p-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, -(C(R6a)2)p-(C6-C10) 아릴, 또는 -(C(R6a)2)p-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환된다.
다른 구현예에서, R2는 (C1-C4) 알킬, -(CH2)p-(C3-C7) 시클로알킬, -(CH2)p-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, -(CH2)p-(C6-C10) 아릴, 또는 -(CH2)p-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R7로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환된다.
다른 구현예에서, R2는 H, (C1-C4) 알킬, -(CH2)p-(C3-C7) 시클로알킬, -(CH2)p-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, -(CH2)p-(C6-C10) 아릴, 또는 -(CH2)p-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R7로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환된다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 할로알콕시, 할로겐, 또는 OH이다. 다른 구현예에서, 각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 할로알콕시이다. 다른 구현예에서, 각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 또는 OH이다. 다른 구현예에서, 각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 할로겐, 또는 OH이다. 다른 구현예에서, 각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 할로알콕시, 할로겐, 또는 OH이다. 다른 구현예에서, 각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, 각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, 각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C2) 알킬 또는 할로겐이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 각각의 R4는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 할로알콕시, 할로겐, -OH, CN, (C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R(R)6b)2)q-(C1-C6) 알킬아미노, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 디알킬아미노, -(C(R6b)2)q-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 및 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알킬, (C1-C3) 할로알콕시, 할로겐, -OH, CN, (C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 알킬아미노, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 디알킬아미노, -(C(R6b)2)q-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 및 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, 할로겐, CN, (C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 알킬아미노, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 디알킬아미노, -(C(R6b)2)q-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 및 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, 할로겐, CN, (C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 알킬아미노, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 디알킬아미노, -(C(R6b)2)q-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 및 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R4는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 할로알콕시, CN, (C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 알킬아미노, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 디알킬아미노, -(C(R6b)2)q-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 및 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R4는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 할로알콕시, CN, (C3-C7) 시클로알킬, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-(C1-C6) 알킬아미노, -(CH2)q-(C1-C6) 디알킬아미노, -(CH2)q-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 -(CH2)q-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 및 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R5는 H, (C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R5는 (C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R5는 H 또는 (C1-C3) 알킬이다. 다른 구현예에서, R5는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 구현예에서, R5는 H, 메틸, 또는 에틸이다. 다른 구현예에서, R5는 메틸 또는 에틸이다. 다른 구현예에서, R5는 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R6a는 H 또는 (C1-C3) 알킬이다. 다른 구현예에서, R6a는 H 또는 (C1-C2) 알킬이다. 다른 구현예에서, R6a는 (C1-C3) 알킬이다. 다른 구현예에서, R6a는 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R6b는 H 또는 (C1-C3) 알킬이다. 다른 구현예에서, R6b는 H 또는 (C1-C2) 알킬이다. 다른 구현예에서, R6b는 (C1-C3) 알킬이다. 다른 구현예에서, R6b는 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R7은 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 할로알콕시, -OH, -NH2, (C1-C3) 알킬아미노, (C1-C3) 디알킬아미노, 또는 -C(O)N(R)8)2이다. 다른 구현예에서, R7은 (C1-C3) 알콕시, -OH, -NH2, (C1-C3) 알킬아미노, (C1-C3) 디알킬아미노, 또는 -C(O)N(R8)2이다. 다른 구현예에서, R7은 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 알킬아미노, (C1-C3) 디알킬아미노, 또는 -C(O)N(R8)2이다. 다른 구현예에서, R7은 (C1-C3) 알콕시, (C1-C3) 디알킬아미노, 또는 -C(O)N(R8)2이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R8은 독립적으로 H, (C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R8은 (C1-C3) 알킬, 또는 (C1-C3) 할로알킬이다. 다른 구현예에서, R8은 H 또는 (C1-C3) 알킬이다. 다른 구현예에서, R8은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이다. 다른 구현예에서, R8은 메틸 또는 에틸이다. 다른 구현예에서, R8은 H이다. 또 다른 구현예에서, R8은 H, 메틸, 또는 에틸이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 할로알킬, -C(O)H, -C(O)(C)1-C3) 알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리이되, 상기 헤테로시클로알킬은 (C1-C6) 알킬, -C(O)H 또는 -C(O)(C1-C6) 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 (C1-C6) 알콕시, -OH, (C1-C6) 할로알콕시, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 또는 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, -C(O)(C1-C3) 알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리이되, 상기 헤테로시클로알킬은 (C1-C6) 알킬, -C(O)H 또는 -C(O)(C1-C6) 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 (C1-C6) 알콕시, -OH, (C1-C6) 할로알콕시, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 또는 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리이되, 상기 헤테로시클로알킬은 (C1-C6) 알킬, -C(O)H 또는 -C(O)(C1-C6) 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 (C1-C6) 알콕시, -OH, (C1-C6) 할로알콕시, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 또는 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, 각각의 R9는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C3) 알킬, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리이되, 상기 헤테로시클로알킬은 (C1-C6) 알킬, -C(O)H 또는 -C(O)(C1-C6) 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 (C1-C6) 알콕시, -OH, 또는 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, n은 0, 1 또는 2이다. 다른 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 다른 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, n은 0이다. 또 다른 구현예에서, n은 1이다. 다른 구현예에서, n은 2이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, q는 0, 1 또는 2이다. 다른 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 다른 구현예에서, p는 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, p는 0이다. 다른 구현예에서, p는 1이다. 다른 구현예에서, p는 2이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, q는 0, 1 또는 2이다. 다른 구현예에서, q는 0 또는 1이다. 다른 구현예에서, q는 1 또는 2이다. 또 다른 구현예에서, q는 0이다. 다른 구현예에서, q는 1이다. 