KR20140069235A - 돌연변이체 idh의 억제제로서의 3-피리미딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 신규한 3-피리미디닐-4-일-옥사졸리딘-2-온 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 네오모르프 활성(neomorphic activity)을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질의 억제에서의 및 이러한 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어 비제한적으로 세포-증식 장애, 예컨대 암의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH)는 세포 대사에서 발견되는 효소의 주요한 패밀리이다. 이들은 효소 부류 EC 1.1.1.42의 NADP+ / NAD+ 및 금속 의존성 옥시도리덕타제이다. 야생형 단백질은, 그 과정에서 이산화탄소 및 NADPH / NADH를 생성하는 이소시트레이트의 알파-케토글루타레이트로의 산화성 탈카르복실화를 촉매화한다. 이들은 또한 옥살로숙시네이트를 알파-케토글루타레이트로 전환시키는 것으로 공지되어 있다. IDH1 (시토졸) 및 IDH2 (미토콘드리아)에서의 돌연변이는 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골육종, 담관암종, 말초 T-세포 림프종 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다수의 암 유형에서 확인되었다. (문헌 [L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008] 참조). 돌연변이는 활성 부위에서의 주요 잔기에서 또는 그 부근에서 발견되었다: IDH1의 경우에 G97D, R100, R132, H133Q 및 A134D, 및 IDH2의 경우에 R140 및 R172. (문헌 [L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457] 참조).
IDH의 이러한 돌연변이체 형태는 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (2-HG)로 환원시키는 네오모르프 활성 (기능 획득 활성으로서 또한 공지되어 있음)을 갖는 것으로 나타났다. (문헌 [P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225] 참조) 일반적으로, 2-HG의 생성은 거울상이성질체특이적이며, 이에 따라 D-거울상이성질체 (R 거울상이성질체 또는 R-2-HG로서 또한 공지되어 있음)의 생성으로 이어진다. 정상 세포는 낮은 천연 수준의 2-HG를 갖는 반면, IDH1 또는 IDH2에서의 상기 돌연변이 보유 세포는 상당히 상승된 수준의 2-HG를 나타낸다. 높은 수준의 2-HG는 상기 돌연변이 보유 종양에서 검출되었다. 예를 들어, 높은 수준의 2-HG는 돌연변이체 IDH 함유 AML을 가진 환자의 혈장에서 검출되었다. (문헌 [S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339] 참조) 높은 수준의 2-HG는 종양발생과 고도로 연관되어 있다.
돌연변이체 IDH2는 또한 희귀 신경대사 장애 제II형 D-2-히드록시글루타르산뇨 (제II형 D-2-HGA)와 연관된다. 배선 돌연변이는 제II형 D-2-HGA를 가진 15명의 환자에서의 IDH2 내 R140에서 발견되었다. 이러한 장애를 가진 환자는 또한 그들의 뇨, 혈장 및 뇌척수액에서 지속적으로 증가된 수준의 D-2-HG를 갖는다 (문헌 [Kranendijk, M. et al., Science, 2010, 330, 336] 참조). 최종적으로, 올리에르병 및 마푸치 증후군 (연골성 종양에 걸리기 쉬운 2종의 희귀 장애)을 가진 환자는 IDH1 및 2 돌연변이에 대해 체세포 모자이크형이며, 높은 수준의 D-2-HG를 보이는 것으로 나타났다 (문헌 [Amary et al., Nature Genetics, 2011 and Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011] 참조).
따라서, 이들 단백질과 연관된 질환 및 장애의 치료를 위한, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질의 소분자 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1-R6은 본원에 정의되어 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 네오모르프 활성을 갖는, 예컨대 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트로 환원시키는 (2-HG 네오모르프 활성) 돌연변이체 IDH 단백질의 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 적합하게는, 본 발명은 네오모르프 활성, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH1, 및/또는 네오모르프 활성, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH2의 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예를 들어 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는 IDH1의 억제제; 및/또는 잔기 140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는 IDH2의 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 추가로 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 세포 증식 장애, 예컨대 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 예컨대 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양 (pNET); 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 및 만성 골수 백혈병 (CML); 피부암, 예컨대 흑색종; 전립선암; 갑상선암; 결장암; 폐암; 육종, 예컨대 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종; 및 섬유육종이다. 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨이다.
제5 측면에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 본 발명의 상세한 설명에 추가로 기재된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 히드록실, NH2, 아릴, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고,
여기서 상기 C1 -4 알킬은 할로, 히드록실 및 NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a는 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3b는 수소, 중수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R3a 및 R3b는 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리는 각각 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4a는 수소, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고,
여기서 상기 페닐, 벤질 및 헤테로아릴 고리는 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -4 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, -COORb, -SO2Rb, -NHC(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소, 중수소 또는 C1 -3 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리는 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
단, R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b 중 하나만이 함께 연결되어 고리를 형성하고;
R5a는 수소 또는 중수소이고;
R5b는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, CD3, CF3, CH2F 또는 CHF2이고;
R6은 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 C3 -10 시클로알킬이고,
여기서 상기 C1 -6 알킬은 히드록실, C1 -3 알콕시 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 C3 -10 시클로알킬은 할로; 히드록실; 시아노; 니트로; C1 -4 알콕시; C1 -3 할로알킬; C1 -3 할로알콕시; C1 -6 알킬; 히드록실, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -6 시클로알킬; 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, -COORb, -SO2Rb, -NHC(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 할로, 히드록실, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴; 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭; -CH2Ra; -ORa; -C(O)Ra; -NRaRb; -COORa; -SO2Ra; -SO2Rb; NHC(O)Ra; -NHC(O)Rb; -C(O)NRaRb; -C(O)NHRb; 및 -SO2NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5b 및 R6은 함께 연결되어 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 하기 화학식 a:
<화학식 a>
(여기서, n은 1, 2 또는 3임)의 임의로 치환된 기를 형성하고,
상기 C3 -7 시클로알킬 및 화학식 a의 기는 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 벤질옥시, -COORb, -SO2Rb, -NHC(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬이고,
여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 헤테로시클릭은 할로, 히드록실, 옥소, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -4 알킬, C3 -5 시클로알킬, -C(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3 -7 시클로알킬은 할로, 히드록실, 옥소, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸) 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 임의의 알킬 모이어티를 지칭한다 (즉, C1 -3 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-C1 -3 알킬 기). 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 방향족 고리를 갖는 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 모노시클릭 고리계 또는 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 아릴 고리는 페닐을 지칭한다. 비시클릭 아릴 고리는 나프틸, 및 페닐이 본원에 정의된 바와 같은 C5 -7 시클로알킬 또는 C5 -7 시클로알케닐 고리에 융합되어 있는 고리를 지칭한다. 아릴 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계이다. 예를 들어, C5-10 시클로알킬은 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 아다만타닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"시클로알케닐"은 고리 내에 명시된 개수의 탄소 원자 및 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, C5 -7 시클로알케닐은 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알테닐 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 고리 내에 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 다른 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 고리 내에 1개 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 시클로알케닐 고리는 방향족은 아니다. 시클로알케닐 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬 기 내의 탄소 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 할로로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로 치환기의 개수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 할로알킬은 모노플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"할로알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 할로알킬 모이어티를 지칭한다 (즉, C1 -3 할로알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-C1 -3 할로알킬 기). 할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 고리계이거나 또는 융합된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 10원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 고리가 페닐 고리에 융합되어 있는 고리계를 포함한다. 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴 포함), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐 (2-, 3- 및 4-피리디닐 포함), 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 인도닐, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 나프티리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다.
"헤테로시클릭"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 11원 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 헤테로시클릭 고리계는 방향족은 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릭은 황 원자가 산화되어 SO 또는 SO2가 형성되는 고리계를 포함한다. 헤테로시클릭 기는 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 모노시클릭, 스피로, 또는 융합 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로-티오피란1,1-디옥시드, 1,4-디아제파닐 등을 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 8 내지 11개의 고리 원자를 갖고, 헤테로시클릭 고리가 페닐 고리, 헤테로아릴 고리 또는 또 다른 헤테로시클릭 고리에 융합되어 있는 기를 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리의 예는 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 옥타히드로-피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피리도[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤릴, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피라지닐 등을 포함한다. 가교된 헤테로시클릭 기의 예는 3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자-비시클로[4.2.0]옥타닐 등을 포함한다. 스피로 헤테로시클릭 기의 예는 4,7-디아자-스피로[2.5]옥타닐 등을 포함한다.
"4-7원 헤테로시클릭"은 4 내지 7개의 고리 원자를 갖고 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다.
"5-6원 헤테로시클릭"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다.
"임의로 치환된"은 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 페닐 및 벤질과 같은 기가 비치환될 수 있거나 또는 상기 기가 화학식 I에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 나타낸다.
"옥소"는 C=O 기를 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 제약 용도에 적합한 화합물을 의미한다. 의약에 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물 및 염의 수화물)은 반대이온 또는 회합된 용매가 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 본 발명의 다른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한, 제약상 허용되지 않는 반대이온 또는 회합된 용매를 갖는 염 및 용매화물도 본 발명의 범주 내에 있다.
알킬, 페닐, 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭과 같은 기를 지칭할 때 "치환된"은, 상기 기 내의 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고 치환으로 인해서 안정적인 화합물 (즉, 예를 들어 가수분해, 재배열, 고리화 또는 탈리에 의해서 자발적으로 변형이 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리에 생존할 만큼 충분히 강건한 것)이 생성된다는 암시를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있는 것으로 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우에)의 원자는 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 원자는, 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 각각 치환된 기 또는 임의로 치환된 기에 대해 정의되어 있다.
당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 염, 예컨대 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용매화물, 예컨대 제약상 허용되는 용매화물이 또한 제조될 수 있다. "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 물이 용매 분자인 경우의 용매화물은 전형적으로 수화물로서 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 (그의 염 및 용매화물 포함)은 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물은 또한 다형성, 즉 상이한 결정질 형태를 발생시키는 능력을 나타낼 수 있다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 결정질 고체 상태의 패킹, 기하학적 배열 및 다른 서술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형가능성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, 이들 모두는 확인에 사용될 수 있다. 당업자는, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 결정화/재결정화하는데 사용되는 조건을 변화시키거나 조정함으로써 다양한 다형체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 다양한 이성질체를 포함한다. "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적인 차이는 구성 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에 있을 수 있다. 입체이성질체에 관해서, 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 형태는 그의 혼합물을 포함하여 본 발명 내에 포함된다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 포함한다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 경우를 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
대표적인 실시양태
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명의 한 실시양태는
각각의 R1 및 R2가 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 히드록실, NH2, 아릴, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고,
여기서 상기 C1 -4 알킬이 할로, 히드록실 및 NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a가 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3b가 수소, 중수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R3a 및 R3b가 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리가 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4a가 수소, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고,
여기서 상기 페닐, 벤질 및 헤테로아릴 고리가 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b가 수소, 중수소 또는 C1 -3 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b가 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리가 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
단, R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b 중 하나만이 함께 연결되어 고리를 형성하고;
R5a가 수소 또는 중수소이고;
R5b가 수소, 중수소, 메틸, 에틸, CD3, CF3, CH2F 또는 CHF2이고;
R6이 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 C5 -10 시클로알킬이고,
여기서 상기 C1 -6 알킬이 히드록실, C1 -3 알콕시 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 C5 -10 시클로알킬이 할로; 히드록실; 시아노; 니트로; C1 -3 알콕시; C1 -3 할로알킬; C1 -3 할로알콕시; C1 -6 알킬; C3-6 시클로알킬; 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 5-6원 헤테로아릴; 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭; -CH2Ra; -ORa; -C(O)Ra; -NRaRb; -COORa; -SO2Ra; NHC(O)Ra; 및 -SO2NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5b 및 R6이 함께 연결되어 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 하기 화학식 a:
<화학식 a>
(여기서, n은 1, 2 또는 3임)의 임의로 치환된 기를 형성하고,
상기 C3 -7 시클로알킬 및 화학식 a의 기가 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 벤질옥시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra가 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭이고,
여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 4-7원 헤테로시클릭이 할로, 히드록실, 옥소, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb가 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬인
화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이다. 적합하게는 R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로이다. 적합하게는 R1은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이다. 적합하게는 R2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 수소 또는 플루오로이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1 및 R2 둘 다가 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3a는 수소, C1 -6 알킬 또는 페닐이다. 적합하게는 R3a는 수소, 메틸 또는 페닐이다. 적합하게는 R3a는 수소 또는 메틸이다. 적합하게는 R3a는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3b는 수소 또는 메틸이다. 적합하게는 R3b는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R3a 및 R3b 둘 다가 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3a 및 R3b는 함께 연결되어 옥세타닐 또는 테트라히드로-2H-피라닐을 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II에 따른 화합물이다.
<화학식 II>
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4a는 수소, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고,
여기서 상기 페닐, 벤질 및 헤테로아릴 고리는 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, -COORb, -SO2Rb, NHC(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4a는 수소, C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이다. 적합하게는 R4a는 수소, C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 피리디닐 또는 메틸렌-디벤젠이다. 보다 적합하게는 R4a는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질 또는 메틸렌-디벤젠이다. 또 다른 실시양태에서, R4a는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 비페닐, 벤질 또는 피리디닐이다. 적합하게는 R4a는 이소프로필이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4b는 수소 또는 메틸이다. 적합하게는 R4b는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R4a는 이소프로필이고, R4b는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4a는 이소프로필이고, R4b는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 함께 연결되어 시클로펜틸을 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 III에 따른 화합물이다.
<화학식 III>
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5a는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R5a는 중수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5b는 수소, 메틸, 에틸 또는 CF3이다. 적합하게는 R5b는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 이소프로필, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐 또는 임의로 치환된 C5 -10 시클로알킬이다. 적합하게는 R6은 이소프로필, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 피라졸릴, 피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐 또는 C5 -10 시클로알킬이고, 여기서 상기 페닐 및 나프틸은 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸, t-부틸, 페닐, 피롤릴, 피페리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 페녹시 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 C5 -10 시클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R6은 메틸, C5 -10 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴, 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 퀴놀리닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 임의로 치환된 테트라히드로-티오피란1,1-디옥시드, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸릴 또는 인돌리지닐이고, 여기서 상기 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 테트라히드로-티오피란1,1-디옥시드는 각각 화학식 I에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 적합하게는 R6은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 적합하게는 R6은 임의로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 1,2,4-임의로 치환된 옥사디아졸릴이다. 적합하게는 R6은 1개의 치환기로 임의로 치환된 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, R6은 할로; 히드록시; 니트로; C1 -4 알콕시; C1 -3 할로알킬; C1 -3 할로알콕시; C1 -6 알킬; 시아노, C1 -3 알킬 및 C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -6 시클로알킬; 플루오로, 클로로, 메틸, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 (예를 들어, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 피리디닐)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 1개의 -CH2Ra, -C(O)Ra, -NHC(O)Ra, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRa, -C(O)NHRb, -ORa, -NRaRb, -SO2NRbRb, -SO2Ra 또는 -SO2Rb 기로 치환된다. 적합하게는 R6은 1개의 -CH2Ra, -C(O)Ra 또는 -ORa 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R6은 1개의 플루오로 또는 클로로 기 및 1개의 -CH2Ra, -C(O)Ra 또는 -C(O)NHRa 기로 치환된 페닐이고, 여기서 -CH2Ra, -C(O)Ra 또는 -C(O)NHRa 기는 페닐 고리의 파라 위치에 있다. 적합하게는 R6은 1개의 플루오로 기 및 1개의 -CH2Ra, -C(O)Ra 또는 -C(O)NHRa 기로 치환된 페닐이고, 여기서 -CH2Ra, -C(O)Ra 또는 -C(O)NHRa 기는 페닐 고리의 파라 위치에 있다. 또 다른 실시양태에서, R6은 파라 위치에 1개의 -CH2Ra, -C(O)Ra 또는 -C(O)NHRa 기로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 파라 위치에 -CH2Ra에 의해 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, Ra는 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, Ra는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 적합하게는 Ra는 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리미디닐이다. 적합하게는 Ra는 1개의 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, Ra는 C5 -7 시클로알킬이며, 이들 각각은 플루오로, 히드록시, 메틸 및 C1 -3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Ra는 임의로 치환된 헤테로시클릭이다. 적합하게는 Ra는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-티오피란1,1-디옥시드, 1,4-디아제파닐, 4,7-디아자-스피로[2.5]옥타닐, 3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자-비시클로[4.2.0]옥타닐, 옥타히드로-피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피리도[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤릴 및 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피라지닐이며, 이들 각각은 히드록시, 플루오로, 아미노, 디메틸아미노, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 알킬 및 C3 -5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 적합하게는 Ra는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이며, 이들 각각은 히드록시, 플루오로, 아미노, 디메틸아미노, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 알킬 및 C3 -5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5b 및 R6은 함께 연결되어 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬 기 또는 임의로 치환된 화학식 a의 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 플루오로이고, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IV에 따른 화합물이다.
<화학식 IV>
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 V에 따른 화합물이다.
<화학식 V>
상기 식에서, R4a는 페닐이고, R4b는 수소이다.
본 발명의 선택된 화합물은 다음을 포함한다:
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-(2-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
N-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)페닐)시클로헥산카르복스아미드;
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
2-플루오로-N-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-((S)-1-((4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)벤즈아미드;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-4-메틸-3-(2-((S)-1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(6-페닐피리딘-3-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-벤조일페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(4S)-4-이소프로필-3-(2-(1-(5-페닐피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
3-(5-플루오로-2-((1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-{2-[(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-이소부톡시-3-메틸페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(5-플루오로-2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드;
(S)-3-(5-플루오로-2-((S)-1-(3-플루오로-4-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
N-시클로헥실-2-플루오로-4-((S)-1-(5-플루오로-4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드;
N-시클로헥실-2-플루오로-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드; 및
(S)-3-(5-플루오로-2-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
본 발명의 선택된 화합물은 다음을 포함한다:
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(5-플루오로-2-(1-(4-페녹시페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온; 및
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
본 발명의 선택된 화합물은 다음을 포함한다:
(S)-3-(2-(1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(6-클로로-2-(1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
2-클로로-N-시클로펜틸-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(5-플루오로-2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온; 및
2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드.
열거된 실시양태
실시양태 1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 히드록실, NH2, 아릴, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고,
여기서 상기 C1 -4 알킬은 할로, 히드록실 및 NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a는 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3b는 수소, 중수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R3a 및 R3b는 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리는 각각 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4a는 수소, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고,
여기서 상기 페닐, 벤질 및 헤테로아릴 고리는 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소, 중수소 또는 C1 -3 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리는 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
단, R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b 중 하나만이 함께 연결되어 고리를 형성하고;
R5a는 수소 또는 중수소이고;
R5b는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, CD3, CF3, CH2F 또는 CHF2이고;
R6은 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 C5 -10 시클로알킬이고,
여기서 상기 C1 -6 알킬은 히드록실, C1 -3 알콕시 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 C5 -10 시클로알킬은 할로; 히드록실; 시아노; 니트로; C1 -3 알콕시; C1 -3 할로알킬; C1 -3 할로알콕시; C1 -6 알킬; C3-6 시클로알킬; 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 5-6원 헤테로아릴; 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭; -CH2Ra; -ORa; -C(O)Ra; -NRaRb; -COORa; -SO2Ra; NHC(O)Ra; 및 -SO2NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5b 및 R6은 함께 연결되어 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 하기 화학식 a:
<화학식 a>
(여기서, n은 1, 2 또는 3임)의 임의로 치환된 기를 형성하고,
상기 C3 -7 시클로알킬 및 화학식 a의 기는 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 벤질옥시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭이고,
여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 4-7원 헤테로시클릭은 할로, 히드록실, 옥소, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, R1이 수소, 할로 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, R1이 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, R3a가 수소, C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R3b가 수소 또는 C1 -6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, R3b가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, R3a가 수소, 메틸 또는 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, R4a가 수소, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고,
여기서 상기 페닐, 벤질 및 헤테로아릴 고리가 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R4b가 수소 또는 C1 -3 알킬인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, R4b가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, R4a가 수소, C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, R4a가 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질 또는 메틸렌-디벤젠인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, R5a가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, R5b가 수소, 메틸, 에틸 또는 CF3인 화합물.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, R6이 이소프로필, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐 또는 임의로 치환된 C5 -10 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 15. 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 16. 치료 유효량의 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
실시양태 17. 치료 유효량의 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 또 다른 치료제를 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
일반적 합성 절차
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 주어진 반응식에 도시된다.
