UA111503C2 - 3-піримідин-4-іл-оксазолідин-2-они як інгібітори мутантної idh - Google Patents

3-піримідин-4-іл-оксазолідин-2-они як інгібітори мутантної idh Download PDF

Info

Publication number
UA111503C2
UA111503C2 UAA201403086A UAA201403086A UA111503C2 UA 111503 C2 UA111503 C2 UA 111503C2 UA A201403086 A UAA201403086 A UA A201403086A UA A201403086 A UAA201403086 A UA A201403086A UA 111503 C2 UA111503 C2 UA 111503C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
group
pyrimidin
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201403086A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Йонг Шін Чо
Джуліан Рой Левелл
Бакарі-Баррі Туре
Фен Янг
Томас Каферро
Хуангшу Леі
Франсуа Ленуар
Ганг Ліу
Марк Г. Палермо
Майкл Девід Шульц
Трой Сміт
Абран К. Косталес
Кеіт Брюс Пфістер
Мартін Сендзік
Сінтія Шафер
Джеймс Саттон
Цянь Жао
Original Assignee
Новартіс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартіс Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA111503C2 publication Critical patent/UA111503C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Винахід стосується сполуки формули (І)(I)або її фармацевтично прийнятної солі, де R-Rвизначені у даній заявці. Винахід також стосується композицій, що містять сполуку формули (І), та застосування такої сполуки при інгібуванні мутантних білків IDH, що мають неоморфну активність. Винахід додатково стосується застосування сполуки формули (І) при лікуванні захворювань або розладів, пов'язаних з такими мутантними білками IDH, включаючи, але не обмежуючись, клітинно-проліферативні розлади, такі як рак.

Description

в' в: ї з о
Хі нм М М по. 4 ів) зр ке во ра Р дев За
А) або її фармацевтично прийнятної солі, де В'-НУ визначені у даній заявці. Винахід також стосується композицій, що містять сполуку формули (І), та застосування такої сполуки при інгібуванні мутантних білків ІН, що мають неоморфну активність. Винахід додатково стосується застосування сполуки формули (І) при лікуванні захворювань або розладів, пов'язаних з такими мутантними білками ІОН, включаючи, але не обмежуючись, клітинно- проліферативні розлади, такі як рак. в! в?
ЇЇ й: Го!
АХ рий Ж ни М М за 9) і: ЗЬ 6 5 Кк
Кк Кк КТ еЕ і ()
ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до нових З-піримідиніл-4-іл-оксазолідин-2-онових сполук, до композицій, що містять ці сполуки, до застосування таких сполук для інгібування мутантних білків ІОН, що мають неоморфну активність, та для лікування захворювань або розладів, пов'язаних з такими мутантними білками ІОН, включаючи, але не обмежуючись, клітино- проліферативні розлади, такі як рак.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Ізоцитратдегідрогеназа (ІН) являє собою ключове сімейство ферментів, виявлених у клітинному метаболізмі. Вони являють собою МАЮР-/МАЮ: та метал-залежні оксидоредуктази класу ферментів ЕС 1.1.1.42. Білки дикого типу каталізують окисне декарбоксилювання ізоцитрату до альфа-кетоглутарату, що генерує двоокис вуглецю та МАОРН/МАРН у ході цього процесу. Вони також відомі як перетворюючі оксалосукцинат у альфа-кетоглутарат. Мутації у
ІОНІ (цитозольна) та ІОНЗ2 (мітохондріальна) були визначені у декількох типах раку, включаючи, але не обмежуючись, гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини, гострий гранулоцитарний лейкоз (АМІ), рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, хондросаркому, холангіокарциному, периферичну Т-клітинну лімфому та меланому. (Див. І. Оепо еї аї., Ттепав
Мої. Меад., 2010, 16, 387; Т. ЗНіваїа єї а!., Ат. У). Раїйої., 2011, 178(3), 1395; Сааї! єї аї., у. Сіїй.
Епаостіпої. Меїар. 2010; Наудеп еї аї., СеїЇ Сусіє, 2009; Ваїв5 єї а!., Асіа Мешйгораїної., 2008).
Мутації були виявлені на або поблизу ключових залишків у активному сайті: (53970, К100, К132,
НІТ330О та А1340 для ІОН! та К140 та К172 для ІОН. (Див. І. Оепо еї аї., Маїшиге, 2009, 462, 739;
Г. ЗеїІпег еї а!., Єиг. У. Наетаїййо!., 2011, 85, 457).
Було показано, що ці мутантні форми ІОН мають неоморфну активність (також відому як набуття функціональної активності), відновлюючи альфа-кетоглутарат до 2-гідроксиглутарату (2-НО). (Див. Р.5. Умага еї аїЇ., Сапсег СеїІЇ, 2010, 17, 225). Як правило, продукція 2-НО є енантіоспецифічною, приводячи до утворення ЮО-енантіомеру (також відомого, як К-енантіомер або К-2-НО). Нормальні клітини мають низькі природні рівні 2-НО, у той час як клітини, що містять ці мутації у ІОНІ або ІСН2, демонструють значно підвищені рівні 2-НО. Високі рівні 2-НС; були виявлені у пухлинах, що містять мутації. Наприклад, високі рівні 2-НО були виявлені у плазмі пацієнтів з АМІ, що містять мутантний ІОН. (Див. 5. Ого55 еї аї., У. Ехр. Меа., 2010, 207(2), 339). Високі рівні 2-НО тісно пов'язані з онкогенезом.
Мутантна ІОН2 також зв'язана з рідкісним нейрометаболічним розладом О-2- гідроксиглутарикацидурією ІІ типу (О-2-НОА тип ІІ). Генеративні мутації були виявлені у К140 у
ІОН2 у 15 пацієнтів, що мають 0-2-НОА ІІ типу. Пацієнти з цим порушенням також мають постійно підвищені рівні О-2-НО у сечі, плазмі та спинномозковій рідині. (Див. Кгапепайук, М. еї а!., Зсіепсе, 2010, 330, 336). На завершення, було показано, що пацієнти з хворобою Олл'є та синдром Маффуччі (два рідкісних розлади, які сприяють появі хрящових пухлин) є соматично мозаїчними для ІОНІ та 2 мутацій та демонструють високі рівні 0О-2-НО. (Див. Атагу еї аї.,
Маїцге Сепеїіс5, 2011 та Рапзигіуа еї аІ., Майшге Сепеїїіс5, 2011).
Таким чином, існує потреба у низькомолекулярних інгібіторах мутантних білків ІОН, що мають неоморфну активність, для лікування захворювань та розладів, пов'язаних з цими білками.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У першому аспекті, даний винахід забезпечує сполуку формули (1): в
І-й мое Ге)
ХХ - Ж ді ни М М о в У зь в во? пк 4 за
Ко або її фармацевтично прийнятну сіль, де К!-В? визначені у даній заявці.
У другому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
У третьому аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі як інгібітору мутантного білку ІОН, що має неоморфну активність, таку як відновлення альфа-кетоглутарату до 2-гідроксиглутарату (2-НО неоморфна активність). Відповідно, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як інгібітору мутантної ІОНІ, що має неоморфну активність, таку як 2-НО неоморфна активність, та/або мутантної ІОН2, що має неоморфну активність, таку як 2-НО неоморфна активність. Даний винахід також забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, як інгібітору ІОНІ, що має мутацію на залишку 97, 100 або 132, наприклад, 5970, К1000, К132Н, К132С, К1325, К1320, К132ІЇ, та К132У; та/або інгібітору ІОН2, що має мутацію на залишку 140 або 172, наприклад, К172К, К172М, К1725,
К1726, та К172МУ.
У четвертому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, що включає введення ефективної кількості сполуки у відповідності з формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує. У одному варіанті втілення, захворювання або розлад являє собою клітинно-проліферативний розлад, такий як рак. У іншому варіанті втілення, рак являє собою рак мозку, такий як гліома, мультиформна гліобластома, парагангліома та супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини (рМЕТ); лейкоз, такий як гострий гранулоцитарний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром та хронічний мієлобластний лейкоз (СМ); рак шкіри, включаючи меланому; рак передміхурової залози; рак щитовидної залози; рак товстої кишки; рак легенів; саркому, включаючи центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому; та фібросаркому. У іншому варіанті втілення захворювання або розлад являє собою О-2-гідроксиглутарикацидурію.
У п'ятому аспекті винахід забезпечує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з іншим терапевтичним засобом.
Ці та інші аспекти даного винаходу описані далі у наступному детальному описі винаходу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до сполуки формули (І)
Сполука формули (1): в
Е2 ех Го! ше ві за о в ва зь в? в ве Кк в? в (0. де:
Ко) В' та Н-, кожен незалежно, являють собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, МН», арил, гетероарил або необов'язково заміщений С-.-« алкіл, де зазначений С:-4 алкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил та МН2г;
За являє собою водень, дейтерій, С: -є алкіл, феніл або бензил; та
Аз» являє собою водень, дейтерій або С..в алкіл; або
За та ВЗЬ зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МНе» та Сі-з алкіл;
Ва являє собою водень, Сі- алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С1і-4 алкокси групу, Сі-з галогеналкіл, Сі-з галогеналкокси групу, Сі-є алкіл, Сзє циклоалкіл, феніл, 5-6-ч-ленний гетероарил, 5-6--ленну гетероциклічну групу, фенокси групу, -СООРВЕ, -БО2НАЕ, -МНО(О) В? та -МА2РЕ:? та
А? являє собою водень, дейтерій або С.-з алкіл; або
Вла та КК"? зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7--ленне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце,
де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МНе» та Сі-з алкіл, за умови, що тільки або 32 та ЗБ, або 72 та В» зв'язані разом, утворюючи кільце;
Де: являє собою водень або дейтерій;
Ае являє собою водень, дейтерій, метил, етил, СОз, СЕз, СН»Е або СНР», та
АЯ являє собою необов'язково заміщений Сі- алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений Сз-о циклоалкіл, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що включає гідроксил, Сі-з алкокси групу та -ОНа, де зазначений арил, гетероарил, гетероциклічна група та Сз-о циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксил; ціано групу; нітро групу; Сі алкокси групу; Сі-з галогеналкіл; Сі1-з галогеналкокси групу; Сі- алкіл; Сзвє циклоалкіл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: гідроксил, ціано групу, С1-з алкіл, Сі-з алкокси групу та Сі-з галогеналкіл; феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу, Сз-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил, 5-6--ленний гетероцикл, фенокси групу, -СООНВЕ, -5О2НЕ, -
МНО(О)А» та -МАРАР; 5-б--ленний гетероарил, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, Сі-з алкіл, Сі-з алкокси групу; 5-6-ч-ленну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МН» та Сі-з алкіл; -СНегНВа; -Ова; -Ф(0)Ва; -МАане; -бОо на; -50282; -БО2НЕ;
МНе(о)на; -мНе(со)ве; -С(О)МНане; -С(О)МНА; та -«502МВе; або
АРЬ та Р зв'язані разом з утворенням необов'язково заміщеної Сз-7 циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (а):
Со (а),
Ко) де п приймає значення 1, 2 або З та зазначений Сз.7 циклоалкіл та група формули (а) є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу, Сз-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6--ленну гетероциклічну групу, бензилокси групу, -
СОО Не, -50282, -МНОС(О)В2 та -МАеВе; кожен Кг незалежно являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений Сз-7 циклоалкіл, де зазначений феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу та С.-з алкіл, де зазначена гетероциклічна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксо групу, С1-з алкокси групу, Сі-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу, Сі -« алкіл, Сз-5 циклоалкіл, -С(О)Р? та -МАеРЕ; та де зазначений Сз-7 циклоалкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксо групу, С1-з алкокси групу,
Сі-з галогеналкіл, С.-з галогеналкокси групу та Сі-з алкіл; та кожен Р? незалежно являє собою водень або С-в алкіл. "Алкіл" відноситься до одновалентного насиченого вуглеводневого ланцюгу, що має зазначене число атомів вуглецю. Наприклад, С:-є алкіл відноситься до алкільної групи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (І). Алкільні групи можуть являти собою групи з прямим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом. Типові алкільні групи з розгалуженим ланцюгом мають одне, два або три відгалуження. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються цим, метил, етил, пропіл (н-пропіл та ізопропіл), бутил (н-бутил, ізобутил, втор- бутил та трет-бутил), пентил (н-пентил, ізопентил та неопентил) та гексил. "Алкокси" відноситься до будь-якого алкільного фрагменту, приєднаного через кисневий місток (тобто -0О-С:-з алкільна група, де Сі-з алкіл приймає значення, визначені у даній заявці).
Приклади таких груп включають, але не обмежуються цим, метокси групу, етокси групу та пропокси групу. "Арил" відноситься до вуглеводневої кільцевої системи, що містить ароматичне кільце.
Арильні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи або біциклічні кільцеві системи.
Моноциклічне арильне кільце відноситься до фенілу. Біциклічні арильні кільця відносяться до нафтилу та до кілець, де феніл є конденсованим з С57 циклоалкільним або С57 циклоалкенільним кільцем, визначеним у даній заявці. Арильні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (І). "Циклоалкіл" відноситься до насиченої вуглеводневої кільцевої системи, що містить зазначену кількість атомів вуглецю. Циклоалкільні групи являють собою моноциклічні або біциклічні кільцеві системи. Наприклад, С5-о циклоалкіл відноситься до циклоалкільної групи, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю. Циклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (І). Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та адамантаніл. "Циклоалкеніл" відноситься до ненасиченої вуглеводневої кільцевої системи, що містить зазначену кількість атомів вуглецю та має вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок у кільці.
Наприклад, С5-7 циклоалкеніл відноситься до циклоалкенільної групи, що містить від 5 до 7 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення, циклоалкенільні групи мають один вуглець- вуглецевий подвійний зв'язок у кільці. У інших варіантах втілення, циклоалкенільні групи мають більше ніж один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок у кільці. Циклоалкенільні кільця не є ароматичними. Циклоалкенільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (1). "Галоген" відноситься до галогенових радикалів фтору, хлору, брому та йоду. "Галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, де щонайменше один атом водню,
Зо приєднаний до атому вуглецю у алкільній групі, заміщений галогеном. Число галогенових замісників включає, але не обмежується цим, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісників. Галогеналкіл включає, але не обмежується цим, монофторметил, дифторетил та трифторметил. "Галогеналкокси" відноситься до галогеналкільного фрагменту, приєднаного через кисневий місток (тобто -0-С..з галогеналкільна група, де С.і-з галогеналкіл приймає значення, визначене у даній заявці). Приклад галогеналкокси групи являє собою трифторметокси групу. "Гетероарил" відноситься до ароматичної кільцевої системи, що містить від 1 до 5 гетероатомів. Гетероарильні групи, що містять більше одного гетероатому, можуть містити різні гетероатоми. Гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (І). Гетероарильні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи або являють собою конденсовані біциклічні кільцеві системи.
Моноциклічні гетероарильні кільця містять від 5 до 6 кільцевих атомів. Біциклічні гетероарильні кільця містять від 8 до 10 атомів. Біциклічні гетероарильні кільця включають такі кільцеві системи, де гетероарильне кільце є конденсованим з фенільним кільцем. Гетероарил включає, але не обмежується цим, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (включаючи 1,3,4-оксадіазоліл та 1,2,4-оксадіазоліл), тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, фураніл, фуранзаніл, тієніл, триазоліл, піридиніл (включаючи 2-, 3- та 4-піридиніл), піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, тетразиніл, тетразоліл, індоніл, ізоіндоліл, індолізиніл, індазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, бензопіраніл, бензоксазоліл, бензоіїзоксазоліл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензотієніл, нафтиридиніл, 1Н-піроло|2,3-Бб|піридиніл, тетразоло|1,5-а|піридиніл, імідазо|2,1- 11,3, гіадіазоліл та подібні. "Гетероатом" відноситься до атому азоту, кисню або сірки. "Гетероциклічна група" відноситься до 3-11--ленного насиченого або ненасиченого моноциклічного або біциклічного кільця, що містить від 1 до 4 гетероатомів. Гетероциклічні кільцеві системи не є ароматичними. Гетероциклічні групи, що містять більше одного гетероатому, можуть містити різні гетероатоми. Гетероциклічні групи включають кільцеві системи, де атом сірки окислений з утворенням 50 або 50». Гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (І).
Гетероциклічні групи являють собою моноциклічні, спіро або конденсовані або біциклічні бо кільцеві системи з містковим зв'язком. Моноциклічні гетероциклічні кільця містять від З до 7 кільцевих атомів. Приклади моноциклічних гетероциклічних груп включають оксетаніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, піперазиніл, піперидиніл, 1,3-діоксоланіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піролініл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, оксатіоланіл, дитіоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,3-дитіаніл, оксатіаніл, тіоморфолініл, тетрагідро-тіопіран-1,1-діоксид, 1,4-діазепаніл та подібні. Конденсовані гетероциклічні кільцеві системи містять від 8 до 11 кільцевих атомів та включають групи, у яких гетероциклічне кільце є конденсованим з фенільним кільцем, гетероарильним кільцем або іншим гетероциклічним кільцем. Приклади конденсованих гетероциклічних кілець включають 2,3-дигідробензої|б111,4|діоксиніл, октагідро-піроло|1,2-а|піразиніл, октагідро-піридої/1,2- а|піразиніл, октагідро-піроло|З3,4-с|Іпіроліл, 5,6,7,8-тетрагідро-(1,2,АІгриазолої|4,3-а|піразиніл, 5,6,7,8-тетрагідро-імідазо|1,2-а|піразиніл та подібні. Приклади гетероциклічних груп з містковим зв'язком включають 3,8-діаза-біциклоїЇ3,2 1|октаніл, 3,8-діаза-біциклоІ4,2,0|октаніл та подібні.
Приклади спіро-гетероциклічних груп включають 4,7-діаза-спіро(2,5|октаніл та подібні. "4-7--ленна гетероциклічна група" відноситься до гетероциклічної групи, визначеної вище, що містить від 4 до 7 кільцевих атомів та що містить від 1 до 4 гетероатомів. "5-6-членна гетероциклічна група" відноситься до гетероциклічної групи, визначеної вище, що містить 5 або 6 кільцевих атомів та що містить від 1 до 4 гетероатомів. "Необов'язково заміщений" вказує, що група, така як алкіл, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклічна група, феніл та бензил, може бути незаміщеною, або група може бути заміщена одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (1). "Оксо" відноситься до групи С-О. "Фармацевтично прийнятна" означає сполуку, яка підходить для використання у фармацевтичних цілях. Солі та сольвати (наприклад, гідрати та гідрати солей) сполук відповідно до даного винаходу, які є підходящими для застосування у медицині, являють собою ті, у яких протиїон або зв'язаний розчинник є фармацевтично прийнятним. Однак солі та сольвати, що містять фармацевтично неприйнятні протиіони або зв'язані розчинники, входять у обсяг даного винаходу, наприклад, для використання як проміжні сполуки при одержанні інших сполук відповідно до даного винаходу та їх фармацевтично прийнятних солей та сольватів. "Заміщений" по відношенню до групи, такої як алкіл, феніл, бензил, гетероарил та
Зо гетероциклічна група, указує на те, що один або декілька атомів водню, приєднаних до атому у цій групі, заміщений замісником, вибраним із групи визначених замісників. Слід розуміти, що термін "заміщений" включає умову, що випливає зі змісту, що таке заміщення знаходиться у відповідності з допустимою валентністю атому, що заміщається, та заміснику, та що заміщення приводить до утворення стабільної сполуки (тобто сполуки, яка не зазнає спонтанного перетворення, наприклад, шляхом гідролізу, перегрупування, циклізації або розщеплення, та яка досить стійка, щоб витримати виділення з реакційної суміші). Коли зазначено, що група може містити один або декілька замісників, один або декілька (по мірі необхідності) атомів у групі можуть бути заміщені. Крім того, один атом у групі може бути заміщений більше ніж одним замісником, за умови, що таке заміщення знаходиться у відповідності з припустимою валентністю атому. Підходящі замісники визначені для кожної заміщеної або необов'язково заміщеної групи.
Спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що можуть бути отримані солі, включаючи фармацевтично прийнятні солі, сполук у відповідності з формулою (І). Ці солі можна отримати іп 5йи у процесі кінцевого виділення та очищення сполуки, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у формі її вільної кислоти або у формі вільної основи з підходящою основою або кислотою, відповідно.
Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами та органічними кислотами, наприклад, такі солі, як ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гіпурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат.
Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та подібні.
Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, 60 пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту,
бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та подібні. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними та органічними основами.
Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, солі амонію та метали з І-ХІІ груп періодичної системи елементів. У деяких варіантах втілення, солі отримують з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію.
Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни природного походження, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та подібні. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, дієтиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін.
Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані з основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними способами. Звичайно, такі солі можуть бути отримані взаємодією форми вільної кислоти цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Ма, Са, Му або К або подібні) або взаємодією форми вільної основи цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно здійснюють у воді або у органічному розчиннику або у суміші двох розчинників. Як правило, використання неводних середовищ, таких як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, є бажаним, де це практично можливо.
Переліки додаткових підходящих солей можна знайти, наприклад, у "Кетіпдіоп'є Рнаптасеціїсаї оЗсієпсе5", 201п ей, Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, Еавзіоп, Ра., (1985); та в "НапароокК ої
Рпагтасешіса! Зав: Ргорегіїез, ЗеІесіоп та Овзе" Бу Біайі та МУептшй (УМіеу-МСН, М/віпнєїт, Септапу, 2002).
Також можна одержати сольвати, включаючи фармацевтично прийнятні сольвати, сполук формули (І). "Сольват" відноситься до комплексу змінної стехіометрії, утвореного розчиненою речовиною та розчинником. Такі розчинники для цілей даного винаходу не можуть впливати на біологічну активність розчиненої речовини. Приклади підходящих розчинників включають, але не обмежуються цим, воду, МеОН, ЕН та АСОН. Сольвати, у яких вода являє собою молекулу розчиннику, звичайно називають гідратами. Гідрати включають композиції, що містять стехіометричні кількості води, а також композиції, що містять різні кількості води.
Сполуки формули (І), включаючи їх солі та сольвати, можуть існувати у кристалічних формах, некристалічних формах або їх сумішах. Сполука або її сіль або сольват також можуть проявляти поліморфізм, тобто здатність існування у різних кристалічних формах. Ці різні кристалічні форми звичайно відомі як "поліморфи". Поліморфні модифікації мають однаковий хімічний склад, але відрізняються упакуванням, геометричним розташуванням та іншим описовим властивостям кристалічного твердого стану. Поліморфи, отже, можуть мати різні фізичні властивості, такі як форма, щільність, твердість, деформуємість, стабільність та розчинність. Поліморфи звичайно мають різні точки плавлення, ІЧ спектри та порошкові рентгенівські дифрактограми, усі із цих характеристик можуть бути використані для ідентифікації. Фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що різні поліморфи можуть бути отримані, наприклад, шляхом зміни або коректування умов, використовуваних у кристалізації/перекристалізації сполуки формули (1).
Винахід також включає різні ізомери сполук формули (1). "Ізомер" відноситься до сполук, які мають той же склад та молекулярну масу, але різняться за фізичними та/або хімічними властивостями. Структурна відмінність може бути у будові (геометричні ізомери) або у здатності обертати площину поляризованого світла (стереоїзомери). Що стосується стереоізомерів, сполуки формули (І) можуть мати один або декілька асиметричних атомів вуглецю та можуть існувати у вигляді рацематів, рацемічних сумішей та у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів. Усі такі ізомерні форми включені у даний винахід, включаючи їх суміші. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може бути у Е або 7 конфігурації. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс- конфігурацію. Усі таутомерні форми також призначені для включення.
Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглець або подібні) сполуки формули (І) може бути присутнім у рацемічній або енантіомерно збагаченій, наприклад, (Н)-, (5)- або (В,5)- конфігурації. У деяких варіантах втілення, кожен асиметричний атом має, щонайменше, 50 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 60 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 70 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 80 95 енантіомерний надлишок, щонайменше, 90 95 60 енантіомерний надлишок, щонайменше, 95 95 енантіомерний надлишок або, щонайменше, 99 95 енантіомерний надлишок у (НК)- або (5)-конфігурації. Замісники біля атомів з ненасиченими подвійними зв'язками можуть, якщо це можливо, бути у цис-(7)- або транс-(Е)-формі.
Отже, використовувана у даній заявці сполука формули (І) може бути у вигляді одного з можливих ізомерів, ротамерів, атропізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді, по суті чистих геометричних (цис або транс) ізомерів, діастереомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей.
Будь-які отримані суміші ізомерів можуть бути розділені, на підставі фізико-хімічних відмінностей компонентів, на чисті або практично чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації.
Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом розділення діастереомерної солі, отриманої з оптично активною кислотою або основою та вивільнення оптично активної кислотної або основної сполуки. Зокрема, основна частина може бути, таким чином, використана для розділення сполук відповідно до даного винаходу на їхні оптичні антиподи, наприклад, шляхом фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-О,0'- пара-толуолвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10- сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можуть бути розділені за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального адсорбенту.
Винахід включає немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук формули (1).
Ізотопно мічені сполуки мають структури, зображені формулами, представленими у даній заявці, за винятком того, що один або декілька атомів заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки відповідно до даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 7190, 140, 15М, ВЕ тр, 82р, 355, 360, 1251, відповідно. Винахід включає різні ізотопно-мічені сполуки, як визначено у даній заявці, наприклад, ті, у яких присутні радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та ""С, або ті, у яких присутні нерадіоактивні ізотопи, такі як 2Н та "ЗС. Такі ізотопно-мічені сполуки корисні у метаболічних дослідженнях (з ""С), дослідженнях кінетики реакцій (з, наприклад, "Н або ЗН), методах детекції або візуалізації, таких як позитронно- емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (5РЕСТ), включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або субстрату у тканині, або при лікуванні пацієнтів з використанням променевої терапії. Зокрема, "ЗР або мічена сполука може бути особливо бажаною для РЕТ або 5РЕСТ досліджень. Ізотопно-мічені сполуки формули (І), як правило, можуть бути отримані звичайними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, або способами, аналогічними тим, які описані у прикладених Прикладах та
Одержаннях, з використанням підходящого ізотопно-міченого реагенту замість раніше використовуваного неміченого реагенту.
Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, особливо дейтерієм (тобто "Н або 0) може давати певні терапевтичні переваги, одержувані у результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіврозпаду іп мімо або зниження необхідних доз або поліпшення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у даному контексті розглядається як замісник сполуки формули (І). Концентрація такого більш важкого ізотопу, конкретно дейтерію, може бути визначена за допомогою коефіцієнта ізотопного збагачення.
Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення", використовуваний у даній заявці, означає співвідношення між поширеністю ізотопів у складі та природною поширеністю конкретного ізотопу. Якщо замісник у сполуці відповідно до даного винаходу позначений як дейтерій, така сполука має коефіцієнт ізотопного збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, щонайменше, 3500 (52,595 включення дейтерію у кожного позначеного атому дейтерію), щонайменше, 4000 (6095 включення дейтерію), щонайменше, 4500 (67,595 включення дейтерію), щонайменше, 5000 (75590 включення дейтерію), щонайменше, 5500 (82,5 905 включення дейтерію), щонайменше, 6000 (9095 включення дейтерію), щонайменше, 6333,3 (9595 включення дейтерію), щонайменше, 6466,7 (97 96 включення дейтерію), щонайменше, 6600 (99 95 включення дейтерію) або, щонайменше, 6633,3 (99,5 95 включення дейтерію).
Репрезентативні варіанти втілення
Різні варіанти втілення даного винаходу описані у даній заявці. Слід мати на увазі, що характерні ознаки, визначені у кожному варіанті втілення, можуть бути об'єднані з іншими характерними ознаками з одержанням наступних варіантів втілення.
Один варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (І), де: кожен К! та Б? незалежно являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, МН», арил, гетероарил або необов'язково заміщений С-.-« алкіл, де зазначений С:-4 алкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил та МН2г;
За являє собою водень, дейтерій, С: -є алкіл, феніл або бензил, та
Аз» являє собою водень, дейтерій або С.-валкіл; або
НЗа та КЗ зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7--ленне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МНе» та Сі-з алкіл;
Ва являє собою водень, Сі- алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, Сі-з алкокси групу, Сі-з галогеналкіл, Сі-з галогеналкокси групу, Сі-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6--ленну гетероциклічну групу, фенокси групу, СООБ, 5022, МНО(О) Р: та МЕР, та
ДА» являє собою водень, дейтерій або С: -з алкіл; або
Вла та КК"? зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7--ленне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МНе» та Сі-з алкіл, за умови, що тільки або 32 та ЗБ, або 72 та В» зв'язані разом, утворюючи кільце;
Де: являє собою водень або дейтерій;
Ае являє собою водень, дейтерій, метил, етил, СОз, СЕз, СН»Е або СНР», та
Зо АЯ являє собою необов'язково заміщений Сі- алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений Сз-1о циклоалкіл, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що включає гідроксил, Сі-з алкокси групу та -ОНае; де зазначений арил, гетероарил, гетероциклічна група та С5-о циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксил; ціано групу; нітро групу; Сі-зз алкокси групу; Сі-з галогеналкіл; Сі1-з галогеналкокси групу; Сі-є алкіл; Сзє циклоалкіл; феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу, Сз-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6-ч-ленну гетероциклічну групу, фенокси групу, СООРБЕ,
ЗОНА? МНО(О)В? та МеВ»; 5-6--ленний гетероарил; 5-6--ленну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МН» та Сі-з алкіл; -СНегНВаеа; -ОНа; -С(0)Н82; -МАаН; -
Со Она;-502На; МНО(О)На; та -БО2МА2В; або
ВРЬ та Б зв'язані разом з утворенням необов'язково заміщеної Сз-7 циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (а): со (а), де п приймає значення 1, 2 або 3, та зазначений Сз.7 циклоалкіл та група формули (а) є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу, Сз-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6--ленну гетероциклічну групу, бензилокси групу,
СООНе, БО, МНОС(О)Ве та МЕ:Ве; кожен Кг незалежно являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщену 4-7-членну гетероциклічну групу,
де зазначений феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу та С.-з алкіл, де зазначена 4-7-членна гетероциклічна група необов'язково заміщена одним-трьома
Замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксо групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, Сі-з галогеналкокси групу та С.-з алкіл; та кожен Р? незалежно являє собою водень або С-в алкіл.
У іншому варіанті втілення даного винаходу К' являє собою водень, галоген або необов'язково заміщений С:-4 алкіл. Підходящим значенням для К' є водень, фтор, хлор або метил. У іншому варіанті втілення К' являє собою водень, фтор або хлор. Підходящим значенням для К!' є водень.
У іншому варіанті втілення даного винаходу К- являє собою водень, галоген або необов'язково заміщений С:-4 алкіл. Підходящим значенням для К2 є водень, фтор, хлор або метил. У іншому варіанті втілення К2 являє собою водень або фтор. У іншому варіанті втілення даного винаходу К? являє собою водень.
У іншому варіанті втілення даного винаходу В! та В? обидва являють собою водень.
У іншому варіанті втілення даного винаходу 32 являє собою водень, С:-є алкіл або феніл.
Підходящим значенням для КЗ2 є водень, метил або феніл. Підходящим значенням для Ка є водень або метил. Підходящим значенням для за є водень.
У іншому варіанті втілення даного винаходу КЗ? являє собою водень або метил. Підходящим значенням для КЗ» є водень.
У іншому варіанті втілення Ка та ЕЗь обидва являють собою водень.
У іншому варіанті втілення даного винаходу Ба та ВЗЬ зв'язані разом з утворенням оксетанілу або тетрагідро-2Н-піранілу.
Інший варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (у:
Е! в? ех Го!
Ж - Ж
М ни М М о
Кк К. . зь в? в? в КУ й й а
Кв)
У іншому варіанті втілення даного винаходу Ка являє собою водень, Сі-є алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений
Ко) гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, Сі-з алкокси групу, Сі-з галогеналкіл, Сі-з галогеналкокси групу, Сі-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6-ч-ленну гетероциклічну групу, фенокси групу, -СООН, -БО2В, - МНС(О) РУ, та - МАР».
У іншому варіанті втілення даного винаходу Ка являє собою водень, С: алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол. Відповідно, Ба являє собою водень, Сі- адлкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений піридиніл або метилен-дибензол. Більш конкретно, Ка являє собою водень, метил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, феніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, бензил або метилен-дибензол. У іншому варіанті втілення Ка являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, феніл, 4-фторфеніл, 4-метоксифеніл, біфеніл, бензил або піридиніл. Підходящим значенням для Ка є ізопропіл.
У іншому варіанті втілення даного винаходу КК"? являє собою водень або метил. Підходящим значенням для К"» є водень.
У іншому варіанті втілення 72 являє собою ізопропіл, та В"? являє собою метил. У іншому варіанті втілення Кг являє собою ізопропіл, та Б"? являє собою водень.
У іншому варіанті втілення даного винаходу БКл2 та Б зв'язані разом з утворенням циклопентилу.
Інший варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (ПВ):
в в? ех Ге)
Ж - Ж щі НМ М М о в К зь
Г- в ре (пу
У іншому варіанті втілення даного винаходу Ка являє собою водень. У іншому варіанті втілення а являє собою дейтерій.
У іншому варіанті втілення даного винаходу ЕР? являє собою водень, метил, етил або СЕз.
Підходящим значенням для Р? є метил.
У іншому варіанті втілення даного винаходу КУ являє собою ізопропіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений піридиніл, 2,3- дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензої|б111,4|діоксиніл або необов'язково заміщений Св-10 циклоалкіл. Відповідно, КО являє собою ізопропіл, необов'язково заміщений Ффеніл, необов'язково заміщений нафтил, ппіразоліл, піридиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3- дигідробензої|Б5І(1,4|діоксиніл або С5-о циклоалкіл, де зазначений феніл та нафтил кожен є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: фтор, хлор, бром, гідрокси групу, ціано групу, метокси групу, трифторметил, метил, трет-бутил, феніл, піроліл, піперидиніл, 4-метилпіперазиніл, морфолініл, фенокси групу та -502МН».
У іншому варіанті втілення даного винаходу Кб являє собою необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений С5-10 циклоалкіл.
У іншому варіанті втілення даного винаходу КУ являє собою метил, С5-о циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піримідиніл, необов'язково заміщений піридазиніл, необов'язково заміщений піразиніл, необов'язково заміщений триазоліл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений тіазоліл, необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл, необов'язково заміщений 1,2,4- оксадіазоліл, необов'язково заміщений ізоксазоліл, тієніл, оксазоліл, хінолініл, необов'язково заміщений бензімідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, тетразоло|1,5-а|піридиніл, імідазо|2,1-
В11,3,4)гіадіазоліл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений тетрагідротіопіран-1,1-діоксид, 1Н-піроло(|2,3-В|Іпіридиніл, 2,3-дигідробензої/1,4|діоксиніл, 5,6,7,8-тетрагідро/(1,2,4|)гриазолої|4,3- а|піразиніл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіазоліл або індолізиніл, де зазначений феніл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазоліл, піразоліл, тіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4- оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензімідазоліл, піперидиніл, піперазиніл та тетрагідро-тіопіран-1,1- діоксид кожен є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, як визначено у формулі (І). Підходящим значенням для КЕ: є феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками. Відповідно, КУ являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл або необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазоліл. Підходящим значенням для КУ є піримідиніл, необов'язково заміщений одним замісником.
У іншому варіанті втілення КУ є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідрокси групу; нітро групу; С1-4 алкокси групу; С:і-з галогеналкіл; Сі-з галогеналкокси групу; Сі- алкіл; Сзвє циклоалкіл, необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що включає: ціано групу, Сч1-з алкіл та Сі-з алкокси групу; феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: фтор, хлор, метил, ціано групу та метокси групу; та 5-6--ленний гетероарил (наприклад, імідазоліл, піразоліл, триазоліл та піридиніл) необов'язково заміщений однією або двома метильними групами.
У іншому варіанті втілення КУ є заміщеним однією групою -СНеВе, -С(О0)Не, -МНО(О) На, -
МНесуве, -К(ОМмНнНаг, -С(О)МНРЄ, -ова, -МАгве, -502МВРЕ, -50282 або -502Н». Відповідно, Ре є заміщеним однією групою -СНгВае, -С(О)В: або -ОНВ.
У іншому варіанті втілення КУ являє собою феніл, заміщений однією групою фтору або хлору та однією групою -СНеВе, -С(О0)На або -С(О)МНАг, де група -СНеНе, -С(О0)На або -
БО С(ОС)МНа знаходиться у пара-положенні фенільного кільця. Відповідно, Кб являє собою феніл, заміщений однією групою фтору та однією групою -СН2гВае, -С(0)На або -С(О)МНВа, де група -
СнНева, -Б(0)82 або -С(О)МНАг знаходиться у пара-положенні фенільного кільця. У іншому варіанті втілення КУ являє собою феніл, заміщений однією групою -СНеВа, -С(О0)Ва або -
С(О)МНА: у пара-положенні. У іншому варіанті втілення КУ являє собою феніл, заміщений групою -СНе2В:г у пара-положенні.
У іншому варіанті втілення Ка являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор та бром.
У іншому варіанті втілення Ка являє собою необов'язково заміщений 5-6б-членний гетероарил. Відповідно, Ка являє собою необов'язково заміщений піридиніл або необов'язково заміщений піримідиніл. Підходящим значенням для Ка є піридиніл або піримідиніл, необов'язково заміщений одним трифторметилом.
У іншому варіанті втілення Ка являє собою Св»; циклоалкіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, гідрокси групу, метил та С.:-з галогеналкокси групу.
У іншому варіанті втілення Ка являє собою необов'язково заміщену гетероциклічну групу.
Відповідно, Кг являє собою піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідро- тіопіран-1,1-діоксид, 1,4-діазепаніл, 4,7-діаза-спіро(2,5|октаніл, З,8-діаза-біцикло/3,2,Цоктаніл,
З3,8-діаза-біцикло|4,2,Ф|октаніл, октагідро-піроло|1,2-а|піразиніл, октагідро-піридо|/1,2-а|піразиніл, октагідро-піролоЇЗ,4-с|Іпіроліл та 5,6,7,8-тетрагідро-імідазо|1,2-а|піразиніл, кожен з яких необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: гідрокси групу, фтор, аміно групу, диметиламіно групу, С:-з галогеналкокси групу,
Сіз алкіл та Сз5 циклоалкіл. Підходящим значенням для Ке є піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: гідрокси групу, фтор, аміно групу, диметиламіно групу, С:-з галогеналкокси групу, Сч-з алкіл та Сз.5 циклоалкіл.
У іншому варіанті втілення даного винаходу БК? та Ре зв'язані разом з утворенням необов'язково заміщеної Сз-7 циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (а).
У іншому варіанті втілення даного винаходу кожен ЕЕ? незалежно являє собою водень або метил.
У іншому варіанті втілення КЕ! являє собою водень, В? являє собою фтор та За, ВЗ», да та
Зо В» кожен являють собою водень.
Інший варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (М) в" в: мо се о що ві пов й п лади ве в? д' ІД -Є еЕ де (М)
Інший варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (М): в! в
Ше: о «ле ві
ЗЬ о)
Кк 5 зо в ве вин к в в (МУ де В'аявляє собою феніл, та В"? являє собою водень.
Вибрані сполуки відповідно до даного винаходу включають: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4-(2-іл)уфеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он;
М-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)/феніл)циклогексанкарбоксамід; (5)-3-(2-(((5)-1-(3-фтор-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он;
(5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4-((3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)метил)феніл)- етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он; 2-фтор-М-(4-гідрокси-4-метилциклогексил)-4-((5)-1-((4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)піримідин-2-іл)аміно)етил)бензамід; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-ілуметил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-4-метил-3-(2-((5)-1-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)феніл)- етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(6-фенілпіридин-3-іл)уетиламіно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-бензоїлфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(5-фенілпіримідин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он; 3-(5-фтор-2-((1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин- 2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іллуетил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(мета-толіл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілуетил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он;
Зо (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл/уетиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-Ізопропіл-3-2-((З-пара-толіл-(1,2,оксадіазол-5-ілметил)-аміно|-піримідин-4-іл)- оксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-ізопропілфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2- он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутокси-3-метилфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин- 2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин- 2-он; 2-фтор-М-(транс-4-гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензамід; (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3-фтор-4-(піперидин-1-карбоніл)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он;
М-циклогексил-2-фтор-4-((5)-1-(5-фтор-4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2- іламіно)етил)бензамід;
М-циклогексил-2-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2-
БО іламіно)етил)бензамід; та (5)-3-(5-фтор-2-(5)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он.
Вибрані сполуки відповідно до даного винаходу включають: (5)-3-(2-(((5)-1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етил)-аміно)піримідин- 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-(((5)-1-(4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)уметил)феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(5-фтор-2-(1-(4-феноксифеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-фторфенокси)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-
Гс10) он;
(5)-93-(2-((5)-1-(4-((25,68)-2,6-диметилморфоліно)метил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іллуетил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іллуетил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл/уетиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(5-(3-"'трифторметил)феніл)піримідин-2-іл/уетиламіно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; та (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піримідин-2-іл/уетиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он.
Вибрані сполуки відповідно до даного винаходу включають: (5)-3-(2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетиламіно)-5-фторпіримідин-4-іл)-4,4- диметилоксазолідин-2-он; (5)-3-(6-хлор-2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-(1-метилциклопропіл)/феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; 2-хлор-М-циклопентил-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)бензамід; (5)-3-(2-((5)-1-(4-((3,3-дифторпіперидин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он;
Зо (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4,7-діазаспіро(2,5|октан-4-ілметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-он; (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин- 2-он; та 2-фтор-М-(транс-4-гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензамід.
Пронумеровані варіанти втілення
Варіант втілення 1. Сполука формули (1): г: в? ех Ге! рив за НМ М М о й в в Бе А в Кк Г- Я ль за
МИ О де: кожен К! та Б? незалежно являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, МН», арил, гетероарил або необов'язково заміщений С-.-« алкіл, де зазначений С:-4 алкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил та МН2г;
Вза являє собою водень, дейтерій, С:-є алкіл, феніл або бензил та
ДЗь являє собою водень, дейтерій або С: -є алкіл; або
За та В3Ь зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце,
де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МНе» та Сі-з алкіл;
Ва являє собою водень, Сів алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково Ззаміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, Сі-з алкокси групу, Сі-з галогеналкіл, Сі-з галогеналкокси групу, Сі-є алкіл, Сз-є циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6--ленну гетероциклічну групу, фенокси групу, СООРе, 50282, МНО(О)В» та МЕРЕ: та
ДА» являє собою водень, дейтерій або С: -з алкіл; або
Вла та КК"? зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7--ленне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МНе» та Сі-з алкіл, за умови, що тільки або 32 та ЗБ, або 72 та В» зв'язані разом, утворюючи кільце;
Де: являє собою водень або дейтерій;
Ае являє собою водень, дейтерій, метил, етил, СОз, СЕз, СНЕ або СНЕ» та
АЯ являє собою необов'язково заміщений Сі- алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений Сз-1о циклоалкіл, де зазначений Сі-є алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що включає гідроксил, Сі-з алкокси групу та -ОНае; де зазначений арил, гетероарил, гетероциклічна група та С5-о циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксил; ціано групу; нітро групу; Сі-з алкокси групу; Сі-з галогеналкіл; Сі1-з галогеналкокси групу; Сі-є алкіл; Сзє циклоалкіл; феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано
Зо групу, нітро групу, Сі-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу, Сз-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6-ч-ленну гетероциклічну групу, фенокси групу, СООРБЕ, 5О2Н?, МНОС(О)В» та МтКеВь; 5-6б-ч-ленний гетероарил; 5-6б-ч-ленну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, МН» та Сі-з алкіл; -СНегНВаеа; -ОНа; -С(0)Н82; -МАаН; - з5 СоОна;-502Н2а; МНО(О)На; та -БО2МА2В; або
ВРЬ та ЕК зв'язані разом з утворенням необов'язково заміщеної Сз-7 циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (а): (а), де п приймає значення 1, 2 або З та зазначений Сз.7 циклоалкіл та група формули (а) є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу, Сз-є алкіл, Сз-6 циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6--ленну гетероциклічну групу, бензилокси групу,
СООНе, БО, МНОС(О)Ве та МЕ:Ве; кожен Кг незалежно являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщену 4-7-членну гетероциклічну групу, де зазначений феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, С:-з галогеналкокси групу та С.-з алкіл, де зазначена 4-7--ленна гетероциклічна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксо групу, С:-з алкокси групу, С:-з галогеналкіл, Сі-з галогеналкокси групу та С.-з алкіл; та кожен К? незалежно являє собою водень або С--є алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Варіант втілення 2. Сполука у відповідності з варіантом втілення 1, де К? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 3. Сполука у відповідності з варіантом втілення 2, де К' являє собою водень, галоген або необов'язково заміщений С-4 алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 4. Сполука у відповідності з варіантом втілення 3, де КЕ" являє собою водень, фтор, хлор або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 5. Сполука у відповідності з варіантом втілення 4, де Ба являє собою водень, Сі-є алкіл, феніл або бензил, та ВЗ» являє собою водень або Сі-в алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 6. Сполука у відповідності з варіантом втілення 5, де БЕЗ» являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 7. Сполука у відповідності з варіантом втілення б, де КЗа являє собою водень, метил або феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 8. Сполука у відповідності з варіантом втілення 7, де Ка являє собою водень, Сі- алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, Сі-з алкокси групу, Сі-з галогеналкіл, Сі-з галогеналкокси групу, Сі-є алкіл, Сзє циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6-ч-ленну гетероциклічну групу, фенокси групу, СООБ?, 502, МНОС(О)Р: та МЕР? та
В? являє собою водень або С з алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 9. Сполука у відповідності з варіантом втілення 8, де Б? являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 10. Сполука у відповідності з варіантом втілення 9, де Ка являє собою водень, Сі-4 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 11. Сполука у відповідності з варіантом втілення 10, де Ка являє собою водень, метил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, феніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, бензил або метилен-дибензол; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 12. Сполука у відповідності з варіантом втілення 11, де Бе являє собою НН; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 13. Сполука у відповідності з варіантом втілення 12, де В являє собою водень, метил, етил або СЕз.
Варіант втілення 14. Сполука у відповідності з варіантом втілення 13, де К9 являє собою ізопропіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений піридиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензоїБ1/1 4 |діоксиніл або необов'язково заміщений Сз-1іо циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант втілення 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку у відповідності з варіантом втілення 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, та її фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
Варіант втілення 16. Спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з варіантом втілення 1 або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує.
Варіант втілення 17. Спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з варіантом втілення 1 або її фармацевтично прийнятної солі та іншого терапевтичного засобу суб'єкту, який цього потребує.
Загальні процедури синтезу
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані за різними способами, включаючи стандартну хімію. Підходящі способи синтезу представлені на схемах, приведених нижче.
Сполуки формули (І) можна отримати за способами, відомими у галузі органічного синтезу, як описано частиною у наступних схемах синтезу. У схемах, описаних нижче, добре зрозуміло, що захисні групи для чутливих або реакційноздатних груп використовують у випадку необхідності у відповідності з загальними принципами або хімією. Маніпуляції із захисними групами здійснюють у відповідності зі стандартними методами органічного синтезу (Т. УУ.
Сгеепе та Р. с. М. М/шв5, "Ргоїесіїме Сгоимирз5 іп Огдапіс Зупіпевів", Тріга еайіоп, Уміеу, Мем! МогК 1999). Ці групи видаляють на підходящій стадії синтезу сполуки з використанням способів, які очевидні спеціалістам у даній галузі техніки. Вибір способів, а також умови реакцій та порядок їх здійснення, повинні бути сумісні з одержанням сполук формули (1).
Спеціалісту у даній галузі техніки буде зрозуміло, чи існує стереоцентр у сполуках формули (ІМ. Відповідно, даний винахід включає обидва можливих стереоіїзомери та включає не тільки рацемічні сполуки, але й окремі енантіомери та/або, рівним чином, діастереомери. Коли сполука бажана у вигляді окремого енантіомеру або діастереомеру, вона може бути отримана шляхом стереоспецифічного синтезу або шляхом розділення кінцевого продукту або будь-якої підходящої проміжної сполуки. Розділення кінцевого продукту, проміжної сполуки або вихідної речовини може бути здійснене будь-яким підходящим способом, відомим у даній галузі техніки.
Дивись, наприклад, "З(егеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз" ру Е. Г. ЄЕїеї, 5. Н. УМіеп та Г. М.
Мапаег (УМіеу-Іпіегзсієпсе, 1994).
Сполуки, описані у даній заявці, можуть бути отримані з комерційно доступних вихідних речовин або синтезовані з використанням відомих органічних, неорганічних та/або ферментативних процесів.
Схема 1
Д
(МНьЬСО маон, но, ЕЮН; ї НО, ЕН НМОСМНО нен 2 й рча ср МВ-6223 ва4-й МВ-8ШБШ6268ШИК0БО6-ШО-- ко зв во до 1 2 КІ
Некомерційні амінокислоти можуть бути отримані у відповідності з процедурами Схеми 1.
Перетворення кетону 1 до відповідного імідазолідин-2,4-діону 2 з наступним гідролізом забезпечує амінокислоту 3.
Схема 2
За - р о
Коли Да ДК сОво ра
НЯМ Он о в8ось,мМеоно НОМ ОМе ББМ.СНСЬ до МА ОМе вена дет ке, в) ве о В х Ви або СЕз во (ТСОрО Колю да х ДОВ ваМаВг
ЕБМ,СНЬСЬ ТНЕ або ЕБО о ІФ) де Мн он дн он : ; 6 за-й 8 де рда
Кк ов Го вв ра мемноме-НСІ ШОН або ТРА о ТВТИ, "РОМЕЄ ОМЕ ІРРОН.НІО /СНЬСЬ р х НМ он
МА М-ОМе 2 ча 9 Ї дав
Кк Є я вЬ ра 7) вззМовг, ТНЕ ! Зв о 2) ВЗ?МавВг, ТНЕ трифосген ; 5 сньь дон РН до ІРОН ню сНось бом яН або ве дев пен пн да зЬ ЕБСОЗ, МаоМе, меон вод вера або 71 М,М'-карбонілдіїмідазол
ТНЕ
А нм о 12 ве одв водЗ
Коли аміноспирт, попередник оксазолідинону, не є комерційно доступним, він може бути отриманий з амінокислоти З, слідуючи процедурам Схеми 2. Коли КЗа-ВЗ, захищений аміноефір 5 обробляють відповідним реактивом Грін'яра з одержанням захищеного аміноспирту б, який проходить через стадію лужної або кислотної реакції видалення захисту. Коли Бай, захищену амінокислоту 8 перетворювали у амід Вайнреба 9, який послідовно обробляли різними реагентами Грін'яра з одержанням захищеного аміноспирту 10. Або лужна або кислотна реакція видалення захисту сполуки 10 дає сполуку 11. Введення групи СО у сполуку 7 або сполуку 11 з одержанням оксазолідинону 12 досягається з використанням деяких реагентів, включаючи (але не обмежуючись цим) трифосген, ЕбеСОз або М-М'-карбонілдіімідазол, як показано на Схемі 2.
Схема З у! (о) в з в ві і же во МН 45 ще нео хеня Хо 13 ві (6) ве МО, нагрівання ро 9) дев» папи к ан о нем доз ман, омЕ о з або без /РОМЕЇ о ванну з або дееЇ-веь ден, вв 12 14 вра КО ртеОН, яВЮН, нагрівання Ве 36 вра В
Оксазолідинон 12 піддають реакції сполучення з дигалоген-піримідином 13 у присутності
Ман та отриману сполуку 14 обробляють первинним аміном 15 у різних умовах реакції, як показано на Схемі 3, з одержанням сполуки 16.
Схема 4
М» ХА в з ку Фін: хи? х 13 хе: й трифостген хе й о да зь -- г», ра - - 5 4 -ь А - Ж в'я ман, омеЕ хі М МН ОН 0 бблютилин хі М М о вееін-К, ОСМ/ЕЮдс дееі-К 11 17 вза Во 14 вза В
Альтернативно, проміжна сполука 14 може бути отримана сполученням аміноспирту 11 та дигалоген-піримідину 13 у присутності основи, такої як дізопропілетиламін, приводячи до проміжної сполуки 17, яка може бути оброблена трифосгеном у присутності основи, такої як 2,6- лутидин, приводячи до проміжної сполуки 14.
Способи застосування
Сполуки відповідно до даного винаходу є інгібіторами мутантного білку ІОН, що має неоморфну активність, та тому корисні для лікування захворювань або розладів, пов'язаних з такими білками, включаючи, але не обмежуючись, клітинно-проліферативні розлади, такі як рак.
Приклади мутантного білку ІОН, що має неоморфну активність, являють собою мутантний
ІОНІ та мутантний ІОН2. Неоморфна активність, пов'язана з мутантним ІОНІ та мутантним
ІОН2, являє собою здатність продукувати 2-гідроксиглутарат (2-НО неоморфна активність), конкретно К-2-НОа (8-2-НО неоморфна активність). Мутації у ІОНІ, пов'язані з 2-НО неоморфною активністю, конкретно К-2-НО неоморфною активністю, включають мутації у залишках 97, 100 та 132, наприклад, 5970, К1000, К132Н, К132С, К1325, К1326, К132І та
К132М. Мутації у ІОН2, пов'язані з 2-НО неоактивністю, конкретно К-2-НО неоморфною активністю, включають мутації у залишках 140 та 172, наприклад, К1400, К14065, К172К,
К172М, К1725, К1725 та К172МУ.