다른 구현예에서, q는 2이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R3은 메틸 또는 F이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R3은 메틸이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R1은 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, A는 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10)아릴이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, A는 선택적으로 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, A는 선택적으로 하나 또는 두 개의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, A는 하나의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, A는 두 개의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R5는 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, n은 0이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, n은 1이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, A는 하나의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, R4는 CF3 또는 시클로프로필이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, A는 두 개의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 적어도 하나의 R4는 CF3이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, n은 1이고, R3은 메틸이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R1은 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 하나의 R4는 (C1-C6) 할로알킬이고, 다른 R4는 CN, -(CH2)-(C1-C6) 디알킬아미노, -헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클로알킬이되, 상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 (C1-C3) 알킬로 선택적으로 치환된다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 하나의 R4는 CF3이고, 다른 R4는 CN, -(CH2)-(C1-C6) 디알킬아미노, -헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클로알킬이되, 상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 (C1-C3) 알킬로 선택적으로 치환된다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 하나의 R4는 CF3이고 다른 R4는 CN, -(CH2)-N(CH3)2, 피페라지닐, -(CH2)-피페라지닐, -(CH2)-모르폴리닐, 또는 -(CH)2피롤리디닐이되, 상기 피페라지닐, 모르폴리노, 또는 피롤리디닐은 하나 이상의 (C1-C3) 알킬로 선택적으로 치환된다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 하나의 R2는 (C1-C6) 알킬 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나 또는 두 개의 (C1-C6) 알킬로 치환된다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 하나의 R2는 CH3 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나 또는 두 개의 (C1-C6) 알킬로 치환된다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, 하나의 R2는 CH3 또는 하나 내지 두 개의 (C1-C6) 알킬로 치환된 피라졸릴이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R4는 (C1-C6) 할로알킬이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, R4는 CF3이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, n은 1이고, R3은 메틸이며, R1은 H이고, R2 H; CH3; CH2CH3; -(CH2)2N(CH3)2; -(CH2)3N(CH3)2; -CH2C(O)NH(CH3); -(CH2)2모르폴리닐; -(CH2)2OCH3; 메틸로 치환된 피페리디닐; 4-메틸피페라진으로 선택적으로 치환된 페닐; -CH2-피리디닐; 시클로프로필; 메틸로 치환된 트리아졸일; 또는 메틸 또는 N-메틸 피페리디닐로 치환된 이미다졸일이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, n은 1 이고, R3은 메틸이며, R1은 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; -(CH2)2OH; -(CH2)2OCH3; -(CH2)2N(CH3)2; -(CH2)2N(CH2CH3)2; 모르폴리닐; 또는 메틸 또는 -C(O)H로 선택적으로 치환된 피페리디닐이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이고 R3은 F이며, R1은 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, n은 1이고, R3은 메틸이며, R1은 NH2이고 R2는 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, L은 -C(O)NR5이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이며 n은 1이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이며, n은 1이고, R5는 H이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, n은 0이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, n은 0이며, R5는 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, L은 -C(O)NR5이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이며 n은 1이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬, 또는 할로겐이며, n은 1이고, R5는 H이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, n은 0이다. 다른 구현예에서, L은 -C(O)NR5-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, n은 0이며 R5는 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, L은-NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이며 n은 1이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이며, n은 1이고, R5는 H이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, n은 0이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴이며, R1은 H이고, n은 0이며, R5는 H이다.
전술한 화학식의 일부 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬 또는 할로겐이며 n은 1이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, R3은 (C1-C6) 알킬, 또는 할로겐이며, n은 1이고, R5는 H이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, n은 0이다. 다른 구현예에서, L은 -NR5C(O)-이고, A는 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, R1은 H이고, n은 0이며 R5는 H이다.
본 발명의 비제한적인 예시적 화합물은 다음을 포함한다:
4-메틸-3-((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-1);
3-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-2);
3-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-3);
3-((1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-4);
4-메틸-3-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-5);
3-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-6);
3-((1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-7);
4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-8);
3-((2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-10);
4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-11);
4-메틸-3-((1-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-12);
3-((1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-13);
4-메틸-3-((1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-14);
4-메틸-3-((1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-15);
4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-17);
N-(4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-18);
4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-19);
4-메틸-3-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-20);
4-메틸-3-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-21);
4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-22);
4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-23);
4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-24);
3-((1-(1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-25);
4-메틸-3-((1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-26);
4-메틸-3-((1-(1-(1-(메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-27);
N-(3-시클로프로필페닐)-4-메틸-3((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)벤즈아미드 (I-28);
4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (I-29);
4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (I-30);
3-((1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-31);
3-((1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-32);
4-메틸-3-((1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-33);
4-메틸-3-((1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-34);
3-((1-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-35);
N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-36);
N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)벤즈아미드 (I-37);
N-(3-((1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-38);
N-(3-((1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-39);
N-(3-((1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-40);
N-(3-((1-(1-(2-디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-41);
N-(3-((1-(1-(2-디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-42);
N-(3-((1-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-43);
N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-44);
N-(4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-45);
N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-46);
N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (I-47);
