BR112019012224A2 - compostos de benzimidazol como inibidores de c-kit - Google Patents

compostos de benzimidazol como inibidores de c-kit Download PDF

Info

Publication number
BR112019012224A2
BR112019012224A2 BR112019012224-9A BR112019012224A BR112019012224A2 BR 112019012224 A2 BR112019012224 A2 BR 112019012224A2 BR 112019012224 A BR112019012224 A BR 112019012224A BR 112019012224 A2 BR112019012224 A2 BR 112019012224A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
imidazol
benzo
ethynyl
Prior art date
Application number
BR112019012224-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Kohlmann Anna
C Dalgarno David
Li Feng
Qi Jiwei
M Gozgit Joseph
E Bencivenga Nicholas
M Thomas Ranny
Huang Wei-Sheng
c shakespeare William
Zhu Xiaotian
Wang Yihan
Zhang Yun
Original Assignee
Ariad Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ariad Pharma Inc filed Critical Ariad Pharma Inc
Publication of BR112019012224A2 publication Critical patent/BR112019012224A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

a invenção refere-se a inibidores de c-kit úteis no tratamento de cânceres e outras doenças mediadas por serina-treonina quinase, tendo a fórmula: (i), onde a, l, r1, r2, r3, e n são descritos neste documento.

Description

“COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOL COMO INIBIDORES DE C-KIT”
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados [0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos de número de série 62/434,839, depositado em 15 de dezembro de 2016, o qual é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
Campo da Invenção [0002] A presente invenção é direcionada a inibidores de proteína tirosina quinase Kit (c-Kit) útil no tratamento de doenças ou distúrbios associados ao c-Kit. Especificamente, a invenção se refere a compostos e composições que inibem o c-Kit, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados ao c-Kit e métodos de síntese destes compostos.
Fundamentos da Invenção [0003] A descoberta de que o inibidor de tirosina quinase (TKI), imatinib, inibe o Kit e sua introdução como um tratamento, transformou o controle clínico de tumores estromais gastrintestinais (GIST) (Corless, C.L.ef al., Nat. Rev. Cancer 2011, 11: 865-78). No entanto, a maioria dos pacientes tratados com imatinib por fim reincidem devido ao crescimento excessivo de clones com mutações de KIT secundárias resistentes à droga (Heinrich, M.C., et al, J. Clin. Oncol. 2006, 24: 4764-74). As mutações secundárias ocorrem normalmente no bolso de ligação de ATP codificado pelos éxons 13 e 14 e a alça de ativação (alça A - “A-loop”) codificada pelos éxons 17 e 18. A exposição de tratamento de GISTs resistentes ao imatinib é composta por heterogeneidade mutacional, uma vez que os pacientes podem abrigar várias mutações secundárias diferentes em lesões de tumor distintas, ou até dentro das regiões diferentes da mesma lesão (Wardelmann E.et al., Clin. Cancer Res. 2006, 12: 1743-9).
[0004] Pacientes com GIST com tumores resistentes ao imatinib são tratados com sunitinib, que inibe com naturalidade os mutantes de bolso de ATP KIT (Heinrich, M.C., et al, J Clin Oncol 2008; 26: 5352-9). No entanto, sunitinib é ineficaz contra mutantes de alça A, que representam 50% de mutações de
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 4/73
2/68 resistência ao imatinib. Isto pode explicar por que as taxas de resposta global (ORR) são baixas (7%) e a sobrevida livre de progressão (PFS) mediana é curta (6,2 meses) (Demetri, G.D., et al, Lancet 2006; 368: 1329-38). Regorafenib foi recentemente aprovado como terapia de terceira linhagem, mas também mostra atividade moderada, com ORR de 4,5% e PFS mediana de 4,8 meses (Demetri, G.D., et al, Lancet 2013; 381: 295-302). As propriedades inibidoras de Kit de regorafenib ainda não foram analisadas extensivamente, mas ambos os dados pré-clínicos e iniciais sugerem um espectro limitado de mutantes de KIT sensíveis (George, S.et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30: 2401-7; e Serrano-Garcia, C.etaL, ASCO Meeting Abstracts 2013; 31 (15_suppl): 10510). Portanto, agentes adicionais são necessários para superar mutações de resistência no KIT, em particular aquelas na alça A.
[0005] Os inibidores de Kit, imatinib, sunitinib e regorafenib, são terapias de GIST eficazes, embora a maioria dos pacientes desenvolva resistência a essas drogas devido à aquisição somática de mutantes de Kit policlonais secundários. A falta de eficácia de qualquer agente único contra o conjunto completo de bolsas de ligação a ATP potenciais e mutantes secundários de alça A torna o alcance de controle de doença completo prolongado em exposição de pacientes de estágio tardio. Para tratar desta necessidade médica não atendida, são apresentados neste documento compostos que direcionam uma ampla gama de mutantes de Kit primário e secundário, incluindo aqueles dentro da alça A.
Sumário da Invenção [0006] A presente divulgação fornece novos compostos de benzimidazol e sais farmaceuticamente aceitáveis como inibidores de c-Kit eficazes.
[0007] Um primeiro aspecto da invenção se refere aos compostos de Fórmula (I):
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 5/73
3/68
Figure BR112019012224A2_D0001
e sais, hidratos, solvatos, progenitores, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que:
L é -C(O)NR5- ou -NR5C(O)-;
A é (C6-C10) aril ou heteroaril com 5 a 10 membros, em que 0 aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R4;
R1 é H, (Ci-Ce) alquilamino, ou (Ci-Ce) dialquilamino;
R2 é H, (Ci-C6) alquil, -(C(R6a)2)P-(C3-C7) cicloalquil, -(C(R6a)2)pheterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S , -(C(R6a)2)P-(CeC10) aril, ou -(C(R6a)2)P-heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais R7, em que 0 cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R9;
cada R3 é, independentemente, em cada ocorrência, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio ou OH;
cada R4 é, independentemente, em cada ocorrência, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, (C3-C7) cicloalquil, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(C(R6b)2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -(C(R6b)2)q-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S , ou -(C(R6b)2)q-heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que 0 heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionados dentre
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 6/73
4/68 (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino;
R5 é H, (Ci-Ce) alquil ou (Ci-Ce) haloalquil;
cada R6a e R6b é, independentemente, H ou (Ci-Ce) alquil;
R7é (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (Ci-Ce) dialquilamino, ou -C(O)N(R8)2j cada R8 é independentemente H, (Ci-Ce) alquil, ou (Ci-Ce) haloalquil;
cada R9 é, independentemente, em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, -C(O)H, -C(O)(Ci-Ce) alquil, ou anel heterocicloalquil com 5 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -C(O)H, ou
-C(O)(Ci-Ce) alquil, e em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alcóxi, -OH, (Ci-Ce) haloalcóxi, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, ou (Ci-Ce) dialquilamino; e cada n, p e q é, independentemente, 0, 1 ou 2.
[0008] Um segundo aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0009] Outro aspecto da invenção se refere a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0010] Outro aspecto da invenção se refere a um método de inibição de c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 7/73
5/68 tautômero do mesmo.
[0011] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à inibição de c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0012] Outro aspecto da invenção se refere a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio associado à inibição de c-Kit. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0013] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento do câncer. O método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0014] Um outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmacêutico aceitável pode incluir ainda um excipiente, diluente ou surfactante.
[0015] Outro aspecto da presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pródroga, estereoisômero ou tautômero dos mesmos, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à inibição de c-Kit.
[0016] Outro aspecto da presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pródroga, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para prevenir uma doença associada à inibição de c-Kit.
[0017] Outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato,
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 8/73
6/68 solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença associada à inibição de c-Kit.
[0018] Outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na prevenção de uma doença associada à inibição de c-Kit.
[0019] A presente invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit, incluindo câncer e distúrbios proliferativos celulares, esclerose múltipla, asma, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, distúrbios fibróticos e distúrbios metabólicos, compreendendo administrar um composto de Fórmula (I) a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0020] A presente invenção fornece inibidores de c-Kit que são agentes terapêuticos no tratamento de doenças, tais como câncer e distúrbios proliferativos celulares, esclerose múltipla, asma, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, distúrbios fibróticos e distúrbios metabólicos.
[0021] A presente divulgação fornece aos agentes novos mecanismos de ação para enzimas c-Kit no tratamento de vários tipos de doenças, incluindo câncer e distúrbios proliferativos celulares, esclerose múltipla, asma, mastocitose, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, distúrbios fibróticos, patogênese autoimune e distúrbios metabólicos. Em última análise, a presente invenção fornece à comunidade médica uma nova estratégia farmacológica para o tratamento de doenças e distúrbios associados ao c-Kit.
Descrição Detalhada da Invenção [0022] A presente invenção se refere a compostos e composições que são capazes de inibir a atividade de c-Kit. A invenção apresenta métodos de tratar, prevenir ou atenuar uma doença ou distúrbio no qual o c-Kit desempenha um papel ao administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente em necessidade do mesmo, ou um sal
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 9/73
7/68 farmaceuticamente aceitável, hidratado, de solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes de c-Kit, inibindo a atividade das enzimas de c-Kit. A inibição de c-Kit fornece uma nova abordagem para o tratamento, prevenção ou atenuação de doenças, incluindo, mas não se limitando a, câncer e metástase.
[0023] Em um primeiro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula (I) são descritos:
(R3)n
Figure BR112019012224A2_D0002
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, progenitores, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, em que A, L, Ri, R2, Rse n são conforme descrito acima.
[0024] Os detalhes da invenção são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos neste documento possam ser usados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais ilustrativos preferenciais são descritos. Outras características, objetos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem 0 plural, a menos que 0 contexto claramente dite 0 contrário. A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm 0 mesmo significado que comumente entendido pelos versados na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.
Definições [0025] Os artigos um e uma são usados nesta divulgação para se
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 10/73
8/68 referir a um ou mais de um (isto é, para pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, um elemento significa um elemento ou mais de um elemento.
[0026] O termo e/ou é usado nesta divulgação para significar e ou ou, salvo indicação em contrário.
[0027] O termo opcionalmente substituído é entendido como significando que uma determinada fração química (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não é necessário) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquil que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia alquil totalmente saturada (isto é, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquil opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, a mesma pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, ser ligada a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Portanto, o termo opcionalmente substituído significa que uma determinada fração química tem o potencial de conter outros grupos funcionais, mas não tem necessariamente quaisquer outros grupos funcionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, -O-(C2-C6) alquenil, O-(C2-Ce) alquinil, (C2-C6) alquenil, (C2-C6) alquinil, -OH, -OP(O)(OH)2, OC(O)(Ci-C6) alquil, -C(O)(Ci-C6) alquil, -OC(O)O(Ci-C6) alquil, -IMH2, -NH ((C1C6) alquil), -N((Ci-C6) alquil)2, -NHC(O)(Ci-C6) alquil, -C(O)NH(Ci-C6) alquil, S(O)2(Ci-Ce) alquil, -S(O)NH(Ci-Ce) alquil e S(O)N((Ci-Ce) alquil)2. Os próprios substituintes podem ser, opcionalmente, substituídos. Opcionalmente substituído, conforme usado neste documento, também se refere a substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0028] Conforme usado neste documento, 0 termo substituído significa que 0 grupo ou fração especificado comporta um ou mais substituintes adequados em que os substituintes podem se conectar ao grupo especificado ou fração em uma ou mais posições. Por exemplo, um aril substituído com um
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 11/73
9/68 cicloalquil pode indicar que o cicloalquil se conecta a um átomo do aril com uma ligação ou fundir com o aril e compartilhar dois ou mais átomos comuns.
[0029] Salvo definido especificamente em contrário, o termo aril se refere a grupos cíclicos, hidrocarbonetos aromáticos que têm 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, tais como fenil, bifenil ou naftil. Quando contiverem dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo aril podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenil) ou fundido (por exemplo, naftil). O grupo aril pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Os substituintes exemplificativos incluem, mas não estão limitados a -H, -halogênio, -O-(Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alquil, -O-(C2-Ce) alquenil, -O-(C2-Ce) alquinil, (C2-C6) alquenil, (C2-C6) alquinil, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(Ci-C6) alquil, -C(O)(Ci-C6) alquil, -OC(O)O(Ci-C6) alquil, NH2, NH ((C1C6) alquil), N((Ci-C6) alquil)2, -S (O)2-(Ci-C6) alquil, -S(O)NH(Ci-C6) alquil e δ(Ο)Ν((Οι-Οθ) alquil)2. Os próprios substituintes podem ser, opcionalmente, substituídos. Além disso, quando contendo dois anéis fundidos, os grupos aril descritos neste documento podem ter um anel insaturado ou parcial mente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalenil, tetrahidrobenzoanulenil e semelhantes.