Клітино-проліферативні розлади, зв'язані з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, включають, але не обмежуються цим, рак. Приклади таких ракових захворювань включають гострий лімфобластний лейкоз дорослих; гострий лімфобластний лейкоз, дитячий; гостру гранулоцитарну лейкемію дорослих; рак кори наднирковиків; рак кори наднирковиків дитячий; СНІД-асоційовану лімфому; СНІД-асоційовані злоякісні пухлини; анальний рак; астроцитому, дитячу мозочкову; астроцитому, дитячу церебральну; рак жовчовивідних шляхів, позапечінковий; рак сечового міхура; рак сечового міхура, дитячий; рак кістки, остеосаркому/злоякісну фіброзну гістіоцитому; гліому стовбуру головного мозку, дитячу; пухлину головного мозку, дорослих; пухлину головного мозку, гліому стовбуру головного мозку, дитячу; пухлину головного мозку, мозочкову астроцитому, дитячу; пухлину головного мозку,
Зо церебральну астроцитому/ злоякісну гліому, дитячу; пухлину головного мозку, епендимому, дитячу; пухлину головного мозку, медулобластому, дитячу; пухлину головного мозку, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячі; пухлину головного мозку, гліому зорового шляху та гіпоталамусу, дитячу; пухлину головного мозку, дитячу (інші); рак молочної залози; рак молочної залози та вагітність; рак молочної залози, дитячий; рак молочної залози, чоловічий; бронхіальні аденоми/карциноїди, дитячі; карциноїдні пухлини, дитячі; карциноїдні пухлини, шлунково-кишкові; адренокортикальну карциному; карциному острівкових клітин; карциному невідомого походження; лімфому центральної нервової системи, первинну; мозочкову астроцитому, дитячу; церебральну астроцитому/злоякісну гліому, дитячу; рак шийки матки; ракові захворювання дитячі; хронічний лімфобластний лейкоз; хронічний мієлобластний лейкоз; хронічні мієлопроліферативні розлади; світлоклітинну саркому сухожиль піхви; рак товстої кишки; колоректальний рак, дитячий; шкірну Т-клітинну лімфому; рак ендометрію; епендимому, дитячу; епітеліальний рак яєчників; рак стравоходу; рак стравоходу, дитячий; сімейство пухлин Юінга; екстракраніальну ембріонально-клітинну пухлину, дитячу; позагонадну ембріонально-клітинну пухлину; позапечінковий рак жовчовивідних шляхів; рак очей, внутрішньоочну меланому; рак очей, ретинобластому; рак жовчного міхура; гастральний рак (рак шлунку); гастральний рак (рак шлунку), дитячий; шлунково-кишкові карциноїдні пухлини; ембріонально-клітинну пухлину, екстракраніальну, дитячу; ембріонально-клітинну пухлину, позагонадну; ембріонально-клітинну пухлину яєчників; гестаційні трофобластичні пухлини; гліому стовбуру головного мозку, дитячу; гліому зорового шляху та гіпоталамусу, дитячу; волосяноклітинний лейкоз; рак голови та шиї; гепатоцелюлярний рак (печінки), дорослих (первинний); гепатоцелюлярний рак (печінки), дитячий (первинний); лімфому Ходжкіна, дорослих; лімфому Ходжкіна, дитячу; лімфому Ходжкіна під час вагітності; гіпофарингеальний рак; гліому гіпоталамусу та зорового шляху, дитячу; внутрішньоочну меланому; карциному острівкових клітин (ендокринна підшлуночкова залоза); саркому Капоши; рак нирки; рак гортані; рак гортані, дитячий; гострий лімфобластний лейкоз, дорослих; гострий лімфобластний лейкоз, дитячий; гострий мієлогенний лейкоз, дорослих; гострий мієлогенний лейкоз, дитячий; хронічний лімфоцитарний лейкоз; хронічний мієлобластний лейкоз; волосяноклітинний лейкоз; рак порожнини рота та губ; рак печінки, дорослих (первинний); рак печінки, дитячий (первинний); рак легенів, недрібноклітинний; рак легенів, дрібноклітинний; гострий лімфобластний лейкоз, дорослих; гострий лімфобластний лейкоз, дитячий; лімфоцитарний хронічний лейкоз; СНІД-асоційований лейкоз; лімфому центральної нервової системи (первинна); шкірну Т-клітинну лімфому; лімфому Ходжкіна, дорослих; лімфому Ходжкіна, дитячу; лімфому Ходжкіна під час вагітності; не-Ходжкінську лімфому, дорослих; не-Ходжкінську лімфому, дитячу; не-Ходжкінську лімфому під час вагітності; первинну лімфому центральної нервової системи; макроглобулінемію Вальденстрема; чоловічий рак молочної залози; злоякісні мезотеліоми, дорослих; злоякісні мезотеліоми, дитячі; злоякісні тимоми; медулобластому, дитячу; меланому; внутрішньоочну меланому; карциному з клітин Меркеля; злоякісну мезотеліому; метастатичний плоскоклітинний рак шиї, безсимптомний на ранній стадії; синдром множинних ендокринних неоплазій, дитячий; множинну мієлому/плазматично-клітинну пухлину; фунгоїдний мікоз; мієлодиспластичні синдроми; хронічний мієлогенний лейкоз; гострий мієлогенний лейкоз, дитячий; множинну мієлому; хронічні мієлопроліферативні розлади; рак носової порожнини та навколоносових пазух; рак носоглотки; рак носоглотки, дитячий; нейробластому; не-Ходжкінську лімфому, дорослих; не-Ходжкінську лімфому, дитячу; не-
Ходжкінську лімфому під час вагітності; недрібноклітинний рак легенів; рак ротової порожнини, дитячий; рак ротової порожнини та рак губи; рак ротоглотки; остеосаркому/злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки; рак яєчників, дитячий; епітеліальний рак яєчників; ембріонально-клітинну пухлину яєчників; пограничну пухлину яєчнику; рак підшлункової залози; рак підшлункової залози, дитячий; рак підшлункової залози, острівкових клітин; рак придаткових пазух носа та носової порожнини; рак паращитовидної залози; рак статевого члену; феохромоцитому; пінеальні та супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячі; пухлини гіпофізу; плазматично-клітинну пухлину /множинну мієлому; плевролегеневу бластому; вагітність та рак молочної залози; вагітність та лімфому Ходжкіна; вагітність та не-Ходжкінську лімфому; первинну лімфому центральної нервової системи; первинний рак печінки, дорослих; первинний рак печінки, дитячий; рак передміхурової залози; рак прямої кишки; печінково- клітинний рак (рак нирок); печінково-клітинний рак, дитячий; перехідно-клітинний рак печінкової миски та сечоводу; ретинобластому; рабдоміосаркому, дитячу; рак слинних залоз; рак слинних залоз, дитячий; саркому, сімейство пухлин Юінга; саркому Капоши; саркому (остеосаркому)/злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки; саркому, рабдоміосаркому, дитячу; саркому м'яких тканин, дорослих; саркому м'яких тканин, дитячу; синдром Сезарі; рак шкіри; рак шкіри, дитячий; рак шкіри (меланома); рак шкіри з клітин Меркеля; дрібноклітинний рак легенів; рак тонкої кишки; саркому м'яких тканин, дорослих; саркому м'яких тканин, дитячу; метастатичний плоскоклітинний рак шиї, безсимптомний на ранній стадії; рак шлунку (гастральний рак); рак шлунку (гастральний рак), дитячий; супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячі; шкірну Т-клітинну лімфому; рак чоловічих статевих залоз; тимому, дитячу; злоякісну тимому; рак щитовидної залози; рак щитовидної залози, дитячий; перехідно-клітинний рак печінкової миски та сечоводу; гестаційні трофобластичні пухлини; рак невідомої первинної локалізації, дитячий; незвичайні ракові захворювання у дітей; перехідно- клітинний рак сечоводу та печінкової миски; рак уретри; саркому матки; вагінальний рак; гліому зорового шляху та гіпоталамусу, дитячу; рак вульви; макроглобулінемію Вальденстрема; та пухлину Вільмса.
У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, являє собою рак мозку, такий як астроцитарна пухлина (наприклад, пілоцитарна астроцитома, субепендимальна гігантоклітинна астроцитома, дифузна астроцитома, плеоморфна ксантоастроцитома, анапластична астроцитома, астроцитома, гігантоклітинна гліобластома, гліобластома, вторинна гліобластома, первинна гліобластома дорослих та первинна педіатрична гліобластома); олігодендрогліальна пухлина (наприклад, олігодендрогліома та анапластична олігодендрогліома); олігоастроцитарна пухлина (наприклад, олігоастроцитома та анапластична олігоастроцитома); епендимома (наприклад, міксопапілярна епендимома та анапластична епендимома); медулобластома; примітивна нейроектодермальна пухлина, шванома, менінгіома, атипова менінгіома, анапластична менінгіома; та аденома гіпофізу. У іншому варіанті втілення, рак мозку являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому або супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини (5РМЕТ).
У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, являє собою лейкоз, такий як гострий гранулоцитарний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), хронічний мієлобластний лейкоз (СМ, мієлопроліферативні новоутворення (МРМ), МО5.МРМ, включаючи хронічний мієломоноцитарний лейкоз, пост-МО5З АМІ, пост-МРМ АМІ, пост-МО5Б/МРМ АМІ., аец(5а4)- асоційований високий ризик МОЗ або АМІГ, бласт-фазний хронічний мієлобластний лейкоз, ангіоїмунобластомну лімфому та гострий лімфобластний лейкоз.
У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, являє собою рак шкіри, включаючи меланому.
У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, являє собою рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки або рак легенів.
У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, являє собою саркому, включаючи центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому та фібросаркому.
У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, являє собою холангіокарциному.
Інше захворювання або розлад, пов'язаний з мутантним білююом ІОН, що має К-2-НОа неоморфну активність, являє собою О-2-гідроксиглутарикацидурію.
Інше захворювання або розлад, пов'язаний з мутантним білююом ІОН, що має К-2-НОа неоморфну активність, являє собою хворобу Диллера та синдром Маффуччі.
Використовуваний у даній заявці термін "неоморфна активність" відноситься до набуття нової активності білку, якої не має білок дикого типу або не проявляє її у значному ступені.
Наприклад, неоморфна активність, пов'язана з мутантною формою ІОСНІ та ІОСН2, являє собою здатність відновлення альфа-кетоглутарату до 2-гідроксиглутарату (тобто 2-НО, конкретно Б-2-
НО). Форма дикого типу ІОСНІ та ІОН2 не має здатність відновлення альфа-кетоглутарату до 2- гідроксиглутарату (тобто 2-НО, конкретно К-2-НО), або, якщо вона все-таки має таку здатність,
Зо вона не продукує значні (тобто небезпечні або хвороботворні) кількості 2-НОа.
Використовуваний у даній заявці термін "суб'єкт" відноситься до тварини. Звичайна тварина є ссавцем. Суб'єкт також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, людей, чоловіків або жінок), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та подібних. У деяких варіантах втілення, суб'єкт являє собою примата. Ще у інших варіантах втілення, суб'єктом є людина.
Використовуваний у даній заявці, термін "терапевтично ефективна кількість" по відношенню до сполуки відповідно до даного винаходу означає кількість сполуки, достатню для лікування захворювання або стану суб'єкта, але досить низьку для того, щоб уникнути серйозних побічних ефектів (при розумному співвідношенні користь/ризик), відповідно зваженій медичній точці зору.
Терапевтично ефективна кількість сполуки буде мінятися залежно від конкретної обраної сполуки (наприклад, з урахуванням активності, ефективності та періоду напівжиття сполуки); вибраного шляху введення; стану, що підлягає лікуванню; важкості стану, що підлягає лікуванню; віку, розміру, маси тіла та фізичного стану суб'єкта, що підлягає лікуванню; історії хвороби суб'єкта, що підлягає лікуванню; тривалості лікування; характеру супутньої терапії; бажаного терапевтичного ефекту; та подібних факторів, та може бути визначене звичайним спеціалістом у даній галузі.
Використовуваний у даній заявці, термін "лікувати", "лікуючий" або "лікування" будь-якого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті втілення, до поліпшення захворювання або розладу (тобто уповільнення або пригнічення або зниження розвитку захворювання або, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті втілення "лікувати", "лікуючий" або "лікування" відноситься до полегшення або поліпшення, щонайменше, одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть бути непомітні пацієнту. У іншому варіанті втілення, "лікувати", "лікуючий" або "лікування" відноситься до регулювання захворювання або розладу, або фізично, (наприклад, стабілізація явних симптомів), фізіологічно, (наприклад, стабілізація фізичного параметру) або обома способами. У іншому варіанті втілення, "лікувати", "лікуючий" або "лікування" відноситься до запобігання або затримки виникнення або розвитку або прогресування захворювання або розладу.
Використовуваний у даній заявці, суб'єкт є "таким, що потребує" лікування, якщо такий суб'єкт одержить від такого лікування перевагу з погляду біологічної, медичної або якості життя.
Сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити будь-яким підходящим способом, включаючи пероральне та парентеральне введення. Парентеральне введення звичайно здійснюють шляхом ін'єкції або інфузії, та включає внутрішньовенні, внутрішньом'язові та підшкірні ін'єкції або інфузії.
Сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити разово або у відповідності зі схемою введення, де визначену кількість доз вводять через різні інтервали часу протягом заданого періоду часу. Наприклад, дози можна вводити один, два, три або чотири рази на день. Дози можна вводити, поки не буде досягнутий бажаний терапевтичний ефект, або невизначено довго для підтримки бажаного терапевтичного ефекту. Підходящі схеми введення для сполуки відповідно до даного винаходу залежать від фармакокінетичних властивостей цієї сполуки, наприклад, абсорбції, розподілу та періоду напіввиведення, які можуть бути визначені спеціалістом у даній галузі. Крім того, підходящі схеми введення, включаючи тривалість таких схем введення, для сполуки відповідно до даного винаходу залежить від захворювання або стану, що підлягає лікуванню, важкості захворювання або стану, віку та фізичного стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, історії хвороби суб'єкта, що підлягає лікуванню, характеру супутньої терапії, бажаного терапевтичного ефекту та подібних факторів у межах знань та досвіду спеціаліста у даній галузі. Крім того, такому спеціалісту у даній галузі також буде зрозуміло, що може знадобитися коректування підходящих схем введення з урахуванням конкретної реакції суб'єкта на використовувану схему введення або із часом, якщо конкретний суб'єкт буде потребувати змін. Типові добові дози можуть варіюватися залежно від конкретного обраного шляху введення. Типові добові дози для перорального введення для людини з масою тіла приблизно 70 кг знаходяться у діапазоні від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг сполуки формули (1).
Один варіант втілення даного винаходу забезпечує спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, що має неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) суб'єкту, який потребує лікування такою сполукою. У одному варіанті втілення, захворювання або розлад, пов'язаний з мутантною формою ІОН, що має неоморфну активність, являє собою клітино-проліферативний розлад. У іншому варіанті втілення, клітино-проліферативний розлад являє собою ракове
Зо захворювання. У іншому варіанті втілення, ракове захворювання являє собою ракове захворювання, пов'язане з мутантною ІОНІ, що має 2-НО неоморфну активність, або мутантною ІСН2, що має 2-НО неоморфну активність. У іншому варіанті втілення неоморфна активність являє собою БК-2-НО неоморфну активність. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною ІОНІ, що має 2-НО або К-2-НО неоморфну активність, що має мутацію на залишках 97, 100 або 132, таку як 5970, К1000, К132Н, А132С, В1325, 81320,
К132 та К1З32УМ. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною ІОСН2, що має 2-НО або К-2-НО неоморфну активність, що має мутацію на залишках 140 або 172, наприклад, К1400), К1400, К172К, К172М, К1725, К1725 та К172М. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою рак мозку, лейкоз, рак шкіри, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, рак легенів або саркому. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини, гострий гранулоцитарний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, хронічний мієлобластний лейкоз, меланому, пухлини передміхурової залози, щитовидної залози, товстої кишки, легенів, центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому, фібросаркому та холангіокарциному.
Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, що має В-2-НО неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з формулою (І) суб'єкту, який цього потребує, де захворювання або розлад являє собою Ю-2- гідроксиглутарикацидурію, хворобу Олл'є або синдром Маффуччі.
Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує застосування сполуки формули (Ії) у терапії. У наступному варіанті втілення терапія направлена на захворювання або розлад, пов'язаний з мутантною формою ІОН, що має неоморфну активність. У іншому варіанті втілення терапія направлена на клітино-проліферативний розлад, пов'язаний з мутантною формою ІОН, що має неоморфну активність. У іншому варіанті втілення терапія направлена на ракове захворювання. У іншому варіанті втілення терапія направлена на ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, таким як мутантна ІОНІ, що має 2-НО неоморфну активність, або мутантна ІСОН2, що має 2-НО неоморфну активність. У іншому варіанті втілення неоморфна активність являє собою К-2-НО неоморфну активність. У бо іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною ІОНІ, що має 2-НО або
В-2-НО неоморфну активність, що має мутацію на залишках 97, 100 або 132, таку як 5970,
КТ000, К132Н, К132С, К1325, К1320, К132Ї та К132МУ. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною ІСН2, що має 2-НО або К-2-НО неоморфну активність, що має мутацію на залишку К140 або 172, наприклад, К1400, К1400, К172К, К172М, К1725,
К1720 та К172МУ. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою рак мозку, лейкемію, рак шкіри, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, рак легенів або саркому. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини, гострий гранулоцитарний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, хронічний мієлобластний лейкоз, меланому, пухлини передміхурової залози, щитовидної залози, товстої кишки, легень, центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому, фібросаркому та холангіокарциному.
Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує застосування сполуки формули (Ії) у терапії, де терапія являє собою ЮО-2-гідроксиглутарикацидурію, хворобу Олл'є або синдром
МаффФфуччі.
Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує застосування сполуки у відповідності з формулою (І) для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, що має неоморфну активність. У одному варіанті втілення захворювання або розлад, пов'язаний з мутантною формою ІОН, що має неоморфну активність, являє собою клітиннопроліферативний розлад. У іншому варіанті втілення, клітиннопроліферативний розлад являє собою ракове захворювання. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, таким як мутантна ІОНІ, що має 2-НО неоморфну активність, або мутантна ІОН2, що має 2-НО неоморфну активність. У іншому варіанті втілення неоморфна активність являє собою К-2-НО неоморфну активність. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною ІЮНІ, що має 2-НО або К-2-НО неоморфну активність, що має мутацію на залишках 97, 100 або 132, таку як 5970, К1000, К132Н, А132С,
К1325, К1320, К132І та К132У. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною ІОСН2, що має 2-НО або К-2-НО неоморфну активність, що має мутацію на залишках
Зо 140 або 172, наприклад, К1400, К1406, К172К, К172М, К1725, К1720 та К172МУ. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою рак мозку, лейкемію, рак шкіри, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, рак легенів або саркому. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини, гострий гранулоцитарний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, хронічний мієлобластний лейкоз, меланому, пухлини передміхурової залози, щитовидної залози, товстої кишки, легенів, центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому, фібросаркому та холангіокарциному.
Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує застосування сполуки у відповідності з формулою (І) для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, що має К-2-НО неоморфну активність, де захворювання або розлад являє собою О-2-гідрокси-глутарикацидурію, хворобу Олл'є або синдром Маффуччі.
Композиції
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І) та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані та упаковані у компактну форму, у якій терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу можна вилучити та потім дати суб'єктові, таку як форма з порошками або сиропами. Альтернативно, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані та упаковані у одиничній лікарській формі, у якій кожна фізично дискретна одиниця містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу. При одержанні у одиничній лікарській формі, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу звичайно містять від приблизно 5 мг до 500 мг сполуки формули (1).
Використовуваний у даній заявці термін "фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт" означає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або носій, які, наприклад, включені у дану форму або узгоджені з фармацевтичною композицією. Кожен ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції, коли вони змішані таким чином, що взаємодії, які могли б суттєво знизити ефективність сполуки відповідно до даного винаходу при введенні суб'єктові, та взаємодії, які привели б до фармацевтичних композицій, які не є фармацевтично прийнятними, відвернені. Крім того, кожен ексципієнт повинен, звичайно, бути у досить високому ступені чистоти, щоб зробити його фармацевтично прийнятним.
Сполука відповідно до даного винаходу та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт(и) як правило, будуть приготовлені у лікарській формі, пристосованій для введення суб'єктові бажаним способом введення. Наприклад, лікарські форми включають ті форми, які адаптовані для (1) перорального введення, такі як таблетки, капсули, каплети, драже, пастилки, порошки, сиропи, еліксири, суспензії, розчини, емульсії саше та ооблатки; та (2) парентерального введення, такі як стерильні розчини, суспензії та порошки для розведення.
Підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти будуть варіюватися залежно від конкретної обраної лікарської форми. Крім того, підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути обрані для конкретної функції, яку вони можуть виконувати у композиції. Наприклад, певні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатністю спростити одержання однорідних лікарських форм. Певні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатністю спростити одержання стабільних лікарських форм. Певні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатністю спростити доставку або транспортування сполуки або сполук відповідно до даного винаходу, що вводяться суб'єктові один раз, від одного органу або частини тіла у інший орган або іншу частину тіла.
Певні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатністю стимулювати дотримання хворим режиму та схеми лікування.
Підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти включають наступні види ексципієнтів: розріджувачі, змащуючі речовини, зв'язуючі речовини, розпушувачі, наповнювачі, речовини, що сприяють ковзанню; гранулюючі агенти, покриваючі агенти, змочуючі агенти, розчинники, співрозчинники, суспендуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, ароматизатори, маскуючі аромат агенти, барвники; речовини, що запобігають злипанню; зволожувачі, хелатуючі агенти, пластифікатори, агенти, що підвищують в'язкість, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини та буферні агенти.
Кваліфіковані спеціалісти мають знання та знання у даній галузі, щоб дати їм можливість вибрати підходящі фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти у відповідних кількостях для використання у винаході. Крім того, існує ряд ресурсів, доступних спеціалісту у даній галузі, які
Зо описують фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти та можуть бути корисні у виборі підходящих фармацевтично прийнятних носіїв та ексципієнтів. Приклади включають
Ветіпдюп'в РНаптасеціїйса! Зсіеєпсез (Маск Рибріїзпіпд Сотрапу), Те Напароок ої Рпаптасецшіісаї!
Адайімез (Сомег Рибіїєпіпод І іпйеа) та Те Напароок ої Рпапгтасецшіісаї! Ехсіріепі5 (Ше Атегісап
Рпаптасешііса! Аззосіайноп та Те Рпагтасеціїса! Ргез5).
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу отримані з використанням методик та способів, відомих спеціалістам у даній галузі техніки. Деякі способи, звичайно використовувані у даній галузі техніки, описані у Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе5 (Маск
Рибіїзпіпд Сотрапу).
У одному аспекті, винахід відноситься до твердої лікарської форми для перорального використання, такої як таблетка або капсула, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу та розріджувач або наповнювач. Підходящі розріджувачі або наповнювачі включають лактозу, сахарозу, декстрозу, маніт, сорбіт, крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль та попередньо желатинізований крохмаль), целюлозу та її похідні, (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), сульфат кальцію та двохосновний фосфат кальцію. Пероральна тверда лікарська форма може додатково містити зв'язуючу речовину. Підходящі сполучні включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль та попередньо желатинізований крохмаль), желатин, гуміарабік, альгінат натрію, альгінову кислоту, трагакант, гуарову камедь, повідон та целюлозу та її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу). Пероральна тверда лікарська форма може додатково містити розпушувач. Підходящі розпушувачі включають кросповідон, крохмальгліколят натрію, кроскармелозу, альгінову кислоту та натрій карбоксиметилцелюлозу.
Пероральна тверда лікарська форма може додатково містити змащуючу речовину. Підходящі мастильні речовини включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію та тальк.
У випадку необхідності, одинична доза композиції для перорального введення може бути мікроінкапсульована. Композиція може також бути отримана, щоб продовжити або підтримувати вивільнення як, наприклад, шляхом покриття або вбудовуванням часток матеріалу у полімери, віск або подібне.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути з'єднані з розчинними полімерами у якості носіїв лікарських засобів. Такі полімери можуть включати бо полівінілпіролідон, піранспівполімер, полігідроксипропіл- метакриламідфенол,
полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілізин, заміщені пальмітоїльними залишками. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути з'єднані із класом полімерів, що біорозкладаються, корисних для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, поліепсилонкапролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціанакрилатами та поперечно-зшитими або амфіпатичними блокспівполімерами гідрогелів.
У іншому аспекті, винахід відноситься до рідкої пероральної лікарської форми. Рідини для перорального застосування, такі як розчин, сиропи та еліксири, можуть бути приготовлені у формі одиничної дози, таким чином, що дана кількість містить заздалегідь визначену кількість сполуки відповідно до даного винаходу. Сиропи можуть бути отримані шляхом розчинення сполуки відповідно до даного винаходу у досить ароматизованому водному розчині; тоді як еліксири готують за допомогою нетоксичного спиртового носія. Суспензії можуть бути формульовані диспергуванням сполуки відповідно до даного винаходу у нетоксичному носії.
Солюбілізатори та емульгатори, такі як етоксильовані ізостеарилові спирти та поліоксиетиленсорбітолові ефіри, консерванти, смакові добавки, такі як масло перцевої м'яти або інші натуральні підсолоджувачі, або сахарин або інші штучні підсолоджувачі та подібні, також можуть бути додані.
У іншому аспекті, винахід відноситься до парентерального введення. Фармацевтичні композиції, адаптовані для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати та розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною, із кров'ю передбачуваного реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та згущувачі. Композиції можуть бути представлені у однодозових або багатодозових контейнерах, наприклад, запаяних ампулах та флаконах, та можуть зберігатися у стані сухої заморозки (ліофілізованому), що вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Розчини для ін'єкцій, приготовлені для негайного приймання, та суспензії можна отримати зі стерильних порошків, гранул та таблеток.
Комбінації
Сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити або одночасно з, або до або після, одного або декількох інших терапевтичних засобів. Сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити окремо, одним і тим же або різними шляхами введення або разом у одній фармацевтичній композиції, як і інший засіб (засоби).
У одному варіанті втілення, винахід забезпечує продукт, що містить сполуку формули (І) та, щонайменше, один інший терапевтичний засіб як об'єднаний препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування у терапії. У одному варіанті втілення, терапія являє собою лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН. Продукти, надані як об'єднаний препарат, включають композицію, що містить сполуку формули (І) та інший терапевтичний засіб(засоби) спільно у одній і тій же фармацевтичній композиції, або сполука формули (І) та інший терапевтичний засіб(засоби) у окремій формі, наприклад, у формі набору.
У одному варіанті втілення, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) та інший терапевтичний засіб(засоби). Необов'язково, фармацевтична композиція може включати її фармацевтично прийнятний ексципієнт, як описано вище.
У одному варіанті втілення, винахід забезпечує набір, що містить дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше, одна з яких містить сполуку формули (І). У одному варіанті втілення, набір містить засоби для роздільного зберігання зазначених композицій, такі як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Приклад такого набору являє собою блістерне упакування, як правило, використовуване для упакування таблеток, капсул та подібного.
Набір відповідно до даного винаходу може бути використаний для введення різних лікарських форм, наприклад, пероральних та парентеральних, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування або для титрування окремих композицій однієї відносно іншої. Для надання допомоги дотримання режиму та схеми лікування, набір відповідно до даного винаходу, як правило, містить інструкцію із введення.
У комбінованій терапії відповідно до даного винаходу, сполука відповідно до даного винаходу та інший терапевтичний засіб можуть бути виготовлені та/(або сформульовані одним і тим же або різними виробниками. Більше того, сполука відповідно до даного винаходу та інший терапевтичний засіб можуть бути об'єднані у складі комбінованої терапії: (ї) до випуску комбінованого препарату для лікаря (наприклад, у випадку набору, що містить сполуку відповідно до даного винаходу та інший терапевтичний засіб); (ії) самим лікарем (або під бо керівництвом лікаря) незадовго до введення; (ії) у самого пацієнта, наприклад, під час послідовного введення сполуки відповідно до даного винаходу та іншого терапевтичного засобу.
Відповідно, винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, де лікарський засіб отриманий для введення з іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує застосування іншого терапевтичного засобу для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, де лікарський засіб вводять зі сполукою формули (1).
Винахід також забезпечує сполуку формули (І) для використання у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІЮОН, де сполуку формули (1) одержують для введення з іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує інший терапевтичний засіб для використання у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, де інший терапевтичний засіб одержують для введення зі сполукою формули (І). Винахід також забезпечує сполуку формули (І) для використання у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, де сполуку формули (І) вводять із іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує інший терапевтичний засіб для використання у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, де інший терапевтичний засіб вводять зі сполукою формули (1).
Винахід також забезпечує застосування сполуки формули (І) для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, де пацієнта раніше (наприклад, протягом 24 годин) лікували іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує застосування іншого терапевтичного засобу для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою ІОН, пацієнта раніше (наприклад, протягом 24 годин) лікували сполукою формули (1).
У одному варіанті втілення, інший терапевтичний засіб вибирають із: інгібіторів рецепторів фактору росту судинного ендотелію (МЕСРЕ), інгібіторів топоізомерази ІЇ, інгібіторів пом'якшення, алкілуючих засобів, протипухлинних антибіотиків, антиметаболітів, ретиноїдів та інших цитотоксичних засобів.
Приклади інгібіторів рецептору фактору росту судинного ендотелію (МЕСЕ) включають, але
Зо не обмежуються цим, бевацизумаб (що продається під товарним знаком Амавзіїпе виробником
Сепепіесп/Коспе), акситиніб, (М-метил-2-|(З-КЕ)-2-піридин-2-ілетеніл|-1 Н-індазол-б- іл|сульфаніл|бензамід, також відомий як АСО13736 та описаний у публікації РСТ Мо. УМО 01/002369), Бриваніб Аланінат ((5)-(8)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- метилпіроло(2,1-Ц(11,2,4|Ігриазин-6-ілокси)пропан-2-іл)2-амінопропаноат, також відомий як ВМ5- 582664), мотесаніб (М-(2,3-дигідро-3,3-диметил-1 Н-індол-б-іл)-2-(4-піридинілметил)аміно |-3- піридинкарбоксамід та описаний у РСТ публікації Мо. УМО 02/066470), пасиреотид (також відомий як 5ОМ230 та описаний у РСТ публікації Мо. МО 02/010192) та сорафеніб (що випускається під торговою назвою Мехамагое).
Приклади інгібіторів топоіїзомерази ІІ, включають, але не обмежуються цим, еопозид (також відомий як МР-16 та етопозидфосфат, продаються під торговими марками Торозаге, МеРезідФ та Еюрорпо5Ф)) та теніпозид (також відомий як ММ-26, що випускається під торговою назвою
Митоп).
Приклади алкілуючих засобів, включають, але не обмежуються цим, темозоломід (продається під торговими марками Тетодаге? та Тетодаю виробником 5спегіпд-Ріоцднп/Мегек), дактиноміцин (також відомий як актиноміцин-Ю та що випускається під торговою назвою
Со5тедепФт), мельфалан (також відомий як І-РАМ, І-сарколізин та фенілаланінмустард, що випускається під торговою назвою АїКегапФ)), альтретамін (також відомий як гексаметилмеламін (НММ), що випускається під торговою назвою НехаїЇепФ), кармустин (що випускається під торговою назвою ВІСМОФ), бендамустин (що випускається під торговою назвою Тгеапааф), бусульфан (продається під торговими марками ВизиМех? та МуїегапФ), карбоплатин (що випускається під торговою назвою РагаріайпФ), ломустин (також відомий як ССМИ, що випускається під торговою назвою СеемМмЦФф), цисплатин (також відомий як СЮОР, продається під торговими марками Ріаїіпоїю та Ріайпоке-АО), хлорамбуцил (що випускається під торговою назвою ІГейиКегапФ), циклофосфамід (продається під торговими марками Суїохапб та Меозагф), дакарбазин (також відомий як ОТІС, БІС та імідазолкарбоксамід, що випускається під торговою назвою ОТІС-ЮотеФ), альтретамін (також відомий як гексаметилмеламін (НММ), що випускається під торговою назвою НехаїепФф)), іфосфамід (що випускається під торговою назвою
ІехФ), прокарбазин (що випускається під торговою назвою МаїціапеФ), мехлоретамін (також відомий як азотистий іприт, мустин та мехлоретамінгідрохлорид, що випускається під торговою бо назвою МизіагдепФб)), стрептозоцин (що випускається під торговою назвою 2апозагюе), тіотепа
(також відомий як тіофосфоамід, ТЕБРА та Т5РА та що випускається під торговою назвою
Тіоріехфб).
Приклади протипухлинних антибіотиків включають, але не обмежуються цим, доксорубіцин (продається під торговими марками Аагіатусіп?т? та КибрехФ)), блеоміцин (що випускається під торговою назвою ІепохапеФ), даунорубіцин (також відомий як даунорубіцингідрохлорид, дауноміцин та рубідоміцингідрохлорид, що випускається під торговою назвою СегибіадіпеФф», даунорубіцин ліпосомальний (даунорубіцинцитратліпосома, що випускається під торговою назвою ЮОаипоХотеФф)), мітоксантрон (також відомий як ОНАЮ, що випускається під торговою назвою Момапігопеф)), епірубіцин (що випускається під торговою назвою ЕПепсе М), ідарубіцин (продається під торговими марками ІдатусіпФ), ІЧатусіп РЕБ5Ф)) та мітоміцин С (що випускається під торговою назвою МшиїатусіпФ)).
Приклади антиметаболітів включають, але не обмежуються цим, кларибін (2- хлордеоксиаденозин, що випускається під торговою назвою ІеивзіайпФ), 5-фторурацил (що випускається під торговою назвою АагисіїФ)), б-тіогуанін (що випускається під торговою назвою
РигіпеїййокКе), пеметрексед (що випускається під торговою назвою АїЇйтіаФф), цитарабін (також відомий як арабінозилцистеїн (Ага-С), що випускається під торговою назвою Суозаг-ОФ), цитарабін ліпосомальний (також відомий як І ірозота! Ага-С, що випускається під торговою назвою ЮероСуї"М) децитабін (що випускається під торговою назвою Басодепф), гідроксисечовина (продається під торговими марками НуагеафФ, Огохіа" та Муїосеї М), флюдарабін (що випускається під торговою назвою РіІшдагафФ), флоксуридин (що випускається під торговою назвою ЕШОКФ)), кладрибін (також відомий як 2-хлордеоксиаденозин (2-СаА), що випускається під торговою назвою І еизіаййп"М), метотрексат (також відомий як аметоптерин, метотрексат натрію (МТХ), продається під торговими марками КПпешитаїгех?т? та ТгехаїЇї мМ) та пентостатин (що випускається під торговою назвою Мірепкю).
Приклади ретиноїдів включають, але не обмежуються цим, алітретиноїн (що випускається під торговою назвою РапгейіпФ)), третиноїн (вся-транс-ретиноєва кислота, також відома як АТКА, що випускається під торговою назвою МезапоїідФ)), Ізотретиноїн (13-цис-ретиноєва кислота, продається під торговими марками Ассшщапе?т, АтпевіеетФ, СіІагамі5Ф, СіІаги5тб, Юесшапф,
Івоїапеф), ІгоїеспФ), ОгаїапеФ), Ізоїгеке та Зоїгеї?)) та бексаротен (що випускається під торговою
Зо назвою ТагогеїіпФ)).
Приклади інших цитотоксичних засобів включають, але не обмежуються цим, триоксид миш'яку (що випускається під торговою назвою ТгізепохФ)), аспарагіназа (також відома як 1- аспарагіназа та Егміпіа І-аспарагіназа, продається під торговими марками ЕїІ5рагб та
Кіагоїазеф)).
Проміжні сполуки та Приклади
Наступні приклади призначені бути тільки ілюстративними, та не обмежують яким-небудь чином. Якщо не зазначене інше, наступні Проміжні сполуки та сполуки Прикладів очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням колонок КеадізерФ КІ від
ТеїІєдупе І5со, Іпс. Використовувані скорочення означають ті, які є загальноприйнятими у даній галузі або означають наступне: до їдупллет 77111111 ддо 000 Ідуплетдуплетів//////1ссСс гексафторфосфат мо 77711111 |мультиплетГ//////77711111111111111111111111111111111111ссСсС мМ 11111111 фмікромолярний.у///:/ОСССССССССССССС1111111111111111111111сСсСсСсС нм 77771111 |Нанометр//////////777777111111111111111111111111111111ссСсСсС
НМ 11111111 |Наномолярзний.у////////////С1111111111111111111111111ссСсСсСсС
ЯМРО 1111111 фядерниймагнітнийрезонансо///////7777777777777711111111111111111111сСсСсС комплекс 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІЇ) дихлорид
Рос аРЮ С ру тріс(2-карбоксиетил)фосфін
Вимірювальні прилади
РХМС:
Дані РХМС (що також називаються у даній заявці як просто М5) записували з використанням УмМаїег5 Зузіет (Асийу ОРІ С та мас-спектрометр Місготав5 20; Колонка: Асийу
НУ С18 1,8-тісгоп, 2,1х50 мм; градієнт: 5-95 95 ацетонітрил у воді з 0,05 95 ТРА впродовж 1,8 хвилин; швидкість потоку 1,2 мл/хвил.; діапазон молекулярної маси 200-1500; напруга на конусі 20 В; температура колонки 50 "С). Всі маси, про які повідомлялося, являють собою маси протонованих вихідних іонів, якщо не зазначено інше.
Мас-спектрометрія високого розділення (МСВР):
МОСВР Спосіб А: дані ЕІ-«МС записували з використанням Зупарі 52 НОМ5 (ТОЕ мас- спектрометр, Умаїег5) з джерелом іонізації електророзпиленням. Розділення системи МС становило приблизно 15000. Лейцин Енкефалін був використаний як фіксована маса (внутрішні стандарти), які вводили через фіксуючий розпорошуючий зонд. Сполуку відбирали у мас- спектрометр за допомогою ОРІ С (Асдийу, Умаїег5) із зонду для відбору проб. Розділення здійснювали на колонці Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1х50 мм при швидкості потоку 0,2 мл/хвил. з градієнтом від 5 до 95 95 впродовж З хвилин. Розчинник А являв собою воду з 0,1 95 мурашиною кислотою та розчинник В являв собою ацетонітрил з 0,1 95 мурашиною кислотою. Виявили, що точність маси системи була «5 частин на мільйон з фіксованою масою.
МСВР Спосіб В: дані РХ-МС/ЕІ-МС записували на Асдийу 52 Хемо ОТог-А5(ЕМУНМ) 20000 точність «5 частин на мільйон. Розділення здійснювали на колонці Асдийу С5Н 1,7 мкм 2,1х50 мм - 50 "С елюент А: вода «т 3,75 мМ ацетат амонію. Елюент В: ацетонітрил. Градієнт: від 2 до 98 95 В у 4,4 хвил. - потік 1,0 мл/хвил.
МСВР способи А та В згадуються по всій заявці як МСВР(А) або МСВР/(В), відповідно.
Проміжні сполуки
Проміжна сполука А: (В)-4-ізобутилоксазолідин-2-он
Х га
До охолодженого (4 "С) розчину (Н)-2-аміно-4-метилпентан-1-олу (2,98 г, 25,4 ммоль) та триетиламіну (7,6 мл, 54 ммоль, 2,1 еквіваленти) у СНоСіІ» (80 мл) додавали краплинним способом розчин трифосгену (2,52 г, 8,49 ммоль, 0,334 еквіваленти) у 10 мл СНоСі» впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 4 "С впродовж 15 хвилин, нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж додаткової години. Суміш обробляли насиченим розчином МНАСІ (25 мл), з наступною обробкою СНесСі» (50 мл) та отриману суміш перемішували впродовж 20 хвилин. Шари розділяли та органічний шар промивали водою. Об'єднані водні шари екстрагували за допомогою СНесСі» (50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»х, фільтрували та концентрували з одержанням (Н)-4-ізобутилоксазолідин-2-ону (3,22 г) з 88 95 виходом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії реакції без очищення. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 4,53--4,47 (м, 1Н), 4,00-3,92 (м, 2Н), 1,67 (ддкв, 9-13, 8,0, 6,5 Гц, 1Н), 1,56-1,48 (м, 1Н), 1,40-1,32 (м, 1Н), 0,95 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН), 0,93 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН).
Проміжні сполуки у Таблиці 1 отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки А.
Таблиця 1
Проміжна сполука В Проміжна сполука С Проміжна сполука Ю в) Ге)
Д Ї Х
НМ (в) АХ НМ в)
Х / НМ 6) Х / х- А Ки
Проміжна сполука Е Проміжна сполука Е Проміжна сполука с
Х Ї Х
НМ (6) я НМ в); -й я що / «и о, (7 ); М /
Проміжна сполука Н Проміжна сполука І Проміжна сполука .) о (Ф)
Д ? Д
НМ Ге) АХ НМ (6)
К НМ ІФ)
Проміжна сполука К Проміжна сполука І. пн (в)
Х ?
НМ (в)
НМ
Ей | |Ф)
Е
Таблиця 2
Хімічна назва, хімічні зсуви ЯМР та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 1 "Н ЯМР (400 МГу) б м.д. РХМС
В: (5)-4- (СОСІ») 6,59 (шир.с, 1Н), 4,53-4,48 (м, 1Н), 4,01-3,92 | Немає УФ ізобутилоксазолідин-2-он | (м, 2Н), 1,71-1,54 (м, 2Н), 1,42-1,35 (м, 1Н), 0,94 (д, | сигналу 9-6,5 Гц, ЗН), 0,93 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН)
С: (5)-4-трет- (СОзОб) 4,37 (т, У-9,1 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 9-91, 5,6 Немає УФ бутилоксазолідин-2-он Гу, 1Н), 3,61 (дд, 9У-9,1, 5,6 Гц, 1Н), 0,90 (с, 9Н) сигналу р: (45,58)-5-метил-4- (СОзОб) б 7,42-7,32 (м, ЗН), 7,27-7,24 (м,2Н), 5,05 | Немає УФ фенілоксазолідин-2-он (дкв, У-8,0, 6,4 Гц, 1Н), 4,98 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 0,89 (д,| сигналу 3-6,5 Гц, ЗН)
Е: (5)-4-(піридин-3- МС т/ 165,1 іл)уоксазолідин-2-он МАН):
Е: (5)-4-(піридин-2- (СОСІ») 8,62 (дт, У-5,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,80 (тд, 9У-7,8, МСВР (В) т/2 іл)уоксазолідин-2-он 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), |165,0663 6,40 (шир.с, 1Н), 5,12 (дд, У-8,8, 5,8 Гц, 1Н), 4,86 (т, | (МАН 9-9,0 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 9У-8,5, 5,5 Гц, 1Н) а:(5)-4-(піридин-4- (СОСІ») 8,67-8,66 (м, 2Н), 7,36-7,34 (м, 2Н), 6,50 МСВР (В) т/2 іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 5,04-5,00 (м, 1Н), 4,80 (т, У-8,8 Гц, 1Н), |165,0664 4,16 (дд, У-8,5, 6,5 Гц, 1Н) МАН):
Н: (5)-4-метил-4- (СОСІ») 7,45-7,33 (м, 5Н), 6,10 (шир.с, 1Н), 4,39 (кв, | МСВР (В) т/7 фенілоксазолідин-2-он 98,4 Гц, 2Н), 1,79 (с, ЗН) 178,0871
МАН):
І. 4,4-диметилоксазолідин- | (СОСІз) 4,96 (шир.с, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 1,40 (с, 6Н) Немає УФ 2-он сигналу
У: (5)-4-метил-4- (СОСІ») 7,33-7,19 (м, 5Н), 6,86 (шир.с, 1Н), 4,32-4,27 | МС т/; 177,9 фенілоксазолідин-2-он (м, 2Н), 1,67 (с, ЗН) МАН):
К: (8)-4-(4-фторфеніл)-4- | (СОСІ») б 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 6,06 МС т/; 195,9 метилоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,39 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,33 (д, 9-8,3 Гц, | (МАН): 1Н), 1,78 (с, ЗН
І: З-окса-1- (СОСІ») б 5,62 (шир.с, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 1,90-1,65 (м, | Немає УФ азаспіроІ(4,4|нонан-2-он вн сигналу
Проміжна сполука М: 4-феніл-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан-2-он о (о); (в)
Стадія 1: Одержання 4-(аміно(феніл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-олу
До дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-ону (1001 мг, 10 ммоль) та триетиламіну (0,279 мл, 2,00 ммоль) повільно додавали ТМ5-СМ (1190 мг, 12,00 ммоль) (Обережно: екзотермічна реакція). Після перемішування впродовж 1 години суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок, розчинений у діетиловому ефірі (10 мл), додавали краплинним способом до фенілмагнійброміду (ЗМ розчин у дієтиловому ефірі, 4,33 мл, 13,00 ммоль). Додавали додаткову кількість 75 мл діетилового ефіру та суспензію перемішували впродовж «4 годин. У реакційну суміш додавали дуже повільно Мен (3,0 мл), з наступним обережним та повільним додаванням Мавна (454 мг, 12,00 ммоль) та МеОнН (12 мл) порціями (спостерігали виділення газу). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі та обережно додавали воду (6 мл), з наступним 10 95 водним НСІ розчином (520 мл). Суміш ретельно перемішували впродовж 4 годин та додавали діетиловий ефір. Відділений органічний шар екстрагували 10 95 водним розчином НСІ (1х-20 мл). Об'єднані водні шари промивали діетиловим ефіром (2х). Кислотні шари підлужували додаванням 6М водного розчину Маон. Молочно-білу суміш екстрагували за допомогою ОСМ (1х), сумішшю етилацетат/ТНЕ (1:1; 1х) та етилацетатом (2х). Органічні шари (незалежно розчини ОСМ та етилацетату) промивали насиченим водним розчином МаНсо»з, сушили над Маг50», відфільтровували та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного 4-(аміно(феніл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-олу, який використовували безпосередньо у наступній реакції без додаткового очищення.
Жовтувата рідина. Вихід: 451 мг. РХМС т/2 208,2 (М-еАН)», КЕГО,29 хвилин.
Стадія 2: Одержання 4-феніл-1,8-діокса-3-азаспіро(4,5|декан-2-ону
До суміші СО! (388 мг, 2,394 ммоль) у ТНЕ (1,5 мл) повільно додавали розчин 4- (аміно(феніл)метил)тетрагідро-2Н-піран-4-олу (451 мг, 2,176 ммоль) у ТНЕ (3 мл). Суміш перемішували у атмосфері аргону впродовж «5 годин. Суміш розводили насиченим водним розчином МансСОз та ОСМ. Відділений водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2х) та об'єднані органічні шари промивали 0,5М водним розчином НСІ та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії |5іО2, 12 г, 0-100 95 гептан/етилацетат| з одержанням 4-феніл-1,8-діокса-3-азаспіроІ(4,5)декан-2-ону у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 330 мг. РХМС т/2 234,1 (МаАН); К0,52 хвилин.
Проміжна сполука М: (5) (біфеніл--ілдоксазолідин-Ясон нм-Х і Ку су
Стадія 1: Одержання вінілбіфенілу
До суспензії метилтрифенілфосфонійброміду (5,10 г, 14,27 ммоль) у ТНЕ (26 мл) повільно додавали трет-бутоксид калію (1М розчин у ТНЕ, 14,27 мл) впродовж «20 хвилин при 0 "с.
Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 10 хвилин. Суміш охолоджували до 0 "С та розчин 4-біфенілкарбальдегіду (2,0 г, 10,98 ммоль) у
ТНЕ (9 мл) додавали впродовж 20 хвилин. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж «19 годин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли/суспендували у ОСМ та фільтрували через шар силікагелю та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії |5іОг, 80 г, ЕІЮАс/гептан| з одержанням вінілбіфенілу (1,845 г) у вигляді білої твердої речовини. РХМС КІ 0,79 хвилин.
Стадія 2: Одержання (5)-трет-бутил 1-(біфеніл-4-іл)-2-гідрокси-етилкарбамату
До розчину трет-бутилкарбамату (2,82 г, 24,08 ммоль) у 1-пропанолі (30 мл) додавали водний розчин Маон (0,38М, 61,5 мл, 23,36 ммоль). Суміш перемішували впродовж 5 хвилин та
Зо додавали 1,3-дихлор-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон (2,351 г, 11,93 ммоль). Суміш перемішували впродовж 10 хвилин та додавали (ОНО)2РНАГ. (0,303 г, 0,388 ммоль), розчинений у 1-пропанолі (30 мл), з наступним додаванням розчину вінілбіфенілу (1,4 г, 7,77 ммоль) у 1- пропанолі (60 мл). Додавали суспензію дигідрату осмату калію (0,114 г, 0,311 ммоль) у водному розчину Маон, (0,38М, 0,613 мл, 0,233 ммоль) та суміш перемішували впродовж «16 годин.
Реакційну суміш розводили водою (200 мл) та екстрагували за допомогою ЕІЮАс (3х200 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (2х400 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії |ЗіО», 80 г, ЕІОАс/гептані з одержанням (5)-трет-бутил 1-(біфеніл-4-іл)-2-гідроксиетилкарбамату (609 мг). РХМС т/ 258,2 (МН; втрата І-Ви), ВІ 0,97 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б м.д. 7,62-7,56 (м, 4Н), 7,45-7,37 (м, 4Н), 7,34-7,2 (м, 1Н), 4,69 (т, 9У-5,8 Гц, 1 Н), 3,76-3,63 (м, 2Н), 1,44 (шир.с, 9Н).
Стадія 3: Одержання (5)-2-аміно-2-(біфеніл-4-іл)уетанолу
До розчину (5)-трет-бутил 1-(біфеніл-4-іл)-2-гідроксиетилкарбамату (608 мг, 1,940 ммоль) у
Меон (3 мл) додавали НС (4М у діоксані, 8 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували впродовж 1 години та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ОСМ (10 мл)/вода (1,0 мл) та перемішували з МансСоО»з впродовж 1 години. Суміш відфільтровували та промивали за допомогою ЮОСМ. Фільтрат сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску з одержанням (5)-2-аміно-2-(біфеніл-4-іл)етанолу (171 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 214,2 (Ма-Н)», КГ 0,58 хвилин.
Стадія 4: Одержання (5)-4-(біфеніл-4-іл)уоксазолідин-2-ону
До розчину (5)-2-аміно-2-(біфеніл-4-іл)етанолу (171 мг, 0,802 ммоль) у ТНЕ (12 мл) у атмосфері аргону додавали СОЇ (132 мг, 0,814 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили насиченим водним розчином Мансоз (40 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали 0,5М водним розчином НСЇІ (30 мл), насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ОСМ та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного /(5)-4-(біфеніл-4- іл)уоксазолідин-2-ону (156 мг) у вигляді бежевої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення. РХМС Ітп/2 240,1 (М--НН)", КГ 0,80 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б) б м.д. 4,19 (дд, 9У-8,61, 6,50 Гц, 1Н) 4,80 (т, У-8,73 Гц, 1Н) 5,05 (дд, уУ-8,78, 6,48 Гц, 1Н) 7,31-7,38 (м, 1Н) 7,39-7,54 (м, 4Н) 7,55-7,71 (м, 4Н).
Проміжна сполука Р: 4,4,5,5-тетраметилоксазолідин-2-он
Ф)
Стадія 1: Одержання метил 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-метилпропаноату
До розчину 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-метилпропанової кислоти (10,03 г, 49,4 ммоль) у
Меон/ОСМмМ (60 мл/140 мл) при кімнатній температурі додавали краплинним способом (триметилсиліл)діазометан (37,0 мл, 74,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Краплинним способом додавали оцтову кислоту для гасіння (триметилсиліл)діазометану. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до одержання бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (10,56 г). РХМС т/72 240,2 (М--Ма)», КГ0,71 хвилин.
Стадія 2: Одержання трет-бутил 3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-ілкарбамату
До розчину метил 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-метилпропаноату (10,56 г, 48,6 ммоль) у
ТНЕ (300 мл) при 0 "С додавали краплинним способом метилмагнійбромід (64,8 мл, 194 ммоль).
Охолоджуючу баню видаляли через 1 годину. Реакційну суміш перемішували при 20 "б впродовж 4 годин. Реакційну суміш повторно охолоджували до 0 "С та гасили насиченим розчином МНАСІ (10 мл). Реакційну суміш потім залишали нагріватися до кімнатної температури та розводили за допомогою ЕІЮАс (100 мл) та водою (50 мл). Фази розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2х100 мл). Об'єднані органічні речовини потім сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕІЮАс-Гексан) до одержання бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (9,02 г). РХМС т/2 240,1 (Ма-Ма)», КІ 0,78 хвилин.
Стадія 3: Одержання 4,4,5,5-тетраметилоксазолідин-2-ону
До трет-бутил 3-гідрокси-2,3-диметилбутан-2-ілкарбамату (10,02 г, 46,1 ммоль) у ТНЕ (300 мл) додавали порціями 2-метилпропан-2-олат калію (7,24 г, 64,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж п'яти годин та гасили за допомогою НС (1М, 66 мл) до рН-2. Реакційну суміш потім концентрували у вакуумі до приблизно однієї треті від об'єму та розводили водою (50 мл). Водний шар потім екстрагували за допомогою ОЮОСМ (3х100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (Маг25О4) та концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-рудувато-коричневого масла (6,25 г). РХМС т/2 1441 (МАН), КГ0,42 хвилин.
Проміжні сполуки у Таблиці 265 отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки Р.
Таблиця 26
Структура РХМС
О: (45)-4-ізопропіл-5-метилоксазолідин-2-он Н МС т/2 (МАН) 144,4 ВІ 0,47
М хвилини
Ох з
А: 4,4,5-триметилоксазолідин-2-он М МС т/2 (МАН) 130,4 ВІ 0,36
Оу хвилини г 5: 4,4-диметилоксазолідин-2-он н МС т/2 (МАН) 116,0 В 0,28 о хвилини о
Проміжна сполука 1: (Н)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он
М" (в)
Ж с ЖД
СІ М М (Ф)
Розчин (Н)-4-фенілоксазолідин-2-ону (2,9484 г, 18,07 ммоль) та 2,4-дихлорпіримідину (3,1872 г, 21,39 ммоль, 1,184 еквіваленти) у ОМЕ (30 мл) обробляли за допомогою Ман (95 95, 0,4773 г, 18,89 ммоль, 1,046 еквівалентів), потім отриману суміш (мутна, від жовтого до червоного кольору) перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕЮАс (200 мл), промивали насиченим розчином МНАСІ (75 мл) та 4 95 водним розчином Масі (2х100 мл), сушили над Ма»5О»ї, фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (Е(ОАс/Гептан, від 0 до 4090) давала (Н)-3-(2- хлорпіримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он (2,7020 г, біла липка тверда речовина) з 46,9 95 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,47 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9У-6,1 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 5Н), 5,81 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,88 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,37 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н); МС т/г2 276,4 (МАН).
Проміжні сполуки у Таблиці З отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки 1.