N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (I-48);
N-(3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-49);
3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-50);
4-플루오로-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드); (I-51); 및
N-(4-플루오로-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (I-52).
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-거울상 이성질체이다. 다른 구현예에서, 화합물은 (R)-거울상 이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상 이성질체일 수 있다.
모든 이성질체 형태는, 그들의 혼합물을 포함하여 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다. 모든 호변 이성질체 형태 또한 포함된다.
본 발명의 화합물, 및 그의 약학제적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체 이성질체 및 전구약물은 그들의 호변 이성질체 형태에 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질체 형태는 분원에서 본 발명의 일부로서 간주된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 모든 입체 이성질체 형태 및 이들의 혼합물은, 라세미 혼합물을 포함하여, 본 발명의 일부를 이루는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하학적 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 혼합물들 뿐만 아니라 시스- 및 트랜스-형태 둘 모두 본 발명의 범주 내에 수용된다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반적인 구조에 부합하는 모든 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 형태이거나 거울상 순수 형태, 또는 입체 화학 측면에서의 임의의 다른 형태일 수 있다. 분석 결과는 입체 화학 측면에서의 라세미 형태, 거울상 순수 형태, 또는 임의의 다른 형태에 대해 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
부분입체 이성질체 혼합물은, 예를 들어, 크로마토그래피법 및/또는 분별 결정화과 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 그의 물리 화학적 차이에 기초하여 개개의 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학적 활성 화합물(예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher)산 염화물과 같은 키랄 보조제)과의 반응으로 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키는 단계, 부분입체 이성질체를 분리하고 개개의 부분입체 이성질체를 이에 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예를 들어, 가수 분해)시키는 단계에 의해 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애 이성질체(예를들어, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용으로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 수용된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-에나민 형태는 본 발명에 포함된다.
거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소가 없어도 존재할 수 있음), 회전 이성질체 형태, 회전장애 이성질체, 및 이부분입체 이성질체 형태를 포함하는 다양한 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것과 같은 본 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 및 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르를 포함함)의 모든 입체 이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등)는, (예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜과 같은) 위치 이성질체와 같이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 모두 뿐만 아니라 혼합물들도 본 발명의 범주 내에 수용된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-에나민 형태도 본 발명의 범주 내에 포함된다.) 본 발명의 화합물의 개개의 입체 이성질체는, 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 없거나, 예를 들어, 라세미화체 또는 모든 다르거나 다르게 선택되는 입체 이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장 사항에 의해 정의된 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은, 본 발명의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 위치 이성질체, 라세미화제 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서의 화학식의 화합물에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 c-Kit의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 c-Kit의 억제제이다.
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 및 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 본원에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체에 관한 것이다.
화합물을 합성하는 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 합성 경로는 아래에 주어진 반응식에서 도시된다.
화학식 (I)의 화합물은 다음의 합성 반응식에 의해 부분적으로 기재된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 기술된 반응식에서, 필요한 경우 민감하거나 반응성인 기에 대한 보호기가 일반적인 원리 또는 화학에 따라 사용되는 것이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성 방법에 따라 다루어진다(T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정 뿐만 아니라 반응 조건 및 실행 순서는 화학식 (I)의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
당업자는 입체 중심이 화학식 (I)의 화합물 내에 존재하는지의 여부를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 (합성에서 특정되지 않는 한) 두 가지 가능한 입체 이성질체 모두를 포함하며, 라세미 화합물뿐만 아니라 개개의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 요구될 경우, 입체 특이적 합성에 의해, 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분리에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분리는 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. (예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds", E. L. Eliel, S. H. Wilen, 및 L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994) 참조)
본원에서 기술되는 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로 제조될 수 있거나, 공지된 유기, 무기 및/또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다수의 반응식으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 당업계에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 아래에 기술된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 이하에서 기술되는 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 보고된 문헌 또는 도시된 바와 같은 공지된 절차에 의해 제조된다. 본 발명의 화합물은 중간체 2a-2j 및 3a-2c의 조합을 포함하는 일반 반응식 1 및 2에 나타낸 단계에 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 보고된 문헌 또는 도시된 바와 같은 공지된 절차에 의해 제조된다.
일반 반응식 1
Figure pct00011
여기에서, A, R1-R3, R5 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
중간체 2a-2j 를 사용하여 L이 -C(O)NR5-인 화학식 (I)의 목적 화학물을 제조하는 일반적인 방식은 위의 일반 반응식 1에 요약되어 있다. 고온에서 염기(즉, 탄산칼륨 (K2CO3) 또는 탄산나트륨 (Na2CO3))의 존재하에 그리고 용매(즉, 아세토니트릴(ACN))에 아민 2b 내지 2a의 친핵성 첨가는 중간체 2c를 제공한다. 금속(즉, 아연), 염화 암모늄(NH4Cl), 및 용매(즉, 아세톤/물)의 존재하에 중간체 2c의 감소는 선택적으로 고온에서 중간체 2d를 제공한다. 선택적으로 용매(즉, 이소프로판올)에서 선택적으로 고온에서의 2e2와 중간체 2d의 고리화 반응은 중간체 2f를 제공한다. 대안으로, 금속(즉, 철), 염화 암모늄(NH4Cl), 및 용매(즉, 이소프로판올)을 사용하여 고온에서 중간체 2f는 중간체 2c 및 2e1로부터 하나의 단계에서 수득될 수 있다. 중간체 2i는 중간체 2g를 선택적으로 용매의 존재하에 염화티오닐로 처리하여 산 염화물을 형성한 후, 염기(즉, N,N-디이소프로필에틸아민(i-Pr2Net)) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하고 선택적으로 용매(즉, 디클로로메탄(CH2Cl2))에서 상기 형성된 산 염화물과 아민 2h의 아실화에 의해 수득된다. 선택적으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh)3)4), 구리 요오드화물, 염기(즉, i-Pr2NEt)의 존재하에, 용매(즉, ACN)에서, 선택적으로 고온에서의 알킨 2j와 브롬화물 2f의 커플링은 화학식 (I)의 원하는 화합물을 제공하며, 여기서 L은 -C(O)NR5-이다.
일반 반응식 2
Figure pct00012
여기에서, A, R1-R3, R5 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
중간체 2e 및 3a-3d를 사용하여 L이 -C(O)NR5-인 화학식 (I)의 목적 화학물을 제조하는 일반적인 방식은 위의 일반 반응식 2에 요약되어 있다. 중간체 3c는 중간체 3b를 선택적으로 용매의 존재하에 염화티오닐로 처리하여 산 염화물을 형성한 후, 염기(즉, N,N-디이소프로필에틸아민(i-Pr2NEt)) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하고 선택적으로 용매(즉, 디클로로메탄(CH2Cl2))에서 상기 형성된 산 염화물과 아민 3a의 아실화에 의해 수득된다. 선택적으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh)3)4), 구리 요오드화물, 염기(즉, i-Pr2NEt)의 존재하에 그리고 용매(즉, ACN)에서, 선택적으로 고온에서의 알킨 3d와 브롬화물 2f의 커플링은 화학식 (I)의 원하는 화합물을 제공하며, 여기서 L은 -NR5C(O)-이다.
화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질화 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 거울상 순수 화합물은 거울상 순수 키랄 구축 단위를 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 최종 화합물의 라세미 혼합물 또는 진전된 중간체의 라세미 혼합물은, 목적하는 거울상 순수 중간체 또는 최종 화합물로 제공되기 위해, 본원에서 아래에 기술한 바와 같이 키랄 정제될 수 있다. 진전된 중간체가 그의 개별적인 거울상 이성질체로 정제되는 경우, 각각의 개별적인 거울상 이성질체는 개별적으로 다루어져 화학식 (I)의 최종 거울상 순수 화합물로 제공될 수 있다.