[0030] A menos que definido especificamente em contrário, heteroaril significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, O, ou S, os átomos de anel restantes sendo C. Heteroaril conforme definido neste documento também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que 0 heteroátomo é selecionado dentre N, O, ou S. O radical aromático é opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes descritos neste documento. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a furil, tienil, pirrolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, pirazinil, indolil,
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 12/73
10/68 tiofen-2-il, quinolil, benzopiranil, isotiazolil, tiazolil, tiadiazol, indazol, benzimidazolil, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolil, triazinil, imidazo[1,2-b]pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, pirrolo[2,3-c]piridinil, pirrolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-
c] piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuranil, benzofurano, cromanil, tiocromanil, tetrahidroquinolinil, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanil, quinolinil, isoquinolinil, 1,6-naftiridinil, benzo[de]isoquinolinil, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinil, tieno[2,3-b]pirazinil, quinazolinil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, [1,2,4]triazolo[4,3-
a] piridinil, isoindolil, pirrolo[2,3-b]piridinil, pirrolo[3,4-b]piridinil, pirrolo[3,2-
b] piridinil, imidazo[5,4-b]piridinil, pirrolo[1,2-a]pirimidinil, tetrahidro pirrolo[1,2-
a]pirimidinil, 3,4-dihidro-2H-1Z2-pirrolo[2,1 -b]pirimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, 1 H-pirido[3,4-b][1,4] tiazinil, benzo-oxazolil, benzoisoxazolil, furo[2,3-b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, benzo[1,2,3]triazolil, imidazo[1,2a]pi rim id in il, [1,2,4]triazolo[4,3-b]pi ridazinil, benzo[c][1,2,5]tiad iazol il, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2Hpirazolo[1,5-b][1,2]oxazi n il, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a] pi rid i n il, tiazolo[5,4-
d] tiazolil, imidazo[2,1 -b][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirrolil, 3H-indolil e derivados dos mesmos. Além disso, quando contendo dois anéis fundidos, os grupos aril descritos neste documento podem ter um anel insaturado ou parcial mente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos destes grupos heteroaril incluem indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofurano, cromanil, tiocromanil, tetrahidroquininil, dihidrobenzotiazina, 3,4-dihidro-1 H-isoquinolinil, 2,3-diidrobenzofurano, indolinil, indolil e dihidrobenzoxanil.
[0031] Halogênio ou halo se refere ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0032] Alquil se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono. Os exemplos de um grupo (CiC6) alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, isopentil, neopentil e isohexil.
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 13/73
11/68 [0033] Alcóxi se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono contendo um terminal 0 na cadeia, isto é, -O(alquil). Os exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, metoxi, etoxi, propoxi, butóxi, t-butóxi ou grupos pentóxi.
[0034] Alquenil se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo alquenil contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenil pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Os exemplos de grupos alquenil incluem etenil, propenil, n-butenil, iso-butenil, pentenil ou hexenil. Um grupo alquenil pode ser não substituído ou substituído. O alquenil, conforme definido neste documento, pode ser linear ou ramificado.
[0035] Alquinil se refere a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono. O grupo alquinil contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Os exemplos de grupos alquenil incluem etinil, propargil, n-butinil, iso-butinil, pentinil ou hexinil. Um grupo alquinil pode ser não substituído ou substituído.
[0036] Cicloalquil significa anéis de carbono saturados monocíclicos contendo 3-18 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclo-octanil, norboranil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil ou biciclo[2.2.2]octenil.
[0037] Anéis monocíclicos heterociclil ou heterocicloalquil contendo carbono e heteroátomos tomados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que não há elétrons π (aromaticidade) deslocaiizados compartilhados entre o carbono em anel ou heteroátomos. A estrutura de anel heterocicloalquil pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os próprios substituintes podem ser, opcionalmente, substituídos. Os exemplos de anéis heterociclil incluem, mas não estão limitados a, oxetanil, azetadinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirrolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiril, tetrahidropiranil, dioxalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S-dióxido, piperazinil, azepazolidinonil, oxepinil, diazepinil, tropanil,
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 14/73
12/68 oxazolidinonil e homotropanil.
[0038] O termo “hidroxialquil” significa um grupo alquil conforme definido acima, onde o grupo alquil é substituído com um ou mais grupos ΌΗ. Os grupos hidroxi-alquil exemplificativos incluem HO-CH2-, HO-CH2-CH2- e CH3CH(OH)-.
[0039] O termo haloalquil, conforme usado neste documento, se refere a um grupo alquil, conforme definido neste documento, que é substituído por um ou mais halogênios. Os grupos haloalquil exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, triclorometil, etc.
[0040] O termo haloalcóxi, conforme usado neste documento, se refere a um grupo alcóxi, conforme definido neste documento, que é substituído por um ou mais halogênios. Os exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometoxi, etc.
[0041] O termo amina, conforme usado neste documento, se refere a aminas primárias (R-NH)2, R H), secundárias (R2-NH, R2 φ H) e terciárias (R3-N, R φ H). Uma amina substituída destina-se a significar uma amina na qual pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído pelo substituinte.
[0042] O termo amino, conforme usado neste documento, significa um substituinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio. Especificamente, NH2, -NH(alquil) ou alquilamino, -N(alquil)2 ou substituintes de dialquilamino, amida, carbamida, ureia e sulfamida estão incluídos no termo amino.
[0043] O termo alquilamino, como usado neste documento, se refere a um amino ou NH2 em que um dos hidrogênios foi substituído por um grupo alquil, conforme definido acima neste documento, /sto é, -NH(alquil). Os exemplos de grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a, metilamino (/sto é, -NH(CH3)), etilamino, propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, secbutilamino, terc-butilamino, etc.
[0044] O termo dialquilamino, conforme usado neste documento, se refere a um amino ou NH2 em que ambos os hidrogênios foram substituídos
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 15/73
13/68 por grupos alquil, conforme definido acima neste documento, isto é, -N(alquil)2. Os grupos alquil no grupo amino podem ser os mesmos grupos alquil ou grupos alquil diferentes. Os exemplos de grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a, dimetilamino (isto é, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[0045] O termo oxo, conforme usado neste documento, se refere a um grupo' -O.
[0046] O termo solvato se refere a um complexo de estequiometria variável formada por um soluto e solvente. Tais solventes para a finalidade da invenção podem não interferir na atividade biológica do soluto. Os exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Os solvatos em que a água é a molécula solvente normalmente são referidos como hidratos. Os hidratos incluem composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.
[0047] O termo isômero se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na forma de constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano de luz polarizada (estereoisômeros). Com relação aos estereoisômeros, os compostos de Fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétrico e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros individuais ou diastereômeros.
[0048] A divulgação também inclui composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um carreador farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como sais de acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeno-2,2dissulfonato), benzenossulfonato, benzoato, bicarbonate, bissulfato, bi tartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto,
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 16/73
14/68 citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilbitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amônio, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfossalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
[0049] Um paciente ou sujeito é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, tal como um macaco, um chimpanzé, babuíno ou macaco rhesus.
[0050] Uma quantidade eficaz quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um sujeito, conforme descrito neste documento.
[0051] O termo carreador, conforme usado nesta divulgação, engloba carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um preenchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido no transporte ou transporte de um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão ou porção do corpo de um sujeito.
[0052] Conforme usado neste documento, tratamento ou tratar descreve a gestão e cuidado de um paciente com a finalidade de reverter, inibir ou combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente divulgação (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, metabólito, polimorfo ou solvato dos mesmo, para reverter a doença, condição ou distúrbio, eliminar a doença, condição ou distúrbio, ou inibir o processo da doença, condição ou distúrbio.
[0053] Um composto da presente divulgação (por exemplo, um
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 17/73
15/68 composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, metabólito, polimorfo ou solvato dos mesmos, também pode ser usado para prevenir uma doença, condição ou distúrbio ou um ou mais sintomas de tal doença, condição ou distúrbio. Conforme usado neste documento, prevenir ou prevenir descreve a redução ou eliminação do aparecimento dos sintomas ou complicações da doença, condição ou distúrbio.
[0054] O termo distúrbio é usado nesta divulgação para significar e é usado de forma intercambiável com os termos doença, condição ou doença, a menos que indicado de outra forma.
[0055] O termo administrar, administrando ou administração, conforme usado nesta divulgação, se refere a administrar diretamente um composto divulgado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição a um sujeito, ou administrar um derivado de pró-droga ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao sujeito, o que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do sujeito.
[0056] O termo pró-droga, conforme usado nesta divulgação, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) a um composto divulgado.
[0057] A presente invenção se refere a compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, capazes de inibir o c-Kit, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados com a modulação de uma enzima de c-Kit. A invenção se refere adicionalmente a compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, que são úteis para inibir o c-Kit.
[0058] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (Ia):
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 18/73
16/68
R1
Figure BR112019012224A2_D0003
(la), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0059] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (lb):
R1
Figure BR112019012224A2_D0004
(lb), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0060] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (lc):
R1
Figure BR112019012224A2_D0005
(lc), e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas,
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 19/73
17/68 estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0061] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (Id):
Figure BR112019012224A2_D0006
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0062] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (le):
Figure BR112019012224A2_D0007
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0063] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (If):
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 20/73
18/68
Figure BR112019012224A2_D0008
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0064] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (Ig):
Figure BR112019012224A2_D0009
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0065] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm a estrutura da Fórmula (Ih):
Figure BR112019012224A2_D0010
e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 21/73
19/68 [0066] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é Ce-io aril. Em outra modalidade, A é um heteroaril com 5 ou 6 membros. Em ainda outra modalidade, A é aril com 6 membros. Em outra modalidade, A é um heteroaril com 6 membros. Em ainda outra modalidade, A é fenil. Em outra modalidade, A é piridinil.
[0067] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é C(O)NR5-. Em outra modalidade, L é-C(O)NH[0068] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é NR5C(O)-. Em outra modalidade, L é-NHC(O)-.
[0069] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H, (CiC3) alquilamino ou (C1-C3) dialquilamino. Em outra modalidade, R1 é H, (C1-C2) alquilamino ou (C1-C2) dialquilamino. Em outra modalidade, R1 é (C1-C2) alquilamino ou (C1-C2) dialquilamino. Em outra modalidade, R1 é H.
[0070] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é H, (C1C4) alquil, -(C(R6a)2)p-(C3-C7) cicloalquil, -(C(R6a)2)P-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S , -(C(R6a)2)P-(C6-Cio) aril, ou -(C(R6a)2)P-heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um a quatro R7, em que 0 cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um a quatro R9. Em outra modalidade, R2 é H, (C1-C4) alquil, -(C(R6a)2)P-(C3-C?) cicloalquil, -(C(R6a)2)P-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S , -(C(R6a)2)P-(Ce-Cio) aril, ou (C(R6a)2)P-heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais R7, em que 0 cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R9. Em ainda outra modalidade, R2 é H ou (C1-C4) alquil opcionalmente substituído por um ou mais R7. Em outra modalidade, R2 é H, -(C(R6a)2)P-(C3-C?) cicloalquil, -(C(R6a)2)P-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 22/73
20/68 um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, -(C(R6a)2)P-(C6-Cio) aril, ou -(C(R6a)2)P-heteroaril, em que o heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que o cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R9.
[0071] Em outra modalidade, R2 é H, (C1-C4) alquil, -(CH2)P)-(C3-C7) cicloalquil, -(CH2)P-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S , (CH2)p-(C6-Cio) aril, ou -(CH2)P-heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais R7, em que 0 cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R9.
[0072] Em outra modalidade R2 é H, (C1-C4) alquil, -(CH2)P-(C3-C?) cicloalquil, -(CH2)P-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S , (CH2)p-(C6-Cio) aril, ou -(CH2)P-heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um a quatro R7, em que 0 cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um a quatro R9.