Таблиця З
Проміжна сполука 2 Проміжна сполука З Проміжна сполука 4 ох (в)
М" Ге); Ії
Ж - ДЖ ща М" со "х ів) си ММ со М М / у / ре ДЖ :
А х
КЗ СІ М М в) ,
Проміжна сполука 5 Проміжна сполука 6 Проміжна сполука 7
М" о М (о)
ЖАХ о ХА о м Ме; А р рф м Ме;
СІ М М (Ф) у /
У / з
Проміжна сполука 8 Проміжна сполука 9 Проміжна сполука 10 м о М «го З о
СІ М М (9) СІ М М (9) - х / СІ М М (в) а, що
Проміжна сполука 11 Проміжна сполука 12 Проміжна сполука 13
М" (о) М" (о) М" (в)
Ж їй рф Ж ї- рф Ж - Д
СІ М М в) СІ М М в) СІ М М (в) в) У с
Проміжна сполука 14 Проміжна сполука 15 Проміжна сполука 16 шов: о - що Ж си ЗМ тм сто ва ве
М ЗШ
А панни;
Проміжна сполука 17 Проміжна сполука 18 Проміжна сполука 19
М (в) ЇЇ 7 о " Ше: (в)
ІА ХА ХХХ
- сао кн м си М М Со
У / 7 х їх 2 --
ТО, «Й
М
Проміжна сполука 20 Проміжна сполука 21 Проміжна сполука 22 ев г І - ї- с М х Р СІ М М о СІ М М );
У / У / ш-- -
М
Мео
Проміжна сполука 23 Проміжна сполука 24 Проміжна сполука 25 "сх (в)
Ії М" (о) ва Ше; І Ж 4 Д
А р АД СІ М М (о);
А СІ М М о ХХ /
З М / У (5, й В
Проміжна сполука 26 Проміжна сполука 27 Проміжна сполука 28
Е овшшвовшев
ХХ ХХХ вага (Фі М М о (о М М в)
У / У /
Проміжна сполука 29 Проміжна сполука 30 в і
М" (Ф)
Б сх Д ща Мо
СІ М М (Ф)
АХ й
Таблиця 4
Хімічна назва, хімічні зсуви ЯМР та сигнал
РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці З 2: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)- | (СОСІз) 8,47 (д, У-6,1 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9У-5,7 Гц, МС пт/:2 276,5 4-фенілоксазолідин-2-он 1Н), 7,39-7,29 (м, 5Н), 5,81 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), | (МАН): 4,88 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,37 (дд, 9-8,8, 3,8 Гц, 1Н іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 4,54 (т, 9У-7,8 Гц, 2Н), 4,22 (т, 9-81 Гу, 2Н) (МН): 4: (5)-4-бензил-3-(2- (СОзОбр) 8,52 (д, 9У-6,1 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9-61 Гц, | МС т/ 290,3 хлорпіримідин-4- 1Н), 7,32-7,22 (м, 5Н), 5,07-5,02 (м, 1Н), 4,46-4,37 | (МАН): іл)уоксазолідин-2-он (м, 2Н), 3,30-3,27 (м, 1Н), 3,06 (дд, 9-13, 8,1 Гу,
Щя 5: (8)-4-бензил-3-(2- (СОзОб) 8,51 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9-56 Гц, | МС т/ 290,3 хлорпіримідин-4- 1Н), 7,31-7,21 (м, 5Н), 5,06-4,98 (м, 1Н), 4,45-4,34 | (МАН): іл)уоксазолідин-2-он (м, 2Н), 3,30-3,25 (м, 1Н), 3,04 (дд, 9-14, 81 Гу,
Щя 6: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)- | (СОзОр) 8,50 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 8,17 (д,9У-5,8 ГЦ, |МС т/; 242,6 4-ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 4,83-4,76 (м, 1Н), 4,48-4,43 (м, 2Н), 2,56 (дтд, | (МАН)- 9-14, 7,0, 3,68 Гц, 1Н), 0,99 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,87 (д, 9У-7,1 Гу, ЗН) 7: (5)-4-бензгідрил-3-(2- (СОзОбр) 8,41 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-5,8 Гц, | МС т/л 366,1 хлорпіримідин-4- 1Н), 7,35-7,26 (м, ЗН), 7,24-7,12 (м, 7Н), 5,86-5,70 | (МАН)- іл)уоксазолідин-2-он (м, ТН), 4,74 (д, 9-7,1 Гу, 1Н), 4,64 (т, У-8,5 Гу, 1Н), 4,45 (дд, 929,1, 2,0 Гц, 1Н) 8: (48,55)-3-(2-хлор-піримідин- | (СОзОр) 8,52 (д, У-6,1 Гц, 1Н), 8,20 (д,9-6,1 Гц, |МС т/; 290,3 4-іл)-4-метил-5- 1Н), 7,48-7,38 (м, 5Н), 5,92 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,15 | (МАН): фенілоксазолідин-2-он (квін, у-6,8 Гц, 1Н), 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН) 9: (45,58)-3-(2-хлор-піримідин- | (СОзОр) 8,52 (д, У-6,1 Гц, 1Н), 8,20 (д,9-6,1 Гц, |МС т/; 290,3 4-іл)-4-метил-5- 1Н), 7,48-7,38 (м, 5Н), 5,92 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,15 | (МАН): фенілоксазолідин-2-он (квін, у-6,7 Гц, 1Н), 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН) 10: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОрзОбр) 8,48 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-5,8 Гц, | МС т/л 270,1 іл)-4-ізопропіл-5,5- 1Н), 4,63 (д, 9-31 Гц, 1Н), 2,29 (дтд, 9-14, 7,0, (МАН): диметилоксазолідин-2-он 3,1, 1ТН), 1,60 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,05 (д, 9-71
Гу, ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гц, ЗН) 11: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОзОр) 8,48 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, 9У-5,8 Гц, | МС т/: 304,3 іл)-5,5-диметил-4- 1Н), 7,39-7,30 (м, ЗН), 7,22 (шир.с, 2Н), 1,67 (с, (МАН): фенілоксазолідин-2-он ЗН), 1,04 (с, ЗН 12: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОзОБ) 8,49 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 8,13 (д,9-5,9 Гц, | МС т/: 256,3 іл)-4-ізобутилоксазолідин-2-он | 1Н),4,83 (ддт, 9-10, 7,6, 2,9 Гц, 1Н), 4,58-4,54 (м, | (Ман): 1Н), 4,31 (дд, 9У-8,8, 2,8 Гц, 1Н), 1,87-1,81 (м, 1Н), 1,75-1,65 (м, 1Н), 1,62-1,55 (м, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,5
Гу, ЗН), 0,99 (д, У-6,5 Гц, ЗН) 13: (8)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОзОр) 8,48 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У-6,0 Гц, | МС т/л 256,3 іл)-4-ізобутилоксазолідин-2-он |1Н),4,87-4,79 (м, 1Н), 4,57 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,31 (МАН): (дд, У-8,6, 2,5 ГЦ, 1Н), 1,87-1,81 (м, 1Н), 1,75-1,65 (м, 1Н), 1,62-1,56 (м, 1Н), 1,05 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН) 14: (5)-4-трет-бутил-3-(2- (СОзОбр) 8,50 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У-5,9 Гц, | МС т/л 256,4 хлорпіримідин-4- 1Н), 4,94 (дд, 9У-7,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, 9-91, (Мн): іл)уоксазолідин-2-он 1,5 Гц, 1Н), 4,46-4,42 (м, 1Н), 0,95 (с, 9Н 15: (48,55)-3-(2-хлорпіримідин- | (СЮОзОб) 8,52 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9У-5,9 Гц, | МС т/л 352,4 4-іл)-4,5-дифенілоксазолідин-2-| 1Н), 7,14-7,05 (м, 8Н), 6,93-6,91 (м, 2Н), 6,18-6,11 | (МАН): он м, 2Н 16: (45,58)-3-(2-хлорпіримідин- | (СЮОзОб) 8,52 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9У-5,9 Гц, | МС т/л 352,3 4-іл)-4,5-дифенілоксазолідин-2-| 1Н), 7,14-7,05 (м, 8Н), 6,93-6,91 (м, 2Н), 6,18-6,11 | (МАН): он (м, 2Н)
17: (45,58)-3-(2-хлорпіримідин- | (СЮОзОб) 8,47 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 8,25 (д, 9У-5,9 Гц, | МС т/л 290,4 4-іл)-5-метил-4- 1Н), 7,40-7,31 (м, ЗН), 7,21 (д, 9-7,0 Гц, 2Н), 5,80 | (МАН). фенілоксазолідин-2-он (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 5,18-5,12 (м, 1Н), 1,02 (д, 9-6,5
Гц, ЗН); 18: (5)-4-бензил-3-(2- (СОСІ») 8,45 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9У-5,8 Гц, МС т/ 318,1 хлорпіримідин-4-іл)-5,5- 1Н), 7,37-7,28 (м, 4Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 4,87 (дд, |(МЕН)- диметилоксазолідин-2-он 929,0, 4,5 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 9-15, 4,5 Гц, 1Н), 2,97 (дд, 5-14, 9,0 Гц, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,45 (с, Зн) 19: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОСІ») 8,76-8,75 (м, 1Н), 8,62 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), МС пт/ 211,4 іл)-4-(піридин-З-іл)уоксазолідин- | 8,47 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, У-5,8 Гу, 1Н), 7,74 |(М-Н): 2-он (дт, У-8,0, 2,0 Гу, 1Н), 7,35 (дд, У-7,8, 4,68 Гц, 1Н), 5,83 (дд, У-8,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,90 (т, 9У-9,0 Гу, 1Н), 4,50 (дд, У-9,0, 3,5 Гц, 1Н) 20: 3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4- | (СОСІз) 8,44 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, 9У-5,8 Гц, РХМС (В) (4-метоксифеніл)-5,5- 1Н), 7,13 (шир.д, У-7,0 Гц, 2Н), 6,89 (д, У-9,0 ГЦ, | т/2 334,0954 диметилоксазолідин-2-он 2Н), 5,39 (с, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 1,11 (с, | (МАН): зн 21: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОСІ») 8,62-8,60 (м, 1Н), 8,45 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), МС пт/ 277,0 іл)-4-(піридин-2-іл)оксазолідин- | 8,22 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,73 (тд, У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), | (МАН). 2-он 7,43 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 5,85 (дд, 98,5, 3,5 Гц, 1Н), 4,82 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,64 (дд, 9-8,8, 3,8 Гц, 1Н) 22: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОСІ») 8,72-8,70 (м, 1Н), 8,52 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), МС пт/:2 276,9 іл)-4-(піридин-4-іл)оксазолідин- | 8,20 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,43-7,42 (м, 1Н), 5,81 (дд, |(МяН): 2-он 98,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,91 (т, У-9,0 Гц, 1Н), 4,44 (дд, 99,3, 3,8 Гц, 1Н) 23: (5)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОСІ») 8,44 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9У-5,8 Гц, МС тп/2 289,9 іл)-4-метил-4- 1Н), 7,41-7,28 (м, 5Н), 4,46 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,38 | (МАН): фенілоксазолідин-2-он (д, У-8,5 Гц, 1Н), 2,23 (с, ЗН) 24: (5)-3-(2-хлор-6- (СОСІ») 8,06 (с, 1Н), 4,83-4,77 (м, 1Н), 4,44-4,34 МС пт/: 255,8 метилпіримідин-4-іл)-4- (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 1,00 (д, 9-8 | (МАН): ізопропілоксазолідин-2-он Гц, ЗН), 0,88 (д, 9-8 Гц, ЗН) 25: (5)-3-(2-хлор-5- (СОСІ») 8,50 (с, 1Н), 5,01-4,96 (м, 1Н), 4,53 (т, МС т/2 255,9 метилпіримідин-4-іл)-4- 929,0 Гу, 1Н), 4,28 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН), (Ман). ізопропілоксазолідин-2-он 2,16 (тд, 9У-7,0 Гц, уУ-4,5 Гц, 1Н), 0,93 (д, 9У-7,0 Гу,
ЗН), 0,84 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН) 26: (5)-3-(2-хлор-5- (ДМСО-сбв) 8,95 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 4,79-4,73 (м, 1Н),| МС т/: 259,9 фторпіримідин-4-іл)-4- 4,58 (т, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 9У-8,5 Гц, 9У-6,5 Гц, | (МАН) ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 2,24-2,16 (м, 1Н), 0,86 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,78 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН) 27: (5)-3-(2,5-дихлорпіримідин- | (ДМСО-ав) 9,01 (с, 1Н), 4,81 (ддд, 9У-9,1 Гц, 9У-7,8 | МС т/ 274,2 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2- | Гц, 9-43 Гц, 1Н), 4,59 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,38-4,33 | (М-Н)- он (м, 1Н), 2,06 (тд, 9-7,0 Гц, 9У-4,3 Гц, 1Н), 0,84 (д, 3-6,8 Гц, ЗН), 0,78 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН) 28: (Н)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОСІ») 8,20 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-5,8 Гц, МС т/2 303,9 іл)-5,5-диметил-4- 1Н), 7,16-7,07 (м, ЗН), 6,98-6,96 (м, 2Н), 5,19 (с, (МАН): фенілоксазолідин-2-он 1Н), 1,46 (с, ЗН), 0,87 (с, ЗН) 4,4-диметилоксазолідин-2-он | 1Н), 4,17 (с, 2Н), 1,77 (с, 6Н) (МАН). 30: (А)-3-(2-хлорпіримідин-4- (СОСІ») 8,43 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9У-5,8 Гц, МС тп/2 289,9 іл)-4-метил-4- 1Н), 7,40-7,36 (м, 4Н), 7,35-7,28(м, 1Н), 4,45 (д, (МАН): фенілоксазолідин-2-он 9-86 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-8,6 Гу, 1Н), 2,22 (с, ЗН)
Проміжна сполука 31: (5)-3-(2-фторпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он
М" (о,
Ж 2 ЖД
Е М М (в) -
Розчин 2,4-дифторпіримідину (3,5 мл, 41 ммоль) та (5)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (5,3 г, 41 ммоль) у 30 мл ЮОМЕ охолоджували до 0 "С у атмосфері М». Повільно додавали ман (211 г бО 95 суспензії, 53 ммоль). Спостерігали виділення тепла при барботуванні. Внутрішню температуру підтримували нижче 5 "С. Через 5 хвилин охолоджуючу баню видаляли. Реакційну суміш (жовто-ч-ервона суспензія) залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували 18 годин. Реакційну суміш розводили водою (100 мл) та екстрагували за допомогою (3х75 мл) ЕАс. Органічний шар промивали 50 мл води та 50 мл насиченого сольового розчину. Сушили над Маг25О04 та концентрували на силікагелі у вакуумі. Колонкова хроматографія (Е(ОАс/гептан, від 10 до 100 95 градієнт) давала 3,1 г (5)-3-(2-фторпіримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (ІМ) у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору (39 Об).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8,50 (дд, 9У-5,8, 2,2 Гц, 1Н), 8,19 (дд, уУ-5,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,79 (дт, 3-81, 3,5 Гц, 1Н), 4,48--4,34 (м, 2Н), 2,64 (гептд, У-7,0, 3,6 Гц, 1Н), 1,01 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,90 (д, 9-6,9 Гц, ЗН). МС т/з 471,8 та 471,8 (МАН).
Проміжні сполуки у Таблиці 46 отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки 1 та 31.
Таблиця 4р
Проміжна сполука 32 Проміжна сполука 33 Проміжна сполука 34
М" Ге!
ХХ А ПН; м" се о си мб тм ри р Ж
ХАХ ра 7 ; (о)
Е М ке; Е
Е
Проміжна сполука 35 Проміжна сполука 36 Проміжна сполука 37
М. СІ М. ис М. СІ
З й г й ос ос оз (в; ) о
М. СІ М СІ М. СІ
У з з щей Й г оз оз оз (в) ГФ) г)
Проміжна сполука 41 Проміжна сполука 42 Проміжна сполука 43
М. с м с М. ис а з
Ще й Що шо шшная Ок
Проміжнасполука44 | ::7С7/7ї17171111111111111111111111111
М І а
АМ
Е
НЯ, в)
Таблиця 4с
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 4р "Н ЯМР (400 МГ) 5 м.д. РХМС 32: 3-(2-фторпіримідин-4- (СОСІ») 8,51 (дд, У-5,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 МС т/ 184,0 іл)уоксазолідин-2-он (дд, У-5,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,61-4,57 (м, 2Н), (МАН) 4,31-4,27 (м, 2Н) 33: (8)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-. | (СОСІз) 8,45 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, У-5,68| МС тп/: 308,0 4-(4-фторфеніл)-4- Гу, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), | (МАН): метилоксазолідин-2-он 4,40-4,37 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН)
ЗА: 1-(2-хлорпіримідин-4-іл)-3- (СОСІ») 8,48 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9-5,68| МС т/: 2541 окса-1-азаспіро|4,4|Інонан-2-он Гу, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 2,66-2,59 (м, 2Н), 2,22-| (МАН): 2,14 (м, 2Н), 1,75-1,62 (м, 4Н) 35: (45)-3-(2-хлор-піримідин-4- МС т/2 іл)-4-ізопропіл-5- (М-е-Н) 256,2, ВІ метилоксазолідин-2-он 0,87 хвил. 36: (45)-3-(2-хлор-5- МС т/2 фторпіримідин-4-іл)-4-ізопропіл- (МАН) 274,1, ВІ
Б-метилоксазолідин-2-он 0,82 хвил. 37: 3-(2-хлорпіримідин-4-іл)- МС т/2 4,4,5,5-тетраметилокса-золідин- (М-еН) 256,1, ВІ 2-он 0,85 хвил. 38: 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- МС т/2 іл)-4,4,5,5- (МАН) 274,1, ВІ тетраметилоксазолідин-2-он 0,83 хвил. 39: 3-(2-хлорпіримідин-4-іл)- МС т/2 4,4,5-триметил-оксазолідин-2-он (МаН) 242,1, ВІ 0,81 хвил. 40: 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- МС т/2 іл)-4,4,5-триметилоксазолідин-2- (М-еН) 260,1, ВІ он 0,77 хвил. 41: 1-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- | (СОСІз) 8,47 (д, 9-2 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), МС т/2 іл)-3-окса-1-азаспіро|4,4|нонан-2-|2,54-2,44 (м, 2Н), 2,11-1,99 (м, 2Н), 1,90- (МАННУ 272,4 он 1,82 (м, 2Н), 1,72-1,61 (м, 42Н)
42: 3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4,4- МС т/2 диметилоксазолідин-2-он (М-е-Н):228,0, ВІ 0,73 хвил. 43: 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- МС т/2 іл)-4,4-диметилоксазолідин-2-он (М-е-Н):246,0, ВІ 0,70 хвил. 44: 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- МС т/2 іл)уоксазолідин-2-он (М-е-Н)218,0, ВІ 0,47 хвил.
Проміжна сполука 46: (5)-4-(біфеніл-4-іл)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он
М Ше (в) рові см т
До розчину 2,4-дихлорпіримідину (46,5 мг, 0,312 ммоль) та (5)-4-(біфеніл-4-іл)уоксазолідин-2- ону (74,7 мг, 0,312 ммоль) у ОМЕ (700 мкл) додавали Ман (60 95 мас., 10,49 мг, 0,437 ммоль) двома порціями впродовж «5 хвилин (Увага: виділення тепла; виділення газу| при кімнатній температурі (водяна баня). Реакційну суміш перемішували впродовж 1,5 годин. Суміш розводили за допомогою ЕОАс (25 мл), перемішували впродовж 5 хвилин та потім розводили повільно розведеним насиченим сольовим розчином (10 мл; 1:11 насичений сольовий розчин/вода). Суміш виливали у розведений насичений сольовий розчин (40 мл) та ЕІОАс (25 мл). Відділену органічну фазу промивали розведеним насиченим сольовим розчином (3х40 мл), сушили над Ма»5О4, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії |5іО», 40 г, ЕЮАс/гептані з одержанням (5)-4- (біфеніл-4-іл)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (49,5 мг). РХМС т/2 3522 (МАНУ, ВІ 1,06 хвилин.
Проміжна сполука 47: 3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-феніл-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан-2-он
ЗК
ХА о МОМ а со
До суміші 4-феніл-1,8-діокса-3-азаспіро(4,5|декан-2-ону (300 мг, 1,286 ммоль) та 2,4- дихлорпіримідину (192 мг, 1,286 ммоль) у ОМЕ (7 мл) у атмосфері аргону додавали Ман (60 95 мас., 67,9 мг, 2,83 ммоль) двома порціями. Суміш перемішували впродовж «1 години. Реакційну суміш обережно вливали у охолоджений льодом 0,25М водний розчин НСІ. Додавали ОСМ та водний розчин МансСОз. Відділений водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (Зх) та етилацетату (їх). Органічні шари (шари ОСМ та шар, що містить етилацетат, незалежно) промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О54 та відфільтровували. Органічні шари об'єднували та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного 3-(2- хлорпіримідин-4-іл)-4-феніл-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан-2-ону (330 мг) у вигляді жовтуватої рідини, що використовували безпосередньо у наступній реакції без додаткового очищення.
РХМС т/2 346,1 (МАН), КГ0О,83 хвилин.
Зо Проміжна сполука 48: 7-(2-хлорпіримідин-4-іл)-8-феніл-2,5-діокса-7-азаспіроІЇ3,октан-6-он он змо о
Отримували з використанням способів, аналогічних описаним вище для 3-(2-хлорпіримідин- 4-іл)-4-феніл-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан-2-ону, але починаючи з оксетан-3-ону.
РХМС т/2 318,1 (М.АН)», КГО,78 хвилин. 5 Проміжна сполука 50: 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он в а -я
Стадія 1
Розчин 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (2 г, 11,98 ммоль) у ацетонітрилі (10 мл) охолоджували до -40 "С, уникаючи заморожування. До цього розчину додавали діїзопропіламін (3,82 мл, 21,88 ммоль) з наступним додаванням 1-аміно-2-метилпропан-2-олу (1,5 г, 16,83 ммоль). Реакційну суміш видаляли з охолоджуючої бані, нагрівали до кімнатної температури та залишали перемішуватися впродовж ночі (418 годин). Розчинники видаляли у вакуумі, та залишок розчиняли у мінімальній кількості дихлорметану (1,5-2 мл) та розводили за допомогою гептану до злегка мутнуватого розчину. Цю суміш завантажували на 40 грам картриджі з силікагелем
Віокад. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (Апаіодіх Зузіет, 20 хвилин градієнт, 0- 2590 метанол/дихлорметан, 40 мл/хвил.) давало 1-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-2- метилпропан-2-ол у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 220,1, 221,8 (М-А-Н)", ВІ 0,49 хвилин.
Стадія 2
До суспензії 1-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-2-метилпропан-2-олу (400 мг, 1,82) у
ОСМ/етилацетат (5 мл) додавали 2,б-лютидин (1 мл, 8,59 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до -78 "С та додавали трифосген (292 мг, 0,983 ммоль) однією порцією.
Реакційну суміш видаляли з охолоджуючої бані та залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційна суміш мала рожевувате забарвлення у цей час. За допомогою РХМС було показано вичерпування вихідного матеріалу та перетворення проміжного ацилхлорформіатного адукту 1-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)-2-метилпропан-2-олу.
Реакційну суміш закривали та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі з одержанням тільки частково близького проміжного ацилформіату до циклічного карбамату. Реакційну суміш (закриту) потім нагрівали при 60 70
Зо впродовж 4 годин поки проміжний ацилхлорформіат не вичерпався. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою ОСМ (50 мл) та промивали водою (1х50 мл) та насиченим розчином МансСоз (1х50 мл). Водні шари знову екстрагували за допомогою ЮСМ (550 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Тверду речовину розчиняли у ОСМ («15 мл) та додавали целіт (4 грами). Суміш концентрували та сушили у вакуумі з одержанням твердого попереднього навантаження для наступного очищення. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (Апайодіх бубзіеєт, колонка з 80 грамів силікагелю, 25 хвилин градієнт, 0-25 95 метанол/дихлорметан, 40 мл/хвил.) давало 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5,5- диметилоксазолідин-2-он у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д») б м.д. 1,58 (с, 8Н), 4,02 (с, 2Н), 8,59 (д, 93,13 Гц, 1Н): РХМС т/: (МН) 246,1, 247,8,0, НІ 0,61 хвил.
Проміжні сполуки у Таблиці 4а отримували за способами, аналогічними тим, які описані для одержання Проміжної сполуки 50.
Таблиця 4а
Проміжна сполука 51 | Проміжна сполука 52
М СІ з | бро
М
Е - Е ж
М
Ф) М Ох в я
Таблиця 4е
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 4а "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 м.д. РХМС 51: 3-(2-хлор-5-фторпіримідин- |1,52 (д, 9У-6,26 Гц, ЗН), 3,89 (дд, У-9,78, МС т/2 4-іл)у-5-метилоксазолідин-2-он | 7,43 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 9У-9,78, 7,43 Гц, 1Н),| (МАН)232,0, 233,9, 4,90-4,98 (м, 1Н), 8,58 (д, 9У-2,74 Гу, 1) |К0,52 хвил. 52: 6-(2-хлор-5-фторпіримідин- |0,90-1,08 (м, 2Н), 1,18-1,37 (м, 2Н), 4,31 МС т/: 4-іл)-4-окса-6- (с, 2Н), 8,61 (д, 9-3,13 Гц, 1Н) (МАН): 244,0, 245,8, азаспіро(2,4|Ігептан-5-он КІ 0,61 хвил.
Проміжна сполука 53: 3-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)-4,4-диметилоксазолідин-2-он сі
М ) а мо
Розчин 4,4-диметилоксазолідин-2-ону (0,103 г, 0,895 ммоль) та 2,4,6-трихлорпіримідину (0,181 г, 0,984 ммоль, 1,10 еквівалентів) у ОМЕ (3 мл) обробляли за допомогою Ман (60 95, 0,0429 г, 1,07 ммоль, 1,2 еквіваленти), потім отриману суміш (жовтого кольору) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕЮАс (20 мл), промивали насиченим водним розчином МасСі (2х20 мл), сушили над Ма»50О5, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕФАс/Гептан, від 0 до 40 95) давала 3-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)-4,4-диметил-оксазолідин-2-он (0,146 г, біла тверда речовина) з 62,3 95 виходом. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,14 (с, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 1,74 (с, 9Н);
РХМС т/ 261,9 (МАН), КІ 0,91 хвил.
Проміжні сполуки у Таблиці 4ї отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки 53.
Таблиця 4ї
Проміжна сполука 54 | Проміжна сполука 55
Е
СІ ех (о) ео бі зош ак «о Е М мМ о
Х / д-
Таблиця 449
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 41 "Н'ЯМР (400 МГ) б м.д. РХМС 54: 3-(2,6-дихлорпіримідин-4- (СОСІ») 8,20 (с, 1Н), 4,59 (т, 9У-8,0 | МС ітп/2 234,0 (Ма-Н)», іл)уоксазолідин-2-он Гц, 2Н), 4,29 (т, У-8,0 Гц, 2Н) КІ 0,67 хвил. 55: 3-(2,6-дифторпіримідин-4-іл)-4,4- | (СОСіз) 7,68 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), МС т/: 230,1 (МАН)», диметилоксазолідин-2-он 4,16 (с, 2Н), 1,74 (с, 6Н) КІ 0,79 хвил.
Проміжна сполука 56: (5)-метил 4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил)бензоат в) ра нео в в) 5
До розчину (5)-метил 4-(1-аміноетил)бензоату (4,9 г, 22,7 ммоль) у ОСМ (114 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (5,95 г, 27,3 ммоль) та триетиламін (6,97 мл, 50 ммоль). Розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, потім промивали водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (Е(ОАс/гептан, від 0 до 80 905) давала (5)-метил 4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)-етил)бензоат у вигляді білої твердої речовини (6,35 г, 100 95 вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,04-7,96 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 4,83 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 1,43- 1,23 (м, 12Н); МС т/ 224,0 (М-56--Н).
Проміжна сполука 57: (5)-трет-бутил 1-(4-(гідроксиметил)феніл)етилкарбамат (6) р нео о
До охолодженого (0 "С) розчину (5)-метил 4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил)бензоату (6,35 г, 22,7 ммоль) у ТНЕ (114 мл) додавали розчин ГАН у ТНЕ (2,0М, 13,64 мл, 27,3 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 40 хвилин. Реакційну суміш гасили додаванням 1М розчину МаоОН до припинення виділення газу. Реакційну суміш фільтрували, промивали за допомогою ЕОАс. Після розділення водну фазу промивали за допомогою ЕЮАс (2х150 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг250О», фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮФАс/гептан, від 0 до 100 95) давала (5)-трет-бутил 1-(4-(гідроксиметил)феніл)етилкарбамат у вигляді білої твердої речовини (5,01 г, 84 95 вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,35-7,23 (м, 4Н), 4,80-4,71 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 2,04 (шир.с, 1Н), 1,47-1,37 (м, 12Н); МС т/л: 196,0 (М-56--Н).
Проміжна сполука 58: (5)-трет-бутил 1-(4-(хлорметил)феніл)етилкарбамат (6) ра небо
До розчину (5)-трет-бутил 1-(4-«(гідроксиметил)феніл)етилкарбамату (503 мг, 2 ммоль) у
ОСМ (10 мл) додавали метансульфонілхлорид (275 мг, 2,4 ммоль) та триетиламін (0,56 мл, 4 ммоль). Розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, потім промивали водою та насиченим сольовим розчином. Після розділення органічну фазу сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕІОАс/гептан, від О до 80 95) давала (5)-трет-бутил 1-(4-(хлорметил)феніл)етилкарбамат у вигляді білої твердої речовини (254 г, 47,1 905 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,40-7,24 (м, 4Н), 4,79 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 1,50-1,30 (шир.м, 12Н);
МС т/ 214,0 (М-56--Н).
Проміжна сполука 59: (5)-трет-бутил 1-(4-((5,6-дигідро-П1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)феніл)етилкарбамат (в) ра
М-М небо а)
М що;
Розчин (5)-трет-бутил 1-(4-(хлорметил)феніл)етилкарбамату (127 мг, 0,47 ммоль), 5,6,7,8- тетрагідро-І|1,2,АІгриазолої|4,3-а|піразину (91 мг, 0,56 ммоль) та ОПІРЕА (183 мг, 1,41 ммоль) у
ОМ5О (2,3 мл) нагрівали при 80 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (20 мл) та промивали водою (20 мл). Після розділення водну фазу промивали за допомогою ЕІЮАсС (2х15 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»х, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МС т/ 358,3 (МН).
Проміжна сполука 6о: (5)-1-(4-(5,6-дигідро-П1,2,4|)триазолої|4,3-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)феніл)етанамін
М--М Мне
Й
М
М м
Коо)
До розчину (5)-трет-бутил 1-(4-((5,6-дигідро-(1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)феніл)етилкарбамату (168 мг, 0,47 ммоль) у ОСМ (2 мл) додавали ТЕА (2 мл, 26 ммоль) повільно при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім концентрували та розводили за допомогою ОСМ (10 мл). Розчин перемішували з
З еквівалентами МР-карбонатної смоли (3,28 ммоль/г, Віоїаде) впродовж 1 години при кімнатній температурі. Смолу видаляли за допомогою фільтрації та промивали (2х5 мл) за допомогою рем. фільтрат концентрували, та неочищений залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МС т/ 258,2 (МН).
Проміжна сполука 61: (5)-4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил)-2-фторбензойна кислота
(в) ра нео
Е но );
До розчину (5)-4-(1-аміноетил)-2-фторбензойної кислоти (5 г, 22,76 ммоль) у воді (66 мл) та
ТНЕ (66 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (6,95 г, 31,9 ммоль) та карбонат натрію (5,74 г, 68,3 ммоль). Розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, потім видаляли ТНЕ при зниженому тиску. Водний розчин підкисляли за допомогою 1М розчину НСІ до рівня рН 3-4 та екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х60 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг250», фільтрували та концентрували з одержанням білої твердої речовини (1,94 г, 30,1 95 вихід). Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, Меор) б 7,89 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд,
У-12,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,70 (д, 9-71 Гц, 1Н), 1,47-1,35 (м, 12Н); МС т/; 282,0 (М-Н).
Проміжна сполука 62: (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-(метокси-(метил)-карбамоїл)- феніл)етилкарбамат () ра нео
Е о (в)
Розчин (5)-4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил)-2-фторбензойної кислоти (1,416 г, 5 ммоль), М, О-диметилгідроксиламінгідрохлориду (732 мг, 7,5 ммоль), НАТИ (2,85 г, 7,5 ммоль) та ОІРЕА (3,49 мл, 20 ммоль) у ОМЕ (25 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕТОАс та промивали водою. Після розділення водну фазу промивали за допомогою ЕОАс (2х75 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О5, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮоАсС/гептан, від 12 до 100 95) давала (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-(метокси(метил)-карбамоїл)- феніл)етилкарбамат у вигляді білої твердої речовини (1,5 г, 92 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,40 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, У-7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 9У-10,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 1,50-1,29 (м, 12Н); МС т/ 327 1 (М.-Н).
Проміжна сполука 63: (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-формилфеніл)етилкарбамат (6) ра нео
Е.
Н
(6)
Процедура 1: До охолодженого (0 С) розчину (5)-трет-бутил /1-(3-фтор-4- (метокси(метил)карбамоїл)феніл)етилкарбамату (1,175 г, 3,6 ммоль) у ТНЕ (36 мл) додавали розчин ГАН у ТНЕ (1,0М, 18 мл, 18 ммоль) та отриману суміш перемішували при 0 "С впродовж
Зо 20 хвилин. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину Маг25О:4 до припинення виділення газу. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕМЮАс (2х100 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮАс/гептан, від 12 до 100 95) давала (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4- формилфеніл)етилкарбамат у вигляді білої твердої речовини (760 мг, 79 95 вихід).
Процедура 2: Розчин (5)-трет-бутил 1-(4-бром-3-фторфеніл)етилкарбамату (318 мг, 1 ммоль) у сухому ТНЕ (5 мл) охолоджували до -78 "С. Додавали краплинним способом Виї її (2,5М, 840 мкл, 2,1 ммоль) та отриманий розчин перемішували при -78 "С впродовж 1 години.
Потім ОМЕ (232 мкл, 3,00 ммоль) додавали однією порцією. Реакційну суміш перемішували ще 30 хвилин при -78 "С, потім гасили насиченим розчином МНеАСІ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще 30 хвилин, потім розводили за допомогою ЕОАс, промивали водою та насиченим сольовим розчином. Відділену органічну речовину сушили над Маг»50Оа, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕІОАс/гептан, від О до 80 95) давала (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-формилфеніл)етилкарбамат у вигляді білої твердої речовини (70 мг, 26,2 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,31 (с, 1Н), 7,87-7,80 (м, 1Н), 7,20 (дд, У-8,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У9-11,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 1,45 (шир.с, 12Н); МС т/; 212,1 (М-56--Н).
Проміжна сполука ба: (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпіперазин-1- іл)уметил)феніл)етилкарбамат
МНВоОс нт Е що; (Загальна процедура А для відновного амінування)
Розчин (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-формилфеніл)етилкарбамату (267 мг, 1 ммоль) та 1,2,2- триметилпіперазиндигідрохлориду (402 мг, 2 ммоль) у ТНЕ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години та обробляли триацетоксиборгідридом натрію (848 мг, 4 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНСОз (15 мл) та екстрагували за допомогою
ЕЮАСс (3х25 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О».:, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (МЕеОН/СНегсСІг, від О до 10 95) давала (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпіперазин-1-ілуметил/феніл)етилкарбамат у вигляді білої твердої речовини (186 мг, 49 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 7,35 (т, 957,7 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-7,9, 1,9 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 9-11,1, 1,68 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 2,56 (шир.с, АН), 2,24 (шир.с, 5Н), 1,42 (шир.с, 12Н), 1,04 (с, 6Н); МС т/; 380,4 (Ма-Н).
Проміжна сполука 65: трет-бутил (15)-1-(4-((3,4-диметилпіперазин-1-
Зо іл)уметил)феніл)етилкарбамат
МНВос шк що
Розчин (5)-трет-бутил 1-(4-формилфеніл)етилкарбамату (84,1 мг, 0,337 ммоль) (отримували з (5)-1-(4-бромфеніл)етанаміну, слідуючи процедурі Назпіпауаєта, ТаКахпі РСТ пі Аррі., 2008081910, 10 ди! 2008) та 1,2-диметилпіперазину (86,3 мг, 0,756 ммоль, 2,24 еквівалентів) у
ТНЕ (1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 65 хвилин та обробляли триацетоксиборгідридом натрію (277,2 мг, 1,308 ммоль, 3,88 еквівалентів). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МаНсоз (15 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс (5х15 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (МеОнН/СНесСіг, від 0 до 20 95) давала трет-бутил (15)-1-(4-((3,4- диметилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етилкарбамат (90,7 мг) з 34,5 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 7,29 (с, АН), 4,68 (шир.с, 1Н), 3,54-3,47 (м, 2Н), 3,37 (с, 1Н), 2,84- 2,74 (м, ЗН), 2,38 (тд, 9-12, 2,5 Гц, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,28-2,22 (м, 2Н), 1,94-1,89 (м, 1Н), 1,40 (шир.с, 9Н), 1,38 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 1,06 (д, У-6,3 Гц, ЗН); МС т/л 348,2 (МАН).
Проміжна сполука 6б: (КК, Е)-2-метил-М-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)метилен)пропан-2- сульфінамід о
ЩІ
Ї г «у
М-
З-метил-1Н-піразол-4-карбальдегід (2,03 г, 18,44 ммоль) розчиняли у ТНЕ (30 мл) та (К)-2- метилпропан-2-сульфінамід (2,35, 19,39 ммоль) додавали з наступним додаванням Ті(ОБЮ4 (8,41 ммоль, 36,90 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 18 годин. РХМС показує в основному продукт. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (300 мл), промивали за допомогою 4 95 водного розчину Масі (2х150, 2х50 мл). Об'єднані водні шари повторно екстрагували за допомогою ЕОАс (100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували.
Очищали за допомогою колонкової хроматографії (КЕБІ 80 г, ЕОАс/гептан 20-100 96 впродовж 33 хвилин 100 96 впродовж 7 хвилин) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,25 г, 10,55 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,55 (с, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 1,25 (с, 9Н). МС 214,2 т/; (М.-Н).
Проміжна сполука 67: (К)-2-метил-М-((5)-1-(3-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)пропан-2- сульфінамід о) 5
НМ ах
М
(А,Е)-2-метил-М-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметилен)пропан-2-сульфінамід (2,25 г, 10,55 ммоль) розчиняли у ТНЕ та охолоджували до 0 "С. Метилмагнійбромід (ЗМ, 12,5 мл, 37,5 ммоль) додавали краплинним способом, та отриманий розчин перемішували впродовж 1 години. Льодяну баню видаляли та реакційну суміш перемішували впродовж додаткових 15 годин. Додавали ще 2,5 еквіваленти метилмагнійброміду МемоВг (при 0 "С). Без суттєвих змін
РХМС.
Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНаАСІ, та водний шар промивали за допомогою ТНЕ (2х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,79 г, 7,80 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 7,48 (с, 1Н), 4,49 (кв.д, 9У-6,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,57 (дд,
У-6,5, 1,3 Гц, ЗН), 1,23 (с, 9Н). МС 230,2 т/л (МАН).
Проміжна сполука 68: (К)-М-((5)-1-(1-бензил-3-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінамід (в)
ЩІ нер
Ох
Коо) (8)-2-метил-М-((5)-1-(3-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)пропан-2-сульфінамід (290 мг, 1,26 ммоль) розчиняли у ОМЕ (5 мл) та додавали краплинним способом до розчину С52СОз (458 мг, 1,41 ммоль) у ОМЕ (4 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Додавали бензилбромід (216 мг, 1,26 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. РХМС показує в основному продукт з деякою кількістю вихідного піразолу. Додавали ще 0,1 мл ВипВг та 135 мг С5200О»з.
Перемішували ще 24 години при 50 "С. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (300 мл), промивали 4 95 водним розчином Масі (2х150, 2х50 мл). Об'єднані водні шари повторно екстрагували за допомогою ЕАс (100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О0.:, фільтрували та концентрували. Після хроматографії на силікагелі, ЕІОАс/гептан 20-80 956, отримували зазначену у заголовку сполуку (суміш регіоіїзомерів, 150 мг, 0,470 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб) б 7,54 (с, 0,6Н), 7,46 (с, 0,4Н), 7,36-6,99 (м, 5Н), 5,31 (с, 0,8Н), 5,21 (с, 1,2Н), 4,44 (т, 9У-6,9 Гц, 1Н), 2,21 (2с, ЗН), 1,54 (2дт, ЗН), 1,17 (с, 9Н). МС 320,2 т/: (М.Н).
Проміжна сполука 69: (5)-1-(1-бензил-3-метил-1Н-піразол-4-іл)/етанамін-гідрохлорид
МН» у 0 (2)-М-((5)-1-(1-бензил-3-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід розчиняли у діоксані (5 мл) та додавали 4М розчин НСІ у діоксані (1,2 мл, 10 еквів.).
Перемішували 1 годину при кімнатній температурі. Розчинники видаляли та разом упарювали двічі з СНоСі». Деяку кількість трет-бутилу спостерігали за допомогою ЯМР. Сполука знову піддавали впливу реакційних умов та обробляли з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР суміш регіоізомерів (400 МГц, Меоб) б 8,00 (с, 0,7Н), 7,80 (с, 0,3Н), 7,52-6,96 (м, 5Н), 5,40 (с, 0,6Н), 5,36 (с, 1,4Н), 4,47 (кв, 9У-6,9 Гц, 1Н), 2,34 (с, 2,1Н), 2,32 (с, 0,9Н), 1,62 (2д, 9У-6,9
Гц, ЗН). МС 216,3 т/: (Ма-Н).
Проміжні сполуки у Таблиці 4й отримували за способами, аналогічними описаним для одержання Проміжних сполук 56-69.
Таблиця 4п
Проміжна сполука 70 Проміжна сполука 71 Проміжна сполука 72 (о) (о)
Мне АХ А. - е нм о неХо-
М Е М е а ІФ
Вг
Проміжна сполука 73 Проміжна сполука 74 Проміжна сполука 75
МН» о
Мн.
ОО о стає ооо о М що ос С
См
Проміжна сполука 76 Проміжна сполука 77 Проміжна сполука 78
Мн. о
Мн. і нео й нм г З
Ам м ко м,
Проміжна сполука 79 Проміжна сполука 80 Проміжна сполука 81
Мне мно Х ре щ нМм7со м М Аа
Сл См М лі
Проміжна сполука 82 Проміжна сполука 83 Проміжна сполука 84
А Мн; Мн; Е МНВос
МУ шк Е
См С м М
Проміжна сполука 85 Проміжна сполука 86 Проміжна сполука 87 о МН
Е МН» нео Е й
Е н дово до х ві сто о сву7То о
Проміжна сполука 88 Проміжна сполука 89 Проміжна сполука 90 (в) Мне нео Е о
Нн ре Ж н Е М нм" То
Е. ' ДІ соло но (в)
Проміжна сполука 91 Проміжна сполука 92 Проміжна сполука 93
МН МН ї 2 2
М РЕ шк що ої»
М М
/
Проміжна сполука 94 Проміжна сполука 95 Проміжна сполука 96
Мн. МНВос МН
М М М
М М М
Проміжна сполука 97 Проміжна сполука 98 Проміжна сполука 99 о Мн Її нео» ща й нм од.
М тм ща
М С лм
Проміжна сполука 100 Проміжна сполука 101 Проміжна сполука 102
Мне Фр ? це о | НМ ої-
М М
8. 0 шеФо
Е М
Проміжна сполука 103 Проміжна сполука 104 Проміжна сполука 105 мно МНВос МНВос й Ам См
Проміжна сполука 106 Проміжна сполука 107 Проміжна сполука 108 (в)
ІМ)
МНВОс «КА с
М Нн
Проміжна сполука 109 Проміжна сполука 110 Проміжна сполука 111 ) (о)
МН» пок Я «Ук м Щі у (в) є) (9)
Проміжна сполука 112 Проміжна сполука 113 Проміжна сполука 114 (о)
МН. МН. оо. ко од нм н бод, нм о С (є) о
Проміжна сполука 115 Проміжна сполука 116 Проміжна сполука 117
Ге) в)
МН не й «Кк - бою Ф: обов й ЩІ (в) о (в)
Проміжна сполука 118 Проміжна сполука 119 Проміжна сполука 120 /й Ха т т
М нм" со душ бод сСос
М
І С
Проміжна сполука 121 Проміжна сполука 122 Проміжна сполука 123 о
ХХ ре Ї ни (о) бі су" «Ж (о) ГУ в обо з Соє
Проміжна сполука 124 Проміжна сполука 125 в їй ї - ОМ що
Таблиця 4ї
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 4п 70: (5)-1-(3-фтор-4-((3,3,4- МС т/ 280,2 (МАН) триметилпіперазин-1- іл)уметил)феніл)етанамін 71: (5)-трет-бутил 1-(4-бром-3- (СОСІ») 7,51-7,45 (м, 1Н), 7,07 | МС т/: 317,9 (МАН) фторфеніл)етилкарбамат (дд, У-9,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 5-8,4, 2,1 Гц, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н),, 1,41 (шир.с, 12Н) 72: (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-((4- (СОСІ») 7,28 (т, 9-7,7 ГЦ, 1Н), |МС т/; 353,2 (МАН) метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)- 7,01 (дд, 9-7,7, 1,8 Гц, 1Н), етилкарбамат 6,94 (дд, 9У-10,8, 1,9 Гц, 1Н), 4,86 (шир.с, 1Н), 4,74 (шир.с, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 2,67-2,29 (м, 8Н), 2,25 (с, ЗН), 1,51-1,26 (м, 12 іл)уметил)феніл)етанамін 74: (5)-бензил 4-(4-(1-(трет- (СОСІ») 7,43-7,19 (м, 9Н), 5,12 | МС т/; 4543 (МАН) бутоксикарбоніламіно)етил)бензилу)- (с, 2Н), 4,78 (шир.с, 2Н), 3,95- піперазин-1-карбоксилат 3,20 (м, 6Н), 2,43 (шир.с, 4Н), 1,43 (шир.с, 12Н) 75: (5)-бензил 4-(4-(1- МС т/ 354,3 (МАН) аміноетил)бензил)піперазин- 1- карбоксилат іл)уметил)феніл)етанамін 77: (5)-трет-бутил 1-(4-((4-метил-1,4- (СОСІ») 7,31-7,20 (м, 4Н), 4,78 | МС т/; 349,4 (МН) діазепан-1-ілуметил)феніл)-етилкарбамат | (с, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,81-2,69 (м, 8Н), 2,44 (с, ЗН), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,43 (шир.с, 12Н іл)уметил)феніл)етанамін іл)уметил)феніл)етанамін іл)уметил)феніл)етанамін 81: (5)-трет-бутил 1-(4-((4- (СОСІ») 7,28-7,22 (м, 4Н), 4,78 | МС т/; 363,4 (МАН) ізопропілпіперазин-1-іл)уметил)феніл)- (с, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 2,88-2,22 етилкарбамат (м, 9Н), 1,42 (шир.с, 12Н), 1,05 (д, У-6,5 Гц, 6Н) іл)уметил)феніл)етанамін іл)уметил)феніл)етанамін 84: (5)-трет-бутил 1-(4-((4,4- МС т/ 356,2 (МАН) дифторпіперидин-1-іл)уметил)феніл)- етилкарбамат іл)уметил)феніл)етанамін
86: (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-(4-(2,2,2- (СОСІ») 8,01 (т, 9У-8,1 Гц, 1Н), |МС т/; 463,3 (МА-Н) трифторетокси)-циклогексилкарбамоїл)- |7,16 (д,9-7,9, 1Н), 7,04 (д, феніл)етилкарбамат 9-13,2, 1Н), 6,67-6,63(м, 1Н), 4,96 (шир.с, 1Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 4,06 (шир.с, 1Н), 3,85-3,77 (м, 2Н), 3,64 (шир.с, 1Н), 1,92- 1,74 (м, 4Н), 1,73-1,59 (м, 4Н), 1,40 (шир.с, 12Н) трифторетокси)-циклогексил)бензамід 88: (5)-трет-бутил 1-(3-фтор-4-(4-гідрокси- | (СОСІз) 8,04 (т, 9У-8,1 Гц, 1Н), |МС т/: 395,1 (МЕН) 4-метилциклогексил- 7,19 (д, 9У-8,3, 1Н), 7,05 (дд, карбамоїл)феніл)етилкарбамат у13,2,1,7 Гц, 1Н), 6,65 (шир.дд, У-12,1, 6,6 Гу, 2Н), 4,84 (шир.с, 1Н), 4,77 (шир.с, 1Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 2,09- 2,00 (м, 2Н), 1,61-1,59 (м, 4Н), 1,55-1,47 (м, 2Н), 1,42 (шир.с, 12Н), 1,30 (с, ЗН) гідрокси-4-метил-циклогексил)бензамід 90: трет-бутил (15)-1-(3-фтор-4- МС т/ 376,1 (М-Н) (гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1 Н)- іл)метил)-феніл)етилкарбамат а|піразин-2(1Н)-іл)уметил)феніл)етанамін іл)уметил)феніл)етанамін 93: трет-бутил (15)-1-(4-((дигідро-1 Н- (СОСІ») 7,30-7,20 (м, 4Н), 4,78 | МС т/: 372,4 (М-Н) піридо|1,2-а|Іпіразин-2(6Н, 7Н, 8Н, 9Н, (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,89-2,61 дан)-ілуметил)феніл)-етилкарбамат (м, 4Н), 2,39-2,21 (м, 2Н), 2,10- 1,93 (м, 2Н), 1,86 (т, У-10,7 Гу, 1Н), 1,79-1,68 (м, 1Н), 1,62 (шир.с, 2Н), 1,43 (шир.с, 1ЗН), 1,32-1,19 (м, 2Н) 94: (15)-1-(4-((дигідро-1Н-піридо|1,2- МС т/ 274,2 (М.--Н) а|піразин-2(6Н, 7Н, 8Н, 9Н, Зан)- іл)уметил)феніл)етанамін 95: трет-бутил (15)-1-(4-((З-метил-3,8- МС т/ 361,3 (МАН) діазабіциклої3,2, Цоктан-8- іл)уметил)феніл)-етилкарбамат 96: (15)-1-(4-((З-метил-3,8- МС т/ 260,2 (МАН) діазабіциклої3,2, Цоктан-8- іл)уметил)феніл)етанамін 97: трет-бутил (15)-1-(4-((8-метил-3,8- (СОСІ») 7,28-7,19 (м, 4Н), 4,77 | МС т/; 360,6 (МАН) діазабіциклої3,2, Цоктан-3- (шир.с, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,03 іл)уметил)феніл)-етилкарбамат (шир.с, 2Н), 2,55 (дд, 9У-10,8, 2,9 Гц, 2Н), 2,29 (д, 9У-10,3 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 1,93-1,78 (м,
АН), 1,64 (шир.с, 1Н), 1,43 (шир.с, 12Н) 98: (15)-1-(4-((8-метил-3,8- МС т/ 260,2 (МН), діазабіциклої3,2, Цоктан-3- іл)уметил)феніл)етанамін
99: трет-бутил (15)-1-(4- (СОСІ») 7,30-7,21 (м, 4Н), 4,78 | МС т/; 361,3 (МАН) (гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1 Н)- (шир.с, 1Н), 3,61-3,44 (м, 2Н), іл)уметил)феніл)-етилкарбамат 3,05 (тд, У-8,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,00-2,93 (м, 2Н), 2,86-2,76 (м, 1Н), 2,33-2,19 (м, 2Н), 2,17- 2,00 (м, 2Н), 1,87-1,65 (м, 4Н), 1,43 (шир.с, 12Н) а|піразин-2(1Н)-іл)уметил)-феніл)етанамін 101: (5)-1-І4-(4-Фтор- РХ-МС т/ 237,4 фенокси)циклогексил|-етиламін (МАН); АТ: 1,08 хвил. 102: (5)-трет-бутил 1-(4-((4- (СОСІ») 7,28-7,20 (м, 4Н), 4,79 | МС т/; 361,8 (МАН) (диметиламіно)піперидин- 1- (шир.с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,91 іл)уметил)феніл)-етилкарбамат (шир.д, 9У-12,1 Гц, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,17-2,09 (м, 1Н), 1,94 (тд,
У-11,8, 2,4 Гц, 2Н), 1,85 (шир.с, 1Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,53 (тд, 9У-12,1, 3,7 Гц, 2Н), 1,44-1,42 (м, 12Н) диметилпіперидин-4-амін 104: трет-бутил (15)-1-(4-((3,5- (СОзОб0) 7,29 (с, 4Н), 4,68 МС т/ 348,3 (МАН) диметилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)- (шир.с, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 2,96- етилкарбамат 2,88 (м, 2Н), 2,82-2,79 (м, 2Н), 1,69 (т, 9-11 Гц, 2Н), 1,44 (шир.с, 9Н), 1,40 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 1,06 (д, У-6,5 Гц, 6Н); 105: (5)-трет-бутил 1-(4-((3,3,4- (СОзОб) б 7,35-7,25 (м, 4Н), МС т/ 362,3 (МН) триметилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)- 4,67 (шир.с, 1Н), 4,59 (с, 1Н), етилкарбамат 3,45 (с, 2Н), 3,31 (с, 1Н), 2,62 (шир.с, 2Н), 2,51 (шир.с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (шир.с, 1Н), 1,43 (шир.с, 9Н), 1,40 (д, 9-71
Гц, ЗН), 1,07 (с, 6Н); 106: (5)-трет-бутил 1-(4-((4- (СОСІз») 6 7,21-7,16 (м, 4Н), МС т/ 359,8 (МАН) циклопропілпіперазин-1-ілуметил)феніл)- |/5,23 (с, 1Н), 4,72 (шир.с, 1Н), етилкарбамат 3,42 (с, 2Н), 2,58 (шир.с, 4Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 1,57-1,51 (м, 1Н), 1,41-1,30 (шир.м, 12Н), 0,39-0,33 (м, 4Н); 107: (5)-трет-бутил 1-(4-(трет- (СОСІ») 7,32 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), | МС т/; 308,2 (МААН)» бутиламіно)метил)феніл)-етилкарбамат /|7,25 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,72 (с, 1Н), 1,43 (д, 9-54
Гц, 6Н), 1,18 (с, 4Н) метилпропан-2-амін 109: (5)-трет-бутил 1-(4-(трет- (СОСІ») 7,71-7,62 (м, 2Н), 7,33 | МС т/: 321,2 (МАН) » бутилкарбамоїл)феніл)-етилкарбамат (д, 9-8,1 Гц, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 4,80 (шир.с, 2Н), 1,46-1,41 (м, гін 110: (5)-4-(1-аміноетил)-М-трет- МС тт/2 221,3 (МАН): бутилбензамід гідрохлорид
111: (5)-трет-бутил 1-(4- (СОСІ») 7,71 (дд, У-8,3, 1,8 Гц, | МС т/2 347,2 (МАН) » (циклогексилкарбамоїл)феніл)- 2Н), 7,35 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 5,91 етилкарбамат (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 4,94-4,59 (м, 2Н), 3,97 (ддт, У-10,8, 6,5, 2,9
Гц, 1Н), 2,02 (дт, У-12,6, 3,7
Гц, 2Н), 1,75 (дп, У-11,8, 3,9
Гц, 2Н), 1,66-1,56 (м, ЗН), 1,49- 1,30 (м, 12Н), 1,23 (м, ЗН) иклогексилбензамід гідрохлорид 113: (5)-трет-бутил 1-(4- (СОСІ») 7,90-7,83 (м, 2Н), 7,81- | МС т/7 340,6 (МАН) » (фенілкарбамоїл)/феніл)етилкарбамат 7,62 (м, ЗН), 7,49-7,36 (м, 4Н), 7,18 (тд, У-7,4,1,2 Гц, 1Н), 4,87 (шир.с, 2Н), 1,58 (с, ЗН), 1,46 (м, 9Н) гідрохлорид 115: (5)-трет-бутил 1-(4-(піперидин-1- (СОСІ») 7,33 (кв, У-8,3 Гц, 4Н), | МС т/7 333,2 (МАН)» карбоніл)/феніл)етилкарбамат 4,80 (шир.с, 2Н), 3,70 (шир.с, 2Н), 3,47-3,22 (м, 2Н), 1,70- 1,63 (м, 4Н), 1,53-1,26 (м, 14Н) 1-іл)уметанон гідрохлорид 117: (5)-трет-бутил 1-(4-(4- (СОСІ») 7,35 (кв, У-8,2 Гц, 4Н), | МС т/7 348,2 (МАН) » метилпіперазин-1-карбоніл)феніл)- 4,81 (шир.с, 1Н), 3,79 (шир.с, етилкарбамат 2Н), 3,45 (шир.с, 2Н), 2,50-2,32 (м, 7Н), 1,61 (с, 1Н), 1,51-1,29 (м, 12Н) метилпіперазин-1-іл)уметанонгідрохлорид 119: (5)-трет-бутил 1-(4-(піперидин-1- (СОСІ») 7,27 (кв, У-7,9 Гц, 4Н), | МС т/7 319,0 (МАН) ілметил)феніл)етилкарбамат 4,80 (шир.с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,60-2,28 (м, 4Н), 1,60 (п, У-5,5
Гц, 4Н), 1,52-1,31 (м, 15Н) ілметил)феніл)етанамін 121: (5)-трет-бутил 1-(4- (СОСІ») 7,48-7,10 (м, 4Н), 4,82 | МС т/; 321,2 (МАН)» (морфолінометил)феніл)-етилкарбамат (д, 9-25,7 Гц, 2Н), 3,80-3,62 (м,
ЗН), 3,48 (с, 2Н), 2,61-2,24 (м,
ЗН), 1,44 (м, ІЗН етанамін 123: (5)-трет-бутил 1-(4-((4- (СОСІ») 7,39-7,15 (м, 7Н), 4,79 | МС т/; 321,2 (МАН)» метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)- (шир.с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,41 етилкарбамат (м, 9Н), 1,46 (м, 11Н іл)уметил)феніл)етанамін карбонової кислоти бензиловий ефір ЕТ: 0,91 хвил.,
Проміжна сполука 126: (5)-(4-(1-аміноетил)-3-фторфеніл)метанол
Е Мне
До охолодженої (0 "С) суспензії (5)-метил 4-(1-аміноетил)-3-фторбензоатгідрохлориду (0,109 г, 0,468 ммоль) у ТНЕ (15 мл) додавали розчин ГАН у ТНЕ (2,0 М, 1,05 мл, 2,10 ммоль, 4,49 еквівалентів) та отриману суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 годин 20 хвилин та при кімнатній температурі впродовж 2!2 годин. Реакційну суміш гасили додаванням суміші Маг25О4 декагідрату та Целіту (1:1 по масі) до припинення виділення газу. Реакційну суміш фільтрували, промивали за допомогою ЕОАс. Фільтрат концентрували та використовували для наступній реакції без очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,43 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-12 Гу, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,32 (кв, У-6,6 Гц, 1Н), 1,42-1,40 (м, ЗН).
Проміжна сполука 127: 4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)бензальдегід
Фо ре Д
НМ М їй вод В
Н
Розчин (5)-3-(2-((5)-1-(4-(гідроксиметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону (285 мг, 0,8 ммоль) та діоксиду марганцю (2,78 г, 32 ммоль, 40 еквівалентів) у ОСМ (16 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин.
Розчин фільтрували через шар целіту та промивали за допомогою ОСМ. Відфільтровану речовину концентрували та використовували у наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука 128: трет-бутил 4-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензил)-2,2-диметилпіперазин-1-карбоксилат
Гай Ге! (Ф) НМ М ї от - -
До розчину 4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)/бензальдегіду (71 мг, 0,2 ммоль) та трет-бутил 2,2-диметилпіперазин-1- карбоксилату (47,1 мг, 0,22 ммоль) у Меон (4 мл) додавали оцтову кислоту (14,4 мг, 0,24 ммоль) та 5-етил-2-метилпіридин борановий комплекс (27 мг, 0,2 ммоль, 5ідта аїагісп). Розчин перемішували при 50 "С впродовж 4 годин, потім додавали 5 крапель води. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж додаткових 2 годин, потім розводили за допомогою ЕОАс (10 мл) та промивали водою (10 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕЇОАс (3х10 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МЕОН/ЕЮАсС, від 0 до 10 95) з одержанням трет-бутил 4-(4-((5)-1- (4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензил)-2,2- диметилпіперазин-1-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (80 мг, 72,4 95 вихід).