화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 일반적 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우에 감수성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용되는 것은 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정, 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 실행 순서는 화학식 I의 화합물의 제조에 부합할 것이다.
당업자는 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는지를 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 가능한 입체이성질체를 포함할 뿐만 아니라, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요구되는 경우에, 이는 입체특이적 합성에 의해, 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]를 참조한다.
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조되거나 또는 공지된 유기, 무기 및/또는 효소적 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
<반응식 1>
비-상업적 아미노산은 반응식 1의 절차에 따라 제조될 수 있다. 케톤 1의 상응하는 이미다졸리딘-2,4-디온 2로의 전환에 이어서 가수분해에 의해 아미노산 3이 제공된다.
<반응식 2>
아미노알콜, 옥사졸리디논의 전구체가 상업적으로 입수가능하지 않은 경우에, 이는 반응식 2의 절차에 따라 아미노산 3으로부터 제조될 수 있다. R3a = R3b인 경우에, 보호된 아미노에스테르 5를 적절한 그리냐르(Grignard) 시약으로 처리하여 보호된 아미노알콜 6을 수득하고, 이는 염기성 또는 산성 탈보호 단계를 거친다. R3a ≠ R3b인 경우에, 보호된 아미노산 8을 웨인렙(Weinreb) 아미드 9로 전환시키고, 이를 상이한 그리냐르 시약으로 순차적으로 처리하여 보호된 아미노알콜 10을 제공한다. 10의 염기성 또는 산성 탈보호로 11이 제공된다. 옥사졸리디논 12를 제공하기 위한 7 또는 11로의 CO 단위의 삽입은 반응식 2에 나타낸 바와 같은 트리포스겐, Et2CO3 또는 N-N'-다르보닐디이미다졸 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 여러 시약으로 달성된다.
<반응식 3>
옥사졸리디논 12를 NaH의 존재 하에 디할로겐-피리미딘 13으로 커플링시키고, 생성된 14를 반응식 3에 나타낸 바와 같은 여러 상이한 반응 조건 하에 1급 아민 15로 처리하여 16을 제공한다.
<반응식 4>
대안적으로 중간체 14는, 아미노 알콜 11 및 디할로겐-피리미딘 13을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민의 존재 하에 커플링시켜 중간체 17을 생성하고, 이를 염기, 예컨대 2,6-루티딘의 존재 하에 트리포스겐으로 처리하여 중간체 14를 생성함으로써 제조될 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질의 억제제이고, 따라서 이러한 단백질과 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어 비제한적으로 세포 증식 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질의 예는 돌연변이체 IDH1 및 돌연변이체 IDH2이다. 돌연변이체 IDH1 및 돌연변이체 IDH2와 연관된 네오모르프 활성은 2-히드록시글루타레이트 (2-HG 네오모르프 활성), 구체적으로 R-2-HG (R-2-HG 네오모르프 활성)를 생성하는 능력이다. 2-HG 네오모르프 활성, 구체적으로 R-2-HG 네오모르프 활성과 연관된 IDH1에서의 돌연변이는 잔기 97, 100 및 132에서의 돌연변이, 예를 들어 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 포함한다. 2-HG 신생활성, 구체적으로 R-2-HG 네오모르프 활성과 연관된 IDH2에서의 돌연변이는 잔기 140 및 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 포함한다.
네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 세포-증식 장애는 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 암의 예는 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 성인 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; 소아 부신피질 암종; AIDS-관련 림프종; AIDS-관련 악성종양; 항문암; 소아 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 성상세포종; 간외 담관암; 방광암; 소아 방광암; 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 소아 뇌간 신경교종; 성인 뇌 종양; 소아 뇌 종양, 뇌간 신경교종; 소아 뇌 종양, 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 종양, 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 소아 뇌 종양, 상의세포종; 소아 뇌 종양, 수모세포종; 소아 뇌 종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양; 소아 뇌 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 소아 뇌 종양 (기타); 유방암; 유방암과 임신; 소아 유방암; 남성 유방암; 소아 기관지 선종/카르시노이드; 소아 카르시노이드 종양; 위장 카르시노이드 종양; 부신피질 암종; 도세포 암종; 원인불명의 원발성 암종; 원발성 중추 신경계 림프종; 소아 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 자궁경부암; 소아 암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 건초의 투명 세포 육종; 결장암; 소아 결장직장암; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 소아 상의세포종; 난소 상피암; 식도암; 소아 식도암; 유잉 계열 종양; 소아 두개외 배세포 종양; 고환외 배세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위암; 소아 위암; 위장 카르시노이드 종양; 소아 두개외 배세포 종양; 고환외 배세포 종양; 난소 배세포 종양; 임신성 영양막 종양; 소아 뇌간 신경교종; 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 성인 간세포암 (간암) (원발성); 소아 간세포암 (간암) (원발성); 성인 호지킨 림프종; 소아 호지킨 림프종; 임신 동안의 호지킨 림프종; 하인두암; 소아 시상하부 및 시각 경로 신경교종; 안내 흑색종; 도세포 암종 (내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 소아 후두암; 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 성인 급성 골수성 백혈병; 소아 급성 골수성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 구순암 및 구강암; 성인 간암 (원발성); 소아 간암 (원발성); 비-소세포 폐암; 소세포 폐암; 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; AIDS-관련 림프종; 중추 신경계 림프종 (원발성); 피부 T-세포 림프종; 성인 호지킨 림프종; 소아 호지킨 림프종; 임신 동안의 호지킨 림프종; 성인 비-호지킨 림프종; 소아 비-호지킨 림프종; 임신 동안의 비-호지킨 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 남성 유방암; 성인 악성 중피종; 소아 악성 중피종; 악성 흉선종; 소아 수모세포종; 흑색종; 안내 흑색종; 메르켈 세포 암종; 악성 중피종; 잠복 원발성 전이성 편평 경부암; 소아 다발성 내분비 신생물 증후군; 다발성 골수종/혈장 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군; 만성 골수 백혈병; 소아 급성 골수성 백혈병; 다발성 골수종; 만성 골수증식성 장애; 비강암 및 부비동암; 비인두암; 소아 비인두암; 신경모세포종; 성인 비-호지킨 림프종; 소아 비-호지킨 림프종; 임신 동안의 비-호지킨 림프종; 비-소세포 폐암; 소아 구강암; 구강암 및 구순암; 구인두암; 골육종/골의 악성 섬유성 조직구종; 소아 난소암; 난소 상피암; 난소 배세포 종양; 난소 저 악성 잠재 종양; 췌장암; 소아 췌장암; 도세포 췌장암; 부비동암 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 크로뮴친화세포종; 소아 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 유방암과 임신; 임신과 호지킨 림프종; 임신과 비-호지킨 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; 성인 원발성 간암; 소아 원발성 간암; 전립선암; 직장암; 신세포암 (신장암); 소아 신세포암; 신우 및 요관, 이행 세포암; 망막모세포종; 소아 횡문근육종; 타액선암; 소아 타액선암; 육종, 유잉 계열 종양; 카포시 육종; 골의 육종 (골육종)/골의 악성 섬유성 조직구종; 소아 육종, 횡문근육종; 성인 연부 조직 육종; 소아 연부 조직 육종; 세자리 증후군; 피부암; 소아 피부암; 피부암 (흑색종); 메르켈 세포 피부 암종; 소세포 폐암; 소장암; 연부 조직 육종 (성인); 소아 연부 조직 육종; 잠복 원발성 전이성 편평 경부암; 위암; 소아 위암; 소아 천막상 원시 신경외배엽 종양; 피부 T-세포 림프종; 고환암; 소아 흉선종; 악성 흉선종; 갑상선암; 소아 갑상선암; 신우 및 요관의 이행 세포암; 임신성 영양막 종양; 원인불명 원발성 부위의 소아 암; 소아의 비정상적 암; 요관 및 신우, 이행 세포암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 및 윌름스 종양을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 암은 뇌암, 예컨대 성상세포 종양 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 성상세포종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 속발성 교모세포종, 원발성 성인 교모세포종 및 원발성 소아 교모세포종); 핍지교세포 종양 (예를 들어, 핍지교종 및 역형성 핍지교종); 핍지교성상세포 종양 (예를 들어, 핍지교성상세포종 및 역형성 핍지교성상세포종); 상의세포종 (예를 들어, 점액유두 상의세포종 및 역형성 상의세포종); 수모세포종; 원시 신경외배엽 종양, 슈반세포종, 수막종, 비정형 수막종, 역형성 수막종; 및 뇌하수체 선종이다. 또 다른 실시양태에서, 뇌암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양 (sPNET)이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 암은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수 백혈병 (CML), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병을 비롯한 MDS.MPN, MDS 후 AML, MPN 후 AML, MDS/MPN 후 AML, del(5q)-연관 고위험 MDS 또는 AML, 급성기 만성 골수 백혈병, 혈관면역모세포성 림프종 및 급성 림프모구성 백혈병이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 암은 피부암, 예컨대 흑색종이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 암은 전립선암, 갑상선암, 결장암 또는 폐암이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 암은 육종, 예컨대 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 및 섬유육종이다.
또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 암은 담관암종이다.
R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 또 다른 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨이다.
R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 또 다른 질환 또는 장애는 올리에르병 및 마푸치 증후군이다.
본원에 사용된 용어 "네오모르프 활성"은 야생형 단백질이 유의한 정도로 갖지 않거나 또는 나타내지 않는 단백질의 신규한 활성의 획득을 지칭한다. 예를 들어, IDH1 및 IDH2의 돌연변이체 형태와 연관된 네오모르프 활성은 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (즉, 2-HG, 구체적으로 R-2-HG)로 환원시키는 능력이다. IDH1 및 IDH2의 야생형 형태는 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (즉, 2-HG, 구체적으로 R-2-HG)로 환원시키는 능력을 갖지 않거나, 또는 상기 능력을 갖지 않는 경우에 이는 상당한 (즉, 유해한 또는 질환 유발) 양의 2-HG를 생성하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대해 언급되는 "유효량"은 타당한 의학적 판단 범주 내에서 대상체의 질환 또는 상태를 치료하기에 충분하지만 심각한 부작용을 피하기에 (합리적인 유익/유해 비에서) 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 유효량은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로, 치료할 상태; 치료할 상태의 중증도; 치료할 환자의 연령, 사이즈, 체중 및 신체 상태; 치료할 환자의 병력; 치료 지속기간; 병용 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이고, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 질환 또는 장애의 조절을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이고, 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회 투여될 수 있거나 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 지속시간 포함)은 당업자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 질환 또는 상태, 치료할 질환 또는 상태의 중증도, 치료할 대상체의 연령 및 신체 상태, 치료할 대상체의 병력, 병용 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 및 기타 인자에 따라 달라진다. 추가로, 이러한 당업자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 대상체의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개별 대상체가 변화를 요구함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다. 전형적인 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 대략 70kg 체중의 인간으로의 경구 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 약 5mg 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 범위일 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 요법에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 R140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군인 요법에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군이다.
조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 추출된 후에 예컨대 분말 또는 시럽으로 대상체에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위가 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 약 5mg 내지 500mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체 또는 부형제"는, 예를 들어 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래하는 상호작용이 방지되도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용적이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론, 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제(들)는 전형적으로 환자에게 바람직한 투여 경로에 의해 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; 및 (2) 비경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 작용할 수 있는 특정한 기능 때문에 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 충전제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 보습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제.
당업자는 이들이 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 선택할 수 있도록 하는 당업계의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 담체 및 부형제가 기재되어 있으며 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 일부 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 방출을 지연 또는 지속시키기 위해, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 포매시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 한 부류의 생체분해가능한 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 액체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 경구 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 사전결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물을, 적합하게는 향미 수용액 중에 용해시켜 제조될 수 있으며; 한편 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시켜 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 다른 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 투여에 관한 것이다. 비경구 투여를 위해 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 대상 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동 건조 (동결건조) 조건 하에 보관될 수 있다. 예시적인 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
조합물
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제(들)와 동시에 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제(들)로서 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1개가 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 2개 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이체 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 스무슨드 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물, 레티노이드 및 다른 세포독성제로부터 선택된다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제의 예는 베바시주맙 (제넨테크(Genentech)/로슈(Roche)에 의해 상표명 아바스틴(Avastin)® 하에 판매됨), 악시티닙 (N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤즈아미드, AG013736으로서 또한 공지되고, PCT 공개 번호 WO 01/002369에 기재됨), 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, BMS-582664로서 또한 공지됨), 모테사닙 (N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, 및 PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재됨), 파시레오티드 (SOM230으로서 또한 공지되고, PCT 공개 번호 WO 02/010192에 기재됨) 및 소라페닙 (상표명 넥사바르(Nexavar)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
토포이소머라제 II 억제제의 예는 에토포시드 (VP-16 및 에토포시드 포스페이트로서 또한 공지되고, 상표명 토포사르(Toposar)®, 베페시드(VePesid)® 및 에토포포스(Etopophos)® 하에 판매됨) 및 테니포시드 (VM-26으로서 또한 공지되고, 상표명 부몬(Vumon)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
알킬화제의 예는 테모졸로미드 (쉐링-플라우(Schering-Plough)/머크(Merck)에 의해 상표명 테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)® 하에 판매됨), 닥티노마이신 (악티노마이신-D로서 또한 공지되고, 상표명 코스메겐(Cosmegen)® 하에 판매됨), 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드로서 또한 공지되고, 상표명 알케란(Alkeran)® 하에 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로서 또한 공지되고, 상표명 헥살렌(Hexalen)® 하에 판매됨), 카르무스틴 (상표명 BiCNU® 하에 판매됨), 벤다무스틴 (상표명 트레안다(Treanda)® 하에 판매됨), 부술판 (상표명 부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)® 하에 판매됨), 카르보플라틴 (상표명 파라플라틴(Paraplatin)® 하에 판매됨), 로무스틴 (CCNU로서 또한 공지되고, 상표명 CeeNU® 하에 판매됨), 시스플라틴 (CDDP로서 또한 공지되고, 상표명 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ 하에 판매됨), 클로람부실 (상표명 류케란(Leukeran)® 하에 판매됨), 시클로포스파미드 (상표명 시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)® 하에 판매됨), 다카르바진 (DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로서 또한 공지되고, 상표명 DTIC-돔(Dome)® 하에 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로서 또한 공지되고, 상표명 헥살렌® 하에 판매됨), 이포스파미드 (상표명 이펙스(Ifex)® 하에 판매됨), 프로카르바진 (상표명 마툴란(Matulane)® 하에 판매됨), 메클로레타민 (질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로서 또한 공지되고, 상표명 머스타르겐(Mustargen)® 하에 판매됨), 스트렙토조신 (상표명 자노사르(Zanosar)® 하에 판매됨), 티오테파 (티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로서 또한 공지되고, 상표명 티오플렉스(Thioplex)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항종양 항생제의 예는 독소루비신 (상표명 아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)® 하에 판매됨), 블레오마이신 (상표명 레녹산(lenoxane)® 하에 판매됨), 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 히드로클로라이드로서 또한 공지되고, 상표명 세루비딘(Cerubidine)® 하에 판매됨), 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상표명 다우녹솜(DaunoXome)® 하에 판매됨), 미톡산트론 (DHAD로서 또한 공지되고, 상표명 노반트론(Novantrone)® 하에 판매됨), 에피루비신 (상표명 엘렌스(Ellence)™ 하에 판매됨), 이다루비신 (상표명 이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS® 하에 판매됨) 및 미토마이신 C (상표명 뮤타마이신(Mutamycin)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항대사물의 예는 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신, 상표명 류스타틴(leustatin)® 하에 판매됨), 5-플루오로우라실 (상표명 아드루실(Adrucil)® 하에 판매됨), 6-티오구아닌 (상표명 퓨린톨(Purinethol)® 하에 판매됨), 페메트렉세드 (상표명 알림타(Alimta)® 하에 판매됨), 시타라빈 (아라비노실시토신 (Ara-C)로서 또한 공지되고, 상표명 시토사르(Cytosar)-U® 하에 판매됨), 시타라빈 리포솜 (리포솜 Ara-C로서 또한 공지되고, 상표명 데포사이트(DepoCyt)™ 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코젠(Dacogen)® 하에 판매됨), 히드록시우레아 (상표명 히드레아(Hydrea)®, 드록시아(Droxia)™ 및 밀로셀(Mylocel)™ 하에 판매됨), 플루다라빈 (상표명 플루다라(Fludara)® 하에 판매됨), 플록수리딘 (상표명 FUDR® 하에 판매됨), 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로서 또한 공지되고, 상표명 류스타틴™ 하에 판매됨), 메토트렉세이트 (아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로서 또한 공지되고, 상표명 류마트렉스(Rheumatrex)® 및 트렉살(Trexall)™ 하에 판매됨) 및 펜토스타틴 (상표명 니펜트(Nipent)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
레티노이드의 예는 알리트레티노인 (상표명 판레틴(Panretin)® 하에 판매됨), 트레티노인 (올-트랜스 레티노산, ATRA로서 또한 공지되고, 상표명 베사노이드(Vesanoid)® 하에 판매됨), 이소트레티노인 (13-시스-레티노산, 상표명 아큐탄(Accutane)®, 암네스팀(Amnesteem)®, 클라라비스(Claravis)®, 클라루스(Clarus)®, 데쿠탄(Decutan)®, 이소탄(Isotane)®, 이조테크(Izotech)®, 오라탄(Oratane)®, 이소트레트(Isotret)® 및 소트레트(Sotret)® 하에 판매됨) 및 벡사로텐 (상표명 탈그레틴(Targretin)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 세포독성제의 예는 삼산화비소 (상표명 트리세녹스(Trisenox)® 하에 판매됨), 아스파라기나제 (L-아스파라기나제 및 에르위니아 L-아스파라기나제로서 또한 공지되고, 상표명 엘스파르(Elspar)® 및 키드롤라제(Kidrolase)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
중간체 및 실시예
하기 실시예는 단지 예시하고자 하는 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하는 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 중간체 및 실시예는 텔레다인 이스코, 인크.(Teledyne Isco, Inc.)로부터의 레디셉(RediSep)® Rf 칼럼을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것이거나 또는 하기이다:
ACN 아세토니트릴
BSA 소 혈청 알부민
C 섭씨
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그램
h 시간
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
휘니그(Hunig) 염기 N,N-디이소프로필에틸아민
kg 킬로그램
L 리터
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
m 다중선
min 분
mL 밀리리터
μM 마이크로몰
m/z 질량 대 전하 비
nm 나노미터
nM 나노몰
N 노르말
NADPH 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
NMP N-메틸피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
PdCl2(dppf).CH2Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체
pTsOH p-톨루엔술폰산
rac 라세미
Rt 체류 시간
s 단일선
sat. 포화
t 삼중선
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TCEP 트리스(2-카르복시에틸)포스핀
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS-CN 트리메틸실릴 시아나이드
기기분석
LCMS:
LCMS 데이터 (간단하게 MS로서 본원에 또한 보고됨)를 워터스 시스템(Waters System) (액퀴티(Acuity) UPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광계; 칼럼: 액퀴티 HSS C18 1.8-마이크로미터, 2.1 x 50 mm; 구배: 1.8 min 기간에 걸쳐 물 중 5-95% 아세토니트릴 (0.05% TFA 함유); 유량 1.2 mL/min; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃)을 사용하여 기록하였다. 보고된 모든 질량은 달리 기록되지 않는 한 양성화된 모 이온의 질량이다.
