JP2017528491A - 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジニルキノリノン誘導体 - Google Patents

変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピリジニルキノリノン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）を有する、細胞増殖障害及び癌の治療に有用な新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤に関し、式中、Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＲ１〜Ｒ６は、本明細書に記載される。本発明は、新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤であって、細胞増殖障害及び癌を含むかかる変異ＩＤＨタンパク質に関連する疾患または障害の治療に有用な阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｍｔ−ＩＤＨを阻害する化合物及び組成物、ｍｔ−ＩＤＨに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月１９日出願の米国仮出願第６２／０５３，００６号、及び２０１５年３月４日出願の米国仮出願第６２／１２８，０８９号、及び２０１５年４月２１日出願の米国仮出願第６２／１５０，８１９号の優先権の利益を主張するものであり、これらはすべて参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤であって、細胞増殖障害及び癌を含むかかる変異ＩＤＨタンパク質に関連する疾患または障害の治療に有用な阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｍｔ−ＩＤＨを阻害する化合物及び組成物、ｍｔ−ＩＤＨに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、クエン酸回路（細胞代謝）に関与する酵素である。それらは、イソシトレートの２−オキソグルタレート（すなわち、α−ケトグルタレート、α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸反応を触媒する。ＩＤＨファミリーには３つのアイソフォームが存在する。細胞質及びペルオキシソームで発現するＩＤＨ−１もミトコンドリアに局在するＩＤＨ−２もいずれも、補因子としてＮＡＤＰ＋を利用し、ホモ二量体として存在する。ＩＤＨ−３は、ミトコンドリアマトリックスに局在し、補因子としてＮＡＤ＋を利用し、四量体として存在する。ＩＤＨ−１（細胞質）及びＩＤＨ−２（ミトコンドリア）における変異が、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、及び黒色腫を含む様々な疾患または障害で特定されている（Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，３８７、Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１ １，１７８（３），１３９５、Ｇａａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０、Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００９、Ｂａｌｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２００８）。これらの変異は、活性部位における主要な残基（ＩＤＨ１の場合、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００、Ｒ１３２、Ｈ１３３Ｑ、及びＡ１３４Ｄ、ＩＤＨ２の場合、Ｒ１４０及びＲ１７２）で、またはその近くで見出されている（Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９、Ｌ．Ｓｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０１１，８５，４５７を参照のこと）。
ＩＤＨ−１及びＩＤＨ−２の変異型が野生型活性を失い、その代わりに、アルファ−ケトグルタレートを２−ヒドロキシグルタレート（２−ＨＧ）に還元する新形態活性（別名、機能獲得活性）を提示することが示されている（Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５、Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４，２６１（２００９）、Ｄａｎｇ ｅｔ．ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４６２，７３９（２００９）を参照のこと）。一般に、２−ＨＧの産生はエナンチオ特異的であり、Ｄ−鏡像異性体（別名、Ｒ−鏡像異性体またはＲ−２−ＨＧ）の生成をもたらす。正常な細胞が低い基礎レベルの２−ＨＧを有する一方で、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２に変異を持つ細胞は、著しく上昇したレベルの２−ＨＧを示す。高レベルの２−ＨＧが、それらの変異を持つ腫瘍でも検出されている。例えば、高レベルの２−ＨＧが、ＡＭＬを含有する変異ＩＤＨを有する患者の血漿で検出されている。（Ｓ．Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７（２），３３９を参照のこと）。高レベルの２−ＨＧがα−ＫＧ依存性ＤＮＡ及びヒストンデメチラーゼを遮断し、最終的にはＡＭＬ患者における造血前駆細胞の不適切な脱分化をもたらすことが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，６２２（２０１３）、Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９，１６２１（２０１３））。
さらに、オリエール病及びマフッチ症候群（軟骨性腫瘍を発症させやすくする珍しい障害の２つである）を有する患者が、ＩＤＨ１及びＩＤＨ２変異に対して体細胞性モザイクであり、高レベルのＤ−２−ＨＧを呈することが示されている（Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１及びＰａｎｓｕｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１を参照のこと）。
したがって、ｍｔ−ＩＤＨ及びそれらの新形態活性の小分子阻害剤での阻害が、癌及び他の細胞増殖障害の治療になる可能性がある。
Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，３８７ Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１ １，１７８（３），１３９５ Ｇａａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０ Ｈａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００９ Ｂａｌｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２００８ Ｌ．Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９ Ｌ．Ｓｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０１１，８５，４５７ Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５ Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４，２６１（２００９） Ｓ．Ｇｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７（２），３３９ Ｗａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４０，６２２（２０１３） Ｌｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９，１６２１（２０１３） Ａｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１ Ｐａｎｓｕｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が独立して、ＣＲ２またはＮであり、
Ｕ及びＶが独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、Ｚが独立して、ＮまたはＣであるが、但し、Ｕ及びＶは両方ともがＮとなることはないことを条件とし、Ｕ、Ｖ、またはＺのうちの１つのみがＮであることを条件とし、Ｕ、Ｖ、またはＺのうちの１つがＮである場合、Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはメトキシではないことを条件とし、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｒ’Ｓ（Ｏ）−，ヘテロアリール、−ＳＯＭｅ、
−ＳＯ２Ｍｅ、
からなる群から選択され、
Ｂが、非存在、Ｈ、Ｄ、Ｒ６、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＲ、ＯＲ、
−（ＣＨＲ’）ｎＳ（Ｏ）Ｒ、−（ＣＨＲ’）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ 、−ＣＯＯＲ．
及びからなる群から選択され、
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ’、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ原子若しくはＯ原子を有し得ないことを条件とし、前記Ｓ及び前記Ｏは隣接しないが、但し、ＺがＮである場合、Ｂは存在しないことを条件とし、
Ｒ及びＲ’が各出現時に独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ７Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換され、
Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７、ＯＣＨ２Ｒ７、ＣＨＲＲ’、またはＯＣＨＲ’Ｒ７であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲン、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ１及びＲ２が結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有するＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、結合する場合、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル若しくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、または結合する場合、Ｒ７及びＲ８は３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２である。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、アルファ―ケトグルタレートの還元方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
本発明は、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患及び癌の治療方法をさらに提供する。
本発明は、癌及び他の細胞増殖性障害に薬物様特性を有する強力なｍｔ−ＩＤＨ阻害剤も提供する。本発明の阻害剤は、変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２を標的とすることができる。
本発明は、癌を含む様々な疾患または障害の治療薬としての強力な経口活性の選択的ＩＤＨ阻害剤の開発をさらに提供する。本発明は、固形癌及び血液癌の治療であって、これらの状態または障害に罹患している患者が利用できる標的療法が現在のところ存在しない治療も提供する。
化合物Ｉ−４、Ｉ−１３、Ｉ−３４、及びＩ−４０を使用したＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ酵素アッセイにおけるＩＤＨ１阻害剤の効力を示すグラフを図示する。
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、多くの固形癌及び血液癌において遺伝的に確認された標的であるが、ｍｔ−ＩＤＨ活性に関連する特定の状態の治療を必要とする患者が利用できる標的療法は現在のところ存在しない。非変異ＩＤＨ（例えば、野生型）は、イソシトレートのα−ケトグルタレートへの酸化的脱炭酸反応を触媒し、それによりＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｉａｎｃｈｅｔｔａらの国際公開第２０１３／１０２４３１号）。ある特定の癌細胞に存在するＩＤＨの変異は、α−ケトグルタレートＲ（−）−２−ヒドロキシグルタレート（２ＨＧ）のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するこの酵素の新たな能力をもたらす。２ＨＧは、野生型ＩＤＨによって形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成及び進行に寄与する（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２：７３９−４４）。本発明は、ｍｔ−ＩＤＨ阻害剤、及び細胞における２ＨＧの形成及び進行を低減する予防対策を提供する。
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物であって、
式中、Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＲ１〜Ｒ６は、上に記載される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体について記載される。
本発明の詳細は、以下の付随の記述に記載されている。本明細書に記載の方法及び材料と同様または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、例証的な方法及び材料についてこれから説明される。本発明の他の特長、目的、及び利点は、その記述及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において、「及び」あるいは「または」のいずれかを意味するために使用される。
「任意に置換される」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合し得る（が、結合していなければならないわけではない）ことを意味すると理解される。例えば、任意に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、それは、その鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意に置換される」という用語は、所与の化学的部分が他の官能基を含有する可能性があるが、任意のさらなる官能基を必ずしも有するわけではないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される好適な置換基としては、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。
別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式若しくは二環式基を含む、１つまたは２つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環を有する（二環式等）場合、アリール基の芳香環は、一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）か、または縮合され得る（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点で、１つ以上の置換基、例えば、１〜５つの置換基によって任意に置換され得る。例示の置換基としては、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換基はそれら自体、任意に置換され得る。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示の環系としては、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアヌレニルが挙げられる。
別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子を有する一価単環式芳香族ラジカル、または多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、二環式ヘテロ芳香族基も意味し、この場合、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される。この芳香族ラジカルは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示の環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、及びジヒドロベンゾオキサニルが挙げられる。
ハロゲンまたは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
アルキルとは、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、その鎖に末端「Ｏ」を含有する１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、またはペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、その鎖に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、その鎖に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基でさらに置換された３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。一般に、本明細書に記載のシクロアルキルアルキル基は、以下の式
を呈し、式中、ｍは、１〜６の整数であり、ｎは、１〜１６の整数である。
炭素原子、及び酸素、窒素、または硫黄から選ばれたヘテロ原子を含有する「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」単環式環であって、環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香性）が存在せず、ヘテロシクリル環としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明によれば、３〜８員ヘテロシクリルとは、３〜８個の原子を含有する飽和または部分飽和非芳香環構造を指し、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択されるヘテロ原子が少なくとも１個存在する。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常、水和物と称される。水和物としては、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）であり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じ得る。
本開示は、有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も含む。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿等である。
「有効量」とは、化合物に関連して使用されるとき、本明細書に記載の対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
「担体」という用語は、本開示で使用されるとき、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
対象に関して「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な改良が含まれる。
「障害」という用語は、別途示されない限り、本開示において、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために使用され、それらの用語と同義に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用されるとき、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の身体に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体またはその化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
「プロドラッグ」という用語は、本開示で使用されるとき、生体内で代謝手段（例えば、加水分解）によって開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。
本発明の一実施形態では、ＡはＣＮである。この実施形態では、Ｂはさらに、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。別の実施形態では、Ｂはメトキシでもあり得る。別の実施形態では、Ｂはメチルである。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、ＵがＮであるか、またはＶがＮである。この実施形態では、ＡはさらにＣＮであり得る。
本発明の別の実施形態では、ＡはＣＮであり、Ｂはメチルである。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは
であり得る。この実施形態では、Ａは、ＨまたはＦでもあり得る。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは、
である。この実施形態では、Ａは、ＨまたはＦでもあり得る。この実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、またはシクロプロピルでもあり得る。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは、
である。この実施形態では、Ａは、ＨまたはＦでもあり得る。この実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、またはシクロプロピルでもあり得る。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、
であり得る。この実施形態では、Ａは、ＨまたはＦでもあり得る。
本発明のなお別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、式中、Ｂは、
である。この実施形態は、ＡがＨまたはＦである、式Ｉの化合物も任意で提供し得る。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは、
である。この実施形態は、ＡがＨまたはＦである、式Ｉの化合物をさらに提供し得る。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、
である。この実施形態では、Ａはさらに、ＨまたはＦでもあり得る。
本発明の他の実施形態では、ＡがＨまたはＦである、式Ｉの化合物について記載される。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４及びＲ５がＨである、式Ｉの化合物に関する。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルである。
本発明のなお別の実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は（Ｓ）−メチルである。
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲンである。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４はＦであり、Ｒ５はメチルである。
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は結合して、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成することができる。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３はすべてＣＨである。
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、またはＷ３は、ＣＦである。
一実施形態では、Ｗ１またはＷ３は、ＣＨまたはＮである。
一実施形態では、Ｗ３は、ＣＲ２である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンであり得る。別の実施形態では、Ｒ１は、クロロである。
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールまたは３〜８員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシでもあり得る。
別の実施形態では、例証的な式Ｉの化合物は、以下である：
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−フルオロ−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［１−（｛４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−｛［１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（１−｛６−クロロ−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル）アミノ］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−４−イル）アセトアミド、
２−（６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−カルボニトリル、
２−クロロ−６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−［２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−［メチル（２−メチルプロピル）アミノピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−クロロ−３−（｛［３−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボニトリル、
６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル、
６−クロロ−３−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボニトリル、
６−クロロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−｛［（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−｛［（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
６−メトキシ−３−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−｛［（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、及び
６−［（｛６−クロロ−７−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル。
別の実施形態では、例証的な式Ｉの化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジンｅ−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジンｅ−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジンｅ−３−カルボニトリル、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、及び
（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａを有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ−１を有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ−２を有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂを有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂ−１を有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃを有する。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、鏡像異性体である。いくつかの実施形態では、この化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体である。他の実施形態では、この化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体でもあり得る。なお他の実施形態では、式Ｉの化合物は、（＋）または（−）鏡像異性体であり得る。
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの構造を形成する原子の同位体を含有する。同位体とは、本明細書において、核中に等しい数の陽子を含有するが、異なる数の中性子を含有し、それ故に相対原子質量の点で異なる同じ元素の２つ以上の形態（例えば、Ｈ及びＤ、１２Ｃ及び１３Ｃ）の各々を意味する。
それらの混合物を含むすべての異性体型が本発明に包含されることを理解されたい。本化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。すべての互変異性体型も包含されるよう意図されている。
開示される化合物の使用方法
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物及び化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与することを含む。
新形態活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の例は、変異ＩＤＨ１及び変異ＩＤＨ２である。変異ＩＤＨ１及び変異ＩＤＨ２に関連する新形態活性は、２−ヒドロキシグルタレート（２−ＨＧ新形態活性）、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ（Ｒ−２−ＨＧ新形態活性）を産生する能力である。２−ＨＧ新形態活性、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性に関連するＩＤＨ１における変異は、残基９７、１００、及び１３２での変異、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、及びＲ１３２Ｖを含む。２−ＨＧ新形態活性、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性に関連するＩＤＨ２における変異は、残基１４０及び１７２での変異、例えばＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、及びＲ１７２Ｗを含む。
本発明の別の態様は、アルファ―ケトグルタレートの還元方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与することを含む。