[0073] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquil, (C1-C3) haloalcóxi, halogênio ou OH. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquil ou (C1-C3) haloalcóxi. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente em cada ocorrência halogênio ou OH. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil, (C1-C3) alcóxi, halogênio ou OH. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) haloalquil, (C1-C3) haloalcóxi, halogênio ou OH. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente em cada
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 23/73
21/68 ocorrência (C1-C3) alquil, (C1-C3) alcóxi ou halogênio. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, cada R3 é independentemente em cada ocorrência (C1C2) alquil ou halogênio.
[0074] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada R4 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquil, (C1-C3) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, (C3-C7) cicloalquil, -(C(R6b)2)qNH2, -(C(R6b)2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(C(R6b)2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -(C(R6b)2)qheterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou -(C(R6b)2)qheteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que 0 heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil, (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalquil, (C1-C3) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, (C3-C7) cicloalquil, -(C(R6b)2)qNH2, -(C(R6b)2)q-(Ci-Ce) alquilamino, -(C(R6b)2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -(C(R6b)2)qheterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou -(C(R6b)2)qheteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que 0 heterocicloalquil ou heteroaril é opcional mente substituído por um a quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino.
[0075] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalcóxi, halogênio, CN, (C3-C7) cicloalquil, (C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(C(R6b)2)q-(Ci-C6) dialquilamino, (C(R6b)2)q-heterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou (C(R6b)2)q-heteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 24/73
22/68 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um a quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino.
[0076] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalcóxi, halogênio, CN, (C3-C7) cicloalquil, (C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(Ci-Ce) alquilamino, -(C(R6b)2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, (C(R6b)2)q-heterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou (C(R6b)2)q-heteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que 0 heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um a quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino.
[0077] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) haloalcóxi, CN, (C3-C7) cicloalquil, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q(Ci-Ce) alquilamino, -(C(R6b)2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -(C(R6b)2)q-heterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou -(C(R6b)2)q-heteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que 0 heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um a quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) haloalcóxi, CN, (C3-C7) cicloalquil, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q(Ci-Ce) alquilamino, -(CH2)q-(Ci-Ce) dialquilamino, -(CH2)q-heterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou -(CH2)q-heteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e em que 0 heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um a quatro substituintes, sendo, cada um,
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 25/73
23/68 independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino e (Ci-Ce) dialquilamino.
[0078] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R5 é H, (C1C3) alquil ou (C1-C3) haloalquil. Em outra modalidade, R5 é (C1-C3) alquil ou (C1C3) haloalquil. Em outra modalidade, R5 é H ou (C1-C3) alquil. Em outra modalidade, R5 é H, metil, etil, n-propil ou i-propil. Em outra modalidade, R5 é H, metil ou etil. Em outra modalidade, R5 é metil ou etil. Em outra modalidade, R5 é H.
[0079] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R6a é H ou (C1-C3) alquil. Em outra modalidade, R6a é H ou (C1-C2) alquil. Em outra modalidade, R6a é (C1-C3) alquil. Em outra modalidade, R6a é H.
[0080] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R6b é H ou (C1-C3) alquil. Em outra modalidade, R6b é H ou (C1-C2) alquil. Em outra modalidade, R6b é (C1-C3) alquil. Em outra modalidade, R6b é H.
[0081] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R7 é (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) haloalcóxi, -OH, -NH2, (C1-C3) alquilamino, (C1-C3) dialquilamino, ou -C(O)N(R8)2. Em outra modalidade, R7 é (C1-C3) alcóxi, -OH, -NH2, (C1-C3) alquilamino, (C1-C3) dialquilamino ou -C(O)N(R8)2. Em outra modalidade, R7 e (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) alquilamino, (C1-C3) dialquilamino, ou -C(O)N(R8)2. Em outra modalidade, R7é (C1-C3) alcóxi, (C1-C3) dialquilamino, ou -C(O)N(R8)2.
[0082] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R8 é independentemente H, (C1-C3) alquil ou (C1-C3) haloalquil. Em outra modalidade, R8 é (C1-C3) alquil ou (C1-C3) haloalquil. Em outra modalidade, R8 é H ou (C1-C3) alquil. Em outra modalidade, R8 é H, metil, etil, n-propil ou i-propil. Em outra modalidade, R8 é metil ou etil. Em outra modalidade, R8 é H. Em outra modalidade, R8 é H, metil ou etil.
[0083] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil, (C1-C3) haloalquil, C(O)H, -C(O)(Ci-C3) alquil, ou um anel heterocicloalquil com 5 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um a quatro substituintes,
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 26/73
24/68 sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -C(O)H, ou -C(O)(Ci-Ce) alquil, e em que o alquil é opcionalmente substituído por um ou quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alcóxi, -OH, (Ci-Ce) haloalcóxi, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, ou (Ci-Ce) dialquilamino.
[0084] Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil, -C(O)(Ci-C3) alquil, ou um anel heterocicloalquil com 5 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um a quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alquil, -C(O)H, ou -C(O)(Ci-C6) alquil, e em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um ou quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (C)i-Ce) alcóxi, -OH, (Ci-Ce) haloalcóxi, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, ou (Ci-Ce) dialquilamino. Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil ou um anel heterocicloalquil com 5 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um a quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -C(O)H, ou -C(O)(Ci-Ce) alquil, e em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um ou quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alcóxi, -OH, (Ci-Ce) haloalcóxi, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, ou (Ci-Ce) dialquilamino.
[0085] Em outra modalidade, cada R9 é independentemente em cada ocorrência (C1-C3) alquil ou um anel heterocicloalquil com 5 a 7 membros, compreendendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um a quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -C(O)H, ou -C(O)(Ci-Ce) alquil, e em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um ou quatro substituintes, sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alcóxi, -OH, ou (Ci-Ce) dialquilamino.
[0086] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0, 1 ou 2.
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 27/73
25/68
Em outra modalidade, n é 0 ou 1. Em outra modalidade, n é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, n é 0. Em ainda outra modalidade, n é 1. Em outra modalidade, n é 2.
[0087] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, p é 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, p é 0 ou 1. Em outra modalidade, p é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, p é 0. Em outra modalidade, p é 1. Em outra modalidade, p é 2.
[0088] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, q é 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, q é 0 ou 1. Em outra modalidade, q é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, q é 0. Em outra modalidade, q é 1. Em outra modalidade, q é 2.
[0089] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é um C(O)NR5-.
[0090] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é um NR5C(O)-.
[0091] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio.
[0092] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é metil ou F.
[0093] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é metil.
[0094] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H.
[0095] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um ou dois R4.
[0096] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é um heteroaril com 6 membros opcional mente substituído por um ou dois R4;
[0097] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é fenil ou piridinil opcionalmente substituído por um ou dois R4.
[0098] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é fenil ou piridinil substituído por um R4.
[0099] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é fenil ou piridinil substituído por um ou dois R4.
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 28/73
26/68 [00100] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R5 é H.
[00101] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0.
[00102] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1.
[00103] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é fenil ou piridinil substituído por um R4 e R4 é CF3 ou ciclopropil.
[00104] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, A é fenil ou piridinil substituído por um ou mais R4 e pelo menos um R4 é CF3.
[00105] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1 e R3 é metil.
[00106] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é H.
[00107] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, um R4 é (CiCe) haloalquil e 0 outro R4 é CN, -(CH2)-(Ci-Ce) dialquilamino, -heterocicloalquil ou -(CH2)-heterocicloalquil em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, em que 0 heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C3) alquil.
[00108] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, um R4 é -CF3 e 0 outro R4é CN,
-(CH2)-(Ci-Ce) dialquilamino, -heterocicloalquil ou -(CH2)-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S, em que o heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C3) alquil.
[00109] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, um R4 é CF3 e 0 outro R4 é CN, -(CH2)-N(CH3)2, piperazinil, -(CH2)-piperazinil, -(CH2)morfolinil, ou -(CH2)-pirrolidinil, em que 0 piperazinil, morfolino ou pirrolidinil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C3) alquil.
[00110] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, um R2 é (CiCe) alquil ou -(C(R6b)2)q-heteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel com a 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S e é substituído por um a dois (Ci-Ce) alquil.
[00111] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, um R2 é CH3 ou heteroaril em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 a 6 membros e 1 a
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 29/73
27/68 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S e é substituído por um a dois (CiCe) alquil.
[00112] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, um R2 é CH3 ou pirazolil substituído por um a dois (Ci-Ce) alquil.
[00113] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R4 é (Ci-Ce) haloalquil.
[00114] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R4 é CF3.
[00115] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1, R3 é metil, R1 é H, e R2 é H; CH3; CH2CH3; -(CH2)2N(CH3)2; -(CH2)3N(CH3)2; CH2C(O)NH(CH3); -(CH2)2morfolinil;
-(CH2)2OCH3; piperidinil substituído por metil; fenil opcionalmente substituído por 4-metilpiperzina; -CH2-piridinil;ciclopropil; triazolil substituído por metil; ou imidazolil substituído por metil ou N-metil piperidinil.
[00116] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1 e R3 é metil, R1 é pirazolil opcionalmente substituído por metil; -(CFL^OH; (CH2)2OCH3; -(CH2)2N(CH3)2;
-(CH2)2N(CH2CH3)2; morfolinil; ou piperidinil opcionalmente substituído por metil ou -C(O)H.
[00117] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0 ou 1 e R3 é F, R1 é pirazolil opcionalmente substituído por metil.
[00118] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 1, R3 é metil, R1 é NH2e R2é H.
[00119] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é C(O)NR5- e A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4. Em outra modalidade, L é C(O)NR5-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4 e R1 é H. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H, e R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H, R3 é (Ci-Ce) alquil, ou halogênio, e n é 1. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H, R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio, n é 1 e R5 é H. Em
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 30/73
28/68 outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, Ri é H e n é 0. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é (CeCw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, Ri é Η, n é 0 e R5 é H.
[00120] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é C(O)NR5- e A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4e Ri é H. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, Ri é H, e R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H, R3 é (Ci-Ce) alquil, ou halogênio, e n é 1. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H, R3 é (Ci-Ce) alquil, ou halogênio, n é 1, e R5 é H. Em outra modalidade, L é -C(O)NR5-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H, e n é 0. Em outra modalidade, L é C(O)NR5-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é Η, n é 0, e R5 é H.
[00121] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é NR5C(O)- e A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4 e R1 é H. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H, e R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, L é -NR5C(O), A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H. R3 é (Ci-Ce) alquil, ou halogênio, e n é 1. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H. R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio, n é 1 e R5 é H. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é H e n é 0. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é (CeCw) aril opcionalmente substituído por um a quatro R4, R1 é Η, n é 0 e R5 é H.
[00122] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, L é
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 31/73
29/68
NR5C(O)- e A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4e Ri é H. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, Ri é H, e R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, Ri é H, R3 é (Ci-Ce) alquil, ou halogênio, e n é 1. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, Ri é H, R3 é (Ci-Ce) alquil, ou halogênio, n é 1, e R5 é H. Em outra modalidade, L é -NR5C(O)-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, Ri é H, e n é 0. Em outra modalidade, L é NR5C(O)-, A é um heteroaril com 5 a 10 membros opcionalmente substituído por um a quatro R4, Ri é Η, n é 0, e R5 é H.