고해상도 질량 분광측정법 (HRMS):
HRMS 방법 A: ESI-MS 데이터를 전기분무 이온화 공급원을 갖는 시냅트(Synapt) G2 HDMS (TOF 질량 분광계, 워터스)를 사용하여 기록하였다. MS 시스템의 해상도는 대략 15000이었다. 류신 엔케팔린을 로크스프레이(lockspary) 프로브로부터 주입되는 로크(lock) 질량 (내부 표준물)으로서 사용하였다. 화합물을 샘플 프로브로부터 UPLC (액퀴티, 워터스)에 의해 질량 분광계로 주입하였다. 분리를 0.2 mL/min 유량에서 구배 5% → 95% (3 min 내)로 액퀴티 UPLC BEH C18 1x50 mm 칼럼 상에서 수행하였다. 용매 A는 0.1% 포름산을 함유하는 물이었고, 용매 B는 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴이었다. 시스템의 질량 정확도는 로크 질량의 경우 <5 ppm인 것으로 밝혀졌다.
HRMS 방법 B: LC-MS/ESI-MS 데이터를 액퀴티 G2 제보(Xevo) QTof - Rs(FWHM) > 20000 정확도 < 5 ppm 상에서 기록하였다. 분리를 액퀴티 CSH 1.7μm 2.1x50mm - 50℃ 칼럼 용리액 A: 물 + 3.75 mM 아세트산암모늄. 용리액 B: 아세토니트릴. 구배: 4.4 min 내 2 → 98% B - 유량 1.0 mL/min 상에서 수행하였다.
HRMS 방법 A 및 B는 전체적으로 각각 HRMS(A) 또는 HRMS(B)로서 지칭된다.
중간체
중간체 A: (R)-4-이소부틸옥사졸리딘-2-온
CH2Cl2 (80 mL) 중 (R)-2-아미노-4-메틸펜탄-1-올 (2.98 g, 25.4 mmol) 및 트리에틸아민 (7.6 mL, 54 mmol, 2.1 당량)의 냉각된 (4℃) 용액에 CH2Cl2 10 ml 중 트리포스겐 (2.52g, 8.49 mmol, 0.334 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (25 mL)에 이어서 CH2Cl2 (50 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-4-이소부틸옥사졸리딘-2-온 (3.22 g)을 88% 수율로 수득하였다. 조 생성물을 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
표 1의 중간체를 중간체 A의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 1>
<표 2> 표 1에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 M: 4-페닐-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온
단계 1: 4-(아미노(페닐)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올의 제조
디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1001 mg, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (0.279 mL, 2.00 mmol)에 TMS-CN (1190 mg, 12.00 mmol)을 천천히 첨가하였다 [주의: 발열 반응]. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL) 중에 용해시킨 잔류물을 페닐마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M 용액, 4.33 mL, 13.00 mmol)에 적가하였다. 추가 ~5 mL의 디에틸 에테르를 첨가하고, 현탁액을 ~4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH (3.0 mL)를 매우 천천히 첨가하고, 이어서 NaBH4 (454 mg, 12.00 mmol) 및 MeOH (12 mL)를 여러 번에 나누어 조심스럽게 천천히 첨가하였다 (기체 발생이 관찰됨). 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물 (~6 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 10% 수성 HCl 용액 (~20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반하고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 분리된 유기 층을 10% 수성 HCl 용액 (1x ~20 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 디에틸에테르 (2x)로 세척하였다. 산성 층을 6N 수성 NaOH 용액을 첨가하여 염기성이 되게 하였다. 우윳빛 백색 혼합물을 DCM (1x), 에틸 아세테이트/THF (1:1; 1x) 및 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기 층 (독립적으로 DCM 및 에틸 아세테이트 용액)을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-(아미노(페닐)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 직접 사용하였다.
황색빛 액체. 수율: 451 mg.
단계 2: 4-페닐-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온의 제조
THF (1.5 mL) 중 CDI (388 mg, 2.394 mmol)의 혼합물에 THF (3 mL) 중 4-(아미노(페닐)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올 (451 mg, 2.176 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 ~5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 DCM으로 희석하였다. 분리된 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 0.5N 수성 HCl 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 12 g, 0 - 100% 헵탄/에틸 아세테이트]에 의해 정제하여 4-페닐-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 330 mg.
중간체 N: (S)-4-(비페닐-4-일)옥사졸리딘-2-온
단계 1: 비닐비페닐의 제조
THF (26 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.10 g, 14.27 mmol)의 현탁액에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M 용액, 14.27 mL)를 ~20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (9 mL) 중 4-비페닐카르브알데히드 (2.0 g, 10.98 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, ~19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고/현탁시키고, 실리카 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 80 g, EtOAc/헵탄]에 의해 정제하여 비닐비페닐 (1.845 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (S)-tert-부틸 1-(비페닐-4-일)-2-히드록시에틸카르바메이트의 제조
1-프로판올 (30 mL) 중 tert-부틸 카르바메이트 (2.82 g, 24.08 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (0.38M, 61.5 mL, 23.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.351 g, 11.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1-프로판올 (30 mL) 중에 용해시킨 (DHQ)2PHAL (0.303 g, 0.388 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-프로판올 (60 mL) 중 비닐비페닐 (1.4 g, 7.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 수성 NaOH 용액 (0.38M, 0.613 mL, 0.233 mmol) 중 포타슘 오스메이트 2수화물 (0.114 g, 0.311 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 ~ 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x 400 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 80 g, EtOAc/헵탄]에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(비페닐-4-일)-2-히드록시에틸카르바메이트 (609 mg)를 수득하였다.
단계 3: (S)-2-아미노-2-(비페닐-4-일)에탄올의 제조
MeOH (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(비페닐-4-일)-2-히드록시에틸카르바메이트 (608 mg, 1.940 mmol)의 용액에 실온에서 HCl (디옥산 중 4M, 8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL)/물 (1.0 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3과 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 헹구었다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-2-아미노-2-(비페닐-4-일)에탄올 (171 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (S)-4-(비페닐-4-일)옥사졸리딘-2-온의 제조
아르곤 분위기 하에 THF (12 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(비페닐-4-일)에탄올 (171 mg, 0.802 mmol)의 용액에 CDI (132 mg, 0.814 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (40 mL)으로 희석하고, EtOAc (2x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5M 수성 HCl 용액 (30 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-4-(비페닐-4-일)옥사졸리딘-2-온 (156 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 P: 4,4,5,5-테트라메틸옥사졸리딘-2-온
단계 1: 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로파노에이트의 제조
실온에서 MeOH/DCM (60mL/140mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판산 (10.03 g, 49.4 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (37.0 mL, 74.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 아세트산을 적가하여 (트리메틸실릴)디아조메탄을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (10.56 g)로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-히드록시-2,3-디메틸부탄-2-일카르바메이트의 제조
0℃에서 THF (300mL) 중 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로파노에이트 (10.56 g, 48.6 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (64.8 mL, 194 mmol)를 적가하였다. 냉각조를 1시간 후에 제거하였다. 반응물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (10mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc (100mL) 및 물 (50mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x100mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc-헥산)를 통해에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (9.02 g)로서 수득하였다.
단계 3: 4,4,5,5-테트라메틸옥사졸리딘-2-온의 제조
THF (300 ml) 중 tert-부틸 3-히드록시-2,3-디메틸부탄-2-일카르바메이트 (10.02 g, 46.1 mmol)에 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (7.24 g, 64.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, HCl (1M, 66mL)로 pH=2로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 부피의 약 1/3로 농축시키고, 물 (50mL)로 희석하였다. 이어서, 수성 층을 DCM (3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (50mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 담갈색 오일 (6.25 g)로서 수득하였다.
표 2b의 중간체를 중간체 P의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 2b>
중간체 1: (R)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
DMF (30 mL) 중 (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (2.9484 g, 18.07 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (3.1872 g, 21.39 mmol, 1.184 당량)의 용액을 NaH (95%, 0.4773 g, 18.89 mmol, 1.046 당량)로 처리한 다음, (황색 내지 적색의 탁한) 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (75 mL) 및 4% 수성 NaCl (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 40%)하여 (R)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (2.7020 g, 백색 점착성 고체)을 46.9% 수율로 수득하였다.
표 3의 중간체를 중간체 1의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 3>
<표 4> 표 3에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 31: (S)-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
30 mL DMF 중 2,4-디플루오로피리미딘 (3.5 mL, 41 mmol) 및 (S)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (5.3 g, 41 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. NaH (60% 현탁액 2.1 g, 53 mmol)를 천천히 첨가하였다. 버블링 발열이 관찰되었다. 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 5분 후, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물 (모래빛 현탁액)을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, (3 x 75 mL) EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 각각의 50 mL 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 100% 구배)하여 3.1 g (S)-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (IV)을 결정질 백색 고체 (33%)로서 수득하였다.
표 4b의 중간체를 중간체 1 및 31의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4b>
<표 4c> 표 4b에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 46: (S)-4-(비페닐-4-일)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
DMF (700 μL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (46.5 mg, 0.312 mmol) 및 (S)-4-(비페닐-4-일)옥사졸리딘-2-온 (74.7 mg, 0.312 mmol)의 용액에 NaH (60 중량%, 10.49 mg, 0.437 mmol)를 실온 (수조)에서 ~5분 내에 2번으로 나누어 첨가하였다 [주의: 발열; 기체 발생]. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반한 다음, 희석된 염수 (10 mL; 1:1 염수/물)로 천천히 희석하였다. 혼합물을 희석된 염수 (40 mL) 및 EtOAc (25 mL)에 부었다. 분리된 유기 상을 희석된 염수 (3x 40 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 40 g, EtOAc/헵탄]에 의해 정제하여 (S)-4-(비페닐-4-일)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (49.5 mg)을 수득하였다.
중간체 47: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온
아르곤 하에 DMF (7 mL) 중 4-페닐-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (300 mg, 1.286 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (192 mg, 1.286 mmol)의 혼합물에 NaH (60 중량%, 67.9 mg, 2.83 mmol)를 2번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 ~1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-냉각된 0.25N 수성 HCl 용액에 조심스럽게 부었다. DCM 및 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 DCM (3x) 및 에틸 아세테이트 (1x)로 추출하였다. 유기 층 (독립적으로 DCM 및 에틸 아세테이트 함유 층)을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켜 조 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (330 mg)을 황색빛 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 직접 사용하였다.
중간체 48: 7-(2-클로로피리미딘-4-일)-8-페닐-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온
3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하나, 옥세탄-3-온으로 출발하여 제조하였다.
중간체 50: 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온
단계 1
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (2 g, 11.98 mmol)의 용액을 동결을 방지하면서 -40℃로 냉각시켰다. 이 용액에 디이소프로필아민 (3.82 mL, 21.88 mmol)에 이어서 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (1.5 g, 16.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하고, 실온으로 가온하고, 밤새 (~18시간) 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 최소량의 디클로로메탄 (~1.5-2 mL) 중에 녹이고, 약간 탁해질 때까지 헵탄으로 희석하였다. 이 혼합물을 40 그램 바이오라드(BioRad) 실리카 겔 카트리지 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스 시스템(Analogic System), 20 min 구배, 0-25% 메탄올/디클로로메탄, 40 mL/min)에 의해 정제하여 1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-2-메틸프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
DCM/에틸아세테이트 (5 mL) 중 1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-2-메틸프로판-2-올 (400 mg, 1.82)의 현탁액에 2,6-루티딘 (1 mL, 8.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 트리포스겐 (292 mg, 0.983 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 냉각조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물은 이 때 분홍색빛 색상을 가졌다. LCMS는 출발 물질의 소모 및 1-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-2-메틸프로판-2-올의 중간체 아실 클로로포르메이트 부가물 전환을 나타내었다. 반응물을 밀봉하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하여 중간체 아실 포르메이트의 시클릭 카르바메이트로의 단지 부분적인 폐환을 제공하였다. 이어서, 반응물 (밀봉됨)을 중간체 아실 클로로포르메이트가 소모될 때까지 60℃에서 ~4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (~50 mL)으로 희석하고, 물 (1x50 mL) 및 포화 NaHCO3 (1x50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 DCM (~50 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 DCM (~15 mL) 중에 용해시키고, 셀라이트 (~4 그램)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 후속적인 정제를 위해 사전-로딩된 고체를 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(아날로직스 시스템, 80 그램 실리카 겔 칼럼, 25 min. 구배, 0-25% 메탄올/디클로로메탄, 40 mL/min)에 의해 정제하여 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다.
표 4d의 중간체를 중간체 50의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4d>
<표 4e> 표 4d에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 53: 3-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온
DMF (3 mL) 중 4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온 (0.103 g, 0.895 mmol) 및 2,4,6-트리클로로피리미딘 (0.181 g, 0.984 mmol, 1.10 당량)의 용액을 NaH (60%, 0.0429 g, 1.07 mmol, 1.2 당량)로 처리한 다음, 생성된 혼합물 (황색)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaCl (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 40%)하여 3-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온 (0.146 g, 백색 고체)을 62.3% 수율로 수득하였다.
표 4f의 중간체를 중간체 53의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4f>
<표 4g> 표 4f에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 56: (S)-메틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트
DCM (114 mL) 중 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (4.9 g, 22.7 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.95 g, 27.3 mmol) 및 트리에틸아민 (6.97 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 80%)하여 (S)-메틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트를 백색 고체 (6.35 g, 100% 수율)로서 수득하였다.
중간체 57: (S)-tert-부틸 1-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸카르바메이트
THF (114 mL) 중 (S)-메틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)벤조에이트 (6.35 g, 22.7 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF 중 LAH 용액 (2.0 M, 13.64 mL, 27.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 기체 발생이 중단될 때까지 1N NaOH 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (2 x 150 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 100%)하여 (S)-tert-부틸 1-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸카르바메이트를 백색 고체 (5.01 g, 84% 수율)로서 수득하였다.
중간체 58: (S)-tert-부틸 1-(4-(클로로메틸)페닐)에틸카르바메이트
DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸카르바메이트 (503 mg, 2 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (275 mg, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 분리 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 80%)하여 (S)-tert-부틸 1-(4-(클로로메틸)페닐)에틸카르바메이트를 백색 고체 (254 g, 47.1% 수율)로서 수득하였다.
중간체 59: (S)-tert-부틸 1-(4-((5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)에틸카르바메이트
DMSO (2.3 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(클로로메틸)페닐)에틸카르바메이트 (127 mg, 0.47 mmol), 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (91 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA (183 mg, 1.41 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (2 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 60: (S)-1-(4-((5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)에탄아민
DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-((5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)에틸카르바메이트 (168 mg, 0.47 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, DCM (10 mL)으로 희석하였다. 용액을 3 당량의 MP-카르보네이트 수지 (3.28 mmol/g, 바이오타지(Biotage))와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척 (2 x 5 mL)하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 61: (S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-플루오로벤조산
물 (66 mL) 및 THF (66 mL) 중 (S)-4-(1-아미노에틸)-2-플루오로벤조산 (5 g, 22.76 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.95 g, 31.9 mmol) 및 탄산나트륨 (5.74 g, 68.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, THF를 감압 하에 제거하였다. 수용액을 1N HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 (1.94 g, 30.1% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 62: (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐) 에틸카르바메이트
DMF (25 mL) 중 (S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-플루오로벤조산 (1.416 g, 5mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (732 mg, 7.5 mmol), HATU (2.85 g, 7.5 mmol) 및 DIPEA (3.49 mL, 20 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (2 x 75 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 12 → 100%)하여 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)에틸카르바메이트를 백색 고체 (1.5 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
중간체 63: (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-포르밀페닐)에틸카르바메이트
절차 1: THF (36 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-(메톡시(메틸)카르바모일)페닐)에틸카르바메이트 (1.175 g, 3.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF 중 LAH 용액 (1.0 M, 18 mL, 18 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 기체 발생이 중단될 때까지 포화 Na2SO4 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 12 → 100%)하여 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-포르밀페닐)에틸카르바메이트를 백색 고체 (760 mg, 79% 수율)로서 수득하였다.
절차 2: 건조 THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)에틸카르바메이트 (318 mg, 1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. BuLi (2.5 M, 840 μL, 2.1 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (232 μL, 3.00 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 80%)하여 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-포르밀페닐)에틸카르바메이트를 백색 고체 (70 mg, 26.2% 수율)로서 수득하였다.
중간체 64: (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸카르바메이트
(환원성 아미노화에 대한 일반적 절차 A)
THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-포르밀페닐)에틸카르바메이트 (267 mg, 1 mmol) 및 1,2,2-트리메틸피페라진 디히드로클로라이드 (402 mg, 2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (848 mg, 4 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (15 mL) 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 0 → 10%)하여 (S)-tert-부틸 1-(3-플루오로-4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸카르바메이트를 백색 고체 (186 mg, 49% 수율)로서 수득하였다.
중간체 65: tert-부틸 (1S)-1-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸카르바메이트
THF (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-포르밀페닐)에틸카르바메이트 (84.1 mg, 0.337 mmol) [문헌 [Hashihayata, Takashi PCT Int. Appl., 2008081910, 10 Jul 2008]의 절차에 따라 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄아민으로부터 수득함] 및 1,2-디메틸피페라진 (86.3 mg, 0.756 mmol, 2.24 당량)의 용액을 실온에서 65분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (277.2 mg, 1.308 mmol, 3.88 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (5 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 0 → 20%)하여 tert-부틸 (1S)-1-(4-((3,4-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸 카르바메이트 (90.7 mg)를 34.5% 수율로 수득하였다.
중간체 66: (R,E)-2-메틸-N-((3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드
3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (2.03g, 18.44mmol)를 THF (30ml) 중에 용해시키고, (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.35, 19.39mmol)를 첨가하고, 이어서 Ti(OEt)4 (8.41mmol, 36.90mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물을 주로 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 4% 수성 NaCl (2 x 150, 2X50 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (100ml)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (REDI 80g, EtOAc/헵탄 20-100% (33 min에 걸침) 100% (7min 동안))에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.25g, 10.55mmol)을 수득하였다.
중간체 67: (R)-2-메틸-N-((S)-1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드
(R,E)-2-메틸-N-((3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (2.25g, 10.55mmol)를 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (3M, 12.5ml, 37.5mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 추가로 15시간 동안 교반하였다. 추가의 2.5 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 MeMgBr을 (0℃에서) 첨가하였다. LCMS에 의하면 많은 변화가 있지는 않다.
반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 수성 층을 THF (2X)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.79g, 7.80mmol)을 수득하였다.
중간체 68: (R)-N-((S)-1-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
(R)-2-메틸-N-((S)-1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (290mg, 1.26mmol)를 DMF (5ml) 중에 용해시키고, DMF (4ml) 중 Cs2CO3 (458mg, 1.41mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 벤질브로마이드 (216mg, 1.26mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 약간의 출발 피라졸을 포함하는 생성물을 주로 나타내었다. 추가의 0.1ml의 BnBr 및 Cs2CO3 135mg을 첨가하였다. 50℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 4% 수성 NaCl (2 x 150, 2X50 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (100ml)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 20-80%)하여 표제 화합물 (위치이성질체의 혼합물, 150mg, 0.470mmol)을 수득하였다.