ｍｔ−ＩＤＨを阻害する本発明の化合物または組成物の治療的使用の１つは、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患及び癌に罹患している患者または対象に治療を提供することである。これらの状態に罹患している患者が利用できるこれらの癌及び細胞増殖性疾患の標的治療は、現在のところ存在しない。したがって、これらの状態に選択的な新たな治療薬が必要とされている。
本発明の開示される化合物は、対象における障害を治療若しくは予防し、かつ／またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
開示される化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式で達成することができる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐薬、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、すべての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。
例証的な薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化若しくは部分硬化植物油若しくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡ若しくはＤＨＡ、またはそれらのエステル若しくはトリグリセリド若しくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸若しくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコース若しくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、若しくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＧＰＳ、若しくは他の許容される乳化剤、ならびに／あるいはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体組成物、具体的には、注入可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物は、担体としてプロピルレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬としても製剤化することができる。
開示される化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
開示される化合物は、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合され得る。かかるポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液若しくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製され得る。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積で、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有し得る。
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために使用される場合、その状態の治療の必要に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。生体内または生体外での使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、若しくは５０００ｍｇ、またはこの用量リストのある量から別の量までの範囲の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、刻み目が付けられ得る錠剤の形態である。
本化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載のスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基が一般原則または一般化学に従って必要に応じて用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物の合成の好都合な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらの実行順は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。
当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体（その合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物のみならず、個別の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、これは、立体特異的合成によって、または最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって影響を及ぼされ得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機、無機、及び／若しくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。一例として、本発明の化合物は、有機化学の技術分野で既知の合成方法と共に、以下に記載の方法を使用して、または当業者によって理解されるそれらの変形例を使用して合成され得る。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の式（Ｉ）の化合物は、中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩの異なる構築順序を含むスキーム１〜５に概説されるステップに従って合成され得る。出発物質は、市販されているか、あるいは報告される文献における既知の手順によって、または図示されるように作製されるかのいずれかである。
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、式（Ｉ）において定義される。
中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、及びＶＩＩを使用して標的分子Ｉ−ａ〜Ｉ−ｅを調製する大まかな方法がスキーム１〜５に概説されている。溶媒ＤＭＳＯ若しくはＤＭＦ中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び／または炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を使用して標準の求核置換条件下でハロゲン化アリール（ＩＩＩ）を中間体アミン（ＩＩ）で置換することにより、式Ｉ（Ｉ−ａ）の化合物が得られる。上昇した温度下においてパラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリール（ＩＶ）と、アリール−、複素環ボロン酸／エステル、または２°アミン及びアミドとを結合することにより、式Ｉ（Ｉｄ）の化合物がもたらされ上昇した温度下においてＤＩＥＡまたはＴＥＡ等の有機塩基と組み合わせたＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下でハロゲン化アリール（ＩＶ）を２°アミン、アミド、またはスルホンアミドで置換することによっても、式Ｉ（Ｉｅ）の化合物がもたらされる。トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、ＣｕＩ、及びＫ３ＰＯ４を使用した銅−ジアミン−触媒によるアミド、スルホンアミド、ラクタム、及びスルタムのハロゲン化アリール（ＩＶ）でのＮ−アリール化により、式Ｉ（Ｉｅ）の化合物が産生され得る。アルデヒド（Ｖ）のアミン（ＶＩ）での還元的アミノ化が標準の手順で行われて（ＡｃＯＨ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、式Ｉ（Ｉｆ）の化合物を調製する。中間体（ＶＩＩ）の様々なアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、式Ｉ（Ｉｇ）のフェニルエーテル化合物が得られる。このプロセスから得られる鏡像異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離性質に応じて、キラル塩技法である順相、逆相、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによってそれらの単一成分に分離され得る。
上に示される記述及び式において、様々な基Ａ、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ６、及び他の可変物が、別途示される場合を除いて、上で定義される通りであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、スキーム１、２、３、４、及び５の化合物は、本明細書で定義される式Ｉの化合物の一般合成方法を例証するために選ばれたラジカルを用いた単なる代表的なものである。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例証され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと見なされるべきではない。これらの実施例がある特定の実施形態を例証するために提供されており、それにより本開示の範囲への限定が意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなくそれら自体が当業者に提案し得る様々な他の実施形態、それらの修正、及び等価物を用いる手段がとられても良いことをさらに理解されたい。
表１６は、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｈ、及びＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｃアッセイにおける例証的な式Ｉの化合物の活性を提供する。
分析方法、材料、及び器具
別途述べられない限り、試薬及び溶媒を商業的供給業者から受け取ったままで使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ分光計を用いて３００ＭＨｚで得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示され、結合定数Ｊはヘルツで報告される。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄ質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ））を使用して質量スペクトルを収集した。標準の溶媒勾配プログラムを使用した２５４ｎｍまたは２２３ｎｍでのＵＶ検出（Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ）を用いたＸＢｒｉｄｇｅフェニルまたはＣ１８カラム（５μｍ、５０×４．６ｍｍ、１５０×４．６ｍｍ、または２５０×４．６ｍｍ）を使用して、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析を得た（方法１〜４）。
ＬＣＭＳ方法１（ＥＳＩ、４分間方法）：
ＬＣＭＳ方法２（ＥＳＩ、１０分間方法）：
ＬＣＭＳ方法３：（ＡＰＣＩ、２０分間）
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳＩ、２．５分間方法）：
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下の通りである。
実施例１−−中間体ＩＩ−１：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中２，６−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８５ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（１６．０ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を５５℃に加熱し、５５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。その後、ＣｅｌｉｔｅパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を真空内で蒸発乾固させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体として、表題化合物、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７．７ｇ、８１％収率）を得た。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−６０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１３．５ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた反応混合物をＮ２雰囲気下で、約−６０〜−５０℃で３時間撹拌し、その後、−２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６３ｍＬ）を−２０℃で添加し、結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２：Ｇｏｌｄカラム、ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、６３％収率）を得た。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）
１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（４１ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．６ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。溶媒を真空内で蒸発させ、結果として生じた残渣を熱水中に溶解し、凍結乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、黄色の固体として、表題化合物ＩＩ−１（９．０ｇ、鏡像異性体過剰率９８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４２分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２−−中間体ＩＩ−２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
ステップ１：ステップ−１：（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中２，６−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２９５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（５３０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、５５℃に加熱し、５５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示したら、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。その後、ＣｅｌｉｔｅパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を真空内で蒸発乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２、ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、表題化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１０ｍｇ、７０％収率）を得た。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
０℃の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０５ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下で、０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２、ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を、淡黄色の固体としてＲ，Ｒ異性体（２００ｍｇ、３８％）、淡黄色の固体としてＲ，Ｓ異性体（９３ｍｇ、１８％収率）を得た。
ステップ３：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で３０分間、１５０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を熱水中に溶解し、凍結乾燥させ、黄色の固体として表題化合物ＩＩ−２（１４８ｍｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：δ ｐｐｍ １２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４０分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３−−中間体ＩＩ−１への代替的アプローチ
ステップ１：３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（１０ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（０．５９４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で、３時間加熱して還流し、その後室温に冷却した。反応混合物を濾過し、キシレンで２回洗浄して、表題化合物、３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、４６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２２２．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（１４４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８．３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱し、その後室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（５９．７ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。混合物をその後、一晩室温にゆっくりと加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。結果として生じた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による２５ｇＳｉＯ２カラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２２分間；ｍ／ｚ ３２７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を、濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、その後乾燥させて、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２２分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＩＩ−１の鏡像異性体純度（ｅｅ％）（＞９８％）を、キラルＨＰＬＣ分析により決定した。
実施例４−（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）への代替的アプローチ
ステップ１：（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（４１２ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３１ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱し、その後室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（１３７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。混合物をその後、一晩室温にゆっくりと加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。結果として生じた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離（２０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による２５ｇＳｉＯ２カラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で精製して、（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５７ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １１．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２０分間、ｍ／ｚ ３２７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を、濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、その後乾燥させて、（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（８０ｍｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２０分間、ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＩＩ−２の鏡像異性体純度（ｅｅ％）（＞９８％）を、キラルＨＰＬＣ分析により決定した。
実施例５−−中間体ＩＩ−３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン．
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中４−クロロ−３−フルオロアニリン（１０．００ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（７．１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、この溶液を水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固体として生成物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミドと一致する（１２．３９ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、９６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，８．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）： ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（９．５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（３７ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２５分間にわたって）滴加した。赤色の溶液を室温になるまで（２０分間にわたって）加温し、その後セプタムを除去し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド（７．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）で処理した。その後、管を封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、その間に沈殿物の大部分が溶解した。濾過ケーキを乾燥させて、４２７．６ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、不純２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒドと一致した（４２７．６ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ、４．７０％収率）。物質は、そのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（４２４．４ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５３．８ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に置いた。その後、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（１．００ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がきれいに完了したことを一度示した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕し、固形物をブフナー漏斗上で収集し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、５７４．３ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと一致する（５７４．３ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ、９５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−（（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７３．６ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（１４ｍＬ）を添加し、結果として生じた懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴中で（およそ−６０℃に）冷却した。その後、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エチルエーテル中３Ｍ、０．８３ｍＬ、２．４９０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−６０℃で数時間、その後−２０℃で一晩撹拌した。混合物を氷浴中に定置し、水（７ｍＬ）で滴下処理した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルをこの合わせた抽出物に添加し、試料を減圧下で蒸発させた。試料をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶離、及びピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色がかった固体として２２６．３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２６．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、２５．０２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲは、単一ジアステレオマーを示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−３）
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２６．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の試料を１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）及び３．６％ＨＣｌ（水溶液、３．５ｍＬ）と混合し、９５℃で一晩撹拌した。物質は加熱に際して素早く溶液の状態となった。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）中に溶解し、ヘプタン（約１５ｍＬ）で処理し、再び減圧下で蒸発させた。その後、結果として生じた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、ハーシュ漏斗上で収集し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、１７９．８ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩と一致する（１７９．８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１０４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６−−中間体ＩＩ−４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−３）
ステップ１：２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（５０ｇ、３２２．６ｍｍｏｌ）を７００ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４１ｇ、３０５．５ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加した。反応混合物を、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水に注いで、固形物を得た。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、その後飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、所望の生成物２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸として茶色の固体（４２ｇ、６９％）へと蒸発させた。
ステップ２：（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール
２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸（４２ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＴＨＦ及びＢＨ３中に溶解した。ＴＨＦ（７１２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、７１２ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって室温で滴加した。反応混合物を、５０℃で一晩（１８時間）加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水上に注ぎ、飽和ＮａＣｌ溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、０〜１００％ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、茶色の固体として所望の生成物を得た（１７ｇ、４５％）。
ステップ３：２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド
１０００ｍＬのクロロホルム中（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール（２２ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（１０９ｇ、１２５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させた。結果として生じた粗生成物を、シリカゲルパッドに通し、０から２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して、茶色の固体として純粋な生成物を得た（１９ｇ、８７％）。