위에서 나타낸 설명 및 화학식에서, 다양한 기, R1-R5, R6a, R6b, R7-R9, L, A, n, p와 q 및 다른 변수는 달리 명시된 경우를 제외하고는 앞서 정의된 바와 같다. 또한, 합성 목적을 위해, 일반 반응식 1 및 2의 화합물은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 일반적인 합성 방법론을 설명하기 위해 추출된 라디칼을 갖는 대표적인 것일 뿐이다.
개시된 화합물의 사용 방법
본 발명의 다른 양태는 c-Kit의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 c-Kit의 조절과 연관된 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 조성물 및 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit의 조절과 연관된 질병 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 방법은 c-Kit의 조절과 연관된 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 조성물 및 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 c-Kit의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 조성물 및 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 매개 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 방법은 c-Kit의 조절과 연관된 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 조성물 및 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 c-Kit를 억제하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 암 및 세포 증식성 장애, 다발성 경화증, 천식, 비만세포증, 염증성 장애, 알레르기 반응, 섬유성 장애, 및 대사 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 환자에서 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 c-Kit에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 c-Kit의 억제제의 용도에 관한 것이며, 약제는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 c-Kit에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 억제 또는 제거하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이며, 약제은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 c-Kit 억제와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 c-Kit 억제와 연관된 질환 또는 장애의 치료에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 c-Kit 억제와 연관된 질환 또는 장애의 예방에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
전술한 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 암, 전이, 염증 및 자가면역 발병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 방법의 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 세포 증식 장애, 섬유증 장애, 및 대사 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 방법의 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 다발성 경화증이다.
전술한 방법의 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 천식이다. 전술한 방법의 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 비만 세포증이다.
전술한 방법의 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 알레르기 반응이다.
전술한 방법의 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 염증성 관절염이다.
본 발명의 다른 양태는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 지방육종, 신경모세포종, 아교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장 직장암, 비소세포 폐암, 구강인두암, 음경암, 항문암, 갑상선암, 질암, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종 및 미만성거대B세포림프종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병, 비만세포종양, 소세포폐암, 고환암, 위장관암, 중추 신경계의 암, 여성 생식기관의 암, 신경외배엽 기원 육종, 및 신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 종양으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 소세포폐암, 급성 골수성 백혈병(AML), 흉선 암종, 데스모이드 종양, 신경모세포종, 악성흑색종, 결장 직장암, 전신비만세포증(SM), 및 위장 기질 종양(GIST)으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 세포 주기 정지, 종양 세포에서의 세포사멸 및/또는 향상된 종양-특이성 T 세포 면역을 유도하는 방법에 관한 것이다. 방법은 세포를 화학식 (I)의 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 암 및 전이와 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제 또는 제거에 사용되는 약제의 제조를 위한 c-Kit의 억제제의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체의 투여는 세포 주기 또는 세포 생존력의 변화를 유도한다.
본 발명의 다른 양태는 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 자가면역 발병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 암 및 세포 증식성 장애, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장애, 알레르기 반응, 섬유증 장애, 및 대사 장애를 포함하는 c-Kit의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 방법은 전술한 질환 또는 장애 중 적어도 하나를 앓고 있는 환자에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 암 및 전이를 포함하는 c-Kit의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 방법은 전술한 질환 또는 장애 중 적어도 하나를 앓고 있는 환자에게 화합물 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
c-Kit를 억제하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 하나의 치료적 용도는 암 및 세포 증식성 장애, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장애, 알레르기 반응, 섬유증 장애 및 대사 장애를 앓고 있는 환자 또는 대상체에게 치료를 제공하는 것이다.
c-Kit를 억제하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 또 다른 치료적 용도는 암 및 전이를 앓고 있는 환자 또는 대상체에게 치료를 제공하는 것이다.
본 발명의 개시된 화합물은 장애를 치료 또는 예방하고/하거나 대상체 내에서의 그의 진전을 방지하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
개시된 화합물의 투여는 치료제를 위한 임의의 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 이러한 방식은 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협동맥, 직장 또는 국소 투여 방식와 같은 전신 또는 국소 투여를 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은, 종종 단위 투여로 종래의 약제학적 관행과 부합되도록, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌약, 알약, 시간 방출 캡슐, 엘릭서, 팅크제(tincture), 유화액, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(볼루스 및 주입 둘 모두), 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있고, 약제학적 당업계의 숙련자에게 공지된 모든 형태를 사용한다.
예시적인 약학제적 조성물은 본 발명의 화합물 및 a) 희석제, 예를 들어, 정제된 물, 트리글리세리드 오일, 예컨대 수소화된 또는 부분적으로 수소화된 식물성 오일, 또는 그의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 홍화유, 어류 오일, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 그의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 그의 유도체, 락토오제, 덱스트로제. 수크로제, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 글루코오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를들어, 실리카, 탈륨, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 나트륨 올레에이트, 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화 나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한, 정제에 대해; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 탄산 마그네슘, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당류, 옥수수 감미료, 아카시아 검과 같은 천연 및 합성 검, 트라가칸스 또는 나트륨 알기네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 그리고 필요한 경우; d) 붕괴제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 기포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대, Tween 80, 라브라솔, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팩,라브라필, 페세올, 트란스쿠톨, 캐프물 MCM, 캐프물 PG-12, 캡텍스 355, 겔루시르, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200과 같은 화합물의 흡수를 증강시키는 제제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액체 (특히 주사 가능한) 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 클로미크론 입자 또는 혈청 단백질과 같은 단백질이 개시된 화합물을 용해시키기 위해 사용될 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 담체로서 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여 지방산 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 소 단일층 소포, 대 단일층 소포 및 다중층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 포스폴리피드로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 성분의 막은, 그 전문이 본원에 참조로서 포함되는 미국 특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이, 약물의 수용액으로 수화되어 약물을 캡슐화하는 지질 층을 형성한다. 　
개시된 화합물은, 또한, 개시된 화합물이 결합되는 개별적인 담체로서의 단일 클론 항체의 사용으로 전달될 수 있다. 개시된 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서의 수용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 개시된 화합물은, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 같은, 약물의 제어된 방출을 이루는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류에 결합될 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카복실산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