중간체 69:
(S)-1-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄아민 히드로클로라이드
(R)-N-((S)-1-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 디옥산 (5ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (1.2ml, 10당량)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, CH2Cl2로 2회 공-증발시켰다. 약간의 t-부틸을 NMR에 의해 관찰하였다. 반응 조건에 다시 적용하고, 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
표 4h의 중간체를 중간체 56 내지 69의 제조에 대해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4h>
<표 4i> 표 4h에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 126: (S)-(4-(1-아미노에틸)-3-플루오로페닐)메탄올
THF (15 mL) 중 (S)-메틸 4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (0.109 g, 0.468 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 THF 중 LAH 용액 (2.0 M, 1.05 mL, 2.10 mmol, 4.49 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 20분 동안 교반하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 기체 발생이 중단될 때까지 Na2SO4 10수화물 및 셀라이트 (1:1 (중량))의 혼합물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
중간체 127: 4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈알데히드
DCM (16 mL) 중 (S)-3-(2-((S)-1-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (285 mg, 0.8 mmol) 및 이산화망가니즈 (2.78 g, 32 mmol, 40 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 128: tert-부틸 4-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤질)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
MeOH (4 mL) 중 4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈알데히드 (71 mg, 0.2 mmol) 및 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (47.1 mg, 0.22 mmol)의 용액을 아세트산 (14.4 mg, 0.24 mmol) 및 5-에틸-2-메틸피리딘 보란 착물 (27 mg, 0.2 mmol, 시그마 알드리치(sigma aldrich))을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 5 방울의 물을 첨가하였다. 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc 0 → 10%)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤질)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고체 (80 mg, 72.4% 수율)로서 수득하였다.
중간체 129: tert-부틸 1-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤질)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트
중간체 128의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 130: tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)에틸(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
THF (20 mL) 중 (S)-3-(2-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (1.62 g, 4 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.31 g, 6 mmol), DMAP (49 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (1.40 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 7일 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 80%)하여 tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)에틸(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트를 백색 고체 (1.03 g, 50.9% 수율)로서 수득하였다.
중간체 131: tert-부틸 4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일((S)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)카르바메이트
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)에틸(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (101 mg, 0.2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (50 mg, 0.24 mmol), 중탄산나트륨 (0.2 mL, 0.4 mmol, 2 M 수용액)의 용액을 3분 동안 N2 버블링한 다음, Cl2Pd(dppf)CH2Cl2 (16 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 캡핑된 튜브를 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 12 → 100%)를 통해 정제하여 백색 고체 (50 mg, 49.3% 수율)를 수득하였다.
중간체 132: tert-부틸 (S)-1-(4-(시클로헥산카르복스아미도)페닐)에틸(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
5 ml 마이크로웨이브 반응 바이알에서, tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)에틸(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (101 mg, 0.2 mmol), 시클로헥산카르복스아미드 (30 mg, 0.24 mol), 탄산세슘 (91 mg, 0.28 mmol), 크산트포스 (7 mg, 0.012 mmol, 스트렘 케미칼스(strem chemicals) 및 Pd2(dba)3 (4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 배기시키고, 건조 질소로 3회 퍼징한 후에 디옥산 (1.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 12 → 100%)를 통해 정제하여 백색 고체 (65 mg, 58.9% 수율)를 수득하였다.
중간체 133: (S)-메틸 2-((4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)프로파노에이트
(S)-메틸 2-아미노프로파노에이트 (270 mg, 2.0 mmol, DMSO 10 ml 중 1.2 당량) 및 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (430 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIPEA (805 mg, 6.23 mmol, 3.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (40ml)에 붓고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 에틸 아세테이트 10 → 80%)하여 (S)-메틸 2-((4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)프로파노에이트 (260 mg, 백색 고체)를 47.4% 수율로 수득하였다.
중간체 134: (S)-2-((4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판히드라지드
(S)-메틸 2-((4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)프로파노에이트 (120 mg, MeOH 5 ml 중 0.39 mmol)의 용액에 99% 히드라진 수화물을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 (24시간) 교반하고, 용매를 제거하여 목적 생성물 (99 mg)을 78% 수율로 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 135: (S)-tert-부틸 (1-히드라지닐-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
히드라진 (234 mg, 7.31 mmol, THF 8 ml 중 1.5 당량)의 용액을 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 (1000 mg, 4.88 mmol, 1.0 당량)에 첨가하고, 이것을 밀봉된 튜브 중에서 교반하고, 밤새 (18시간) 환류시키고 (72℃), 용매를 제거하여 목적 생성물 (880 mg, 백색 고체)을 84% 수율로 수득하였다.
중간체 136: (S)-tert-부틸 (1-(2-벤조일히드라지닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-히드라지닐-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (293 mg, 1.44 mmol, DCM 3 ml 중 1.0 당량)의 용액에 벤조일 플루오라이드 (179 mg, DCM 2 ml 중 1.44 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 50분 동안 교반하고, 용매를 제거하여 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 137: (S)-tert-부틸 (1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(2-벤조일히드라지닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (155 mg, 0.5 mmol, THF 5 ml 중 1.0 당량)의 용액에 라웨슨(Lawesson) 시약 (36.4 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 교반하고, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 에틸 아세테이트 10 → 50%)하여 (S)-tert-부틸 (1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (114.6 mg, 백색 고체)를 70.7% 수율로 수득하였다.
중간체 138: (S)-1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄아민
(S)-tert-부틸 (1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (110 mg, 0.4 mmol, DCM 5 ml 중)의 용액에 TFA 1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 목적 생성물 (52 mg)을 66.8% 수율로 수득하였다.
중간체 139: 1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)에타논
6 mL 톨루엔 중 1-(5-브로모피리미딘-2-일)에타논 (300 mg, 1.49 mmol), 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (567 mg, 2.98 mmol), K3PO4 (950 mg, 4.48 mmol), 데이브포스(DavePhos) 리간드 [2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐] (59 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(OAc)2 (17 mg, 0.075 mmol)의 탁한 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 30 mL EtOAc로 헹구었다. 여과물을 20 mL 물에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (20 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 직접 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10 - 100% EtOAc/헵탄)하여 0.26 g 1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)에타논 (V)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 139의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 다음을 사용하였다: 분석용 RP-HPLC 칼럼 = 이너트실(Inertsil) C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B.
중간체 140: 1-(5-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일)에타논.
중간체 141: 1-(5-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-2-일)에타논.
중간체 142: 1-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-2-일)에타논.
중간체 143: 1-(5-(5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-2-일)에타논
중간체 144: 1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에타논
중간체 145: 1-(5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-2-일)에타논
중간체 146: 1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에타논.
중간체 147: 1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)에탄아민
1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)에타논 (260 mg, 0.977 mmol), NH4OAc (1.13 g, 14.6 mmol) 및 NaBH3CN (245 mg, 3.91 mmol)을 200 프루프(proof) EtOH 8 mL 중에 녹이고, 마이크로웨이브 장치에서 5분 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 조 물질을 30 ml 물 + 25 mL EtOAc 중에 녹였다. 6N NaOH를 수성 pH가 ~10일 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, EtOAc (25 ml)로 수성 추출하였다. 합한 유기 층을 25 mL 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 황색 오일 262 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속에 사용하였다. 분석용 RP-HPLC tR = 0.90 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
하기 중간체를 중간체 147의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
중간체 148: 1-(5-(3,4-디클로로페닐)피리미딘-2-일)에탄아민.
분석용 RP-HPLC tR = 1.09 min (구배: 1.7 min 내 2 → 98% B - 유량 1 mL/min. 용리액 A: 물 + 3.75 mM NH4Ac + 2% ACN. 칼럼: 액퀴티 CSH 1.7μm 2.1x50mm - 50℃).
중간체 149: 1-(5-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-2-일)에탄아민.
분석용 RP-HPLC tR = 0.99 min. (구배: 1.7 min 내 2 → 98% B - 유량 1 mL/min. 용리액 A: 물 + 3.75 mM NH4Ac + 2% ACN. 칼럼: 액퀴티 CSH 1.7μm 2.1x50mm - 50℃).
중간체 150: 1-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-2-일)에탄아민.
분석용 RP-HPLC tR = 0.87 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 151: 1-(5-(5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 0.79 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 152: 1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 0.81 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 153: 1-(5-(2,3-디클로로페닐)피리미딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 1.01 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 154: 1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 0.92 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 155: 1-(5-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에탄아민
단계 1: 6 mL DMF 중 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에타논 (700 mg, 5.0 mmol) 및 4-플루오로페놀 (616 mg, 5.50 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (829 mg, 6.0 mmol)으로 처리하고, 50℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20 mL 물에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기부를 각각의 20 mL 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10 - 100% EtOAc/헵탄)하여 295 mg (25%) 1-(5-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에타논을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 1-(5-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에타논 (290 mg, 1.25 mmol), NH4OAc (1.9 g, 24.6 mmol) 및 NaBH3CN (314 mg, 5.00 mmol)을 200 프루프 EtOH 20 mL 중에 녹이고, 마이크로웨이브 장치에서 3분 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 조 물질을 30 ml 물 + 25 mL EtOAc 중에 녹였다. 6N NaOH를 수성 pH가 ~10일 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, EtOAc (25 ml)로 수성 추출하였다. 합한 유기 층을 25 mL 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 감압 하에 농축시켜 275 mg 조 황갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속에 사용하였다. 주요 생성물 분석용 RP-HPLC tR = 1.26 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
하기 중간체를 중간체 155의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
중간체 156: 1-(5-(2,4-디플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 0.81 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 157: 1-(5-(5-브로모피리딘-3-일옥시)피리미딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 1.29 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 158: 1-(5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 1.40 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 159: 1-(5-(피리딘-3-일옥시)피리미딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 1.21 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 160: 1-(5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)피리미딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 1.16 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 161: 4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴
5 mL DMF 중 4-클로로피리미딘-2-카르보니트릴 (0.63 g, 4.51 mmol) 및 4-플루오로페놀 (0.51 g, 4.51 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. NaH (60% 현탁액 0.217 g, 5.42 mmol)를 천천히 첨가하였다. 버블링 발열이 관찰되었다. 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 15분 후, 냉각조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, (3 x 25 mL) EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 각각의 40 mL 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 진공 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 100% 구배)하여 (4-플루오로페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴 0.72 g (74%)을 결정질 백색 고체로서 수득하였다. 분석용 RP-HPLC tR = 1.38 min, 구배: 1.7 min 내 2 → 98% B - 유량 1 mL/min. 용리액 A: 물 + 3.75 mM NH4Ac + 2% ACN. 칼럼: 액퀴티 CSH 1.7μm 2.1x50mm - 50℃.
중간체 162: 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에타논
4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-카르보니트릴 (450 mg, 2.09 mmol)을 12 mL 무수 에테르 중에 N2 분위기 하에 현탁시켰다. 용기를 0℃로 냉각시켰다. MeMgBr (부틸 에테르 중 1.0 M 용액 3.1 mL, 3.10 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 황색-녹색 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 50 mL 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 진한 HCl을 사용하여 pH를 ~6으로 조정하였다. 혼합물을 (2 x 40 mL) EtOAc로 추출하였다. 유기부를 30 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 10 - 100% EtOAc)하여 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에타논 157 mg (32%)을 황색 오일로서 수득하였다. 분석용 RP-HPLC tR = 1.44 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 163: 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에탄올
1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에타논 (0.150 g 0.646 mmol)을 4:1 MeOH:DCM 2.5 mL 중에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (49 mg 1.30 mmol)를 첨가하였다. 발포가 관찰되었다. 10분 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 백색 잔류물을 10 mL 물 중에 녹이고, (2 x 10 mL) EtOAc로 추출하였다. 유기부를 10 mL 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에탄올 143 mg (95%)을 무색 오일로서 수득하였다. 분석용 RP-HPLC tR = 1.38 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 164: 2-(1-아지도에틸)-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘
N2 분위기 하에, 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에탄올 (140 mg, 0.598 mmol)을 3 mL 무수 DCM 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.175 mL, 1.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. MsCl (0.070 mL, 0.897 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 0℃를 유지하면서, DCM 용매를 N2 스트림 하에 제거하였다. 잔류물을 2 mL 건조 DMF 중에 녹였다. NaN3 (78 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL 물에 붓고, 20 mL EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 20 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 2-(1-아지도에틸)-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘 120 mg (77%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 165: 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에탄아민
2-(1-아지도에틸)-4-(4-플루오로페녹시)피리미딘 (120 mg, 0.463 mmol)을 순수한 EtOH 2 mL 중에 용해시켰다. 10% 탄소상 팔라듐 촉매 24.6 mg (0.023 mmol)을 첨가하였다. 격렬한 교반 하에, 반응 바이알을 배기시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 반응 용기를 H2 벌룬으로 피팅하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에탄아민 75 mg (69%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
분석용 RP-HPLC tR = 1.18 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
하기 중간체를 중간체 161 내지 165의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
중간체 166: 1-(5-(4-플루오로페녹시)피리딘-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 0.91 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 167: 1-(5-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 1.39 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 168: 1-(2-(4-플루오로페녹시)피리미딘-5-일)에탄아민
분석용 RP-HPLC tR = 1.20 min. (칼럼 = 이너트실 C8 칼럼, 3.0 μm, 3.0 x 30 mm. 칼럼 온도 =50℃. 용리액 =A: 물 (5 mM 포름산암모늄, 2% ACN); B: ACN. 유량 =2 mL/min. 구배 =0 min 5% B; 1.70 min 내 5% → 95% B; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1%B).
중간체 169: (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온
DMSO (12 mL) 중 화합물 (S)-3-(2-클로로-피리미딘-4-일)-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온 (1.03 g, 4.3 mmol)의 용액에 메틸-프로프-2-이닐아민 HCl 염 (450 mg, 4.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.2 mL, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 75%) 상에서 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온 (360 mg)을 31% 수율로 수득하였다.
중간체 170: (S)-4,6-디플루오로-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-아민
디옥산 (5 mL) 중 2,4,6-트리플루오로피리미딘 (128.4 mg, 0.96 mmol) 및 이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.9 mmol, 3 당량)의 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 30분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 담갈색 오일로 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 100%)에 의해 정제하여 (S)-4,6-디플루오로-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-아민 (151.2 mg, 백색 고체)을 45% 수율로 수득하였다.
중간체 171: (S)-4,6-디플루오로-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피리미딘-2-아민
중간체 171을 중간체 170의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 172: tert-부틸 3-히드록시-2-메틸부탄-2-일카르바메이트
단계 1: tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트의 제조
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판산 (6.62 g, 32.6 mmol), O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.50 g, 35.8 mmol) 및 HATU (14.86 g, 39.1 mmol)를 DMF (100 mL) 중에서 합하였다. 이 용액에 휘니그 염기 (17.07 mL, 98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 (17시간) 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (300mL)로 희석하고, 물 (2x80mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10-50 퍼센트 EtOAc-헥산)를 통해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (6.36 g)로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 2-메틸-3-옥소부탄-2-일카르바메이트의 제조
-70℃에서 THF (100 mL) 중 tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (4.26 g, 17.30 mmol)의 용액에 메틸 리튬 (32.4 mL, 51.9 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 -40℃ 조로 대체하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 용액 (10mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc (100mL) 및 물 (50mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x100mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10-50% EtOAc-헥산)를 통해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (2.36 g)로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 3-히드록시-2-메틸부탄-2-일카르바메이트의 제조
0℃에서 MeOH (30mL) 중 tert-부틸 2-메틸-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (2.36g, 11.73 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.887 g, 23.45 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 용액 (1 M, 0.2mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50mL) 및 물 (10mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x20mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10-50% EtOAc-헥산)를 통해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (2.12 g)로서 수득하였다.
중간체 173: tert-부틸 ((3S)-2-히드록시-4-메틸펜탄-3-일)카르바메이트
단계 1: tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트의 제조
0℃에서 DCM (100mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (5.86 g, 27.0 mmol)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (4.81 g, 29.7 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.16 g, 32.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (3.28 g, 32.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 (18시간) 교반하고, DCM (200mL)으로 희석하고, HCl (1 M, 2x50mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (2x50mL), H2O (50mL) 및 염수 (50mL)로 세척하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (6.61 g)을 수득하였다.
단계 2: (S)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소펜탄-3-일카르바메이트의 제조
-70℃에서 THF (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (4.23 g, 16.25 mmol)의 용액에 메틸 리튬 (1.071 g, 48.7 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 -40℃ 조 (드라이 아이스 중 MeCN)로 대체하여 제거하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 용액 (10mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, EtOAc (100mL) 및 물 (50mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x100mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10-50% EtOAc-헥산)를 통해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (3.01 g)로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 3-히드록시-2-메틸부탄-2-일카르바메이트의 제조
0℃에서 MeOH (30mL) 중 (S)-tert-부틸 2-메틸-4-옥소펜탄-3-일카르바메이트 (2.65 g, 12.31 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.931 g, 24.62 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 용액 (1 M, 0.3 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (50mL) 및 물 (10mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x20mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (10-50% EtOAc-헥산)를 통해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (2.05 g)로서 수득하였다.
중간체 174: (S)-tert-부틸 (1-시클로프로필-2-히드록시에틸)카르바메이트
단계 1: tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트의 제조
MeOH (50mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필아세트산 (5.01 g, 23.28 mmol)에 트리메틸실릴디아조메탄 (18.62 ml, 37.2 mmol)을 버블이 없을 때까지 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 몇 방울의 HOAc (0.1 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 담갈색 오일 (5.35 g)로서 수득하였다.
단계 2: (S)-tert-부틸 (1-시클로프로필-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조
Et2O (100 ml) 중 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필아세테이트 (5.35 g, 23.33 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.762 g, 35.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄올 (1.420 ml, 35.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 층에 대해 pH=2일 때까지 HCl (1M)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x100mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 최종 조 생성물 (4.16 g)을 수득하였다.
중간체 175: (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
단계 1
교반용 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (5 g, 24.6 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.28 g, 27.1 mmol) 및 DCE (49 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 황산구리 (II) (5.90 g, 36.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 55℃로 18시간 동안 가열하였다. 고체를 CH2Cl2로 세척하면서 반응 혼합물을 패드 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (R,E)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7.73 g, 25.2 mmol, 103% 수율)의 점성 황색 오일을 수득하였다.
단계 2
질소 하에 0℃ (물/빙조)로 냉각된 CH2Cl2 (252 mL) 중 (R,E)-N-(4-브로모-2-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7.73 g, 25.2 mmol)의 용액에 Et2O 중 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (33.7 mL, 101 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에 30분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NH4Cl 포화 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 40 → 100%)하여 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.93 g, 15.3 mmol, 60% 수율)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 3
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1 g, 3.10 mmol), 이소프로페닐 보론산 피나콜 에스테르 (1.51 ml, 8.07 mmol), DME (8 ml), 탄산나트륨 (7.76 ml, 15.5 mmol) (2.0 M 수성) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.127 g, 0.155 mmol)을 첨가하였다. 용기를 캡핑하고, 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 희석하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 50 → 100%)하여 (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (830 mg, 2.93 mmol, 94% 수율)를 연갈색 결정질로서 수득하였다.