ステップ４：３−アセチル−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ｍ−キシレン（５００ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１４ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。収集した固形物をｍ−キシレンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体として所望の生成物（９．６ｇ、５０％）を得た。
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中３−アセチル−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．８５ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１４ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を−６０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（５．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加し、その後室温に一晩加温した。過剰なＮａＢＨ４をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で、その後水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を分液漏斗上にとり、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ｉＰｒＯＨ ０から２０％）により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（４．５ｇ、４９％）。
ステップ６：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン．ＨＣｌ、ＩＩ−４
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３ＮメタノールＨＣｌ（８０ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物にジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加し、結果として生じた固形物を濾過し、乾燥させて、黄色の固体として所望の生成物ＩＩ−４（２．１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５−４．１５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法ＬＣＭＳ３、ＡＰＣＩ）：保持時間３．４７分間、ｍ／ｚ ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７−−中間体ＩＩ−５：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
２，６−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（２．５６ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１００ｍＬ）中で一晩還流加熱し、その間に材料は溶液の状態になるようには見えなかった。混合物を冷却し、その後水（７５０ｍＬ）中に注いだ。スラリーをブフナー漏斗上で濾過し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、赤色がかった茶色の固体として不純６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．１９９１ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。物質は、そのままで使用に好適であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．２０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（５．８ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で１日間撹拌し、その間に混合物の色が濃くなった。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの滴加によりクエンチし、沈殿を生じさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上で濾過した。その後、濾過ケーキを３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で１５分間超音波処理した。混合物をブフナー漏斗上で濾過し、２つの濾過からの濾液を合わせた。合わせた濾液溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、オレンジ色の固体として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で５００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、結果として生じた懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、１０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で数時間撹拌し、その後室温に一晩加温し、赤色の溶液を生じさせた。この溶液をその後、氷浴上で冷却し、水（４０ｍＬ）で滴下処理し、減圧下で濃縮した。結果として生じたスラリーを水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。結果として生じた乳濁液を一晩分離させた。層を分離し、シリカゲルを有機層に添加した。溶媒の大部分を、減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ及びヘプタンを添加し、混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。物質を、（５０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、緑色がかった固体として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７４．３ｍｇ、２．２４５ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、単一ジアステレオマーを示す。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−５）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７７３ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、ジオキサン（１２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理し、その間に物質は溶液の状態になった。反応物を２５分間撹拌し、その間に沈殿物が生じた。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣をエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、その後、固形物をハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、黄色の固体として（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（６１３．５ｍｇ、２．２１４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＋２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８−−中間体ＩＩ−６：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（６．４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２０分間にわたって）滴加した。赤色の溶液を室温になるまで（２０分間にわたって）加温し、その後セプタムを除去し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（５ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）で処理した。管を封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（１２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として５．０６ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、７９％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド Ｖ−２
２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１８５ｍＬ）中で一晩還流加熱した。物質は加熱中に溶液の状態となり、その後、反応の過程中に沈殿した固体の状態となった。混合物を冷却し、その後水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、さらなる沈殿を生じさせた。スラリーをブフナー漏斗上で濾過し、水（１５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色がかった茶色の固体として４．０４ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４．０４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、８６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２２（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（５．０ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で粉砕し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、このＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。その後、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体として１．０１ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、３５．２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（７ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、０．８０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で数時間撹拌し、その後、室温に一晩加温し、オレンジ色の溶液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、懸濁液を氷浴上で冷却し、水（３ｍＬ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルを添加し、ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させて、湿った球形の塊を得た。ヘプタン及びＭｅＯＨを添加し、混合物を減圧下で蒸発させて、粉末を得た。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０から４．２％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分は、青緑色の脆性発泡体として１５２．７ｍｇの表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５２．７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、５５％収率）と一致する。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−６）
ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４９．６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２５分間撹拌し、その間に少量の沈殿物が生じた。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣を、１０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、その後ハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、薄緑色の固体として１１５．６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１１５．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、９５％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９−−中間体ＩＩ−７：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中４−クロロ−３−メトキシアニリン（５０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍＬ、６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３６ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体としてＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（７１ｇ、定量的収率）を得た。
ステップ２：２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
２Ｌフラスコ中ＰＯＣｌ３（４５０ｇ、２７４ｍＬ、２．９５ｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（８３．５ｇ、８９ｍＬ、１４ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。その後、Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（６５ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を室温で部分に分けて添加し、混合物を９０℃に一晩加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液中に慎重にクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、その後真空炉内乾燥させて、６０ｇの表題化合物（７３％）を得た。
ステップ３：６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ（１Ｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（１６．９ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を室温で部分に分けて添加した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として所望の生成物（３７．８９ｇ、９６％）を得た。
ステップ４：１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノール
−７８℃のＴＨＦ（１Ｌ）中６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−カルバルデヒド（３６．７４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ、７５．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８．０６ｇ、９１％）を得た。
ステップ５：１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノール（３６．７４ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（７０．０ｇ、１６５．１ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後、両層は透明になった。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として表題化合物（３０．０２ｇ、８０％）を得た。
ステップ６：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＴＨＦ／トルエン（１００ｍＬ／１Ｌ）中１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノン（３０．０７ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ，）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（９７ｍＬ、３４０．５ｍｍｏｌ，）を添加した。反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で還流した。反応物を４時間還流し、３００ｍＬの溶媒を除去した後、反応物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを残渣に添加し、その後１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３４．２８ｇ、８２％）を得た。
ステップ７：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃のＴＨＦ（６００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４．２８ｇ、９３．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中１ＭのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１２１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）水溶液でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２９．２７ｇ、８５％）を得た。
ステップ８：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩＩ−７）
ジオキサン（２５０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０．３５ｇ、８２ｍｍｏｌ）に、２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた粗残渣を真空下で乾燥させて、粗生成物を得て、これを粉砕（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）によりさらに精製して、白色の固体として純粋な表題化合物ＩＩＩ−７（１７．６５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４８分間、ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０−−中間体ＩＩ−８：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物ＩＩ−８を、ステップ−６（スキーム−３）において（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用することを除き、ＩＩ−７に関して説明される同一の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１−−中間体ＩＩ−９：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：ステップ−１：４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（２．００ｇ、１３．９３ｍｍｏｌピリジン−２−イルメタノール（１．４ｍＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液をシリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（３４０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ中２．３％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、残留トリフェニルホスフィンオキシドと共に４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（２．２９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、７０．０％収率）と一致する。粗物質を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５５−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７７，７．７７，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８９，５．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１，ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（５．２２ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．３０ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｃ２Ｏ（２．３０ｍＬ、２４．３８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、その後、濃白色の沈殿物が生じた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、沈殿物の大部分が溶解するまで混合物を振盪した。その後、有機層を水及びブライン（各々１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１００ｇシリカゲルカラムを使用、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として３．２３ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（３．２３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、５２．５％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（２．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（１１．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）をシリンジにより（２０分間にわたって）滴加した。この溶液を室温になるまで（１５分間にわたって）加温し、セプタムを除去した。混合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（３．１６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。管を再び封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として２．８８ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．８８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、７６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−３
濃縮ＨＣｌ（８１ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．８８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流（浴温度１００℃）で１日間撹拌し、その間に溶液はオレンジ色になった。溶液を水（９００ｍＬ）で希釈し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥させ、黄色の固体として２．２７ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−３（２．２７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、８３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１９（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６０，７．６０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．２７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２５ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（９ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（４．３ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を室温で１日間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、物質をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕し、その後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＋１００ｍＬ）で逆抽出した。３つの合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体として１．４４ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４７．８％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１８，４．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（２７ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、３．５０ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。冷浴を室温に一晩加温し、オレンジ色の懸濁液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、懸濁液を氷浴上で冷却し、水（１０ｍＬ）で滴下処理し、乳化を生じさせた。乳濁液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを有機層に添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０から６％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の脆性発泡体として１．１７ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、７８％収率）と一致する。ＮＭＲは、ジアステレオマーの混合物を示した。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−９）
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６７．３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２０分間撹拌し、５分以内に沈殿物が形成し始めた。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣を、１０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、ハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の固体として１４５．８ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１４５．８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１０３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．９１−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９０，７．９０，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１２−−中間体ＩＩ−１０：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（スキーム４に示されるステップ１〜３に関して説明される同一の手順で調製）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（ジエチルエーテル１．５ｍＬ中３Ｍ溶液、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。結果として生じた混合物を、その後、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応の完了直後、混合物を水（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．５４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。その後、混合物を２０％ＮａＨＣＯ３及び２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の共水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｃｏ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で５分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０から１０％で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７９％）を得た。
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ：トルエン（４０ｍＬ：１８０ｍＬ）中１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エタノン（２．１８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（３．９６ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で７時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０から１００％で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（１．４ｇ、５０％収率）を得た。出発物質ケトンもまた、回収した（２５０ｍｇ、１１％収率）。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０〜−５０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を、−４０〜−５０℃で２時間撹拌した。反応の完了直後、混合物を−５０℃にて氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０から１００％）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサン−塩化メチレンで粉砕して、表題化合物（２６６ｍｇ、３０％収率）を得た。