모 주사형 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는, 액체 용액이나 현탁액, 또는 주사 이전에 액체 내에서 용해되기에 적합한 고체 형태 중 하나로서, 종래의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
조성물은 종래의 혼합, 과립화, 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있고, 본 약제학적 조성물은, 중량 또는 부피로서, 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 본 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
개시된 화합물을 사용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의료 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용되는 특정 개시된 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업계의 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는, 질환의 진행을 예방, 대항 또는 억제하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 유효 투여량은, 명백한 효과를 위해 사용될 경우, 병태를 치료하기 위한 필요에 따라 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 범위이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은, 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 개시된 화합물을 함유할 수 있거나, 투여 목록 내에서의 하나의 양 내지 다른 양의 범위 내일 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 수량을 셀 수 있는 정제 형태이다.
실시예
본 개시는 다음의 실시예 및 합성 반응식으로 추가로 예시되며, 이는 본원에서 기술되는 특정 절차에 대한 범위 또는 사상에서 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예들은 특정 구현예를 예시하기 위해 제공되고, 본 발명의 범주에 대한 어떠한 제한도 의도되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구 범위로부터 벗어나지 않고 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 실시예, 변형, 및 그 균등물이 제공될 수 있음을 또한 이해해야 한다.
분석 방법, 물질, 및 계측
달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 입수된 바와 같이 사용되었다. 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 400 MHz의 브루커(Bruker) 분광계 상에서 얻었다. 스펙트럼은 ppm(δ)로 주어지고, 결합 상수, J는 Hertz로 기록되었다. 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하였다. 질량 스펙트럼은 Waters ZQ 단일 쿼드 질량 분석기(이온 트랩 전기분무 이온화(ESI))를 사용하여 수집되었다. 순도 및 저해상도 질량 스펙트럼 데이터는 Acquity 포토 다이오드 어레이 검출기, Acquity 기화성 산란 검출기(ELSD) 및 Waters ZQ 질량 분광계를 갖춘 Waters Acquity i-class 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 시스템을 사용하여 측정되었다. 데이터는 Waters MassLynx 4.1 소프트웨어를 사용하여 취득되었고, 순도는 UV 파장 220nm, 기화광 산란 검출(ELSD) 및 전기분무 양이온(ESI)을 사용하여 측정되었다. (컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 x 50 mm; 유속 0.6 mL/min; 용매 A(95/5/0.1%: 10 mM 암모늄 포르메이트/아세토니트릴/포름산), 용매 B (95/5/0.09%: 아세토니트릴/물/포름산); 구배: 0 내지 2분 간 5 내지 100% B, 2.2분간 100% B 유지 및 2.21분간 5% B 유지.
다음의 예 및 본원의 다른 곳에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
ACN 아세토니트릴
br 광범위한
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EI 전자 이온화
ESI 전기분무 이온화
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
GCMS 가스 크로마토그래피-질량 분광계
시간 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계
m 다중항
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
분 분
NMR 핵 자기 공명
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
ppm 백만분율
PSI 제곱 인치당 파운드
s 단일항
TBAF 불화 테트라-n-부틸암모늄
v 부피
wt 중량
화학식 (I)의 화합물 합성을 위한 일반적인 방법 A
Figure pct00013
실시예 1: 2-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 (중간체 1-5)
Figure pct00014
단계 1. 2-((4-브로모-2-니트로페닐)아미노)-N-메틸아세트아미드 (1-3)
43 mL의 MeCN 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(1-1, 1.10 g, 4.55 mmol)의 용액에 2-아미노-N-메틸아세트아미드(1-2, 500 mg, 5.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 Buchner 깔때기로 수집하고 DCM(3 x 10 mL)으로 헹군 후 Et2O (3 x 10 mL)를 사용하여 화합물 2-((4-브로모-2-니트로페닐)아미노)-N-메틸아세트아미드 2-3을 밝은 오렌지색 솜털형 분말로서 수득하였다.
단계 2. 2-((2-아미노-4-브로모페닐)아미노)-N-메틸아세트아미드 (1-4)
2-((4-브로모-2-니트로페닐)아미노)-N-메틸아세트아미드(1-3, 932 mg, 3.23 mmol)와 아연(0)(1.68 g, 25.84 mmol)의 혼합물을 약 1분 동안 아세톤에서 교반한 후, 물 중의 NH4Cl(2.57 g, 48.45 mmol)의 예비-혼합된 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반해서 무색 용액을 수득한 다음 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DCM(3 x 100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 화합물 2-((2-아미노-4-브로모페닐)아미노)-N-메틸아세트아미드 1-4를 수득하였다.
단계 3. 2-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 (1-5)
2-((2-아미노-4-브로모페닐)아미노)-N-메틸아세트아미드 (1-4, 300 mg, 1.16 mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트(12 mL)를 결합하고 아르곤의 분위기하에 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하여 화합물 2-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸아세트아미드 1-5를 갈색 분말로서 수득하였다.
실시예 2: 5-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (중간체 2-2)
Figure pct00015
N-(4-브로모-2-니트로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(2-1, 6.85 g, 23.14 mmol)을 철(Fe)(12.9 g, 231.14 mmol), 염화암모늄(12.9 g, 231.14 mmol), 20 mL 포름산(HCOOH) 및 20 mL 이소프로판올과 결합하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고형물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 0 내지 15% MeOH/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5.1 g의 5-브로모-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 2-2를 회색 고형물로서 수득하였다.
실시예 3: 4-메틸-3-((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-1)
Figure pct00016
단계 1. 4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3((트리메틸실릴)에티닐)벤즈아미드 (3-2);
3-아이오도-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드(3-1, 5 g, 12.3 mmol)를 Pd(PPh3)4(430 mg, 0.37 mmol) 및 CuI(120 mg, 0.63 mmol)와 슐랭크 플라스크에서 결합한다. 플라스크를 배기함으로써 불활성 분위기하에 배치하고, N2로 슐랭크 플라스크를 다시 채웠다. 이어서, DIPEA(4.3 mL, 24.6 mmol), 에티닐트리메틸실란(3.5 mL, 24.6 mmol) 및 25 mL의 MeCN을 첨가하였다. 그런 다음 생성된 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 0 내지 10% EtOAc/헵탄으로 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.47g의 4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤즈아미드 3-2를 갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 4-메틸-3-((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (I-1)
4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤즈아미드(3-2, 150 mg, 0.40 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 있는 2mL의 THF 중 TBAF(0.42 mL, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림을 사용하여 농축시켜 오일을 수득하였다. 2-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸아세트아미드(1-5, 71 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.0078 mmol), 1 mL iPr2NH, 및 4mL DMF를 상기 바이알에 첨가하고 혼합물을 1분 동안 교반하였다. CuI(3 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고 바이알을 아르곤으로 퍼징한 다음 마이크로파 오븐에서 45분 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 실리카 겔(0% 내지 15% MeOH/EtOAc로 용리됨)상에 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다(I-1). 71% 수율 1H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16-8.30 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H). ESI-MS m/z: 492.1 [M+H]+.
표 1의 하기 화합물들을 실시예 3에 대해 유사한 방식으로 제조하였다. 브롬화물 중간체 4c는 상업적 공급원으로부터 구매되거나, 실시예 1 또는 2에 기술된 바와 같이 합성된 것이었다. 중간체 4d 또는 그의 역 아미드 유사체는 J. Med. Chem. 2009, 52, 4743 and J. Med. Chem. 2010, 53, 4701에 기재된 표준 아미드 형성 방법에 의해 제조되었다. 화합물 I-26의 경우, 사용된 시작 아닐린은 하기에 기재된 tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 A였다. 화합물 I-35 및 화합물 I-43의 경우, 사용된 시작 아닐린은 하기에 기재된 1-토실-1H-피라졸-4-아민 B였다.
화합물 번호 화합물 구조 1 H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H] +
I-2
Figure pct00017