단계 4
0℃에서 DCE (13 mL) 중 (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.37 g, 1.31 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 디에틸아연 (헥산 중 1.0M) (13.1 mL, 13.1 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 이어서 클로로아이오도메탄 (0.95 mL, 13.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 때 디에틸아연 (헥산 중 1.0M) (13.1 mL, 13.1 mmol)의 제2 첨가가 발생하였으며, 이어서 클로로아이오도메탄 (0.95 mL, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 아르곤 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 차가운 반응 혼합물에 NH4Cl 포화 용액을 천천히 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 20 → 100%)하여 백색 결정질의 (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (89 mg, 0.299 mmol, 22.92% 수율)를 수득하였다.
표 4k의 중간체를 중간체 175의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4k>
<표 4m> 표 4k에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 178: (R)-N-((S)-1-(4-(1-에톡시시클로프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
단계 1
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (500 mg, 1.55 mmol)에 이어서 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.12 g, 3.10 mmol), 트리에틸아민 (0.65 ml, 4.65 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (63 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 고체에 톨루엔 (10 ml)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 예열된 모래조에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 0 → 10% (1% NH4OH 완충액 함유))하여 (R)-N-((S)-1-(4-(1-에톡시비닐)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (498 mg, 1.59 mmol, 102% 수율)를 갈색 점성 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다.
단계 2
아르곤 하에 0℃에서 톨루엔 (15 mL) 중 (R)-N-((S)-1-(4-(1-에톡시비닐)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.49 g, 1.56 mmol) 및 클로로아이오도메탄 (1.14 mL, 15.6 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 디에틸아연 (헥산 중 1.0M) (15.6 mL, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 차가운 반응 혼합물에 NH4Cl 포화 용액을 천천히 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 0 → 10%)하여 (R)-N-((S)-1-(4-(1-에톡시시클로프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (145 mg, 0.44 mmol, 28% 수율)를 점성 갈색 오일로서 수득하였다.
표 4n의 중간체를 중간체 178의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4n>
<표 4p> 표 4n에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 182: (R)-N-((S)-1-(4-(1-시아노시클로프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
단계 1
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 0.93 mmol), 4-이속사졸보론산 피나콜 에스테르 (218 mg, 1.12 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (76 mg, 0.09 mmol), 플루오린화칼륨 (2.7 mL, 물 중 1.0 M, 2.79 mmol) 및 최종적으로 DMSO (9 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 버블링 (3분)으로 탈기하고, 바이알을 캡핑하고, 예열된 오일조에서 18시간 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 40 → 100%)하여 (R)-N-((S)-1-(4-(시아노메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (136 mg, 0.48 mmol, 52% 수율)를 점성 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
(R)-N-((S)-1-(4-(시아노메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (86 mg, 0.31 mmol) 및 교반용 막대가 들은 섬광 바이알에 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (19 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaOH (1.52 ml, 1.0 M (수성), 1.52 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (0.11 ml, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬히 교반하였다. 이 때, 1,2-디브로모에탄 (0.11 ml, 1.22 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (19 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반되도록 하였다. 제3 첨가량의 1,2-디브로모에탄 (0.11 ml, 1.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 예열된 알루미늄 단에서 50℃로 추가 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기부를 합하고, 물, 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 10%MeOH:90%DCM을 사용하여 실리카 겔의 작은 플러그를 통과시켜 생성물을 용리시켰다. 용액을 농축시켜 의 점성 오렌지색 오일의 (R)-N-((S)-1-(4-(1-시아노시클로프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (23 mg, 0.08 mmol, 24% 수율)를 수득하였다.
중간체 183: (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
(R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (204 mg, 0.72 mmol) 및 교반용 막대가 들은 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (7.2 mL)를 첨가하였다. 이 용액에 MeOH (1 mL) 중 탄소 상 팔라듐 (77 mg, 10%, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 수소 분위기를 삽입하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이 때 추가의 탄소 상 팔라듐을 MeOH (5 mL) 중에 첨가 (300 mg) 하였다. 수소 분위기를 다시 삽입하고, 반응 혼합물 실온에서 추가 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 담갈색 점성 오일의 (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (149 mg, 0.52 mmol, 73% 수율)를 수득하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다.
중간체 184: (R)-N-((S)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
교반용 막대가 들은 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (100 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 이어서 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (459 mg, 3.10 mmol), 탄산세슘 (506 mg, 1.55 mmol) 및 Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol) 및 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (22 mg, 0.06 mmol), 톨루엔 (2.6 mL) 및 최종적으로 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃에서 20분 동안 가열하고, 이어서 예열된 알루미늄 단에서 18시간 동안 100℃에서 열적 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 희석하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 결정질의 (R)-N-((S)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (116 mg, 0.33 mmol, 106% 수율)를 수득하였다.
중간체 185: (R)-N-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
중간체 184에 접근하기 위해 사용된 것과 유사한 방법으로 (R)-N-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 제조하였다.
중간체 186: (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
교반용 막대가 구비된 2개의 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.5 g, 4.65 mmol), 1-메틸-4-1H-피라졸보론산 피나콜 에스테르 (2.91 g, 13.9 mmol), DME (20 mL), 탄산나트륨 (11.6 mL, 23.3 mmol, 2.0 M 수성) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (190 mg, 0.23 mmol)을 2개의 바이알 간에 나누어 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 각각 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, NH4Cl 포화 용액 및 EtOAc로 희석하였다. 상을 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 40 → 100%)하여 오렌지색 결정질의 (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.07 g, 3.31 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
표 4q의 중간체를 중간체 186의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4q>
<표 4r> 표 4q에 열거된 각각의 중간체에 대해 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
중간체 190: (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
단계 1
교반용 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5 g, 26.0 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.47 g, 28.6 mmol) 및 DCE (52 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 황산구리 (II) (6.23 g, 39.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 18시간 동안 55℃에서 가열하였다. 고체를 DCE로 세척하면서 반응 혼합물을 패드 셀라이트 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 점성 녹색 오일의 (R,E)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸 프로판-2-술핀아미드 (7.3 g, 24.7 mmol, 95% 수율)를 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
질소 분위기 하에 0℃ (물/빙조)로 냉각된 CH2Cl2 (247 mL) 중 (R,E)-N-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7.3 g, 24.7 mmol)의 용액에 Et2O 중 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (33 mL, 99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NH4Cl 포화 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 40 → 100%)하여 (R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.68 g, 15.0 mmol, 61% 수율)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
중간체 191: (R)-N-((S)-1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
중간체 190을 제조하는데 사용된 것과 유사한 방법으로 (R)-N-((S)-1-(6-tert-부틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 제조하였다.
중간체 192: (S)-tert-부틸 1-(3-클로로-4-(시클로펜틸카르바모일)페닐)에틸 카르바메이트
단계 1
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 4-((S)-1아미노에틸-2-클로로벤조산 HCl 염 (1.05 g, 4.45 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (40 mL)를 첨가하였다. 이 용액에 DIEA (1.86 ml, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 탁한 백색이 되었고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.07 g, 4.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이 때, 이어서 반응 혼합물을 오일조에서 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.07 g, 4.89 mmol) 및 NMP (20 ml)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 오일을 NH4Cl 포화 용액으로 희석하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 약간 과량의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 NMP를 함유하는 점성 황색 오일의 (S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-클로로벤조산 (2.32 g, 6.19 mmol, 139% 수율)으로 농축시켰다.
단계 2
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 (S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-클로로벤조산 (450 mg, 1.20 mmol), 시클로펜틸아민 (355 μL, 3.60 mmol), EDC HCl (460 mg, 2.40 mmol), 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸 (229 mg, 1.68 mmol) 및 DMF (6 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 DIEA (629 μL, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 2회 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 갈색 결정질의 (S)-tert-부틸 1-(3-클로로-4-(시클로펜틸카르바모일)페닐)에틸카르바메이트 (476 mg, 1.17 mmol, 97% 수율)로 농축시켰다.
표 4s의 중간체를 중간체 192의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4s>
<표 4t> 표 4s에 열거된 각각의 중간체에 대한 화학 명칭 및 LCMS 신호
중간체 195: (S)-tert-부틸 1-(3-히드록시페닐)에틸카르바메이트
DCM (17.10 mL) 중 (S)-3-(1-아미노에틸)페놀 (1.188 g, 6.84 mmol) 및 Boc2O (1.747 mL, 7.53 mmol)의 슬러리를 N2 하에 실온에서 교반하면서 DIEA (1.434 mL, 8.21 mmol)를 천천히 첨가하였다. 초기 불용성 출발 물질은 천천히 용해되었다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 유성 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 포화 Na2CO3에 이어서 염수로 세척하였다. 원래 수성 층을 EtOAc로 재추출한 다음, 이를 염수로 세척하고, 이전 EtOAc 배치와 합하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 2.4g 투명한 조 황색빛 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 30%)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(3-히드록시페닐)에틸카르바메이트를 투명한 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시에 고체화되었다 (1.79 g, 7.55 mmol, 110% 수율).
중간체 196: (S)-1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에탄아민 히드로클로라이드
단계 1: 미츠노부(Mitsunobu) A
실온에서 THF (2 ml) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-히드록시페닐)에틸카르바메이트 (107.5 mg, 0.453 mmol), PPh3 (238 mg, 0.906 mmol) 및 시클로펜탄올 (0.164 ml, 1.812 mmol)의 용액에 N2 하에 DEAD (0.143 ml, 0.906 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 점성 황색 오일을 DMSO 중에 재용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 분리 깔때기에서 동등량의 EtOAc 및 약 250mg Na2CO3을 첨가하여 탈염시켰다. 상을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸카르바메이트 (75.1 mg, 0.246 mmol, 54.3% 수율)를 백색 고체 필름으로서 수득하였다.
단계 2
(S)-tert-부틸 1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸카르바메이트 (75.1 mg, 0.246 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (1 ml, 4.00 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 정치되도록 한 다음, 농축시켜 (S)-1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에탄아민을 HCl 염 (수율은 정량적으로 추정됨)으로서 수득하였다.
중간체 197: (S)-1-(3-(시클로헥실옥시)페닐)에탄아민 히드로클로라이드
단계 1: 미츠노부 B
THF (2 ml) 중 (S)-tert-부틸 1-(3-히드록시페닐)에틸카르바메이트 (100 mg, 0.421 mmol), 시클로헥산올 (0.180 ml, 1.686 mmol) 및 PPh3 (221 mg, 0.843 mmol)의 용액에 DEAD (0.133 ml, 0.843 mmol)를 N2 하에 실온에서 적가하였다. 생성된 황색 용액을 3시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 추가의 배치의 시클로헥산올 (0.180 ml, 1.686 mmol), PPh3 (221 mg, 0.843 mmol), 및 10분 후에 DEAD (0.133 ml, 0.843 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 투명한 조 오일을 DMSO 중에 재용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 분리 깔때기에서 동등량의 EtOAc 및 약 250mg Na2CO3을 첨가하여 탈염시켰다. 상을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 1-(3-(시클로헥실옥시)페닐)에틸카르바메이트 (74.1 mg, 0.232 mmol, 55.0% 수율)를 투명한 무색 필름으로서 수득하였다.
단계 2
(S)-tert-부틸 1-(3-(시클로헥실옥시)페닐)에틸카르바메이트 (74.1 mg, 0.232 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (1 ml, 4.00 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 정치되도록 한 다음, 농축시켜 (S)-1-(3-(시클로헥실옥시)페닐)에탄아민을 HCl 염 (수율은 정량적으로 추정됨)으로서 수득하였다.
표 4v의 중간체를 중간체 196 또는 중간체 197의 제조에 대해 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 4v>
중간체 205: (S)-1-(3-페녹시페닐)에탄아민
20ml 마이크로웨이브 바이알 내에 1-(피리딘-2-일)프로판-2-온 리간드 (90 mg, 0.665 mmol), 페놀 (407 mg, 4.32 mmol), CuBr (47.7 mg, 0.332 mmol) 및 Cs2CO3 (2166 mg, 6.65 mmol)을 칭량하여 넣었다. 혼합물에 DMSO (5 ml) 및 (S)-1-(3-브로모페닐)에탄아민 (0.5 ml, 3.32 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 N2로 플러싱하고, 캡핑하고, 흑색 혼합물을 오일조에서 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 불균질 혼합물을 EtOAc로 희석하고, EtOAc 및 추가의 5ml의 DMSO로 용리시키면서 유리-소결 깔때기를 통해 여과하였다. 이어서, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 갈색 액체를 1μm PTFE 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 분리 깔때기에서 동등량의 EtOAc 및 약 250mg Na2CO3을 첨가하여 탈염시켰다. 상을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-1-(3-페녹시페닐)에탄아민 (361.5 mg, 1.678 mmol, 50.5% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
중간체 206: (S)-1-(2,3-디플루오로페닐)에탄아민
단계 1
교반용 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (0.5 g, 3.52 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.469 g, 3.87 mmol) 및 DCE (7.04 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 황산구리 (II) (0.842 g, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 55℃로 24시간 동안 가열하였다. 고체를 DCE로 세척하면서 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 농축시켜 점성 황색 오일의 (R,E)-N-(2,3-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.8007 g, 3.26 mmol, 93% 수율)를 수득하였다.
단계 2
N2 하에 0℃ (물/빙조)로 냉각된 DCM (32.6 mL) 중 (R,E)-N-(2,3-디플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.800 g, 3.26 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 3M MeMgBr (4.35 mL, 13.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NH4Cl 포화 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 상을 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-N-((S)-1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.7868 g, 3.01 mmol, 92% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
(R)-N-((S)-1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (786.8 mg, 3.01 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (10.000 mL)을 첨가하였다. 이 용액에 디옥산 중 HCl 4.0M (1.505 mL, 6.02 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Et2O 10 ml 중에 용해시키고, 다시 농축시켰다. Et2O를 다시 첨가하고, 생성된 혼합물을 초음파처리하고, 고체 물질을 여과하고, 건조시켜 (S)-1-(2,3-디플루오로페닐)에탄아민 (0.4213 g, 2.176 mmol, 72.3% 수율)을 백색 결정질 HCl 염으로서 수득하였다.
중간체 207: (S)-1-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에탄아민
단계 1: 1-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠의 제조
4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (2.03 g, 10 mmol) 및 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST; 1.32 mL, 10 mmol)의 혼합물을 발열 반응일 일어날 때까지 조심스럽게 가열한 다음, 60℃에서 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 얼음/물 (30 mL)에 부었다. 혼합물을 NaHCO3을 사용하여 ~pH 8로 중화시켰다. 분리된 수성 층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 40 g, 헵탄/에틸 아세테이트]에 의해 정제하여 1-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠 (0.845 g)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤즈알데히드의 제조
THF (2.99 mL) 중 1-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠 (311 mg, 1.382 mmol)의 용액에 부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액; 0.881 mL, 1.410 mmol)을 -78℃에서 ~5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, DMF (0.161 mL, 2.073 mmol)를 ~1분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 20분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl 용액/MeOH (2:1, 3 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물 5 mL로 희석하였다. 분리된 수성 층을 에테르 (5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M 수성 NaOH 용액 (10 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 420 mg의 1-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠으로 반응을 반복하고, 정제를 위해 조 물질을 합하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 24 g, 헵탄/에틸 아세테이트]에 의해 정제하여 4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤즈알데히드 (162.8 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (R,E)-N-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
DCE (3 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤즈알데히드 (162 mg, 0.930 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (124 mg, 1.023 mmol)의 혼합물에 황산구리 (223 mg, 1.396 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 55℃로 38시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCE로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R,E)-N-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (266 mg)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (R)-N-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
DCM (9.6 mL) 중 (R,E)-N-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (266 mg, 0.959 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 3M; 1.20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하고, 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (3 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 분리된 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 40 g, 헵탄/에틸 아세테이트]에 의해 정제하여 (R)-N-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (160.5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (S)-1-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에탄아민의 제조
(R)-N-((S)-1-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (160 mg, 0.545 mmol)에 디옥산 중 4M HCl (409 μL)을 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 ~1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디에틸에테르 (~20 mL)를 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하고, 디에틸에테르 중에 현탁시키고, 여과하고, 디에틸에테르로 헹구고, 감압 하에 건조시켜 (S)-1-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에탄아민 (103 mg)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 208: (S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에탄아민
단계 1: 4-(피리미딘-5-일옥시)벤즈알데히드의 제조
아르곤 하에 DMF (5.20 mL) 중 피리미딘-5-올 (500 mg, 5.20 mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데히드 (0.558 mL, 5.20 mmol), 소듐 메탄술피네이트 (133 mg, 1.30 mmol) 및 탄산칼륨 (1.079 g, 7.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (25 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 24 g, 헵탄/에틸 아세테이트]에 의해 정제하여 4-(피리미딘-5-일옥시)벤즈알데히드 (666 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (R,E)-2-메틸-N-(4-(피리미딘-5-일옥시)벤질리덴)프로판-2-술핀아미드의 제조
아르곤 하에 무수 디클로로에탄 (7.648 mL) 중 4-(피리미딘-5-일옥시)벤즈알데히드 (666 mg, 3.33 mmol), (R)-(+)-tert-부탄술핀아미드 (450 mg, 3.71 mmol) 및 황산구리 (796 mg, 4.99 mmol)의 혼합물을 55℃에서 ~21시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (5x 10 mL)으로 용리시켰다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 황색빛 오일을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 24 g, 헵탄/에틸 아세테이트]에 의해 정제하여 (R,E)-2-메틸-N-(4-(피리미딘-5-일옥시)벤질리덴)프로판-2-술핀아미드 (836 mg)를 연한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-메틸-N-((S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드의 제조
DCM (6.72 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-(4-(피리미딘-5-일옥시)벤질리덴)프로판-2-술핀아미드 (830 mg, 2.74 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 3M; 1.81 mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 추가량의 DCM (5 mL)을 첨가하여 교반을 유지하였다. 황색 현탁액을 -40℃에서 ~30분 동안 교반하면서 -20℃로 가온하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 추가량의 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 3M; 1.8 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 ~3시간 동안 교반하면서 -20℃로 천천히 가온하였다. 혼합물을 ~-40℃로 냉각시키고, 추가량의 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸에테르 중 3M; 0.4mL)를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고, -10℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 10분에 걸쳐 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 분리된 수성 상을 DCM (2x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO2, 40 g, 헵탄/에틸 아세테이트에 이어서 EtOAc 중 5% MeOH]에 의해 정제하여 2-메틸-N-((S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드 (55 mg; 순도 ~87%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에탄아민의 제조
2-메틸-N-((S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드 (55 mg, 0.172 mmol)에 디옥산 중 4M HCl (800 μL, 3.20 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이 생성된 혼합물을 실온에서 ~35분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에탄아민 (44 mg)을 그의 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 209: 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)니코틴알데히드
단계 1: 에틸 5,6-디클로로니코티네이트의 제조
20℃에서 EtOH (500 mL) 중 5,6-디클로로니코틴산 (20.01 g, 104 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (132 mL, 1042 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (500mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2x100mL) 및 염수 (100mL)로 세척하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 최종 조 생성물 (21.25 g)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-아세틸-5-클로로니코티네이트의 제조
MeCN (50 mL) 중 에틸 5,6-디클로로니코티네이트 (5.26 g, 23.90 mmol) 및 테트라에틸암모늄-클로라이드 (11.88 g, 71.7 mmol)의 현탁액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (9.50 g, 26.3 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.671 g, 0.956 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 암색의 투명한 용액이 생성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc (200mL)로 희석하고, 물 (50mL) 및 염수 (50mL)로 세척하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 에틸 5-클로로-6-(1-에톡시비닐)니코티네이트를 수득하였다. 이어서, 잔류물을 THF (100mL) 중에 용해시키고, HCl (20mL, H2O 중 3M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 pH=8일 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (200mL) 및 물 (50mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 목적 생성물 (3.56 g)을 수득하였다.