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,18 (шир.с, 1Н), 7,44 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (м, 4Н), 5,46 (шир.с, 1Н), 5,03 (шир.с, 1Н), 4,59-4,63 (м, 1Н), 4,29 (т, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,22 (дд, 9-91, 3,1 Гц, 1Н), 3,44 (шир.с, 4Н), 2,40 (с, 2Н), 2,16 (с, 2Н), 1,54 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,45 (с, 9Н), 1,36 (с, 6Н), 0,80- 0,57 (м, 6Н); МС т/л 252,1 (МАН).
Проміжна сполука 129: трет-бутил /1-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)упіримідин-2-іламіно)етил)бензил)-4-метилпіперидин-4-ілкарбамат
І й Го! о Фі Ж - р уко нн мо нм М у щі
М
Отримували за способом, аналогічним тому, який описаний для одержання Проміжної сполуки 128.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 8,17 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,26 (шир.с, 4Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 5,02 (шир.с, 1Н), 4,60 (дт, У-8,2, 3,1 Гц, 1Н), 4,34-4,19 (м, ЗН), 3,47 (шир.с, 2Н), 2,54 (шир.с, 2Н), 2,26 (шир.с, 2Н), 1,95 (шир.с, ЗН), 1,60 (шир.с, 2Н), 1,53 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,43 (с,
ОН), 1,33 (с, ЗН), 0,69 (шир.с, ЗН), 0,63 (шир.с, ЗН). МС т/: 553,6 (М'-Н).
Проміжна сполука 130: трет-бутил (5)-1-(4-бромфеніл)етил(4-((5)-4-ізопропіл-2- оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2-ілукарбамат
Ох | о о М М 17
Вг" -
До розчину (5)-3-(2-((5)-1-(4-бромфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2- ону (1,62 г, 4 ммоль) у ТНЕ (20 мл) додавали ди-трет-бутил дикарбонат (1,31 г, 6 ммоль), ОМАР (49 мг, 0,4 ммоль) та ОІРЕА (1,40 мл, 8 ммоль). Розчин перемішували при 50 "С впродовж 7 днів, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили за допомогою ЕІЮАс (40 мл) та промивали водою та насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕІОАс/гептан, від 0 до 80 95) давала трет-бутил (5)-1-(4-бромфеніл)етил(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-
З-іл)/піримідин-2-іл)/укарбамат у вигляді білої твердої речовини (1,03 г, 50,9 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,57 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,33-7,28 (м, 2Н), 5,63 (кв, У-7,2 Гц, 1Н), 4,63 (дт, У-8,0, 3,3 Гц, 1Н), 4,39-4,26 (м, 2Н), 2,47-2,39 (м, 1ТН), 1,66 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,30 (с, 9Н), 0,84 (д, 9У-7,0, ЗН),0,83 (д, 9-7,0, ЗН); МС т/2 507,0 (МАН).
Проміжна сполука 131: трет-бутил 4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іл((5)-1-(4-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілуфеніл)етилукарбамат оди (в) ре Х ди р о М М 1
М
/
У посудині з мікрохвильовим нагріванням об'ємом 5 мл розчин трет-бутил (5)-1-(4- бромфеніл)етил(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2-ілукарбамату (101 мг, 0,2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (50 мг, 0,24 ммоль), бікарбонату натрію (0,2 мл, 0,4 ммоль, 2 М водний розчин) у діоксані (2 мл) барботували за допомогою Ме впродовж З хвилин, потім додавали Сіз"Ра(аррі Несі»г (16 мг, 0,02 ммоль). Закриту пробірку нагрівали до 100 "С впродовж 16 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили за допомогою ЕЮАс (10 мл) та промивали водою (10 мл). Після розділення
Зо водну фазу екстрагували за допомогою ЕІОАс (3х10 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕІОАс у гептані, від 12 до 100 95) з одержанням білої твердої речовини (50 мг, 49,3 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,57 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,39 (с, 4Н), 5,71 (кв, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,65 (дт, У-8,1, 3,2 Гц, 1Н), 4,36-4,24 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,50-2,42 (м, 1Н), 1,71 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,29 (с, 9Н), 0,82 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,80 (д, 9-7,0 Гц, ЗН);
МС т/ 507 1 (МН).
Проміжна сполука 132: трет-бутил (5)-1-(4-(циклогексанкарбоксамідо)-феніл)етил(4-((5)-4- ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2-ілукарбамат
ОО 00 о хх ДАК ие,
М
Н
У реакційну посудину з мікрохвильовим нагріванням об'ємом 5 мл додавали трет-бутил (5)- 1-(4-бромфеніл)етил(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2-іл)укарбамат (101 мг, 0,2 ммоль), циклогексанкарбоксамід (30 мг, 0,24 моль), карбонат цезію (91 мг, 0,28 ммоль),
ХАМТРНОЗ (7 мг, 0,012 ммоль, 5зігет спетіса!5) та Раз(ара)з (4 мг, 0,02 ммоль). Посудину закривали, відкачували повітря та продували сухим азотом три рази перед додаванням діоксану (1,6 мл). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С впродовж 16 годин у масляній бані. Після охолодження реакційну суміш розводили за допомогою ЕІОАс (10 мл) та промивали водою (10 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕТАс (3х10 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг250»., фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕАс у гептані, від 12 до 100 95) з одержанням білої твердої речовини (65 мг, 58,9 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,55 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,13 (шир.с, 1Н), 5,66 (кв, У-7,1 Гу, 1Н), 4,64 (дт, 9-82, 3,2 Гц, 1Н), 4,38-4,26 (м, 2Н), 2,51-2,43 (м, 1Н), 2,20 (тт, У-11,8, 3,5 Гц, 1Н), 1,95 (д, 9У-13,2, 2Н), 1,87-1,81 (м, 2Н), 1,71- 1,68 (м, 4Н), 1,60-1,47 (м, 2Н), 1,33-1,25 (м, 12Н), 0,85 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,82 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); МС т/2 552,1 (М.Н).
Проміжна сполука 133: (5)-метил 2-((4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іл)аміно)упропаноат
М: о
АХ -- Ж ни М І; охо КО 5 й
До розчину (5)-метил 2-амінопропаноату (270 мг, 2,0 ммоль, 1,2 еквів. у 10 мл ОМ5О) та (5)-
З-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (430 мг, 1,8 ммоль, 1,0 еквів.) додавали
ПІРЕА (805 мг, 6,23 ммоль, 3,5 еквівалентів) та реакційну суміш нагрівали при 110 "С впродовж 120 хвилин. Реакційну суміш виливали у воду (40 мл) та екстрагували за допомогою ЕАс (2х30 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (етилацетат у гептані, 10-80 905) з одержанням (5)-метил 2-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іллуаміно)упропаноату (260 мг, біла тверда речовина) з 47,4 95 виходом. РХМС т/2 309,1 (М-А-Н)»,
КТ-1,53 хвилин.
Проміжна сполука 134: (5)-2-((4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іл)уаміно)пропангідразид
М7 з Ге!
Ж - Ж нм М М о 7
МН нм
До розчину (5)-метил 2-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іл)аміно)упропаноату (120 мг, 0,39 ммоль у 5 мл МеоОонН) додавали 99 95 гідразингідрат, реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі (24 години),
розчинник видаляли з одержанням бажаного продукту (99 мг) з 7895 виходом та використовували на наступній стадії без очищення. РХМС т/2 309,1 (М-АНУ, ЕТ-1,25 хвилин.
Проміжна сполука 135: (5)-трет-бутил (1-гідразиніл-1-оксопропан-2-ілукарбамат о
Н
НМ. й
Н ток
Розчин гідразину (234 мг, 7,31 ммоль, 1,5 еквів. у 8 мл ТНЕ) додавали до (5)-метил 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропаноату (1000 мг, 4,88 ммоль, 1,0 еквів.), суміш перемішували у закритій пробірці та кип'ятили із зворотним холодильником (72 "С) впродовж ночі (18 годин), розчинник видаляли з одержанням бажаного продукту (880 мг, біла тверда речовина) з 84 95 виходом.
Проміжна сполука 136: (5)-трет-бутил (1-(2-бензоїлгідразиніл)-1-оксопропан-2-ілукарбамат о н Нн о) М. М (о)
М ше тк
До розчину (5)-трет-бутил (1-гідразиніл-1-оксопропан-2-ілукарбамату (293 мг, 1,44 ммоль, 1,0 еквів. у З мл ОСМ) додавали бензоїлфторид (179 мг, 1,44 ммоль у 2 мл ОСМ), реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 50 хвилин, розчинник видаляли з одержанням бажаного продукту.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,54 (т, 9У-7,4 Гу, 1Н), 7,43 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 5,32 (шир., 1Н), 4,45 (шир., 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Проміжна сполука 137: (5)-трет-бутил (1-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)етил)укарбамат
М- М Н о ви
До розчину (5)-трет-бутил (1-(2-бензоїлгідразиніл)-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (155 мг, 0,5 ммоль, 1,0 еквів. у 5 мл ТНЕ) додавали реагент Лавессона (36,4 мг, 0,5 ммоль, 1,0 еквів.), реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж З годин, реакційну суміш фільтрували та розчинник видаляли з одержанням неочищеного продукту.
Колонкова хроматографія на силікагелі (етилацетат у гептані, 10-50 95) давала (5)-трет-бутил (1-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)уетил)укарбамат (114,6 мг, біла тверда речовина) з 70,7 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, СО2сСіг) б 7,94-7,72 (м, 2Н), 7,52-7,26 (м, ЗН), 5,59 (шир., 1Н), 5,11 (шир., 1Н), 1,57 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,34 (с, 9Н).
Проміжна сполука 138: (5)-1-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)етанамін
М--М / Х МН» 5
Коо)
До розчину (5)-трет-бутил (1-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)іетилукарбамату (110 мг, 0,4 ммоль, у 5 мл ОСМ) додавали 1 мл ТЕА, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин, розчинник видаляли з одержанням бажаного продукту (52 мг) з 66,8 96 виходом. РХМС т/2 206,0 (М.--Н)", КТ-0,97 хвилин.
Проміжна сполука 139: 1-(5-(3-«трифторметил)феніл)піримідин-2-іл)уетанон о чих й "й
Е Е
Е
Мутний розчин 1-(5-бромпіримідин-2-іл)оетанону (300 МГ, 149 ммоль), 3- (трифторметил)фенілборонової кислоти (567 мг, 2,98 ммоль), КзРО. (950 мг, 4,48 ммоль),
БамеРно5 ліганду |(2-дициклогексилфосфіно-2'-(М,М-диметиламіно)біфенілі| (59 мг, 0,15 ммоль) та РІ(ОАс)» (17 мг, 0,075 ммоль) у 6 мл толуолу нагрівали при 100 "С впродовж 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через Целіт. Фільтрувальний шар промивали за допомогою 30 мл ЕАс. Фільтрат вливали у 20 мл води. Шари розділяли, та водний розчин додатково екстрагували за допомогою ЕТОАс (20 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (20 мл) та насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували безпосередньо на силікагелі. Колонкова хроматографія (10-100 95 Е(ОАс/гептан) давала 0,26 г 1-(5-(3-«трифторметил)феніл)піримідин-2-іл)етанону (М) у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини. МС т/2 267,1 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,16 (с, 2Н), 7,93-7,69 (м, 4Н), 2,87 (с, ЗН).
Наступні проміжні сполуки отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання Проміжної сполуки 139. З використанням аналітичної колонки для ОФф-
ВЕРХ - ІпегівіїЇ С8, 3,0 мкм, 3,0х30 мм. Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ форміат амонію, 2 96 АСМ); В: АСМ. Швидкість потоку - 2 мл/хвил. Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5 95-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилини 95 905 В; 2,1 хвилини 1 95 В).
Проміжна сполука 140: 1-(5-(3,4-дихлорфеніл)піримідин-2-іл)уетанон (6) ік -
В о Л -2М
Анал. ОФ-ВЕРХ К-1,17 хвилин. МС т/2 266,9 (МАН) ».
Проміжна сполука 141: 1-(5-(3-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл)уетанон
І) и
КЗ с
Е
Анал. ОФ-ВЕРХ К-1,07 хвилин. МС т/2 231,1 (Ма-Н)».
Проміжна сполука 142: 1-(5-(4-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл)уетанон о) ух - со
Е
Анал. ОФ-ВЕРХ К-1,18 хвилин. МС т/2 231,1 (МАН).
Проміжна сполука 143: 1-(5-(5-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл)уетанон
(в) чих -- чо
Анал. ОФ-ВЕРХ К-1,16 хвилин. МС т/2 231,2 (МАН).
Проміжна сполука 144: 1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піримідин-2-іл)уетанон (Ф) ік "-
М
Е
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,09 (с, 2Н), 7,52-7,41 (м, 2Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 2,85 (с, ЗН), 2,41 (д, 9-2,0 Гц, ЗН). Аналіт., "Р-ВЕРХ К-1,20 хвил., МС т/л 231,0 (МН).
Проміжна сполука 145: 1-(5-(2,3-дихлорфеніл)піримідин-2-іл)уетанон (о) ак - -2 М
СІ
СІ
Анал. ОФ-ВЕРХ К-1,15 хвилин. МС т/2 267,9 (МАН) ».
Проміжна сполука 146: 1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етанон. (о;
М
-е -
Е
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,88 (дд, 9У-2,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 9-81, 0,8 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 9-81, 2,3 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (м, 2Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,42-2,36 (м, ЗН). Аналіт., "Е-
ВЕРХ КЕ-1,40 хвил. МС Іп/2 230,8 (МААН)».
Проміжна сполука 147: 1-(5-(3-«трифторметил)феніл)піримідин-2-іл)уетанамін
МН» ух ( "З - М
Е і Е 1-(5-(3-"Трифторметил)феніл)піримідин-2-іл)етанон (260 мг, 0,977 ммоль), МНАОАс (1,13 г, 14,6 ммоль) та МавнзомМ (245 мг, 3,р91 ммоль) переносили у 8 мл ЕН з міцністю 200 та нагрівали при 120 "С впродовж 5 хвилин у мікрохвильовому апараті. Суміш концентрували до видалення ЕЮН. Неочищену речовину переносили в 30 мл води ж 25 мл Е(Абс. Додавали бМ
МаонН до досягнення рівня рН водного розчину «10. Шари розділяли та водний розчин екстрагували за допомогою ЕТОАс (25 мл). Об'єднаний органічний шар промивали 25 мл насиченого сольового розчину та сушили за допомогою Маг50»5. Фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням 262 мг неочищеного жовтого масла, яке використовували далі без додаткового очищення. Анал. ОФ-ВЕРХ КіІ-0,90 хвилин. (Колонка - Іпегібії С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм. Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ амоній форміат, 2 96 АСМ); В: АСМ. Швидкість потоку 52 мл/хвил. Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В за 1,70 хвилин; 0,3 хвилини 95 925 В; 2,1 хвилини 1 95 В). МС т/: 268,1 (МАН).
Наступні проміжні сполуки отримували з використанням способу, аналогічного описаному для одержання Проміжної сполуки 147.
Проміжна сполука 148: 1-(5-(3,4-дихлорфеніл)піримідин-2-іл)уетанамін
МАН» у -
М
СІ
СІ
Анал. ОФ-ВЕРХ М-1,09 хвилин (Градієнт: 2-98 95 В за 1,7 хвилин - потік 1 мл/хвил. Елюент
А: Вода ї 3,75 мМ МНаАс--2 95 АСМ. Колонка: Асдийу СН 1,7 мкм 2,1х50 мм - 50 "С). МС т/7 268,4 (МАН).
Проміжна сполука 149: 1-(5-(3-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл)/етанамін
Мне
М
-
М
Е
Анал. ОФ-ВЕРХ РІ-0,99 хвилин. (Градієнт: 2-98 95 В впродовж 1,7 хвилин - потік 1 мл/хвил.
Елюент А: Вода т 3,75 мМ МНаАс-2 95 АСМ. Колонка: Асдийу С5Н 1,7 мкм 2,1х50 мм - 50 С).
МС т/ 232,4 (МеН)».
Проміжна сполука 150: 1-(5-(4-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл)/етанамін
МН» чер
З со
Е
Анал. ОФ-ВЕРХ І(-0,87 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил... Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5 95-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В.) МС ттп/2 231,0 (М)
Проміжна сполука 151: 1-(5-(5-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл)/етанамін
МН»
М
-е
Р --М
Анал. ОФ-ВЕРХ І-0,79 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Воду (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил. Градієнт -0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 905 В). МС т/2 232,0 (МАН).
Проміжна сполука 152: 1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піримідин-2-іл)етанамін бо
Мне чер "
М
Е
Анал. ОФ-ВЕРХ І(-0,81 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил. Градієнт -0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 905 В). МС т/2 231,9 (МАН).
Проміжна сполука 153: 1-(5-(2,3-дихлорфеніл)піримідин-2-іл)уетанамін
МН»
М
-
М
СІ
СІ
Анал. ОФ-ВЕРХ К(-1,01 хвилин. (Колонка - Іпегізі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил... Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 905 В). МС т/2 269,0 (МАН).
Проміжна сполука 154: 1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етанамін
МН»
М
- р
Е
Анал. ОФ-ВЕРХ КІ-0,92 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил... Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 905 В). МС т/2 230,9 (МАН).
Проміжна сполука 155: 1-(5-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)етанамін
МН» чу» "
В
Е
Стадія 1: Розчин 1-(5-фторпіримідин-2-іл)етанону (700 мг, 5,0 ммоль) та 4-фторфенолу (616 мг, 5,50 ммоль) у 6 мл ЮОМЕ обробляли за допомогою карбонату калію (829 мг, 6,0 ммоль) та нагрівали до 50 "С впродовж 3,5 годин. Реакційну суміш вливали у 20 мл води та екстрагували за допомогою ЕАс (2х20 мл). Органічні речовини промивали водою, насиченим сольовим розчином, по 20 мл кожен, та сушили над Маг5О05. Суміш фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія (10-100 96 ЕАс/гептан) давала 295 мг (25 95) 1-(5-(4- фторфенокси)піримідин-2-іл)летанону у вигляді білої твердої речовини, що використовували безпосередньо на наступній стадії. МС т/2 233,2 (М.-Н)». "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,55 (с, 2Н), 7,23-7,07 (м, 4Н), 2,78 (с, ЗН).
Стадія 2: 1-(5-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)етанон (290 мг, 1,25 ммоль), МНАаОАс (1,9 г, 24,6 ммоль) та МавнНзсМ (314 мг, 5,00 ммоль) переносили у 20 мл ЕЮН з міцністю 200 та нагрівали при 130 "С впродовж З хвилин у мікрохвильовому апараті. Суміш концентрували для видалення ЕН. Неочищену речовину переносили в 30 мл води ж 25 мл ЕІАс. Додавали бМ
Маон до досягнення рівня рН водного розчину «10. Шари розділяли та екстрагували водний розчин за допомогою ЕОАс (25 мл). Об'єднаний органічний шар промивали 25 мл насиченого сольового розчину та сушили за допомогою Ма»5О4. Фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням 275 мг неочищеного масла рудувато-коричневого кольору, яке використовували далі без додаткового очищення. Основний продукт Анал. ОФ-ВЕРХ Г-1,26 хвилин. (Колонка - Іпегіб5ії С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм. Температура колонки - 50 "б.
Елюенти - А: Вода (5 мМ амоній форміат, 2 96 АСМ); В: АСМ. Швидкість потоку - 2 мл/хвил.
Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95
В). МС т/; 2341 (МАН)».
Наступні проміжні сполуки отримували з використанням способу, аналогічного описаному для одержання Проміжної сполуки 155.
Проміжна сполука 156: 1-(5-(2,4-дифторфенокси)піримідин-2-іл)етанамін
МН
РЕ ак ": із
Е
Анал. ОФ-ВЕРХ І(-0,81 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил... Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5 95-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В). МС п/2 252,1 (МаеН)».
Проміжна сполука 157: 1-(5-(5-бромпіридин-3-ілокси)піримідин-2-іл)уетанамін
МН»
М М ді Се ви и зо а
Анал. ОФ-ВЕРХ К(-1,29 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил. Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В). МС т/2 297,3 (МАН) ».
Проміжна сполука 158: 1-(5-(3З-хлор-4-фторфенокси)піримідин-2-іл)уетанамін
МН»
Е М а сі оса"
Анал. ОФ-ВЕРХ К(-1,40 хвилин. (Колонка - Іпегізі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки -50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил. Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В). МС т/2 268,0 (МА-Н)».
Проміжна сполука 159: 1-(5-(піридин-3-ілокси)піримідин-2-іл)уетанамін
МН»
М М
1.1 и дБ С
Анал. ОФ-ВЕРХ К(-1,21 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил. Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В). МС т/2 218,4 (М-Н)».
Проміжна сполука 160: 1-(5-(5-«трифторметил)піридин-2-ілокси)піримідин-2-іл)етанамін
Е МН»
Е.
М
Е сах | чи» о
Анал. ОФ-ВЕРХ (-1,16 хвилин. (Колонка - Іпегізі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил... Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В). МС т/2 285,4 (МАН).
Проміжна сполука 161: 4-(4-фторфенокси)піримідин-2-карбонітрил рем
М с в: в. уй
Е
Розчин 4-хлорпіримідин-2-карбонітрилу (0,63 г, 4,51 ммоль) та 4-фторфенолу (0,51 г, 4,51 ммоль) у 5 мл ОМЕ охолоджували до 0 "С у атмосфері М». Повільно додавали Ман (0,217 г 60 95 суспензії, 5,42 ммоль). Спостерігали виділення тепла при барботуванні. Внутрішню температуру підтримували нижче 5 "С. Через 15 хвилин охолоджуючу баню видаляли. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували 1 годину. Реакційну суміш розводили водою (40 мл) та екстрагували за допомогою (3х25 мл) ЕІАс. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, по 40 мл кожного. Сушили над Ма25О54 та концентрували на силікагелі у вакуумі. Колонкова хроматографія (Е(Ас/гептан, 100-100 95 градієнт) давала 0,72 г (74 9) (4-фторфенокси)піримідин-2-карбонітрилу у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору. Анал. ОФ-ВЕРХ КЕ-1,38 хвилин, Градієнт: 2-98 95 В впродовж 1,7 хвилин - потік 1 мл/хвил. Елюент А: Вода ї 3,75 мМ МНаАс--2 95 АСМ. Колонка: Асдийу СЗН 1,7 мкм 2,1х50 мм - 50 "С. МС т/ 216,1 (Ма-Н)».
Проміжна сполука 162: 1-(4-(4-рторфенокси)піримідин-2-іл)етанон о и т в. 9)
ХУ
4-(4-фторфенокси)піримідин-2-карбонітрил (450 мг, 2,09 ммоль) суспендували у 12 мл безводного розчину ефіру у атмосфері М». Посудину охолоджували до 0 "С. Додавали МеМаВг (311 мл 1,0 М розчину у бутиловому ефірі, 3,10 ммоль) впродовж 5 хвилин. Жовто-зелену суспензію перемішували 30 хвилин, потім гасили 50 мл насиченого розчину МНАСІ. Рівень рн доводили до «6 за допомогою концентрованої НСІ. Суміш екстрагували за допомогою (2х40 мл)
ЕАс. Промивали органічні речовини 30 мл насиченого сольового розчину та сушили над
Маг5О.:. Фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія (10-100 95
ЕКОАс у гептані) давала 157 мг (32 95) 1-(4-(4А-фторфенокси)піримідин-2-іл)уетанону у вигляді жовтого масла. Анал. ОФ-ВЕРХ КІ-1,44 хвилин. (Колонка - Іпегіб5ії С8 СоІштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм. Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил... Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 905 В). МС т/2 233,2 (МАН).
Проміжна сполука 163: 1-(4-(4-рторфенокси)піримідин-2-іл)етанол он
М и
А ой
Е
1-(4-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)етанон (0,150 г, 0,646 ммоль) переносили у 2,5 мл суміші 4-11 МеоноОосСсм та охолоджували до 0 "С. Додавали МавВнНі. (49 мг 1,30 ммоль).
Спостерігали шипіння. Через 10 хвилин охолоджуючу баню видаляли та реакційну суміш перемішували 1 годину. Розчинник видаляли у вакуумі. Білий залишок переносили у 10 мл води та екстрагували за допомогою ЕОАс (2х10 мл). Промивали органічні речовини 10 мл насиченого сольового розчину. Сушили над Маг5О:4. Фільтрували та концентрували з одержанням 143 мг (95 95) 1-(4-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)уетанолу у вигляді безбарвного масла. Анал. ОФ-ВЕРХ КІ-1,38 хвилин. (Колонка - Іпегі5і С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил. Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 905 В). МС т/2 235,1 (МА-Н)».
Проміжна сполука 164: 2-(1-азидоетил)-4-(4-фторфенокси)піримідин
Кз
М ак мм
С
Е
У атмосфері Ме 1-(4-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)етанол (140 мг, 0,598 ммоль) розчиняли у З мл безводного ОСМ. Додавали триєетиламін (0,175 мл, 1,26 ммоль) та суміш охолоджували до 0 "С. Додавали М5СІ (0,070 мл, 0,897 ммоль) та суміш перемішували 15 хвилин.
Підтримуючи температуру при 0 "С, ОСМ розчинник видаляли у потоці М». Залишок переносили у 2 мл сухого ОМЕ. Додавали МакМіз (78 мг, 1,19 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Суміш вливали у 20 мл води та екстрагували за допомогою 20 мл ЕІАбс. Органічний шар промивали 20 мл насиченого сольового розчину та сушили над Маг5О:. Фільтрували та концентрували з одержанням 120 мг (7796) 2-(1- азидоетил)-4-(4-фторфенокси)піримідину у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,49 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,16-6,90 (м, 4Н), 6,70 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 4,34 (кв, 9У-6,9 Гц, 1Н), 1,55-1,46 (м, ЗН).
Проміжна сполука 165: 1-(4-(4-рторфенокси)піримідин-2-іл)етанамін
МН»
М ва о. ой
Е
2-(1-азидоетил)-4-(4-фторфенокси)піримідин (120 мг, 0,463 ммоль) розчиняли у 2 мл чистого
ЕН. Додавали 24,6 мг (0,023 ммоль) каталізатору 10 95 паладій на вуглеці. При інтенсивному
Зо перемішуванні з реакційної посудини відкачували повітря та продували З рази за допомогою Н».
Реакційна посудину була оснащені балоном з Нео, та суміш перемішували впродовж 2 годин.
Суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі з одержанням 75 мг (69 95) 1-(4-(4- фторфенокси)піримідин-2-іл)етанаміну у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,45 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,13-6,92 (м, 4Н), 6,59 (д, 9У-5,7 Гу, 1Н), 4,00 (кв, У-6,8 Гц, 1Н), 1,34-1,30
(м, ЗН). Анал. ОФ-ВЕРХ К-1,18 хвилин. (Колонка - Іпегіб5ії С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил. Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В). МС т/2 234,2 (МАН).
Наступні проміжні сполуки отримували з використанням способів, аналогічних описаним для одержання Проміжних сполук 161-165.
Проміжна сполука 166: 1-(5-(4-фторфенокси)піридин-2-іл)етанамін
Мне е М "Че о -
Анал. ОФ-ВЕРХ І(-0,91 хвилин. (Колонка - Іпегізі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил... Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В.) МС т/2 233,1 (МА-Н)».
Проміжна сполука 167: 1-(5-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)етанамін
МН»
РЕ М о М
Анал. ОФ-ВЕРХ К(-1,39 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 55 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку - 2 мл/хвил... Градієнт -0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 95 В). МС тп/2 217,1 (Основний фрагмент ж Н)».
Проміжна сполука 168: 1-(2-(4-фторфенокси)піримідин-5-іл)етанамін
Мне
Е. бод
Ж - о М
Анал. ОФ-ВЕРХ К(-1,20 хвилин. (Колонка - Іпегібзі С8 СоЇштп, 3,0 мкм, 3,0х30 мм.
Температура колонки - 50 "С. Елюенти - А: Вода (5 мМ Амоній форміат, 2 95 АСМ); В: АСМ.
Швидкість потоку -2 мл/хвил. Градієнт - 0 хвилин 5 95 В; 5-95 95 В впродовж 1,70 хвилин; 0,3 хвилин 95 95 В; 2,1 хвилин 1 905 В). МС т/2 233,9 (МАН) ».
Проміжна сполука 169: (5)-4-Ізопропіл-3-(2-((5)-1-метил-проп-2-ініламіно)-піримідин-4-іл|- оксазолідин-2-он ! Фе чеве р ж:
До розчину сполуки (5)-3-(2-Хлор-піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону (1,03 г, 4,3 ммоль) у ОМ5О (12 мл) додавали метил-проп-2-ініламін, сіль НСІ (450 мг, 4,3 ммоль) та
Зо діізопропілетиламін (2,2 мл, 12,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (50 мл) та промивали водою (25 мл) та насиченим сольовим розчином (25 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/гептан, від 0 до 75 95), яка давала (5)-4-Ізопропіл-3-(2-((5)-1-метил-проп-2- ініламіно)-піримідин-4-іл|-оксазолідин-2-он (360 мг) з 31 95 виходом.
РХ-МС т/2: 275,1 (М-Вос)к; КТ: 1,33 хвилин.
Проміжна сполука 170: (5)-4,6-дифтор-М-(1-фенілетил)піримідин-2-амін
Е г
Ж -
НМ М Е
(5)
Розчин 2,4,6-трифторпіримідину (128,4 мг, 0,96 ммоль) та ізопропілетиламіну (0,50 мл, 2,9 ммоль, З еквіваленти) у діоксані (5 мл)у охолоджували до 0 "С за допомогою льодяної бані.
Через 30 хвилин льодяну баню видаляли та реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш концентрували до світло- коричневого масла та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕОАс/гептан, від 0 до 100 95) з одержанням (5)-4,6-дифтор-М-(1-фенілетил)піримідин-2-аміну (151,2 мг, біла тверда речовина) з 45 95 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,35-7,40 (м, 2Н), 7,29-1,34 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 5,08 (кв, 9У-6,91 Гц, 1Н), 1,52 (д, У-7,04 Гц, ЗН);
РХ-МС іт/2: 236,1 (МАН); КЕ 0,95 хвилин.
Проміжна сполука 171: (5)-4,6-дифтор-М-(1-(2-фтор-4-«трифторметил)-феніл)етил) піримідин-2-амін
Е ее»
Хе
КЕ НМ М Е
(5)
СЕЗ
Проміжну сполуку 171 отримували за способом, аналогічним описаному для одержання
Проміжної сполуки 170. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 7,58 (т, У-7,63 Гц, 1Н), 7,34-7,48 (м, 2Н), 5,84 (шир.с, 1Н), 5,35 (кв, У-6,91 Гц, 1Н), 1,54 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН). МС т/;2: 321,9 (МН); ЕС 1,11 хвилин.
Проміжна сполука 172: трет-бутил 3-гідрокси-2-метилбутан-2-ілкарбамат ;Вос
З
Стадія 1: Одержання трет-бутил 1-(метокси(метил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2- ілкарбамату 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-метилпропанову кислоту (6,62 г, 32,6 ммоль), О,М- диметилгідроксиламінгідрохлорид (3,50 г, 35,8 ммоль) та НАТО (14,86 г, 39,1 ммоль) об'єднували у ОМЕ (100 мл). До цього розчину додавали основу Хюніга (17,07 мл, 98 ммоль).
Реакційну суміш перемішували впродовж ночі (17 годин). Реакційну суміш потім концентрували у вакуумі та залишок розводили за допомогою ЕОАс (300 мл) та промивали водою (2х80 мл).
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О4) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (10-50 відсотків ЕІОАс-Гексан) до одержання бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (6,36 г). РХМС т/2 247,2 (МАН), КТ 0,61 хвилин.
Стадія 2: Одержання трет-бутил 2-метил-3-оксобутан-2-ілкарбамату
До розчину трет-бутил 1-(метокси(метил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2-ілкарбамату (4,26 г, 17,30 ммоль) у ТНЕ (100 мл) при -70 "С додавали краплинним способом метиллітій (32,4 мл, 51,9 ммоль). Холодну баню заміняли банею з температурою -40 "С та реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин. Потім обережно додавали насичений розчин МНАСІ (10 мл) для гасіння реакційної суміші. Реакційну суміш потім залишали нагріватися до кімнатної температури та розводили за допомогою ЕОАс (100 мл) та водою (50 мл). Фази розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2х100 мл). Об'єднані органічні речовини потім сушили (Маг25О4) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (10-50 95 ЕІАс-Гексан) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (2,36 г). РХМС т/2 224,2 (МаМа), КГ 0,7 хвилин.
Стадія 3: Одержання трет-бутил 3-гідрокси-2-метилбутан-2-ілкарбамату
До розчину трет-бутил 2-метил-3-оксобутан-2-ілкарбамату (2,36 г, 11,73 ммоль) у МеОН (30 мл) при 0 "С додавали порціями Мавна (0,887 г, 23,45 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли та реакційну суміш перемішували впродовж 1 години. Потім обережно додавали розчин НС (1 М, 0,2 мл) для гасіння реакційної суміші. Реакційну суміш потім концентрували та розводили за допомогою ЕОАс (50 мл) та водою (10 мл). Фази розділяли та водний шар екстрагували за допомогою БЕОАс (2х20 мл). Об'єднані органічні речовини потім сушили (Маг5О4) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (10-50 95 ЕІЮАс-Гексан) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (2,12 г). РХМС т/г2 204,1 (М--Н)", КК0,69 хвилин.
Проміжна сполука 173: трет-бутил ((35)-2-гідрокси-4-метилпентан-3-іл)укарбамат /Вос
НМ он
Стадія 1: Одержання трет-бутил 1-(метокси(метил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2- ілкарбамату
До розчину (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти (5,86 г, 27,0 ммоль) у ОСМ (100 мл) при 0 "С додавали порціями ди(1Н-імідазол-1-іл)метанон (4,81 г, 29,7 ммоль).
Охолоджуючу баню видаляли та реакційну суміш перемішували при 20 "С впродовж 30 хвилин.
Потім додавали О,М-диметилгідроксиламінгідрохлорид (3,16 г, 32,4 ммоль) з наступним повільним додаванням триетиламіну (3,28 г, 32,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 7С впродовж ночі (18 годин) та розводили за допомогою ЮОСМ (200 мл) та промивали за допомогою НСІ (1 М, 2х50 мл) та насиченим розчином МансСоОз (2х50 мл), Н2О (50 мл) та насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічну речовину потім сушили (Маг5О4) та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (6,61 г). РХМС т/г 261,2 (МАН), КГ 0,77 хвилин.
Стадія 2: Одержання (5)-трет-бутил 2-метил-4-оксопентан-3-ілкарбамат
До розчину (5)-трет-бутил 1-(метокси(метил)аміно)-3-метил-1-оксобутан-2-ілкарбамату (423 г, 16,25 ммоль) у ТНЕ (100 мл) при -70 "С додавали краплинним способом метиллітій (1,071 г,
Зо 48,7 ммоль). Охолоджуючу баню, замінену банею з температурою -40 "С (МесмМ у сухому льоді), видаляли, та реакційну суміш перемішували впродовж 4 годин. Потім обережно додавали насичений розчин МНАСІ (10 мл) для гасіння реакційної суміші. Реакційну суміш потім залишали нагріватися до кімнатної температури та розводили за допомогою ЕОАс (100 мл) та води (50 мл). Фази розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕІЮАс (2х100 мл).
Об'єднані органічні речовини потім сушили (Маг25О0:4) та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (10-50 95 ЕІЮАс-Гексан) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (3,01 г). РХМС т/: 238,2 (М--Ма)", КГ0,78 хвилин.
Стадія 3: Одержання трет-бутил 3-гідрокси-2-метилбутан-2-ілкарбамату
До розчину (5)-трет-бутил 2-метил-4-оксопентан-3-ілкарбамату (2,65 г, 12,31 ммоль) у МеОоН (30 мл) при 0 "С додавали порціями Мавна» (0,931 г, 24,62 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли та реакційну суміш перемішували впродовж 1 години. Потім обережно додавали розчин НСІ (1
М, 0,3 мл) для гасіння реакційної суміші. Реакційну суміш потім концентрували та розводили за допомогою ЕАс (50 мл) та води (10 мл). Фази розділяли та водний шар екстрагували за допомогою БЕТОАс (2х20 мл). Об'єднані органічні речовини потім сушили (Маг5О4) та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (10-50 Фо
ЕЮАс-Гексан) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (2,05 г). РХМС т/2 240,2 (М.-Ма)», КІ 0,69 хвилин.
Проміжна сполука 174: (5)-трет-бутил (1-циклопропіл-2-гідроксиетил)карбамат /Вос ке
У
«І
Стадія 1: Одержання трет-бутил 1-(метокси(метил)аміно)-2-метил-1-оксопропан-2- ілкарбамату
До (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-циклопропілоцтової кислоти (5,01 г, 23,28 ммоль) у
Меон (50 мл) додавали краплинним способом триметилсилілдіазометан (18,62 мл, 37,2 ммоль) поки не припинялося виділення пухирців. Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин та гасили краплями НОАс (0,1 мл). Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-рудувато-коричневого масла (5,35 г). РХМС т/2 252,1 (М--Ма)", КІГ 0,77 хвилин.
Стадія 2: Одержання (5)-трет-бутил (1-циклопропіл-2-гідроксиетил)/карбамату
До розчину (5)-метил 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-циклопропілацетату (5,35 г, 23,33 ммоль) у Е2О (100 мл) додавали ГІВНаА (0,762 г, 35,0 ммоль), з наступним додаванням краплинним способом метанолу (1,420 мл, 35,0 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником при 40 "С впродовж години. Реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С та гасили за допомогою НС (1 М) до рівня рН-2 для водного шару. Фази розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (3х100 мл). Органічну речовину потім сушили (Маг5О4) та концентрували при зниженому тиску з одержанням кінцевого неочищеного продукту (4,16 г).
РХМС т/2 2241 (М.-Ма)", КІГ 0,62 хвилин.
Проміжна сполука 175: (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(1-метилциклопропіл)-феніл)-етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід 6)
ІЙ р.
Н
Е
Стадія 1
У висушену у печі круглодонну колбу з магнітною мішалкою додавали 4-бром-2- фторбензальдегід (5 г, 24,6 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфінамід (3,28 г, 27,1 ммоль) та
ОСЕ (49 мл). До цієї суміші потім додавали сульфат міді (І) (5,90 г, 36,9 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у попередньо нагрітій масляній бані до 55 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, тверді речовини промивали за допомогою СНгесСі».
Фільтрат концентрували з одержанням в'язкого жовтого масла (К,Е)-М-(4-бром-2- фторбензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (7,73 г, 25,2 ммоль, 103 95 вихід). "Н ЯМР (400
МГц, СОСІз) 6 1,27 (с, 9Н), 7,31-7,42 (м, 2Н), 7,87 (т, У-7,87 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н). РХМС Іп/2 307,9 (МАН)»У, КІ 1,01 хвил.
Стадія 2
До розчину (К.Е)-М-(4-бром-2-фторбензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (7,73 г, 25,2 ммоль) в СНесСі» (252 мл), охолодженого до 0 "С (вода/льодяна баня) під азотом, додавали ЗМ розчин метилмагнійброміду (33,7 мл, 101 ммоль) у ЕСО. Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 30 хвилин при 0 "С, потім поступово залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, потім гасили шляхом повільного додавання насиченого розчину МНАСІ. Водну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія на силікагелі (Е(ОАс/Гептан, від 40 до 100 95) давала ()-М-((5)-1-(4-бром-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (4,93 г, 15,3 ммоль, 60 95 вихід) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) б 1,20 (с, 9Н), 1,56 (д, 9У-6,70 Гц, ЗН), 3,34 (шир.с, 1Н), 4,77-4,87 (м, 1Н), 7,19-7,31 (м, ЗН). РХМС т/2 324,0 (М.АН)", КГ0,90 хвил.
Стадія З
У посудину з мікрохвильовим нагріванням з магнітною мішалкою додавали (К)-М-((5)-1-(4- бром-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (1 г, 3,10 ммоль), пінаколіновий ефір ізопропенілборонової кислоти (1,51 мл, 8,07 ммоль), ОМЕ (8 мл), карбонат натрію (7,76 мл, 15,5 ммоль) (2,0 М водний розчин) та Расіхаррюу:СНесСі» адукт (0,127 г, 0,155 ммоль). Посудину накривали кришкою та нагрівали мікрохвильовим випромінюванням впродовж 20 хвилин при 100 "С. Реакційну суміш розводили насиченим розчином МНАСІ. Водну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25О:), фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮОАс/Гептан, від 50 до 100 95) давала (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4- (проп-1-ен-2-ілуфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (830 мг, 2,93 ммоль, 94 95 вихід) у вигляді блідо-коричневої кристалічної речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О) 5 1,08-1,11 (м, 9Н), 1,47 (д, 9-6,80 Гц, ЗН), 2,09 (д, 920,54 Гу, ЗН), 4,61-4,71 (м, 1Н), 5,14 (т, 9У-1,32 Гц, 1Н), 5,43 (д, 95,58 Гу, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 1Н). РХМСО т/2 284,0 (М.--Н)", КТ 0,93 хвил.
Стадія 4
У круглодонну колбу, що містить (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ілуфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід (0,37 г, 1,31 ммоль) у ОСЕ (13 мл) при 0 "С додавали у атмосфері аргону діетилцинк (1,0М розчин у гексані) (13,1 мл, 13,1 ммоль) з наступним додаванням краплинним способом хлорйодметану (0,95 мл, 13,1 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С після чого додавали другу порцію діетилцинку (1,0М розчин в гексане) (13,1 мл, 13,1 ммоль) з наступним додаванням хлорйодметану (0,95 мл, 13,1 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували 18 годин у атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С у льодяній бані та у холодну реакційну суміш повільно додавали насичений розчин МНАСІ. Водну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс.
Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25054), фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕОАс/Гептан, від 20 до 10095) давала білий кристалічний (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(1- метилциклопропіл)/феніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (89 мг, 0,299 ммоль, 22,92 90 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) б 0,75-0,79 (м, 2Н), 0,85-0,90 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н), 1,55 (с, ЗН), 1,57 (д, 9-6,80 Гц, 1Н), 3,34 (д, 9-5,23 Гц, 1Н), 4,75-4,85 (м, 1Н), 6,90 (дд, У-12,30, 1,74 Гц, 1Н), 6,97 (дд, У-8,05, 1,78 Гц, 1Н), 7,22 (т, 957,97 Гц, 1Н). РХМС т/2 298,1 (МеАН)», КІ 1,01 хвилин.
Проміжні сполуки у Таблиці 4К отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки 175.
Таблиця 4К о (в) : ї ч р Н
М
Таблиця 4т
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 4К 176: (8)-2-метил-М-((5)-1-(6-(1- МС т/ 282,1 метилциклопропіл)піридин-3- (МАН, ВІ іл)етил)пропан-2-сульфінамід 0,48 хвил. 177: (8)-2-метил-М-((5)-1-(4-(1- (СОСІ») 0,71-0,76 (м, 2Н), 0,85-0,89 (м, метилциклопропіл) 2Н), 1,20-1,22 (м, 9Н), 1,41 (с, ЗН), 1,53 | МС іп/2 280,1 феніл)етил)пропан-2-сульфінамід (д, У-6,65 Гц, ЗН), 3,29 (д, У-3,57 Гц, (МАН), ВІ 1Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 7,23 |0,98 хвил. (с, 2Н)
Проміжна сполука 178: (К)-ІМ-((5)-1-(4-(1-етоксициклопропіл)-2-фторфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід зр н
Е
?
Стадія 1
У посудину з мікрохвильовим нагріванням з магнітною мішалкою додавали (К)-М-((5)-1-(4- бром-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (500 мг, 1,55 ммоль) з наступним 5 додаванням трибутил(1-етоксивінілуолова (1,12 г, 3,10 ммоль), триетиламіну (0,65 мл, 4,65 ммоль) та Расіхарру СНеосі» адукту (63 мг, 0,078 ммоль). До твердих речовин додавали толуол (10 мл). Посудину накривали кришкою та нагрівали у попередньо нагрітій піщаній ванні при 100 "С впродовж 1 години. Реакційну суміш переносили на колонку з силікагелем. Колонкова хроматографія на силікагелі (МЕОН/СНеСІі»г, від О до 10 95 з 1 95 МНАОН буфером) давала (К)-М- ((5)-1-(4-(1-етоксивініл)-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (498 мг, 1,59 ммоль, 102 95 вихід) у вигляді коричневого в'язкого масла, яке кристалізувалося при стоянні. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) 6 1,20 (с, 9Н), 1,43 (т, У-6,97 Гу, ЗН), 1,58 (д, 9У-6,75 Гц, ЗН), 3,35 (д, У-4,74 Гу, 1Н), 3,92 (кв, У-6,96 Гц, 2Н), 4,23 (д, У-2,79 Гц, 1Н), 4,65 (д, 9-2,79 Гу, 1Н), 4,79-4,89 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,29-7,34 (м, 1Н), 7,39 (дд, 9У-8,07, 1,66 Гц, 1Н).
Стадія 2
У круглодонну колбу, що містить (К)-М-((5)-1-(4-(1-етоксивініл)-2-фторфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід (0,49 г, 1,56 ммоль) та хлорйодметан (1,14 мл, 15,6 ммоль) у толуолі (15 мл) при 0 "С у атмосфері аргону додавали діетилцинк (1,0М розчин у гексані) (15,6 мл, 15, ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С у льодяній бані та у холодну реакційну суміш повільно додавали насичений розчин МНаАСІ. Водну суміш екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг50»4), фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія на силікагелі (МеонН/СНо2Сі», від 0 до 1095) давала (К)-М-((5)-1-(4-(1- етоксициклопропіл)-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (145 мг, 0,44 ммоль, 28 95 вихід) у вигляді в'язкого коричневого масла. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 0,93-0,99 (м, 2Н), 1,14- 1,20 (м, ЗН), 1,21 (с, 9Н), 1,22-1,27 (м, 2Н), 1,57-1,61 (м, 4Н), 3,35 (д, У-4,98 Гц, 1Н), 3,45 (кв, уУ7,07 Гц, 2Н), 4,77-4,87 (м, 1Н), 6,98 (дд, У-7,58, 1,43 Гц, ЗН), 7,00-7,03 (м, 4Н), 7,28-7,32 (м, 1Н). РХ-МС ітп/7: 328,1 (МАН); КЕ 0,95 хвилин.
Зо Проміжну сполуку у Таблиці 4п отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки 178.
Таблиця 4п о Е о Е о 5 5 5, Ех й "М й "м5) р Мвт
Н Н -
М
Вг Ге!
Е Е іч
Таблиця 4р
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 4п . , ІН ЯМР (400 179: (8)-М-((5)-1-(2,5-дифтор-4-ізопропілфеніл)етил)-2- Морок (мен, Но метилпропан-2-сульфінамід 1,04 хвил. 180: (8)-М-((5)-1-(4-бром-2,5-дифторфеніл)етил)-2- п ее метилпропан-2-сульфінамід М-А-Н)», КГ 0,96 хвил. 181: (8)-М-((5)-1-(6-(1-етоксициклопропіл)піридин-3- орла вм (МеНу, Но іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід 0,52 хвил.
Проміжна сполука 182: (КО-М-((5)-1-(4-(1-ціаноциклопропіл)-2-фторфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід о)
Ії рн;
Н
Е
ЦІ
М
Стадія 1
У посудину з мікрохвильовим нагріванням з магнітною мішалкою додавали (К)-М-((5)-1-(4- бром-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (300 мг, 0,93 ммоль), пінаколіновий ефір 4-ізоксазолборонової кислоти (218 мг, 1,12 ммоль), Расіхаррюу:СНесіг адукт (76 мг, 0,09 ммоль), фторид калію (2,7 мл, 1,0 М розчин у воді, 2,79 ммоль) та у кінці ОМ5О (9 мл). Реакційну суміш дегазували за допомогою азоту, що пухириться, (3 хвилини) та посудину накривали кришкою та нагрівали у попередньо нагрітій масляній бані при 130 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш розводили насиченим розчином МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕАбс. Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг50О4), фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕІОАс/Гептан, від 40 до 100 95) давала (К)-М-((5)-1-(4-(ціанометил)-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (136 мг, 0,48 ммоль, 52 95 вихід) у вигляді в'язкого коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ з) б 1,19 (с, 9Н), 1,57 (д, У-6,80 Гц, ЗН), 3,39 (д, У-4,35 Гц, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 4,81-4,88 (м, 1Н), 7,04 (д, 9-10,66 Гу, 1Н), 7,11 (д, У-7,97 Гу, 1Н), 7,38 (т, 9-7,73 Гц, 1Н). РХМС т/:2 283,0 (МАН), ВІ 0,72 хвил.
Стадія 2
У сцинтиляційну посудину, що містить (Н)-М-((5)-1-(4-(ціанометил)-2-фторфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід (86 мг, 0,31 ммоль) та магнітну мішалку, додавали толуол (2 мл).
До цієї суміші потім додавали тетрабутиламонійбромід (19 мг, 0,06 ммоль) з наступним додаванням Маон (1,52 мл, 1,0 М розчин (водний), 1,52 ммоль) та 1,2-диброметан (0,11 мл, 1,22 ммоль). Посудину накривали кришкою та реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Після цього додавали 1,2-диброметан (0,11 мл, 1,22 ммоль) та тетрабутиламонійбромід (19 мг, 0,06 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися ще 18 годин. Третю порцію 1,2-диброметану (0,11 мл, 1,22 ммоль) додавали та
Зо реакційну суміш нагрівали до 50 "С ще 18 годин у попередньо нагрітому алюмінієвому лотку.
Реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ та водну суміш екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічні речовини об'єднували та двічі промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг50»4), фільтрували та концентрували. Неочищену речовину пропускали через невеликий шар силікагелю з використанням суміші 10 95 Меон:90 95 ОСМ для елюювання продукту. Розчин концентрували з одержанням в'язкого помаранчевого масла (К)-М-((5)-1-(4-(1- ціаноциклопропіл)-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (23 мг, 0,08 ммоль, 24 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,20 (с, 9Н), 1,38-1,44 (м, 2Н), 1,56 (д, У-6,75 Гц, ЗН), 1,73- 1,79 (м, 2Н), 3,37 (д, 9У-4,45 Гц, 1Н), 4,78-4,88 (м, 1Н), 6,94 (дд, 9У-11,35, 1,91 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9-8,07, 1,91 Гц, 1Н), 7,34 (т, 9-7,90 Гц, 1Н). РХМС т/: 309,2 (М.--Н)", КГ 0,83 хвил.
Проміжна сполука 183: (К)-М-(5)-1-(2-фтор-4-ізопропілфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінамід о р ш;
Н
Е
У круглодонну колбу, що містить (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ілуфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід (204 мг, 0,72 ммоль) та магнітну мішалку, додавали Мен (7,2 мл).
До цього розчину додавали паладій на вуглеці (77 мг, 10 95, 0,07 ммоль) у Меон (1 мл).
Вводили атмосферу водню та отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин, у цей час додавали додаткову кількість паладію на вуглеці (300 мг) у Меон (5 мл). Знову вводили атмосферу водню та реакційну суміш залишали перемішуватися ще 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр та концентрували з одержанням світло-коричневого в'язкого масла (К)-М- ((5)-1-(2-фтор-4-ізопропілфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (149 мг, 0,52 ммоль, 73 95 вихід) яке кристалізувалося при стоянні. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 1,20 (с, 9Н), 1,24 (д, 9У-5,87
Гу, 6Н), 1,58 (д, 9У-6,70 Гц, ЗН), 2,89 (дт, У-13,79, 6,90 Гу, 1Н), 3,35 (д, 9У-5,04 Гу, 1Н), 4,76-4,85 (м, 1Н), 6,90 (дд, уУ-12,03, 1,52 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 9У-7,90, 1,54 Гц, 1Н), 7,24 (т, 9У-7,97 Гц, 1Н).
РХМС т/; 286,3 (МАН)», КІ 1,01 хвил.
Проміжна сполука 184: (К)-М-(5)-1-(4-циклопропіл-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінамід в)
Й рай
Н
Е
У посудину з мікрохвильовим нагріванням, що містить магнітну мішалку, додавали (К)-М- ((5)-1-(4-бром-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (100 мг, 0,31 ммоль) з наступним додаванням циклопропілтрифторборату калію (459 мг, 3,10 ммоль), карбонату цезію (506 мг, 1,55 ммоль) та РІ(ОАС): (7 мг, 0,03 ммоль) та ди(1-адамантил)-н-бутилфосфіну (22 мг, 0,06 ммоль), толуолу (2,6 мл) та у кінці води (0,5 мл). Посудину накривали кришкою та нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінювання впродовж 20 хвилин при 100 "С, з наступним тепловим нагріванням при 1002 у попередньо нагрітому алюмінієвому піддоні впродовж 18 годин. Реакційну суміш розводили насиченим розчином МНАСІ. Водну суміш екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг50О54), фільтрували та концентрували з одержанням жовтої кристалічної
Зо речовини (К)-М-((5)-1-(4-циклопропіл-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (116 мг, 0,33 ммоль, 106 9о вихід). РХМС т/г2 284,0 (МАН), КГ0,90 хвилин.
Проміжна сполука 185: (К)-М-((5)-1-(б-циклопропілпіридин-З-іл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінамід (Ф) 5 й "мів з но -
М
(8)-М-((5)-1-(6б-циклопропілпіридин-3-іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід отримували за способом, аналогічним використовуваному для одержання Проміжної сполуки 184. МС т/: 267,1 (М.-АН)»У, КГ 0,44 хвилин.
Проміжна сполука 186: (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл/уфеніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід о);
І г
Н їх і ім
М
Х
У дві посудини з мікрохвильовим нагріванням з магнітними мішалками додавали (К)-М-((5)- 1-(4-бром-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (1,5 г, 4,65 ммоль), пінаколіновий ефір 1-метил-4-1Н-піразолборонової кислоти (2,91 г, 13,9 ммоль), ОМЕ (20 мл), карбонат натрію (11,6 мл, 23,3 ммоль, 2,0 М водний розчин) та Расіх(арр)СНесСі» адукт (190 мг, 0,23 ммоль), розділені між двома посудинами. Посудини накривали кришкою та нагрівали за допомогою мікрохвильового випромінювання впродовж 20 хвилин при 100 "С, відповідно. Реакційні суміші об'єднували, розводили насиченим розчином МНАСІ та ЕІОАс. Фази розділяли та водну фазу екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг50»4), фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮАс/Гептан, від 40 до 100 95) давала помаранчеву кристалічну речовину (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінамід (1,07 г, 3,31 ммоль, 71 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.д. 1,21 (с, 9Н), 1,60 (д, 9У-6,80 Гц, ЗН), 3,36 (д, 4-4,25 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 4,79-4,91 (м, 1Н), 7,13 (дд, у-11,69, 1,61
Гц, 1Н), 7,23 (дд, 9У-8,00, 1,64 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н). РХ-МС т/: 324,0 (МАН); ВІ 0,74 хвилин.
Проміжні сполуки у Таблиці 44 отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки 186.
Таблиця 44
Проміжна сполука 187 Проміжна сполука 188 Проміжна сполука 189 (о) й 5 5 "м75) "Мм75 5,
Р Рг ха
ЯсК-- бом- й Мн ж М М
Таблиця 4г
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 44 "Н'ЯМР (400 МГЦ) б м.д. РХМС 187: (А)-2-метил-М-((5)-1-(4-(1-метил- МС т/ 306,0 1Н-піразол-4-іл/уфеніл)етил)пропан-2- (М-А-Н)», АГ, 71 сульфінамід хвил. 188: (28)-М-((5)-1-(4-(1,5-диметил-1Н- МС т/ 320,0 піразол-4-ілуфеніл)етил)-2-метилпропан- (М.Н), Аг 0,72 2-сульфінамід хвил. 189: (8)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(1Н-піразол- | (ОМ5О) 1,10 (с, 9Н), 1,47 (д, У-6,75 Гц, МС т/» 3100 4-іл/феніл)етил)-2-метилпропан-2- ЗН), 4,60-4,70 (м, 1Н), 5,41 (д, 9-5,48 (Ме Н)», Ві 0 67 сульфінамід Гц, 1Н), 7,38-7,44 (м, ЗН), 7,96 (шир.с, ХВИП " " 1Н), 8,23 (шир.с, 1Н), 12,97 (шир.с, 1Н) І
Проміжна сполука 190: (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінамід о ря
Н і я
Е
У висушену у печі круглодонну колбу з магнітною мішалкою додавали 2-фтор-4- (трифторметил)бензальдегід (5 г, 26,0 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфінамід (3,47 г, 28,6 ммоль) та ОСЕ (52 мл). До цієї суміші потім додавали сульфат міді (ІІ) (6,23 г, 39,0 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали у попередньо нагрітій масляній бані при 55 "С впродовж 18 годин.
Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, тверді речовини промивали за допомогою ОСЕ.
Фільтрат концентрували з одержанням в'язкого зеленого масла (К,Е)-М-(2-фтор-4- (трифторметил)бензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (7,3 г, 24,7 ммоль, 95 95 вихід).
Речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б м.д. 1,29 (с, 9Н), 7,44 (д, 9У-10,08 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,27 Гц, 1Н), 8,13 (т, У-7,46 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н). РХ-МС ті/: 296,0 (МАН); КЕ 1,02 хвилин.
Стадія 2
До розчину (К.Е)-М-(2-фтор-4-(трифторметил)бензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (7,3 г, 24,7 ммоль) у СНоСі» (247 мл), охолодженого до 0 "С (вода/льодяна баня) під азотом, додавали ЗМ розчин метилмагнійброміду (33 мл, 99 ммоль) у ЕСО. Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж ЗО хвилин при 0 "С, потім поступово залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, потім гасили шляхом повільного додавання насиченого розчину МНАСІ. Водну суміш екстрагували за допомогою ЕАс. Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О4), фільтрували та концентрували на силікагелі. Колонкова хроматографія на силікагелі (Е(ОАс/Гептан, від 40 до 100 95) давала (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід (4,68 г, 15,0 ммоль, 61 95 вихід) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б 1,22 (с, 9Н), 1,60 (д, 9У-6,80 Гц, ЗН), 3,38 (д, У-4,01 Гц, 1Н), 4,87-4,97 (м, 1Н), 7,33 (д,
У-10,32 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,49-7,55 (м, 1Н). РХ-МС т/;: 312,0 (Ма-Н)»; КІГ 0,92 хвилин.
Проміжна сполука 191: (К)-М-((5)-1-(б-трет-бутилпіридин-3-іл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінамід о р: (5) но рих
М
(8)-М-((5)-1-(б-трет-бутилпіридин-3-іл)/етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід отримували за
Зо способами, аналогічними тим, які використовували для одержання Проміжної сполуки 190. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 1,22 (с, 9Н) 1,37 (с, 9Н) 1,57 (д, 9У-6,75 Гц, ЗН) 3,31 (д, У-3,37 Гц, 1Н) 4,56-4,65 (м, 1Н) 7,32 (д, 98,22 Гц, 1Н) 7,57 (дд, У-8,24, 2,23 Гц, 1Н) 8,54 (д, 9-2,05 Гц, 1Н). МС т/2 283,1 (МАН), КГО,51 хвил.
Проміжна сполука 192: (5)-трет-бутил 1-(3-хлор-4-(циклопентилкарбамоїл)- феніл)етилкарбамат хі
ХК, сі
Н в,
НМ. 7
Стадія 1
У круглодонну колбу з магнітною мішалкою додавали 4-((5)-1-аміноетил-2-хлорбензойную кислоту, НСІ сіль (1,05 г, 4,45 ммоль) з наступним додаванням ТНЕ (40 мл). До цього розчину додавали ОІЕА (1,86 мл, 10,7 ммоль). Реакційна суміш ставала мутно-білою, далі додавали ди- трет-бутилдикарбонат (1,07 г, 4,89 ммоль). Отриману реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 18 годин при кімнатній температурі. У цей час реакційну суміш далі нагрівали до 60 "С впродовж 2 годин у масляній бані. Потім додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,07 г, 4,89 ммоль) та ММР (20 мл) та отриману реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 2 годин при 60 "С. Леткі речовини видаляли. Отримане масло розводили насиченим розчином МНАСІ та водну суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічні фази об'єднували, промивали двічі водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25О»4), фільтрували та концентрували до в'язкого жовтого масла (5)-4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил)-2- хлорбензойної кислоти (2,32 г, 6,19 ммоль, 139 95 вихід), яке містить деякий надлишок ди-трет- бутилдикарбонату та ММР. РХМС т/2 284,9 (МАН) (фрагмент карбонової кислоти - СНОМ адукт), КІГ 0,75 хвилин.
Стадія 2
У круглодонну колбу З магнітною мішалкою додавали (5)-4-(1-(трет- бутоксикарбоніламіно)етил)-2-хлорбензойну кислоту (450 мг, 1,20 ммоль), циклопентиламін (355 мкл, 3,60 ммоль), ЕОС НСЇІ (460 мг, 2,40 ммоль), 1-гідрокси-7-аза-бензотриазол (229 мг, 1,68 ммоль) та ОМЕ (6 мл). У цю суміш потім додавали ОІЕА (629 мкл, 3,60 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Реакційну суміш розводили водою та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічні фази об'єднували, двічі промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О4), фільтрували та концентрували до коричневої кристалічної речовини (5)-трет-бутил /1-(З-хлор-4- (циклопентилкарбамоїл)-феніл)етилкарбамату (476 мг, 1,17 ммоль, 97 95 вихід). РХМС т/: 367,0 (М.--Н)", КІГ 0,90 хвилин.
Проміжні сполуки у Таблиці 45 отримували за способом, аналогічним тому, що описаний для одержання Проміжної сполуки 192.
Таблиця 45
Проміжна сполука 193 Проміжна сполука 194 в) в) с Х с ок (5) о не
А- (в) Я о
НМ шо
ІФ "он
Таблиця 41
Хімічна назва та Сигнал РХМС для кожної проміжної сполуки, перерахованої у Таблиці 45
РХМС
193: (5)-трет-бутил 1-(3-хлор-4-(циклогексил- карбамоїл)феніл) МС т/ 381,1 (МАН)», ВІ етилкарбамат 0,96 хвил. 194: трет-бутил (5)-1-(3-хлор-4-((18,45)-4- МС т/ 391,1 (МАН)», ВІ гідроксициклогексилкарбамоїл)/феніл)етилкарбамат 0,71 хвил.
Проміжна сполука 195: (5)-трет-бутил 1-(3-гідроксифеніл)етилкарбамат рі он
Н он
Суспензію (5)-3-(1-аміноетил)фенолу (1,188 г, 6,84 ммоль) та ВосгО (1,747 мл, 7,53 ммоль) у
ОСМ (17,10 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері М», у той час як повільно додавали ОІЕА (1,434 мл, 8,21 ммоль). Спочатку нерозчинні вихідні речовини повільно розчинялись. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин та потім концентрували. Маслянистий залишок знову розчиняли у ЕАс та промивали насиченим розчином МагСОз, з наступним промиванням насиченим сольовим розчином. Вихідний водний шар повторно екстрагували за допомогою ЕОАс, який потім промивали насиченим сольовим розчином та об'єднували з попередньою партією ЕОАс. Об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували до 2,4 г неочищеного прозорого жовтуватого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕІОАс/гептан, від 0 до 3095), з одержанням (5)-трет-бутил 1-(3-гідроксифеніл)етилкарбамату у вигляді прозорого безбарвного масла, яке затвердівало при стоянні (1,79 г, 7,55 ммоль, 110 95 вихід). "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ з) б 1,44 (шир.с, 12Н), 4,08-4,18 (м, 1Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 6,72 (дд, У-7,46, 1,83 Гц, 1Н), 6,78 (шир.с, 1Н), 6,88 (шир.с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н). РХ-МС т/;: 223,0/182,0 (вихідну речовину не спостерігали, тільки Вос фрагменти) (МН); КІ 0,71 хвилин.
Проміжна сполука 196: (5)-1-(3--циклопентилокси)феніл)етанамін гідрохлорид «о (6) во,
Стадія 1: Міцунобу А
До розчину (5)-трет-бутил 1-(3-гідроксифеніл)етилкарбамату (107,5 мг, 0,453 ммоль), РРЕИз (238 мг, 0,906 ммоль) та циклопентанолу (0,164 мл, 1,812 ммоль) у ТНЕ (2 мл) при кімнатній температурі додавали СЕАО (0,143 мл, 0,906 ммоль) краплинним способом у атмосфері М».
Отриманий жовтий розчин перемішували впродовж 4 годин та потім концентрували. В'язке жовте масло повторно розчиняли в ОМ5О та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою.
Об'єднані фракції, що містять продукт, знесолювали додаванням рівної кількості ЕІОАс та біля 250 мг МагСОз у ділильну лійку. Фази розділяли та органічну речовину промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням (5)-трет-бутил 1-(3-(циклопентилокси)феніл)етилкарбамату (75,1 мг, 0,246 ммоль, 54,3 95 вихід) у вигляді білої твердої плівки. РХМС т/2 291,1/250,0 (вихідну речовину не спостерігали, тільки
Вос фрагменти) (М--Н)»У, КІ 1,07 хвилин.
Стадія 2 (5)-трет-бутил 1-(3-(циклопентилокси)феніл)етилкарбамат (75,1 мг, 0,246 ммоль) розчиняли у 4 М розчині НСІ у діоксані (1 мл, 4,00 ммоль) та отриманій суміші давали відстоятися впродовж 1 години, потім концентрували З одержанням (5)-1-(3- (циклопентилокси)феніл)етанаміну у вигляді солі НСІ (вихід передбачався кількісний). РХМС т/2 206,1 (МАН), КЕГ0,61 хвилин.
Проміжна сполука 197: (5)-1-(3-(циклогексилокси)феніл)етанамін гідрохлорид
Коо) «о йо
Стадія 1: Міцунобу В
До розчину (5)-трет-бутил 1-(З-гідроксифеніл)етилкарбамату (100 мг, 0,421 ммоль), циклогексанолу (0,180 мл, 1,686 ммоль) та РРІз (221 мг, 0,843 ммоль) у ТНЕ (2 мл), краплинним способом додавали ОЕАО (0,133 мл, 0,843 ммоль) у атмосфері М», при кімнатній температурі.
Отриманий жовтий розчин перемішували впродовж 3 годин, у цей час при кімнатній температурі додавали чергову партію циклогексанолу (0,180 мл, 1,686 ммоль), РРІз (221 мг, 0,843 ммоль) та через 10 хвилин ОЕАО (0,133 мл, 0,843 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин та потім концентрували. Неочищене прозоре масло повторно розчиняли у ОМ5О та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. Об'єднані фракції, що містять продукт, знесолювали додаванням рівної кількості ЕОАсС та біля 250 мг МагСОз у ділильну лійку. Фази розділяли та органічну речовину промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мда5оОх, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням (5)-трет-бутил /-1-(3- (циклогексилокси)феніл)етилкарбамату (74,1 мг, 0,232 ммоль, 55,0 95 вихід) у вигляді прозорої безбарвної плівки. РХМС т/2 305,0/264,0 (вихідну речовину не спостерігали, тільки Вос фрагменти) (Ма-Н)», КІ 1,12 хвилин.
Стадія 2
(5)-трет-бутил 1-(3-(циклогексилокси)феніл)етилкарбамат (74,1 мг, 0,232 ммоль) розчиняли у 4 М розчині НСЇІ у діоксані (1 мл, 4,00 ммоль) та отриману суміш залишали відстоюватися впродовж 1 години, потім концентрували З одержанням (5)-1-(3- (циклогексилокси)феніл)етанаміну у вигляді солі НСІ (вихід передбачався кількісний). РХМС т/2 2201 (МАН), КГО,66 хвилин.
Проміжні сполуки у Таблиці 4м отримували або з використанням способу, описаного для одержання Проміжної сполуки 196, або Проміжної сполуки 197.
Таблиця 4м
Структура РХМС 198: (5)-1-(3-(циклопентилокси)- МС т/ 206,1 (Ма-Н)», НІ 0,61 феніл)етанамін хвил.
НоМ йо, 199: (5)-1-(3-(циклогексилокси)- МС т/ 220,1 (М.--Н)», ВІ 0,66 феніл)етанамін хвил.
НьМ йо 200: (5)-1-(3-(циклогептилокси)- МС т/ 2341 (МН), НІ 0,73 феніл)етанамін хвил.
НьЬМ о, 201: (5)-1-(3-ізопропоксифеніл)- МС т/ 180,1 (МАН)», ВІ 0,50 етанамін хвил.
НЬМ ще 202: (5)-1-(3-ізобутоксифеніл)-етанамін МС т/ 194,1 (МН), ВІ 0,61 хвил.
НьМ - 203: (5)-1-(3-((5)-тетрагідрофуран-3- МС т/ 208,1 (МАН)», ВІ 0,41 ілокси)феніл)етанамін хвил.
НМ
О,,, 0;
2041 5)-1-(3-(тетрагідро-2Н-піран-3- МС т/ 222,1 (МН)», ВІ 0,46 ілокси)феніл)етанамін хвил.
НМ йо;
Проміжна сполука 205: (5)-1-(3-феноксифеніл)етанамін
МН» того
У посудину з мікрохвильовим нагріванням об'ємом 20 мл завантажували ліганд 1-(піридин-2- іл)упропан-2-он (90 мг, 0,665 ммоль), фенол (407 мг, 4,32 ммоль), СиВг (47,7 мг, 0,332 ммоль) та
С52бОз (2166 мг, 6,65 ммоль). До суміші додавали ОМ5О (5 мл) та (5)-1-(3-бромфеніл)етанамін (0,5 мл, 3,32 ммоль). Пробірку продували М, накривали кришкою та чорну суміш нагрівали у масляній бані при 90 "С впродовж 18 годин. Гетерогенну суміш розводили за допомогою ЕТОАсС та фільтрували через воронку з пористого скла, елююючи за допомогою ЕТОАс та ще 5 мл
ОМ5О. Леткі речовини потім видаляли у вакуумі та неочищену рідину коричневого кольору фільтрували через 1 мкм РТЕЕ фільтр та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою.
Об'єднані фракції, що містять продукт, знесолювали додаванням рівної кількості ЕІОАс та біля 250 мг МагСОз у ділильну лійку. Фази розділяли та органічну речовину промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням (5)-1-(3-феноксифеніл)етанаміну (361,5 мг, 1,678 ммоль, 50,5 95 вихід) у вигляді бурштинового масла. РХМС т/2 214,1 (МААН)», КІГ 0,61 хвилин.
Проміжна сполука 206: (5)-1-(2,3-дифторфеніл)етанамін
НьМ
Е
Е
Стадія 1
У висушену у печі круглодонну колбу з магнітною мішалкою додавали 2,3- дифторбензальдегід (0,5 г, 3,52 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфінамід (0,469 г, 3,87 ммоль) та ОСЕ (7,04 мл). У цю суміш потім додавали сульфат міді (Ії) (0,842 г, 5,28 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у попередньо нагрітій масляній бані до 55 "С впродовж 24 годин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промиваючи тверді речовини за допомогою ОСЕ.
Об'єднаний фільтрат концентрували з одержанням в'язкого жовтого масла (К,Е)-М-(2,3- дифторбензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0,8007 г, 3,26 ммоль, 93 95 вихід). РХМС т/: 246,1 (М-АН)", КТ 0,91 хвилин.
Стадія 2
До розчину (В.Е)-М-(2,3-дифторбензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0,800 г, 3,26 ммоль) у ОСМ (32,6 мл), охолодженого до 0 "С (вода/льодяна баня) у атмосфері М2, додавали
ЗМ розчин МемоВг (4,35 мл, 13,05 ммоль) у діетиловому ефірі. Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 30 хвилин при 0 "С. Потім поступово залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, потім гасили шляхом повільного додавання насиченого розчину МНАСІ та розводили за допомогою ЕОАс. Фази розділяли, водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс та органічні шари об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили за допомогою Моа5О»5, фільтрували та концентрували з одержанням (К)-М- ((5)-1--2,3-дифторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (0,7868 г, 3,01 ммоль, 92 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС тп/2 262,0 (М.--Н)", КІГ 0,70 хвилин.
Стадія З
У круглодонну колбу, що містить (К)-М-((5)-1--2,3-дифторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінамід (786,8 мг, 3,01 ммоль), додавали діоксан (10,000 мл). До цього розчину додавали 4,0М розчин НСЇІ у діоксані (1,505 мл, 6,02 ммоль) та розчин залишали перемішуватися 15 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували, розчиняли у ЕСО (10 мл) та знову концентрували. Повторно додавали ЕСО та отриману суміш обробляли ультразвуком та тверду речовину фільтрували та сушили з одержанням (5)-1-(-2,3-дифторфеніл)етанаміну (0,4213 г, 2,176 ммоль, 72,3 95 вихід) у вигляді білої кристалічної солі НСІ. "Н ЯМР (400 МГц, рго) а м.д. 1,55 (д, У-6,99 Гц, ЗН), 4,71 (кв, У-6,96 Гц, 1Н), 7,10-7,26 (м, ЗН); РХМС т/: 158,0 (МАН), КГ 0,37 хвил.
Проміжна сполука 207: (5)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфеніл)етанамін
НьМ
Е Е
Е
Стадія 1: Одержання 1-бром-4-(дифторметил)-2-фторбензолу
Суміш 4-бром-3-фторбензальдегіду (2,03 г, 10 ммоль) та трифториду (діетиламіно)сірки (СА5Т; 1,32 мл, 10 ммоль) нагрівали обережно поки проходила екзотермічна реакція, потім нагрівали при 60 "С впродовж 15 хвилин та давали простигнути до кімнатної температури.
Суміш розводили за допомогою ЮСМ (20 мл) та виливали у суміш лід/вода (30 мл). Суміш нейтралізували за допомогою Мансоз до рівня рН-8. Відділений водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»бО», відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії
ІБІО», 40 г, гептан/етилацетаті, з одержанням 1-бром-4-(дифторметил)-2-фторбензолу (0,845 г) у вигляді прозорого безбарвного масла.
Стадія 2: Одержання 4-(дифторметил)-2-фторбензальдегіду
До розчину 1-бром-4-(дифторметил)-2-фторбензолу (311 мг, 1,382 ммоль) у ТНЕ (2,99 мл) додавали бутиллітій (1,6М розчин у гексані; 0,881 мл, 1,410 ммоль) впродовж «5 хвилин при -78 "Сб. Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин при -78 "С, потім додавали краплинним способом ЮОМЕ (0,161 мл, 2,073 ммоль) впродовж «1 хвилини. Перемішування продовжували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш гасили водним 1 М розчином НСІ/МеОнН (2:1, З мл) та залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш розводили за допомогою 5 мл води.
Відділений водний шар був з ефіром (5 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1М водним розчином МаонН (10 мл) та насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над М4озох, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Повторяли реакцію з 420 мг 1-бром-4- (дифторметил)-2-фторбензолу та об'єднували неочищені речовини для очищення. Неочищену
Зо речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії |5іО», 24 г, гептан/етилацетаті, з одержанням 4-(дифторметил)-2-фторбензальдегіду (162,8 мг) у вигляді жовтого масла.
Стадія 3: Одержання /(К.Е)-М-(4-(дифторметил)-2-фторбензиліден)-2-метилпропан-2- сульфінаміду
До суміші 4-(дифторметил)-2-фторбензальдегіду (162 мг, 0,930 ммоль) та (К)-2- метилпропан-2-сульфінаміду (124 мг, 1,023 ммоль) у ОСЕ (З мл) додавали сульфат міді (223 мг, 1,396 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у попередньо нагрітій масляній бані до 55 "С впродовж 38 годин. Суміші давали простигнути до кімнатної температури, фільтрували через шари целіту та промивали за допомогою ОСЕ. Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску з одержанням (К.Е)-М-(4-(дифторметил)-2-фторбензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (266 мг) у вигляді жовтого масла, яке використовували без подальшого очищення. РХМС т/: 278,1 (МАН), КГ 0,98 хвилин.
Стадія 4: Одержання (К)-М-((5)-1-(4--дифторметил)-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2- сульфінаміду
До розчину /(К.Е)-М-(4-(дифторметил)-2-фторбензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (266 мг, 0,959 ммоль) у ОСМ (9,6 мл) додавали метилмагнійбромід (ЗМ розчин у діетиловому ефірі; 1,20 мл) при 0 "С. Реакційну суміш залишали перемішуватися впродовж 30 хвилин при 0 "С, залишали поступово нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 0 "С та обережно гасили насиченим водним розчином МНАСІ (3 мл). Відділену водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії |5іО», 40 г, гептан/етилацетаті, з одержанням (8)-М-((5)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (160,5 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 294,5 (М--Н)", КІГ 0,85 хвилин.
Стадія 5: Одержання (5)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфеніл)етанаміну
До (К)-М-(5)-1-(4-(дифторметил)-2-фторфеніл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (160 мг, 0,545 ммоль) додавали 4М розчин НСІ у діоксані (409 мкл) з одержанням жовтого розчину.
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж «1 години. До суміші повільно додавали діетиловий ефір (20 мл). Тверді речовини відфільтровували, суспендували у діеєтиловому ефірі, відфільтровували та промивали діетиловим ефіром, сушили при зниженому тиску з одержанням (5)-1-(4--дифторметил)-2-фторфеніл)етанаміну (103 мг) у вигляді не зовсім білої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення.
РХМС т/2 190,1 (М.-АН)", КГ0,42 хвилин.
Проміжна сполука 208: (5)-1-(4-(піримідин-5-ілокси)феніл)етанамін
М о
Стадія 1: Одержання 4-(піримідин-5-ілокси)бензальдегіду
До розчину піримідин-5-олу (500 мг, 5,20 ммоль) у ОМЕ (5,20 мл) у атмосфері аргону додавали 4-фторбензальдегід (0,558 мл, 5,20 ммоль), метансульфінат натрію (133 мг, 1,30 ммоль) та карбонат калію (1,079 г, 7,81 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 120 "С впродовж
З годин. Суміші давали простигнути до кімнатної температури та розводили водою (25 мл).
Суміш екстрагували за допомогою ЕЇОАс (2х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (2х50 мл), сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії
ІБІО», 24 г, гептан/етилацетат|, з одержанням 4-(піримідин-5-ілокси)бензальдегіду (666 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС т/2 201,0 (М--Н)», КІ 0,52 хвилин.
Стадія 2: Одержання (К, Е)-2-метил-М-(4-(піримідин-5-ілокси)бензиліден)пропан-2- сульфінаміду
Суміш /4-(піримідин-5-ілокси)бензальдегіду (666 мг, 3,33 ммоль), (К)-(-)-трет- бутанесульфінаміду (450 мг, 3,71 ммоль) та сульфату міді (796 мг, 4,99 ммоль) у безводному дихлорметані (7,648 мл) та у атмосфері аргону нагрівали при 55 "С впродовж «21 години.
Реакційній суміші давали простигнути до кімнатної температури. Суспензію фільтрували через шар целіту, елюювали за допомогою ЮСМ (5х10 мл). Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску та отримане жовтувате масло очищали за допомогою колонкової хроматографії |5іО», 24 г, гептан/«етилацетат| з одержанням (К,Е)-2-метил-М-(4-(піримідин-5-
Зо ілокси)бензиліден)упропан-2-сульфінаміду (836 мг) у вигляді мутного в'язкого масла. РХМС т/: 304,0 (М.--Н)»У, КГ 0,79 хвилин.
Стадія З: Одержання 2-метил-М-((5)-1-(4-(піримідин-5-ілокси)феніл)етил)-пропан-2- сульфінаміду
Розчин (К.Е)-2-метил-М-(4-(піримідин-5-ілокси)бензиліден)упропан-2-сульфінаміду (830 мг, 2,14 ммоль) у ОСМ (6,72 мл) охолоджували до -40 "С. До розчину краплинним способом впродовж 10 хвилин додавали метилмагнійбромід (ЗМ розчин у діетиловому ефірі; 1,81 мл).
Додаткову кількість ОСМ (5 мл) додавали, продовжуючи перемішування. Жовту суспензію перемішували при -40 "С впродовж «30 хвилин при нагріванні до -20 "С. Суміш охолоджували до -40 "С та додавали додаткову кількість метилмагнійброміду (ЗМ розчин у діетиловому ефірі; 1,8 мл). Суспензію перемішували впродовж «3 годин при повільному нагріванні до -20 "С. Суміш охолоджували до «-40 "С та додавали додаткову кількість метилмагнійброміду (ЗМ розчин у діетиловому ефірі; 0,4 мл). Суспензію перемішували впродовж 30 хвилин та залишали нагріватися до -10 "С. Суміш повільно гасили впродовж 10 хвилин насиченим водним розчином
МНАСІ (10 мл). Суміш розводили насиченим водним розчином МНеСІ (30 мл) та водою (15 мл).
Відділену водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (2х75 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О», відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії
ІБІОг, 40 г, гептан/етилацетат, далі 5 96 МеоН у ЕЮАс| з одержанням 2-метил-М-((5)-1-(4- (піримідин-5-ілокси)феніл)етил)упропан-2-сульфінаміду (55 мг; чистота «87 905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС т/: 320,0 (МАН), КГ 0,69 хвилин.
Стадія 4: Одержання (5)-1-(4-(піримідин-5-ілокси)феніл)етанаміну
До 2-метил-М-((5)-1-(4-(піримідин-5-ілокси)уфеніл)етил)/пропан-2-сульфінаміду (55 мг, 0,172 ммоль) додавали 4 М розчин НСІ у діоксані (800 мкл, 3,20 ммоль) з одержанням білої суспензії.
Цю отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж -35 хвилин та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного (5)-1-(4-(піримідин-5- ілокси)феніл)етанаміну (44 мг) у вигляді його солі НСІ, яку використовували без подальшого очищення. РХМС т/а2 217,1 (М--Н)", НГ 0,37 хвилин.
Проміжна сполука 209: 5-хлор-6-(1,1-дифторетил)нікотинальдегід сно х си а"
Е
Е
Стадія 1: Одержання етил 5,6-дихлорнікотинату
До розчину 5,6-дихлорнікотинової кислоти (20,01 г, 104 ммоль) у ЕН (500 мл) при 20 70 додавали хлортриметилсилан (132 мл, 1042 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 72 годин. Реакційну суміш потім концентрували та розводили за допомогою ЕОАс (500 мл) та промивали насиченим розчином Мансоз (2х100 мл) та насиченим сольовим розчином (100 мл).
Органічну речовину потім сушили (Маг25О4) та концентрували при зниженому тиску з одержанням кінцевого неочищеного продукту (21,25 г). РХМС т/2 220,1 (М--Н)", КГ 0,94 хвилин.
Стадія 2: Одержання етил б-ацетил-5-хлорнікотинату
До суспензії етил 5,6-дихлорнікотинату (5,26 г, 23,90 ммоль) та тетраетиламонійхлориду (11,88 г, 71,7 ммоль) у МесмМ (50 мл) додавали трибутил(1-етоксивініл)станнан (9,50 г, 26,3 ммоль) та Расізх(РРНз)» (0,671 г, 0,956 ммоль). Реакційну суміш закривали, нагрівали при 80 7 впродовж 5 годин. Отримували прозорий темний розчин. Реакційну суміш потім охолоджували до 20 "С, концентрували та розводили за допомогою ЕЮАс (200 мл) та промивали водою (50 мл) та насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічну речовину потім сушили (Маг5О»4) та концентрували з одержанням неочищеного етил 5-хлор-6-(1-етоксивініл)нікотинату. Залишок потім розчиняли у ТНЕ (100 мл) та додавали НСЇІ (20 мл, ЗМ розчин у НгО). Реакційну суміш перемішували при 20 "С впродовж 5 годин та додавали насичений розчин МансСоз до рівня рн-в8. Суміш потім розводили за допомогою ЕЮАс (200 мл) та водою (50 мл). Фази розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (2х50 мл). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили (Маг25О4) та концентрували з одержанням бажаного продукту (3,56 г). РХМС т/ 228,5 (МАН), КГ 0,83 хвилин.
Стадія 3: Одержання етил 5-хлор-6-(1,1-дифторетил)нікотинату
До розчину етил б-ацетил-5-хлорнікотинату (3,01 г, 13,22 ммоль) у СНСІіз (7 мл) додавали
БАБТ (5,20 мл, 39,7 ммоль) та етанол (0,061 г, 1,32 ммоль). Реакційну суміш закривали, нагрівали при 60 "С впродовж 24 годин. Отримували прозорий темний розчин. Реакційну суміш потім охолоджували до 20 "С та додавали обережно до холодного концентрованого водного розчину МаНсСоО:з (50 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (2х100 мл). Об'єднані
Зо органічні речовини потім сушили (Маг50О4) та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕАс-Гексан) з одержанням бажаного продукту у вигляді жовтого масла (2,88 г). РХМС т/2 250,1 (МАН), КЕГ0,99 хвилин.
Стадія 4: Одержання (5-хлор-6-(1,1-дифторетил)піридин-3-іл)уметанолу
До розчину етил 5-хлор-6-(1,1-дифторетил)нікотинату (2,68 г, 10,74 ммоль) у ЕСО (40 мл) додавали ГіВНа (0,351 г, 16,10 ммоль), з наступним додаванням краплинним способом метанолу (0,653 мл, 16,10 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником при "С впродовж однієї години. Реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С та гасили за допомогою НСЇ (1 М розчин) до рівня рН-2 для водного шару. Фази розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (3х50 мл). Органічну речовину потім сушили (Маг25О4) та 40 концентрували при зниженому тиску з одержанням кінцевого неочищеного продукту (2,12 г).
РХМС т/2 208,0 (М.-Н)", КГ0,63 хвилин.
Стадія 5: Одержання 5-хлор-6-(1,1-дифторетил)нікотинальдегіду
До розчину (5-хлор-6-(1,1-дифторетил)піридин-3-іл)метанолу (2,12 г, 10,21 ммоль) у ОСМ (100 мл) додавали РОСС (3,30 г, 15,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С впродовж З годин. Отримували суспензію темного кольору. РХМС показує чисте перетворення у продукт. Реакційну суміш потім фільтрували через шар целіту та промивали за допомогою ОСМ (200 мл). Фільтрат потім концентрували з одержанням неочищеного продукту (1,78 г). РХМС т/:2 224,0 (МАНгО-Н)», ВІТ 0,72 хвилин.
Проміжна сполука 210: 5-хлор-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинальдегід сно т си а" о. СЕЗ
Стадія 1: Одержання етил 5-хлор-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинату
До розчину етил 5,6-дихлорнікотинату (6,28 г, 28,5 ммоль) та 2,2,2-трифторетанолу (2,71 мл, 37,1 ммоль) у ТНЕ (90 мл) при -73 "С додавали МанМО5 (37,1 мл, 37,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -73 "С впродовж 30 хвилин, потім при 0 "С впродовж 5 годин. Реакційну суміш гасили 30 мл насиченого розчину МНАСІ. Реакційну суміш потім виливали у 50 мл насиченого сольового розчину та фази розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2х100 мл). Об'єднані органічні речовини сушили (Маг25О4) та концентрували. Після хроматографії на силікагелі зі 100 90 гептан-30 90 ЕЮАс у гептані отримували кінцевий продукт (7,51 г). РХМС т/2 284,1 (М.-Н)»У, КІ 1,07 хвилин.
Стадія 2: Одержання (5-хлор-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3-іл)уметанолу
До розчину етил 5-хлор-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинату (7,51 г, 26,5 ммоль) у ЕСО (200 мл) додавали ГіВНа (0,865 г, 39,7 ммоль), з наступним додаванням краплинним способом метанолу (1,611 мл, 39,7 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником при 40 "Сб впродовж однієї години. Реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С та гасили за допомогою НСЇ (1 М розчин) до рівня рН-2 для водного шару. Фази розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (3х200 мл). Органічну речовину потім сушили (Маг5О4) та концентрували при зниженому тиску з одержанням конечного неочищеного продукту (6,31 г).
РХМС т/2 242,1 (М.АН)", ВГ0,77 хвилин.
Стадія 3: Одержання 5-хлор-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинальдегіду
До розчину (5-хлор-6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3-іл)уметанолу (4,00 г, 16,56 ммоль) у
КОДАс (15 мл) додавали оксид марганцю (ІМ) (16,93 г, 166 ммоль). Реакційну суміш нагрівали у мікрохвильовій печі при 120 "С впродовж 30 хвилин. Суміш потім фільтрували через шар целіту та промивали за допомогою ЕОАс. Відфільтровану речовину концентрували з одержанням неочищеного продукту (3,38 г).
Проміжні сполуки у Таблиці 4м/ отримували за допомогою процедур, аналогічних тим, які використовували для одержання Проміжних сполук 210 та 192.
Таблиця м 211: (8)-М-((5)-1-(5-хлор-6-(1,1- Ге! МС т/ 325,2 дифторетил)піридин-3-іл)етил)-2- І (МАН), КГО,85 хвил. метилпропан-2-сульфінамід р. м: (5) хх с
Н | р Е
М Е
212: (8)-М-((5)-1-(5-хлор-6-(2,2,2- МС т/ 359,1 трифторетокси)піридин-3-іл)етил)-2- о (МАН), КГО,95 хвил. метилпропан-2-сульфінамід р ш: вчи хе СІ СЕ н |. у
І. Мк є,
Зо Проміжна сполука 213: (5)-3-(2-((5)-1-(4-(хлорметил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он
М | Ге)
АК ни М І,
До розчину (5)-3-(2-((5)-1-(4-(гідроксиметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону (71 мг, 0,2 ммоль) у ОСМ (2 мл) додавали метансульфонілхлорид (27 мг, 0,24 ммоль) та ОПІРЕА (0,070 мл, 0,4 ммоль). Розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, потім промивали водою та насиченим сольовим розчином. Після розділення органічну фазу сушили над Ма»5О»2, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МС т/ 373,4 (М-Н).
Проміжна сполука 214: трет-бутил 3-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)упіримідин-2-іламіно)етил)бензил)-3,8-діазабіцикло/4,2,Ф|октан-8-карбоксилат в) Ка о нй рак Фі р
М ни М 1
Си й
Зазначену у заголовку сполуку отримували у вигляді білої твердої речовини (64 мг, 58,1 95 вихід), за допомогою процедур, аналогічних тим, які використовували для одержання Проміжної сполуки 128, але з використанням 4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин- 2-іламіно)етил)бензальдегіду та трет-бутил 3,8-діазабіцикло|4,2,Ф|октан-8-карбоксилату.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,17 (дд, уУ-5,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,42 (д, 95,7 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м,
АН), 5,39 (шир.с, 1Н), 5,02 (шир.с, 1Н), 4,62-4,59 (м, 1Н), 4,28 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 4,21 (дд, 9У-9,0, 3,2 Гц, 2Н), 3,89 (тд, 9У-7,7, 1,9 Гц, 1Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,03 (д, 9У-12,2 Гц, 1Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,54-2,40 (м, 2Н), 2,10 (шир.с, 1Н), 1,99-1,88 (м, 1Н), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,65 (шир.с, 1Н), 1,52 (дд, 9У-6,8, 1,9 Гц, ЗН), 1,38 (т, У-7,7 Гц, 9Н), 0,71 (шир.с, ЗН), 0,66 (шир.с, ЗН). МС пт/: 569,1 (МАН).
Проміжна сполука 215: трет-бутил 1-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензил)піперидин-4-ілкарбамат і чу
Н НМ М а ге -
ГО З
Зазначену у заголовку сполуку отримували у вигляді білої твердої речовини (32 мг, 59 95 вихід), за допомогою процедур, аналогічних тим, які використовували для одержання Проміжної сполуки 128, але з використанням 4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин- 2-іламіно)етил)бензальдегіду та трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату. МС тп/72 539,4 (М'-Н).
ПРИКЛАДИ
Зо Приклад 1: (5)-5,5-диметил-4-феніл-3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- он
Ме о
ХА
НМ М М в ср
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-5,5-диметил-4-фенілоксазолідин-2-ону (33,9 мг, 0,112 ммоль) та (5)-(-)-1-фенілетанаміну (0,15 мл, 1,2 ммоль, 10 еквівалентів) у ОМ5О (1 мл)
нагрівали при 110 "С впродовж 140 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою Е(Ас (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення, водну фазу екстрагували за допомогою
ЕЮАСс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕФАсС/Гептан, від 10 до 50 95) давала (5)-5,5-диметил-4-феніл-3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)у оксазолідин-2-он (37,0 мг, біла тверда речовина) з 85 95 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,06 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,31-7,24 (м, ЗН), 7,19-7,11 (м, 5Н), 7,01 (шир.с, 2Н), 5,48 (с, 1Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 1,65 (с, ЗН), 1,43 (д, 9-7,0 Гу,
ЗН), 0,98 (с, ЗН); МСВР/(В) т/2 389,1987 (МАН).
Альтернативна Процедура
Приклад 113: (5)-3-(2-((5)-1-(4-гідроксифеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он
М" о
АКА
НМ М Її но
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (42 мг, 0,17 ммоль), (5)-4- (1-аміноетил)фенолгідрохлориду (107 мг, 0,616 ммоль, 3,5 еквівалентів) та іРг26Меї (0,121 мл, 0,695 ммоль, 4,0 еквівалентів) у ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 "С впродовж З годин та при 130 "С впродовж додаткових 2 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕІОАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮАс/Гептан, від 10 до 80 95) давала (5)-3-(2-((5)-1-(4- гідроксифеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (3 мг) з 595 виходом. /Н
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 8,11 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-81 Гц, 2Н), 6,72- 6,68 (м, 2Н), 4,95 (кв, уУ-6,9 Гу, 1Н), 4,69-4,65 (м, 1Н), 4,35-4,28 (м, 2Н), 1,47 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,75 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 343,1776 (МАН) У.
Сполуки у Таблиці 5 отримували з використанням способів, аналогічних тим, що описані для одержання сполук Прикладів 1 та 113.
Таблиця 5
Ме о М" (в М: о в в ї- ще «Х ща а ща а сто сто 722222 2 2 5 « « « «ТІ ТРА Р ЛОШО25255 :6 5( - --;--А4- 7-17
М" (о) М: Ге! М" Ге! ві в ві ще «АХ ще 8. ще Іф сп се; со шини пн ПИ в і ві Ї «ХУ, Ї о о У вові в? вові щ ХУ дод ок
Су Ще су во л
Бебі поши оп вові вві вві су ет во,
ГА в. о. вві не ав ее «ХХ що ти я- | Кк в У 07 а» с
М о фе о фе о вові ще «А ще «А од осо
Са в. г вові ще ан що а «/ що м ї/ х х з ХХ 200 ще а ще ва ще ва ц Ка, ко, су КО,
Й -- З Ф й Мео В
Мб в; м й Зх ві в: г 4 й о
Ма о фе о в
ФІ де, ще іа; Ї ва; вище й (
Ме Ме
«А вові в? ст сет ст воши ! ві Ї «ХХ, Ї таки 2
НМ М Ко; су" ТУ я-к во вові вові ст яд «ХХ, і в Ї «ХХ, Ї
Фо,
М хе: (в) в в? лед, а, сс со со 7 в0010101010101010011700000059160
ТЯ Ху щи ся ЗО до с г ее в? ві А
С рес ад шини ни и ши І: п
М" о фу (о) М" о
ЩІ во не о. вві сот сого шини лиш ши шишишшш : пиши о. в. ГА що 8. ща гу ще гу
Вг "пу - щу с Мео. КЗ шт рюттот
М" о М" (9) М" Ге) уві Ж уві А г А нм и нм М му пови ак а -
СЯ Я г о в о о в со-- 20
М" (о! фе (0) Її (о) по ще 8. Е що 8.
СЕЗ чу Ко "у ще чу - одини ов аннони шини: ши ши шишишие пиши 4 о А пи, ще. т Ї : -й МІ 5 се АД З х (в. Іф о
Ж | Ії г г пови ава; ва,
Вг М М
ОМе н
85. Ї111171717171717171717861111111171Ї1111111111171871с1 вові СЕ «4 «А дл от сг нн: нин ши: шими пили пили
М» о Ме о М» (в) ве, ве, о ва.