[00123] Compostos ilustrativos não limitantes da invenção incluem: 4-Metil-3-((1-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-1);
3-((1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida (I-2);
3-((1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-3);
3- ((1 -(2-metoxietil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-4);
4- metil-3-((1-(2-morfolinoetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-5);
3-((1 -(3-(dimetilamino)propil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-6);
3- ((1 -etil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-
2-il)benzamida (I-7);
4- metil-3-(( 1 -metil-1 H-benzo[d] im idazol-5-il )etin il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-8);
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 32/73
30/68
3- ((2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-10);
4- metil-3-(( 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)etinil)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-11);
4-metil-3-((1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-12);
3- ((1 -ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-13);
4- metil-3-((1 -(3-(4-meti I p i perazi n-1 -il )fen il)-1 H-be nzo[d] i m idazol-5-il )eti n i I )N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-14);
4-metil-3-(( 1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -il )fen i I)-1H-be nzo[d] i m idazol-5-il )eti n i I )N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-15);
4-metil-3-(( 1 -(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-be nzo[d] imidazol-5-il )etin il )-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-17);
N-(4-metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)fenil)-4-((4metilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)benzamida (1-18);
4-metil-3-(( 1 -(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-be nzo[d] imidazol-5-il )etin il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-19);
4-metil-3-((1 -(1 -metil piperidin-4-il)-1 H-benzo[d] imidazol-5-il )etini I )-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-20);
4-metil-3-((1 -fenil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin2-il)benzamida (1-21);
4-metil-3-(( 1 -metil-1 H-benzo[d] imidazol-5-il )etin il)-N-(4-(4-metil pi pe razin-1 il)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida (I-22);
4-metil-3-(( 1 -(1 -metil-1 H-i m idazol -4-il)-1 H-benzo[d] im idazol-5-il )eti n il )-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-23);
4-metil-3-(( 1 -(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol -4-il)-1 H-benzo[d]i m idazol-5-il )eti n il )N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-24);
3- ((1 -(1 -(1 -formiI piperid in-4-il)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-25);
4- metil-3-(( 1 -(1 -(pi perid in-4-il)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 33/73
31/68 il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-26);
4-metil-3-(( 1 -(1 -(1 -meti I pi peridi n-4-il)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-27);
N-(3-ciclop rop ilfe n i I )-4-metil -3-(( 1 -(1 -metil -1H-pi razol -4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)benzamida (I-28);
4-metil-3-(( 1 -(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-be nzo[d] imidazol-5-il )etin il)-N-(4(pirrolidin-1 -ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida (I-29);
4-metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)3-(trifluorometil)fenil)benzamida (I-30);
3-((1-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (1-31);
3- ((1 -(1 -(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-32);
4- metil-3-(( 1 -(1 -(tetrah id ro-2H-pi ran-4-il)-1 H-pi razol -4-il )-1 Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-33);
4-metil-3-(( 1 -(1 -(1 -metil piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4-il)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-34);
3-((1-(1 H-p irazol-4-il)-1 H-be nzo[d] i m idazol-5-il)etin il)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-35);
N-(4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol -4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (I-36);
N-(4-ciano-3-(trifl uorometil)fen il )-4-metil -3-(( 1 -(1 -metil-1 H-pi razol -3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)benzamida (I-37);
N-(3-((1 -(1 -(2-metoxietil)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]i midazol-5-il )eti n il )-4metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (I-38);
N-(3-((1 -(1 -(2-h id roxietil)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]i midazol-5-il )eti n il )-4metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (I-39);
N-(3-((1 -(1 -(2-h id roxietil)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]i midazol-5-il )eti n il )-4metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (I-40);
N-(3-((1 -(1 -(2-(di metilami no)etil)-1 H-pi razol-4-il )-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)-4-metilfeniI)-4-(trifluorometil)picolinamida (1-41);
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 34/73
32/68
N-(3-(( 1 -(1 -(2-(dietilamino)etil)-1 H-p irazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (I-42);
N-(3-((1 -(1 H-pi razol -4-il)-1 H-benzo[d] i m idazol -5-il )eti ni I )-4-metilfe n il )-4(trifluorometil)picolinamida (I-43);
N-(4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (I-44);
N-(4-metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida (I-45);
N-(4-meti 1-3-(( 1 -(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)benzamida (M6);
N-(4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-3-(trifluorometil)benzamida (I-47);
N-(4-meti 1-3-(( 1 -(1 -metil-1 H-pi razol -4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(morfolinometil)-3-(trifluorometil)benzamida (I-48);
N-(3-((1 -(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d] im idazol-5-il )etini l)fe n il )-4(trifluorometil)picolinamida (I-49);
3- ((1 -(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-1 H-be nzo[d] im idazol-5-il )eti n i I )-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-50);
4- fluoro-3-((1 -(1 -metil-1 H-p irazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida 1-51); e
N-(4-fluoro-3-((1 -(1 -metil-1 H-p irazol-4-il )-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (I-52).
[00124] Em outra modalidade da invenção, os compostos da Fórmula (I) são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o (S)enantiômero. Em outras modalidades, os compostos são o (R)-enantiômero. Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) podem ser enantiômeros (+) ou (-).
[00125] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas na presente invenção, incluindo misturas destas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver um cicloalquil di-substituído, o substituinte cicloalquil pode
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 35/73
33/68 ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[00126] Compostos da invenção, e sais, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas essas formas tautoméricas são contempladas neste documento como parte da presente invenção.
[00127] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como misturas das mesmas, são abrangidas pelo escopo da invenção. Cada composto divulgado neste documento inclui todos os enantiômeros em conformidade com a estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou em qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[00128] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, por hidrolização) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 36/73
34/68 correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biaris substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[00129] Também é possível que os compostos da invenção possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas essas formas estão abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção.
[00130] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres das pró-drogas), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas são contemplados no escopo desta invenção, assim como os isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridil e 3-piridil). (Por exemplo, se um composto da Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto as formas cis quanto as formas trans, bem como misturas, são abrangidas pelo escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção). Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros ou os outros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R, conforme definido pelas Recomendações da IUPAC de 1974. O uso dos termos sal, solvato, éster, pró-droga e similares destina-se igualmente a aplicar ao sal, solvato, éster e pró-droga de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-drogas dos compostos inventivos.
[00131] Os compostos da Fórmula (I) podem formar sais que também
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 37/73
35/68 são abrangidos pelo escopo desta invenção. A referência a um composto da Fórmula neste documento é entendida como a inclusão da referência a seus sais, salvo se indicado em contrário.
[00132] A presente invenção se refere a compostos que são moduladores de c-Kit. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são inibidores de c-Kit.
[00133] A invenção é direcionada a compostos descritos neste documento e sais farmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos, solvatos, pródrogas, estereoisômeros ou tautômeros e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos descritos neste documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos, solvatos, pró-drogas, estereoisômeros ou tautômeros.
Método de Síntese dos Compostos [00134] Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Vias sintéticas adequadas são retratadas nos Esquemas abaixo.
[00135] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica estabelecidos em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são empregados quando necessário de acordo com princípios gerais ou química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, Wiley, Nova York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que são facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação dos compostos da Fórmula (I).
[00136] Aqueles versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da Fórmula (I). Consequentemente, a presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 38/73
36/68 especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado como enantiômero ou diastereômero único, ele pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou pela resolução do produto final ou de qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou uma matéria-prima pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[00137] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas comercialmente disponíveis ou sintetizadas usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
Preparação de Compostos [00138] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas pelos versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou suas variações, conforme apreciado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, sem limitação, aqueles métodos descritos abaixo. As matérias-primas estão comercial mente disponíveis ou são feitas por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados seguindo as etapas descritas nos Esquemas Gerais 1 e 2 que compreendem a montagem dos intermediários 2a-2j e 3a-2c. As matérias-primas estão comercial mente disponíveis ou são feitas por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado.
Esquema Geral 1
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 39/73
37/68
Figure BR112019012224A2_D0011
(D
Em que L é -C(O)NR5 em que A, R1-R3, R5 e n são definidos como na Fórmula (I).
[00139] A maneira geral de preparar os compostos alvo da Fórmula (I) em que L é -C(O)NR5- usando os intermediários 2a-2j é descrita acima no Esquema Geral 1. A adição nucleofílica de amina 2b a 2a na presença de uma base (isto é, carbonato de potássio (K2CO3) ou carbonato de sódio (Na2COs) e em um solvente (isto é, acetonitrila (ACN) a temperaturas elevadas fornece 0 intermediário 2c. A redução do intermediário 2c na presença de um metal (isto é, zinco), cloreto de amônio (NH)4CI) e um solvente (isto é, acetona/água) opcionalmente em temperatura elevada fornece 0 intermediário 2d. A ciclização do intermediário 2d com 2e2 opcionalmente em um solvente (isto é, isopropanol) opcionalmente em temperatura elevada fornece 0 intermediário 2f.
Alternativamente, 0 intermediário 2f pode ser obtido em uma etapa a partir dos intermediários 2c e 2e1 usando um metal (isto é, ferro), cloreto de amônio (NH)4CI) e um solvente (isto é, isopropanol) a temperaturas elevadas. O intermediário 2i é obtido pelo tratamento do intermediário 2g com cloreto de tionila opcionalmente na presença de um solvente para formar 0 cloreto de ácido seguido por acilação da amina 2h com 0 cloreto de ácido formado usando uma base (isto é, N,N-di-isopropiletilamina (i-Pr2NEt)) e 4-dimetilaminopiridina
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 40/73
38/68 (DMAP) e, opcionalmente, em um solvente (isto é, diclorometano (CH2CI2)). O acoplamento da alquinina 2j com brometo 2f na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPhs)4), iodeto de cobre, uma base (isto é, i-Pr2NEt), opcionalmente e em um solvente (isto é, ACN), opcionalmente em temperatura elevada, fornece os compostos desejados da Fórmula (I) em que L é -C(O)NR5-.
Esquema Geral 2
Figure BR112019012224A2_D0012
Etapa 3
Figure BR112019012224A2_D0013
Figure BR112019012224A2_D0014
(I)
Em que L é -NR5C(O)em que A, R1 *-R3, R5 e n são definidos como na Fórmula (I).
[00140] A maneira geral de preparar os compostos alvo da Fórmula (I) em que L é
-NR5C(O)- usando os intermediários 2e e 3a-3d é descrita acima no Esquema Geral 2. O intermediário 3c é obtido pelo tratamento do intermediário 3b com cloreto de tionila opcionalmente na presença de um solvente para formar cloreto de ácido seguido por acilação de amina 3a com 0 cloreto de ácido formado usando uma base (isto é, N,N-di-isopropiletilamina (i-Pr2NEt)) e 4dimetilaminopiridina (DMAP) e, opcionalmente, em um solvente (isto é, diclorometano (CH2CI2)). O acoplamento da alquinina 3d com brometo 2f na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4), iodeto de cobre, uma base (isto é, i-Pr2NEt), opcionalmente e em um solvente (isto é, ACN) opcionalmente em temperatura elevada fornece os compostos desejados da Fórmula (I) em que L é -NR5C(O)-.
[00141] Compostos da Fórmula (I) podem existir como estereoisômeros
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 41/73
39/68 enantioméricos ou diastereoméricos. Compostos enantiomericamente puros da Fórmula (I) podem ser preparados usando blocos de construção de quiral enantiomericamente puro. Alternativamente, misturas racêmicas dos compostos finais ou uma mistura racêmica de um intermediário avançado podem ser submetidas à purificação quiral, conforme descrito abaixo, para distribuir os intermediários enantiomericamente puros ou compostos finais desejados. Nos casos em que um intermediário avançado é purificado em seus enantiômeros individuais, cada enantiômero individual pode ser transportado separadamente para distribuir os compostos finais enantiomericamente puros da Fórmula (I).
[00142] Deve-se entender que na descrição e fórmula mostradas acima, os vários grupos R1-R5, R6a, R6b, R7-R9, L, A, n, p e q e outras variáveis são definidos acima, salvo se indicado em contrário. Além disso, para fins sintéticos, os compostos dos Esquemas Gerais 1 e 2 são meramente representativos com radicais eleitos para ilustrar a metodologia sintética geral dos compostos da Fórmula (I), conforme definido neste documento.
Métodos de Uso dos Compostos Divulgados [00143] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de c-Kit. O método compreende a administração a um paciente que necessite de um tratamento para uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit de uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (I).
[00144] Outro aspecto da invenção se refere a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio associado à modulação de c-Kit. O método compreende a administração a um paciente que necessite de um tratamento para uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit de uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (I).
[00145] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit. O método compreende a administração a um paciente que necessite de um tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit de uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (I).
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 42/73
40/68 [00146] Outro aspecto da invenção se refere a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit. O método compreende a administração a um paciente que necessite de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação do c-Kit de uma quantidade eficaz das composições e compostos da Fórmula (I).
[00147] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de inibição de c-Kit. O método envolve a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00148] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente associado à inibição do c-Kit, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em câncer e distúrbios proliferativos celulares, esclerose múltipla, asma, mastococitose, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, distúrbios fibróticos e distúrbios metabólicos.