단계 3: 에틸 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)니코티네이트의 제조
CHCl3 (7 mL) 중 에틸 6-아세틸-5-클로로니코티네이트 (3.01 g, 13.22 mmol)의 용액에 DAST (5.20 mL, 39.7 mmol) 및 에탄올 (0.061 g, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 암색의 투명한 용액이 생성되었다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 차가운 진한 NaHCO3 수용액 (50mL)과 함께 조심스럽게 첨가하였다. 수성 층을 DCM (2x100mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (0-20퍼센트 EtOAc-헥산)를 통해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (2.88 g)로서 수득하였다.
단계 4: (5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메탄올의 제조
Et2O (40mL) 중 에틸 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)니코티네이트 (2.68 g, 10.74 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.351 g, 16.10 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄올 (0.653 mL, 16.10 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 층에 대해 pH=2일 때까지 HCl (1M)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x50mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 최종 조 생성물 (2.12 g)을 수득하였다.
단계 5: 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)니코틴알데히드의 제조
DCM (100 ml) 중 (5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-3-일)메탄올 (2.12 g, 10.21 mmol)의 용액에 PCC (3.30 g, 15.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 암색 현탁액이 생성되었다. LCMS는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (200mL)으로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시켜 조 생성물 (1.78 g)을 수득하였다.
중간체 210: 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴알데히드
단계 1: 에틸 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트의 제조
-73℃에서 THF (90 ml) 중 에틸 5,6-디클로로니코티네이트 (6.28 g, 28.5 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.71 ml, 37.1 mmol)의 용액에 NaHMDS (37.1 ml, 37.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -73℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 mL 염수에 붓고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 100% 헵탄 → 헵탄 중 30% EtOAc로 실리카 겔 크로마토그래피하여 최종 생성물 (7.51 g)을 수득하였다.
단계 2: (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올의 제조
Et2O (200mL) 중 에틸 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (7.51 g, 26.5 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.865 g, 39.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄올 (1.611 ml, 39.7 mmol)을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 층에 대해 pH=2일 때까지 HCl (1M)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 DCM (3x200mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 최종 조 생성물 (6.31 g)을 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴알데히드의 제조
EtOAc (15 mL) 중 (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (4.00 g, 16.56 mmol)의 용액에 산화망가니즈 (IV) (16.93 g, 166 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (3.38 g)을 수득하였다.
표 4w의 중간체를 중간체 210 및 192를 제조하는데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
<표 4w>
중간체 213: (S)-3-(2-((S)-1-(4-(클로로메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
DCM (2 mL) 중 (S)-3-(2-((S)-1-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (71 mg, 0.2 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (27 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.070 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 분리 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 214: tert-부틸 3-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤질)-3,8-디아자비시클로[4.2.0]옥탄-8-카르복실레이트
중간체 128을 제조하는데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하나 4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈알데히드 및 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[4.2.0]옥탄-8-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체 (64 mg, 58.1% 수율)로서 제조하였다.
중간체 215: tert-부틸 1-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤질)피페리딘-4-일카르바메이트
중간체 128을 제조하는데 사용된 것과 유사한 절차를 사용하나 4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈알데히드 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체 (32 mg, 59% 수율)로서 제조하였다.
실시예
실시예 1: (S)-5,5-디메틸-4-페닐-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-5,5-디메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (33.9 mg, 0.112 mmol) 및 (S)-(-)-1-페닐에탄아민 (0.15 mL, 1.2 mmol, 10 당량)의 용액을 110℃에서 140분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 50%)하여 (S)-5,5-디메틸-4-페닐-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일) 옥사졸리딘-2-온 (37.0 mg, 백색 고체)을 85% 수율로 수득하였다.
대안적 절차
실시예 113: (S)-3-(2-((S)-1-(4-히드록시페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (42 mg, 0.17 mmol), (S)-4-(1-아미노에틸)페놀 히드로클로라이드 (107 mg, 0.616 mmol, 3.5 당량) 및 iPr2Net (0.121 mL, 0.695 mmol, 4.0 당량)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 및 130℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 80%)하여 (S)-3-(2-((S)-1-(4-히드록시페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (3 mg)을 5% 수율로 수득하였다.
표 5의 화합물을 실시예 1 및 113의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
<표 5>
<표 6> 표 5에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
실시예 170: (4S)-4-이소프로필-3-(2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
n-BuOH (3 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (163 mg, 0.674 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄아민 (624 mg, 3.56 mmol, 5.3 당량) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (321 mg, 1.69 mmol, 2.5 당량)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하고, 추가량의 p-톨루엔술폰산 1수화물 (321 mg, 1.69 mmol, 2.5 당량)로 처리한 다음, 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체 반응 혼합물을 MeCN으로 처리하고, 초음파처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 30%)에 의해 정제하여 (4S)-4-이소프로필-3-(2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (65 mg)을 25% 수율로 수득하였다.
실시예 171 및 172
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (106 mg, 0.439 mmol) 및 1-(3-플루오로페닐)에탄아민 (196 mg, 1.41 mmol, 3.21 당량)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 50%)하여 (S)-3-(2-((R)-1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((S)-1-(3-플루오로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 173 및 174
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (90 mg, 0.37 mmol), iPr2NEt (0.455 mL, 2.61 mmol, 7.0 당량) 및 1-(비페닐-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 (87 mg, 0.37 mmol)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 50%)하여 (S)-3-(2-((R)-1-(비페닐-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((S)-1-(비페닐-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 175 및 176
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (96 mg, 0.40 mmol) 및 1-(4-클로로페닐)에탄아민 (204 mg, 1.31 mmol, 3.3 당량)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 50%)하여 (S)-3-(2-((R)-1-(4-클로로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 177 및 178
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (93 mg, 0.38 mmol) 및 1-(3,4-디클로로페닐)에탄아민 (73.1 mg, 0.385 mmol, 1.0 당량)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 50%)하여 (S)-3-(2-((R)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 179 및 180
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (86 mg, 0.36 mmol) 및 1-(3-(1H-피롤-1-일)페닐)에탄아민 (100 mg, 0.537 mmol, 1.5 당량)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 50%)하여 (S)-3-(2-((R)-1-(3-(1H-피롤-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((S)-1-(3-(1H-피롤-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 181 및 182
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (44 mg, 0.18 mmol) 및 1-(4-(1H-피롤-1-일)페닐)에탄아민 (33.9 mg, 0.182 mmol, 1 당량)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 50%)하여 (S)-3-(2-((R)-1-(4-(1H-피롤-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((S)-1-(4-(1H-피롤-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 183 및 184
(4S)-3-(2-((1-(3,4-디메톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (실시예 118)의 혼합물을 CO2 중 30% iPrOH를 사용하여 칼럼 (AS-H 4.6 x 100 mm) 상에서 분해하여 (S)-3-(2-((R)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 185 및 186
DMSO (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (93 mg, 0.38 mmol) 및 1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에탄아민 (410 mg, 2.01 mmol, 5.2 당량)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 100%)하여 (4S)-4-이소프로필-3-(2-((1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (57 mg)을 36% 수율로 수득하였다. (4S)-4-이소프로필-3-(2-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온의 혼합물을 5 → 55% MeOH (CO2 중 0.2% Et2NH 함유)를 사용하여 칼럼 (AD-H 4.6 x 100 mm) 상에서 분해하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-((R)-1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 187 및 188
DMSO (1.5 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (96 mg, 0.40 mmol) 및 1-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)에탄아민 (387 mg, 2.97 mmol, 5.2 당량)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 20 → 80%)하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-((R)-1-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 189 및 190
DMSO (1 mL) 중 (R)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (97 mg, 0.35 mmol), 1-(비페닐-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 (304 mg, 1.30 mmol, 3.7 당량) 및 iPr2NEt (0.307 mL, 1.76 mmol, 5.0 당량)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 및 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 50%)하여 (R)-3-(2-((R)-1-(비페닐-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 및 (R)-3-(2-((S)-1-(비페닐-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 191 및 192
(4S)-3-(2-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (실시예 130, 52 mg)을 CO2 중 40% iPrOH를 사용하여 칼럼 (IA 4.6 x 100 mm) 상에서 분해하여 (S)-3-(2-((R)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 중 (S)-3-(2-((S)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 193 및 194
DMSO (1.5 mL) 중 (R)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (83 mg, 0.30 mmol) 및 1-(3,4-디클로로페닐)에탄아민 (260 mg, 1.37 mmol, 4.5 당량)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 40%)하여 (R)-3-(2-((R)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 및 (R)-3-(2-((S)-1-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 195 및 196
(4S)-4-메틸-4-페닐-3-(2-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (실시예 141, 51 mg)을 CO2 중 45% MeOH를 사용하여 칼럼 (IA 4.6 x 100 mm) 상에서 분해하여 (S)-4-메틸-4-페닐-3-(2-((S)-1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-메틸-4-페닐-3-(2-((R)-1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 197 및 198
4,4-디메틸-3-(2-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (실시예 183, 70 mg)을 CO2 중 40% MeOH를 사용하여 칼럼 (IA 4.6 x 100 mm) 상에서 분해하여 (S)-4,4-디메틸-3-(2-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 및 중 (R)-4,4-디메틸-3-(2-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 199 및 200
DMSO (1.5 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (98 mg, 0.41 mmol), 1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 (502 mg, 2.08 mmol, 5.1 당량) 및 iPr2NEt (0.637 mL, 3.65 mmol, 9.0 당량)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 20 → 80%)하여 (S)-3-(2-((R)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 201 및 202
DMSO (1.5 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (93 mg, 0.38 mmol), 1-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 (514 mg, 2.03 mmol, 5.3 당량) 및 iPr2NEt (0.605 mL, 3.46 mmol, 9.0 당량)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10 → 70%)하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-((R)-1-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 203 및 204
4-(4-메톡시페닐)-5,5-디메틸-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (실시예 54, 62 mg)을 CO2 중 0.2% Et2NH로 개질된 30% MeOH를 사용하여 칼럼 (AD-H 4.6 x 100 mm) 상에서 분해하여 (S)-4-(4-메톡시페닐)-5,5-디메틸-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 및 (R)-4-(4-메톡시페닐)-5,5-디메틸-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 205
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤질)-2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (78 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 12 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, DCM (10 mL)으로 희석하였다. 용액을 3 당량의 MP-카르보네이트 수지 (3.28 mmol/g, 바이오타지)와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척 (2 x 5 mL)하였다. 여과물을 농축시키고, HPLC를 통해 정제하여 (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (23 mg, 36% 수율)로서 수득하였다.
실시예 206
에탄올 (3.4 ml) 중 벤질 4-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.34 mmol) 및 10% Pd-C (40 mg, 0.038 mmol)의 혼합물을 수소의 1 분위기 압력 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 (S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (97 mg, 67.2% 수율)로서 수득하였다.
실시예 207
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 디옥산 (1 mL) 중 (S)-3-(2-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (86 mg, 0.21 mmol), 피리딘-4-일보론산 (26 mg, 0.21 mmol), 중탄산나트륨 (0.21 mL, 0.42 mmol, 2 M 용액)의 용액을 3분 동안 N2 버블링한 다음, Cl2Pd(dppf).CH2Cl2 (17 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 캡핑된 튜브를 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 12 → 100%)를 통해 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-(2-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (27 mg, 30.5% 수율)로서 수득하였다.
실시예 208
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일((S)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)카르바메이트 (45 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 12 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, DCM (10 mL)으로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (35 mg, 97% 수율)로서 수득하였다.
실시예 209
실시예 208을 위한 상기 절차에 따라, N-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)페닐)시클로헥산카르복스아미드를 tert-부틸 (S)-1-(4-(시클로헥산카르복스아미도)페닐)에틸(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트로부터 백색 고체 (45 mg, 92% 수율)로서 제조하였다.
실시예 210
MeOH (2 mL) 중 4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈알데히드 (35 mg, 0.1 mmol) 및 2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (14 mg, 0.11 mmol)의 용액에 아세트산 (7.2 mg, 0.12 mmol) 및 5-에틸-2-메틸피리딘 보란 착물 (14 mg, 0.1 mmol, 시그마알드리치)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 5 방울을 첨가하였다. 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC를 통해 정제하여 (4S)-4-이소프로필-3-(2-(((1S)-1-(4-((5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (10 mg, 21.7% 수율)로서 수득하였다.
실시예 211
DMSO (1.5 mL) 중 3-(2-플루오로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (89.1 mg, 0.487 mmol), 1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄아민 (115.9 mg, 0.518 mmol, 1.06 당량) 및 DIPEA (0.20 mL, 1.1 mmol, 2.4 당량)의 용액을 110℃에서 100분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH 0 → 5%)하여 3-(2-(1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (18.2 mg, 백색 고체)을 10.3% 수율로 수득하였다.
실시예 212
DMSO 중 (S)-1-(4-페녹시페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (281mg, 1.125mmol), 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (103mg, 0.379mmol) 및 DIPEA (0.331ml, 1.896mmol)의 용액을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 생성물이 거의 없음을 나타내었다. 추가 16시간 동안 가열하였다. 여전히 LCMS는 출발 물질을 나타내었다. 추가 5 당량의 DIPEA 및 1 당량의 KF를 첨가하였다. 110℃로 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10% → 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 (S)-1-(5-플루오로-2-(1-(4-페녹시페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-2-온 (62mg, 0.138mmol)을 수득하였다.
표 7의 화합물을 실시예 1, 113, 211 및 212의 제조에 대해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 7>
<표 8> 표 7에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
표 9의 화합물을 실시예 1, 113, 및 171 내지 212의 제조에 대해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법 (2종의 부분입체이성질체를 단리하기 위한 키랄 분리 포함)을 이용하여 제조하였다.
<표 9>
<표 10> 표 9에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동, 키랄 분리 조건 및 LCMS 신호
실시예 459
DMSO (40 mL) 중 (S)-(4-(1-아미노에틸)페닐)메탄올 히드로클로라이드 (4.0301 g, 21.47 mmol, 네트켐(NetChem)으로부터 입수), (S)-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (5.3648 g, 23.82 mmol, 1.11 당량) 및 DIPEA (38.0 mL, 218 mmol, 10.1 당량)의 용액을 110℃에서 135분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (200 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (2 x 150 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 30 → 100%)하여 (S)-3-(2-((S)-1-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (6.42 g)을 84% 수율로 수득하였다.
실시예 460
(S)-3-(2-((S)-1-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 실시예 459의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 461
2-BuOH 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (50mg, 0.165mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄아민 (160mg, 0.913mmol) 및 pTsOH (78mg, 0.412mmol)의 용액을 110℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질 뿐만 아니라 생성물을 나타내었다. 추가의 pTsOH 78mg을 첨가하고, 이어서 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄아민 98mg을 첨가하고, 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 대부분 생성물은 약간의 SM을 함유하였다.
냉각 후, 혼합물은 응고되었다. 아세토니트릴을 첨가하고, 초음파처리하였다. 고체 (2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄아민의 pTsOH 염)를 여과하였다. 모액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헵탄)에 이어서 역상 HPLC (엑스브리지(XBridge) C18 5uM 10-85% ACN/물 (12분에 걸쳐) (0.01%NH4OH 개질제 함유))에 의해 정제하여 (4R)-5,5-디메틸-4-페닐-3-(2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (28mg, 0.063mmol)을 수득하였다.
실시예 462 & 463
n-BuOH (3 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (163 mg, 0.674 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄아민 (624 mg, 3.56 mmol, 5.3 당량) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (321 mg, 1.69 mmol, 2.5 당량)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하고, 추가량의 p-톨루엔술폰산 1수화물 (321 mg, 1.69 mmol, 2.5 당량)로 처리한 다음, 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체 반응 혼합물을 MeCN으로 처리하고, 초음파처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0 → 30%)에 의해 정제하여 (4S)-4-이소프로필-3-(2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (65 mg)을 25% 수율로 수득하였다.
분석용 RP-HPLC tR = 4.31//4.46 min (유량 1.0 mL/min, 구배 5.00 min 내 5% → 15% 아세토니트릴 (0.05% 포름산 함유)에 이어서 5.00 min에서 9.50 min까지 15% → 95% 아세토니트릴 (0.05% 포름산 함유), 수성 상은 0.1% 포름산으로 개질됨). 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 2종의 부분입체이성질체 (S)-4-이소프로필-3-(2-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 분리하였다.
실시예 464
DMSO (20 mL) 중 (S)-3-(2-플루오로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (1055 mg, 4.68 mmol), 1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에탄아민 (1300 mg, 5.62 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (908mg, 7.03mmol, 1.5 당량)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (40mL), 염수 (40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에 직접 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (S)-3-(2-(1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온의 혼합된 부분입체이성질체 (560mg)를 수득하였다. 키랄 분리를 CO2 중 35% MeOH를 사용하여 SFC (ID, 5μm, 20 x 250 mm)로 수행하여 (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-(2-((R)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 465
CH2Cl2 중 (S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (225mg, 0.675mmol), 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (146mg, 0.750mmol) 및 DIPEA (1ml)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-플루오로페닐술포닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (4.5mg, 0.009mmol)을 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 465에 대해 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법을 이용하여 제조하였다:
실시예 466
칼럼 크로마토그래피 (20% → 100% EtOAc/헵탄)에 이어서 역상 정제용 크로마토그래피 (C18 칼럼, 12 min에 걸쳐 10-85% ACN/물 0.1% (NH4OH 개질제))에 의해 정제하여 (S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (12mg, 0.026mmol)을 수득하였다.
실시예 467
칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 0 → 20%)에 의해 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (15mg, 0.034mmol)을 수득하였다.
실시예 468
칼럼 크로마토그래피 (50% → 100% EtOAc/헵탄에 이어서 0% → 20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(1-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (21mg, 0.047mmol)을 수득하였다.
실시예 469
칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-(2-((S)-1-(1-(시클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 470
DCM (5 mL) 중 (S)-3-(2-(((S)-1-(4-아미노페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (100 mg, 0.30 mmol), 벤젠술포닐 클로라이드 (65 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량) 및 피리딘 (35 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:MeOH=1:0 → 9:1)에 의해 정제하고, 용매를 제거하여 순수한 생성물 (46.8mg, 백색 고체)을 31.5% 수율로 수득하였다. N-(4-((S)-1-((4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)페닐)벤젠술폰아미드.
실시예 471
(트리에톡시메틸)벤젠 용액 (360 mg, 1.6 mmol, 벤젠 5 mL 중 5.0 당량, 및 빙초산 AcOH 0.5 mL)을 (S)-2-((4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판히드라지드 (99 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 하에 교반하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 에틸 아세테이트 10 → 90%)하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (21.2 mg, 백색 고체)을 15.9% 수율로 수득하였다.
실시예 472
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(5-(메틸티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 용액 (102 mg, CH3COOH 1.5 ml 중 0.28 mmol)에 KMnO4 (66.4 mg, 0.42 mmol, 물 2.5 ml 중 1.5 당량)를 적가하였다. 용액을 실온에서 25분 동안 교반하고, 혼합물을 중아황산나트륨으로 탈색시키고, 생성된 용액을 DCM으로 추출하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 순수한 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 71% 수율의 (S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(5-(메틸술포닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (83 mg, 백색 고체).