ステップ４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンＴＦＡ塩（ＩＩ−１０）
１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎの水性ＨＣｌ（６．６ｍＬ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を、１２０℃に一晩加熱した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、凍結乾燥させて、黄色の固形物を得た。粗固形物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、０から１００％で溶離）上で逆相クロマトグラフィーにより精製し、画分をＬＣＭＳによりモニタリングした。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物ＩＩ−１０（９２０ｍｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．３分間、ｍ／ｚ ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３−−中間体ＩＩ−１１：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
キシレン（１０ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロニコチンアルデヒド（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（１．３６２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱して還流し、その後室温に冷却し、濾過し、キシレンで２回洗浄して、９１４ｍｇの３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．６０分間、ｍ／ｚ ２２３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中テトラエトキシチタン（５１２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱し、その後室温に冷却した。混合物に、ＮａＢＨ４（１７０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に一晩ゆっくりと加温した。その後、ＭｅＯＨを添加して、過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。混合物を濾過して、固形物を除去し、その後、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離（初めに２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による２５ｇＳｉＯ２カラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２３ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝９．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．０７分間、ｍ／ｚ ３２８．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−１１）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン，ＨＣｌ（９６ｍｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０−８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間０．８７分間、ｍ／ｚ ２２４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４−−中間体ＩＩ−１２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：３−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中４−クロロ−２−ニトロアニリン（４２．３ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（４８ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果として生じた残渣を、最少量のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）、及びゆっくりと添加したヘキサン（８００ｍＬ）中に溶解した。溶液から沈殿したすべての生成物を濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステムにより精製し、さらなる所望の生成物を得た。表題化合物は、９８％収率（６９．８５ｇ）で得られた。
ステップ２：７−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン１−オキシド（Ａ）及び７−クロロ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン１−オキシド（Ｂ）
０℃の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中３−（（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（６８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）及び安息香酸メチル（１５０ｍＬ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離して、固体としてＡ／Ｂ（４２．５４ｇ、６７％収率、Ａ／Ｂ比１：２）の混合物を得た。これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ３：７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（Ｄ）及び７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸メチル（Ｃ）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中化合物Ａ及びＢ（４２．５４ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＢｒ３（８５．９ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離剤として使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体としてＣ／Ｄ（３６．６ｇ、９１％収率）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ４：３，７−ジクロロキノキサリン−２−カルボン酸エチル（Ｅ）及び３，７−ジクロロキノキサリン−２−カルボン酸メチル（Ｆ）
１Ｌフラスコ中の化合物Ｃ／Ｄ（３６．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）を一度に添加し、結果として生じた混合物を３時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重にクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体としてＥ／Ｆ（２３．７ｇ、６１％収率）を得た。混合物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ５：７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸メチル
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９：１、３００ｍＬ）中化合物Ｅ／Ｆ（２２．１１ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、３６０ｍＬ）を０℃で滴加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌し、固体ＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、水を添加した（２００ｍＬ）。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を溶離剤として使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体として表題化合物（１９．１ｇ、８８％収率）を得た。
ステップ６：７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルバルデヒド（Ｇ）及びオキシビス（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メタノール）（Ｈ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−カルボン酸メチル（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、３０ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（−７８℃、２０ｍＬ）でクエンチした。０．５時間撹拌した後、混合物を室温に加温し、Ｌ−酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。その後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ（１．０２ｇ、２３％収率）及びＨ（２．２４ｇ、５０％収率）を得た。Ｈの構造は、ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲに基づいて割り当てられた。
ステップ７：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＤＣＥ（３００ｍＬ）中化合物Ｈ（２．２４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（４．８５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッド（登録商標）を通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２１ｇ、６７％収率）を得た。
ステップ８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）に、塩化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＣｌ）（ＴＨＦ中３Ｍ、３．４ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１８ｇ、５１％収率）を得た。
ステップ９：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−１２）
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中化合物（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（３．４６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、混合物を２時間還流し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を、水（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で逆Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として化合物ＩＩ−１２（１．２２ｇ、９５％収率）を得た。
実施例１５−−中間体ＩＩ−１３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＤＣＥ（３００ｍＬ）中化合物Ｈ（２．３１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッド（登録商標）を通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６２ｇ、７８％収率）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中化合物（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、塩化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＣｌ）（ＴＨＦ中３Ｍ、４．０ｍＬ）を−７８℃で滴加した。結果として生じた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６９ｇ、６２％）を得た。
ステップ１４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＩ−１３）
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中化合物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（７−クロロ−３−メトキシキノキサリン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（１．０３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、混合物を２時間還流した。これを室温に冷却した後、反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を、水（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶離剤として使用してＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で逆Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（２６７ｍｇ、７９％収率）を得た。
実施例１６−−中間体ＩＩ−１４：（３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（１０．００ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩還流撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の油を得た。その後、油をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、及びブライン（各３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色の油として２１．０１ｇの不純（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋）。この物質をＤＭＦ（１３０ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。その後、イミダゾール（１１．７４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を（約１０分間にわたって）ゆっくりと添加した。ＤＭＦ（４５ｍＬ）中ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１４．９８ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を（約２分間にわたって）添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（２×６００ｍＬ）、半飽和水性ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、半飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、及びブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、２８．００ｇの茶色の固形物を得た。試料をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲル（３３ｇ）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を２つのバッチに分け、その各々を、ヘキサン中０から５％ＥｔＯＡｃで溶離、及び生成物の溶離時に４．５％または５％ＥｔＯＡｃ定組成溶離による３３０ｇシリカゲルカラムを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を収集し、桃色の固体として２１．７６ｇの（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．７６ｇ、６０．８ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ）
炉乾燥させた３口５００ｍＬ丸底フラスコに、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−クロロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を充填した。炉乾燥させた添加漏斗を取り付け、系を窒素で洗い流した。エチルエーテル（１１３ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じた黄色の溶液を、アセトニトリル／ドライアイス浴上で（およそ−４０℃に）冷却した。その後、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、４０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加漏斗に添加した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液をエーテル溶液に（約１０分間にわたって）滴加し、その間にエーテル溶液は沈殿物で徐々に濁った。混合物を約−４０℃で２．５時間撹拌し、その後ＤＭＦ（１１ｍＬ）をシリンジにより約１０分間にわたって滴加し、その間に固形物は溶液の状態に戻った。アセトニトリル／ドライアイス浴を氷浴と交換し、黄色の溶液を０℃で１．７５時間撹拌した。その後、反応を水（２５ｍＬ）の滴加によってクエンチし、オレンジ色の沈殿物の形成を生じさせた。氷浴を除去し、試料を水（１２５ｍＬ）で希釈し、沈殿物の溶解を生じさせた。混合物を振盪し、層を分離した。水層を、ＡｃＯＨでｐＨ約４〜５に酸性化した。結果として生じた沈殿物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体として（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７９ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２１６（Ｍ−５６、ｔ−Ｂｕ損失）。
ステップ３：（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール（４５４．３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．１５８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じた黄色の溶液を氷浴上で冷却し、その後ＤＩＡＤ（０．８６ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。試料を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（５０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から１３％ＥｔＯＡｃで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、４７３．７ｍｇの白色の固形物を得た。ＬＣＭＳ及びＮＭＲは、フェノール性出発物質で汚染された（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ＮＭＲにより約５：１の生成物対出発物質）と一致する。物質は、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチル（Ｋ）
ＥｔＯＨ（２７．５ｍＬ）中（Ｓ）−３−アミノブタン酸（６．２５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴上で冷却したその後、塩化チオニル（７．５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって滴加し、その間にアミノ酸は溶液となった。氷浴を融解させ、溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をさらにＥｔＯＨ（６０ｍＬ）と混合し、再び減圧下で蒸発させて、油を得た。油をＤＣＭ（５５ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。ＴＥＡ（２５ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１５分間にわたって滴加し、乳状の混合物を生じさせた。その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を融解させ、混合物を室温で５日間撹拌した。結果として生じた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通してブフナー漏斗上で濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和水性クエン酸（２０ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、透明な油として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲは、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチル（１３．４７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、９６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１３，２Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１８，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７４，Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５及び６：３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１４）
炉乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を、窒素雰囲気下に置いた。その後、ＴＨＦ（２．２５ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０．２７ｍＬ、１．８９４ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。この溶液をドライアイス／アセトン浴（−７８℃）を使用して冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．１５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチルＫ（１１５．３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。この溶液を−７８℃で７５分間撹拌し、その後ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中（４−クロロ−２−ホルミル−５−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８８．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって滴加した。アルデヒドを添加すると、反応溶液は黄色になった。反応物を−７８℃で１３分間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃと水（各１０ｍＬ）とに分割した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油として３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロ−４−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ブタン酸（３Ｓ）−エチルの異性体の不純混合物（３４４．８ｍｇ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＋６０８［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。粗物質（３３４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、１２Ｍの水性ＨＣｌ（０．１２５ｍＬ）で処理し、１１０℃で９０分間撹拌し、その間に赤色の材料が沈殿した。混合物を冷却し、上清をデカントし、廃棄した。ヘプタン（約４ｍＬ）を、丸底に残っている赤色の沈殿物に添加し、その後減圧下で蒸発させて、１６１．８ｍｇの赤色の固形物を得た。物質をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物をハーシュ漏斗上で収集し、ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）及びエチルエーテル（約２０ｍＬ）で洗浄して、不純ではあるが、そのまま使用するには好適である赤色の固体として、３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１０４．２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．８１−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７−−中間体ＩＩ−１５：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）オン
ステップ１：（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シクロプロピルメタノール（０．１４５ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルＪ（４９９．４ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５７９．４ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置し、その後ＴＨＦ（２０ｍＬ）をシリンジにより添加した。結果として生じたオレンジ色の溶液を氷浴上で冷却し、ＤＩＡＤ（０．４３ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除去し、溶液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。試料を、ヘキサン中０から３％ＥｔＯＡｃで溶離された２５ｇシリカゲルカラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった固体として（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０．６ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ、６８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２７０（ｔ−Ｂｕ損失）。
ステップ２及び３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１５）
炉乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を窒素雰囲気下に置き、ＴＨＦ（５．６ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（０．５３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴上で（−７８℃に）冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．３５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり滴加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチルＫ（２８６ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。溶液を−７８℃で８０分間撹拌し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中（４−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−２−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０３．２ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴加した。アルデヒドを添加すると、反応溶液は黄色になった。反応物を−７８℃で１２分間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水（各２５ｍＬ）とに分割し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、７２４．５ｇの黄色がかった油を得た。物質を１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中に溶解し、１２ＭのＨＣｌ（水溶液、０．３２ｍＬ）で処理し、１１０℃で７０分間撹拌し、その間に溶液はピンク色の沈殿物で濃くなった。試料を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．１３ｇの繊維状の赤色の固形物を得た。物質をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）及びエチルエーテル（約６０ｍＬ）で洗浄して、紙のような白色の固体として（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１４６．１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８−−中間体ＩＩ−１６：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（３７５ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（３ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（２．６６ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＥＡＤ（３．９０ｍＬ、２４．６３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の適切な進行を示した後、シリカゲルを溶液に添加し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（３４０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、茶色の液体として３．８９ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳは、不純４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）アニリン（ｍ／ｚ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋）と一致した。試料をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＥＡ（３．００ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１．６０ｍＬ、１６．９６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。その後、溶液を水及びブライン（各５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（５０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の油として３．１６ｇの表題化合物を得て、これは静置時にゆっくりと結晶化した。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（３．１６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、５２％収率）と一致する。ＮＭＲにおいて、１つのプロトンが溶媒シグナルにより不明瞭である。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。その後、ＤＭＦ（２．１５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、結果として生じた反応混合物を氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（８．４０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加し（１０分間）、その間に白色の物質が沈殿した。その後、溶液を室温に１０分間にわたって加温し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）フェニル）アセトアミド（２．４４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で２日間撹拌した。結果として生じた濃赤色の溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（約５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として２．３８ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．３８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、８２％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．３１−１０．３６（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．８４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