[00149] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de prevenção de uma doença ou distúrbio em um paciente associado à inibição do c-Kit, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00150] A presente invenção se refere também ao uso de um inibidor de c-Kit para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio mediado pelo cKit, em que o medicamento compreende um composto da Fórmula (I).
[00151] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio mediado pelo c-Kit, em que o medicamento compreende um composto da Fórmula (I).
[00152] Outro aspecto da presente invenção se refere a um composto da Fórmula (I) para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado ao c-Kit.
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 43/73
41/68 [00153] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) no tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao c-Kit.
[00154] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) na prevenção de uma doença ou distúrbio associado ao c-Kit.
[00155] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em câncer, metástase, inflamação e patogênese autoimune.
[00156] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em distúrbio proliferativo celular, distúrbio fibrótico e distúrbio metabólico.
[00157] Em uma modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é esclerose múltipla.
[00158] Em uma modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é asma. Em outra modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é a mastocitose.
[00159] Em uma modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é uma reação alérgica.
[00160] Em uma modalidade dos métodos acima, a doença ou distúrbio é artrite inflamatória.
[00161] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento do câncer. O método compreende a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00162] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer orofaríngeo, câncer de pênis, câncer anal, câncer de tireoide, câncer vaginal, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin e linfoma difuso de células B grandes.
[00163] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 44/73
42/68 leucemia, tumor de mastócitos, câncer de pulmão de células pequenas, câncer testicular, câncer do trato gastrointestinal, câncer do sistema nervoso central, câncer do trato genital feminino, sarcoma de origem neuroectodérmica e neoplasia de células de Schwann associada à neurofibromatose.
[00164] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre carcinoma de pulmão de células pequenas, leucemia mieloide aguda (AML), carcinoma tímico, tumor desmoide, neuroblastoma, melanomas malignos, câncer colorretal, mastocitose sistêmica (SM) e tumores estromais gastrintestinais (GISTs).
[00165] Outro aspecto da invenção se refere a um método de indução da parada do ciclo celular, apoptose em células tumorais e/ou potencialização da imunidade específica de células T. O método compreende colocar as células em contato com uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00166] Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um inibidor de c-Kit para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado ao câncer e metástase.
[00167] Em algumas modalidades, a administração de um composto da Fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável induz uma mudança no ciclo celular ou viabilidade celular.
[00168] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de inflamação. O método compreende a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00169] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento de patogênese autoimune. O método compreende a administração a um paciente em necessidade dela de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00170] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmacêutico aceitável pode incluir
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 45/73
43/68 ainda um excipiente, diluente ou surfactante.
[00171] Em uma modalidade, são fornecidos métodos para tratar uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit, incluindo câncer e distúrbios proliferativos celulares, esclerose múltipla, asma, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, distúrbios fibróticos e distúrbios metabólicos, compreendendo administrar um composto de Fórmula (I) a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbios.
[00172] Em uma modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação do c-Kit, incluindo câncer e metástase, compreendendo a administração a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio, um composto da Fórmula (I).
[00173] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem o c-Kit é fornecer tratamento para pacientes ou sujeitos que sofrem de câncer e distúrbios proliferativos celulares, esclerose múltipla, asma, distúrbios inflamatórios, reações alérgicas, distúrbios fibróticos e distúrbios metabólicos.
[00174] Outro uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem o c-Kit é fornecer o tratamento a pacientes ou sujeitos que sofrem de câncer e metástase.
[00175] Os compostos divulgados da invenção podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.
[00176] A administração dos compostos divulgados pode ser realizada através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local, tais como modos de administração oral, nasal, parentérico, transdérmico, subcutâneo, vaginal, bucal, retal ou tópico.
[00177] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições divulgadas podem estar na forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, tais como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação prolongada, elixires, extratos, emulsões, xaropes, pós,
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 46/73
44/68 líquidos, suspensões ou similares, às vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, eles também podem ser administrados em forma intravenosa (bólus e infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular e todos usando formas bem conhecidas pelos versados nas técnicas farmacêuticas.
[00178] Composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas gelatinosas que compreendem um Composto da Invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeo, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado ou suas misturas, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, tais como EPA ou DHA, ou seus ésteres, triglicerídeos ou suas misturas, ácidos graxos ômega 3 ou seus derivamos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, carbonato de magnésio, açúcares naturais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metilcelulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal sódico ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) emulsificante ou agente de dispersão, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, paceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que potencializa a absorção do composto, tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[00179] Composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 47/73
45/68 composto divulgado é dissolvido ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares, para formar, assim, uma solução ou suspensão isotônica injetável. Proteínas tais como albumina, partículas de quilomícron ou proteínas séricas podem ser usadas para solubilizar os compostos divulgados.
[00180] Os compostos divulgados também podem ser formulados como supositórios que podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas; usando polialquilenoglicóis como propilenoglicol, como carreador.
[00181] Os compostos divulgados também podem ser administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, vesículas grandes unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipídicos é hidratada com uma solução aquosa de droga para formar uma camada lipídica encapsulando a droga, conforme descrito na Pat. U.S. n° 5,262,564, a qual é incorporada neste documento por referência na sua totalidade.
[00182] Compostos divulgados podem ser distribuídos também pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais os compostos divulgados são acoplados. Os compostos divulgados também podem ser acoplados a polímeros solúveis como carreadores de droga direcionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidefenol ou polietileno-oxidepolilisina substituído por resíduos de palmitoil. Além disso, os compostos divulgados podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de uma droga, por exemplo, ácido polilático, poliépsilon caprolactona, ácido polihidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de hidrogéis em bloco reticulados ou anfipáticos. Em uma modalidade, os
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 48/73
46/68 compostos divulgados não estão ligados covalentemente a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico ou um poliacrilato.
[00183] A administração injetável parenteral é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas adequadas para dissolver em líquido antes da injeção.
[00184] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmacêutico aceitável pode incluir ainda um excipiente, diluente ou surfactante.
[00185] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectiva mente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter cerca de 0,1% a cerca de 99%, cerca de 5% a cerca de 90% ou cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.
[00186] O regime de dosagem que utiliza o composto divulgado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular empregado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da droga necessária para prevenir, combater ou interromper o progresso da condição.
[00187] Quantidades de dosagem eficazes dos compostos divulgados, quando usadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg do composto divulgado ou em um intervalo de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 49/73
47/68
Exemplos [00188] A divulgação é ilustrada ainda pelos seguintes exemplos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitantes desta divulgação no escopo ou essência dos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve-se entender que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que não se pretende limitar o escopo da divulgação. Deve ser entendido ainda que o recurso pode ter várias outras modalidades, modificações e seus equivalentes, os quais podem ser sugeridos aos versados na técnica sem que haja desvio da essência da presente divulgação e/ou escopo das reivindicações anexas.
Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação [00189] Salvo indicação em contrário, os reagentes e solventes foram usados como recebidos de fornecedores comerciais. Espectros de próton por ressonância magnética nuclear (NMR) foram obtidos em espectrômetros Bruker a 400 MHz. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento, J, são indicadas em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como um padrão interno. Os espectros de massa foram coletados usando um Espectrômetro de massa Quad Simples Waters ZQ (ionização por eletrospray tipo armadilha iônica (ESI)). Os dados espectrais de massa de pureza e baixa resolução foram medidos usando o sistema de cromatografia líquida de ultra eficiência (UPLC) classe i Waters Acquity da com Detector de Matriz de Fotodiodo Acquity, Detector de evaporativo de espalhamento da luz Acquity (ELSD) e Espectrômetro de Massa ZQ Waters. Os dados foram adquiridos usando software MassLynx 4.1 Waters e pureza caracterizada por comprimento de onda UV 220 nm, detecção evaporativa de espalhamento da luz (ELSD) e íon positivo por eletrospray (ESI). (Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 50 mm; Vazão 0,6 mL/min; Solvente A (95/5/0,1%: 10 mM de Formiato de Amônio/Acetonitrila/Ácido Fórmico), Solvente B (95/5/0,09%: Acetonitrila/Água/Ácido Fórmico); gradiente: 5-100% B de 0 a 2 min, manter 100% B a 2,2 min e 5% B a 2,21 min.
[00190] Abreviações usadas nos seguintes exemplos e em outros
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 50/73
48/68 lugares são:
ACN acetonitrila
br amplo
DCM diclorometano
DIPEA A/,A/-di-isopropiletilamina
DMF A/,A/-di metí Iformam ida
DMSO dimetilsulfóxido
El ionização de elétrons
ESI ionização por eletrospray
Et2O dietiléter
EtOAc acetato de etila
GCMS cromatografia gasosa-espectrometria de massa
h hora(s)
HPLC cromatografia líquida de alta eficiência
LCMScromatografia líquida-espectrometria de massa
m multipleto
MecN acetonitrila
MeOH metanol
MHz megahertz
min minutos
NMR ressonância magnética nuclear
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0)
ppm PSI partes por milhão Libras por polegada quadrada
s singleto
TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio
V volume
wt peso
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 51/73
49/68
Método Geral A para a Síntese de Compostos da Fórmula (I)
Figure BR112019012224A2_D0015
I.OMMeCN °C
1.5 eq K2CO3
Figure BR112019012224A2_D0016
Figure BR112019012224A2_D0017
DMAP, i-Pr2NEt
H2Nstx^CF3
Figure BR112019012224A2_D0018
Η—ξ—TMS
Pd(PPh3)4, Cul, i-Pr2NEt, MeCN °C
i. TBAF, THF ii. Pd(PPh3)4, Cul, i-Pr2NEt, DMF, 70 °C
Figure BR112019012224A2_D0019
Figure BR112019012224A2_D0020
Exemplo 1: 2-(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)-N-metilacetamida (Intermediário 1-5)
Figure BR112019012224A2_D0021
Figure BR112019012224A2_D0022
Figure BR112019012224A2_D0023
Etapa 1. 2-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-N-metilacetamida (1-3) [00191] A uma solução de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (1-1,
1,10 g, 4,55 mmol) em 43 mL de MecN foi adicionado 2-amino-NPetição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 52/73
50/68 metilacetamida (1-2, 500 mg, 5,69 mmol). A mistura foi agitada a 45°C por 16h. O precipitado resultante foi coletado em um funil Buchner e enxaguado com DCM (3x10 mL) seguido por Et2Ü (3x10 mL) para gerar o composto 2((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-N-metilacetamida 2-3 como pó laranja claro.
Etapa 2. 2-((2-amino-4-bromofenil)amino)-N-metilacetamida (1-4) [00192] Após a agitação de uma mistura de 2-((4-bromo-2nitrofenil)amino)-N-metilacetamida (1-3, 932 mg, 3,23 mmol) e zinco (0) (1,68 g, 25,84 mmol) em acetona por aproximadamente 1 min, uma solução prémisturada de NH4CI (2,57 g, 48,45 mmol) em água foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente para gerar uma solução incolor e, então, foi concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi extraído com DCM (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio, foram filtradas através de Celite e foram concentradas in vacuo para gerar 0 composto 2-((2-amino-4-bromofenil)amino)-Nmetilacetamida 1-4.
Etapa 3. 2-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilacetamida (15) [00193] 2-((2-Amino-4-bromofenil)amino)-N-metilacetamida (1-4, 300 mg, 1,16 mmol) e trimetilortoformiato (12 mL) foram combinados e agitados por 24 h a 80°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi concentrada in vacuo para fornecer um sólido marrom. O sólido foi lavado com Et2O (3 x 10 mL) para gerar 0 composto 2-(5-bromo-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-N-metilacetamida 1-5 como um pó marrom.
Exemplo 2: 5-Bromo-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol (Intermediário 2-2)
Figure BR112019012224A2_D0024
Figure BR112019012224A2_D0025
Br Br
2-1 2-2
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 53/73
51/68 [00194] Λ/-(4-Β romo-2-n itrofen i I)-1 -metil-1 H-pirazol-4-amina (2-1,
6,85 g, 23,14 mmol) foi combinado com ferro (Fe) (12,9 g, 231,14 mmol), cloreto de amônio (12,9 g, 231,14 mmol), 20 mL de ácido fórmico (HCOOH) e 20 mL de isopropanol. A mistura foi agitada a 90°C por 16h. O sólido foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica eluindo com 0 a 15% de MeOH/EtoAc para gerar 5,1 g de 5-bromo-1-(1 -metil-1 Hpirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol 2-2 como um sólido cinza.