 421.1
I-3
Figure pct00018

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.59 (m, 3H), 4.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (s, 6H)
 492.2
I-4
Figure pct00019

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.59 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
 479.1
I-5
Figure pct00020

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (br. s., 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 4.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.47-3.61 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 4H)
 534.2
I-6
Figure pct00021

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.59 (m, 3H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.11-2.21 (m, 8H), 1.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 506.2
I-7
Figure pct00022

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 449.1
I-8
Figure pct00023

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87-8.01 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.51 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) 435.1
I-10
Figure pct00024

 (DMSO-d 6 ): δ 11.28 (s, 1H), 10.92 (br. s., 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.40 (br. s., 2H), 2.55 (s, 3H)
I-11
Figure pct00025

 (DMSO-d 6 ): δ 11.32 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21-8.36 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
I-12
Figure pct00026

 (DMSO-d 6 ): δ 11.30 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.47-8.60 (m, 3H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-8.03 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 16.1, 8.2 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)
I-13
Figure pct00027

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.59 (m, 3H), 3.56 (dt, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.03-1.17 (m, 4H)
I-14
Figure pct00028

 (DMSO-d 6 ): δ 11.32 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.61 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 3.37-3.55 (m, 2H), 2.81-3.21 (m, 4H), 2.60 (m, 5H)

 595.2
I-15
Figure pct00029

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93-8.05 (m, 2H), 7.49-7.62 (m, 6H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.24-3.29 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) 595.2
I-17
Figure pct00030

 (DMSO-d 6 ): δ 10.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (br. s., 2H), 2.59 (s, 3H), 2.20 (s, 6H) 491.2
I-18
Figure pct00031

 (DMSO-d 6 ): δ 10.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 19.6, 1.9 Hz, 2H), 8.06-8.13 (m, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (br. s., 4H) 546.2
I-19
Figure pct00032

 (DMSO-d 6 ): δ 11.31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94-8.05 (m, 3H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) 501.1
I-20
Figure pct00033
 (클로로포름-d): δ 8.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03-8.12 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.28 (s, 4H), 3.10 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.16-2.31 (m, 6H), 1.62 (br. s., 7H)
 518.5
I-21
Figure pct00034
(클로로포름-d): δ 8.68-8.76 (m, 2H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.66 (m, 7H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 5H), 2.67 (s, 3H), 1.59 (br. s., 3H)

 497.4
I-22
Figure pct00035


 532.2
I-23
Figure pct00036
 (클로로포름-d): δ: 8.80 (s, 1H), 8.70 (dt, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.47 (dt, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (ddd, J = 5.1, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
 501.1
I-24
Figure pct00037
 (DMSO-d 6): δ 11.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.54 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 16.2, 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
 502.1
I-25
Figure pct00038
 (클로로포름-d): δ 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 - 7.99 (m, 4H), 7.87 - 7.71 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.49 (tt, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 13.6, 11.9, 3.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 27.1, 12.7 Hz, 2H), 2.03 (dqd, J = 18.7, 12.0, 4.7 Hz, 2H)
 598.2
I-26
Figure pct00039
 (클로로포름-d): δ 8.85 (s, 1H), 8.70 (p, J = 0.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 - 7.95 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.31 (tt, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.25 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.98 (td, J = 12.2, 4.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H)
 570.4
I-27
Figure pct00040
 (클로로포름-d): δ 8.64-8.82 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 7.98-8.15　(m, 3H), 7.69-7.87 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 1.38, 8.41 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.53　Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 4.06-4.34 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 2.63 (s, 3H),　2.36 (s, 3H), 2.08-2.30 (m, 6H)
 584.4
I-28
Figure pct00041
 (메탄올-d 4 ): δ 9.12 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.3, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.94 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H)
 472.1
I-29
Figure pct00042
 (클로로포름-d): δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.3, 0.8 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.63 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 4H)
 583.2
I-30
Figure pct00043
 (클로로포름-d): δ 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.58 (s, 3H)
 517.2
I-31
Figure pct00044
 (클로로포름-d): δ 8.73 - 8.66 (m, 2H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 3H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.13 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)
 531.3
I-32
Figure pct00045
 (클로로포름-d): δ 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
 545.3
I-33
Figure pct00046
 (클로로포름-d): δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (dt, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dt, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 3H), 7.84 - 7.69 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.59 (td, J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 4H)
 571.4
I-34
Figure pct00047
 (클로로포름-d): δ 8.65 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.99 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 6H)
 584.5
I-35
Figure pct00048
 (클로로포름-d): δ 11.52 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 4H), 7.89 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 2.63 (s, 3H)
 487.1
I-36
Figure pct00049
 (클로로포름-d): δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (dt, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) 502.4
I-37
Figure pct00050