ДС осте ст вові г АХ Го А
ССуТ ї- пре ко, ра, о Сл ст
ГО 11184111111111171771111111111195.77777.7771717171717171717196 С
М: (о! бове, вові «е зе ши ЗІ нини ли В: НЯ ПО Спо що го. го су ке; Ме. р г» СІ р У
ДТ то тот век А в (в) ни а о 1179 ли, вові п до отут ст
М СІ в? вові ові со т в? Сх Ї в АХ ду оку
І З Фо ; ст «А, вові вові
Є Ку м ряст вові вові мес, шо, гос КО, Ко, од Щі води С «т бод кед ол шо осо вові «А, «А, сто еру От еру -
М" (о) ще М Ї р ( | р І оо ОК докой боже вна се о І г но сект до
З годи /ф Її У Її «ХХ Ї свище вни; 5 в і «КА, і «КА Ї
У Ля о Ге в о С 4 шо ОМ нм ака / «Я вові й, о шт ов
А 1 «Ж, Ї «ХХ Ї в Ї л ; Ге о ре вові вові во с о іо,
В су Су вові вові обі
Мео. я я Мео. «А уове тот вві вві в? сосо ето ото вові «А ве ве КА, М, ника ай й 4 го в. вва не зни чн а
Су я Є, сс у жо
Е
М х Ге) М "хх (ФІ М Чх о
СХ АХ ув А ве А
НМ М М ни М М ню М М сел бу? сот
Ме тв 4 ще а родом
Е
Таблиця 6
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 5 1 -- нят розчинники описані) 1: (5)-5,5-диметил-4-феніл-3-(2- |8,06 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, У-5,8 Гц, 1Н); МСВР(В) т/7 ((5)-1-фенілетиламіно)-піримідин-!| 7,31-7,24 (м, ЗН), 7,19-7,11 (м, 5Н), 7,01 389,1987 (МАН); 4-іл)уоксазолідин-2-он (шир.с 2Н), 5,48 (с, 1Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 1,65 (с, ЗН), 1,43 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,98 (с, зн 2: 3-(2-(1-фенілетиламіно)- 8,06 (д, 9-6,1 Гу, 1Н), 7,37-7,26 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 7,22-7,15 (м, 1Н), 5,04 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 2841275 М. 4,43 (схт, У-8,2 Гц, 2Н), 4,17 (тд, 9У-9,8, 7,1
Гу, 1Н), 3,92 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, зн
З: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1- 8,12 (д, 9-5,6 Гу, 1Н), 7,34-7,26 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)піримідин-4- 7,22-1,13 (м, 1Н), 5,04 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 326,1745 М. іл)уоксазолідин-2-он 4,64 (шир.с, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 1,85 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,70 (шир.с, ЗН), 0,57 (шир.с, ЗН)
А: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((8)-1- 8,10 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)піримідин-4- 7,23-7,15 (м, 1Н), 4,96 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 326,1746 М. іл)уоксазолідин-2-он 4,44 (шир.с, 1Н), 4,34-4,23 (м, 2Н), 2,72- 2,58 (м, 1Н), 1,51 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,85 (д, 9-71 Гу, ЗН) 5: (5)-4-феніл-3-(2-((5)-1- 8,07 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 95,6 Гц, 1Н)) МСВР/(В) т/2 фенілетиламіно)піримідин-4- 7,28-7,05 (м, ТОН), 5,84 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1|361,1666 (М.-АН)- іл)уоксазолідин-2-он 2Н), 4,88 (кв, У-6,8 Гц, 1Н), 4,83-4,79 (м, 1Н), 4,24 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 1,44 (д, 3-6,8 Гц, ЗН)
6: (5)-4-феніл-3-(2-((В8)-1- 8,08 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,43-7,18 (м, 11Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)піримідин-4- 5,55 (шир.с, 1Н), 4,74 (т, У-8,6 Гу, 1Н), 4,63) 360,1591 МУ іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,18 (дд, 9У-8,3, 3,8 Гц, 1Н), 1,19 (д, 9-6,7 Гц, ЗН) 7: (5)-3-(2- 8,06 (д, 9-61 Гц, 1Н), 7,39-7,28 (м, 6Н), МСВР(В) т/2 (циклопентиламіно)піримідин-4- |5,80 (дд, 9У-8,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,83-4,80 (м, 325,1671 (МАН); іл)-4-фенілоксазолідин-2-он 1Н), 4,20 (дд, У-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,79 (шир.м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 1,72-1,53 (м, 4Н), 1,49-1,35 (м, ЗН) 8: (5)-3-(2-(циклопропіламіно)- 8,10 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-5,6 Гц, 1Н)) МСВР/(В) т/2 піримідин-4-іл)-4- 7,36-7,26 (м, 5Н), 5,86 (дд, 9У-8,6, 3,5 Гц, 297,1356 (МАН); фенілоксазолідин-2-он 1Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,26 (дд, 9У-8,6, 3,5
Гу, 1Н), 2,40 (шир.с, 1Н), 0,64-0,71 (м, 1Н), 0,54 (шир.с, 1Н), 0,44-0,37 (м, 1Н), 0,25 (шир.с, 1Н) 9: (5)-3-(2-(циклогептиламіно)- 8,06 (д, 9-61 Гц, 1Н), 7,38-7,27 (м, 6Н), МСВР(В) т/2 піримідин-4-іл)-4- 5,82 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,683-4,80 (м, 353,1961 (МАН): фенілоксазолідин-2-он 1Н), 4,21 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,57 (шир.с, 1Н), 1,90 (шир.с, 1Н), 1,69-1,42 (м, 8Н), 1,32-1,18 (м, ЗН) 10: (8)-4-феніл-3-(2-((5)-1- 8,08 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,43-7,18 (м, 11Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)- 5,54 (шир.с, 1Н), 4,74 (т, 9У-8,6 Гу, 1Н), 4,621 361,1712 (МАН) піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | (шир.с, 1Н), 4,18 (дд, уУ-8,8, 3,8 Гц, 1Н), 1,19 (д, У-6,6 Гц, ЗН 11: (8)-4-феніл-3-(2-((Н8)-1- 8,07 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9-5,8 Гц, 1Н); МСВР/(В) т/2 фенілетиламіно)- 7,28-7,05 (м, ТОН), 5,84 (дд, 9У-8,3, 3,3 Гц, 1|361,1661 (М-АН)- піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | Н), 4,88 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,82-4,78 (м, 1Н), 4,24 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 1,44 (д, 3-6,9 Гц, ЗН) 12: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1- 8,11 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,33-7,26 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілпропіламіно)- 7,22-1,15 (м, 1Н), 4,83-4,79 (м, 1Н), 4,68 341,1974 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | (шир.с, 1Н), 4,36-4,28 (м, 2Н), 1,84 (квін, 97,3 Гц, 2Н), 0,99 (т, 9-7,3 Гц, ЗН), 0,76 (шир.с, ЗН), 0,59 (шир.с, ЗН) 13: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((В)-1- 8,09 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілпропіламіно)- 7,24-7,16 (м, 1Н), 4,74 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 341,1976 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он /|4,52 (шир.с, 1Н), 4,36-4,26 (м, 2Н), 2,66 (тд,
У -6,9, 3,8 Гц, 1Н), 1,95-1,75 (м, 2Н), 1,02 (д,
У-7,1 Гц, ЗН), 0,96 (т, У-7,3 Гц, ЗН), 0,86 (д, у-71 Гц, ЗН) 14: наданий (5)-4-бензгідрил-3-(2-| 8,09 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 ((5)-1-фенілетиламіно)-піримідин-!| 7,20-7,16 (шир.м, 6Н), 7,00 (шир.с, 5Н), 451,2126 (МАН); 4-іл/уоксазолідин-2-он 6,72 (шир.с, 2Н), 5,76-5,68 (м, 1Н), 5,04 (кв, 9-71 Гу, 1Н), 4,59 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 4,47 (дд, 929,1, 2,5 1Н), 1,44 (д, у-71 Гц, ЗН) 15: (45,58)-4-метил-5-феніл-3-(2- | 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,45-7,30 (м, 8Н), МСВР(В) т/2 ((5)-1-фенілетиламіно)- 7,20 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,10-7,07 (м, 1Н), 375,1823 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 5,80 (д, У-7,1 Гу, 1Н), 5,10-4,92 (м, 2Н), 1,49 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,37 (шир.с, ЗН) 16: 3-(2-(циклопентиламіно)- 8,07 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-5,8 Гу, МСВР(В) т/2 піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 1Н),4,48 (т, 9У-8,1 Гц, 2Н), 4,22-4,16 (м, ЗН), | 2468,1275 М" 2,02 (дкв, 9-12, 6,1 Гц, 2Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,67-1,47 (м, 4Н) 17: (5)-4-бензил-3-(2- 8,13 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,35-7,21 (м, 6Н), МСВР(В) т/2 (циклопентиламіно)- 5,14-5,04 (м, 1Н), 4,36 (т, У-8,4 Гц, 1Н), 338,1749 М. піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |4,33-4,24 (м, 2Н), 3,37-3,33 (м, 1Н), 3,06 (дд, 9-13, 8,3 Гц, 1Н), 2,11-1,98 (м, 2Н), 1,86-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 4Н)
18: (8)-4-бензил-3-(2- 8,13 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,35-7,21 (м, 6Н), МСВР(В) т/2 (циклопентиламіно)- 5,14-5,05 (м, 1Н), 4,36 (т, У-8,5 Гц, 1Н), 338,1748 М. піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 4,32-4,26 (м, 2Н), 3,37-3,33 (м, 1Н), 3,06 (дд, 9-13, 8,3 Гц, 1Н), 2,13-1,99 (м, 2Н), 1,85-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,51 (м, 4Н) 19: (48,55)-4-метил-5-феніл-3-(2- | 8,11 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,48-7,28 (м, ТОН), МСВР(В) т/2 ((5)-1-фенілетиламіно)- 7,24-7,21 (м, 1Н), 5,70 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 375,1824 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он /|4,96-4,90 (м, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 1,49 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,97 (д, 9У-6,6 Гу, ЗН) 20: (5)-4-бензгідрил-3-(2-((8)-1- |8,13 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)- 7,35-7,22 (м, 5Н), 7,19-7,10 (м, 5Н), 7,01- 451,2134 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |6,99 (м, 2Н), 6,89 (шир.с, 2Н), 5,26 (шир.с, 1Н), 5,09 (шир.с, 1Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 4,54-4,44 (м, 2Н), 1,37 (д, 9-71 Гу, ЗН) 21: (8)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1- 8,10 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)- 7,20-7,17 (м, 1Н), 4,96 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 327,1824 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |4,44 (шир.с, 1Н), 4,32 (дд, 9-91, 2,5 Гц, 1Н), 4,25 (т, 9У-8,6 Гц, 1Н), 2,65 (дтд, 9-14, 7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,51 (д, У-7,1 Гу, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9У-7,1 Гу, ЗН) 22: (Н)-4-ізопропіл-3-(2-((Н)-1- 8,12 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,37-7,25 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)- 7,19-7,16 (м, 1Н), 5,04 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 327,1821 (МАН); піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он /|4,64 (шир.с, 1Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 1,88 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН), 0,70 (шир.с, ЗН), 0,57 (шир.с, ЗН) 23: (5)-4-ізопропіл-5,5-диметил-3-| 8,13 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 (2-(5)-1-фенілетиламіно)- 7,19-7,16 (м, 1Н), 5,08-5,03 (м, 1Н), 4,45 355,2132 (МАН): піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | (шир.с, 1Н), 1,99 (шир.с, 1Н), 1,52 (с, ЗН), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 0,73 (шир.с, ЗН), 0,58 (шир.с, ЗН) 24: (5)-4-ізопропіл-5,5-диметил-3-| 8,10 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,34-7,25 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 (2-(8)-1-фенілетиламіно)- 7,18-7,15 (м, 1Н), 4,93 (шир.с, 1Н), 4,32 355,2128 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | (шир.с, 1Н), 2,25 (тд, 9У-6,8, 3,5 Гц, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,09 (шир.с, ЗН), 1,03 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,95 (д, у-71 Гц, ЗН) 25: (48,55)-4-метил-5-феніл-3-(2- | 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,45-7,30 (м, 8Н), МСВР(В) т/2 (8)-1-фенілетиламіно)- 7,20 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 375,1823 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |5,80 (д, У-7,0 Гу, 1Н), 5,01-4,94 (м, 2Н), 1,49 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,30 (шир.с, ЗН) 26: (45,5Н8)-4-метил-5-феніл-3-(2- | 8,10 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,48-7,28 (м, ТОН), МСВР(В) т/2 (8)-1-фенілетиламіно)- 7,24-7,20 (м, 1Н), 5,69 (шир.с, 1Н), 5,01- 375,1819 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он /|4,93 (м, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 1,49 (д, 9-71
Гу, ЗН), 0,96 (д, У-6,5 Гц, ЗН) 27: (5)-5,5-диметил-4-феніл-3-(2- | б 8,08 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (м, ЗН), | МСВР(В) т/7 (8)-1-фенілетиламіно)- 7,36-7,29 (м, 5Н), 7,22-7,17 (м, ЗН), 5,16 389,1974 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | (шир.с, 1Н), 4,55 (шир.с, 1Н), 1,49 (с, ЗН), 1,18 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,96 (с, ЗН) 28: (5)-3-(2-((5)-2,3-дигідро-1 Н- 8,16 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н); МСВР/(В) т/2 інден-1-іламіно)-піримідин-4-іл)-4-| 7,25-7,13 (м, 4Н), 5,48 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 339,1825 (МАН); ізопропілоксазолідин-2-он 4,79-4,68 (м, 1Н), 4,36 (д, 9-61 Гц, 2Н), 3,01 (ддд, 9-16, 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 2,94-2,81 (м, 1Н), 2,66-2,54 (м, 2Н), 2,01-1,92 (м, 1Н), 0,86 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,85 (д, У-6,9 Гц, ЗН)
29: (5)-3-(2-((8)-2,3-дигідро-1Н- |8,15 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, У-5,8 Гц, 1Н); МСВР(В) т/7 інден-1-іламіно)-піримідин-4-іл)-4-| 7,29-7,15 (м, 4Н), 5,48 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 339,1830 (МАН). ізопропілоксазолідин-2-он 4,83-4,79 (м, 1Н), 4,41-4,36 (м, 2Н), 3,03 (ддд, 9-16, 8,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,86 (дт, 9-16, 8,0 Гу, 1Н), 2,64-2,50 (м, 2Н), 2,00-1,91 (м, 1Н), 0,93 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,87 (д, 9-71 Гу, зн 30: (48,55)-4,5-дифеніл-3-(2-((5)- | 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, У-5,8 Гц, 1Н),; МСВР(В) т/7 1-фенілетиламіно)- 7,33-7,20 (м, 5Н), 7,13-7,08 (м, 6Н), 7,03- 437,1982 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 7,00 (м, 2Н), 6,88-6,86 (м, 2Н), 5,99 (д, 98,0 Гц, 1Н), 5,76 (шир.с, 1Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 1,11 (шир.с, ЗН) 31: (5)-4-ізобутил-3-(2-((5)-1- 8,11 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)- 7,21-7,18 (м, 1Н), 5,18 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 341,1974 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |4,83-4,79 (м, 1Н), 4,46 (т, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 9У-9,0, 3,0 Гу, 1Н), 1,57 (шир.с, 2Н), 1,53 (д, 927,0 Гц, ЗН), 1,33 (шир.с, 1Н), 0,82 (шир.с, ЗН), 0,73 (шир.с, ЗН) 32: (5)-4-ізобутил-3-(2-((В)-1- 8,09 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)- 7,21-7,18 (м, 1Н), 5,16 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 341,1972 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он /|4,69 (шир.с, 1Н), 4,42 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 4,24 (дд, 5-8,8, 2,8 ГЦ, 1Н), 1,92-1,86 (м, 1Н), 1,680-1,70 (м, 1Н), 1,58 (ддд, 9У-13, 10, 4,8
Гу, 1Н), 1,52 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,07 (д, 9У-6,5
Гу, ЗН), 0,98 (д, У-6,5 Гц, ЗН) 33: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1- 8,49-8,48 (м, 1Н), 8,13 (дд, 9-10, 5,8 Гц, МСВР(В) т/2 (піридин-2-іл)етиламіно)- 1Н), 7,75 (тд, У927,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,43-7,36 | 328,1762 (МАН): піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |(м,2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,08-4,99 (м, 1Н), 4,60 (шир.с, 0,5Н), 4,34-4,22 (м, 2,5Н), 2,63- 2,56 (м, 0,5Н), 1,55 (д, 9-7,0 Гу, 1,5Н), 1,54 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 1,53 (шир.с, 0,5Н), 0,97 (д, 9-7,1 Гц, 1,5Н), 0,83 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,65 (шир.с, 1,5Н), 0,55 (шир.с, 1,5Н)
За: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1- 8,45-8,43 (м, 2Н), 8,14 (дд, 9-12, 5,6 Гц, МСВР(В) т/2 (піридин-4-іл)уетиламіно)- 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 5,05 (кв, 9-71 Гц, 328,1772 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он /|0,5Н), 4,99-4,95 (шир.м, 0,5Н), 4,59 (шир.с, 0,5Н), 4,33-4,26 (м, 2,5Н), 2,64-2,59 (м, 0,5Н), 1,53 (д, 9-71 Гц, 3,5Н), 0,97 (д, 9-71
Гу, 1,5Н), 0,84 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,62 (шир.с, 1,5Н), 0,57 (шир.с, 1,5Н) 35: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1- 8,19-8,16 (м, 2Н), 7,88 (д, У-8,1 Гц, 1Н), МСВР(В) т/2 (нафталін-1- 7,12 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,56-7,45 (м, ЗН), 377,1969 (МАН); іл)етиламіно)піримідин-4- 7,40-7,32 (м, 2Н), 5,80 (кв, У-6,6 Гц, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 4,32 (шир.с, 1Н), 4,17-4,13 (м, 1Н), 4,05 (шир.с, 1Н), 1,64 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,15 (шир.с, 1Н), 0,23 (шир.с, ЗН), -0,31 (шир.с, зн 36: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((8)-1-(4- | 8,09 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-61 Гц, 1Н); МСВР(В) т/7 метоксифеніл)- 7,28-7,24 (м, 2Н), 6,87-6,83 (м, 2Н), 4,93 (кв/! 357,1928 (М.--Н)" етиламіно)піримідин-4- 9-6,9 Гу, 1Н), 4,52 (шир.с, 1Н), 4,35-4,26 іл)уоксазолідин-2-он (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,65 (ддт, 9-10, 6,9, 3,5, 1Н), 1,48 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,83 (д, 9У-6,8 Гу, ЗН) 37: (45,5Н)-4,5-дифеніл-3-(2-((5)- | 8,10 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, У-5,8 Гц, 1Н))) МСВР(В) т/7 1-фенілетиламіно)- 7,12-7,09 (м, 6Н), 7,06-7,03 (м, 2Н), 7,01- 437,1984 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |6,97 (м, 5Н), 6,83-6,81 (м, 2Н), 6,10 (с, 2Н), 4,86-4,81 (шир.м, 1Н), 1,42 (д, У-6,5 Гц, ЗН)
38: (45,5Н)-4,5-дифеніл-3-(2-((В)- | 8,11-8,09 (м, 1Н), 7,47 (д, У-5,8 Гц, 1Н), МСВР(В) т/2 1-фенілетиламіно)- 7,32-7,20 (м, 5Н), 7,12-7,07 (м, 6Н), 7,02- 437,1970 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |6,99 (м, 2Н), 6,86 (д, 9У-6,5 Гц, 2Н), 5,98- 5,93 (шир.м, 1Н), 5,75 (шир.с, 1Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 1,11 (шир.с, ЗН) 39: (48,55)-4,5-дифеніл-3-(2-((В)- | 8,09 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, У-5,8 Гц, 1Н),; МСВР(В) т/7 1-фенілетиламіно)- 7,11-7,09 (м, 6Н), 7,05-7,03 (м, 2Н), 7,00- 437,1975 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он |6,95 (м, 5Н), 6,82-6,80 (м, 2Н), 6,09 (с, 2Н), 4,87-4,81 (шир.м, 1Н), 1,41 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН 40: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((В)-1- 8,16 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 (нафталін-1- 7,73 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,56-7,45 (м, ЗН), 377,1981 (МАН); іл)етиламіно)піримідин-4- 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 5,81 (кв, У-6,6 Гц, 1Н), 4,15 (шир.с, 1Н), 4,03 (шир.с, 1Н), 2,56 (тд, 9-71, 3,5 Гц, 1Н), 1,65 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,78 (д, 9-66 Гц,
ЗН), 0,74 (шир.с, ЗН) 41: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- | 8,11 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, У-5,9 Гц, 1Н);| МСВР(В) т/7 метоксифеніл)- 7,22 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,85-6,82 (м, 2Н), 357,1922 (МАН); етиламіно)піримідин-4- 4,98 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,67-4,63 (м, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 4,34-4,27 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 1,94 (шир.с, 1Н), 1,48 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,73 (шир.с, ЗН), 0,61 (шир.с, ЗН) 42: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- |9,11 (с, 1Н), 9,03 (с, 2Н), 8,14 (д, 9-5,8 Гц, | МСВР(В) т/7 (піримідин-5-ілуфеніл)етиламіно)- | ТН), 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,52 (д, 9-81 Гу, 405,2035 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 2Н), 7,35 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,11 (кв, У-6,9
Гу, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 1,80 (шир.с, 1Н), 1,55 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,66 (шир.с, ЗН), 0,55 (шир.с, ЗН) 43: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((В)-1- 8,10 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (м, 4Н), МСВР(В) т/2 (нафталін-2- 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,32 (д, | 377,1984 (М.-АН)- іл)етиламіно)піримідин-4- 95,8 Гу, 1), 5,15-5,07 (м, 1Н), 4,36 іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,24 (дд, 9У-9,1, 2,5 Гц, 1Н), 4,14-4,06 (шир.м, 1Н), 2,67 (дтд, 9-14, 6,9, 3,5 Гц, 1Н), 1,60 (д, 9-7,1 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,83 (д, 9-71 Гу, ЗН) да: (8)-3-(2-((5)-1-(4- 8,09-8,07 (м, 1Н), 7,41-7,18 (м, 8Н), 7,12- МСВР(В) т/2 фторфеніл)етиламіно)- 7,07 (м, 2Н), 5,21 (с, 1Н), 4,99-4,93 (м, 1Н), | 407,188 (МАН); піримідин-4-іл)-5,5-диметил-4- 1,50 (с, ЗН), 1,24 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,98 (с, фенілоксазолідин-2-он зн 45: (8)-4-ізобутил-3-(2-((Н)-1- 8,10 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,27 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)-піриміди н-4- 7,22-1,17 (м, 1Н), 5,18 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 341,1967 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 4,82-4,78 (м, 1Н), 4,46 (т, У-8,6 Гу, 1Н), 4,22 (дд, 9У-8,6, 3,0 Гу, 1Н), 1,62-1,54 (м, 2Н), 1,53 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,36-1,30 (м, 1Н), 0,82 (шир.с, ЗН), 0,73 (шир.с, ЗН) 46: (45,58)-5-метил-4-феніл-3-(2- | 8,05 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, У-5,8 Гц, 1Н),; МСВР(В) т/7 ((5)-1-фенілетиламіно)- 7,31-7,26 (м, ЗН), 7,19-7,11 (м, 5Н), 7,02 375,1828 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | (шир.с, 2Н), 5,80 (д, У-7,5 Гу, 1Н), 5,11-5,04 (м, 1Н), 4,85 (кв, 9У-6,7 Гц, 1Н), 1,44 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,97 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН) 47: (45,58)-5-метил-4-феніл-3-(2- | 8,06 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,43-7,40 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 (8)-1-фенілетиламіно)- 7,37-7,30 (м, 5Н), 7,23-7,17 (м, ЗН), 5,51 375,1819 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | (шир.д, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,99 (квін, У-6,8 Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 1,16 (шир.д, 9У-6,3 Гц,
ЗН), 0,95 (д, У-6,5 Гц, ЗН)
48: (5)-4-бензил-5,5-диметил-3- |(СОбСіз) 8,18 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-5,7 | МСВР(В) т/7 (2-(5)-1-фенілетиламіно)- Гу, 1Н), 7,31-7,17 (м, ТОН), 5,34 (шир.с, 1Н)) 403,2133 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 5,14 (квін, У-7,0 Гц, 1Н), 4,85 (дд, 9-10, 3,5
Гу, 1Н), 3,22 (шир.д, 9-14 Гц, 1Н), 2,72 (шир.с, 1Н), 1,57 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН), 1,42 (с,
ЗН), 1,33 (с, ЗН) 49: (8)-4-ізобутил-3-(2-((5)-1- 8,09 (д, 9-6,1 Гу, 1Н), 7,36-7,27 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)-піриміди н-4- 7,21-7,17 (м, 1Н), 5,16 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 341,1973 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 4,69 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,41 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 9У-8,6, 3,0 Гу, 1Н), 1,92-1,86 (м, 1Н), 1,79-1,69 (м, 1Н), 1,57 (ддд, 9-13, 10, 4,8 Гц, 1Н), 1,52 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,07 (д, 9-6,6 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН) 50: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1- 8,15 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,81-7,73 (м, 4Н), МСВР(В) т/2 (нафталін-2- 7,49-7,38 (м, ЗН), 7,33 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 377,1979 (МАН); іл)етиламіно)піримідин-4- 5,18 (кв, У-7,1 Гу, 1Н), 4,57 (шир.с, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 4,30-4,25 (м, 1Н), 4,20 (шир.с, 1Н), 1,60 (д,
У-7,1 Гц, ЗН), 1,59 (шир.с, 1Н), 0,34 (шир.с, вн 51: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((В)-1- 8,08 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 95,6 Гц, 1Н)) МСВР/(В) т/2 пара-толілетиламіно)-піримідин- | 7,22 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9-81 Гц, 2Н),;| 341,1972 (МАН) 4-іл/уоксазолідин-2-он 4,95-4,90 (м, 1Н), 4,48 (шир.с, 1Н), 4,32 (дд, 929,1, 3,0 Гц, 1Н), 4,25 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 2,65 (дтд, 9-14, 7,1, 3,5 Гц, 1Н), 2,28 (с,
ЗН), 1,48 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 0,84 (д, 9-71 Гц, ЗН)
Б2: (5)-4-бензил-5,5-диметил-3- |(СОСІв) 8,17 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-5,7| МСВР(В) т/2 (2-(8)-1- Гу, 1Н), 7,38-7,21 (м, ТОН), 5,32 (шир.с, 1Н)) 403,2133 (МАН); фенілетиламіно)піримідин-4- 5,02 (шир.с, 1Н), 4,69-4,68 (шир.м, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 3,34 (дд, 9-15, 4,0 Гц, 1Н), 2,93 (дд, 9-15, 9,5 Гц, 1Н), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,35 (с,
ЗН), 1,29 (с, ЗН) 53: (5)-3-(2-((5)-1- (СОСІ») 8,56-8,53 (шир.м, 2Н), 8,18 (д, У-5,7! МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-4-І Гц, 1Н), 7,48 (д, 925,7 Гц, 1Н), 7,45-7,34 (м, | 362,1620 (М.АН)- (піридин-3-іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 7,30-7,16 (м, 6Н), 5,77 (дд, 9У-8,8, 3,8
Гу, 1Н), 5,26 (шир.с, 1Н), 4,83 (шир.с, 1Н), 4,81 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,31 (дд, У-8,8, 3,8
Гу, 1НУ, 1,51 (д, У-6,8 Гц, ЗН) 54: 4-(4-метоксифеніл)-5,5- (СОСІ») 8,06 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (м, | МСВР(В) т/2 диметил-3-(2-((5)-1- 1Н), 7,37-7,20 (м, 4Н), 7,13-6,99 (м, ЗН), 419,2093 (МАН); фенілетиламіно)піримідин-4- 6,91 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 5,87 (шир.с, 0,5Н), 5,67 (шир.с, 0,5Н), 5,01 (шир.с, 0,5Н), 4,82 (шир.с, 0,5Н), 4,64 (шир.с, 0,5Н), 3,83 (с, 1,5Н), 3,78 (с, 1,5Н), 3,36 (шир.с, 0,5Н), 1,66 (с, 1,5Н), 1,51 (д, 9-6,9 Гц, 1,5Н), 1,49 (с, 1,5Н), 1,29-1,27 (м, 1,5Н)У, 1,04 (с, 1,5Н), 1,00 (с, 1, 5Н) 55: (Н)-3-(2- 8,08 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 95,8 Гц, 1Н)) МСВР/(В) т/2 (бензиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,30-7,17 (м, 8Н), 7,09 (шир.д, 9У-7,1 Гц, 3471512 (МАН); фенілоксазолідин-2-он 2Н), 5,69 (шир.дд, 9-8,1, 3,0 Гц, 1Н), 4,76 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 9-44, 15 Гц, 2Н), 4,19 (дд, У-8,8, 3,8 Гц, 1Н) 56: (5)-3-(2- 8,10 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-5,9 Гц, 1Н); МСВР/(В) т/2 (бензиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,31-7,16 (м, 8Н), 7,09 (шир.д, 9-71 Гц, 347,1499 (МАН); фенілоксазолідин-2-он 2Н), 5,71 (шир.м, 1Н), 4,78 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 9-45, 15 Гц, 2Н), 4,21 (дд, 9У-8,6, 3,5 Гц, 1Н)
57: (5)-3-(2- 8,13 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 (бензиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,28 (д, 9-46 Гц, 4Н), 7,20 (дкв, У-8,5,4,2 | 312,1584 МУ ізопропілоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 4,56 (дд, 9-51, 16
Гу, 2Н), 4,35-4,29 (м, 2Н), 2,31 (шир.с, 1Н), 0,77 (шир.с, ЗН), 0,72 (шир.д, У-6,6 Гц, ЗН) 58: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(4-(4- | 8,23 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н))| МСВР/(В) т/2 метилпіперазин-1- 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,01-6,98 (м, 2Н), 4,85- 425,2651 (МАН) іл/уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- | 4,82 (м, 1Н), 4,44-4,39 (м, 2Н), 4,03-3,98 (м, іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 3,93-3,90 (м, 4Н), 3,30 (с, ЗН), 3,21- 3,18 (м, 4Н), 2,60 (дтт, 9-10, 6,9, 3,5 Гц, 1Н), 1,37 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,00 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 0,87 (д, У-6,9 Гц, ЗН) 59: (5)-3-(2-((5)-1-(3,5- 8,17 (шир.д, 9У-5,0 Гу, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 7,82! МСВР(В) т/27 бис(трифторметил)- (с, 1Н), 7,40 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 5,21 (кв, 463,1564 (МАН); феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)- | 9У-7,1 Гу, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 4,33-4,25 4-ізопропіл-оксазолідин-2-он (м, 2Н), 1,69 (шир.с, 1Н), 1,57 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 0,57 (шир.с, 6Н 60: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(6- | 8,14 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н))| МСВР/(В) т/2 метоксинафталін-2- 7,67-7,64 (м, 2Н), 7,42 (дд, 9У-8,3, 1,8 Гц, 407,2084 (МАН); іл)етиламіно)піримідин-4- 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, У-2,5 Гц, іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 7,08 (дд, 9-91, 2,5 ГЦ, 1Н), 5,15 (кв, 9-71 Гу, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 4,29 (т, 98,8 Гц, 1Н), 4,24-4,19 (шир.м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 1,74 (шир.с, 1Н), 1,58 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 0,39 (шир.с, 6Н) 61: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((8)-1-(3- | 8,09 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н))| МСВР/(В) т/2 метоксифеніл)- 7,20 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,92-6,90 (м, 2Н), 357,1927 (МАН); етиламіно)піримідин-4- 6,75 (ддд, 9У-8,1, 2,5, 1,0 Гу, 1Н), 4,94-4,89 іл)уоксазолідин-2-он (м, ТН), 4,46 (шир.с, 1Н), 4,34-4,23 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,65 (дтд, 9-14, 6,9, 3,5 Гц, 1Н), 1,49 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 0,85 (д, У-6,9 Гц, ЗН) 62: (5)-3-(2-((5)-1-(3- 8,14 (д, У 5,8 Гу, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,37-7,28 | МСВР(В) т/727 бромфеніл)етиламіно)-піримідин- | (м, ЗН), 7,20 (т, 97,1 Гу, 1Н), 5,01 (кв, 405,0937 (МАН); 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он |9У-7,1 Гц, 1Н), 4,62 (шир.с, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 1,83 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 0,71 (шир.с, ЗН), 0,59 (шир.с, ЗН 63: (5)-3-(2-((5)-1-(4- 8,13 (д, У 5,8 Гу, 1Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,35) МСВР(В) т/727 бромфеніл)етиламіно)-піримідин- | (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 4,98 (кв, | 405,0912 (МАН): 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он |9У-7,1 Гц, 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 4,33-4,26 (м, 2Н), 1,73 (шир.с, 1Н), 1,49 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,58 (шир.с, ЗН) 64: (5)-3-(2-(1-(нафталін-1- 8,23 (д, 9-81 Гц, 1Н), 8,07 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 іл)етиламіно)піримідин-4- 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,73 (д, 9-81 Гц, 1Н), 335,1500 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 7,58 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 7,42-7,39 (м, 1Н), 7,29 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,90 (кв, 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,32 (шир.с, 1Н), 4,22 (шир.с, 1Н), 3,98 (шир.с, 1Н), 3,37 (шир.с, 1Н), 1,65 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН) 65: (5)-3-(2-((5)-1-(нафталін-2- 8,11 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,80-7,77 (м, 1Н), МСВР(В) т/2 іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,73-1,68 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,45-7,40 (м, І 411,1820 (МАН) фенілоксазолідин-2-он 2Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 9У-8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,08-7,00 (м, 5Н), 5,80 (дд, 98,8, 3,8 Гц, 1Н), 5,07 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,79 (т, 9У8,7 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 9У-8,6, 3,5
Гу, 1НУ, 1,55 (д, У-6,9 Гц, ЗН)
66: (8)-3-(2-((5)-1-(нафталін-2- 8,10 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,82-7,78 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,69 (с, 1Н), 7,47-7,40 (м, 5Н), 7,38-7,29 (м, І 411,1821 (МАН): фенілоксазолідин-2-он АН), 5,53 (дд, У-8,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,82 (кв, 9-6,9 Гц, 1Н), 4,68 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 5-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 1,31 (д, У-6,9 Гц, ЗН) 67: (5)-3-(2-(8)-1-(3- 8,10 (д, У 5,8 Гу, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), МСВР(В) т/2 бромфеніл)етиламіно)-піримідин- | 7,36-7,31 (м, ЗН), 7,21 (т, 9У9-7,8 Гц, 1Н), 405,0930 (МАН); 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он | 4,94-4,86 (м, 1Н), 4,42 (шир.с, 1Н), 4,33 (дд, 929,1, 2,5, 1Н), 4,26 (т, 9-8,8 Гц, 1Н), 2,65 (дтд, 9-14, 7,0, 3,8 Гц, 1Н), 1,50 (д, 9-71
Гу, ЗН), 1,00 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9-71
Гу, ЗН) 68: (5)-3-(2-(8)-1-(4- 8,10 (д, У 5,8 Гу, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,35) МСВР(В) т/727 бромфеніл)етиламіно)-піримідин- | (д, У-5,9 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (м, 2Н), 4,95- 405,0934 (М.Н). 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он | 4,90 (м, 1Н), 4,44 (шир.с, 1Н), 4,34-4,25 (м, 2Н), 2,63 (дтд, 9-14, 6,9, 3,5 Гц, 1Н), 1,49 (д, 9-7,1 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,84 (д, 9У-7,1 Гу, ЗН) 69: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(3- 18,12 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н))| МСВР/(В) т/2 метоксифеніл)- 7,20-7,16 (м, 1Н), 6,89-6,87 (м, 2Н), 6,75- 357,1918 (МАН); етиламіно)піримідин-4- 6,73 (м, 1Н), 4,99 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 4,63 іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,34-4,25 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 1,84 (шир.с, 1Н), 1,49 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,57 (шир.с, ЗН) 70: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1- 8,11 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/2 пара-толілетиламіно)-піримідин- |7,18 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,08 (д, 9-81 Гц, 2Н),;| 341,1977 (МАН): 4-іл/уоксазолідин-2-он 4,99 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,86 (шир.с, 1Н), 1,48 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,69 (шир.с, ЗН), 0,58 (шир.с, ЗН) 71: (5)-4-трет-бутил-3-(2-((5)-1- 18,14 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,37-7,34 (м, 2Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)-піриміди н-4- 7,30-7,26 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 5,00 (кв,/| 341,1979 (М.АН)" іл)уоксазолідин-2-он 9-6,9 Гу, 1Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 4,41-4,33 (м, 2Н), 1,48 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,55 (шир.с, зн 72: (5)-4-трет-бутил-3-(2-((8)-1- 18,09 (д, 9У-5,7 Гу, 1Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)-піримідин-4- 7,29-7,24 (м, ЗН), 7,19-7,15 (м, 1Н), 5,01- 341,1974 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 4,96 (м, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 4,39 (д, У-9,2
Гу, 1Н), 4,15 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9-7,0 Гц,
ЗН), 0,94 (с, 9Н 73: (8)-3-(2-((5)-1-(3- 8,09 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 метоксифеніл)- 7,34-7,28 (м, ЗН), 7,21 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 391,1768 (МАН); етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 6,686-6,83 (м, 2Н), 6,78-6,76 (м, 1Н), 5,58 фенілоксазолідин-2-он (дд, У-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 4,74 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 4,66-4,61 (м, 1Н), 4,18 (дд, 9У-8,6, 4,0
Гу, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 1,20 (д, У-6,9 Гц, ЗН) 7А: (5)-3-(2-((5)-1- 8,55 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-6,0 Гу, 1Н);) МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)- | 7,64 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 7,43 (шир.с, 1Н), 362,1624 (МАН); 4-(піридин-2-ілуоксазолідин-2-он |7,26-7,15 (м, 4Н), 7,06 (шир.с, 2Н), 6,92 (шир.с, 1Н), 5,84 (дд, 9У-8,7, 3,2 Гц, 1Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 4,88-4,78 (м, 2Н), 4,48 (дд, 9-8,7, 3,2 Гц, 1Н), 1,51 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН) 75: (5)-3-(2-((5)-1- 8,43 (шир.с, 2Н), 8,16 (шир.д, У-5,0 Гц, 1Н),| МСВР(В) т/27 фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)- | 7,65 (шир.с, 1Н), 7,36-7,09 (шир.м, 6Н), 362,1623 (МАН): 4-(піридин-4-іл)уоксазолідин-2-он |6,90 (шир.с, 1Н), 5,88 (шир.с, 1Н), 4,83 (т, 98,8 Гц, 1Н), 4,78 (шир.с, 1Н), 4,23 (шир.с, 1Н), 1,34 (д, 9-7,0 Гу, ЗН)
76: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((8)-1-(3- | 8,11 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,64-7,61| МСВР(В) т/2 (трифторметил)феніл)- (м, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,36 (д, 9У-5,9 Гц, | 395,1686 (М--Н)- етиламіно)піримідин-4- 1Н), 5,05-4,99 (м, 1Н), 4,42 (шир.с, 1Н), 4,33 іл)уоксазолідин-2-он (дд, 9У-9,1, 3,0 Гц, 1Н), 4,24 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 2,68-2,60 (м, 1Н), 1,54 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9У-7,0 Гц, зн 77: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((8)-1-(4- | 8,11 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н))| МСВР/(В) т/2 (трифторметил)феніл)- 7,54 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-5,8 Гц, 1Н),| 395,1698 (М.-А-Н)" етиламіно)піримідин-4- 5,07-5,00 (м, 1Н), 4,39 (шир.с, 1Н), 4,33- іл)уоксазолідин-2-он 4,30 (м, 1Н), 4,27-4,23 (м, 1Н), 2,63 (дтд, 9-14, 7,1, 3,5 Гц, 1Н), 1,54 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,84 (д, 9-71 Гц, ЗН) 78: (5)-3-(2-(8)-1-(2- 8,10 (д, 9-5,8 Гу, 1Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), МСВР(В) т/2 фторфеніл)етиламіно)-піримідин- | 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,10-7,02 (м, 2Н), 5,28 (кв)! 345,1727 (МАН): 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он |9У-7,1 Гц, 1Н), 4,42 (шир.с, 1Н), 4,32 (дд, 929,1, 2,5 Гц, 1Н), 4,24 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 2,64 (дтд, 9-14, 7,0, 3,8 Гц, 1Н), 1,50 (д,
У-7,1 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,84 (д,
О-7,1 Гу, ЗН) 79: (5)-4-метил-4-феніл-3-(2-((5)- | 8,15 (д, У-5,8 Гу, 1Н), 7,44-7,38 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 1-фенілетиламіно)-піримідин-4- 1|7,36-7,21 (м, 6Н), 7,15-7,13 (м, 2Н), 5,40 375,1809 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,22-4,17 (м, 2Н), 4,15 (шир.с, 1Н), 1,63 (шир.с, ЗН), 1,15 (д, У 6,6 Гц, ЗН) 80: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- |8,11 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н))| МСВР/(В) т/2 морфолінофеніл)- 7,22-1,19 (м, 2Н), 6,92-6,89 (м, 2Н), 5,00- 412,2359 (МАН); етиламіно)піримідин-4- 4,95 (м, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,58 (шир.с, іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 4,35-4,27 (м, 2Н), 3,82-3,80 (м, 4Н), 3,09-3,07 (м, 4Н), 1,48 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,73 (шир.с, ЗН), 0,60 (шир.с, ЗН) 81: (48)-4-метил-4-феніл-3-(2-(1- МСВР(В) т/2 (1-феніл-1 Н-піразол-4- 441,2049 (МАН); іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он 82: (5)-3-(2-((5)-1-(4-бром-3,5- 8,16 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 диметоксифеніл)- 6,64 (с, 2Н), 5,00-4,95 (м, 1Н), 4,58 (шир.с, |465,1134 (МАН); етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 1Н), 4,33-4,23 (м, 2Н), 3,79 (с, 6Н), 1,54 (д, ізопропілоксазолідин-2-он 97,0 Гу, ЗН), 0,55 (шир.с, 6Н 83: (45)-3-(2-(1-(1Н-індол-5- 8,11 (д, 9У-5,8 Гц, 0,5Н), 8,09 (д, У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 0,5Н), 7,52 (с, 0,5Н), 7,46 (с, 0,5Н), 7,32- 366,1928 (МАН); ізопропілоксазолідин-2-он 7,29 (м, 2Н), 7,19-7,18 (м, 1Н), 7,10 (ддд, 9-14, 8,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,36 (дт, уУ-4,0, 3,0
Гу, 1Н), 5,11 (кв, У-6,9 Гц, 0,5Н), 5,05 (кв, 9-6,8 Гц, 0,5Н), 4,64 (шир.с, 0,5Н), 4,50 (шир.с, 0,5Н), 4,33-4,19 (м, 2Н), 2,74-2,64 (м, 0,5Н), 1,86 (шир.с, 0,5Н), 1,55 (д, 9-71
Гу, ЗН), 1,02 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,86 (д,
У-7,1 Гц, 1,5Н), 0,57 (шир.с, 1,5Н), 0,46 (шир.с, 1,5Н) 84: (5)-3-(2-((5)-1-(5-бром-6- б 8,16-8,12 (м, 2Н), 7,80 (д, 9У-9,1 Гу, 1), | МСВР/(В) т/727 метоксинафталін-2- 7,72 (с, 1Н), 7,56 (дд, У-8,8, 1,8 Гц, 1Н), 485,1184 (МАН); іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,37 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), ізопропілоксазолідин-2-он 5,18 (кв, У-6,7 Гу, 1Н), 4,60-4,54 (м, 1Н), 4,28 (т, 98,8 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 9-91, 3,0
Гу, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 1,72 (шир.с, 1Н), 1,61 (д, 9-7,1 Гц, ЗН), 0,39 (шир.д, У-6,6 Гц, ЗН), 0,43 (шир.д, 9У-6,1 Гц, ЗН)
85: (5)-3-(2-(8)-1-(4- 8,09 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 фторфеніл)етиламіно)-піримідин- | 7,04-6,98 (м, 2Н), 4,96 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 345,1725 (МАН); 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он | 4,48 (шир.с, 1Н), 4,35-4,25 (м, 2Н), 2,64 (дтд, 9-14, 71, 3,5 Гц, 1Н), 1,50 (д, У-6 6
Гу, ЗН), 0,98 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9У-7,0
Гу, ЗН) 86: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((8)-1-(2- |8,12 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-81 Гц, 1Н))| МСВР/(В) т/2 (трифторметил)феніл)- 7,66 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,60 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н),| 395,1706 (М.-АН)" етиламіно)піримідин-4- 7,42-7,36 (м, 2Н), 5,58 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 4,70 (дт, 9У-7,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,38-4,31 (м, 2Н), 2,58 (дтд, 9-14, 7,0, 3,8 Гц, 1Н), 1,50 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН) 87: (8)-4-метил-3-(2-((5)-1- МСВР(В) т/2 (нафталін-2-іл)етиламіно)- 425,1967 (МАН): піримідин-4-іл)-4- фенілоксазолідин-2-он 88: (5)-3-(2-((5)-1-(4- 8,12 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,35-7,31 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 фторфеніл)етиламіно)-піримідин- | 7,03-6,97 (м, 2Н), 5,03 (кв, 9-71 Гу, 1Н), 345,1724 (МАН); 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он | 4,66-4,63 (шир.м, 1Н), 4,35-4,27 (м, 2Н), 1,85 (шир.с, 1Н), 1,49 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,71 (шир.с, ЗН), 0,60 (шир.с, ЗН) 89: (8)-4-метил-4-феніл-3-(2-((5)- | (СОСІ»в) 8,12 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, У-5,68| МСВР(В) т/2 1-фенілетиламіно)-піримідин-4- | Гц, 1Н) 7,32-7,20 (м, 8Н), 6,99 (шир.с, 2Н), |375,1822 (МАН) іл)уоксазолідин-2-он 5,20 (шир.с, 1Н), 4,33 (шир.с, 1Н), 4,32-4, 27 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 1,41 (д, 9-68 Гц, зн 90: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(2- 18,11 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, ЗН))| МСВР/(В) т/2 метоксифеніл)- 7,20-7,16 (м, 2Н), 6,95 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 357,1924 (МАН); етиламіно)піримідин-4- 6,686-6,82 (м, 1Н), 5,28 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 4,63 (шир.с, 1Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 3,87 (с,
ЗН), 1,86 (шир.с, 1Н), 1,46 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,69 (шир.с, ЗН), 0,56 (шир.с, ЗН) 91: (5)-3-(2-(1-(нафталін-2- 8,08 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,82-7,78 (м, 4Н), МСВР(В) т/2 іл)етиламіно)піримідин-4- 7,52 (дд, У-8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (м, 335,1509 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 2Н), 7,29 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,23 (кв, У-6,9
Гц, 1Н), 4,46-4,33 (м, 2Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 1,61 (д, 9-71 Гц, ЗН 92: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(3- | (СОСІв) 15,12 (шир.с, 1Н), 9,23 (шир.с, 1Н), | МСВР(В) т/2 метоксифеніл)-етиламіно)-6- 7,67-7,56 (м, 1Н), 7,24 (дд, 9-8, 8 Гц, 1Н), 1|371,2082 (М.АН)- метилпіримідин-4-іл)-оксазолідин- 6,92-6,72 (м, ЗН), 5,04-4,86 (м, 1Н), 4,72- 2-он гідрохлорид 4,51 (м, 1Н), 4,42-4,25 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 1,90-1,76 (м, 1Н), 1,64 (шир.с,
ЗН), 0,73 (д, 9-8 Гц, ЗН), 0,64 (д, 9-8 Гу, зн 93: (5)-4-ізопропіл-3-(б-метил-2- | (СОСІзв) 7,57-7,19 (м, 6Н), 5,05-4,86 (м, 1Н), | МСВР(В) т/2 ((5)-1-фенілетиламіно)-піримідин-| 4,63-4,09 (м, ЗН), 2,561/2,49 (2хс, ЗН), 1,91-| 341,1982 (МАН): 4-іл)уоксазолідин-2-он 1,70 (м, 1Н), 1,62/1,54 (2хд, ЗН), 0,75-0,45 (м, 6Н) 94: (5)-3-(2-((5)-3-метилбутан-2- | (ОМ5О-ав) 8,11 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,39-7,32 | МСВР(В) т/2 іл)аміно)-піримідин-4-іл)-4- (м, 2Н), 7,31-7,19 (м, 4Н), 6,95-6,82 (м, 1Н), | 327,1822 (МАН): фенілоксазолідин-2-он 5,683-5,73 (м, 1Н), 4,82 (т, У-8,5 Гц, 1Н), 4,15 (шир.с, 1Н), 1,37-1,21 (м, 1Н), 0,97 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,58 (шир.с, ЗН), 0,47 (шир.с, зн
95: (5)-5,5-диметил-3-(2-(((5)-3- | (0М50-ав) 8,10 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,39-7,32 | МСВР(В) т/2 метилбутан-2-іл)аміно)піримідин- | (м, 2Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,18 (шир.с 1Н), |355,2123 (МАН): 4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он 6,93-6,79 (м, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,30-1,14 (м, 1Н), 0,96 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН), 0,90 (с, ЗН), 0,54 (д, 9-5,0 Гц, ЗН), 0,43 (д, 93-5,0 Гц, ЗН) 96: 3-(2-((Зг, БІ, 77у)-адамантан-1- | (ОМ5О-ав) 8,11 (шир.с, 1Н), 7,15 (шир.с, МСОВР(В) т/2 ілметил)аміно)-піримідин-4- 1Н), 4,52-4,36 (м, 2Н), 4,09 (шир.с, 2Н), 3,03) 329,1971 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 2Н), 1,92 (шир.с, ЗН), 1,74-1,31 (м, 12н 97: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- |8,14 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9-81 Гц, 2Н))| МСВР/(В) т/2 (трифторметил)феніл)- 71,51 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-5,8 Гц, 1Н),| 395,1686 (М.--Н)- етиламіно)піримідин-4- 5,08 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 4,33-4,25 (м, 2Н), 1,57 (шир.с, 1Н), 1,54 (д,
У-7,1 Гц, ЗН), 0,60 (шир.с, ЗН), 0,53 (шир.с, зн 98: 3-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2- | 8,14 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (м, 2Н), МСВР(В) т/2 оксооксазолідин-З3-іл)піримідин-2- | 7,58-7,56 (м, 1Н), 7,48 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 352,1764 (МАН); іламіно)етил)-бензонітрил 7,37 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 5,09 (кв, 9-71 Гц, 1Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 4,35-4,27 (м, 2Н), 1,74 (шир.с, 1Н), 1,52 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,71 (шир.с, ЗН), 0,60 (шир.с, ЗН) 99: (5)-3-(2-((5)-1-(3- 8,14 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 хлорфеніл)етиламіно)-піримідин- | 7,32 (шир.с, 1Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,20- 361,1424 (МАН); 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он І 7,17 (м, 1Н), 5,02 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,34-4,27 (м, 2Н), 1,82 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,70 (шир.с, ЗН), 0,59 (шир.с, ЗН) 100: (48)-5,5-диметил-4-феніл-3- | 8,07 (д, 9У-5,8 Гц, 0,5Н), 8,06 (д, 9-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 (2-(1-(4-(піперидин-1- 0,5Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 2), 14722715 (МАН): іл/уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- | 7,19-7,14 (м, ЗН), 6,95-6,89 (м, 2Н), 6,81- іл)уоксазолідин-2-он 6,78 (м, 1Н), 5,46 (с, 0,5Н), 5,25 (с, 0,5Н), 4,73-4,68 (м, 0,5Н), 4,60-4,55 (м, 0,5Н), 3,12-3,07 (м, 4Н), 1,73-1,68 (м, 4Н), 1,65 (с, 1,5Н), 1,61-1,57 (м, 2Н), 1,54 (с, 1,5Н), 1,41 (д, 9У-6,9 Гц, 1,5Н), 1,14 (д, 9У-6,9 Гц, 1,5Н), 0,99 (д, 9У-4,7 Гц, ЗН 101: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(2- | 8,15 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-81 Гц, 1Н); МСВР(В) т/7 (трифторметил)феніл)- 7,69 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,58 (т, У-7,6 Гц, 1Н),| 395,1682 (М.-А-Н)- етиламіно)піримідин-4- 7,42-7,35 (м, 2Н), 5,35 (кв, уУ-6,6 Гц, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 4,65 (дт, У-8,0, 3,8 Гц, 1Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 1,76 (шир.с, 1Н), 1,52 (д, 9У-6,6 Гц, ЗН), 0,64 (шир.д, 9У-5,5 Гц, ЗН), 0,58 (шир.д, 3-6,3 Гц, ЗН) 102: 4,4-диметил-3-(2-(1-(1-феніл-| (СОСІз») 8,22 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), | МСВР(В) т/7 1Н-піразол-4- 7,69-7,65 (м, ЗН), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,35- 379,1890 (МАН); іл)етиламіно)піримідин-4- 7,28 (м, 2Н), 5,34 (шир.с, 1Н), 5,24-5,17 (м, іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 4,09-4,05 (м, 2Н), 1,74 (с, ЗН), 1,64 (д, 9-71 Гу, ЗН), 1,58 (с, ЗН) 103: (5)-3-(2-((35, 55, 75)- (0М50-дв) 8,13 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,20 МСВР(В) т/2 адамантан-1-ілметил)аміно)- (шир.с,, 1Н), 7,17 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,69- 371,2448 (МАН); піримідин-4-іл)-4- 4,63 (м, 1Н), 4,44-4,33 (м, 2Н), 3,11-2,85 (м, ізопропілоксазолідин-2-он 2Н), 2,54 (шир.с, 1Н), 1,92 (шир.с, ЗН), 1,70-1,53 (м, 6Н), 1,47 (шир.с,, 6Н), 0,93 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,78 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН); 104: (5)-3-(2-((5)-1- (0М50-дв) 8,09 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,40-7,32 | МСВР(В) т/2 циклогексилетил)аміно)- (м, 2Н), 7,32-7,23 (м, ЗН), 6,83 (д, 99,0 Гц, | 395,2446 (МАН): піримідин-4-іл)-5,5-диметил-4- 1Н), 5,42 (с, 1Н), 3,36 (шир.с, 1Н), 1,72-1,23 фенілоксазолідин-2-он (м, 9Н), 1,02-0,82 (м, ТОН), 0,62 (с, 1Н), 0,20-0,04 (м, 1Н)
105: (5)-3-(2-((5)-1- (0М50-дв) 8,13 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,19-7,09 | МСВР(В) т/2 циклогексилетил)аміно)- (м, 2Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 4,41-4,33 (м, 2Н), | 333,2288 (М--Н)- піримідин-4-іл)-4- 3,77 (шир.с, 1Н), 2,47 (шир.с, 1Н), 1,76-1,58 ізопропілоксазолідин-2-он (м, 5Н), 1,43-1,35 (м, 1Н), 1,15-1,04 (м, 6Н), 0,97-0,88 (м, 5Н), 0,77 (д, У-6,8 Гц, ЗН) 106: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1- (0М50-дв) 8,19 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,30-7,24 | МСВР(В) т/2 феноксипропан-2- (м, ЗН), 7,18 (шир.с, 1Н), 6,96-6,85 (м, ЗН), | 357,1921 (МАН): іл)уаміно)піримідин-4- 4,70-4,52 (м, 1Н), 4,39-4,19 (м, ЗН), 4,12- іл)уоксазолідин-2-он 4,00 (м, 1Н), 3,92-3,78 (м, 1Н), 2,46 (шир.с, 1Н), 1,29-1,21 (м, ЗН), 0,93-0,58 (м, 6Н 107: (5)-3-(2-((В2)-1- (0М50-дв) 8,09 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,38-7,12 | МСВР(В) т/2 циклогексилетил)аміно)- (м, 6Н), 6,71 (шир.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 1,77- | 395,2440 (МАН): піримідин-4-іл)-5,5-диметил-4- 1,56 (м, 9Н), 1,31-1,05 (м, 4Н), 0,92 (с, 6Н), фенілоксазолідин-2-он 0,48 (шир.с, 2Н) 108: (5)-3-(5-хлор-2-((5)-1- (СОСІ») 8,29 (с, 1Н), 7,84-7,74 (м, 4Н), 7,49- | МСВР(В) т/2 (нафталін-2-іл)етиламіно)- 7,43 (м, ЗН), 5,76 (шир.с, 1Н), 5,17-5,10 (м, /411,1588 (М.-АН)- піримідин-4-іл)-4- 1Н), 4,39-4,30 (м, 1Н), 4,31 (т, 9-81 Гц, 1Н), ізопропілоксазолідин-2-он 4,09-4,05 (м, 1Н), 1,66 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,40-1,30 (м, 1Н), 0,52 (д, 9-61 Гц, ЗН), 0,27 (шир.с, ЗН) 109: 4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2- | 8,14 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,68-7,66 (м, 2Н), МСВР(В) т/2 оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- | 7,52 (д, У-8,1 Гу, ЗН), 7,36 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н);| 352,1775 (МАН) іламіно)етил)-бензонітрил 5,08 (кв, У-7,1 Гу, 1Н), 4,61 (шир.с, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 1,60 (шир.с, 1Н), 1,52 (д,
У-7,1 Гц, ЗН), 0,65 (шир.с, ЗН), 0,58 (шир.с, зн 110: (5)-4,4-диметил-3-(2-(1- (СОСІ») 8,10 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, У-8,6| МСВР(В) т/2 (нафталін-1-іл)етиламіно)- Гу, 1), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,66 (д, 9-81 Гц, | 363,1822 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 1Н), 7,52 (д, 9У-6,6 Гу, 1Н), 7,48-7,39 (м, 2Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,19-7,18 (м, 1Н), 5,66 (шир.с, 2Н), 3,78-3,69 (м, 2Н), 1,65 (с,
ЗН), 1,64 (с, ЗН), 1,35 (шир.с, ЗН) 111: (8)-3-(2-((5)-1-(4- 8,09 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,41-7,07 (м, 1ОН), МСВР(В) т/2 фторфеніл)етиламіно)-піримідин- | 5,21 (с, ЗН), 4,96 (кв, 927,1 Гу, 1Н), 1,50 (с, | 407,188 (М.АН)" 4-іл)-5,5-диметил-4- ЗН), 1,24 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,98 (с, ЗН) фенілоксазолідин-2-он 112: 4-(1-(4-((5)-4-ізопропіл-2- 8,13 (д, 9-5,8 Гц, 0,5Н), 8,11 (д, 9У-5,8 Гу, МСВР(В) т/2 оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2- | 0,5Н), 7,85-7,80 (м, 2Н), 7,51 (д, 9У-8,6 Гц, 1406,1553 (МАН) іламіно)-етил)- 1Н), 7,49 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9-5,7 Гц, бензолсульфонамід 0,5Н), 7,35 (д, У-5,7 Гц, 0,5Н), 5,09 (кв, 3-6,9 Гц, 0,5Н), 5,03-4,97 (шир.м, 0,5Н), 4,61 (шир.с, 0,5Н), 4,33-4,24 (м, 2,5Н), 2,66- 2,58 (м, 0,5Н), 1,62 (шир.с, 0,5Н), 1,532 (д,
У-7,1 Гц, 1,5Н), 1,527 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,98 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 0,84 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 0,67 (шир.с, 1,5Н), 0,56 (шир.с, 1,5Н) 113: (5)-3-(2-((5)-1-(4- 8,11 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 гідроксифеніл)- 1,12 (д, У 8,1 Гц, 2Н), 6,72-6,68 (м, 2Н), 4,951 343,1776 (М.АН)" етиламіно)піримідин-4-іл)-4- (кв, У-6,9 Гу, 1Н), 4,69-4,65 (м, 1Н), 4,35- ізопропілоксазолідин-2-он 4,28 (м, 2Н), 1,47 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,75 шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН 114: (5)-3-(2-(1- (СОСІ») 8,14 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-5,68| МСВР(В) т/2 циклогексилетиламіно)-піримідин- Гц, 1Н), 5,08 (шир.с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,87. | 3192132 (МАН): 4-іл)-4,4-диметилоксазолідин-2- | (кв, 9У-7,0 Гц, 1Н), 1,83-1,68 (м, 6Н), 1,75 (с, он ЗН), 1,74 (с, ЗН), 1,48 (дддд, 9-12, 8,7, 5,7, 2,8 Гц, 1Н), 1,28-1,03 (м, 4Н), 1,17 (д, 9У-6,8
Гу, ЗН)
115: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1- (СОСІ») 8,15 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,83-7,72 (м, | МСВР(В) т/2 (нафталін-2-іл)етиламіно)- АН), 7,49-7,42 (м, ЗН), 5,06-5,03 (м, 1Н), 395,1884 (МАН). піримідин-4-іл)-4- 4,35-4,28 (м, 2Н), 4,10-4,08 (м, 1Н), 1,65 (д, ізопропілоксазолідин-2-он 9-7,0 Гу, ЗН), 1,33-1,26 (м, 1Н), 0,38 (шир.с, ЗН), 0,14 (шир.с, ЗН) 116: (5)-3-(5-хлор-2-((5)-1- (0М50-дв) 8,39-8,31 (м, 2Н), 7,35-7,32 (м, | МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)- |2Н), 7,28 (т, У-7,8 Гц, 2Н), 7,17 (т, У-7,68 Гу, | 361,1431 (МАН): 4-ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 4,89-4,82 (м, 1Н), 4,49-4,45 (м, 2Н), 4,16 (шир.с, 1Н), 1,42 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,24 (шир.с, 1Н), 0,86-0,78 (м, ЗН), 0,48 (шир.с, зн 117: (5)-3-(2-((5)-1-(4-бром-3,5- 8,16 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 диметоксифеніл)- 6,64 (с, 2Н), 5,00-4,95 (м, 1Н), 4,58 (шир.с, |465,1134 (МАН). етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 1Н), 4,33-4,23 (м, 2Н), 3,79 (с, 6Н), 1,54 (д, ізопропілоксазолідин-2-он 9-7,0 Гу, ЗН), 0,55 (шир.с, 6Н) 118: (45)-3-(2-(1-(3,4- 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 0,5Н), 8,10 (д, 9У-5,8 Гу, МСВР(В) т/2 диметоксифеніл)- 0,5Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 6,97-6,85 (м, ЗН), 1|387,2035 (М.--Н)- етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 5,00-4,91 (м, 1Н), 4,65 (шир.с, 0,5Н), 4,55 ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 0,5Н), 4,36-4,27 (м, 2Н), 3,80-3,79 (м, ЄН), 2,69-2,61 (м, 0,5Н), 1,87 (шир.с, 0,5Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,00 (д, 9-71
Гу, 1,5Н), 0,86 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 0,69 шир.с, 1,5Н), 0,60 (шир.с, 1,5 119: (5)-3-(2-(1-(6- (СОСІ») 8,09 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, | МСВР(В) т/2 метоксинафталін-2-іл)етиламіно)-| ЗН), 7,36 (дд, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,20-7,18 |393,1925 (МАН): піримідин-4-іл)-4,4- (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 5,56 (шир.с, 1Н), диметилоксазолідин-2-он 5,07-5,03 (шир.м, 1Н), 3,91-3,82 (м, 5Н), 1,61 (с, ЗН), 1,56 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,97 (шир.с, ЗН) 120: (5)-5,5-диметил-3-(2-((5)-1- /|8,09 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (м, 1Н), МСВР(В) т/2 (нафталін-2- 7,74-7,68 (м, 2Н), 7,52 (шир.с, 1Н), 7,46- 439,2131 (МАН): іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,41 (м, ЗН), 7,18 (шир.с, 1Н), 7,02 (шир.с, фенілоксазолідин-2-он 2Н), 6,99 (с, ЗН), 5,43 (с, 1Н), 5,02 (кв, 6,6
Гу, 1Н), 1,62 (с, ЗН), 1,53 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 0,93 (с, ЗН) 121: (5)-3-(2-((5)-1-(4- 8,08 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 95,8 Гц, 1Н)) МСВР/(В) т/2 бромфеніл)етиламіно)-піримідин- | 7,29-7,24 (м, 5Н), 7,06 (шир.с, 2Н), 6,92 467,1088 (МАН); 4-іл)-5,5-диметил-4- (шир.с, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,88-4,84 (м, 1Н), фенілоксазолідин-2-он 1,63 (с, ЗН), 1,42 (д, 9-7,1 Гц, ЗН), 0,95 (с, зн 122: (5)-3-(2-((5)-1-(3- 8,07 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 метоксифеніл)- 7,28-7,21 (м, ЗН), 7,11-7,08 (м, ЗН), 6,72 419,2067 (М.--Н)- етиламіно)піримідин-4-іл)-5,5- (дд, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,66 (шир.с, 1Н), диметил-4-фенілоксазолідин-2-он) 6,62 (шир.с, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,80-4,74 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 1,42 (д, 9-71
Гу, ЗН), 0,98 (с, ЗН) 123: (5)-3-(2-((5)-1-(4-фтор-3- 8,14 (д, 9-66 Гц, 1Н), 7,57 (д, У-6,6 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 метоксифеніл)- 7,08-6,99 (м, 2Н), 6,88 (ддд, 9-8,5, 4,2,2,0 | 375,1824 (МАН) етиламіно)піримідин-4-іл)-4- Гц, 1Н), 5,07 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,68 (дт, ізопропілоксазолідин-2-он 97,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,40-4,32 (м, 2Н), 3,86 (с,
ЗН), 1,99 (шир.с, 1Н), 1,57 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,75 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,66 (д, 9-71 Гц, ЗН) 124: (5)-3-(2-((5)-1-(4- 8,10 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 95,8 Гц, 1Н)) МСВР/(В) т/2 бромфеніл)етиламіно)-піримідин- | 7,29-7,26 (м, 2Н), 7,25-7,21 (м, ЗН), 7,12 439,0763 (МАН); 4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он (дд, У-6,3, 2,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, У-8,6 Гу, 2Н), 5,680 (дд, уУ-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,87 (кв, 9-71 Гу, 1Н), 4,79 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 5-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 1,43 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН)
125: (45)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3- |8,215 (д, У-6,1 Гу, 0,5Н), 8,212 (д, 9-61 Гц, | МСВР(В) т/7 морфоліно-феніл)-етил)- 0,5Н), 7,52 (т, 9-71 Гц, 2Н), 7,46 (дд, 9У-5,8,| 412,2342 (МАН). аміно)піримідин-4-іл)/оксазолідин- | 3,8 Гц, 1Н), 7,43-7,34 (м, ЗН), 5,86 (квд, 2-он 98,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,83-4,75 (м, 1Н), 4,42- 4,33 (м, 2Н), 2,62 (дтд, 9-14, 7,0, 3,8 Гц, 0,5Н), 2,28 (шир.с, 0,5Н), 1,02 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,91 (д, 9-71 Гу, 1,5Н), 0,88 (д, 97,11 Гу, 1,5НУ, 0,73 (д, 9-71 Гц, 1,5Н) 126: (8)-3-(2-((5)-1-(6- 8,10 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9-91 Гу, 1Н);) МСВР(В) т/2 метоксинафталін-2- 1,712 (д, 9-86 Гу, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,44-7,29| 441,1929 (МАН) іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- (м, 7Н), 7,20 (д, 92,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, фенілоксазолідин-2-он 929,1, 2,5 Гц, 1Н), 5,55 (дд, У-8,8, 3,8 Гц, 1Н), 4,80 (кв, 9-71 Гц, 1Н), 4,69 (т, У-8,6