濃縮ＨＣｌ（７５ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．６６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１日間撹拌し、その間に赤色のクラストがフラスコの表面に生じた。混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、赤色の沈殿物の形成を生じさせた。混合物を室温で４日間静置させた。その後、沈殿物をブフナー漏斗上に収集し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥させて、赤色の固体として２．１６ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．１６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、８６％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．８０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ＋３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４９９．６ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２２．１ｍｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２５ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（０．９０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了間近であることを示したら、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の滴加によってクエンチした。その後、物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕し、結果として生じた沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で１５分間超音波処理し、ブフナー漏斗を使用して濾過した。濾液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体として４１３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１３ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、６２．９％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．７９（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１１．３ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（７．６ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ、エーテル中３Ｍ）（０．９５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、冷浴を室温に一晩加温し、オレンジ色の溶液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液を氷浴上で冷却し、水（５ｍＬ）で滴下処理し、沈殿を生じさせた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを有機層に添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶離、３．２％ＭｅＯＨで定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の脆性発泡体として３４５．５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４５．５ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、８１％収率）と一致する。ＮＭＲは、ジアステレオマーの約１：１混合物を示す。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１６）
ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４２．７ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。その後、溶液を２５分間撹拌した。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣を２０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、結果として生じた沈殿物をハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、２７１．４ｍｇのピンク色の固形物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２７１．４ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、９３％収率）と一致する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．７９（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９−−中間体ＩＩ−１７：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中４−クロロ−２−フルオロアニリン（２ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２日間還流撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。結果として生じた油を、ＭｅＯＨ、水、及び水酸化アンモニウム水溶液（各１０ｍＬ）で希釈し、４５分間激しく撹拌した。有機下部層を分離した。有機材料をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、３．６％ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及びその後水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、赤色がかった液体として（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００１１ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、８９％収率）を得て、これは静置時に固体化した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炉乾燥させた３口５００ｍＬ丸底フラスコに炉乾燥させた添加漏斗を取着し、窒素雰囲気下に置いた。（４−クロロ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４４ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）及びエチルエーテル（９１ｍＬ）をシリンジにより添加した。透明な溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴上で（およそ−４０℃に）冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、３３ｍＬ、２２．１４ｍｍｏｌ）を、カニューレによって添加漏斗に添加した。ｔ−ＢｕＬｉ溶液をエーテル溶液に（約１０分間にわたって）滴加し、その間にエーテル溶液はオレンジ色に変わり始めた。この溶液を約−４０℃で２時間撹拌し、その間にそれは次第によりオレンジ色になった。ＤＭＦ（８．７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を（約１０分間にわたって）滴加し、黄色の固体の沈殿を生じさせた。ＭｅＣＮ／ドライアイス浴を氷浴と交換し、混合物をさらに２時間撹拌した。その後、反応を水（２０ｍＬ）の滴加によってクエンチし、茶色の混合物を生じさせ、氷浴を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、５．４５ｇの油状の黒色の固形物を得た。物質をヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕し、ブフナー漏斗上で収集し、さらなるヘキサンで洗浄して、黄色の粉末として２．７３ｇの（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン（約１５ｍＬ）中で粉砕し、結果として生じた黄色の固形物をハーシュ漏斗上で収集して、表題化合物の第２の収穫物（ｓｅｃｏｎｄ ｃｒｏｐ）（０．６６ｇ）を得た。合計３．３９ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、５６％収率）の（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．９３（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９６ ［Ｍ＋Ｎａ］。
ステップ３及び４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１７）
炉乾燥させた２００ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌棒を、窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（１７ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（１．５９ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。結果として生じた溶液をドライアイス／アセトン浴上で（およそ−７８℃に）冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７．１ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（Ｓ）−エチルＫ（８６０．７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。この溶液を−７８℃で８０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中（４−クロロ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１６．４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴加した。反応物を−７８℃でさらに２２分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１７ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水（各１００ｍＬ）に分割した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、オレンジ色のゴム状物質として１．８８ｇの表題化合物を得た。物質を１，４−ジオキサン（３８ｍＬ）中に溶解し、１２Ｍ水性ＨＣｌ（０．９６ｍＬ）で処理し、１１０℃で５０分間撹拌した。その後、試料を冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２４ｇの赤色の固形物を得た。材料をＩＰＡ（２５ｍＬ）中で粉砕し、ハーシュ漏斗上で収集し、ＩＰＡ（５ｍＬ）及びエチルエーテル（約２０ｍＬ）で順次洗浄して、赤色の固体として（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３７０．４ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０−−中間体ＩＩ−１８：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：４−クロロ−３−イソプロポキシアニリン
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（２０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン（２６ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８．４ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ０から４０％）により精製して、表題化合物、４−クロロ−３−イソプロポキシアニリン（２２．６ｇ、８７％）を得た。
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中４−クロロ−３−イソプロポキシアニリン（２２．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水酢酸（１７ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（水溶液、２００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて、所望の化合物Ｎ−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（１９．６ｇ、７１％）を得た。
ステップ３：２，６−ジクロロ−７−イソプロポキシキノリン−３−カルバルデヒド
ＤＭＦ（１５ｍＬ、１９３．６ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬ封止管に添加し、０℃に冷却した。この溶液に、オキシ塩化リン（６０．１ｍＬ、６４５．６ｍｍｏｌ）を４０〜５０分間滴加した。結果として生じた混合物を室温にした後、Ｎ−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（１４．７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加し、８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、砕いた氷の上に慎重に注いだ。黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥させて、黄色の固体として２，６−ジクロロ−７−イソプロポキシキノリン−３−カルバルデヒド（１７．５ｇ、９５％）を得た。
ステップ４：６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）の共溶媒中２，６−ジクロロ−７−イソプロポキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（２．２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を部分に分けて室温で添加した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（３：１）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０７ｇ、８９％）を得た。
ステップ５：１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノール
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０７ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３Ｍ、９．１ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）中ＭｅＭｇＣｌの溶液を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（３：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノール（４．０６ｇ、７６％）を得た。
ステップ６：１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノン
室温のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノール（４．０６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（７．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後、両層は透明になった。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（４：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノン（３．６７ｇ、７２％）を得た。
ステップ７：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
室温のＴＨＦ／トルエン（２０ｍＬ：４００ｍＬ）中１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エタノン（３．６７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．０３ｇ、２５ｍｍｏｌ，）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１１ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ，）を添加した。反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で還流した。反応物を４時間還流し、１５０ｍＬの溶媒を除去した後、反応物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを残渣に添加し、その後２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。１０分間撹拌した後、固形物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．３２ｇ、８７％）を得た。
ステップ８：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．３２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中１ＭのＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）水溶液でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥＡ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（３．５８ｇ、８２％）を得た。
ステップ９：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−イソプロポキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１８）
ジオキサン（５０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−７−イソプロポキシ−２−メトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．５８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）に、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を３時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下で乾燥させて、粗ＩＩ−１８を得て、これを粉砕（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）によりさらに精製して、白色の固体として純粋な化合物ＩＩ−１８（２．４４ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３、ＡＰＣＩ）：ＲＴ＝８．０６分間、ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１−−中間体ＩＶ−１：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（９９．４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ヨードピリジン（９０．８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１．３ｍｌ）及びＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を９０℃で６時間、次いで１００℃で２日間、次いで１２０℃で１日間撹拌した。試料を水（２０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ、４２％ＥｔＯＡｃにて定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、黄色がかった固体として（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−１（５０．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、３１．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １１．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．４２，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．１３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．１５分間、ｍ／ｚ ４２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２−−中間体ＩＶ−２：（Ｓ）−３−（１−（（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
封止した管内にて、窒素流の下、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの無水ＤＭＳＯ中で合わせた。封止した管内にて反応混合物を１１０〜１１５℃で３．５時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗物質を、４０ｇのＳｉＯ２カラムとＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡｃの勾配溶離とを用いてＩＳＣＯによって精製して、１７５ｍｇ（２４％収率）の表題化合物ＩＶ−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：１１．６６（ｂｒｓ１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ１＝５．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｂｒｄ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）、保持時間３．７０分間、ｍ／ｚ ３７８．０／３８０．０［Ｍ ＋ Ｈ］＋．ＭＰ＝ １２４−１２５℃。
実施例２３−−中間体ＩＶ−３：（Ｓ）−３−（１−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（０．６０ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１ （５９．８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−フルオロピリジン（４１．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２０時間撹拌し、その後、１２０℃で１日間撹拌した。試料を水（２０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ、４２％ＥｔＯＡｃにて定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、白色固体として（Ｓ）−３−（１−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−３（５６．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、６４．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １１．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝２．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， ２．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ − ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝８．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ − ５．０５ （ｍ， １ Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．５９分間、ｍ／ｚ ３７８、３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４−−中間体ＩＶ−４：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（６．９３ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（６．５ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３ （１１．１ｇ、８０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、砕いた氷の上に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２ （３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０から１００％）により精製した後、ヘキサン−イソプロパノールで粉砕して、オフホワイトの固体として表題化合物（３．２７ｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ）： δ １１．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間５．１４分間、ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５−−中間体ＶＩＩ−１：６−（（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル
ステップ１：６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＶ−３。
４８％ 臭化水素酸（２１０ｍｌ）中６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＶ−２（ＩＩ−６の調製におけるステップ２を参照のこと、最大３９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃の浴上で加熱した。１時間後、浴温を１１５℃に上昇させ、さらに約３０分後、懸濁液は溶液の状態になった。溶液を１１５℃で４日間加熱し、その間に少量の茶色の沈殿物が生じた。混合物を水中に注ぎ、２Ｌまで希釈し、さらなる沈殿物を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（８００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、茶色固体として６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（６．４７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、７４．２％収率）を得、不純であるが、使用に適していた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １２．１１ （ｓ， １ Ｈ）， １１．６７ （ｓ， １ Ｈ）， １０．１３ − １０．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．７４分間、ｍ／ｚ ２２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−（（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル（ＶＩＩ−１）。