Exemplo 3: 4-Meti 1-3-((1 -(2-(metilam ino)-2 -oxoetil)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I-
Figure BR112019012224A2_D0026
Figure BR112019012224A2_D0027
Etapa 1. 4-Metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)3((trimetilsilil)etinil)benzamida (3-2) [00195] 3-lodo-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (3
1, 5 g, 12,3 mmol) foi combinado com Pd(PPhs)4 (430 mg, 0,37 mmol) e Cul (120 mg, 0,63 mmol) em um frasco schlenk. O frasco foi colocado sob uma atmosfera inerte esvaziando e enchendo novamente o frasco de schlenk com
N2. DIPEA (4,3 Ml, 24,6 mmol), etiniltrimetilsilano (3,5 mL, 24,6 mmol) e 25
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 54/73
52/68 ml_ de MecN foram então adicionados. A mistura resultante foi então agitada em 85 °C por 3 h, arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica com 0 a 10% de EtoAc/heptano para gerar4,47g de 4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)-3-((trimetilsilil)etinil)benzamida 3-2 como um sólido marrom.
Etapa 2. 4-Metil-3-((1-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (I1) [00196] 4-Metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3((trimetilsilil)etinil)benzamida (3-2, 150 mg, 0,40 mmol) foi adicionado a uma solução de TBAF (0,42 Ml, 0,40 mmol) em 2 mL de THF em um frasco de micro-ondas e a solução marrom resultante foi agitada por 10 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada usando um fluxo de nitrogênio para gerar um óleo. 2-(5-Bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-Nmetilacetamida (1-5, 71 mg, 0,27 mmol), Pd(PPhs)4 (9 mg, 0,0078 mmol), 1 mL de iPr2NH e 4 mL de DMF foram então adicionados ao frasco e a mistura foi agitada por 1 min. Foi adicionado Cul (3 mg, 0,016 mmol) e o frasco foi purgado com argônio e, em seguida, aquecido a 100°c por 45 min em um forno de micro-ondas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash em coluna em gel de silica (eluindo com 0% a 15% de MeOH/EtoAc) para gerar o composto do título como um pó marrom (1-1). 71% de rendimento. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11,31 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,16-8,30 (m, 3H), 7,96 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,66 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H). ESI-MS m/z: 492,1 [M+H]+.
[00197] Os seguintes compostos na Tabela 1 foram preparados de forma análoga ao Exemplo 3. Os intermediários de brometo 4c foram comprados de fontes comerciais ou sintetizados conforme descrito nos Exemplos 1 ou 2. O intermediário 4 d ou seus análogos de amida reversa
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 55/73
53/68 foram feitos por método de formação de amida padrão, conforme descrito em J. Med. Chem. 2009, 52, 4743 e J. Med. Chem. 2010, 53, 4701. Para o Composto I-26, a anilina inicial usada foi 4-(4-amino-1 H-pirazol-1 -il)piperidina1-carboxilato de terc-butila A mostrado abaixo neste documento. Para o
Composto I-35 e o Composto I-43, a anilina inicial usada foi 1 -tosil-1 H-pirazol4-amina B mostrado abaixo neste documento.
TABELA 1:
N° do Comp.
Estrutura do Composto
Ή NMR (400 MHz) δ (ppm):
ESI-MS m/z [M+H]+
Figure BR112019012224A2_D0028
421,1
Figure BR112019012224A2_D0029
(DMSO-c/e): δ 11,31 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43-7,59 (m, 3H), 4,37 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,622,72 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,20 (s, 6H)
492,2
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 56/73
54/68
N° do Comp.
Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm):
ESI-MS m/z [M+H]+
Figure BR112019012224A2_D0030
(DMSO-c/β): δ 11,31 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 3H), 4,46 (s,2H), 3,71 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,59 (s, 3H)
479,1
1-6
Figure BR112019012224A2_D0031
(DMSO-d6):õ11,31 (s, 1H),
8.70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (br. s., 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (s,
1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m,2H), 4,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,47-3,61 (m, 4H),
2.71 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,41-2,48 (m, 4H) (DMSO-dg): δ 11,31 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 3H), 4,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,11-2,21 (m, 8H), 1,95 (t, J = 6,9 Hz, 2H)
534,2
506,2
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 57/73
55/68
N° do Comp.
1-7
1-8
1-10
Figure BR112019012224A2_D0032
1H NMR (400 MHz) δ (ppm):
(DMSO-c/β): δ 11,31 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 5,1,1,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H) (DMSO-de): δ 11,31 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (br. s„ 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87-8,01 (m, 2H), 7,64-7,70 (m, 1H), 7,51 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,59 (s, 3H) (DMSO-c/e): δ 11,28 (s, 1H), 10,92 (br. s„ 1H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,14 (s,2H), 6,40 (br. s.,2H), 2,55 (s, 3H)
ESI-MS m/z [M+H]+
435,1
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 58/73
56/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-11 N=\ (ir (DMSO-de): δ 11,32 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,21-8,36 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,58 (m,2H), 7,44 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,60 (s, 3H)
CF 3
1-12 Ϊ Af3 (DMSO-c/ê): δ 11,30 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,47- 8,60 (m,3H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87-8,03 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 16,1, 8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 2,57 (s, 3H)
1-13 I CF 3 (DMSO-cfe): δ 11,31 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,457,59 (m, 3H), 3,56 (dt, J = 7,2, 3,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,03- 1,17 (m,4H)
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 59/73
57/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-14 d? cf3 (DMSO-de): δ 11,32 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,55 (d, J = 0,8Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02-8,05 (m, 1H), 7,96-8,01 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,09-7,17 (m,2H), 3,37-3,55 (m, 2H), 2,81-3,21 (m,4H), 2,60 (m, 5H) 595,2
1-15 V-N Q A#ü CF3 (DMSO-de): δ 11,31 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93-8,05 (m, 2H), 7,497,62 (m,6H), 7,17 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,24-3,29 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) 595,2
1-17 M N nrü CF3 (DMSO-c/g): δ 10,52 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88-7,94 (m,2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,51 (br. s.,2H), 2,59 (s, 3H), 2,20 (s, 6H) 491,2
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 60/73
58/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-18 'Π ά 0 cf3 (DMSO-de): δ 10,53 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 19,6, 1,9 Hz, 2H), 8,06-8,13 (m, 1H), 7,88-7,96 (m, 2H), 7,64-7,77 (m,2H), 7,52 (dt, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,37 (br. s„ 4H) 546,2
1-19 O^NH An I) 4 (DMSO-de): δ 11,31 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,94-8,05 (m, 3H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,48- 7,60 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) 501,1
I-20 Q ? N-\ H ^CF3 (Clorofórmio-c/): δ 8,73 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,03-8,12 (m,3H), 7,83 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,28 (s,4H), 3,10 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,16-2,31 (m, 6H), 1,62 (br. s„ 7H) 518,5
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 61/73
59/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-21 O í Όφ ΠΝ N V cf3 (Clorofórmio-d): δ 8,68-8,76 (m,2H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10-8,14 (m,2H), 7,84 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,66 (m, 7H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 5H), 2,67 (s, 3H), 1,59 (br. s„ 3H) 497,4
I-22 O o \__. 0 cf3 532,2
I-23 /^N (Clorofórmio-d): δ: 8,80 (s, 1H), 8,70 (dt, J= 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (dt, J= 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15-7,98 (m,2H), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 5,1, 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) 501,1
I-24 ,N (DMSO-ofe): δ 11,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,71 -8,65 (m, 1H), 8,54 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 16,2, 8,2, 1,4 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 7,58 -7,46 (m,2H), 4,20 (s, 3H), 2,59 (s, 3H) 502,1
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 62/73
60/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-25 /=N O KjΛ (Clorofórmio-cf): δ 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,48 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,17-7,99 (m, 4H), 7,87-7,71 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,49 (tt, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 3,41 -3,25 (m, 1H), 2,90 (ddd, J= 13,6, 11,9, 3,2 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 27,1, 12,7 Hz, 2H), 2,03 (dqd, J = 18,7, 12,0, 4,7 Hz, 2H) 598,2
1-26 /=N cf Kj b V :/· (Clorofórmio-cf): δ 8,85 (s, 1H), 8,70 (p, J = 0,8Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,14-7,95 (m,3H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,52 (dd, J= 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 4,31 (tt, J= 11,7, 4,1 Hz, 1H), 3,29 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,25 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 1,98 (td, J= 12,2, 4,0 Hz, 2H), 1,70 (s, 1H) 570,4
1-27 — (Clorofórmio-cf): δ 8,64-8,82 (m,2H), 8,48 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 7,98-8,15 (m, 3H), 7,697,87 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 1,38,8,41 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 7,27-7,33 (m, 1H), 4,06-4,34 (m, 1H), 2,98- 3,11 (m,2H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,08-2,30 (m, 6H) 584,4
1-28 ufj )=o N HN<\X <] (Metanol-c//): δ 9,12 (s, 1H), 8,30-8,22 (m, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,3, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 3,4, 1.1 Hz, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,27-7,19 (m, 1H), 6,95 -6,86 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,94 (tt, J = 8,4, 5.1 Hz, 1H), 1,05-0,94 (m, 2H), 0,76-0,65 (m, 2H) 472,1
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 63/73
61/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-29 çf3 (Clorofórmio-d): δ 8,37 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03-7,96 (m, 3H), 7,91 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J= 9,3, 0,8 Hz, 2H), 7,49 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m,2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,63 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 1,89 -1,79 (m, 4H) 583,2
1-30 cf3 (Clorofórmio-d): δ 8,30 (s, 1H), 8,07 (d, J = 21,7 Hz, 2H), 8,01 -7,96 (m,2H), 7,94 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 2,63 (s, 4H), 2,58 (s, 3H) 517,2
1-31 /=N iX-NçX ÇF3 (Clorofórmio-d): δ 8,73 - 8,66 (m,2H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11-8,01 (m, 3H), 7,85 -7,77 (m,3H), 7,54 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 4,41 -4,34 (m,2H), 4,13 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H) 531,3
I-32 /=N SX (Clorofórmio-d): δ 8,75 - 8,67 (m,2H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 7,86-7,74 (m,3H), 7,53 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 2H), 7,33 7,24 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) 545,3
I-33 /=N çf3 o (Clorofórmio-d): δ 8,84 (s, 1H), 8,70 (dt, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 8,47 (dt, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 8,11-8,01 (m, 3H), 7,84 - 7,69 (m, 3H), 7,52 (dd, J= 8,4, I, 4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 4,52-4,33 (m, 1H), 4,21 -4,12(m,2H), 3,59 (td, J = II, 6, 2,7 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28-2,07 (m, 4H) 571,4
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 64/73
62/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-34 L N J N VA < / /CF3 HN-Xj \^\ Λ N (Clorofórmio-d): δ 8,65 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 8,41 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 7,96 (m, 2H), 7,74 (dd, J= 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 2,99 (d, J = 9,5 Hz,2H), 2,57 (s, 3H), 2,31 (s,3H), 2,13-1,93 (m, 6H) 584,5