Гу, 1Н), 4,16 (дд, У-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,90 (с,
ЗН), 1,28 (д, 9-71 Гц, ЗН) 127: (5)-4,4-диметил-3-(2-(1- (СОСІ») 8,20 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,84-7,79 (м, | МСВР(В) т/2 (нафталін-2-іл)етиламіно)- АН), 7,51-7,43 (м, ЗН), 7,29 (д, 9У-5,8 Гу, 363,1819 (МАН); піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 1Н), 5,65 (шир.с, 1Н), 5,19-5,16 (шир.м, 1Н), 3,98 (д, 9-81 Гц, 1Н), 3,91 (д, 9-81 Гц, 1Н), 1,70 (с, ЗН), 1,66 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,02 (шир.с, ЗН) 128: 4,4-диметил-3-(2-(1-(4- (СОСІ») 8,17 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (м, | МСВР(В) т/2 (піперидин-1-іл)уфеніл)етиламіно)-| ЗН), 6,91 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,39 (шир.с, 1Н),| 396,2396 (М--Н)" піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 5,01-4,94 (м, 1Н), 4,04-3,99 (м, 2Н), 3,14- 3,12 (м, 4Н), 1,75-1,69 (м, 8Н), 1,61-1,57 (м, 2Н), 1,55 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,34-1,29 (шир.м, 2Н) 129: (5)-3-(2-((5)-1-(3- 8,09 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 метоксифеніл)- 7,26-7,16 (м, 5Н), 7,11 (т, У-7,8 Гц, ЗН), 391,1771 (МАН); етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 6,74-6,66 (м, ЗН), 5,81 (дд, 9У-8,6, 3,5 Гц, фенілоксазолідин-2-он 1Н), 4,86-4,79 (м, 2Н), 4,23 (дд, 9У-8,8, 3,8
Гу, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 1,44 (д, У 71 Гц, ЗН) 130: (45)-3-(2-(1-(2,3- 8,11 (д, 9-5,8 Гц, 0,5Н), 8,09 (д, 9У-5,8 Гу, МСВР(В) т/2 дигідробензої|5І/1,4|діоксин-6- 0,5Н), 7,34-7,33 (м, 1Н), 6,81-6,71 (м, ЗН), 1|385,1854 (М.АН)" іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 4,93-4,88 (м, 1Н), 4,65 (шир.с, 0,5Н), 4,52 ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 0,5Н), 4,36-4,27 (м, 2Н), 4,20-4,17 (м, 4Н), 2,66 (дтд, 9-14, 6,9, 3,5 Гц, 0,5Н), 1,99 (шир.с, 0,5Н), 1,456 (д, 9-71 Гу, 1,5Н), 1,454 (д, 97,1 Гц, 1,5Н), 1,00 (д, 9-7 1 Гц, 1,5Н), 0,85 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,75 (шир.с, 1,5Н), 0,63 (шир.с, 1,5Н) 131: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1- 8,545 (д, У-6,1 Гу, 0,5Н), 8,540 (д, 9-61 Гц, | МСВР(В) т/2 (піридин-З-іл)етиламіно)- 0,5Н), 8,39 (дт, У-4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (дд, | 328,1771 (МАН): піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 9-11, 5,7 Гц, 1Н), 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,40- 7,36 (м, 2Н), 5,12 (кв, 9-7,1 Гу, 0,5Н), 5,02 (м, 0,5Н), 4,65 (шир.с, 0,5Н), 4,42 (шир.с, 0,5Н), 4,35-4,25 (м, 2Н), 2,67-2,62 (м, 0,5Н), 1,76 (шир.с, 0,5Н), 1,56 (д, 9-7,1 Гц, 1,5Н), 1,55 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,99 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,85 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,70 (шир.с, 1,5Н), 0,60 (шир.с, 1,5Н) 132: (5)-4-бензил-3-(2- 8,17 (д, 95,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, У-6,0 Гц, 1Н); МСВР/(В) т/2 (циклопропіламіно)-піримідин-4- |7,32-7,18 (м, 4Н), 7,15 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 311,1515 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 5,04-4,91 (м, 1Н) 5,39 (шир.с, 1Н), 4,25-4,11 (м, 2Н), 3,51 (д, 9У-13,0 Гц, 1Н), 2,80 (дд, у-13,3, 9,79 Гу, 1Н), 2,76-2,69 (м, 1Н), 0,84- 0,71 (м, 2Н), 0,60-0,47 (м, 2Н)
133: (5)-4-бензил-3-(2- (СОСІ») 8,18 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,48 (д, У-6,0| МСВР(В) т/2 (циклогексиламіно)-піримідин-4- | Гу, 1Н), 7,42-7,31 (м, ЗН), 7,26 (д, 9-7,0 Гц, | 353,1979 (МАН): іл)уоксазолідин-2-он 2Н), 5,56 (шир.с, 1Н), 5,02 (ддд, 9-9,9, 3,6, 3,5 ГЦ, 1Н), 4,33-4,22 (м, 2Н), 3,96-3,83 (м, 1Н), 3,53 (д, 9-12,6 Гц, 1Н), 2,85 (дд, у-13,3, 9,68 Гц, 1Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 2,16- 2,05 (м, 2Н), 1,73-1,63 (м, 1Н), 1,52-1,26 (м, 7Н 134: (5)-4-бензил-3-(2- 8,17 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 (бензиламіно)піримідин-4- 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,11 (м, 6Н), 7,02 361,1669 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 2Н), 4,95 (шир.с, 1Н), 4,76-4,65 (м, 1Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 4,30 (т, 9-8,4 Гц, 1Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 3,05 (шир.с, 1Н), 2,84 (шир.с, 1Н) 135: (5)-4-бензил-3-(2-((В8)-1- (СОСІ») 8,22 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-5,5| МСВР(В) т/2 фенілетил)аміно)-піримідин-4- Гу, 1Н), 7,42-7,29 (м, 8Н), 7,19 (д, 9У-7,0 Гц, | 375,1817 (МАН): іл)уоксазолідин-2-он 2Н), 5,62 (шир.с, 1Н), 5,15 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 4,77 (шир.с, 1Н), 4,25-4,16 (м, 2Н), 3,45 (дд, 913,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,94 (дд, уУ-13,6, 9,0 Гц, 1Н), 1,61 (д, 9У-7,0 Гу, ЗН) 136: (45)-3-(2-(1-(1,3-диметил-1 Н-| 8,14 (д, 9У-5,8 Гц, 0,5Н), 8,13 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 піразол-4-іл)уетиламіно)- 0,5Н), 7,42 (с, 0,5Н), 7,35 (с, 0,5Н), 7,35 (д, | 345,2038 (М.--Н)" піримідин-4-іл)-4- 95,7 Гц, 0,5Н), 7,34 (д, 9У-5,8 Гц, 0,5Н), ізопропілоксазолідин-2-он 5,10-5,00 (м, 1Н), 4,75 (дкв, У-7,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,41-4,32 (м, 2Н), 3,76 (с, 1,5Н), 3,74 (с, 1,5Н), 2,64-2,57 (м, 0,5Н), 2,41-2,32 (м, 0,5Н), 2,18 (с, ЗН), 1,493 (д, 9У-7,1 Гц, 1,5Н), 1,488 (д, 9У-7,1 Гц, 1,5Н), 0,97 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,78 (д, 9-71
Гу, 1,5) 137: (5)-3-(2-((5)-1,3-диметил- (0М50-дв) 8,10 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,26 | МСВР(В) т/2 бутиламіно)-піримідин-4-іл|-5,5- | (м, ЗН), 7,17 (шир.с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,39 1|369,2297 (МАН): диметил-4-феніл-оксазолідин-2- |(с, 1), 1,61 (с, ЗН), 1,39 (с, 1Н), 1,26 (с, он 1Н), 1,02 (м, 4Н), 0,90 (с, ЗН), 0,81 (с, 1Н), 0,71 (с, ЗН), 0,41 (с, ЗН) 138: (5)-3-(2-((5)-2-гідрокси- 1- (0М50-дв) 8,14 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,17 (д, МСВР(В) т/2 метил-етиламіно)-піримідин-4-іл|- | У-5,8 Гу, 1Н), 7,03 (шир.с, 1Н), 4,67 (шир.с, | 307,2141 (МАН): 5,5-диметил-4-феніл-оксазолідин-!| 1Н), 4,42-4,34 (м, 2Н), 3,96 (шир.с, 1Н), 2,46 2-он (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 1,47 (м, 1Н), 1,21 (м, 1Н), 1,09 (д, 9-6,3 Гц, ЗН), 0,89 (д, 9-7,3 Гц,
ЗН), 0,87 (д, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,84 (д, 9У-6,5 Гц,
ЗН), 0,77 (д, У-6,8 Гц, ЗН) 139: (5)-4,4-диметил-3-(2-(1- (СОСІ») 8,08 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (м, | МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)-піриміди н-4- АН), 7,17 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 313,1668 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 5,42 (шир.с, 1Н), 4,94-4,87 (м, 1Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 1,58 (с, ЗН), 1,47 (д, У-6,9
Гу, ЗН), 1,06 (шир.с, ЗН) 140: (5)-3-(2-((5)-1-(4- (СОСІ») 8,17 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,45-7,31 (м, | МСВР(В) т/2 фторфеніл)етиламіно)-піримідин- | 4Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 393,1729 (МАН); 4-іл)-4-метил-4- 7,01-6,95 (м, 2Н), 5,21 (шир.с, 1Н), 4,20 (с, фенілоксазолідин-2-он 2Н), 4,13 (шир.с, 1Н), 1,65 (шир.с, ЗН), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН) 141: (45)-4-метил-4-феніл-3-(2-(1-| (СОСІ») 8,14 (д, 9У-5,8 Гц, 0,35Н), 8,12 (д, МСВР(В) т/2 (4-(піперидин-1- 95,68 Гц, 0,65Н), 7,42-7,27 (м, 6Н), 7,04 (д, |458,2551 (МАН): іл)уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- |)-8,6 Гу, 0,65Н), 6,91-6,82 (м, 3,35Н), 5,16 іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 0,35Н), 5,02 (шир.с, 0,65Н), 4,30 (с, 1,3Н), 4,22 (с, 0,7Н), 4,19 (шир.с, 1Н), 3,16- 3,13 (м, 4Н), 2,20 (с, 1,95Н), 1,79-1,70 (шир.м, 5,05Н), 1,62-1,56 (м, 2Н), 1,37 (д, 93-6,8 Гц, 1,95Н), 1,06 (д, 9У-6,3 Гц, 1,05Н)
142: (5)-4-бензил-3-(2-((5)-1- 8,15 (д, 9-5,77 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 фенілетил)аміно)-піримідин-4- 7,25-71,13 (м, 5Н), 7,07 (т, 9-7,0 Гц, 1Н), 375,1817 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 6,91 (шир.с, 2Н), 5,13 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 5,01 (т, 9-7,4 Гц, 1Н), 4,34 (т, 9-8,5 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 9У-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 2,64 (шир.с, 1Н), 2,47 (шир.с, 1Н), 1,54 (д, 9-7,3 Гц, ЗН) 143: (8)-4-бензил-3-(2- (СОСІ») 8,19 (д, У9-5,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, У-6,0| МСВР(В) т/2 (циклопропіламіно)-піримідин-4- | Гу, 1Н), 7,41-7,29 (м, 4Н), 7,26-7,19 (м, 2Н), | 311,1516 (МАН) іл)уоксазолідин-2-он 6,42 (шир.с, 1Н), 5,07 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 4,30-4,24 (м, 2Н), 3,60 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 2,97-2,79 (м, 2Н), 0,95-0,81 (м, 2Н), 0,75- 0,62 (м, 2Н) 144: (В)-4-бензил-3-(2- 8,12 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 (циклогептиламіно)-піримідин-4- |/|7,28-7,19 (м, ЗН), 5,15-5,05 (м, 1Н), 4,37 (т, | 367,2134 (МАН): іл)уоксазолідин-2-он 98,5 Гц, 1Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 4,04 (шир.с, 1Н), 3,09 (дд, уУ-13,6, 8,0 Гц, 1Н), 2,11-1,94 (м, 2Н), 1,78-1,48 (м, 11Н) 145: (8)-4-бензил-3-(2- (СОСІ») 8,18 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, У-6,0| МСВР(В) т/2 (циклогексиламіно)-піримідин-4- | Гу, 1Н), 7,42-7,29 (м, ЗН), 7,26 (д, 9-7,0 Гц, | 353,1981 (МАН) іл)уоксазолідин-2-он 2Н), 5,55 (шир.с, 1Н), 5,10-4,94 (м, 1Н), 4,33-4,22 (м, 2Н), 3,96-3,82 (м, 1Н), 3,53 (д, 912,1 Гу, 1Н), 2,85 (дд, 9У-13,3, 9,68 Гц, 1Н), 2,22-2,01 (м, 2Н), 1,81 (тд, 9У-13,6, 4,0 Гц, 2Н), 1,68 (дд, 9У-9,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,51-1,22 (м, 6Н) 146: (8)-4-бензил-3-(2- 8,17 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-6,0 Гу, 1Н);) МСВР(В) т/2 (бензиламіно)піримідин-4- 7,35-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,18 (м, 5Н), 7,15 (т, | 361,1659 (М.-АН)- іл)уоксазолідин-2-он у-7,3 Гу, 1Н), 7,02 (шир.с, 2Н), 4,95 (шир.с, 1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 4,30 (т, У-8,5 Гц, 1Н), 4,27-4,20 (м, 1Н), 3,05 (шир.с, 1Н), 2,82 (шир.с, 1Н) 147: (8)-4-бензил-3-(2-((В8)-1- (СОСІ») 8,21 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, У-6,0| МСВР(В) т/2 фенілетил)аміно)-піримідин-4- Гу, 1), 7,43-7,29 (м, 5Н), 7,28-7,12 (м, 4Н), | 375,1822 (МАН); іл)уоксазолідин-2-он 7,00 (шир.с,, 2Н), 5,97 (шир.с, 1Н), 5,17 (т, 9-6,8 Гц, 1Н), 5,03-4,89 (м, 1Н), 4,28 (т,
У-8,5 Гц, 1Н), 4,19 (дд, У-9,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,97 (шир.с, 1Н), 2,53 (шир.с, 1Н), 1,63 (д, у-7,0 Гц, ЗН) 148: (8)-4-бензил-3-(2-((5)-1- (СОСІ») 8,21 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-5,5| МСВР(В) т/2 фенілетил)аміно)-піримідин-4- Гу, 1), 7,44-7,29 (м, 8Н), 7,19 (д, 9У-6,5 Гц, | 375,1816 (МАН): іл)уоксазолідин-2-он 2Н), 5,69 (шир.с, 1Н),, 5,15 (т, У-7,0 Гц, 1Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 4,24-4,16 (м, 2Н), 3,45 (дд, 913,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,94 (дд, уУ-13,6, 9,5 Гц, 1Н), 1,61 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН 149: (5)-4-ізопропіл-3-(5-метил-2- | (СОСІ») 8,13 (с, 1Н), 7,35-7,28 (м, 4Н), 7,24- | МСВР(В) т/7 ((5)-1-фенілетиламіно)-піримідин-!| 7,20 (м, 1Н), 5,73 (шир.с, 1Н), 5,00-4,92 (м, | 341,1974 (МАН): 4-іл/уоксазолідин-2-он 1Н), 4,59-4,51 (м, 1Н), 4,38 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,12 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 2,14 (с, ЗН), 1,55 (д, 9-6,5 Гц, ЗН), 1,44 (шир.с, 1Н), 0,59 (д, 96,5 Гу, ЗН), 0,53 (д, 9-5,0 Гц, ЗН 150: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1- (СОСІ») 8,18 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, | МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)- | 4Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 5,64 (шир.с, 1Н), 345,1724 (МАН); 4-ізопропіл-оксазолідин-2-он 4,92-4,87 (м, 1Н), 4,47-4,40 (м, 1Н), 4,39 (т, 98,5 Гц, 1Н), 4,17 (т, 9У-8,6 Гц, 1Н), 1,86 (шир.с, 1Н), 1,54 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,68-0,56 (м, 6Н)
151: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(3- | (СОСІ») 8,11 (с, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,94- | МСВР(В) т/7 метоксифеніл)-етиламіно)-5- 6,89 (м, 2Н), 6,76 (дд, 9У-7,6 Гц, уУ-2,5 Гц, 371,2083 (МАН); метилпіримідин-4-іл)оксазолідин- | 1Н), 5,99 (шир.с, 1Н), 4,97 (квін, У-6,8 Гц, 2-он 1Н), 4,58 (тд, У-8,8 Гц, 925,1 Гу, 1Н), 4,39
(т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,13 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 3,80
(с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,62-1,56 (м, 1Н), 1,57
(д, 9У-6,5 Гц, ЗН), 0,64 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,59
(д, 9У-7,1 Гу, ЗН) 152: (5)-4-ізопропіл-3-(5-метил-2- | (СОСІ») 8,13 (с, 1Н), 7,81-7,74 (м, 4Н), 7,48- | МСВР(В) т/7 ((5)-1-(нафталін-2- 7,40 (м, ЗН), 5,87 (шир.с, 1Н), 5,17-5,10 (м, | 391,2135 (М.АН)" іл)етиламіно)піримідин-4- 1Н), 4,42 (тд, 9-8,7 Гц, уУ-4,8 Гц, 1Н), 4,29 іл)уоксазолідин-2-он (т, У-8,6 Гу, 1Н), 4,02 (т, У-8,6 Гу, 1Н), 2,13
(с, ЗН), 1,64 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,35-1,28 (м,
1Н), 0,42 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,17 (д, 9-7,0 Гц,
зн 153: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3- (СОСІ») 8,16 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 7,23 (т, У-7,8 | НА-МС т/7 метоксифеніл)- Гц, 1Н), 6,91-6,83 (м, 2Н), 6,78-6,74 (м, 1Н), | (МАН): етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 6,05 (шир.с, 1Н), 4,86 (шир.с, 1Н), 4,49-4,38 ізопропілоксазолідин-2-он (м, 2Н), 4,19 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН),
1,54 (д, 9-8,0 Гц, ЗН), 1,32-1,25 (м, 1Н),
0,66-0,58 (м, 6Н) 154: (5)-4-метил-3-(2-((5)-1- (СОСІ») 8,17 (д, У9-5,8 Гц, 1Н), 7,84-7,78 (м, | МСВР(В) т/2 (нафталін-2-іл)етиламіно)- ЗН), 7,55 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 5Н), 7,39- 425,1972 (МАН) піримідин-4-іл)-4- 7,36 (м, 1Н), 7,29-7,25 (м, ЗН), 5,54 (шир.с, фенілоксазолідин-2-он 1Н), 4,31 (шир.с, 1Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 1,64
(шир.с, ЗН), 1,24 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН) 155: (5)-3-(2-((5)-1-(6- (СОСІ») 8,18 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,69 (т, У-7,68 | МСВР(В) т/2 метоксинафталін-2- Гу, 2Н), 7,47-7,41 (м, 4Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), | 455,2081 (МАН): іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,28-7,23 (м, ЗН), 7,17-7,13 (м, 2Н), 5,31 метил-4-фенілоксазолідин-2-он | (шир.с, 1Н), 4,31 (шир.с, 1Н), 4,19-4,13 (м,
2Н), 3,94 (с, ЗН), 1,56 (шир.с, ЗН), 1,20 (д,
3-66 Гц, ЗН) 156: (5)-3-(2-((5)-1- (СОСІ») 8,11 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, | МСВР(В) т/2 циклогексилетиламіно)-піримідин- 5Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 4,81 (шир.с, 1Н), 381,2280 (МАН); 4-іл)-4-метил-4- 4,31-4,26 (м, 2Н), 3,16 (шир.с, 1Н), 2,17 (с, фенілоксазолідин-2-он ЗН), 1,77-1,57 (м, 6Н), 1,28-1,09 (м, 4Н),
0,99-0,85 (м, 2Н), 0,55 (шир.с, 2Н 157: (5)-3-(2-((5)-2-гідрокси- 1- (0М50-дв) 8,13 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,29 | МСВР(В) т/2 метил-етиламіно)-піримідин-4-іл|- | (м, ЗН), 7,19 (шир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,44 |343,1778 (МАН): 5,5-диметил-4-феніл-оксазолідинч-і (с, 1Н), 4,30 (шир.с, 1Н), 2,95 (шир.с, 1Н), 2-он 2,77 (шир.с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,25 (с, 1Н),
1,04 (м, ЗН), 0,92 (с, ЗН) 158: (5)-5,5-диметил-4-феніл-3- | (ОМ50О-ав) 8,10 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,37-7,33 | МСВР(В) т/7 (2-((5)-1,2,2-триметил- (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, ЗН), 7,20 (шир.с, 1Н), | 3692277 (М-А-Н): пропіламіно)-піримідин-4-іл|- 6,75 (д, 9-10 Гц, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 3,47 (м, оксазолідин-2-он 1Н), 1,62 (с, ЗН), 0,96 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,88
(с, ЗН), 0,46 (с, 9Н) 159: (8)-3-(2-((5)-1-(нафталін-1- /|8,11 (д, У-6,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, У-8,6 Гц, 1Н); МСВР(В) т/7 іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,89 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,74 (д, 9-81 Гц, 1Н)0 411,1823 (МАН) фенілоксазолідин-2-он 7,60-7,56 (м, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,46-
7,44 (м, 1Н), 7,42-7,31 (м, 5Н), 7,21-7,18 (м,
2Н), 5,52 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 5,44 (дд, 9У-8,8,
3,68 ГЦ, 1Н), 4,63 (т, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,10 (дд,
9-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 1,33 (д, 9-71 Гу, ЗН) 160: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)- (0М50-дв) 8,14 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, МСВР(В) т/2 1,2,2-триметил-пропіламіно)- у-5,5 Гц, 1Н), 7,00 (шир.с 1Н), 4,73-4,66 (м, | 307,2130 (МАН). піримідин-4-іл|-оксазолідин-2-он | 1Н), 4,41-4,34 (м, 2Н), 3,92 (шир.с, 1Н), 2,46
(шир.с, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,91 (д,
у-7,3 Гц, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,77 (д, У-6,8 Гц,
зн
161: (5)-3-(2-((5)-1-циклопропіл- | (ОМ5О-ав) 8,13 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, МСВР(В) т/2 етиламіно)-піримідин-4-іл|-4- 95,5 Гу, 1Н), 7,09 (шир.с, 1Н), 4,67-4,63 291,1812 (МАН); ізопропіл-оксазолідин-2-он (м, 1ТН), 4,37 (м, 2Н), 3,52-3,43 (м, 1Н), 2,46 (шир.с, 1Н), 1,19 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,01-0,93 (м, 1Н), 0,89 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,77 (д, У-6,8
Гу, ЗН), 0,41 (м, 1Н), 0,33 (м, 1Н), 0,22 (шир.с, 1Н), 0,10 (шир.с, 1Н) 162: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- | 8,13 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 феноксифеніл)- 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,96-6,90 (м, 4Н), 5,06 (кв, 419,2081 (М.--Н)" етиламіно)піримідин-4- У-7,1 Гу, 1Н), 4,71-4,67 (м, 1Н), 4,37-4,28 іл)уоксазолідин-2-он (м, 2Н), 2,08 (шир.с, 1Н), 1,52 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 0,76 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,67 (д, 9-71 Гц, зн 163: (5)-3-(2-((5)-1-(2,3- 8,12 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н);) МСВР(В) т/27 дигідробензофуран-5- 1,17 (с, 1Н), 7,04-7,02 (м, 1Н), 6,63 (д, 9У-8,1| 369,1915 (М.-АН)- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- Гц, 1Н), 4,98 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,69-4,65 (м, ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 4,51-4,47 (м, 2Н), 4,36-4,27 (м, 2Н), 3,16-3,12 (м, 2Н), 2,09 (шир.с, 1Н), 1,48 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,75 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,65 (д, у-71 Гц, ЗН) 164: (5)-3-(2-((5)-1-(4-трет- 8,12 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 бутилфеніл)етиламіно)- 7,24-71,21 (м, 2Н), 5,02 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 383,2449 (МАН); піримідин-4-іл)-4- 4,66-4,63 (м, 1Н), 4,35-4,25 (м, 2Н), 1,95 ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,29 (с,
ОН), 0,69 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,58 (д, 9У-6,9 Гц, зн 165: (5)-3-(2-((5)-1-циклопропіл- | (ОМ5О-ав) 8,10 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 7,37-7,33 | МСВР(В) т/7 етиламіно)-піримідин-4-іл|-5,5- (м, 2Н), 7,30-7,24 (м, ЗН), 7,15 (шир.с, 1Н), | 353,1974 (МАН): диметил-4-феніл-оксазолідин-2- |/7,00 (шир.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 2,82 (шир.с, он 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,07 (д, 9-6,5 Гц, ЗН), 0,89 (с, ЗН), 0,65 (шир.с, 1Н), 0,17 (шир.с, 1Н), 0,00 (шир.с, 1Н), -0,23 (шир.с, 1Н), -0,65 (шир.с, 1Н) 166: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(4- (0М50-дв) 8,36 (шир.с, 1Н), 7,95 (шир.с, МСВР(В) т/2 метоксифеніл)- 1Н), 7,24 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 6,82 (д, 9-9,0 Гц/) 375,1815 (МАН); етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 2Н), 6,05 (шир.с, 1Н), 4,77 (шир.с, 1Н), ізопропілоксазолідин-2-он 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,24 (шир.с, 1Н), 3,70 (с,
ЗН), 1,38 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,26-1,22 (м, 1Н), 0,66-0,47 (м, 6Н) 167: (Н)-5,5-диметил-4-феніл-3- |8,08 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,42-7,38 (м, ЗН), МСВР(В) т/2 (2-(5)-1-фенілетиламіно)- 7,35-71,27 (м, 5Н), 7,22-7,17 (м, ЗН), 5,18 (с, | 389,1975 (М.-АН)- піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он | 1Н), 4,62-4,57 (м, 1 Н), 1,51 (с, ЗН), 1,19 (д, 9-7,0 Гу, ЗН), 0,98 (с, ЗН 168: (8)-5,5-диметил-3-(2-((5)-1- |8,10 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-81 Гц, ЗН); МСВР(В) т/7 (нафталін-2- 7,73 (с, 1Н), 7,48-7,33 (м, 7Н), 7,19 (д, 97,11 439,2132 (МАН) іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- Гц, 2Н), 5,07 (с, 1Н), 4,74 (кв, У-6,6 Гц, 1Н), фенілоксазолідин-2-он 1,32 (д, 9-6,9 Гц, ЗН), 1,29 (с, ЗН), 0,92 (с, зн 169: (8)-3-(2-((5)-1-(4-фтор-3- б 8,10 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,41-7,28(м,6Н), | МОСВР(В) т/727 метоксифеніл)- 7,02-6,97 (м, 2Н), 6,82 (ддд, 9У-8,2, 4,4,2,0 1409,1677 (МАН) етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ГЦ, ТМ), 5,61 (дд, У-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 4,77 (т, фенілоксазолідин-2-он у-8,6 Гу, 1Н), 4,65 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,19 (дд, У-9,1, 4,0 ГЦ, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 1,20 (д, у-7,9 Гц, ЗН)
Приклад 170: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(2,2,2-трифтор-1-фенілетиламіно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он
ФО.
ХА ни М Ії;
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (163 мг, 0,674 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-фенілетанаміну (624 мг, 3,56 ммоль, 5,3 еквіваленти) та моногідрату пара- толуолсульфонової кислоти (321 мг, 1,69 ммоль, 2,5 еквіваленти) у п-ВиИОН (З мл) нагрівали при 110 "С впродовж 2 годин та обробляли додатковою кількістю моногідрату пара- толуолсульфонової кислоти (321 мг, 1,69 ммоль, 2,5 еквівалентів), потім нагрівали при 110 С впродовж 172 годин. Після охолодження, тверду реакційну суміш обробляли за допомогою
Месм, обробляли ультразвуком та фільтрували. Відфільтровану речовину концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/гептан, від 0 до 30 95) з одержанням (45)-4-ізопропіл-3-(2-(2,2,2-трифтор-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин- 2-ону (65 мг) з 25 95 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,215 (д, 9У-6,1 Гц, 0,5Н), 8,212 (д, 9-61 Гу, 0,5Н), 7,52 (т, 957,1 Гу, 2Н), 7,46 (дд, 9У-5,8, 3,8 Гц, 1Н), 7,43-7,34 (м, ЗН), 5,86 (квд, 3-8,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,83-4,75 (м, 1Н), 4,42-4,33 (м, 2Н), 2,62 (дтд, 9-14, 7,0, 3,8 Гц, 0,5Н), 2,28 (шир.с, 0,5Н), 1,02 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,91 (д, 9У-7,1 Гу, 1,5Н), 0,88 (д, 9У-7,11 Гу, 1,5Н), 0,73 (д, у-7,1 Гц, 1,5Н); МСВР/(В) т/2 381,1545 (МАН).
Приклади 171 та 172
СХ ще в (в) водне
З
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (106 мг, 0,439 ммоль) та 1- (З3-фторфеніл)етанаміну (196 мг, 1,41 ммоль, 3,21 еквівалентів) У ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 172 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕІОАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮАс/Гептан, від 10 до 50 95) давала (5)-3-(2-((В)-1-(3- фторфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он та (5)-3-(2-((5)-1-(3- фторфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он.
Приклад 171 перший елюйований продукт (28 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,11 (д, 9У-5,8
Гц, 1ТН), 7,36-7,27 (м, 2Н), 7,16 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,07 (дт, 9-10, 2,0 Гц, 1Н), 6,92-6,88 (м, 1Н), 4,98-4,93 (м, 1Н), 4,42 (шир.с, 1Н), 4,32 (дд, 9У-9,1, 2,8 Гц, 1Н), 4,26 (т, У-8,7 Гу, 1Н), 2,64 (дтд, 9-14, 7,1, 3,5 Гц, 1Н), 1,50 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН);
Зо МСОВР(В) т/2 345,1729 (МАН).
Приклад 172 другий елюйований продукт (22 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 5 8,13 (д, 9У-5,7
Гц, ТН), 7,36 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,29 (тд, У-8,1,6,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,06-7,04 (м, 1Н), 6,94-6,87 (м, 1Н), 5,03 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 1,79 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,70 (шир.с, ЗН), 0,58 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 345,1727 (МАН).
Приклади 173 та 174 ше: о
Ж
НМ М М
7
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (90 мг, 0,37 ммоль), іІРггМЕЇ (0,455 мл, 2,61 ммоль, 7,0 еквівалентів) та 1-(біфеніл-4-іл)уетанаміну гідрохлориду (87 мг, 0,37 ммоль) в ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕЇОАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕІОАс/Гептан, від 10 до 50 95) давала (5)-3-(2-((8)-1-(біфеніл-4-іл)уетиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он та (5)-3-(2-((5)-1-(біфеніл-4-іл)/етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он.
Приклад 173 перший елюйований продукт (17 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,11 (д, 9-5,8
Гц, ТТН), 7,59-7,54 (м, 4Н), 7,43-7,28 (м, 6Н), 5,01 (кв, У-6,8 Гц, 1Н), 4,49 (шир.с, 1Н), 4,32 (дд, 9-91, 3,0 Гу, 1Н), 4,26 (т, 9У-8,6 Гц, 1Н), 2,67 (дтд, 9-14, 7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,55 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,01 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,86 (д, 9-7,0 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 403,2141 (МАН) ».
Приклад 174 другий елюйований продукт (21 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 5 8,14 (д, 9У-5,8
Гц, 1Н), 7,58-7,52 (м, 4Н), 7,42-7,28 (м, 6Н), 5,06 (кв, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,34-4,25 (м, 2Н), 1,79 (шир.с, 1Н), 1,55 (д, У-7,1 Гц, ЗН), 0,65 (шир.с, ЗН), 0,53 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 403,2139 (МАН).
Приклади 175 та 176
М Ге!
МАХ щік! М І;
СІ
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (96 мг, 0,40 ммоль) та 1-(4- хлорфеніл)етанаміну (204 мг, 1,31 ммоль, 3,3 еквіваленти) у ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 С впродовж З годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАсС (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (Е(ОАс/Гептан, від 10 до 5095) давала (5)-3-(2-((В)-1-(4- хлорфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он та (5)-3-(2-((5)-1-(4- хлорфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он.
Приклад 175 перший елюйований продукт (32 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,10 (д, 9-5,8
Гц, 1), 7,36-7,28 (м, 5Н), 4,95 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 4,45 (шир.с, 1Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 2,64 (дтт, 9-11, 7,0, 3,4 Гц, 1Н), 1,50 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9-71 Гц, ЗН);
МСОВР(В) т/2 361,1430 (МАН).
Приклад 176 другий елюйований продукт (40 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 5 8,13 (д, 9-5,7
Гц, 1Н), 7,36-7,26 (м, 5Н), 5,00 (кв, 9У-7,1 Гу, 1Н), 4,62 (шир.с, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 1,77 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,59 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 361,1431 (МАН).
Приклади 177 та 178
ГА
ХА
НМ М М о сі Ку
Фк!
СІ
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (93 мг, 0,38 ммоль) та 1- (34-дихлорфеніл)етанаміну (73,1 мг, 0,385 ммоль, 1,0 еквівалент) у ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 175 години. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕТОАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою Е(Ас (З3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕІОАс/Гептан, від 10 до 50 95) давала (5)-3-(2-((8)-1- (3,4-дихлорфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он та /(5)-3-(2-((5)-1-(3,4- дихлорфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он.
Приклад 177 перший елюйований продукт (21 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,12 (д, 9-5,8
Гц, ТН), 7,50 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У-8,6, 2,0 Гу, 1Н), 4,94-4,88 (м, 1Н), 4,43 (шир.с, 1Н), 4,35-4,26 (м, 2Н), 2,68-2,60 (м, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,85 (д, 9-71 Гц, ЗН); МСВРІ(В) т/2 395,1035 (М.Н).
Приклад 178 другий елюйований продукт (28 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,15 (д, 9У-5,8
Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, У-8,1, 2,0 Гц, 1Н), 5,01-4,96 (м, 1Н), 4,61 (шир.с, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 1,72 (шир.с, 1Н), 1,50 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,67 (шир.с, ЗН), 0,60 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 395,1044 (МАН).
Приклади 179 та 180
М" в!
ХА ти НМ М о хх "су" Ку
Ш
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (86 мг, 0,36 ммоль) та 1-(3- (1Н-пірол-1-ілуфеніл)етанаміну (100 мг, 0,537 ммоль, 1,5 еквіваленти) у ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 172 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (З3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (Е(Ас/Гептан, від 10 до 50 95) давала (5)-3-(2-((В)-1-(3- (1Н-пірол-1-ілуфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он та (5)-3-(2-((5)-1-(3- (1Н-пірол-1-іл/уфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он.
Приклад 179 перший елюйований продукт (14 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,11 (д, 9У-5,8
Гц, 1Н), 7,45 (т, У-1,8 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (м, ЗН), 7,23 (д, 9-7, Гц, 1Н), 7,13 (т, 9У-2,0 Гц, 2Н), 6,25 (т, 9-21 Гц, 2Н), 5,03-4,97 (м, 1Н), 4,46 (шир.с, 1Н), 4,31-4,20 (м, 2Н), 2,64 (дтд, 9-14, 7,0, 3,8 Гц, 1Н), 1,56 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,95 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,84 (д, 9-7,0 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 392,2092 (МАН).
Приклад 180 другий елюйований продукт (10 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 5 8,14 (д, 95,7
Гц, 1Н), 7,42 (шир.с, 1Н), 7,38-7,28 (м, ЗН), 7,20 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,12 (т, У-2,3 Гц, 2Н), 6,25 (т, 9-2,0 Гц, 2Н), 5,09 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 4,32-4,23 (м, 2Н), 1,84 (шир.с, 1Н), 1,55 (д, у-7,1 Гц, ЗН), 0,54 (шир.с, 6Н); МСВР(В) т/2 392,2090 (М.Н).
Приклади 181 та 182
М" о рр
НМ М 1,
М
-
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (44 мг, 0,18 ммоль) та 1-(4- (1Н-пірол-1-іл/уфеніл)етанаміну (33,9 мг, 0,182 ммоль, 1 еквівалент) у ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕІОАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮАс/Гептан, від 10 до 50 95) давала (5)-3-(2-((В)-1-(4- (1Н-пірол-1-ілуфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он та (5)-3-(2-((5)-1-(4- (1Н-пірол-1-іл/уфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он.
Приклад 181 перший елюйований продукт (18 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,11 (д, 9У-5,8
Зо Гу, 1Н), 7,44-7,39 (м, 4Н), 7,35 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,13 (т, 9У-2,2 Гц, 2Н), 6,24 (т, 9-2,0 Гц, 2Н), 5,02- 4,96 (м, 1Н), 4,49 (шир.с, 1Н), 4,34-4 25 (м, 2Н), 2,66 (дтд, У-14, 7,0, 3,3 Гц, 1Н), 1,53 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 1,00 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,86 (д, 9-71 Гц, ЗН); МСВР/(В) т/2 392,2089 (М.Н).
Приклад 182 другий елюйований продукт (9 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,14 (д, 9У-5,8
Гц, 1Н), 7,39 (с, 4Н), 7,35 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 7,12 (т, 9У-2,2 Гц, 2Н), 6,25 (т, У-2,0 Гц, 2Н), 5,05 (кв, у Гц, 1Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 1,87 (шир.с, 1Н), 1,53 (д, 9У-7,1 Гу, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,57 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 392,2082 (М.Н) ».
Приклади 183 та 184
М" о!
ХА ним М М З
Ме. | І КУ і
МеО
Суміш (45)-3-(2-((1-(3,4-диметоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин- 2-ону (приклад 118) розділяли на колонці (А5-Н 4,6х100 мм) з використанням 30 95 ІРОН у СО»
З одержанням (5)-3-(2-(8)-1-(3,4-диметоксифеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(3,4-диметоксифеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону.
Приклад 183 перший елюйований продукт (13 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,11 (д, 9-5,8
Гц, 1Н), 7,33 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 6,97 (шир.д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 6,92-6,88 (м, 2Н), 4,96 (кв, 9У-6,7 Гу, 1Н), 4,61-4,55 (м, 1Н), 4,35-4,28 (м, 2Н), 3,803 (с, ЗН), 3,800 (с, ЗН), 2,63 (дтд, 9-14, 7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,51 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,66 (д, 9-7,1 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 387,2031 (МАН)».
Приклад 184 другий елюйований продукт (10 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,13 (д, 9У-5,8
Гц, 1Н), 7,32 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 6,94 (шир.д, 9У-1,1 Гу, 1Н), 6,89-6,84 (м, 2Н), 4,99 (кв, 9-71 Гу, 1Н), 4,67-4,63 (м, 1Н), 4,36-4,26 (м, 2Н), 3,79 (с, 6Н), 2,01 (шир.с, 1Н), 1,51(д, 9-71 Гц, ЗН), 0,71 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,63 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 387,2029 (МАН).
Приклади 185 та 186
І 4
ХА ним М 1, о
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (93 мг, 0,38 ммоль) та 1-(4- (піперидин-1-іл)уфеніл)етанаміну (410 мг, 2,01 ммоль, 5,2 еквівалентів) у ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (З3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮАс/Гептан, від 10 до 100 95) давала (45)-4-ізопропіл- 3-(2-(1-(4-(піперидин-1-іл)уфеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он (57 мг) з 3695 виходом. Суміш (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(4-(піперидин-1-іл/уфеніл)етиламіно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-она розділяли на колонці (А0-Н 4,6х100 мм) з використанням 5-55 96 МеОнН з без ЕБЬБМН в СО з одержанням /(5)-4-ізопропіл-3-(2-((В)-1-(4-(піперидин-1-іл)уфеніл)- етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4-(піперидин- 1- іл/уфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону.
Приклад 185 перший елюйований продукт (16 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,10 (д, 9-5,8
Зо Гу, 1Н), 7,31 (д, У-5,8 Гу, 1Н), 7,24-7,20 (м, 2Н), 6,94-6,91 (м, 2Н), 4,93 (кв, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,58- 4,54 (м, 1Н), 4,34-4,27 (м, 2Н), 3,11-3,08 (м, 4Н), 2,63 (дтд, 9-14, 7,1, 3,5 Гц, 1Н), 1,73-1,67 (м,
АН), 1,60-1,54 (м, 2Н), 1,49 (д, 9У-7,1 Гу, ЗН), 0,98 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,86 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН);
МСОВР(В) т/2 410,2555 (МАН).
Приклад 186 другий елюйований продукт (16 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,11 (д, 9У-5,8
Гу, 1Н), 7,31 (д, У-5,8 Гу, 1Н), 7,20-7,16 (м, 2Н), 6,93-6,89 (м, 2Н), 4,98 (кв, 9У-6,9 Гц, 1Н), 4,69- 4,65 (м, 1Н), 4,36-4,26 (м, 2Н), 3,10-3,07 (м, 4Н), 2,07 (шир.с, 1Н), 1,73-1,67 (м, 9У-4Н), 1,60-1,54 (м, 2Н), 1,48 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,75 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,63 (д, У-7,1 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 410,2556 (МАН).
Приклади 187 та 188 54
Ж 2 Ж
НМ М І х
М
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (96 мг, 0,40 ммоль) та 1-(1- феніл-1Н-піразол-4-іл)/етанаміну (387 мг, 2,97 ммоль, 5,2 еквівалентів) у ЮОМ5О (1,5 мл)
нагрівали при 110 "С впродовж 175 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою
ЕЮАСс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕФАсС/Гептан, від 20 до 80 95) давала (5)-4-ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(1-феніл-1Н-піразол-4-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он та (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(1-феніл-1 Н-піразол-4-іл)уетиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он.
Приклад 187 перший елюйований продукт (13 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,16 (д, 9-5,8
Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,70-7,66 (м, ЗН), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,37 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 5,20 (кв, У-6,6 Гц, 1Н), 4,75 (дт, 9У-7,7, 4,0 Гц, 1Н), 4,40-4,33 (м, 2Н), 2,61 (дтт, 9-11, 7,0, 3,6 Гц, 1Н), 1,60 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,96 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,87 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН); МСВР(В) Іт/2 393,2029 (МАН.
Приклад 188 другий елюйований продукт (11 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,17 (д, 9У-5,8
Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,68-7,62 (м, ЗН), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 5,19 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,74 (дт, У-8,5, 3,6 Гц, 1Н), 4,38-4,29 (м, 2Н), 2,37-2,33 (м, 1Н), 1,60 (д, у-7,1 Гц, ЗН), 0,79 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,73 (с, У9-27,1 Гц, ЗН); МСВРІ(В) іт/2 393,2039 (М.Н).
Приклади 189 та 190
Я. 4 ее ХХ с п
Розчин (Н)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-ону (97 мг, 0,35 ммоль), 1- (біфеніл-4-іл)етанамін гідрохлориду (304 мг, 1,30 ммоль, 3,7 еквівалентів) та іІРгг2МЕЇ (0,307 мл, 1,76 ммоль, 5,0 еквівалентів) у ОМ5О (1 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 172 годин та при 130 "С впродовж 20 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАсС (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (3х8 мл).
Об'єднані органічні речовини сушили над Маг505, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕТОАс/Гептан, від 10 до 50 95) давала (Н)-3-(2-(2)-1-(біфеніл-4- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он та (8)-3-(2-((5)-1-(біфеніл-4- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он.
Приклад 189 перший елюйований продукт (12 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,10 (д, 9-5,8
Гц, 1ТН), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 6Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,24-7,14 (м, 6Н), 5,84 (дд, 9-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,94 (кв, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,81 (т, 958,6 Гц, 1Н), 4,22 (дд, 98,8, 3,8 Гц, 1Н), 1,49 (д,
Зо у-71 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 437,1981 (М.НН)».
Приклад 190 другий елюйований продукт (11 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,10 (д, 9У-5,8
Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 4Н), 7,44-7,28 (м, 11Н), 5,60 (дд, 9У-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 4,7 7-4,69 (м, 2Н), 4,19 (дд, уУ-8,6, 4,0 Гц, 1Н), 1,25 (д, 9-7,0 Гу, ЗН); МСВР(В) т/2 437,1971 (МН).
Приклади 191 та 192
Я ща ач су КУ
Сг о (45)-3-(2-(1-(2,3-дигідробензої|Б1/1,4|діоксин-б6-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он (приклад 130, 52 мг) розділяли на колонці (ПА 4,6х100 мм) з використанням 40 95 ІРОН у СО» з одержанням (5)-3-(2-((8)-1-(2,3-дигідробензоїбБ1І(/1,4|діоксин-6- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(2,3- дигідробензої|Б51(/1,4|діоксин-б-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону.
Приклад 191 перший елюйований продукт (7 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 8,10 (д, 9У-5,6
Гц, ТН), 7,33-7,31 (м, 1Н), 6,82-6,74 (м, ЗН), 4,88 (кв, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,58-4,53 (м, 1Н), 4,34-4,28 (м, 2Н), 4,21-4,18 (м, 4Н), 2,63 (тд, 9-71, 3,5 Гц, 1Н), 1,47 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,86 (д, 9-71 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 385,1875 (М.Н).
Приклад 192 другий елюйований продукт (19 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 5 8,12 (д, 9-58
Гу, 1Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 6,78-6,72 (м, ЗН), 4,93 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 4,68-4,64 (м, 1Н), 4,36-4,27 (м,
2Н), 2,08 (шир.с, 1Н), 1,47 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,76 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,65 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН);
МСОВР(В) т/2 385,1873 (МАН).
Приклади 193 та 194
М" о
ХА ни М М о
СІ
Розчин (Н)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-ону (83 мг, 0,30 ммоль) та 1-(3,4- дихлорфеніл)етанаміну (260 мг, 1,37 ммоль, 4,5 еквівалентів) у ОМ5О (1,5 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 172 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕТОАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕІОАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕІЮАс/гептан, від 0 до 40 95) давала (Н)-3-(2-((Н)-1-(3,4- дихлорфеніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он та (8)-3-(2-((5)-1-(3,4- дихлорфеніл)-етиламіно)піримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он.
Приклад 193 перший елюйований продукт (13 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,11 (д, 9-5,6
Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, 5Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 7,18 (дд, 9У-8,3, 2,3 Гц, 1Н), 5,53 (дд, уУ-8,8, 3,8 Гу, 1Н), 4,76 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,59-4,53 (м, 1Н), 4,18 (дд, 9У-8,8, 4,3 Гу, 1Н), 1,22 (д, 9-71 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 429,0899 (М.Н).
Приклад 194 другий елюйований продукт (26 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) 5 8,13 (д, 9У-5,6
Гц, 1), 7,41 (д, 9У-6,1 Гу, 1Н), 7,25-7,18 (м, 5Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 5,78 (дд, 3-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,89 (кв, 9У-6,7 Гц, 1Н), 4,79 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,18 (дд, У-8,8, 3,68 Гц, 1Н), 1,42 (д, 9-71 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 429,0887 (М.Н).
Приклади 195 та 196
СЯ ее -Х сто оо (45)-4-метил-4-феніл-3-(2-(1-(4-(піперидин-1-іл/уфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин- 2-он (приклад 141, 51 мг) розділяли на колонці (ІА 4,6х100 мм) з використанням 45 95 МеОнН у
Со» з одержанням (5)-4-метил-4-феніл-3-(2-((5)-1-(4-(піперидин-1-іл)уфеніл)етиламіно)піримідин- 4-ілуоксазолідин-2-ону та (5)-4-метил-4-феніл-3-(2-((Н)-1-(4-(піперидин-1- іл/уфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону.
Приклад 195 перший елюйований продукт (21,6 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,13 (д, у-5,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (м, 4Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 6,88-6,82 (шир.м, 4Н),
Зо 5,01 (шир.с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,16-3,13 (м, 4Н), 2,20 (с, ЗН), 1,76-1,57 (шир.м, 6Н), 1,37 (д, 9У-6,7
Гу, ЗН); МСВР(В) т/2 458,2558 (М.Н).
Приклад 196 другий елюйований продукт (20,6 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 8,14 (д, 9-58
Гц, 1Н), 7,50-7,27 (м, 6Н), 7,05 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,96-6,92 (шир.м, 2Н), 5,27 (шир.с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,21-3,13 (м, 4Н), 1,78-1,76 (шир.м, 7Н), 1,63-1,57 (шир.м, 2Н), 1,07 (д, 9-61 Гц, ЗН);
МСОВР(В) т/2 458,2559 (МАН).
Приклади 197 та 198 зо ща
С
4,4-диметил-3-(2-(1-(4-(піперидин-1-іл)уфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-оксазолідин-2-он (приклад 183, 70 мг) розділяли на колонці (ІА 4,6х100 мм) з використанням 40 95 МеОН в СО» з одержанням (5)-4,4-диметил-3-(2-(1-(4-(піперидин-1-іл/уфеніл)етиламіно)піримідин-4-
іл)уоксазолідин-2-ону та (Н)-4,4-диметил-3-(2-(1-(4-(піперидин-1-іл)/феніл)етиламіно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону.
Приклад 197 перший елюйований продукт (23,8 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,17 (шир.д, 3-5,8 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, ЗН), 6,93 (шир.д, 9У-7,7 Гц, 2Н), 5,44 (шир.с, 1Н), 4,97 (шир.с, 1Н), 4,05-3,99 (м, 2Н), 3,15-3,12 (м, 4Н), 1,77-1,70 (м, 8Н), 1,61-1,54 (м, 5Н), 1,32 (шир.с, 2Н); МСВР(В) т/2 396,2413 (М.Н).
Приклад 198 другий елюйований продукт (22,3 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,17 (шир.д, 9-5,5 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, ЗН), 6,94 (шир.д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 5,48 (шир.с, 1Н), 4,97 (шир.с, 1Н), 4,05-3,99 (м, 2Н), 3,15-3,12 (м, 4Н), 1,77-1,70 (м, 8Н), 1,61-1,54 (м, 5Н), 1,31 (шир.с, 2Н); МСВР(В) т/2 396,2410 (М.Н).
Приклади 199 та 200
М" о
Фі ще о. 7 хх «у їі
Е
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (98 мг, 0,41 ммоль), 1-(1-(4- фторфеніл)-1 Н-піразол-4-іл)уетанамін гідрохлориду (502 мг, 2,08 ммоль, 5,1 еквівалентів) та
ІРТгМЕЇ (0,637 мл, 3,65 ммоль, 9,0 еквівалентів) у ОМ5О (1,5 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАсС (8 мл) та промивали водою (30 мл).
Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕЇОАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮАс/Гептан, від 20 до 80 95) давала (5)-3-(2-(2)-1-(1-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-4- іл)/етиламіно)-піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он та (5)-3-(2-((5)-1-(1-(4-фторфеніл)-1 Н- піразол-4-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он.
Приклад 199 перший елюйований продукт (49 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,16 (д, 9-5,8
Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,71-7,67 (м, ЗН), 7,37 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (м, 2Н), 5,20 (кв, У-6,6 Гу, 1Н), 4,74 (дт, 9У-7,6, 3,68 Гц, 1Н), 4,40-4,34 (м, 2Н), 2,60 (дтд, 9-14, 7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,59 (д, У-6,9
Гу, ЗН), 0,96 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,87 (д, 927,1 Гц, ЗН); МСВР(В) іт/2 411,1943 (МАН).
Приклад 200 другий елюйований продукт (27 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 5 8,17 (д, 9-58
Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,69-7,66 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,37 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (м, 2Н), 5,19 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 4,73 (дт, 9У-8,1, 3,5 Гц, 1Н), 4,39-4,30 (м, 2Н), 2,38-2,31 (м, 1Н), 1,59 (д, У-6,8
Гу, ЗН), 0,79 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,73 (д, 9-7,0 Гц, ЗН); МСВР(В) іт/2 411,1937 (МАН).
Приклади 201 та 202
ГА ща в
С
М
МеО
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (93 мг, 0,38 ммоль), 1-(1-(4- метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл)етанамін гідрохлориду (514 мг, 2,03 ммоль, 5,3 еквівалентів) та
ІРТ2МЕХ (0,605 мл, 3,46 ммоль, 9,0 еквівалентів) у ОМ5О (1,5 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (8 мл) та промивали водою (30 мл).
Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕЮАс/Гептан, від 10 до 70 95) давала (5)-4-ізопропіл-3-(2-((А)-1-(1-(4-метоксифеніл)- 1Н-піразол-4-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он та /(5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(1-(4- метоксифеніл)-1 Н-піразол-4-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он.
Приклад 201 перший елюйований продукт (17 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,15 (д, 9У-5,8
Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,37 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 5,19
(кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,75 (дт, 9-7,7, 4,0 Гц, 1Н), 4,40-4,33 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,61 (дтд, У-14, 71, 3,5 Гц, 1Н), 1,59 (д, У-7,1 Гц, ЗН), 0,96 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,87 (д, 9-71 Гц, ЗН); МСВРІ(В) т/2 423,2138 (МАН).
Приклад 202 другий елюйований продукт (18 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 5 8,16 (д, 9-58
Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,58-7,53 (м, ЗН), 7,37 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,03-6,99 (м, 2Н), 5,18 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 4,76-4,72 (м, 1Н), 4,39-4,30 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,31 (шир.с, 1Н), 1,59 (д, У-7,1 Гц, ЗН), 0,80 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,73 (д, 9-71 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 423,214 (МАН).
Приклади 203 та 204
Фо ще в сту" мео 4-(4-метоксифеніл)-5,5-диметил-3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-оксазолідин-2-он (приклад 54, 62 мг) розділяли на колонці (А0-Н 4,6х100 мм) з 30 95 Меон, модифікованому 0,295 розчином ЕСМН у СО» з одержанням (5)-4-(4-метоксифеніл)-5,5-диметил-3-(2-((5)-1- фенілетиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону та (Н)-4-(4-метоксифеніл)-5,5-диметил-3-(2- ((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону.
Приклад 203 перший елюйований продукт (22 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,12 (шир.д, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,37-7,24 (м, 5Н), 7,08-7,05 (м, 2Н), 6,92-6,89 (м, 2Н), 5,47 (шир.с, 1Н), 5,02 (шир.с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 1,28 (шир.д, У-6,6 Гц,
ЗН), 1,01 (с, ЗН); МСВР/(В) т/2 419,208 (М.Н).
Приклад 204 другий елюйований продукт (22,2 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,11 (шир.д, 20. 9-61 Гу, 1Н), 7,55 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, ЗН), 7,08 (шир.с, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,79 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,83 (шир.с, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,51 (д, 9-6,8 Гу, ЗН), 1,04 (с, 2Н); МСВР(В) т/2 4192083 (М--Н)».
Приклад 205 г. нечмя я ною А- щу Щ
До розчину трет-бутил 4-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-З3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)бензил)-2,2-диметилпіперазин-1-карбоксилату (78 мг, 0,14 ммоль) у ОСМ (1 мл) повільно додавали ТЕА (1 мл, 12 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім концентрували та розводили за допомогою
ОСМ (10 мл). Розчин перемішували з З еквів. МР-карбонатної смоли (3,28 ммоль/г, Віоїаде)
Зо впродовж 1 години при кімнатній температурі. Смолу видаляли за допомогою фільтрації та промивали (2х5 мл) за допомогою ЮОСМ. Фільтрат концентрували та очищали за допомогою
ВЕРХ з одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(4-(3,З-диметилпіперазин-1-іл)метил)феніл)етил)аміно)- піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону у вигляді білої твердої речовини (23 мг, 36 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,07 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (м, 4Н), 5,00 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,62 (шир.с, 1Н), 4,36-4,16 (м, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 2,81 (шир.т, 9У-5,1 Гц, 2Н), 2,30 (шир.с, 2Н), 2,10 (шир.с, 2Н), 1,82 (шир.с, 1Н), 1,45 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,08 (с, 6Н), 0,67 (шир.с, ЗН), 0,52 (шир.с, ЗН); МСВР(В) іп/2 453,2969 (МН).
Приклад 206 г не 7 евоади: що;
Суміш бензил 4-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)бензил)піперазин-1-карбоксилату (190 мг, 0,34 ммоль) та 10 95 Ра-С (40 мг, 0,038 ммоль) у етанолі (3,4 мл) перемішували під тиском водню 1 атмосфера впродовж З годин.
Суміш фільтрували та концентрували з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4-(піперазин-1-
ілметил)феніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону у вигляді білої твердої речовини (97 мг, 67,2 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,08 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,28-7,19 (м, 4Н), 5,01 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,37-4,14 (м, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,78 (т, У-5,0 Гц, 4Н), 2,39 (шир.с, 4Н), 1,89 (шир.с, 1Н), 1,45 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,52 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 425,2662 (М.Н).
Приклад 207 г нене о я- ще К
Мах
У посудину з мікрохвильовим нагріванням об'ємом 5 мл додавали розчин (5)-3-(2-((5)-1-(4- бромфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (86 мг, 0,21 ммоль), піридин- 4-ілборонової кислоти (26 мг, 0,21 ммоль), бікарбонату натрію (0,21 мл, 0,42 ммоль) 2 М розчин у діоксані (її мл) барботований Мо впродовж З хвилин, потім СізРа(дрр)"СНеосСі» (17 мг, 0,021 ммоль). Накриту кришкою пробірку нагрівали до 100 "С впродовж 16 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (10 мл) та промивали водою (10 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (3х10 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Ма250О54, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАс у гептані, від 12 до 100 95) з одержанням /(5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4-(2-іл/уфеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- ону у вигляді білої твердої речовини (27 мг, 30,5 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,35 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,49 (шир.д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (м, ЗН), 7,30 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 5,02 (кв, У-6,8 Гц, 1Н), 4,55 (шир.с, 1Н), 4,27-4,18 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 1,65 (шир.с, 1Н), 1,49 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,55 (шир.с,
ЗН), 0,43 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/» 418,2227 (МН).
Приклад 208 о неске «о їі -
М
/
До розчину трет-бутил 4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-З3-іл)/піримідин-2-іл((5)-1-(4-(1- метил-1Н-піразол-4-ілуфеніл)уетил)укарбамату (45 мг, 0,09 ммоль) у ОСМ (1 мл) повільно додавали ТЕА (1 мл, 12 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, потім концентрували та розводили за допомогою ЮОСМ (10 мл).
Зо Розчин промивали насиченим розчином МанНсСОз та насиченим сольовим розчином. Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ОСМ (3х10 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг50», фільтрували та концентрували з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2- ((5)-1-(4-(1-метил-1Н-піразол-4-ілуфеніл)оетил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону у вигляді білої твердої речовини (35 мг, 97 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 8,09 (д, 9У-5,9 Гу, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,72 (д, 9У-0,8 Гц, 1Н), 7,45- 7,А1 (м, 2Н), 7,30 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 4,97 (кв, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,58 (шир.с, 1Н), 4,30-4,21 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 1,66 (шир.с, 1Н), 1,48 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,60 (шир.с, ЗН), 0,48 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/: 407,2179 (МН).
Приклад 209
ТЯ нене чо леви ї що с
Н
Слідуючи описаній вище процедурі для сполуки прикладу 208 М-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл- 2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2-іламіно)етилуфеніл)циклогексан-карбоксамід отримували у вигляді білої твердої речовини (45 мг, 9295 вихід) з трет-бутил /(5)-1-(4- (циклогексанкарбоксамідо)феніл)етил(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- ілукарбамату.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,08 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,47-7.41 (м, 2Н), 7,30 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 4,95 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 4,32-4,19 (м, 2Н), 2,30 (тт, 9У-11,8, 3,3
Гц, 1Н), 1,89-1,72 (м, 4Н), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,54-1,39 (м, 5Н), 1,39-1,14 (м, 4Н), 0,67 (шир.с, ЗН), 0,54 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/» 452,2636 (МН).
Приклад 210 » ник «о тм и подеани
До розчину 4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)бензальдегіду (35 мг, 0,1 ммоль) та 2-метилоктагідропіролоїЇ3,4-с|Іпіролу (14 мг, 0,11 ммоль) у Меон (2 мл) додавали оцтову кислоту (7,2 мг, 0,12 ммоль) та 5-етил-2- метилпіридин-борановий комплекс (14 мг, 0,1 ммоль, зідта аїагісп). Розчин перемішували при 50 "С впродовж 4 годин, потім додавали 5 крапель води. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж додаткових 2 годин, потім розводили за допомогою ЕАс (10 мл) та промивали водою (10 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕАс (3х10 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (45)-4-ізопропіл-3-(2-((15)-1- (4-(5-метилгексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)уметил)феніл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону у вигляді білої твердої речовини (10 мг, 21,7 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,07 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 4Н), 5,00 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,31-4,23 (м, 2Н), 3,55-3,48 (м, 2Н), 2,68 (дії, У-13,6, 4,3, 3,7 Гц, 2Н), 2,64-2,48 (м, 4Н), 2,36-2,29 (м, АН), 2,28 (с, 4Н), 1,84 (шир.с, 1Н), 1,45 (д, 9У-7,0 Гу,
ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,52 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/: 465,2975 (МН).
Приклад 211 и ща ве м ие х / а
О-М
Розчин 3-(2-фторпіримідин-4-іл)оксазолідин-2-ону (89,1 мг, 0,487 ммоль), 1-(3-(4-хлорфеніл)- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетанаміну (115,9 мг, 0,518 ммоль, 1,06 еквівалентів) та ОСІРЕА (0,20 мл, 1,1 ммоль, 2,4 еквівалентів) у ОМ5О (1,5 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 100 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕІЮАс (3х8 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5О5, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (МеОН у
СНесі»г, від 0 до 5 95) давала 3-(2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)піримідин- 4-іл)уоксазолідин-2-он (18,2 мг, біла тверда речовина) з 10,3 95 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 8,21 (шир.с, 1Н), 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,65-7,61 (м, 2Н), 7,30 (шир.с, 1Н), 5,28 (шир.с, 1Н), 4,44-4,38 (шир.м, 2Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,99 (шир.с, 0,5Н), 3,75 (шир.с, 0,5Н), 1,64 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН); МСВР(В) т/2 387,0962 (М--Н).