 (클로로포름-d): δ 8.35 (s, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.87 - 7.67 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
 525.3
I-38
Figure pct00051
 (클로로포름-d) δ 9.91 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 5.5, 4.6 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 5.5, 4.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
 545.2
I-39
Figure pct00052
 (클로로포름-d): δ 9.81 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.96 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95 (s, 1H)
 531.2
I-40
Figure pct00053
 (클로로포름-d): δ 9.91 (s, 1H), 8.84 (dt, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 3H)
 584.5
I-41
Figure pct00054
 (클로로포름-d): δ 9.72 (s, 1H), 8.65 (dt, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).
 558.2
I-42
Figure pct00055
 (클로로포름-d): δ 9.72 (s, 1H), 8.64 (dt, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 7H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 5H).
 586.2
I-43
Figure pct00056
 (DMSO-d 6): δ 13.34 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.05 (dt, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)
 487.1
I-44
Figure pct00057
 (클로로포름-d): δ 9.91 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H), 8.09 (br, 2H), 7.94 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.69-7.80 (m, 4H), 7.48-7.61 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
 501.1
I-45
Figure pct00058
 (클로로포름-d): δ 9.90 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.88-8.00 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
 435.1
I-46
Figure pct00059
 (메탄올-d 4 ): 8.40 (s, 1H), 8.26-8.34 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.89-7.94 (m, 3), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.70-2.94 (m, 4H), 2.64 (br s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
 612.2
I-47
Figure pct00060
 (메탄올-d 4 ): δ 8.40 (s, 1H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.89-8.01 (m, 4H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 2.60-2.71 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.88 (td, J = 3.25, 6.93 Hz, 4H)
 583.2
I-48
Figure pct00061
 (메탄올-d 4 ): δ 8.41 (br s, 1H), 8.24-8.33 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.88-7.95 (m, 3H), 7.53-7.66 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.74- 3.76 (m, 6H), 2.46-2.60 (m, 7H)
 599.2
I-49
Figure pct00062
 (메탄올-d 4 ): 9.00 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 7.89-7.98 (m, 3H), 7.82 (ddd, J = 1.25, 2.20, 7.97 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.00 Hz, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 4.04 (s, 3H)
 487.1
I-50
Figure pct00063
 (메탄올-d 4 ): δ 8.54-8.65 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.11-8.20 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (td, J = 1.27, 7.87 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.41 (td, J = 1.07, 5.14 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)
 487.1
I-51
Figure pct00064
 (메탄올-d 4 ): δ 8.60 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.61 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 2.32, 6.71 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (ddd, J = 2.38, 4.86, 8.69 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 0.88 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.96 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
 505.1
I-52
Figure pct00065
 (DMSO-d 6 ): δ 11.02 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.48-8.71(m, 1H), 8.36-8.41 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 2.76, 6.53 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.13, 5.02 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m, 3H), 7.53-7.70 (m, 2H), 7.39 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)
 505.1
a시작 아닐린은 tert-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 A였다. b시작 아닐린은 1-토실-1H-피라졸-4-아민 B였다. A 및 B는 하기에 기재되어 있다:
Figure pct00066
생화학적 분석
실시예 2: c-Kit 분석
Ba/F3 KIT 돌연변이 처리된 세포주의 생성
KIT cDNA를 GenScript로 합성하고 pLVX-IRES-Puro 벡터(Clontech)에 클로닝하였다. 바이러스 입자들은 Trans-Lentiviral ORF 패키징 키트(Thermo Scientific)를 사용하여 KIT 돌연변이 유전자를 함유하는 pLVX-IRES-puro 벡터를 HEK293 세포(Invitrogen) 내로 형질감염시킴으로써 생성되었다. 형질감염 48시간 후, 바이러스 함유 상등액을 수거하고, 10 ng/mL IL-3(R&D Systems)의 존재 하에 모 Ba/F3 세포(DSMZ)와 함께 48 내지 72시간 동안 더 배양하였다. 이어서, 형질전환된 Ba/F3 세포를 IL-3 회수 및 푸로마이신(0.5 내지 1 μg/mL, Invitrogen)으로 선택하였다.
생존력 분석
세포주(즉, EX11DEL, EX11DEL/D816H, EX11DEL/T670I, 및 EX11DEL/V654A)를, 선형 성장을 생성하는 밀도에서의 10% FBS가 보충된 RPMI 1640을 사용하여 384 웰 플레이트에 도말하고, 5% (v/v) CO2 중 37℃에서 배양하였다. 세포를 4배 희석(10 μM 내지 0.61 Nm) 이상의 8개의 화합물 농도로 처리하고, 72시간 후에 세포 Titer-Glo 분석(Promega)을 사용하여 생존력을 평가하였다. 데이터는 수송체-처리 세포와 비교하여 생존율(%)로 플롯팅되었다. 투여량-반응 곡선을 생성하고 IC50 값을 계산하는 데 사용하였다.
표 2: c-Kit 분석에서의 본 발명의 화합물의 c-Kit 활성도. ++++은 약 10 nM 미만의 IC50을 나타내고, +++는 약 10 nM 내지 약 50 nM의 IC50를 나타내고, ++는 약 50 nM 내지 약 100 nM의 IC50를 나타내고, +은 약 100 nM 내지 약 10 μM 미만의 IC50를 나타낸다.
cKit 분석
화합물 번호 BAF3 FL KIT EX11DEL
(nM) 		BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/T670I (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (nM)
I-1 ++++ + + +
I-2 ++++ ++ +++ +++
I-3 ++ + + +
I-4 ++++ + ++ ++
I-5 ++ + + +
I-6 +++ + ++ +
I-7 +++ + ++ +
I-8 +++ ++ +++ +++
I-9 +++ + + +
I-10 +++ + + +
I-11 + + + +
I-12 +++ + + +
I-13 +++ + + +
I-14 ++ + + +
I-15 ++ + + +
I-16 +++ + + +
I-17 +++ ++ +++ +++
I-18 + + + +
I-19 ++++ +++ ++++ +++
I-20 +++ + + +
I-21 + + + +
I-22 + + + +
I-23 ++++ +++ ++++ +++
I-24 ++++ +++ ++++ +++
I-25 ++++ +++ ++++ +++
I-26 ++++ +++ +++ +++
I-27 ++++ +++ +++ +++
I-28 +++ ++ +++ ++
I-29 +++ +++ +++ ++
I-30 +++ + ++ ++
I-31 ++++ +++ ++++ +++
I-32 ++++ +++ ++++ +++
I-33 ++++ +++ ++++ +++
I-34 ++++ + +++ +
I-35 ++++ +++ +++ +++
I-36 ++++ +++ +++ +++
I-37 ++++ +++ +++ ++
I-38 ++++ ++ +++ +++
I-39 ++++ +++ ++++ +++
I-40 ++++ + +++ +
I-41 ++++ + +++ ++
I-42 +++ + +++ ++
I-43 ++++ ++ ++ +
I-44 ++++ +++ +++ +++
I-45 +++ ++ +++ ++
I-46 +++ + ++ +
I-47 +++ + ++ +
I-48 ++++ ++ +++ ++
I-49 ++++ + +++ ++
I-50 ++++ + ++++ ++
I-51 ++++ + ++++ +++
I-52 ++++ + ++++ ++
균등물
당업자는 통상적인 실험만을 이용하여, 본원에 구체적으로 기술된 발명의 특정 구현예에 대한 다수의 균등물을 인지하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (52)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00067
    화학식 (I),
    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체.
    여기에서,
    L은 -C(O)NR5- 또는 -NR5C(O)-이고;
    A는 (C6-C10) 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴(상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환됨)이고;
    R1은 H, (C1-C6) 알킬아미노, 또는 (C1-C6) 디알킬아미노이며;
    R2는 H, (C1-C6) 알킬, -(C(R)6a)2)p-(C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6a)2)p-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, -(C(R6a)2)p-(C6-C10) 아릴, 또는 -(C(R6a)2)p-헤테로아릴을 포함하되, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 R7로 치환되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R9로 치환되며;
    각각의 R3은 각각의 경우 독립적으로 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시,
    (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐, 또는 OH이고;
    각각의 R4는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 할로겐, -OH, CN, (C3-C7) 시클로알킬, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 알킬아미노, -(C(R6b)2)q-(C1-C6) 디알킬아미노, -(C(R6b)2)q-헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함), 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함함)이되, 상기 헤테로시클로알킬 또는 상기 헤테로아릴은 (C1-C6) 알킬, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 및 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R5는 H, (C1-C6) 알킬, 또는 (C1-C6) 할로알킬이고;
    각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이며;
    R7은 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알콕시, -OH, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노,
    (C1-C6) 디알킬아미노, 또는 -C(O)N(R8)2이고;
    각각의 R8은 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬, 또는 (C1-C6) 할로알킬이며;
    각각의 R9는 각각의 경우 독립적으로 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 할로알킬, -C(O)H, -C(O)(C1-C6) 알킬, 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이되, 상기 헤테로시클로알킬은 (C1-C6) 알킬, -C(O)H, 또는 -C(O)(C1-C6) 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 알킬은 (C1-C6) 알콕시, -OH, (C1-C6) 할로알콕시, -NH2, (C1-C6) 알킬아미노, 또는 (C1-C6) 디알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 n, p, 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2임.
  2. 제1항에 있어서, L은 -C(O)NR5-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L은 -NR5C(O)-인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸 또는 F인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 치환된 (C6-C10) 아릴인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나 또는 두 개의 R4로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, A는 두 개의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A는 하나의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, R4는 CF3 또는 시클로프로필인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A는 두 개의 R4로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 적어도 하나의 R4는 CF3인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia) 또는 하기 화학식 (Ib) 중 하나를 갖는 화합물,
    Figure pct00068
    화학식 (Ia), 또는
    Figure pct00069
    화학식 (Ib),
    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie) 또는 화학식 (If) 중 하나를 갖는 화합물,
    Figure pct00070
    화학식 (Ic),
    Figure pct00071
    화학식 (Id)
    Figure pct00072
    화학식 (Ie), 또는
    Figure pct00073
    화학식 (If),
    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ig) 또는 하기 화학식 (Ih) 중 하나를 갖는 화합물,
    Figure pct00074
    화학식 (Ig), 또는
    Figure pct00075
    화학식 (Ih),
    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  21. 제20항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, n은 1이고 R3은 메틸인 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 (C1-C6) 할로알킬이고, 다른 하나의 R4는 CN, -(CH2)-(C1-C6) 디알킬아미노, -헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클로알킬이되, 상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 (C1-C3) 알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 CF3이고 다른 하나의 R4는 CN, -(CH2)-(C1-C6) 디알킬아미노, -헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)-헤테로시클로알킬이되, 상기 헤테로시클로알킬은 4- 내지 7-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 (C1-C3) 알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4는 CF3이고 다른 R4는 CN, -(CH2)-N(CH3)2, 피페라지닐, -(CH2)-피페라지닐, -(CH2)-모르폴리닐, 또는 -(CH2)-피롤리디닐이되, 상기 피페라지닐, 모르폴리노, 또는 피롤리디닐이 하나 이상의 (C1-C3) 알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  27. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R2는(C1-C6) 알킬 또는 -(C(R6b)2)q-헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나 또는 두 개의 (C1-C6) 알킬로 치환되는 화합물.
  28. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R2는 CH3 또는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 고리 및 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 하나 또는 두 개의 (C1-C6) 알킬로 치환되는 화합물.
  29. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R2는 CH3 또는 1 내지 2개의 (C1-C6) 알킬로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ii) 또는 하기 화학식 (Ij) 중 하나를 갖는 화합물,