1-35 M^\ ?F3 A Xji HN n AjA (Clorofórmio-d): δ 11,52 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,05-7,96 (m,4H), 7,89 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,43-7,26 (m, 5H), 2,63 (s, 3H) 487,1
1-36 Yvan N'N \À Q uF' VO XyNH n (Clorofórmio-d): δ 9,88 (s, 1H), 8,82 (dt, J = 5,0, 0,7 Hz, 1H), 8,54 (dt, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (dd, J= 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 7,64 (m, 3H), 7,57 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) 502,4
1-37 nCHj x n va / J CF3 \ ην<γν XrA (Clorofórmio-d): δ 8,35 (s, 1H), 8,17-8,07 (m, 2H), 8,05 7,98 (m,3H), 7,87-7,67 (m, 4H), 7,50 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) 525,3
1-38 N^\ /^N '7..' >x (Clorofórmio-d) δ 9,91 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,0Hz, 1H), 8,58 (dd, J= 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 1,4, 0,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,85 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,81-7,70 (m,3H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,347,27 (m, 1H), 4,42 (dd, J=5,5, 4,6 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 5,5, 4,6 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) 545,2
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 65/73
63/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-39 ho^ Va /CF3 VO YV^NH N' (Clorofórmio-d): δ 9,81 (s, 1H), 8,75 (dd, J= 4,9, 0,8 Hz, 1H), 8,48 (dt, J= 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,96 - 7,82 (m, 1H), 7,77-7,67 (m, 2H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3Hz, 1H), 4,34-4,24 (m,2H), 4,10-4,03 (m,2H), 2,48 (s, 3H), 1,95 (s, 1H) 531,2
1-40 ' A 9f3 w A (Clorofórmio-d): δ 9,91 (s, 1H), 8,84 (dt, J = 5,0, 0,7 Hz, 1H), 8,57 (dt, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,09-8,01 (m, 1H), 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81-7,71 (m, 4H), 7,54 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (dd, J= 7,1,2,7 Hz, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,27-2,07 (m, 3H) 584,5
1-41 NA /^N 1 V—N i N^/ ___l V V íyNH (Clorofórmio-d): δ 9,72 (s, 1H), 8.65 (dt, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (dt, J= 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,95-7,78 (m, 2H), 7,79 - 7.66 (m,2H), 7,61 -7,52 (m, 3H), 7,40-7,25 (m, 1H), 7,28 -7,17 (m, 1H), 7,18-7,01 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 7,3, 5,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (s, 6H). 558,2
I-42 va 73 °άΟ JYv^nh n' (Clorofórmio-cf): δ 9,72 (s, 1H), 8,64 (dt, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,92-7,79 (m, 2H), 7,82 7,70 (m, 1H), 7,71 -7,62 (m, 1H), 7,61-7,50 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 7,27 -7,15 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 4,09 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,47 2,34 (m,7H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 5H). 586,2
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 66/73
64/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-43 ΗΝΛ nAA PF3 ΥγΝΗ (DMSO-de): δ 13,34 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 9,05 (dt, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 -8,33 (m, 2H), 8,18-8,06 (m, 2H), 8,04-7,94 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,57 -7,45 (m, 1H), 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H) 487,1
1-44 /=N Λ 'Sy A (Clorofórmio-cf): δ 9,91 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,56-8,59 (m, 1H), 8,09 (br, 2H), 7,94 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,69-7,80 (m, 4H), 7,48-7,61 (m, 1H), 7,36-7,48 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 4,07 (s, 3H),2,58 (s, 3H) 501,1
1-45 '^Scr'A (Clorofórmio-c/): δ 9,90 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,888,00 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,44 (brs, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) 435,1
1-46 /=N (Metanol-oLí): 8,40 (s, 1H), 8,26-8,34 (m, 1H), 8,17-8,21 (m,2H), 8,01 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,89-7,94 (m, 3), 7,557,65 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 2,70-2,94 (m, 4H), 2,64 (brs, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) 612,2
1-47 /=N (Metanol-ok): δ 8,40 (s, 1H), 8,27-8,32 (m, 1H), 8,17-8,22 (m, 2H), 7,89-8,01 (m, 4H), 7,55-7,64 (m,3H), 7,31 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 2,60-2,71 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,88 (td, J = 3,25, 6,93 Hz, 4H) 583,2
1-48 /=N (Metanol-^): δ 8,41 (brs, 1H), 8,24-8,33 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,88-7,95 (m, 3H), 7,53-7,66 (m,3H), 7,30 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,74-3,76 (m, 6H), 2,46-2,60 (m, 7H) 599,2
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 67/73
65/68
N° do Comp. Estrutura do Composto 1H NMR (400 MHz) δ (ppm): ESI-MS m/z [M+H]+
1-49 z=N Λ by A · (Metanol-c/4): 9,00 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10-8,12 (m, 1H), 7,89-7,98 (m, 3H), 7,82 (ddd, J = 1,25, 2,20, 7,97 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 1,00 Hz, 2H), 7,37-7,47 (m, 2H), 4,04 (s, 3H) 487,1
1-50 /=N (Metanol-c/4): δ 8,54-8,65 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,11-8,20 (m,2H), 7,97 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (td, J= 1,27, 7,87 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 7,41 (td, J= 1,07, 5,14 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H) 487,1
1-51 /=N A Ísi-Z n / 0 N |l (Metanol-^): δ 8,60 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,61 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 2,32, 6,71 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (ddd, J = 2,38, 4,86, 8,69 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (d, J = 0,88 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 5,33 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,96 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H) 505,1
I-52 z=N by A> (DMSO-c/e): δ 11,02 (s, 1H), 9,06 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 8,48-8,71(m, 1H), 8,36-8,41 (m,2H), 8,26 (dd, J = 2,76, 6,53 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 1,13, 5,02 Hz, 1H), 7,94-8,02 (m, 3H), 7,53-7,70 (m, 2H), 7,39 (t, J = 9,10 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H) 505,1
aA anilina inicial foi 4-(4-amino-1 H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de terc- outila
A. bA anilina inicial foi 1 -tosil-1 H-pirazol-4-amina B. A e B são mostrados abaixo:
Figure BR112019012224A2_D0033
Tsz
Figure BR112019012224A2_D0034
B
Ensaios Bioquímicos
Exemplo 2: Ensaio de c-Kit
Geração de linhagens celulares manipuladas com mutante Ba/F3
KIT
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 68/73
66/68 [00198] Os CdNas KIT foram sintetizados por GenScript e clonados no vetor PIVX-IRES-Puro (Clontech). As partículas virais foram produzidas por transfecção de vetores PIVX-IRES-puro contendo genes mutantes de KIT em células HEK293 (Invitrogen) usando o Kit de Empacotamento de ORF Trans-Lentiviral (Thermo Scientific). Quarenta e oito (48) horas após a transfecção, sobrenadantes contendo vírus foram coletados e incubados por mais 48-72 horas com células Ba/F3 de origem (DSMZ) na presença de 10 ng/mL de IL-3 (R&D Systems). Células Ba/F3 transfectadas foram então selecionadas pela retirada de IL-3 e puromicina (0,5-1 pg/mL, Invitrogen).
Ensaios de viabilidade [00199] As linhagens celulares (isto é, EX11DEL, EX11DEL/D816H, EX11DEL/T670I e EX11DEL/V654A) foram plaqueadas em placas com 384 poços usando RPMI 1640 suplementado com FBS a 10% em densidades que produziram crescimento linear e incubadas a 37°C em 5% (v/v) de CO2. As células foram tratadas com oito concentrações do composto em uma diluição de 4 vezes (10 pm a 0,61 nM) e a viabilidade foi avaliada usando 0 ensaio de Cell Titer-GIo (Promega) após 72 horas. Os dados foram representados como viabilidade percentual em relação às células tratadas com veículo. Curvas de doses-respostas foram geradas e usadas para calcular os valores de IC50.
[00200] Tabela 2: Atividade do c-Kit dos compostos da invenção no ensaio de c-Kit. ++++ indica um IC50 inferior a cerca de 10 nM, +++ indica um IC50 entre cerca de 10 nM e cerca de 50 nM, ++ indica um IC50 entre cerca de 50 nM e cerca de 100 nM e + indica um IC50 superior a cerca de 100 nM e inferior a cerca de 10 pm.
TABELA 2: Ensaio de cKit.
N° do Comp. BAF3 FL KIT EX11DEL (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/T670I (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (nM)
1-1 ++++ + + +
I-2 ++++ ++ +++ +++
I-3 ++ + + +
I-4 ++++ + ++ ++
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 69/73
67/68
N° do Comp. BAF3 FL KIT EX11DEL (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/T670I (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (nM)
1-5 ++ + + +
1-6 +++ + ++ +
1-7 +++ + ++ +
1-8 +++ ++ +++ +++
1-9 +++ + + +
1-10 +++ + + +
1-11 + + + +
1-12 +++ + + +
1-13 +++ + + +
1-14 ++ + + +
1-15 ++ + + +
1-16 +++ + + +
1-17 +++ ++ +++ +++
1-18 + + + +
1-19 ++++ +++ ++++ +++
I-20 +++ + + +
1-21 + + + +
I-22 + + + +
I-23 ++++ +++ ++++ +++
I-24 ++++ +++ ++++ +++
I-25 ++++ +++ ++++ +++
I-26 ++++ +++ +++ +++
I-27 ++++ +++ +++ +++
I-28 +++ ++ +++ ++
I-29 +++ +++ +++ ++
I-30 +++ + ++ ++
1-31 ++++ +++ ++++ +++
I-32 ++++ +++ ++++ +++
I-33 ++++ +++ ++++ +++
I-34 ++++ + +++ +
I-35 ++++ +++ +++ +++
I-36 ++++ +++ +++ +++
I-37 ++++ +++ +++ ++
I-38 ++++ ++ +++ +++
I-39 ++++ +++ ++++ +++
I-40 ++++ + +++ +
1-41 ++++ + +++ ++
I-42 +++ + +++ ++
Petição 870190065550, de 12/07/2019, pág. 70/73
68/68
N° do Comp. BAF3 FL KIT EX11DEL (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/T670I (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (nM)
1-43 ++++ ++ ++ +
1-44 ++++ +++ +++ +++
1-45 +++ ++ +++ ++
1-46 +++ + ++ +
1-47 +++ + ++ +
1-48 ++++ ++ +++ ++
1-49 ++++ + +++ ++
1-50 ++++ + ++++ ++
1-51 ++++ + ++++ +++
I-52 ++++ + ++++ ++
Equivalentes [00201] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais que experimentos de rotina, vários equivalentes às modalidades específicas descritas especificamente neste documento. Tais equivalentes destinam-se a ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (52)

1. Composto da Fórmula (I):
Figure BR112019012224A2_C0001
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero, caracterizado pelo fato de que:
L é -C(O)NR5- ou -NR5C(O)-;
A é (C6-C10) aril ou heteroaril com 5 a 10 membros, em que 0 aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R4;
R1 é H, (Ci-Ce) alquilamino, ou (Ci-Ce) dialquilamino;
R2 é H, (Ci-C6) alquil, -(C(R6a)2)p-(C3-C7) cicloalquil, -(C(R6a)2)Pheterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S , -(C(R6a)2)P-(C6C10) aril, ou -(C(R6a)2)P-heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que 0 alquil é opcionalmente substituído por um ou mais R7, em que 0 cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais R9;
cada R3 é, independentemente, em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, ou OH;
cada R4 é, independentemente, em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalquil, (Ci-Ce) haloalcóxi, halogênio, -OH, CN, (C3-C7) cicloalquil, -(C(R6b)2)q-NH2, -(C(R6b)2)q-(Ci-C6) alquilamino, -(C(R6b)2)q-(Ci-C6) dialquilamino, -(C(R6b)2)q-heterocicloalquil, em que 0 heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S , ou -(C(R6b)2)q-heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 10/129
2/13 em que o heterocicloalquil ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes sendo, cada um, independentemente selecionados dentre (Ci-Ce) alquil, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, e (Ci-Ce) dialquilamino;
R5 é H, (Ci-Ce) alquil, ou (Ci-Ce) haloalquil;
cada R6a e R6b é, independentemente, H ou (Ci-Ce) alquil;
R7é (Ci-Ce) alcóxi, (Ci-Ce) haloalcóxi, -OH, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, (CiCe) dialquilamino, ou -C(O)N(R8)2;
cada R8 é independentemente H, (Ci-Ce) alquil, ou (Ci-Ce) haloalquil;
cada R9 é, independentemente, em cada ocorrência (Ci-Ce) alquil, (Ci-Ce) haloalquil, -C(O)H, -C(O)(Ci-C6) alquil, ou anel heterocicloalquil com 5 a 7 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que o heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (Ci-Ce) alquil, -C(O)H, ou -C(O)(Ci-C6) alquil, e em que o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes sendo, cada um, independentemente selecionado dentre (CiCe) alcóxi, -OH, (Ci-Ce) haloalcóxi, -NH2, (Ci-Ce) alquilamino, ou (Ci-Ce) dialquilamino; e cada n, p e q é, independentemente, 0, 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é um -C(O)NR5-.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é um -NR5C(O)-.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é (Ci-Ce) alquil ou halogênio.