５０ｍＬの丸底フラスコに、粗製６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＶ−３（０．３３３ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２−メチルニコチノニトリル（０．０８９ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（約４ｍＬ）、及びトルエン（約１０ｍＬ）を充填した。懸濁液をヒートガンで短期間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、未使用のトルエン（約１０ｍＬ）中に懸濁し、これも減圧下で除去した。結果として生じた黄色−橙色の残渣を、ＤＭＡ（２ｍｌ）中に投入し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８４ｇ、１．８１１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。その後、反応混合物を５０℃で加熱した。１６時間後、ＬＣＭＳ分析は、アルデヒドの完全な消費を示した。さらに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。加熱をさらに４時間継続した。冷却後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（約１０ｍＬ）で慎重に希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌した。僅かに沈殿物が生じた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。固体及び母液のＬＣＭＳは、生成物が母液中にあることを示した。母液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つに合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。残留溶媒ＤＭＡを窒素流下で除去した。その後、残渣を１Ｎ ＨＣｌで粉砕した。スラリーを濾過した。固体を１Ｎ ＨＣｌですすぎ、次いで、水ですすいだ。ＬＣＭＳは、未反応のアミノピリジンをこの方法で除去し、固体が、さらなる精製を行わずに次のステップのための適度に純粋な所望の生成物ＶＩＩ−１（３５ｍｇ、１５．３％収率）であることを確認する。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １１．７６ （ｓ， １ Ｈ）， １０．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４５ （ｂｓ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｂｓ， ２ Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．４９分間、ｍ／ｚ ３４１．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１：表１に列挙される中間体は、上記に説明される方法を使用して調製するか、または商業的供給源から得た。
注：ＩＩ−５ａがＴＦＡ塩であることを除き、すべてのアミンは塩酸塩である。
実施例２６−−（Ｓ）−４−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−１）。
８０ｍＬのマイクロ波容器内にて、６−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル ＩＩＩ−１（１ｇ、６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（１．３４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．９８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を２１ｍＬのＥｔＯＨ（２００試験用）中で合わせた。反応混合物を、１４０℃で４時間３０分間マイクロ波加熱し、室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、４０ｇの「金」カラムとＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡｃの勾配溶離とを用いてＩＳＣＯによって２回精製して、表題化合物Ｉ−１（４７８ｍｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ：１１．９９ （ｂｒ ｓ １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ８．５２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．３８分間、ｍ／ｚ ３５５．１［Ｍ ＋ Ｈ］＋。融点：２４８〜２４９℃。
実施例２７−−（Ｓ）−６−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）−２−メチルニコチノニトリル（Ｉ−４）。
６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリルＩＩＩ−２（２８．６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（４９．６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１．４ｍｌ）及びＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。試料を水（２０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）によりクロマトグラフィーに付して、固体として表題化合物Ｉ−４（５１．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、７６％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９５％超）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １１．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝７．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７２ − ７．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ − ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３５ − ６．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１２ − ５．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．７０ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．４０分間、ｍ／ｚ ３３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８−−（Ｓ）−６−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メチルニコチノニトリル（Ｉ−５）
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−メチルニコチノニトリルＩＩＩ−３（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で６時間マイクロ波で加熱した。さらに２つのバッチを同じ条件下で実行した。その後、それらを１つに合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ（４０ｇ シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン ０〜８０％）上で精製して、淡黄色の固体として表題化合物Ｉ−５（１６０ｍｇ、４５％）を得た。融点２４１〜２４３℃。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９， ３４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９−−（Ｓ）−６−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシニコチノニトリル（Ｉ−８）
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（６９．７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−２−メトキシニコチノニトリル ＩＩＩ−４（４５．２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１４１μＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１時間撹拌した。４５分間におけるＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。試料を水（２０ｍＬ）上に移し、白色沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘキサン中０から７５％ ＥｔＯＡｃ、ピーク落下時に定組成溶離にてＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇ シリカゲルカラム）によりクロマトグラフィーに付して、白色固体として表題化合物Ｉ−８（６８．８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、７２．１％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝２．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， ２．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ＝７．０４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３８分間、ｍ／ｚ ３５５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１：表１に列挙される化合物は、Ｉ−１、Ｉ−４、Ｉ−５、及びＩ−８の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
表２．表１に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
実施例３０−−（Ｓ）−３−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１０）。
２ドラムのバイアルに、（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモピリジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン ＩＶ−２（２１．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン−２−オン（１３．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（１１１．４ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を充填し、窒素下に置いた。ジオキサン（３ｍｌ）中トランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１６μｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。試料をＭｅＯＨ及びＤＣＭで希釈し、シリンジフィルタを通して濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０から５％ ＭｅＯＨ）によりクロマトグラフィーに付して、表題化合物Ｉ−１０（１６．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間０．８９分間、ｍ／ｚ ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１−−（Ｓ）−３−（６−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１１）
２ドラムのバイアルに、（Ｓ）−３−（１−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン ＩＶ−３（３０．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン−２−オン（１１．９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（１３９．１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を充填し、窒素下に置いた。ジオキサン（２．３ｍｌ）中トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１６．０μｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。試料をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から８０％ ＥｔＯＡｃ、ピーク落下時に定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、Ｉ−１１（２１．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．２９分間、ｍ／ｚ ３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２−−（Ｓ）−３−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１２）
ステップ１：（Ｓ）−３−（１−（（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルピリジン（６２．６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（８０．６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（２．２ｍｌ）及びＤＩＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９１６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、９０℃で週末にわたって撹拌し、その後、１００℃で２日間撹拌した。試料を水（３０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０から８％ ＭｅＯＨ、３．２％ ＭｅＯＨにて定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、３８．４ｍｇの粗製（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．１８分間、ｍ／ｚ ３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−３−（２−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１２）
（Ｓ）−３−（１−（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンの粗物質を、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン−２−オン（１４．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（１６７．８ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下に置いた。ジオキサン（２．８ｍｌ）中トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１２μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより添加し、混合物を１００℃で６．５時間撹拌した。さらに、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１５μＬ）、ＣｕＩ（１８．９ｍｇ）、及びオキサゾリジノン（９．８ｍｇ）を添加し、試料を窒素下で戻して置き、１００℃で一晩撹拌した。試料をＭｅＯＨ及びＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液をシリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカートリッジ、ＤＣＭ中０から８％ ＭｅＯＨ、約４．５％ ＭｅＯＨにて定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、２２．１ｍｇの残渣を得た。粗物質を、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色固体として表題化合物Ｉ−１２（５．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４．５％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間０．９１分間、ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３−−（Ｓ）−３−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−３−フルオロピリジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１４）
ジオキサン（１３ｍＬ）中（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ）エチル） キノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−４（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン−２−オン（３８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８０５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、トランス−シクロヘキサンジアミン（６７ｕＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、封止した管内で、１１５℃で２時間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、焼結漏斗を通して濾過した。濾液をシリカゲルで蒸発させ、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０から１００％）によって精製して、白色固体として表題化合物Ｉ−１４（８２ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ）： δ １１．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０−５．２５（ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．０２分間、ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４−−（Ｓ）−３−（６−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１６）及び（Ｓ）−３−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−６−フルオロピリジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１７）
４ｍＬのバイアル内で、ＤＭＳＯ（０．８ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン ＩＩ−１（８０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）及び３−（４，６−ジフルオロピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（７１．９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この溶液に、ＤＩＥＡ（０．３１４ｍｌ、１．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で週末にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（×２）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉ−１６（１８．８ｍｇ、副）及びＩ−１７（３９．７ｍｇ、主）の混合物を得た。
（Ｓ）−３−（６−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（Ｉ−１６）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １１．６４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ − ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ＝９．９７， １．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９３ − ４．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝６．４５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．４１分間、ｍ／ｚ ４０２．８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−６−フルオロピリジン−４−イル）オキサゾリジン−２−オン （Ｉ−１７）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １０．９５ − １１．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３８ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３８ − ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１０ − ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３０分間、ｍ／ｚ ４０２．８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表３：表３に列挙される化合物は、Ｉ−１０〜Ｉ−１２、Ｉ−１４、Ｉ−１６〜Ｉ−１７の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
表４．表３に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
実施例３５−−（Ｓ）−６−（（１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル（Ｉ−２２）
１．２ｍＬ ＤＭＳＯ中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−４（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリル（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＩＥＡ（１１１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１６０℃で２時間マイクロ波で加熱した。その後、反応物を水中に注ぎ、沈殿物を収集し、水ですすいだ。ベージュ色固体（１１１ｍｇ）を、ＤＣＭ／２％ ＥｔＯＨで溶出する、３．５ｇシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。純粋な画分の蒸発後、得られた固体を、冷したＭｅＯＨで粉砕して、金色固体としてＩ−２２（５５ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ− ｄ６， １２０℃） δ：１１．６０ （ｂｒｏａｄ ｓ， ０．６Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９５， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９， １Ｈ）， ７．３５ （ｂｒｏａｄ ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４４， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５２， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０， ３Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１１．０１ ｂｒｏａｄ ｓ， ０．７５Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４１， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４９， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３３， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５２， １Ｈ）， ５．８２ （ｂｒｏａｄ ｄ， １Ｈ）， ５．１８ （ｂｒｏａｄ ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７， ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：保持時間４．６分間、ｍ／ｚ ３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６−−（Ｓ）−６−（（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メトキシニコチノニトリル（Ｉ−２５）
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−７ （２．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル１（３．３７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２０ｍＬ， ３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で６時間マイクロ波で加熱した。ＭＳ及びＴＬＣは、クリーンな変換を示した。反応混合物を、激しく撹拌しながら水（３００ｍＬ）中に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、その後ＥｔＯＡｃ中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶液をシリカゲルで濃縮し、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ ０から６０％）により精製して、淡黄色の固体として表題化合物Ｉ−２５（６７０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．２２分間、ｍ／ｚ ３８５．１［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
実施例３７−−（Ｓ）−６−（（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−４−メチルニコチノ−ニトリル（Ｉ−２７）
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＨＣｌ塩、ＩＩ−７ （４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−４−メチルニコチノニトリル（３２０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５６ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で３時間加熱し、ＭＳ及びＴＬＣが完全な反応を示した。反応混合物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラム（ＳｉＯ２：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、発泡体１６０ｍｇを得、これをＭｅＯＨで粉砕して、淡黄色の固体として表題化合物Ｉ−２７（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， １２０℃） δ １１．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７−５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ＬＣＭＳ（方法２）：保持時間４．３９分間、ｍ／ｚ ３６９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
実施例３８−−（Ｓ）−６−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル（Ｉ−２９）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２−（１Ｈ）−オンＩＩ−９（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリルＩＩ−２（２８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２．５時間加熱した。ＴＬＣ及びＭＳが完了した反応を示した後、混合物を室温に冷却し、砕いた氷の上に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０から１０％）により精製して、白色固体として表題化合物（Ｉ−２９）（４５ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ）： δ １１．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ５．２９−５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間４．０分間、ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９−−６−（（１−（６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル（Ｉ−３０）
６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリルＩＩＩ−２（２３．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１６（５９．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）及びＤＩＥＡ（８４μＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。試料を水（１５ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ中０から７０％でＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム）によりクロマトグラフィーに付して、オフホワイトの脆性発泡体として表題化合物（Ｉ−３０）（４９．１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、６８．２ ％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １１．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝４．１０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５２ − ２．８０ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．６分間、ｍ／ｚ ４５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０−−６−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピルアミノ）−２−メチルニコチノニトリル（Ｉ−３１）