실시예 473 & 474
1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-에타논 (75 mg, 0.468 mmol), 아세트산암모늄 (722 mg, 9.36 mmol, 20.0 당량) 및 소듐 시아노보로듀테라이드 (131 mg, 1.999 mmol, 4.25 당량)를 프로판-2-올 (5 ml) 중에서 합하고, 적외선 조사 하에 4분 동안 130℃에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc (15 ml) 및 물 (15 ml)로 희석하고, 6M NaOH 용액 (1 ml)을 사용하여 ~10 pH로 처리하였다. 생성물 1-듀테로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄아민을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
DMSO (1 mL) 중 3-(2-플루오로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (99 mg, 0.441 mmol), 1-듀테로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄아민 (72 mg, 0.441 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (0.154 mL, 0.882 mmol, 2.0 당량)의 용액을 130℃에서 120분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. AI 칼럼 (75 g/min, 120 bar, 20 x 250 mm) 상에서 키랄 SFC 크로마토그래피를 통해 40-50% MeOH/0.2% DEA/CO2 (v/v)로 용리시키면서 (4S)-3-(2-((1-듀테로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 분해하여 (4S)-3-(2-(((R)-1-듀테로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 및 (4S)-3-(2-(((S)-1-듀테로-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 475
부탄-1-올 (2 mL) 중 3-(2-플루오로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (100 mg, 0.444 mmol), (3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄아민 (84 mg, 0.444 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (0.186 mL, 1.332 mmol, 3.0 당량)의 용액을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 프로판-1-올 (1 ml)을 첨가하고, 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 0 - 30% EtOAc/DCM으로 용리시키면서 플래쉬 칼럼 (실리카, 24 g)으로 (S)-4-이소프로필-3-{2-[(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-옥사졸리딘-2-온 (95 mg, 백색 발포체)을 54.2% 수율로 수득하였다.
실시예 476
메탄올 (5 mL) 중 4-{(S)-1-[4-((S)-4-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-피리미딘-2-일아미노]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (22 mg)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (7 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 역상 C18 ODB 칼럼 물-아세토니트릴 0.1% TFA 개질제를 사용하여 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-피페리딘-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온 (11 mg)을 70% 수율로 수득하였다.
실시예 477
THF (2 mL) 중 (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-피페리딘-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온 (28 mg, 0.084 mmol)의 용액에 시클로부타논 (14 mg, 0.20 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (28 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 역상 C18 ODB 칼럼 물-아세토니트릴 0.1% TFA 개질제를 사용하여 정제하여 (S)-3-{2-[(S)-1-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온 (20 mg)을 62% 수율로 수득하였다.
실시예 478
THF (2 mL) 중 (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-피페리딘-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온 (20 mg, 0.060 mmol)의 용액에 시클로부타논 (10 mg, 0.17 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (20 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 역상 C18 ODB 칼럼 물-아세토니트릴 0.1% TFA 개질제를 사용하여 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-{2-[(S)-1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-옥사졸리딘-2-온 (20 mg)을 62% 수율로 수득하였다.
실시예 479
디클로로메탄 (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-피페리딘-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온 (20 mg, 0.48 mmol)의 용액에 HATU (23 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 역상 C18 ODB 칼럼 물-아세토니트릴 0.1% TFA 개질제를 사용하여 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-{(S)-1-[1-(피리딘-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-에틸아미노}-피리미딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온 (2 mg)을 8% 수율로 수득하였다.
실시예 480
디클로로메탄 (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-피페리딘-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온 (16 mg, 0.48 mmol)의 용액에 HATU (20 mg, 0.05 mmol) 및 DiPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 역상 C18 ODB 칼럼 물-아세토니트릴 0.1% TFA 개질제를 사용하여 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-{(S)-1-[1-(피리딘-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-에틸아미노}-피리미딘-3-일)-옥사졸리딘-2-온 (2 mg)을 8% 수율로 수득하였다.
실시예 481 & 482
물 (0.5 mL) 및 DMSO (3 mL) 중 (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온 (60 mg, 0.22 mmol) 및 벤질 아지드 (30 mg, 0.23 mmol)의 용액에 황산구리 5수화물 (56 mg, 0.23 mmol) 및 L-아스코르브산나트륨 염 (45 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 1N 용액 중탄산나트륨 (15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 C18 칼럼 물-아세토니트릴 (개질제로서 TFA)을 사용하여 역상에서 정제하였으며, 또한 2종의 부분입체이성질체 생성물 (S)-3-{2-[(S)-1-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온 및 (S)-3-{2-[(R)-1-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-4-이소프로필-옥사졸리딘-2-온을 분리하였다.
실시예 483 & 484
물 (0.5 mL) 및 DMSO (3 mL) 중 (S)-4-이소프로필-3-[2-((S)-1-메틸-프로프-2-이닐아미노)-피리미딘-4-일]-옥사졸리딘-2-온 (82 mg, 0.30 mmol) 및 아지도벤젠 (36 mg, 0.30 mmol)의 용액에 황산구리 5수화물 (75 mg, 0.23 mmol) 및 L-아스코르브산나트륨 염 (60 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 1N 용액 중탄산나트륨 (15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 C18 칼럼 물-아세토니트릴 (개질제로서 TFA)을 사용하여 역상에서 정제하였으며, 또한 2종의 부분입체이성질체 생성물 (S)-4-이소프로필-3-{2-[(S)-1-(1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-이소프로필-3-{2-[(R)-1-(1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-4-일}-옥사졸리딘-2-온을 분리하였다.
실시예 485
DMSO (300 μL) 중 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온 (30 mg, 0.122 mmol)의 실온 용액에 DIPEA (68 μL, 0.366 mmol)를 처리하고, 이어서 (S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 (41.4 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 95℃에서 ~18시간 동안 가열하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-5,5-디메틸옥사졸리딘-2-온의 트리플루오로아세테이트 염 (6.0 mg, 백색 고체)을 수득하였다.
표 11의 화합물을 실시예 485의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 11>
<표 12> 표 11에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
실시예 508
DMSO (1.5 mL) 중 3-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온 (70.0 mg, 0.267 mmol), (S)-(-)-1-페닐에탄아민 (0.034 mL, 0.267 mmol, 1.0 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.070 mL, 0.401 mmol, 1.5 당량)의 용액을 85℃에서 2-4시간 동안 가열하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-(6-클로로-2-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 트리플루오로아세테이트 염 (20.0 mg, 백색 고체)을 16% 수율로 수득하였다.
표 13의 화합물을 실시예 508의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 13>
<표 14> 표 13에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
실시예 514:
1,4-디옥산 (0.7 mL) 중 (S)-3-(2-(1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미노)-6-플루오로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온 (29.0 mg, 0.053 mmol) 및 1 N 수성 염산 (0.70 mL)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-(2-(1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미노)-6-히드록시피리미딘-4-일)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온의 트리플루오로아세테이트 염 (16 mg, 백색 고체)을 55% 수율로 수득하였다.
실시예 515
단계 1
(R)-N-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (87 mg, 0.29 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (2 mL)을 첨가하였다. 이 용액에 디옥산 중 염산 (4.0M, 0.15 ml, 0.59 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. Et2O (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 초음파처리하였다. 휘발성 물질을 다시 제거하였다. Et2O (10 ml)를 다시 첨가하고, 현탁액을 초음파처리하였다. 고체 물질을 수집하고, Et2O로 세척하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)에탄아민의 HCl 염 (42 mg, 0.18 mmol, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (30 mg, 0.12 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 (S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)에탄아민 (51 mg, 0.22 mmol) 및 DIEA (0.09 ml, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 용액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (S)-3-(2-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (3.3 mg, 6.3 μmol, 5% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
표 15의 화합물을 실시예 515의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 15>
<표 16> 표 15에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
실시예 547
DMSO (2 mL) 중 (S)-3-(2-((S)-1-(4-(클로로메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (75 mg, 0.2 mmol) 및 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 (25 mg, 0.2 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc (2 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH 0 → 10%)하여 (S)-3-(2-((S)-1-(4-((5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (58 mg, 백색 고체)을 62.8% 수율로 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 205의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 548
(4S)-3-(2-((1S)-1-(4-(3,8-디아자비시클로[4.2.0]옥탄-3-일메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
실시예 549
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
하기 화합물을 실시예 210의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 550
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
실시예 552
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
실시예 553
(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
실시예 554
(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
실시예 555
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(4-((3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온.
실시예 556
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온.
실시예 557
(S)-4,6-디플루오로-N-(1-페닐에틸)피리미딘-2-아민 (48.8 mg, 0.21 mmol)을 0℃에서 DMF (2 mL) 중 NaH (95%, 6.1 mg, 0.25 mmol, 1.2 당량)에 첨가하였다. 5분 후, (S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논 (27.9 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 묽은 염수 (1:1 포화 염수:물) 및 EtOAc에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 희석 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 분홍색 오일로 농축시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하고, 이어서 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 (S)-3-(6-플루오로-2-(((S)-1-페닐에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (22.5 mg, TFA 염)로서 31% 수율로 수득하였다.
표 17의 화합물을 실시예 557의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 17>
<표 18> 표 17에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
실시예 559
NMP (1 mL) 중 (R)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (55.3 mg, 0.20 mmol), (S)-1-시클로프로필에틸아민 (40 μL, 0.26 mmol, 1.3 당량) 및 iPr2Net (0.20 mL, 1.15 mmol, 5.7 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-3-(2-(((S)-1-시클로프로필에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (8.8 mg)로서 10% 수율로 수득하였다.
표 19의 화합물을 실시예 559의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 19>
<표 20> 표 19에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
실시예 563
NMP (1 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (43.2 mg, 0.18 mmol), (1S)-1-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]에탄-1-아민 (84.0 mg, 0.37 mmol, 2.0 당량) 및 iPr2Net (0.30 mL, 1.72 mmol, 4.7 당량)의 혼합물을 105℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-3-(2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (5.3 mg, TFA 염)로서 4% 수율로 수득하였다.
표 21의 화합물을 실시예 563의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 21>
<표 22> 표 21에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
실시예 566
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 DMSO (1653 μL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (24.96 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 (S)-1-(2,3-디플루오로페닐)에탄아민 (40 mg, 0.207 mmol) 및 DIEA (144 μL, 0.826 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 110℃에서 주말 동안 가열하였다. 용액을 여과한 다음, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결시키고, 동결건조시켜 (S)-3-(2-((S)-1-(2,3-디플루오로페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (10.2 mg, 0.021 mmol, 10.26% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 567
(S)-3-(2-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온을 실시예 566의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 568
2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드
단계 1: (S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-플루오로벤조산의 제조:
(S)-4-(1-아미노에틸)-2-플루오로벤조산 (900 mg, 4.10 mmol)에 DCM (11 ml), 휘니그 염기 (2.147 ml, 12.29 mmol) 및 BOC-무수물 (1.998 ml, 8.61 mmol)을 첨가하였다. 이어서, NMP (11.00 ml)를 첨가하여 용해도를 보조하였다. 반응물을 10분 동안 초음파처리하고, 실온에서 22시간 동안 교반하고, LCMS가 이어졌다. DCM을 대부분 농축시켰다. 이어서, 조 반응물에 물 120 ml를 첨가하고, 5M NaOH 10 ml로 염기성화시켰다. 염기성 수성 용액을 (헵탄 중 15% 에틸 아세테이트) 용액 2 x 50 ml로 추출하였다. 이어서, 염기성 수용액 (생성물 함유)에 에틸 아세테이트 150 ml를 첨가하고, 교반하면서 2M 수성 HCl 용액을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트를 추출하고, 모으고, 산성수를 에틸 아세테이트 100 ml로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 0.5M 수성 HCl 용액 1 x 40 ml, 물 3 x 40 ml로 세척하고, 일정한 질량으로 농축시켜 (S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-플루오로벤조산 1104 mg을 수득하였으며, 이를 그 자체로 사용하였다. LCMS m/z BOC 패턴: 예상한 284.0 (M + H)+와 비교하여 269.0 (M+H-15 단편) 및 약한 228.0 (M+H-56 단편), Rt 0.72 min.
단계 2: tert-부틸 (S)-1-(3-플루오로-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)에틸카르바메이트의 제조:
(S)-4-(1-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)-2-플루오로벤조산 (40.8 mg, 0.144 mmol)에 NMP (0.5 ml), 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (41.5 mg, 0.360 mmol), 휘니그 염기 (0.101 ml, 0.576 mmol) 및 HATU (110 mg, 0.288 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, LCMS가 이어졌다. 반응물에 0.5 ml NMP를 첨가하고, 여과하고, 정제용 LC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 tert-부틸 (S)-1-(3-플루오로-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)에틸카르바메이트 33 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
단계 3: 4-((S)-1-아미노에틸)-2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드의 제조:
tert-부틸 (S)-1-(3-플루오로-4-(트랜스-4-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)에틸카르바메이트 (33 mg, 0.087 mmol)에 디옥산 중 HCl 4M (2 mL, 8.00 mmol) 및 MeOH (0.2 ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS가 이어졌다. 용매를 잔류물로 농축시켜 정량적 수율 (0.087 mmol)의 4-((S)-1-아미노에틸)-2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드를 HCl 염으로서 수득하였다.
단계 4: 2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드의 제조:
4-((S)-1-아미노에틸)-2-플루오로-N-((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드 (0.024 g, 0.087 mmol)에 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (0.034 g, 0.139 mmol), DMSO (0.6 ml) 및 휘니그 염기 (0.053 ml, 0.305 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 또는 LCMS에 의해 수행될 때까지 100-105℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, DMSO 0.5 ml를 첨가하고, 여과하고, 정제용 LC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드 10.1 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 569
(S)-3-(2-((S)-1-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
(S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (28 mg, 0.116 mmol)에 (S)-1-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)에탄아민 (46.7 mg, 0.174 mmol), DMSO (0.6 ml) 및 휘니그 염기 (0.071 ml, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 또는 LCMS에 의해 수행될 때까지 105-110℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, DMSO 0.5 ml를 첨가하고, 여과하고, 정제용 LC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 (S)-3-(2-((S)-1-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 7.1 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 570
(S)-3-(2-((S)-1-(3-플루오로-4-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
(S)-(4-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)(피페리딘-1-일)메타논 (0.019 g, 0.076 mmol)에 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (0.028 g, 0.114 mmol), NMP (0.5 ml) 및 휘니그 염기 (0.033 ml, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 또는 LCMS에 의해 수행될 때까지 105-110℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, NMP 0.5 ml를 첨가하고, 여과하고, 정제용 LC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 (S)-3-(2-((S)-1-(3-플루오로-4-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 4.0 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 571
(S)-3-(5-플루오로-2-((S)-1-(3-플루오로-4-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
(S)-(4-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)(피페리딘-1-일)메타논 (0.019 g, 0.076 mmol)에 (S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (0.030 g, 0.114 mmol), NMP (0.5 ml) 및 휘니그 염기 (0.033 ml, 0.190 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 또는 LCMS에 의해 수행될 때까지 105-110℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, NMP 0.5 ml를 첨가하고, 여과하고, 정제용 LC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 (S)-3-(5-플루오로-2-((S)-1-(3-플루오로-4-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 4.5 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 572
N-시클로헥실-2-플루오로-4-((S)-1-(5-플루오로-4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드
(S)-4-(1-아미노에틸)-N-시클로헥실-2-플루오로벤즈아미드 (16 mg, 0.061 mmol)에 (S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (31.4 mg, 0.121 mmol), NMP (0.5 ml) 및 휘니그 염기 (0.032 ml, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 또는 LCMS에 의해 수행될 때까지 125℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, NMP 0.5 ml를 첨가하고, 여과하고, 정제용 LC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-시클로헥실-2-플루오로-4-((S)-1-(5-플루오로-4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드 2.5 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 573
N-시클로헥실-2-플루오로-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드
(S)-4-(1-아미노에틸)-N-시클로헥실-2-플루오로벤즈아미드 (16 mg, 0.061 mmol)에 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (29.3 mg, 0.121 mmol), NMP (0.5 ml) 및 휘니그 염기 (0.032 ml, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 또는 LCMS에 의해 수행될 때까지 125℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, NMP 0.5 ml를 첨가하고, 여과하고, 정제용 LC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-시클로헥실-2-플루오로-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드 5.6 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 574
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
NMP (0.7 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (43 mg, 0.169 mmol)의 용액에 (S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에탄아민 (41 mg, 0.169 mmol) 및 DIEA (88 μL, 0.507 mmol)를 첨가하였다. 갈색 반응 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [C-18]에 의해 정제하여 (S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (7 mg)을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
실시예 575
4-페닐-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온
DMA (3.5 mL) 중 조 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (330 mg, 0.954 mmol), (S)-1-페닐에탄아민 (810 mg, 6.68 mmol), 휘니그 염기 (1.17 mL, 6.68 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 ~16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, DMSO로 희석하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 선택된 분획을 합하고, 동결건조시켜 4-페닐-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온을 백색 고체로서의 그의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
고체를 에틸 아세테이트/포화 수성 NaHCO3 용액 중에 용해시켰다. 분리된 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-페닐-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (120 mg)을 수득하였다.
실시예 576 & 577
(S)-4-페닐-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 및 (R)-4-페닐-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온
4-페닐-3-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-1,8-디옥사-3-아자스피로[4.5]데칸-2-온 120 mg을 EtOH (10 mL) 중에 용해시켰다.
분석용 분리:
칼럼: 키랄팩 AD-H (5 um) 100 x 4.6 mm (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, LTD.)).
용매: n-헵탄 : 에틸 알콜 = 70 : 30
유량: 1.0 mL/min; 검출: UV = 220 nm.
분획 1: 체류시간: 5.84 min.
분획 2: 체류시간: 10.18 min.
정제용 분리:
칼럼: 키랄팩 AD-정제용 (10 um) 2 x 25 cm.
용매: n-헵탄 : 에틸 알콜 = 70 : 30
유량: 20 mL/min; 530 psi; 주입: 4 mL; 검출: UV = 210 nm.
분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 물로 희석하고, 동결건조시켰다.
실시예 578 및 579
(R)-8-페닐-7-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온 및 (S)-8-페닐-7-(2-((S)-1-페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)-2,5-디옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-6-온을 실시예 576 & 577의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 23>
표 24의 화합물을 실시예 569의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 24>
<표 25> 표 24에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
실시예 583 & 584
(S)-4-이소프로필-3-(2-((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
2-부탄올 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (40 mg, 0.166 mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (74.9 mg, 0.662 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (74.9 mg, 0.662 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 아르곤 하에 ~7일 동안 115℃에서 가열하였다. 독립적으로, 2-부탄올 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (100 mg, 0.414 mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (187 mg, 1.655 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (157 mg, 0.828 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 아르곤 하에 115℃에서 ~4일 동안 가열하였다. 두 반응 혼합물을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 및 물 (~10 vol.%의 DMSO)로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 동결건조시켜 2종의 이성질체를 그의 트리플루오로아세트산 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 585
(4S)-4-페닐-3-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온
DMSO (0.4 mL) 중 (S)-3-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (40 mg, 0.145 mmol), 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (82 mg, 0.725 mmol), 휘니그 염기 (0.038 mL, 0.218 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 ~3일 동안 115℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 DMSO 및 물 (~10 vol.%의 DMSO)로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (4S)-4-페닐-3-(2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온 (2종 이성질체의 비: 7/3)을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 586
(S)-3-(2-((S)-1-시클로프로필에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
DMSO (0.4 mL) 중 (S)-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (40 mg, 0.136 mmol), (S)-1-시클로프로필에탄아민 (34.8 mg, 0.409 mmol), 휘니그 염기 (0.119 mL, 0.681 mmol)의 혼합물을 105-115℃에서 ~18시간 동안 (대안: 120-135℃에서 ~90분 동안) 아르곤 하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 DMSO 및 물 (~10 vol.%의 DMSO)로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 선택된 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (S)-3-(2-((S)-1-시클로프로필에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (26 mg)을 그의 트리플루오로아세트산 염으로서의 백색 고체로서 수득하였다.