5. Composto, de acordo com qualquer uma anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é metil ou F.
6. Composto, de acordo com qualquer anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é metil.
7. Composto, de acordo com qualquer anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma uma uma das das das das reivindicações reivindicações reivindicações reivindicações
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 11/129
3/13 anteriores, caracterizado pelo fato de que A é (Ce-Cw) aril opcionalmente substituído por um ou dois R4.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é um heteroaril com 6 membros opcionalmente substituído por um ou dois R4.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é fenil ou piridinil opcionalmente substituído por um ou dois R4.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é fenil ou piridinil substituído por um R4.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é fenil ou piridinil substituído por dois R4.
13. Composto, de acordo com qualquer anteriores, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
14. Composto, de acordo com qualquer anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 0.
15. Composto, de acordo com qualquer anteriores, caracterizado pelo fato de que n é 1.
16. Composto, de acordo com qualquer uma uma uma uma das das das das reivindicações reivindicações reivindicações reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é fenil ou piridinil substituído por um R4, e R4 é CF3 ou ciclopropil.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que A é fenil ou piridinil substituído por dois R4, e pelo menos um R4 é CF3.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes fórmulas (Ia) ou (Ib):
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 12/129
4/13
Figure BR112019012224A2_C0002
r2 (la), ou
Figure BR112019012224A2_C0003
(R3)n (lb), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes fórmulas (Ic), (Id), (le), ou (If):
R1
Figure BR112019012224A2_C0004
(Ic),
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 13/129
5/13
Figure BR112019012224A2_C0005
r2 (Id)
Figure BR112019012224A2_C0006
(R3)n (le), OU
Figure BR112019012224A2_C0007
(R3)n (If), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes fórmulas (Ig) ou (Ih):
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 14/129
6/13
Figure BR112019012224A2_C0008
R4
Figure BR112019012224A2_C0009
Figure BR112019012224A2_C0010
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é metil.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a
22, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a
23, caracterizado pelo fato de que um R4 é (Ci-Ce) haloalquil e o outro R4 é CN, -(CH2)-(Ci-C6) dialquilamino, -heterocicloalquil ou -(CH2)-heterocicloalquil, em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que o heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C3) alquil.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a
24, caracterizado pelo fato de que um R4 é CF3 e 0 outro R4 é CN, -(CH2)-(Ci
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 15/129
7/13
Ce) dialquilamino, -heterocicloalquil ou -(CH2)-heterocicloalquil, em que o heterocicloalquil compreende um anel com 4 a 7 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, em que o heterocicloalquil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C3) alquil.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, caracterizado pelo fato de que um R4 é CF3 e 0 outro R4 é CN, -(CH2)N(CH3)2, piperazinil, -(CH2)-piperazinil, -(CH2)-morfolinil, ou -(CH2)-pirrolidinil, em que 0 piperazinil, morfolino, ou pirrolidinil é opcionalmente substituído por um ou mais (C1-C3) alquil.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a
25, caracterizado pelo fato de que um R2 é (Ci-Ce) alquil ou -(C(R6b)2)qheteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e é substituído por um a dois (C1Ce) alquil.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a
26, caracterizado pelo fato de que um R2 é CH3 ou heteroaril, em que 0 heteroaril compreende um anel com 5 ou 6 membros e 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S e substituído por um a dois (Ci-Ce) alquil.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 26, caracterizado pelo fato de que um R2 é CH3 ou pirazolil substituído por um a dois (Ci-Ce) alquil.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes fórmulas (li) ou (Ij):
Figure BR112019012224A2_C0011
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 16/129
8/13
Figure BR112019012224A2_C0012
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que R4 é (Ci-Ce) haloalquil.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a
32, caracterizado pelo fato de que R4 é CF3.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a
33, caracterizado pelo fato de que n é 1, R3 é metil, R1 é H, e R2 é H; CH3; CH2CH3; -(CH2)2N(CH3)2; -(CH2)3N(CH3)2; -CH2C(O)NH(CH3); -(CH2)2morfolinil;(CH2)2OCH3; piperidinil substituído por metil; fenil opcionalmente substituído por 4-metilpiperzina; -CH2-piridinil;ciclopropil; triazolil substituído por metil; ou imidazolil substituído por metil ou N-metil piperidinil.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, caracterizado pelo fato de que n é 1 e R3 é metil, R1 é pirazolil opcionalmente substituído por metil; -(CH2)2OH; -(CH2)2OCH3; -(CH2)2N(CH3)2; (CH2)2N(CH2CH3)2; morfolinil; ou piperidinil opcionalmente substituído por metil ou -C(O)H.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a
33, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1 e R3 é F, R1 é pirazolil opcionalmente substituído por metil.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a
34, caracterizado pelo fato de que n é 1, R3 é metil, R1 é NH2 e R2 é H.
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 17/129
9/13
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
4-metil-3-((1-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3-((1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
3-((1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3- ((1 -(2-metoxietil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4- metil-3-((1-(2-morfolinoetil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3-((1 -(3-(dimetilamino)propil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3- ((1 -etil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-
2-il)benzamida;
4- metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3- ((2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4- metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4-metil-3-((1-(piridin-3-ilmetil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3- ((1-ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4- metil-3-((1 -(3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4-metil-3-((1 -(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 18/129
10/13 (trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
N-(4-metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)fenil)-4-((4metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)benzamida;
4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4-metil-3-((1 -(1 -metil piperidi n-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4-metil-3-((1 -fenil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-
2- il)benzamida;
4-metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1 il)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida;
4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3- ((1-(1-(1-formilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4- metil-3-((1 -(1 -(piperidi n-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4-metil-3-((1 -(1 -(1 -metilpiperidi n-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
N-(3-ciclopropilfenil)-4-metil-3-(( 1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)benzamida;
4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(pirrolidin-1 -ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)benzamida;
4-metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]i midazol-5-il)eti nil)-N-(4-(pirrolidi n-1 -ilmetil)-
3- (trifluorometil)fenil)benzamida;
3-((1 -(1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-i I) -1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3-((1 -(1 -(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-i I) -1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 19/129
11/13
4-metil-3-((1 -(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4-metil-3-((1 -(1 -(1 -metilpiperidi n-4-il)-1 H-imidazol-4-il)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
3-((1-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metil-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
N-(4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida
N-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)etinil)benzamida;
N-(3-((1 -(1 -(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida;
N-(3-((1 -(1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida;
N-(3-((1 -(1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida;
N-(3-((1 -(1 -(2-(dimetilamino)etil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida;
N-(3-((1 -(1 -(2-(dietilamino)etil)-1 H-pi razol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida;
N-(3-((1 -(1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-4-metilfenil)-4(trifluorometil)picolinamida;
N-(4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida;
N-(4-metil-3-((1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida;
N-(4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-(4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-(4-metil-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 20/129
12/13 il)etinil)fenil)-4-(morfolinometil)-3-(trifluorometil)benzamida;
N-(3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]i midazol-5-il)eti ni l)fenil)-4(trifluorometil)picolinamida;
3- ((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
4- fluoro-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etinil)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; e
N-(4-fluoro-3-((1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-5il)etinil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida.
39. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
40. Método para tratar uma doença ou distúrbio mediado por c-Kit, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, pró-droga, estereoisômero ou tautômero.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio mediado por cKit é selecionado dentre distúrbio proliferativo celular, distúrbio fibrótico e um distúrbio metabólico.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio proliferativo celular é câncer.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em leucemia, tumor de mastócitos, câncer pulmonar de células pequenas, câncer testicular, câncer do trato gastrointestinal, câncer do sistema nervoso central, câncer do trato genital feminino, sarcoma de origem neuroectodérmica e neoplasia de células de Schwann associada à neurofibromatose.
44. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato
Petição 870190055020, de 14/06/2019, pág. 21/129
13/13 de que o referido câncer é selecionado do grupo consistindo em carcinoma de pulmão de células pequenas, leucemia mieloide aguda (AML), neuroblastoma, melanomas malignos, câncer colorretal, mastocitose sistêmica (SM) e tumores estromais gastrintestinais (GISTs).
45. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é esclerose múltipla.
46. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é asma.
47. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é uma reação alérgica.
48. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é artrite inflamatória.
49. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio mediado por cKit é mastocitose.
50. Método de modulação de c-Kit, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38.
51. Método de inibição de c-Kit, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38.
52. Método de tratamento ou prevenção de uma doença na qual o c-Kit desempenha uma função, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um sujeito em necessidade, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38.
BR112019012224-9A 2016-12-15 2017-12-14 compostos de benzimidazol como inibidores de c-kit BR112019012224A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662434839P 2016-12-15 2016-12-15
PCT/US2017/066299 WO2018112140A1 (en) 2016-12-15 2017-12-14 Benzimidazole compounds as c-kit inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019012224A2 true BR112019012224A2 (pt) 2019-11-05

Family

ID=60888754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019012224-9A BR112019012224A2 (pt) 2016-12-15 2017-12-14 compostos de benzimidazol como inibidores de c-kit

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11117883B2 (pt)
EP (1) EP3555066A1 (pt)
JP (2) JP7158383B2 (pt)
KR (1) KR20190092538A (pt)
CN (3) CN110291081B (pt)
AU (3) AU2017376629B2 (pt)
BR (1) BR112019012224A2 (pt)
CA (1) CA3047107A1 (pt)
EA (1) EA201991197A1 (pt)
IL (2) IL267260B2 (pt)
MA (1) MA53150A (pt)
MX (2) MX2019007080A (pt)
WO (1) WO2018112140A1 (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019007080A (es) * 2016-12-15 2019-10-15 Ariad Pharma Inc Compuestos de benzimidazol como inhibidores de c-kit.
CN109320503B (zh) * 2018-12-10 2022-07-01 怀化学院 苯并咪唑炔胺类化合物的无金属一锅合成方法
MX2021009863A (es) 2019-03-21 2021-11-12 Onxeo Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer.
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CR20220396A (es) 2020-02-14 2022-11-14 Jounce Therapeutics Inc Anticuerpos y proteínas de fusión que se unen a ccr8 y usos de estos
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022375782A1 (en) 2021-10-28 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
CN118201941A (zh) 2021-10-29 2024-06-14 吉利德科学公司 Cd73化合物
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024137852A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
EP2762142A1 (en) * 2009-10-30 2014-08-06 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating cancer
US20140045826A1 (en) * 2011-04-07 2014-02-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
CN103664787B (zh) 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
CA3167093A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline form c of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
GB2522226A (en) 2014-01-17 2015-07-22 Agency Science Tech & Res Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof
MX2019007080A (es) * 2016-12-15 2019-10-15 Ariad Pharma Inc Compuestos de benzimidazol como inhibidores de c-kit.

Also Published As

Publication number Publication date
MA53150A (fr) 2021-05-26
JP2022185110A (ja) 2022-12-13
CN110291081B (zh) 2023-01-31
AU2022201082A1 (en) 2022-03-10
MX2019007080A (es) 2019-10-15
AU2017376629B2 (en) 2021-11-25
KR20190092538A (ko) 2019-08-07
MX2022002581A (es) 2022-03-22
CN116283910A (zh) 2023-06-23
WO2018112140A1 (en) 2018-06-21
IL287517A (en) 2021-12-01
IL267260B2 (en) 2023-02-01
JP7158383B2 (ja) 2022-10-21
US11117883B2 (en) 2021-09-14
EA201991197A1 (ru) 2020-01-13
JP2020503299A (ja) 2020-01-30
IL267260A (en) 2019-08-29
AU2017376629A1 (en) 2019-07-04
US20200039958A1 (en) 2020-02-06
AU2022201082B2 (en) 2023-11-02
AU2024200624A1 (en) 2024-02-22
CN110291081A (zh) 2019-09-27
EP3555066A1 (en) 2019-10-23
CN116178343A (zh) 2023-05-30
IL267260B (en) 2022-10-01
CA3047107A1 (en) 2018-06-21
US20220064144A1 (en) 2022-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022201082B2 (en) Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors
AU2022200741B2 (en) Aminothiazole compounds as c-Kit inhibitors
KR102472736B1 (ko) Ripk2의 저해제로서의 헤테로아릴 카복스아미드 화합물
JP2017528491A (ja) 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジニルキノリノン誘導体
JP2024502258A (ja) Ｃｇａｓに関連する状態の処置に有用なインドール誘導体
TW202241882A (zh) 作為ｃ—ｋｉｔ抑制劑之胺基噻唑化合物
NZ795575A (en) Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors
NZ795572A (en) Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]