ステップ１：６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中ピペリジン（０．０２２ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）、及び２−シアノ酢酸エチル（１．４５４ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後、２時間還流し、室温に再度冷却した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、１．８４ｇの６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４３−１２．６８（ｓ ｂｒ， １ Ｈ）， ８．５０−８．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５４−７．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間１．８７分間、ｍ／ｚ ２０５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３−（１−アミノシクロプロピル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．３３３ｇ、１．３７５ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間の撹拌後、エーテル中ＥｔＭｇＢｒ（１８２４ｍｇ、３Ｎ、５ｍｌ、１３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に温め、次いで、ＢＦ３．ＯＥｔ２（１．９４２ｇ、１．７３４ｍｌ、１３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌで処理して、反応物をクエンチし、次いで、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１１〜１２に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ精製により、１４０ｍｇの３−（１−アミノシクロプロピル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５．２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １２．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ），８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ − ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ − ７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ − ７．４９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０４ − ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， １．２１ − １．４５ （ｍ， １ Ｈ）， １．０９ − １．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７６ − １．０１ （ｍ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．１１分間、ｍ／ｚ ２３５．９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピルアミノ）−２−メチルニコチノニトリル（Ｉ−３１）
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中３−（１−アミノシクロプロピル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリル（３４．８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１３４ｍｌ、０．７６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、その後、乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｂｉｏｔａｇｅ精製により、６−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピルアミノ）−２−メチルニコチノニトリルＩ−３１（１０ｍｇ、１１．１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．７１分間、ｍ／ｚ ３５１．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１−−４−（（６−クロロ−８−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−３２）
ステップ１：３−（２−Ｍミノプロパン−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２．１４８ｍｌ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、臭化メチルマグネシウム（６．５２ｍｌ、１９．５５ｍｍｏｌ、３Ｍ）を滴加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温に加温した。溶液を室温で２時間継続して撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）を添加し、反応物をクエンチし、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１１〜１２に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２５ｇカラム上のｂｉｏｔａｇｅ精製により、１４０ｍｇの３−（２−アミノプロパン−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２２．４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．５２（ｄ， Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ＝２．２３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｓ， １Ｈ）， １．６０（ｓ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．３７分間、ｍ／ｚ ２３７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６−（２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン−２−イルアミノ）−２−メチルニコチノニトリル（Ｉ−３２）
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｍｌ、０．８８７ｍｍｏｌ）、３−（２−アミノプロパン−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、及び６−フルオロ−２−メチルニコチノニトリルＩＩＩ−２（４０．３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｂｉｏｔａｇｅ精製により、６−（２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン−２−イルアミノ）−２−メチルニコチノニトリル（６１ｍｇ、５８．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ − ７．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５７ − ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．５１分間、ｍ／ｚ ３５３．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
表５：表５に列挙される化合物は、化合物Ｉ−２２、Ｉ−２５、Ｉ−２７〜Ｉ−３２の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
表６．表５に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
実施例４２−−（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−３−フルオロピリジン−４−イル）アセトアミド（Ｉ−３４）。
ステップ１：（Ｓ）−３−（１−（（４−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン ＩＶ−４（１１０．２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）（９．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン（ＣｙｐＦ−ｔ−Ｂｕ；６．９ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ボトキシド（３３．７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｍＬのバイアル内で、窒素下に置いた。ジオキサン（４ｍｌ）及びアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、２．５ｍｌ、１．２５０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、混合物を９０℃で１日間撹拌した。試料をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０から８％ ＭｅＯＨ、４％ ＭｅＯＨにて定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、茶色固体として（Ｓ）−３−（１−（（４−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １１．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝８．６５， ２．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ − ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ＝７．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９８ （ｄｄ， Ｊ＝６．００， ６．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２０ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．５０分間、ｍ／ｚ ３３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−３−フルオロピリジン−４−イル）アセトアミド（Ｉ−３４）。
酢酸エチル（３ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−（（４−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２６．６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水酢酸（７．８μｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５．４μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質のみ示した。懸濁液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）で処理し、物質は溶液になった。４週間後、ＬＣＭＳは、生成物への６％の変換を示した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、さらにＤＭＦ（２ｍＬ）、Ａｃ２Ｏ （１５．６μＬ）、及びＤＩＥＡ （３０．８ μＬ）を添加し、溶液を８０℃で６日間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、水性洗浄液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせ、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇ シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０から１０％ ＭｅＯＨ、ピーク落下時に定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、表題化合物Ｉ−３４（２．４ｍｇ、６．００μｍｏｌ、７．５ ％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９３．６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．００分間、ｍ／ｚ ３７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（６−（１，１−ジオキドイソチアゾリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−３５）。
２ドラムのバイアルに、（Ｓ）−３−（１−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−３（３０．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンスルタン（１１．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（１３６．３ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を充填し、窒素下に置いた。ジオキサン（２．４ｍｌ）中トランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９．５μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。試料をＭｅＯＨ及びＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液をシリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカートリッジ、ＤＣＭ中０から３．４％ ＭｅＯＨ、１．７％ ＭｅＯＨで定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、固体として表題化合物（Ｉ−３５）（２０．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、５７．５％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９２．２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １１．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝２．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， ２．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ − ７．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ＝７．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９９ − ５．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７５ − ３．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５０ − ３．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１８ − ２．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．２５分間、ｍ／ｚ ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル） キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−３７）
ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ）エチル） キノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−４（３９．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（８．９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（５．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５７．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物及びヨウ化出発物質の約１．５：１の混合物を示した。試料をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。試料を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０から６％ ＭｅＯＨ、４％ ＭｅＯＨで定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、表題化合物（Ｉ−３７）（１３．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３８．３％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ １１．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝５．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝２．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝８．７９， ２．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝７．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２５ − ５．４０ （ｍ， １ Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ＝７．０４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．０５分間、ｍ／ｚ ３８４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表７：表７に列挙される化合物は、化合物Ｉ−３４からＩ−３７の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
表８．表７に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
実施例４５−ライブラリー合成プロトコル：（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル） キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−３９）
２ｍＬの反応バイアルに、（Ｓ）−３−（１−（（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−２（１００ｕＬ、２０ｕｍｏｌ）及び１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｕＬ、３０ｕｍｏｌ、１．５当量）の０．２Ｍ １，４−ジオキサン溶液を充填した。この混合物に、１Ｍ 水性リン酸三カリウム溶液（７５ｕＬ、７５ｕｍｏｌ、３．７５当量）を添加した。窒素ガスを、混合物を通して３〜５秒間バブリングした後、１，４−ジオキサン（５０ｕＬ、０．５ｕｍｏｌ）中０．０１Ｍ溶液のパラジウムテトラキスを添加した。窒素ガスを、混合物をもう一回通過させ、その後、バイアルを封止し、１００℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、クロスカップリングした生成物の存在を確認した。混合物をブライン（５００ｕＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｕＬ）で抽出した。有機層を０．５グラムのイオン交換カラム（シリカ上ベンゼンスルホン酸）上に落下させた。カラムを、酢酸エチル（３ｍＬ）ですすぎ、その後、表題化合物を、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（１０：１：１）の溶液（３ｍＬ）で溶出することによりカラムから放出させた。粗生成物を含有する溶離液を、５０℃にて窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ（５００ｕＬ）中に溶解し、マストリガー分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４．５ｍｇ、５７％収率）を得た。）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間０．９９分間、ｍ／ｚ ３９４．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン （Ｉ−４２）
２ｍＬの反応バイアルに、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−４（１００ｕＬ、２０ｕｍｏｌ）及び１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール（１５０ｕＬ、３０ｕｍｏｌ、１．５当量）の０．２Ｍ １，４−ジオキサン溶液を充填した。この混合物に、１Ｍ 水性リン酸三カリウム溶液（７５ｕＬ、７５ｕｍｏｌ、３．７５当量）を添加した。窒素ガスを、混合物を通して３〜５秒間バブリングした後、１，４−ジオキサン（５０ｕＬ、０．５ｕｍｏｌ）中０．０１Ｍ溶液のパラジウムテトラキスを添加した。窒素ガスを、混合物をもう一回通過させ、その後、バイアルを封止し、１００℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、クロスカップリングした生成物の存在を確認した。混合物をブライン（５００ｕＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｕＬ）で抽出した。有機層を、５０℃にて窒素流下で濃縮し、ＤＭＳＯ（５００ｕＬ）中に溶解し、マストリガー分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４．３ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．５４分間、ｍ／ｚ ３９７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表９：表１０に列挙される化合物は、化合物Ｉ−３９及びＩ−４２の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
表１０．表９に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
実施例４７−４−（（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−５８）
ＤＣＥ（２０ｍｌ）中６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）及び６−アミノ−２−メチルニコチノニトリル（１１５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＡｃＯＨ（０．１２４ｍｌ、２．１６７ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５９ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下に置き、室温で撹拌した。３０分後、懸濁液は溶液の状態になった。茶色溶液を週末にわたって室温で撹拌し、その間に物質が沈殿した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣（約０．１３ｇ）をメタノール中に溶解し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。粗物質を、０から１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭでＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣ（２５ｇシリカゲルカラム）によりクロマトグラフィーに付して、４０ｍｇの６−（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メチルニコチノニトリルＩ−５８（１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．０２（ｂｒ， １Ｈ）， ７．７２−７．７９（（ｍ， ３Ｈ）， ７．４７（ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．３４Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．７９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９（ｄ， Ｊ ＝ ８．７９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５（ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ，４．３１（ｓｄ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１（ｓ， １Ｈ）， ３．１４（ｄ， Ｊ ＝ ５．２７Ｈｚ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．３１分間、ｍ／ｚ ３２５．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１２：表１２に列挙される化合物は、化合物Ｉ−５８の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
表１３．表１２に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
実施例４８−ライブラリー合成プロトコル：６−（（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリル（Ｉ−６７）
６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＶ−１（４．１５ｍｇ、２０ｕｍｏｌ）を、固体として、ＤＭＡ（１６５μＬ、３３ｕｍｏｌ）中０．２Ｍ溶液の６−アミノニコチノニトリルに添加した。さらなる体積の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。結果として生じた混合物に、ＤＣＥ（２００ｕＬ、４０ｕｍｏｌ）中０．２Ｍ 懸濁液のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを充填し、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析が還元的アミノ化生成物の存在を確認した後、この混合物を酢酸エチル（５００μＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５００μＬ）とに分けた。有機層を移動し、水層を未使用の酢酸エチル（５００μＬ）でもう一回抽出した。有機層を１つに合わせ、加熱しながら（５０℃）減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＤＭＳＯ （５００μＬ）中に溶解し、マストリガー分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．８ｍｇ、１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．２０分間、ｍ／ｚ ３１１．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９−６−（（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル） メチル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル（Ｉ−８４）
１．５ｍＬのバイアル内に、未使用のジオキサン中６−（（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルニコチノニトリル（１５０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加して、褐色溶液を得た。ピリジン−２−イルメタノール（１６５μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを、Ｎ２ですすいだ。未使用の無水ＴＨＦ中（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボン酸塩（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを素早く蓋をし、５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、トリフェニルホスフィンが消費されたが、依然として一部の４−（（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリルがいくらか存在することを示す。さらに未使用のＴＨＦ中トリフェニルホスフィン（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボン酸塩（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示す。反応物をＮ２下で乾燥させた。残渣を１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨと１ｍＬのＥｔＯＡｃ（×２）とに分配した。１つに合わせた有機抽出物をＮ２流下で乾燥させた。残渣を、マストリガー分取ＨＰＬＣ精製（２．５ｍｇ、１９％収率）のために提出した。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．７６分間、ｍ／ｚ ４３２．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
表１４ 表１４に列挙される化合物は、化合物Ｉ−６７及びＩ−８４の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
表１５．表１４に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
実施例５０−−ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ酵素アッセイ
アッセイを、３８４ウェル黒色プレート内で実施した。２５０ｎＬのアリコートの化合物を、各ウェルにおいて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％（重量／体積）ウシ血清アルブミン、及び０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中で、１０μＬの３０ｎＭ ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ または１０ｎＭ ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ組み換えタンパク質と共に２５℃で１５分間インキュベートした。プレートを短時間遠心分離した後、次にアッセイ緩衝液中で調製した２ｍＭ α−ケトグルタレートの１０μＬのアリコート及び２０μＭのＮＡＤＰＨ溶液を各ウェルに添加し、反応を２５℃で４５分間維持した。１０μＬのジアフォラーゼ溶液のアリコート（アッセイ緩衝液中０．１５Ｕ／ｍＬ ジアフォラーゼ及び３０μＭレザズリン）を、各ウェルに添加した。プレートを２５℃で１５分間維持し、その後、励起及び発光波長がそれぞれ５３５ｎｍ及び５９０ｎｍの状態で、プレートリーダ上で読み取った。所与の化合物のＩＣ５０を、所与の濃度におけるＮＡＤＰＨ消費の阻害の用量応答曲線を４パラメータロジスティック方程式に適合することによって算出した。
実施例５１−−ＨＣＴ１１６変異ＩＤＨ１細胞を使用した細胞２−ＨＧアッセイ