표 26의 화합물을 실시예 586의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 26>
<표 27>
표 26에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
표 28의 화합물을 실시예 568의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<표 28>
<표 29> 표 28에 열거된 각각의 화합물에 대한 화학 명칭, NMR 화학적 이동 및 LCMS 신호
생물학적 데이터
돌연변이체 IDH1 생화학적 검정: 2-HG의 LC-MS 검출.
돌연변이체 IDH1 R132H 촉매 활성을 NADPH-의존성 알파-KG 환원 반응의 생성물인 2-HG의 정량적 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법 (LC-MS) 검출을 이용하여 모니터링하였다.
보다 구체적으로, 생화학적 반응을 30 μL의 최종 반응 부피 및 하기 검정 완충제 조건: 50 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 50 mM KCl, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 5 uM NADPH 및 100 uM 알파-KG를 사용하여 384-웰 그라이너(Greiner) 평편-바닥 플레이트 (코스타(Costar), 카탈로그 번호 781201) 내 실온에서 수행하였다.
최종 반응 혼합물은 3.3% DMSO 및 0.02 - 50 μM 범위 농도의 억제제를 함유하였다. IDH1 효소는 0.25 nM의 최종 농도로 사용하였다. 45분 인큐베이션 후에, 5-탄소 표지된 13C-2-HG 800 nM을 함유하는 16% 포름산 10 μL를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 이어서, 2.5 부피의 아세토니트릴을 첨가하고, 이어서 원심분리 (3000 x g, 20분)에 의해 단백질을 침전시켰다. 생성된 상청액 중 2-HG의 농도를 LC-MS에 의해 측정하였다 (하기 참조).
LC-MS 방법. 바이오베이직(Biobasic)AX 칼럼 (2.1 mm x 20 mm, 5 μm 입자, 써모 사이언티픽 인크.(Thermo Scientific Inc.)) 상에서 반응 혼합물 상청액을 크로마토그래피 분리에 적용하였다. 크로마토그래피 이동상은 A) 25 mM 중탄산암모늄 및 B) 아세토니트릴 (0.1% 수산화암모늄)이었다. 니코틴아미드를 0.9분에 걸쳐 85-5% B 구배를 이용하여 1 ml/min으로 용리시키고 (애질런트(Agilent) 1200SL LC 시스템, 써모피셔(Thermofisher) LX-4 오토샘플러), 양성 전기분무 이온화 (ESI+) 모드로 API4000 큐트랩(QTrap) 질량 분광계 (에이비사이엑스(ABSciex), 매사추세츠주 프레이밍햄) 상에서 다중 반응 모니터링 (MRM)에 의해 분석하였다. 2-HG 및 13C-2-HG에 대한 질량 전이는 각각 147→129 및 152→134였다. 상대 반응 (2-HG/13C-2-HG)을 다양한 억제제 농도에서 측정하고, 이를 사용하여 억제 IC50 값 (정규화 IC50 회귀 곡선)을 계산하였다.
R132 단백질 발현 및 정제.
IDH1 R132H를 제한 부위 XmaI/XhoI를 사용하여 pET47b 벡터 내로 클로닝하여 프리시전(Prescission) 프로테아제로 절단가능한 프레임 내 N-말단 His6 부위를 수득하였다. 이러한 플라스미드를 로제타(Rosetta)™ 2(DE3) (노바젠(Novagen)) 세포 내로 형질전환시켰다. 진탕 플라스크에서, 8L의 세포를 테리픽 브로쓰(Terrific Broth) (테크노바(Teknova)) (카나마이신 50μg/mL 및 클로람페니콜 34μg/mL 포함) 중에서 0.8의 OD600으로 37℃에서 성장시키고, IPTG를 0.20mM의 농도로 첨가하여 단백질 발현을 유도하였다. 후속적으로 세포를 18℃에서 18시간 동안 성장시켰다.
His6-IDH1 (R132H) 커팅되지 않은 단백질
IDH1 (R132H) 프리시전 커팅된 단백질 (N-말단 gpg는 클로닝 인공물임)
정제
세포를 프로테아제 억제제 (컴플릿(cOmplete) EDTA-무함유 프로테아제 억제제 정제 (로슈), 완충제 50mL당 1개의 정제), DNAse 및 200 μM PMSF를 함유하는 용해 완충제 중에서 균질화시키고, 마이크로유동기에서 용해시켰다. 용해 후에, 트리톤(Triton) X-100을 0.1%로 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 교반하였다.
투명해진 용해물을 2 x 5mL 히스트랩(HisTrap) FF 조 칼럼 (GE) 상에 로딩하고, A280이 안정화될 때까지 용해 완충제로 강도 높게 세척하고, Ni 용리 완충제로 용리시켰다. 최대 용리된 분획을 30mL로 농축시키고, EDTA를 1mM로 첨가하고, GST-프리시전 프로테아제를 3U/단백질 100μg으로 첨가하였다. 샘플을 2L 투석 완충제 I (MWCO 50kDa)에 대해 6시간 동안 4℃에서 투석하고, 이어서 2L의 투석 완충제 II에 대해 6시간 이상 동안 투석하였다. GST-프리시전 절단된 샘플을 글루타티온 아가로스 비드와 함께 흔들고, 스핀 다운시킨 다음, 상청액을 5mL 히스트랩 HP 칼럼을 통해 로딩하고, 통과액을 수집하였다.
이어서, 통과액을 전도성이 5 mS/cm 미만으로 하락할 때까지 (대략 3배 희석) 빙냉 20mM 트리스(Tris) pH 7.4 및 1mM TCEP로 희석시켰다. 이어서, 이 샘플을 하이트랩(HiTrap) Q 칼럼을 통과시키고, 통과액을 10mL로 농축시키고, 이동상으로서 SEC 완충제를 사용하여 평형화된 26/60 슈퍼덱스(Superdex) 200 칼럼 상에 로딩하였다. 최대 분획을 수집하고, 농축시키고, 분취하였다.
용해 완충제: 50mM 트리스 pH=7.4, 500mM NaCl, 20mM 이미다졸 및 1mM TCEP
Ni 용리 완충제: 50mM 트리스 pH=7.4, 150mM NaCl, 200mM 이미다졸 및 1mM TCEP
투석 완충제 I: 20mM 트리스 pH=7.4, 150mM NaCl, 1mM TCEP 및 50mM 이미다졸
투석 완충제 II: 20mM 트리스 pH=7.4, 150mM NaCl 및 1mM TCEP
SEC 완충제: 20mM 트리스 pH=7.4, 150mM NaCl 및 1mM TCEP
돌연변이체 IDH1 생화학적 검정 (mIDH R132H)의 결과는 표 30에 주어진다. 실시예 중 일부는 검정시에 다수의 횟수로 실행하였고, 따라서 IC50 값은 활성 범위로서 표현된다.
형광 생화학적 검정
IDH1 (R132H) 돌연변이체는 NADP+의 환원된 형태 (NADPH) 및 α-케토글루타레이트 (α-KG)를 촉매화하여 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADP+) 및 R (-)-2-히드록시글루타레이트 (2HG)를 형성한다. 이 반응은 NADPH의 NADP+로의 산화 (형광 (355 nm에서 여기 및 530 nm에서 방출)을 이용하여 측정됨)에 따라 동역학적으로 모니터링될 수 있다. 퍼킨-엘머 엔비전(Perkin-Elmer Envision), 모델 2101을 사용하여 반응을 모니터링하였다. 보다 구체적으로, 생화학적 반응을 20 μL의 최종 반응 부피 및 하기 검정 완충제 조건: 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 0.02% 트윈(Tween)-20, 10 μM NADPH 및 100 μM α-KG를 사용하여 384-웰 그라이너 평편-바닥 플레이트 (카탈로그 번호 781076) 내 실온에서 수행하였다. 최종 반응 혼합물은 2.5% DMSO 및 0.0000008 - 25 μM 범위 농도의 시험 화합물을 함유하였다. IDH1 (R132H) 효소는 10 nM의 최종 농도로 사용하였다. 용량 반응 IC50 결정을 위한 곡선 피팅을 소프트웨어 패키지 다비드(DAVID)의 헬리오스(Helios) 모듈에서 수행하였다. 하기 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하였다: y = 최소 + ((최대 - 최소) / 1 + (x / IC50) 기울기).
<표 30> LC-MS 및 형광 생화학적 검정의 결과
IDH 세포 검정
IDH 세포 검정은 2개의 평행 비교 검정: 1) LC-MS를 사용한 2HG 종양대사물 검출 검정 (LC-MS 검출 세부사항에 대해서는 돌연변이체 IDH1 생화학적 검정 참조) 및 2) 세포의 표적외 사멸을 모니터링하고 2HG 수준 변화를 정규화하기 위한 세포 증식 검정으로 이루어진다. IDH1 세포 스크리닝을 HCT-116 세포주 (내인성 수준의 IDH1mut R132H를 발현하고, 호리즌 디스커버리즈 엑스-맨(Horizon Discoveries X-Man) 동질유전자 인간 세포주로부터 입수가능함, 카탈로그 # HD104-013)를 사용하여 실행하였다. 세포를 10% 태아 소 혈청 (깁코(Gibco) 카탈로그# 10099) 및 1X 비필수 아미노산 (네아 론자(NEAA LONZA) 카탈로그# 13-114E)을 함유하는 DMEM (론자 카탈로그# 12-540F) 중에서 성장시켰다. 패널 검정을 주기적으로 실행하여 다양한 내인성 돌연변이 - HT1080 (IDH1mut R132C, EMEM + 10% FBS), SNU-1079 (IDH1mut R132C, RPMI + 10%FBS + 1% 피루브산나트륨) 및 SW1353 (IDH2mut R172S, RPMI + 10%FBS + 1% 피루브산나트륨)을 갖는 세포주에서의 화합물 활성을 시험하였다.
검정 과정은 다음과 같다:
제1일: 세포를 384-웰 플레이트 (코닝(Corning) 카탈로그# 3707) 내에 세포 증식 및 2HG 검정 둘 다에 대해 삼중으로 시딩하고, 37C, 95% Rh, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
제2일: 화합물을 1:3 연속 희석 (DMSO 중 10mM 용액으로부터의 10 포인트 희석)하고, 이를 30uM 내지 1.5nM 범위의 최종 농도로 어쿠스틱 분배기를 통해 세포 검정 플레이트로 전달하였다. 처리 후에 플레이트를 다시 인큐베이터에 넣고, 48시간 동안 인큐베이션하였다.
제4일 증식 검정: CTG (셀 타이터-글로(cell titer-glo), 프로메가(Promega) 부품 # G755B)를 검정 플레이트에 첨가하고, 발광 신호를 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
제4일 2HG 검정: 추출 샘플 제조는 검정 플레이트로부터 모든 매질을 흡인하는 것, 물 중 90% 메탄올 70 ul를 첨가하는 것, 15분 동안의 건조 얼음 인큐베이션, 2000 rpm에서 30분 동안 원심분리하여 모든 미립자가 침강되도록 보장하는 것, 및 상청액 30 ul를 LC-MS 준비용 플레이트로 옮기는 것으로 이루어졌다. LC-MS 분석이 이어진다.
본 발명의 특정 화합물을 IDH 세포 검정으로 시험하였다.
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 히드록실, NH2, 아릴, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고,
여기서 상기 C1 -4 알킬은 할로, 히드록실 및 NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a는 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3b는 수소, 중수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R3a 및 R3b는 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리는 각각 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4a는 수소, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고,
여기서 상기 페닐, 벤질 및 헤테로아릴 고리는 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -4 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, -COORb, -SO2Rb, -NHC(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b는 수소, 중수소 또는 C1 -3 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리는 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
단, R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b 중 하나만이 함께 연결되어 고리를 형성하고;
R5a는 수소 또는 중수소이고;
R5b는 수소, 중수소, 메틸, 에틸, CD3, CF3, CH2F 또는 CHF2이고;
R6은 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 C3 -10 시클로알킬이고,
여기서 상기 C1 -6 알킬은 히드록실, C1 -3 알콕시 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 C3 -10 시클로알킬은 할로; 히드록실; 시아노; 니트로; C1 -4 알콕시; C1 -3 할로알킬; C1 -3 할로알콕시; C1 -6 알킬; 히드록실, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -6 시클로알킬; 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, -COORb, -SO2Rb, -NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 할로, 히드록실, 시아노, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴; 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭; -CH2Ra; -ORa; -C(O)Ra; -NRaRb; -COORa; -SO2Ra; -SO2Rb; -NHC(O)Ra; -NHC(O)Rb; -C(O)NRaRb ; -C(O)NHRb; 및 -SO2NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5b 및 R6은 함께 연결되어 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 하기 화학식 a:
<화학식 a>
(여기서, n은 1, 2 또는 3임)의 임의로 치환된 기를 형성하고,
상기 C3 -7 시클로알킬 및 화학식 a의 기는 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 벤질옥시, -COORb, -SO2Rb, -NHC(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬이고,
여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 헤테로시클릭은 할로, 히드록실, 옥소, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -4 알킬, C3 -5 시클로알킬, -C(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 C3 -7 시클로알킬은 할로, 히드록실, 옥소, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다. - 제3항에 있어서, R3a 및 R3b 둘 다가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제4항에 있어서, R5a가 수소이고, R5b가 수소, 메틸, 에틸 또는 CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R5b가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, R1이 수소, 플루오로 또는 클로로이고, R2가 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, R1 및 R2 둘 다가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, R4a가 수소, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고,
여기서 상기 페닐, 벤질 및 헤테로아릴 고리가 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, -COORb, -SO2Rb, NHC(O)Rb 및 -NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b가 수소 또는 C1 -3 알킬인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제9항에 있어서, R4b가 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제10항에 있어서, R4b가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항에 있어서, R4a가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 비페닐, 벤질 또는 피리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R4a가 이소프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 메틸, C5 -10 시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴, 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 퀴놀리닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 임의로 치환된 테트라히드로-티오피란1,1-디옥시드, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸릴, 인돌리지닐, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 여기서 상기 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 테트라히드로-티오피란1,1-디옥시드가 각각 화학식 I에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제14항에 있어서, R6이 할로; 히드록시; 니트로; C1 -4 알콕시; C1 -3 할로알킬; C1-3 할로알콕시; C1 -6 알킬; 시아노, C1 -3 알킬 및 C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C3 -6 시클로알킬; 플루오로, 클로로, 메틸, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 1 또는 2개의 메틸 기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제15항에 있어서, R6이 임의로 치환된 1,3,4-옥사디아졸릴 또는 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, R6이 1개의 -CH2Ra, -C(O)Ra, -NHC(O)Ra, -NHC(O)Rb, -C(O)NHRa, C(O)NHRb, -ORa, -NRaRb, -SO2NRbRb, -SO2Ra 또는 -SO2Rb 기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, Ra가
(a) 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
(b) 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴;
(c) 플루오로, 히드록시, 메틸 및 C1 -3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C5 -7 시클로알킬; 또는
(d) 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-티오피란1,1-디옥시드, 1,4-디아제파닐, 4,7-디아자-스피로[2.5]옥타닐, 3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-디아자-비시클로[4.2.0]옥타닐, 옥타히드로-피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피리도[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤릴 및 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각이 히드록시, 플루오로, 아미노, 디메틸아미노, C1 -3 할로알콕시, C1 -3 알킬 및 C3 -5 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 헤테로시클릭 기
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제18항에 있어서, R6이 임의로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제19항에 있어서, 페닐이 파라 위치에서 1개의 -CH2Ra, -C(O)Ra 또는 -C(O)NHRa 기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-(2-일)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
N-(4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)페닐)시클로헥산카르복스아미드;
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
2-플루오로-N-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-((S)-1-((4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)벤즈아미드;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-4-메틸-3-(2-((S)-1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(6-페닐피리딘-3-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-벤조일페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(4S)-4-이소프로필-3-(2-(1-(5-페닐피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
3-(5-플루오로-2-((1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-(((S)-1-(3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-{2-[(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-이소부톡시-3-메틸페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(5-플루오로-2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드;
(S)-3-(5-플루오로-2-((S)-1-(3-플루오로-4-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
N-시클로헥실-2-플루오로-4-((S)-1-(5-플루오로-4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드;
N-시클로헥실-2-플루오로-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드; 및
(S)-3-(5-플루오로-2-((S)-1-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-플루오로-4-((3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(5-플루오로-2-(1-(4-페녹시페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로페녹시)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로페녹시)피라진-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-이소프로필-3-(2-((S)-1-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온; 및
(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
(S)-3-(2-(1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-4,4-디메틸옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(6-클로로-2-(1-(3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸시클로프로필)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
2-클로로-N-시클로펜틸-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
(S)-3-(5-플루오로-2-(((S)-1-(4-이소부톡시페닐)에틸)아미노)피리미딘-4-일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온; 및
2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-((S)-1-(4-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)에틸)벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
각각의 R1 및 R2가 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 히드록실, NH2, 아릴, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고,
여기서 상기 C1 -4 알킬이 할로, 히드록실 및 NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3a가 수소, 중수소, C1 -6 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3b가 수소, 중수소 또는 C1 -6 알킬이거나; 또는
R3a 및 R3b가 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리가 각각 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4a가 수소, C1 -6 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고,
여기서 상기 페닐, 벤질 및 헤테로아릴 고리가 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4b가 수소, 중수소 또는 C1 -3 알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b가 함께 연결되어 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릭 고리가 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
단, R3a 및 R3b, 및 R4a 및 R4b 중 하나만이 함께 연결되어 고리를 형성하고;
R5a가 수소 또는 중수소이고;
R5b가 수소, 중수소, 메틸, 에틸, CD3, CF3, CH2F 또는 CHF2이고;
R6이 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 C5 -10 시클로알킬이고,
여기서 상기 C1 -6 알킬이 히드록실, C1 -3 알콕시 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 C5 -10 시클로알킬이 할로; 히드록실; 시아노; 니트로; C1 -3 알콕시; C1 -3 할로알킬; C1 -3 할로알콕시; C1 -6 알킬; C3-6 시클로알킬; 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 페녹시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 5-6원 헤테로아릴; 할로, 히드록실, 옥소, NH2 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릭; -CH2Ra; -ORa; -C(O)Ra; -NRaRb; -COORa; -SO2Ra; NHC(O)Ra; 및 -SO2NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5b 및 R6이 함께 연결되어 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 기 또는 하기 화학식 a:
<화학식 a>
(여기서, n은 1, 2 또는 3임)의 임의로 치환된 기를 형성하고,
상기 C3 -7 시클로알킬 및 화학식 a의 기가 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1-3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로시클릭, 벤질옥시, COORb, SO2Rb, NHC(O)Rb 및 NRbRb로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra가 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4-7원 헤테로시클릭이고,
여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴이 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 4-7원 헤테로시클릭이 할로, 히드록실, 옥소, C1 -3 알콕시, C1 -3 할로알킬, C1 -3 할로알콕시 및 C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb가 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제25항에 있어서,
R1이 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R2가 수소이고;
R3a가 수소, 메틸 또는 페닐이고;
R3b가 수소 또는 메틸이고;
R4a가 수소, C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 메틸렌-디벤젠이고;
R4b가 수소 또는 메틸이고;
R5a가 H이고;
R5b가 수소, 메틸, 에틸 또는 CF3인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제26항에 있어서, R6이 이소프로필, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐 또는 임의로 치환된 C5 -10 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 네오모르프 활성(neomorphic activity)을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
- 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 또 다른 치료제를 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이체 IDH 단백질과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
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