    Figure pct00076
    화학식 (Ii), 또는
    Figure pct00077
    화학식 (Ij),
    또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 및 호변 이성질체.
  31. 제30항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, R4는 (C1-C6) 할로알킬인 화합물.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CF3인 화합물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고, R3은 메틸이며, R1은 H이고, R2는 H; CH3; CH2CH3; -(CH2)2N(CH3)2; -(CH2)3N(CH3)2; -CH2C(O)NH(CH3); -(CH2)2모르폴리닐; -(CH2)2OCH3; 메틸로 치환된 피페리디닐; 4-메틸피페라진으로 선택적으로 치환된 페닐; -CH2-피리디닐; 시클로프로필; 메틸로 치환된 트리아졸일; 또는 메틸 또는 N-메틸 피페리디닐로 치환된 이미다졸일인 화합물.
  35. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고 R은3은 메틸이며, R1은 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴; -(CH2)2OH; -(CH2)2OCH3; -(CH2)2N(CH3)2; -(CH2)2N(CH2CH3)2; 모르폴리닐; 또는 메틸 또는 -C(O)H로 선택적으로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  36. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1이고 R3은 F이며, R1은 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  37. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고, R3은 H이며, R1은 NH2이고 R2는 H인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-메틸-3-((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-(1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-(1-(메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(3-시클로프로필페닐)-4-메틸-3((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    3-((1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-메틸-3-((1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    3-((1-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피콜린아미드;
    N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)벤즈아미드;
    N-(3-((1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((1-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((1-(1-(2-디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((1-(1-(2-디에틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(3-((1-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(4-메틸-3-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(피롤리딘-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
    3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    4-플루오로-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드); 및
    N-(4-플루오로-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)에티닐)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. c-Kit 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 c-Kit 매개 질환 또는 장애는 세포 증식성 장애, 섬유증 장애, 및 대사 장애로부터 선택되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애는 암인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 비만세포종양, 소세포폐암, 고환암, 위장관암, 중추 신경계의 암, 여성 생식기관의 암, 신경외배엽 기원 육종, 및 신경섬유종증과 관련된 슈반 세포 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 암은 소세포폐암, 급성 골수성 백혈병(AML), 신경모세포종, 악성흑색종, 결장 직장암, 전신비만세포증(SM), 및 위장관 기질 종양(GIST)으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  45. 제40항에 있어서, 상기 c-Kit 매개 질환 또는 장애는 다발성 경화증인 방법.
  46. 제40항에 있어서, 상기 c-Kit 매개 질환 또는 장애는 천식인 방법.
  47. 제40항에 있어서, 상기 c-Kit 매개 질환 또는 장애는 알레르기 반응인 방법.
  48. 제40항에 있어서, 상기 c-Kit 매개 질환 또는 장애는 염증성 관절염인 방법.
  49. 제40항에 있어서, 상기 c-Kit 매개 질환 또는 장애는 비만 세포증인 방법.
  50. c-Kit를 조절하는 방법으로서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  51. c-Kit를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. c-Kit가 역할을 하는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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