ＨＣＴ１１６同質遺伝子ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ変異細胞を、３７℃のインキュベーター内、５％ ＣＯ２中で、増殖培地（ＭｃＣｏｙの５Ａ、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ抗生−抗真菌性溶液、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８） 内で培養した。アッセイを調製するために、細胞をトリプシン処理し、アッセイ培地（Ｌ−グルタミンを含まないＭｃＣｏｙの５Ａ、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ抗生−抗真菌性溶液、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８）内で再懸濁した。１０，０００細胞／１００μＬのアリコートを、透明な９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに移動させた。細胞を、インキュベーター内で一晩、３７℃、５％ＣＯ２中でインキュベートして、適切な細胞付着を可能にした。その後、アッセイ培地を含有する５０μＬの化合物のアリコートを各ウェルに添加し、アッセイプレートをインキュベーター内で２４時間、３７℃、５％ ＣＯ２中で維持した。その後、培地を各ウェルから除去し、１５０μＬのメタノール／水混合物（８０／２０体積／体積）を各ウェルに添加した。プレートを−８０℃の冷凍庫に一晩維持して、完全な細胞溶解を可能にした。１２５μＬの抽出した上清のアリコートを、ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット質量分析（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって分析して、細胞２−ＨＧレベルを決定した。所与の化合物のＩＣ５０を、所与の濃度における細胞２−ＨＧ阻害の用量応答曲線を４パラメータロジスティック方程式に適合することによって算出した。
以下の表１６は、「＋＋＋＋」が０．１μＭ未満の濃度で阻害を示し、「＋＋＋」が開示された化合物の０．１μＭから１ μＭの濃度で阻害を示し、「＋＋」が開示された化合物の１μＭから１０μＭの濃度で阻害を示し、「＋」が酵素ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ及び酵素ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃに対して１０μＭ超の濃度で阻害を示すことを説明文に従って各化合物の活性を提供する。
ＨＣＴ１１６ ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ及びＨＣＴ１１６ ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃについては、「＋＋＋＋」が０．０１μＭ未満の濃度で阻害を示し、「＋＋＋」が開示された化合物の０．０１μＭから０．１μＭの濃度で阻害を示し、「＋＋」が開示された化合物の０．１μＭから１ μＭの濃度で阻害を示し、「＋」が１μＭ超の濃度で阻害を示す。
表１６ ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｈ、及びＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｃアッセイにおける式Ｉの例証的な化合物の結果
均等物
当業者は、単なる日常的な実験を用いて、本明細書に具体的に説明される特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図される。

Claims (42)

  1. 式Ｉの化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体であって、
    式中、
    各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
    Ｗ３が独立して、ＣＲ２またはＮであり、
    Ｕ及びＶが独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、Ｚが独立して、ＮまたはＣであるが、但し、Ｕ及びＶは両方ともがＮとなることはないことを条件とし、Ｕ、Ｖ、またはＺのうちの１つのみがＮであることを条件とし、Ｕ、Ｖ、またはＺのうちの１つがＮである場合、Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはメトキシではないことを条件とし、
    Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｒ’Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｒ’Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−ＳＯＭｅ、
    −ＳＯ２Ｍｅ、
    からなる群から選択され、
    Ｂが、非存在、Ｈ、Ｄ、Ｒ６、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＲ、ＯＲ、
    −（ＣＨＲ’）ｎＳ（Ｏ）Ｒ、−（ＣＨＲ’）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ 、−ＣＯＯＲ．
    及びからなる群から選択され、
    式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ’、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ原子若しくはＯ原子を有し得ないことを条件とし、前記Ｓ及び前記Ｏは隣接しないが、但し、ＺがＮである場合、Ｂは存在しないことを条件とし、
    Ｒ及びＲ’が各出現時に独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ７Ｓ（Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換され、
    Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７、ＯＣＨ２Ｒ７、ＣＨＲＲ’、またはＯＣＨＲ’Ｒ７であり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲン、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、
    またはＲ１及びＲ２が結合して、Ｃ４−Ｃ６ シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有する３〜８員ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
    Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５は、結合する場合、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル若しくはＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルを形成することができ、
    Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ７及びＲ８が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、または結合する場合、Ｒ７及びＲ８は３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ、
    ｎが、０、１、または２であり、
    ｒが、０、１、または２である、前記化合物。
  2. ＡがＣＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｂがメトキシである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｂがメチルである、請求項３に記載の化合物。
  6. ＵがＮであるか、またはＶがＮである、請求項２に記載の化合物。
  7. ＡがＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｂが
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｂが
    である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒがメチル、エチル、及びシクロプロピルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｂが
    である、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｂが
    である、請求項７に記載の化合物。
  13. Ｂが
    である、請求項７に記載の化合物。
  14. Ｂが
    である、請求項７に記載の化合物。
  15. Ｒ４及びＲ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｓ）−メチルである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ４及びＲ５がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ４がＦであり、Ｒ５がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ４及びＲ５が結合して、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルを形成することができる、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３が、ＣＨまたはＣＦである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｗ１またはＷ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ１がクロロである、請求項２６に記載の化合物。
  25. Ｒ２がＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、ヘテロアリールまたは３〜８員ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
  27. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
    ５−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−メチル−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−フルオロ−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［１−（｛４−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（｛６−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−｛［１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−［（１−｛６−クロロ−７−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル）アミノ］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）シクロプロピル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［２−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）プロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メチルピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−３−フルオロピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ２−（６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−（｛３−フルオロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
    ５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−カルボニトリル、
    ２−クロロ−６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−［２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−［メチル（２−メチルプロピル）アミノピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−（｛［３−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−｛［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−｛［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ２−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチル、
    ６−クロロ−３−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−｛［（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボニトリル、
    ６−クロロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−｛［（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−｛［（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−メトキシ−３−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−｛［（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    ６−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、及び
    ６−［（｛６−クロロ−７−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル。
  28. 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジンｅ−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−８−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    ６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジンｅ−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボキサミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    ６−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルピリジンｅ−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）カルバミン酸メチル、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）アセトアミド、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    ６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［４−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
    Ｎ−（２−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、及び
    （Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エチル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン。
  29. 式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物。
  30. 式Ｉａ−１を有する、請求項２９に記載の化合物。
  31. 式Ｉａ−２を有する、請求項２９に記載の化合物。
  32. 式Ｉｂを有する、請求項１に記載の化合物。
  33. 式Ｉｂ−１を有する、請求項３２に記載の化合物。
  34. 式Ｉｃを有する、請求項１に記載の化合物。
  35. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  36. 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  37. 前記疾患が、神経膠腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、軟骨肉腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、または固形腫瘍である、請求項３５に記載の方法。
  38. 投与が、経口で、非経口で、皮下に、注射によって、または注入によって行われる、請求項３５に記載の方法。
  39. 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  40. アルファ−ケトグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  41. 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造に使用するための請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患を治療するための請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017528489A (ja) * 2014-09-19 2017-09-28 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのフェニルキノリノン誘導体
US11498913B2 (en) 2014-09-19 2022-11-15 Forma Therapeutics, Inc. Pyridin-2(1H)-one quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US11576906B2 (en) 2018-05-16 2023-02-14 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant IDH-1

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2961793C (en) 2014-09-19 2021-03-16 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
ES2706525T3 (es) 2014-09-19 2019-03-29 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridinilquinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante
US9624175B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10407419B2 (en) 2015-04-21 2019-09-10 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10450300B2 (en) 2015-10-08 2019-10-22 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
WO2020232381A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Forma Therapeutics, Inc. INHIBITING MUTANT ISOCITRATE DEHYDROGENASE 1 (mIDH-1)
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
WO2019222551A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
EP4215197A1 (en) 2018-05-16 2023-07-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
EP4186525A4 (en) 2020-07-21 2024-04-03 Daiichi Sankyo Co Ltd COMBINATION DRUG OF TEMOZOLOMIDE AND MUTATED IDH1 ENZYME INHIBITOR
CN115850240B (zh) * 2022-12-28 2023-09-19 北京康立生医药技术开发有限公司 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006054912A1 (fr) * 2004-11-18 2006-05-26 Obchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennost'u 'asineks Medhim' Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
RU2284325C2 (ru) * 2003-12-17 2006-09-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
JP2009529496A (ja) * 2006-02-24 2009-08-20 カリプシス・インコーポレーテッド 誘導型一酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なキノロン類
US20120184562A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-19 Kin-Chun Luk 1,6- and 1,8-naphthyridines
US20120184548A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-19 Romyr Dominique Carboxylic acid aryl amides
JP2013513613A (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
WO2013102431A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2014141153A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
JP2017528489A (ja) * 2014-09-19 2017-09-28 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのフェニルキノリノン誘導体

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
JP2010043004A (ja) 2006-12-06 2010-02-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規２環性複素環化合物
WO2012006104A2 (en) * 2010-06-28 2012-01-12 Academia Sinica, Taiwan Compounds and methods for treating tuberculosis infection
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
KR20140069235A (ko) 2011-09-27 2014-06-09 노파르티스 아게 돌연변이체 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온
US10478445B2 (en) 2013-07-03 2019-11-19 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
ES2706525T3 (es) 2014-09-19 2019-03-29 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridinilquinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante
CN107001328B (zh) 2014-09-19 2020-06-05 福马治疗股份有限公司 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物
CA2961793C (en) 2014-09-19 2021-03-16 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US10703746B2 (en) 2014-12-22 2020-07-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mutant IDH1 inhibitors useful for treating cancer
GB2533925A (en) 2014-12-31 2016-07-13 Univ Bath Antimicrobial compounds, compositions and methods
US10407419B2 (en) 2015-04-21 2019-09-10 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US9624175B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2017019429A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Eli Lilly And Company 7-phenylethylamino-4h-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-one compounds and theit use as mutant idh1 inhibitors
CA3015757A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Agios Pharmaceuticals, Inc. Idh1 inhibitors for the treatment of haematological malignancies and solid tumours
CN109311863B (zh) 2016-06-06 2021-10-29 伊莱利利公司 突变型idh1抑制剂
WO2017223202A1 (en) 2016-06-22 2017-12-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thiazole derivatives useful as mutant idh1 inhibitors for treating cancer
LT3555105T (lt) 2016-12-16 2021-01-11 Eli Lilly And Company 7-feniletilamino-4h-pirimido[4,5-d][1,3]oksazin-2-ono junginiai kaip mutantiniai idh1 ir idh2 slopikliai

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2284325C2 (ru) * 2003-12-17 2006-09-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2006054912A1 (fr) * 2004-11-18 2006-05-26 Obchestvo S Ogranichennoy Otvetstvennost'u 'asineks Medhim' Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base
JP2009529496A (ja) * 2006-02-24 2009-08-20 カリプシス・インコーポレーテッド 誘導型一酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なキノロン類
JP2013513613A (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物
US20120184562A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-19 Kin-Chun Luk 1,6- and 1,8-naphthyridines
US20120184548A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-19 Romyr Dominique Carboxylic acid aryl amides
WO2013102431A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2014141153A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
JP2017528489A (ja) * 2014-09-19 2017-09-28 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのフェニルキノリノン誘導体

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BADR, M. Z. A. ET AL., BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 56, JPN7019002019, 1983, pages 326 - 330, ISSN: 0004062339 *
LEESE, C. L. ET AL., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, JPN6019023815, 1955, pages 303 - 309, ISSN: 0004062338 *
MAMEDOV, V. A. ET AL., RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 41, no. 4, JPN6019023816, 2005, pages 599 - 606, ISSN: 0004062340 *
SCHRADER, F. C. ET AL., CHEMMEDCHEM, vol. 8, JPN6019023817, 2013, pages 442 - 461, ISSN: 0004062341 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017528489A (ja) * 2014-09-19 2017-09-28 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤としてのフェニルキノリノン誘導体
US11498913B2 (en) 2014-09-19 2022-11-15 Forma Therapeutics, Inc. Pyridin-2(1H)-one quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US11576906B2 (en) 2018-05-16 2023-02-14 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant IDH-1

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