Приклад 212 в. ник о до
Розчин (5)-1-(4-феноксифеніл)етанамін гідрохлориду (281 мг, 1,125 ммоль), 3-(2-хлор-5- фторпіримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (103 мг, 0,379 ммоль) та ОІРЕА (0,331 мл, 1,896 ммоль) у
ОМ5О нагрівали до 110 "С впродовж 1 години. РХМС показував невелику кількість продукту.
Нагрівали ще впродовж 16 годин. РХМС ще показував присутність вихідної речовини. Додавали додатково 5 еквівалентів ОСІРЕА та 1 еквівалент КЕ. Нагрівали до 110 "С впродовж 2 годин.
РХМС показував продукт. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАсС (8 мл) та промивали водою (30 мл). Після розділення водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс (3х8 мл).
Об'єднані органічні речовини сушили над Маг505, фільтрували та концентрували. Очищали за допомогою колонкової хроматографії (10 95-50 906 ЕАс/Гептан) з одержанням (5)-1-(5-фтор-2- (1--4-феноксифеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-3-окса-1-азаспіро(4,4|)нонан-2-ону (62 мг, 0,138 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 8,25 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 7,34 (ддд, 9У-8,7, 4,9, 2,3 Гц, 4Н), 7,16-7,04 (м, 1Н), 7,02-6,90 (м, 4Н), 4,96 (кв., У-7,0 Гц, 1Н), 4,30-4,25 (м, 2Н), 2,38 (дт, 9У-13,1, 8,4 Гц, 1Н), 2,02 (шир.с, 1Н), 1,80 (ддд, 9У-12,7, 7,3, 4,2 Гц 1Н), 1,71-1,63 (шир.м, , 2Н), 1,61-1,49 (м, ЗН), 1,53 (д, 9-7,0 Гц, ЗН); МСВР(В) (МАН) 449,1984. Вирахувано (М--Н) 449,1989.
Сполуки у Таблиці 7 отримували з використанням способів, аналогічних тим, які описані для одержання сполук Прикладів 1, 113, 211 та 212.
Таблиця 7
Ме Ге) І. Ме: (в) с ві ві г нюке а нен а М-м «Де,
КУ М й Вг Сл
М" в) І М |) іх М (е) ни уві а, ни ХХ та нм ХХ «в но Р. З м єе КК не с КЗ алое
Ме о іх Ме (ес) Ме і) «М вові вові у у З п і. іл
М / ! К )
ТУ КЗ м - М КЗ
Сост з бот я | биют ме о І Мене) Ме о
І
Вова ню Кк «о «КА
Кутя А-ї нах -- А й-
ФІ щ ФІ иа З
М (Ф)
М о
Вова «Ме, С Х вод Х/ Е А- нм7м Ме
Ов о ші (о) См Щ но лій (в) ме о Ме о ние мо уві Х в Х
А. Й, нм" М мо нм см? змо бот бо З тебе ( що З Сл В ще у с Ме (в) м Гі вва «МА, вах,
М х М м М дл | буют оо
Мо» о й: вс вові «М «Я,
Су сь. Шо я- НМ йА- «я - С щі! прю ен с М о М | Ге) вва веве «КЛ, сю ЩІ нм Ще Нм ові ХХ АХ «КА
С нм і; С нм" М І, о ХА "од й "од Щі обох й о У о
С ( Й о М о нич Ним ТУ «А, о , г 17 бе веб. вві вок А : су о борт з То
Е
М (в) М о М (е) вве ува. вові родове жоишове о о о
М (о!
ХХ Х Ме о Ме о ням Д-Р «Ме, «Те,
СУ м х/ ре А
З с Тед, Щі де нн
М е»о мо уві Х чо а, «А, Бебі я от до
М. Ї т Її о що ме» о у і но нм М Мо Ме о
М- «ТА, Е «Мед
М. дк Су Ху
М п З
С Х / С Щі мое ІФ) М" Е Ге) М" о ну, «Же, вве со ат рот
С - Щі С ів)
М (9) Ме Ге) М й (9) «МА, «МА, вве о КЗ й с - сус ди тот,
Ме 0) М Ге) т Те о «МА, «МА, «МА, о | сто м о
І ру МО о М хе, «Ме, «Ме 4 4 щ до
З - о ово
М» Ге! М о ме «М «МА, вва дата | июте | оиют мб о мб о мб о рф Ж рф Х «МА, ра 17 м -А й Ти брогб ву З с З
Ме о Ме (е) вва Ух Х «Ме,
НМ М мо ХУ / 4 ге - - зак що щ що у м о м о
ХА уві х
Е Ди Тл ОВ Я рокли, мех му
М о о; вві ко, я ( / МН ве. су" й й их КИ вет т
Я ой, і в. о; ко й щ й
С і
ХХ БО р го м Іл ам - й ли. 8.
М х и 05 - 8 г М (е)
Е уче ов суч, -ен-и М х / м у / ой 4
М. КЗ | ак КЗ | - о7" У су щі 5 що да м о рф Х, нм кі СУ «КК м р / Се гу" -- | р "мес
Вг | - щі Е Тай з
М Й (9) ЕІ д «КА, вве ; реве кн КТ дур Іа;
Ж Ж щу З -
ШЕ:
Е
М (е) М (е) «А, ро (в) реве;
М є де беводие ни - ге КЗ
Вг вай й
М (о) М (о) «КА вве Її о их -- их -- нки ра
Ж щі Ж щі и» --
Я Су ОМ: хи м о ее очи нм ММ й: (в) Ї чих т- вобе А,
ХХ що у / их К. и» КУ що ще т Фаши і шини ЙОЕИТВВІІІВІПЛІЇ МІ ОІЛМШЬИШТХНКНТЬТЬТИНЬЬОИТХОВ ШЛВЛВОВВЛЛООЛОВОЛОЛОТЛОТОТОТОТИ
САДУ
ДО
М зу
Таблиця 8
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 7 розчинники описані) 213: (5)-3-(2-(циклогексилметил)- |8,08 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 аміно)піримідин-4-іл)-4- 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 4,42-4,37 (м,2Н), 13192132 (МАН): ізопропілоксазолідин-2-он 3,24 (дд, 9-13, 6,3 Гц, 1Н), 3,10 (дт, У-13, 6,8 Гц, 1Н), 2,68-2,60 (м, 1Н), 1,82-1,56 (м,
Т7Н), 1,31-1,18 (м, 4Н), 0,98 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 0,87 (д, 9У-7,0 Гу, ЗН) 214: (8)-3-(2-((5)-1-(4- 8,46 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,85-7,73 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 бромфеніл)етил)аміно)піримідин-4-1| 7,73-7,67 (м, 1Н), 7,64 (дд, 9У-7,1,1,8 Гц, 1439,0762 МУ іл)-4-фенілоксазолідин-2-он 2Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 5,92 (дд, уУ-8,6, 4,0
Гц, ТН), 5,13 (т, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,98 (д,
У-7,0 Гц, 1Н), 4,55 (дд, У-8,7, 4,0 Гц, 1Н), 1,58 (д, У9-7,0 Гц, ЗН) 215: (5)-3-(2-(((5)-1-(4-((5,6-дигідро-| 8,38 (с, 1Н), 8,07 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 7,30 (д,| МСВР(В) т/7
П1,2,4Ігриазолої|4,3-а|піразин-7(8Н)-|9-6,0 Гу, 1Н), 7,28 (с, 4Н), 5,03 (кв, У-7,0 |463,2567 (МАН) іл)уметил)-феніл)етил)- Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,31-4,23 (м, аміно)піримідин-4-іл)-4- 2Н), 4,08 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,78-3,69 (м, ізопропілоксазолідин-2-он АН), 2,89 (тд, У-5,4, 2,1 Гц, 2Н), 1,80 (шир.с, 1Н), 1,46 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,53 (шир.с, ЗН) 216: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4- 8,04 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,36-7,15 (м, 2Н), МСВР(В) т/2 ((3,3,4-триметилпіперазин-1- 7,02 (дд, 9У-7,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 485,3107 (МаАН): іл)уметил)феніл)етил)- у-11,0, 1,8 Гц, 1Н), 4,95 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), аміно)піримідин-4-іл)-4- 4,58 (шир.с, 1Н), 4,32-4,11 (м, 2Н), 3,38 ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 2Н), 2,46 (шир т, У-4,9 Гц, 2Н), 2,32 (шир.с, 2Н), 2,14 (шир.с, 2Н), 2,10 (с,
ЗН), 1,73 (шир.с, 1Н), 1,40 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 0,95 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 0,63 (шир.с,
ЗН), 0,49 (шир.с, ЗН) 217: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-((4- /|8,09 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,41-7 20 (м, 2Н), МСВР(В) т/2 метилпіперазин-1- 7,11 (дд, 9У-7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 457,2699 (МАН) іл)уметил)феніл)етил)- у-11,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,01 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), аміно)піримідин-4-іл)-4- 4,63 (шир.с, 1Н), 4,36-4,16 (м, 2Н), 3,57 (с, ізопропілоксазолідин-2-он 2Н), 2,82 (шир.с, 4Н), 2,60 (шир.с, 4Н), 2,51 (с, ЗН), 1,83 (шир.с, 1Н), 1,45 (д,
У-7,1 Гу, ЗН), 0,69 (с, ЗН), 0,54 (с, ЗН) 218: (45)-3-(2-(((15)-1-(4-((3,5- 8,07 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 диметилпіперазин-1- 1Н), 7,28-7,19 (м, 4Н), 5,01 (кв, У-7,0 Гц, 1453,2971 (МАН): іл)уметил)феніл)етил)- 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,34-4,18 (м, 2Н), аміно)піримідин-4-іл)-4- 3,46-3,39 (м, 2Н), 2,89-2,76 (м, 2Н), 2,76- ізопропілоксазолідин-2-он 2,67 (м, 2Н), 1,82 (шир.с, 1Н), 1,59 (т, 910,9 Гу, 2Н), 1,45 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 0,96 (с, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,52 (шир.с, ЗН) 219: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4- | 8,07 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-5,9 Гц, МСВР(В) т/2 ((4-метил-1,4-діазепан-1- 1Н), 7,28-7,24 (м, 4Н), 5,02 (кв, У-7,0 Гц, 1453,2968 (МАН): іл)уметил)феніл)етил)- 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,35-4,22 (м, 2Н), аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-| 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,09-3,07 (м, 2Н), 2,99 он (дд, У-6,2, 3,5 Гц, 2Н), 2,79-2,77 (м, 2Н), 2,72 (т, 96,0 Гц, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 1,93- 1,87 (м, ЗН), 1,80 (шир.с, 1Н), 1,45 (д,
У-7,0 Гу, ЗН), 0,69 (шир.с, ЗН), 0,54 (шир.с, ЗН)
220: (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-(трет- 8,07 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 бутил)піперазин-1- 1Н), 7,24 (кв, У9-8,2 Гц, 4Н), 5,01 (кв, У-6,91| 481,3283 (МАН): іл)уметил)феніл)етил)- Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,31-4,24 (м, аміно)піримідин-4-іл)-4- 2Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 2,60 (шир.с, 4Н), ізопропілоксазолідин-2-он 2,46 (шир.с, 4Н), 1,76 (шир.с, 1Н), 1,45 (д,
У-7,0 Гу, ЗН), 1,03 (с, 9Н), 0,69 (с, ЗН), 0,53 (с, ЗН) 221: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4- | 8,08 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 ((3,3,4-триметил-піперазин-1- 1Н), 7,26-7,18 (м, 4Н), 5,01 (кв, У-7,0 Гц, 1467,3127 (МАН): іл)уметил)феніл)етил)- 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,31-4,24 (м, 2Н), аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-| 3,37 (с, 2Н), 2,54 (шир.т, У-5,0 Гц, 2Н), он 2,38 (шир.с, 2Н), 2,17 (с, 3Н),2,14 (шир.с, 2Н), 1,85 (шир.с, 1Н), 1,45 (д, 927,0 Гу,
ЗН), 1,01 (с, 6Н), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,53 (шир.с, ЗН) 222: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4- | 8,07 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 ((4-ізопропілпіперазин-1- 1Н), 7,24 (кв, У-8,3 Гц, 4Н), 5,01 (кв, У-7,01467,3120 (МАН): іл)уметил)феніл)етил)- Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,31-4,24 (м, аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-| 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,63-2,44 (м, 9Н), 1,84 он (шир.с, 1Н), 1,45 (д, 9-7,1 Гц, ЗН), 1,02 (д, у-6,5 Гц, 6Н), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,53 шир.с, ЗН 223: (45)-3-(2-((15)-1-(4-((3,4- 8,07 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 диметилпіперазин-1- 1Н), 7,23 (кв, У-8,1 Гц, 4Н), 5,01 (кв, У-7,0| 453,2960 (М--Н)- іл)уметил)феніл)етил)- Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,35-4,20 (м, аміно)піримідин-4-іл)-4- 2Н), 3,51-3,35 (м, 2Н), 2,82-2,61 (м, ЗН), ізопропілоксазолідин-2-он 2,36-2,24 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,89-1,80 (м, 2Н), 1,45 (д, 9-7,0
Гц, ЗН), 0,99 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,52 (шир.с, ЗН) 224: (5)-3-(2-(((5)-1-(4-((4 ,4- 8,08 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 дифторпіперидин-1- 1Н), 7,25 (кв, У-8,2 Гц, 4Н), 5,02 (кв, У-7,0|460,2514 (МАН) іл)уметил)феніл)етил)- Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,32-4,24 (м, аміно)піримідин-4-іл)-4- 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,52 (шир.т, У-5,8 Гц, ізопропілоксазолідин-2-он АН), 1,98-1,87 (м, 4Н), 1,81 (шир.с, 1Н), 1,46 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,52 (шир.с, ЗН) 225: 2-фтор-4-((5)-1-((4-((5)-4- 8,09 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,58 (т, У-7,7 Гц, МСВР(В) т/2 ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- 1Н), 7,33 (д, 95,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-7,9,| 568,2549 (МАН): іл)піримідин-2-іл)аміно)-етил)-М-(4-|11,6 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 9У-12,1, 1,7 Гц, 1Н), (2,2,2-трифторетокси)- 5,03 (кв, У-7,0 Гу, 1Н), 4,61 (шир.с, 1Н), циклогексил)бензамід 4,31-4,24 (м, 2Н), 3,97-3,80 (м, ЗН), 3,65 (дт, 9-4,7, 2,3 Гц, 1Н), 1,90 (дт, У-12,5, 4,0
Гц, 2Н), 1,72-1,58 (м, 6Н), 1,47 (д, 9-7,0
Гц, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,56 (шир.с, ЗН) 226: 2-фтор-М-(4-гідрокси-4- 8,09 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 7,58 (т, У-7,7 Гц, МСВР(В) т/2 метилциклогексил)-4-((5)-1-((4-((5)-І 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,0,| 500,2589 (МАН) 4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- 1,6 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 9У-12,0,1,7 Гц, 1Н), іл)упіримідин-2-іл)аміно)етил)- 5,03 (кв, У-7,0 Гу, 1Н), 4,61 (шир.с, 1Н), бензамід 4,31-4,25 (м, 2Н), 3,89 (дт, 9У-9,4, 4,7 Гц, 1Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,75-1,49 (м, 7Н), 1,47 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,56 (шир.с, ЗН)
227: (45)-3-(2-((15)-1-(3-фтор-4- 8,09 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 ((гексагідропіроло|1,2-а|піразин- 1Н), 7,29 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 9У-7,9, | 483,2878 (М--Н)- 2(1Н)-іл)метил)феніл)етил)- 1,8 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9У-11,0, 1,8 Гц, 1Н), аміно)піримідин-4-іл)-4- 5,00 (кв, У-7,0 Гу, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), ізопропілоксазолідин-2-он 4,31-4,24 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 2Н), 2,98- 2,91 (м, ЗН), 2,80-2,75 (м, 1Н), 2,34-2,18 (м, 2Н), 2,18-2,01 (м, 2Н), 1,90 (т, 9-10,4
Гц, ТН), 1,83-1,65 (м, 4Н), 1,45 (д, 9-7,0
Гц, ЗН), 1,36-1,27 (м, 1Н), 0,68 (шир.с,
ЗН), 0,54 (шир.с, ЗН) 228: (5)-3-(2-((5)-1-(4-((4- 8,07 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 циклопропілпіперазин- 1- 1Н), 7,23 (кв, У-8,0 Гц, 4Н), 5,01 (кв, У-7,0|465,2975 (МАН): іл)уметил)феніл)- Гц, 1Н), 4,62 (шир.с, 1Н), 4,35-4,19 (м, етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2,62 (шир.с, 4Н), 2,41 ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 4Н), 1,79 (шир.с, 1Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,45 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,67 (шир.с,
ЗН), 0,52 (шир.с, ЗН), 0,45-0,38 (м, 2Н), 0,38-0,29 (м, 2Н) 229: (5)-3-(2-((5)-1-(4-((4- 8,08 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-7,2 Гц, МСВР(В) т/2 циклобутилпіперазин- 1- 1Н), 7,47-7,24 (м, 4Н), 5,28-5,06 (м, 1Н), 1479,3165 (МАН): іл)уметил)феніл)- 4,66 (кв, у-4,8, 4,4 Гц, 1Н), 4,34 (д, 9У-5,7 етиламіно)піримідин-4-іл)-4- Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,61 (р, У-8,3 Гц, 1Н), ізопропілоксазолідин-2-он 3,20 (шир.с, 4Н), 3,02 (шир.с, 4Н), 2,32- 2,04 (м, 4Н), 1,90-1,66 (м, ЗН), 1,52 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,71 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,54 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН) 230: (45)-3-(2-(15)-1-(4-((дигідро- /|8,07 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,34-7,19 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 1Н-піридо/1,2-а|піразин-2(6Н, 7Н, |/|5,01 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), |479,3131 (МАН): 8Н, 9Н, 9анН)-іл)метил)феніл)- 4,33-4,22 (м, 2Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 2,83- етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 2,71 (м, 2Н), 2,66 (дкв, 9У-11,0, 2,2 Гц, 2Н), ізопропілоксазолідин-2-он 2,32-2,14 (м, 2Н), 2,09-1,94 (м, 2Н), 1,82 (т, У-10,8 Гц, 1Н), 1,70 (дт, 9-12,4, 3,5 Гц, 1Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 1,48-1,39 (м, 5Н), 1,35-1,21 (м, 1Н), 1,14 (тдд, У-13,0, 10,8, 3,6 Гц, 1Н), 0,68 (шир.с, ЗН), 0,52 (шир.с, зн 231: (45)-4-ізопропіл-3-(2-((15)-1- 18,07 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,36-7,21 (м, 5Н), МСВР(В) т/2 (4-(З-метил-3,8- 5,01 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,62 (шир.с, 1Н), |465,2964 (МАН); діазабіциклої3,2, Цоктан-8- 4,33-4,21 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,07 (квд, іл)уметил)феніл)- у 4,6, 4,2, 1,9 Гц, 2Н), 2,63-2,50 (м, 2Н), етиламіно)піримідин-4- 2,25 (ддд, 9У-10,7, 4,4, 1,8 Гц, 2Н), 2,15 (с, іл)уоксазолідин-2-он ЗН), 2,04-1,93 (м, 2Н), 1,83-1,72 (м, ЗН), 1,45 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,67 (шир.с, ЗН), 0,51 (шир.с, ЗН) 232: (45)-4-ізопропіл-3-(2-((15)-1- | (СОСІі») 8,17 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, МСВР(В) т/2 (4-(8-метил-3,8- 95,7 ГЦ, 1Н), 7,23 (с, 4Н), 5,46 (шир.с, 465,2963 (МАН) діазабіциклої3,2, Цоктан-3- 1Н), 5,01 (шир.с, 1Н), 4,60 (дт, 9У-6,9, 3,3 іл)уметил)феніл)- Гц, 1Н), 4,28 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 4,21 (дд, етиламіно)піримідин-4- 929,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,42 (д, 9У-1,7 Гц, 2Н), іл)уоксазолідин-2-он 3,10-2,96 (м, 2Н), 2,58-2,48 (м, 2Н), 2,33- 2,18 (м, 5Н), 2,06-1,84 (м, ЗН), 1,81 (дд, 97,8, 4,4 Гц, 2Н), 1,52 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,71 (шир.с, ЗН), 0,64 (шир.с, ЗН)
233: (45)-3-(2-(15)-1-(4- 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) т/2 ((гексагідропіроло|1,2-а|піразин- 1Н), 7,33-7,24 (м, 4Н), 5,05 (кв, У-7,0 Гц, 1465,2972 (МАН): 2(1Н)-ілуметил)феніл)- 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,38-4,26 (м, 2Н), етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 3,64-3,49 (м, 2Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 2,96 ізопропілоксазолідин-2-он (шир.д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 2,83 (шир.д, 911,2 Гу, 1Н), 2,45-2,34 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, ЗН), 1,94 (т, 9-10,5 Гц, 1Н), 1,88-1,77 (м, 4Н), 1,49 (д, 9У-7,0 Гу, ЗН), 1,47-1,35 м, 1Н), 0,72 шир (с, ЗН), 0,56 (шир.с, ЗН 234: (5)-3-(2-((5)-1-(2Н-тетразол-5- МСВР(В) т/2 іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- 319,1624 (МАН)», ізопропілоксазолідин-2-он КТ-1,33 хвил. 235: бензил 4-(4-((5)-1-(4-((5)-4- 8,07 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,34-7,18 (м, ТОН), | МСВР(В) т/2 ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- 5,05 (с, 2Н), 5,01 (кв, У-6,9 Гц, 1н),4,62 |559,3026 (МАН); іл)упіримідин-2- (шир.с, 1Н), 4,32-4,18 (м, 2Н), 3,49-3,34 іламіно)етил)бензил)-піперазин-1- |(м, 4Н), 3,46 (с, 2Н), 2,36 (т, 9-51 Гц, 4Н), карбоксилат 1,75 (шир.с, 1Н), 1,45 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,66 (шир.с, ЗН), 0,50 (шир.с, ЗН) 236: (5)-3-(2-((5)-1-(4-((4-аміно-4- |8,07 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, У-5,8 Гц, МСОВР(В) т/2 метилпіперидин-1-іл)метил)феніл)-| 1Н), 7,27-7,21 (м, 4Н), 5,01 (кв, У-7,0 Гц, 1453,2972 (МАН): етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,34-4,18 (м, 2Н), ізопропілоксазолідин-2-он 3,53-3,40 (м, 2Н), 2,59-2,21 (шир.м, 4Н), 1,78 (шир.с, 1Н), 1,52 (ддт, 9У-11,8, 8,7, 5,2 Гц, 4Н), 1,45 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,07 (с,
ЗН), 0,67 (шир.с, ЗН), 0,51 (шир.с, ЗН) 237: (5)-3-(2-((5)-1-(4-((4- (СОСІ») 8,17 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, МСВР(В) т/2 (диметиламіно)-піперидин-1- 925,7 Гу, 1Н), 7,25 (д, 9У-8,2 Гц, 4Н), 5,43 |467,3121 (МАН): іл)уметил)феніл)етиламіно)- (шир.с, 1Н), 5,01 (шир.с, 1Н), 4,60 (дт, піримідин-4-іл)-4- 98,6, 3,3 Гц, 1Н), 4,28 (т, 9-8,7 Гц, 1Н), ізопропілоксазолідин-2-он 4,21 (дд, 9У-9,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 2,89 (дп, 9У-11,5, 2,8 Гц, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 2,11 (тт, У-11,3, 3,6 Гц, 1Н), 1,93 (тд, 911,9, 2,4 Гц, 2Н), 1,90 (шир.с, 1Н), 1,75 (дкв, У-12,0, 2,8 Гц, 2Н), 1,60-1,43 (м, 2Н), 1,53 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,70 (шир.с, ЗН), 0,63 (шир.с, ЗН 238: (5)-3-(2-((5)-1-(4-(трет- (СОСІ») 6 8,18 (дд, 9У-5,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,44 | МСВР(В) т/2 бутиламіно)метил)феніл)етил- (дд, 9У-5,7,1,2 Гц, 1Н), 7,37-7,22 (м, 5Н), |1412,2701 (МАН): аміно)піримідин-4-іл)-4- 5,52 (шир.с, 1Н), 5,15-4,95 (м, 1Н), 4,70- ізопропілоксазолідин-2-он 4,55 (м, 1Н), 4,30 (тд, У-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 9У-9,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,71 (д, 9У-2,0
Гц, 2Н), 2,06 (с, 1Н), 1,54 (дд, 9-7,1,1,9
Гц, ЗН), 1,18 (см, 9Н), 0,85-0,59 (м, 6Н); 239: М-трет-бутил-4-((5)-1-(4-((5)-4-| (СОСІ») б 8,16 (дд, У-5,8, 1,2 Гу, 1Н), 7,66 | МСВР(В) т/7 ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,43 (дд, 9У-5,8, 0,9 Гц, |426,2488 (МАН) іл)піримідин-2- 1Н), 7,35 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 5,88 (с, 1Н), іламіно)етил)бензамід 5,57 (шир.с, 1Н), 5,04 (шир.с, 1Н), 4,55 (шир.с, 1Н), 4,26 (т, У9-8,7 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 5-9,2, 3,2 ГЦ, 1Н), 1,53 (д, 9У-6,9 Гц,
ЗН), 1,45 (с, 9Н), 0,64 (м, 6Н) 240: М-циклогексил-4-((5)-1-(4-((5)- | (СОСІв) б 8,17 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, МСВР(В) т/2 4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- 928,1 Гу, 2Н), 7,44 (д, 9-5,68 Гц, 1Н), 7,36 |452,2640 (МАН): іл)упіримідин-2- (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 5,91 (д, У-8,3 Гц, 1Н), іламіно)етил)бензамід 5,51 (шир.с, 1Н), 5,04 (шир.с, 1Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 4,26 (т, У9-8,7 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 9-91, 3,2 Гц, 1Н), 4,04-3,89 (м, 1Н), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,74 (дп, 9У-11,5, 3,8 Гц, 2Н), 1,64 (тт, 9У-7,4, 3,7 Гц, 2Н), 1,54 (д, 9-6,9 Гу, ЗН), 1,42 (квт, У-124, 3,5 Гц, 2Н), 1,30-1,17 (м, ЗН), 0,64 (шир.с, 6Н)
241: 4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2- | (СОСІв) б 8,19 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, МСВР(В) т/2 оксооксазолідин-З-іл)/піримідин-2- |9-8,2 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68-7,59 (м, 446,2170 (МАН); іламіно)етил)-М-фенілбензамід 2Н), 7,48-7,41 (м, ЗН), 7,37 (дд, уУ-8,5, 7,3
Гц, 2Н), 7,22-7,11 (м, 1Н), 5,48 (шир.с, 1Н), 5,08 (шир.с, 1Н), 4,56 (шир.с, 1Н), 4,27 (т, 98,7 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 9У-9,2, 3,2
Гц, 1Н), 1,57 (т, 9У-5,6 Гц, ЗН), 0,65 (шир.с, (ер) 242: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- | (СОСІз) б 8,18 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,45 (д, МСВР(В) т/2 (піперидин-1-карбоніл)феніл)- 95,7 ГЦ, 1Н), 7,33 (с, 4Н), 5,45 (шир.с, 438,2492 (МАН); етиламіно)піримідин-4- 1Н), 5,05 (шир.с, 1Н), 4,59 (дт, 9У-7,3, 2,9 іл)уоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 4,27 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 4,21 (дд, 929,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,51 (д, 9У-141,8 Гц,
АН), 1,60 (дд, 9У-52,4, 5,9 Гц, ТОН), 0,68 (д, у-25,5 Гц, 6Н) 243: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- | (СОСІз) б 8,18 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,45 (д, МСВР(В) т/2 (4-метилпіперазин-1- 95,7 ГЦ, 1Н), 7,35 (с, 4Н), 5,42 (шир.с, 453,2611 (МАН): карбоніл)феніл)- 1Н), 5,05 (шир.с, 1Н), 4,58 (шир.с, 1Н), етиламіно)піримідин-4- 4,28 (т, У-8,8 Гу, 1Н), 4,21 (дд, 9У-9,2, 3,1 іл)уоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 3,78 (шир.с, 2Н), 3,44 (шир.с, 2Н), 2,53-2,39 (м, 2Н), 2,32 (с, АН), 1,65 (м, 2Н), 1,53 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,82-0,50 (м, (ер) 244: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- | (СОСІв) б 8,16 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, МСВР(В) т/2 (піперидин-1-ілметил)феніл)- 925,7 Гу, 1Н), 7,24 (с, АН), 5,58 (шир.с, 4242704 (МАН); етиламіно)піримідин-4- 1Н), 5,15-4,85 (м, 1Н), 4,60 (дт, У-8,4, 3,4 іл)уоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 4,27 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 929,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 2,54-2,22 (м, 4Н), 1,99 (шир.с, 1Н), 1,61-1,48 (м, 7Н), 1,42 (кв, У-6,6, 6,0 Гц, 2Н), 0,86-0,41 (м, 6Н) 245: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- | (СОСІз) б 8,18 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,45 (д, МСВР(В) т/2 (морфолінометил)- 95,7 ГЦ, 1Н), 7,28 (с, 4Н), 5,56 (шир.с, 426,2487 (МАН); феніл)етиламіно)-піримідин-4- 1Н), 5,16-4,94 (м, 1Н), 4,63 (дт, 9У-7,6, 3,5 іл)уоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 4,30 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 929,0, 3,1 Гц, 1Н), 3,72 (т, У-4,6 Гц, 4Н), 3,49 (с, 2Н), 2,45 (т, 9-4,6 Гц, 4Н), 2,19- 1,82 (м, 1Н), 1,55 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,90- 0,46 (м, 6Н) 246: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- | (СОСІв) 6 8,17 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, МСВР(В) т/2 ((4-метилпіперазин-1- 925,6 Гу, 1Н), 7,27 (д, 9-6,2 Гц, 4Н), 5,52 |439,2801 (МАН): іл)уметил)феніл)- (шир.с, 1Н), 5,03 (шир.с, ОН), 4,62 (дт, етиламіно)піримідин-4- 98,5, 3,4 Гц, 1Н), 4,29 (т, У-8,7 Гц, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 4,22 (дд, 9У-9,1, 3,2 Гц, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 2,46 (шир.с, 9Н), 2,30 (с, ЗН), 1,54 (д, 93-6,9 Гц, ЗН), 0,97-0,57 (м, 6Н) 247: (Н)-4-(4-фторфеніл)-4-метил- | (СОСІв) б 8,18 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, МСВР(В) т/2 3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)- 925,6 Гу, 1Н), 7,33-7,29 (м, 2Н), 7,25-7,20 | 393,1726 (МАН) піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он (м, ЗН), 7,15-7,06 (м, 4Н), 5,17 (шир.с, 1Н), 4,21 (шир.с, 1Н), 4,20-4,15 (м, 2Н), 1,61 (с, ЗН), 1,21 (д, 9-71 Гц, ЗН) 248: (5)-1-(2-(1- (СОСІ») 6 8,19 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,37-7,33 | МСВР(В) т/2 фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-3- |(м, 4Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 5,39 (шир.с, 339,1805 (МАН); окса-1-азаспіроІ(4,4|Інонан-2-он 1Н), 5,12-5,05 (м, 1Н), 4,09-4,05 (м, 2Н), 2,83-2,75 (м, 1Н), 2,35 (шир.с, 1Н), 1,95- 1,86 (м, 1Н), 1,71 (шир.с, 1Н), 1,67-1,61 (м, 2Н), 1,58 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,45 (шир.с, 2н
249: (Н)-4-(4-фторфеніл)-4-метил- | (СОСІв) б 8,18 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, МСВР(В) т/2 3-(2-((5)-1-(4-феноксифеніл)- 925,68 Гу, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,26-7,22 |485,1979 (МАН): етиламіно)піримідин-4- (м, 2Н), 7,14-7,06 (м, 5Н), 7,00-6,94 (м, іл)уоксазолідин-2-он АН), 5,21 (шир.с, 1Н), 4,23-4,17 (м, ЗН), 1,71 (шир.с, ЗН), 1,20 (д, У-6,8 Гц, ЗН) 250: (5)-4-метил-3-(2-((5)-1-(4- (СОСІ») 6 8,17 (дд, 95,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,474 МСВР/(В) т/2 феноксифеніл)- 7,23 (м, 8Н), 7,16-7,05 (м, ЗН), 7,02-6,91 |467,2065 (МАН); етиламіно)піримідин-4-іл)-4- (м, 4Н), 5,10 (шир.с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 1,73 фенілоксазолідин-2-он (с, ЗН), 1,67-1,53 (м, 1Н), 1,14 (д, 9У-7,0
Гц, ЗН 251: (5)-1-(2-(1-(4-феноксифеніл)- | (СОСІ») б 8,19 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,37-7,28 | МСВР(В) т/7 етиламіно)піримідин-4-іл)-3-окса-1- | (м, 5Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,01-6,96 (м, 431,2073 (МАН); азаспіро(4,4|нонан-2-он АН), 5,47 (шир.с, 1Н), 5,12-5,05 (м, 1), 4,11-4,07 (м, 2Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,42 (шир.с, 1Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 1,77 (шир.с, 1Н), 1,68-1,61 (м, 2Н), 1,58 (д, 9У-6,9 Гц,
ЗН), 1,54-1,46 (м, 2Н) 252: (5)-4,4-диметил-3-(2-(1-(4- (СОСІ») 6 8,19 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,38-7,26 | МС т/; 405,1 феноксифеніл)- (м, 5Н), 7,11 (тт, 9У-7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,01- | (МАН): етиламіно)піримідин-4- 6,94 (м, 4Н), 5,37 (шир.с, 1Н), 5,01 (д, іл)уоксазолідин-2-он 99,1 Гу, 1Н), 4,09-3,93 (м, 2Н), 1,71 (с,
ЗН), 1,57 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 1,28 (м, ЗН) 253: (5)-3-(2-((5)-1-(1-бензил-5- 8,49 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,84-7,38 (м, 7Н), МСВР(В) (МАН) метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)аміно)- | 5,65 (с, 1,2Н), 5,55 (с, 0,8Н), 5,43 (дкв, 421,2338 піримідин-4-іл)-4- у-8,9, 6,9 Гц, 1Н), 5,11 (тт, 9У-6,1, 3,6 Гц, ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 4,79-4,60 (м, 2Н), 2,76 (дтт, 9У-22,3, 7,2, 3,5 Гц, 1Н), 2,56 (2с, ЗН), 1,87 (2д, 9-6,9 Гу, ЗН), 1,22 (г2д, 9-71 Гц, ЗН), 1,13 (дд, 5-6,9 Гц, ЗН) 254: (5)-3-(2-((5)-1-(1-бензил-3- 8,14 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,38 (д,| МСВР(В) (МАН) метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)аміно)- | 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,25 (м, ЗН), 7,24-7,17 |421,2340 піримідин-4-іл)-4- (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,06 (кв, У-6,9 Гц, ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 4,76 (дт, У-7,5, 3,9 Гу, 1Н), 4,42-4,32 (м, 2Н), 2,38 (шир.с, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 1,51 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,86 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,75 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН) 255: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(1- І"Н ЯМР (400 МГц, Метр) б 8,16 (д, 95,8 | МСВР(В) (М--Н) метил-1 Н-піразол-4-іл)етиламіно)- | Гц, 0,5Н), 8,14 (д, У-5,8 Гц, 0,5Н), 7,54 (с, | 421,2340 піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он 0,5Н), 7,48 (с, 0,5Н), 7,44 (с, 0,5Н), 7,40 (д, 9-2,0 Гц, 0,5Н), 7,38 (д, 9-20 Гу,
О,5БН), 7,38 (с, 0,5Н), 5,11 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,75 (дкв, У-9,4, 3,7 Гц, 1Н), 4,46-4,29 (м, 2Н), 3,85 (д, 9-5,5 Гц, ЗН), 2,62 (ддкв, 9-10,4, 7,0, 3,5 Гц, 0,5Н), 2,40 (шир.с, 0,5Н), 1,53 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,98 (д, 9-71
Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 9-71 Гц, 1,5Н), 0,86 (д, 97,0 Гу, 1,5Н), 0,78 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н).
МСВР(В) (МАН) 421,2340 вирахувано
М.А-Н) 4212352 256: (5)-3-(2-((5)-1-(3-(1Н-піразол- |8,20 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, У-5,8 Гц, МСВР(В) (МАН) 1-іл/уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- | 1Н), 7,75 (т, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,72 (д,9-1,8 . |393,2036 іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 7,58 (ддд, У-8,0, 2,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,43 (т, У9-7,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,56-6,49 (м, 1Н), 5,13 (кв, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,39-4,19 (м, 2Н), 1,82 (шир.с, 1Н), 1,58 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,56 (шир.с, 6Н)
257: (5)-3-(2-((5)-1-(4-(1Н-піразол- |8,18 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, У-5,8 Гц, МСВР(В) (МАН) 1-іл/уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- | 1Н), 7,72 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 7,69 (д, 9У-1,9.1393,2050 іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гу, 1Н), 6,56-6,49 (м, 1Н), 5,11 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,40-4,24 (м, 2Н), 1,86 (с, 1Н), 1,57 (д,
У-7,1 Гу, ЗН), 0,71 (с, ЗН), 0,59 (с, ЗН) 258: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(5- 8,17 (дд, У-5,8, 4,6 Гц, 1Н), 7,67 (с, 0,5Н), | МСВР(В) (МАН) метил-1-феніл-1Н-піразол-4- 7,61 (с, 0,5Н), 7,55 (дд, 9У-8,5, 6,7 Гц, 2Н), І1407,2202 іл)етиламіно)-піримідин-4- 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,44 (ддд, У-8,1, 3,3, 1,4 іл)уоксазолідин-2-он Гц, 2Н), 7,40 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,17 (дкв, 910,4, 6,9 Гц, 1Н), 4,83-4,77 (м, 1Н), 4,45- 4,34 (м, 2Н), 2,66 (тд, 9У-7,0, 3,5 Гц, 0,5Н), 2,45 (шир.с, 0,5Н), 2,32 (с, 1,5Н), 2,31 (с, 1,5Н), 1,59 (дд, 9У-6,8, 1,7 Гц, ЗН), 1,01 (д, 9У-7,0 Гу, 1,5Н), 0,94-0,85 (м, ЗН), 0,81 (д, 3-6,9 Гу, 1,5Н) 259: (Н)-3-(2-((5)-1- 8,60 (ддд, 9У-4,8, 1,7, 0,9 Гу, 1Н), 8,10 (д, | МСВР(В) (МАН) фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)-4- |9У-5,7 Гц, 1Н), 7,89 (тд, 9У-7,7, 1,8 Гц, 1Н), | 362,1617 (піридин-2-іл)уоксазолідин-2-он 7,46-7,36 (м, ЗН), 7,33-7,28 (м, 4Н), 7,21 (ддд, У-8,6, 5,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,66 (шир.с, 1Н), 4,79 (т, У-8,9 Гц, 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 4,31 (дд, У-8,9, 3,8 Гц, 1Н), 1,22 (д, 3-6,6 Гц, ЗН) 260: (5)-3-(2-((5)-1-(2- 8,51 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,76-7,51 (м, ЗН), МСВР(В) (МАН) фторфеніл)етиламіно)-піримідин-4-| 7,48-7,37 (м, 2Н), 5,71 (кв, 9У-7,0 Гц, 1Н), /|393,2026 іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он 5,06-5,02 (м, 1Н), 4,75-4,61 (м, 2Н), 2,30 (шир.с, 1Н), 1,89 (д, 9У-7,0, ЗН), 1,10 (д, 97,1 Гу, ЗН), 0,95 (д, 9У-7,0 Гу, ЗН) 261: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(6- |8,25-8,05 (м, 2Н), 7,83 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, | МСВР(В) (М.Н) феноксипіридин-З-іл)етиламіно)- 1Н), 7,50-7,34 (м, ЗН), 7,27-7,16 (м, 1Н), 1/420,2019 піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он 7,15-7,02 (м, 2Н), 6,89 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 5,10 (кв, У-7,1 Гу, 1Н), 4,75-4,61 (м, 1Н), 4,41-4,29 (м, 2Н), 1,94 (шир.с, 1Н), 1,56 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,78 (шир.с, ЗН), 0,70 шир.с, ЗН 262: (5)-3-(5-фтор-2-(1-(4- 8,16 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,45-7,28 (м, 4Н), МСВР(В) (МАН) феноксифеніл)- 7,09 (тт, 9У-7,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,02-6,89 (м, /|395,1507 етиламіно)піримідин-4- АН), 4,99 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,58-4,48 (м, іл)уоксазолідин-2-он 2Н), 4,18 (ддд, У-9,7, 8,5, 7,2 Гц, 1Н), 3,99 (шир.с, 1Н), 1,52 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН) 263: (5)-3-(2-(1-(4-феноксифеніл)- |8,09 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,43-7,29 (м, 5Н), МСВР(В) (М-А-Н) етиламіно)піримідин-4- 7,09 (тт, 9У-7,3,1,1 Гц, 1Н), 7,00-6,90(м, /|377,1600 іл)уоксазолідин-2-он АН), 5,07 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,53-4,41 (м, 2Н), 4,21 (ддд, 9У-10,5, 9,2, 7,0 Гц, 1Н), 4,01 (шир.с, 1Н), 1,53 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН) 264: (45)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(4- 8,12 (дд, У-8,5, 5,8 Гц, 1Н), 7,35 (дд, ((тетрагідро-2Н-піран-4- 925,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,32-7,19 (м, 2Н), 6,95- іл)уокси)феніл)етил)- 6,86 (м, 2Н), 4,98 (дкв, У-25,6, 7,2 Гц, 1Н), аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-| 4,68 (шир.с, 0,5Н), 4,59-4,48 (м, 1,5Н), он 4,39-4,25 (м, 2Н), 4,01-3,90 (м, 2Н), 3,65- 3,53 (м, 2Н), 2,74-2,61 (м, 0,5Н), 2,08-1,96 (м, 2Н), 1,95 (шир.с, 0,5Н), 1,78-1,64 (м, 2Н), 1,50 (дд, У-6,9, 1,6 Гц, ЗН), 1,01 (д, 97,0 Гу, 1,5Н), 0,88 (д, У-6,9 Гц, 1,5Н), 0,75 (шир.с, 1,5Н), 0,62 (шир.с, 1,5Н)
265: (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4- 8,14 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) (МАН) фторфенокси)феніл)- 1Н), 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, 2Н), /437,1981 етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 7,01-6,94 (м, 2Н), 6,94-6,89 (м, 2Н), 5,06 ізопропілоксазолідин-2-он (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,71 (шир.с, 1Н), 4,41- 4,29 (м, 2Н), 1,99 (шир.с, 1Н), 1,52 (д,
У-7,0 Гц, ЗН), 0,77 (шир.с, ЗН), 0,67 (шир.с, ЗН) 266: (Н)-3-(2-((5)-1-(4- 8,46 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,84-7,73 (м, 5Н), МСВР(В) (МАН) бромфеніл)етиламіно)-піримідин-4-1| 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,64 (дд, 9У-7,1,1,8 Гц, 1439,0762 іл)-4-фенілоксазолідин-2-он 2Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 5,92 (дд, уУ-8,6, 4,0
Гц, ТН), 5,13 (т, 9У-8,7 Гу, 1Н), 4,98 (кв, 98,4, 7,5 Гц, 1Н), 4,55 (дд, У-8,7, 4,0 Гц, 1Н), 1,58 (д, 9-7,0 Гц, ЗН) 267: (Н)-3-(2-((5)-1- 8,60 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,55 (дд, У-4,8, 1,5 | МСВР(В) (М.Н) фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)-4- | Гц, 1Н), 8,12 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,81 (дт, 362,1615 (піридин-3-іл)уоксазолідин-2-он 9у-7,8, 2,0 Гц, 1), 7,54-7,47 (м, 1Н), 7,41 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,25 (м, 4Н), 7,25- 7,17 (м, 1Н), 5,60 (шир.с, 1Н), 4,80 (т, 98,9 Гу, 1Н), 4,61 (шир.с, 1Н), 4,27 (дд, 929,0, 4,1 Гц, 1Н), 1,25 (шир. д, 9У-7,5 Гц, зн 268: (Н)-3-(2-((5)-1- 8,61-8,60 (м, 2Н), 8,14 (д, У-5,8 Гц, 1Н), МСВР(В) (МАН) фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)-4- | 7,43 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 362,1610 (піридин-4-іл)/оксазолідин-2-он 7,32 (т, У9-7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,17 (м, ЗН), 5,57 (шир.с, 1Н), 4,680 (т, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,55 (шир.с, 1Н), 4,22 (дд, У-9,0, 4,1 Гц, 1Н), 1,20 (шир.с, ЗН) 269: (5)-3-(2-((5)-1-(3- 8,46 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-5,8 Гц, МСВР(В) (МАН) метоксифеніл)- 1Н), 7,64-7,52 (м, 5Н), 7,48 (т, 9-7,8 Гц, 391,1771 етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 1Н), 7,11-7,03 (м, ЗН), 6,18 (дд, 9У-8,7, 3,7 фенілоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 5,25-5,13 (м, 2Н), 4,60 (дд, 9У-8,7, 3,7 Гц, 1Н), 4,10 (с, ЗН), 1,81 (д, 9-7,0 Гу, зн 270: (45)-3-(2-(1-(біфеніл-4- 8,50-8,45 (м, 1Н), 7,95 (ддт, 9У-7,6, 5,3, 2,3 | МСВР(В) (МАН) іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-5,5- |Гц, ЗН), 7,83-7,64 (м, 8Н), 7,63-7,54 (м, 465,2284 диметил-4-фенілоксазолідин-2-он |2Н), 7,49 (дд, У-4,9, 3,0 Гц, 2Н), 5,83 (с, 0,5Н), 5,57 (с, 0,5Н), 5,29-5,24 (м, 0,5Н), 5,04-4,99 (м, 0,5Н), 2,02 (с, 1,5Н), 1,85- 1,84 (м, ЗН), 1,62 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 1,35 (д, 9У-3,3 Гц, ЗН) 271: (5)-3-(2-((5)-1-(4- 8,15 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,41-7,29 (м, 2Н), МСВР(В) (МАН) фторфеніл)етиламіно)-піримідин-4-1| 7,25 (д, уУ-5,8 Гц, 1Н), 7,09-6,98 (м, 2Н), 359,1889 іл)-4-ізопропіл-4-метилоксазолідин-!| 4,96 (кв, уУ-7,1 Гц, 1Н), 4,29 (д, 9У-9,0 Гц, 2-он 1Н), 3,88 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 2,17 (шир.с, 1Н), 1,70 (с, ЗН), 1,53 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,70 (шир.с, ЗН), 0,44 (шир.с, ЗН) 272: (5)-4,4-диметил-3-(2-(1-(4-((4- | 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,35-7,26і (м, 4Н), | МСВР(В) (МН) метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)- | 7,17 (д, 9У-5,9 Гу, 1Н), 5,02 (кв, У-6,9 Гц, 1|425,2661 етиламіно)піримідин-4- 1Н), 4,06 (кв, У-8,4 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), іл)уоксазолідин-2-он 2,49 (шир.с, 8Н), 2,28 (с, ЗН), 1,70 (с, ЗН), 1,53 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,15 (шир.с, ЗН) 273: (8)-5,5-диметил-3-(2-((5)-1-(4- | 8,09 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (м, ЗН), МСВР(В) (МАН) ((4-метилпіперазин-1- 7,36 (тт, 9У-7,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,30 (с, 4Н), 501,2971 іл)уметил)феніл)етиламіно)- 7,21 (шир.с, 2Н), 5,22 (шир.с, 1Н), 4,58 піримідин-4-іл)-4- (шир.с, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 2,50 (шир.с, 8Н), фенілоксазолідин-2-он 2,28 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,19 (д, 9У-6,8 Гц,
ЗН), 0,99 (с, ЗН)
274: (5)-5,5-диметил-3-(2-((5)-1-(4- | 8,08 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,45 (д, У-5,8 Гц, МСВР(В) (МАН) ((4-метилпіперазин-1- 1Н), 7,38-7,23 (м, ЗН), 7,16 (т, 927,5 Гц, 501,2981 іл)метил)феніл)- АН), 7,00 (шир.с, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 4,89- етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 4,83 (м, 1Н), 3,49 (д, 9У-2,3 Гц, 2Н), 2,50 фенілоксазолідин-2-он (шир.с, 8Н), 2,29 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 1,44 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,00 (с, ЗН) 275: (5)-4-ізопропіл-4-метил-3-(2- /|8,14 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,29 (с, АН), 7,24 (д, ((5)-1-(4-((4-метилпіперазин-1- 95,9 Гц, 1Н), 4,97 (р, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,60 іл)уметил)феніл)- (шир.с, 1Н), 4,29 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,88 (д, етиламіно)піримідин-4- 9-9,0 Гц, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,59 (шир.с, іл)уоксазолідин-2-он 8Н), 2,28 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН), 1,52 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,70 (шир.с, ЗН), 0,39 (шир.с, ЗН) 276: (5)-4-ізопропіл-5,5-диметил-3- | 8,14 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,39-7,20 (м, 5Н), МеОВР(В) (МАН) (2-((5)-1-(4-((4-метилпіперазин-1- |5,09 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,49 (шир.с, 1Н), 1453,2975 іл)уметил)феніл)етил)- 3,52 (с, 2Н), 2,57 (шир.с, 8Н), 2,32 (с, ЗН), аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-| 2,03 (шир.с, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,51 (д, он 9У-7,0 Гу, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 0,75 (шир.с,
ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН) 277: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- |8,60 (ддд, 9У-4,9, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, | МСВР(В) (МН) (піридин-2-іл)уфеніл)-етиламіно)- 95,8 Гу, 1Н), 7,94-7,86 (м, ЗН), 7,84 (дт, |404,2089 піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он 9у-7,9,1,2 Гц, 1Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 7,41- 7,32 (м, 2Н), 5,12 (кв, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,40-4,18 (м, 2Н), 1,83 (шир.с, 1Н), 1,58 (д, 9-7,1 Гц, ЗН), 0,68 (шир.с,
ЗН), 0,56 (шир.с, ЗН) 278: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(6- /|8,60 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,18 (д, У-5,8 Гц, МСВР(В) (МАН) фенілпіридин-З-іл)- 1Н), 7,95-7,89 (м, 2Н), 7,87 (дд, 9У-8,2, 2,3 | 4042079 етиламіно)піримідин-4- Гц, 1Н), 7,81 (дд, У-8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,55- іл)уоксазолідин-2-он 7,42 (м, ЗН), 7,40 (д, У-5,8 Гу, 1Н), 5,16 (кв, 9-71 Гц, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,40- 4,22 (м, 2Н), 1,74 (шир.с, 1Н), 1,62 (д,
У-7,0 Гц, ЗН), 0,67 (шир.с, ЗН), 0,57 (шир.с, ЗН) 279: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1- 8,81 (дд, 9У-4,3, 1,6 Гу, 1Н), 8,32 (дт, МСВР(В) (МАН) (хінолін-б6-іл)/етиламіно)-піримідин- /|-8,2, 1,1 Гц, 1Н), 8,18 (д, У-5,8 Гц, 1Н), /|378,1930 4-іл)уоксазолідин-2-он 8,01 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,89-7,76 (м, 2Н), 7,53 (дд, У-8,3, 4,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, У-5,8
Гц, ТН), 5,24 (кв, 9-71 Гц, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 4,30 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 4,22 (шир.с, 1Н), 1,64 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,49 (шир.с, 1Н), 0,35 (шир.с, 6Н) 280: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1- 8,81 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гу, 1Н), 8,34 (дт, МСВР(В) (МАН) (хінолін-7-іл/уетиламіно)-піримідин- |.)-8,4, 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), /|378,1941 4-іл/уоксазолідин-2-он 8,00 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,68 (дд, У-8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 98,3, 4,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,23-5,17 (м, 1Н), 4,50 (шир.д, У-84,2 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 4,19 (шир.с, 1Н), 2,68 (пд, 9-7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,65 (д, 9У-7,0
Гц, ЗН), 1,01 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,86 (д, 3-6,9 Гц, ЗН 281: (5)-3-(2-((5)-1-(4- 8,17 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,81-7,71 (м, 4Н), МСВР(В) (МАН) бензоїлфеніл)- 7,69-7,61 (м, 1Н), 7,59-7,49 (м, 4Н), 7,39 1431,2072 етиламіно)піримідин-4-іл)-4- (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 5,15 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), ізопропілоксазолідин-2-он 4,67 (шир.с, 1Н), 4,41-4,23 (м, 2Н), 1,75 (шир.с, 1Н), 1,58 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,69 (шир.с, ЗН), 0,61 (шир.с, ЗН)
282: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-(2- 8,18 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-7,3 Гц, МСВР(В) (МАН) метил-1Н-імідазол-1- 1Н), 7,71-7,62 (м, ЗН), 7,58 (дд, 9У-10,9, 425,2093 іл/уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- 1,9 ГЦ, 1Н), 7,51 (дд, У-8,2,1,8 Гу, 1Н), іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он 5,33 (шир.с, 1Н), 4,81-4,73 (м, 1Н), 4,46- 4,36 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,03 (шир.с, 1Н), 1,64 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,84 (шир. д, 9У-7,2
Гц, ЗН), 0,70 (шир.д, 9У-7,2 Гц, ЗН) 283: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(4-(2- |8,15 (дд, У-8,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,60-7,50 (м, | МСВР(В) (Мк) метил-1Н-імідазол-1- 2Н), 7,42-7,32 (м, ЗН), 7,14 (дд, 9У-13,3, 406,2217 іл/уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- 1,5 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 9У-3,5, 1,5 Гц, 1Н), іл)уоксазолідин-2-он 5,17 (кв, У-7,1 Гу, 0,5Н), 5,07 (д, 9-74 Гу, 0,5Н), 4,71 (шир.с, 0,5Н), 4,50 (шир.с, 0,БН), 4,40-4,24 (м, 2Н), 2,67 (ддкв, у-10,6, 7,0, 3,6 Гц, 0,5Н), 2,323 (с, 1,5Н), 2,321 (с, 1,5Н), 1,95 (шир.с, 0,5Н), 1,58 (дд, 9У-7,0,2,3 Гц, ЗН), 1,02 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 9У-6,9 Гц, 1,5Н), 0,76 (шир.с, 1,5Н), 0,64 (шир.с, 1,5Н) 284: (5)-3-(2-((В8)-1- МСВР(В) т/2 циклопентилетил)-аміно)піримідин- 319,2133 (МАН), 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он КТ-2,68 хвил. 285: (5)-3-(2-(((5)-1-(4- МСВР(В) т/2 (диметиламіно)феніл)- 370,2227 (МАН), етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- КТ-2,47 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он 286: М-(3-((5)-1-((4-((5)-4-ізопропіл- МСВР(В) т/2 2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- 384,2032 (МАН)», іл)аміно)етилфеніл)-ацетамід КТ-1,97 хвил. 287: (5)-3-(2-((5)-1-11 Н- МСВР(В) т/2 бензо|Ч|імідазол-2-іл)/етил)аміно)- 367,1887 (МАН): піримідин-4-іл)-4- КТ-2,39 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он 288: (5)-3-(2-(((5)-1-(4-((4- МСВР(В) т/2 хлорфеніл)сульфоніл)- 501,1343, (МАН): феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)- КТ-2,68 хвил. 4-ізопропілоксазолідин-2-он 289: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4- МСВР(В) т/2 нітрофеніл)етил)-аміно)піримідин- 372,1672, (МАН)», 4-іл)уоксазолідин-2-он КТ-2,59 хвил. 290: (5)-3-(2-(((5)-1-(4- МСВР(В) т/2 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он КТ-2,17 хвил. 291: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5- МСВР(В) т/2 (метилтіо)-1,3,4-оксадіазол-2- 365,1367, (МА-Н)», іл)етил)аміно)-піримідин-4- КТ-1,88 хвил. іл)уоксазолідин-2-он 292: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5- | (СОСІ») б 8,15 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,87-7,74 | МСВР(В) т/7 феніл-1,3,4-тіадіазол-2- (м, 2Н), 7,51 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,46-7,28 | 411,1596 (М-Н)», іл)етил)аміно)піримідин-4- (м, ЗН), 6,39 (ш, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,58 (дт,| КТ-2,54 хвил. іл)уоксазолідин-2-он 98,3, 3,3 Гц, 1Н), 4,29-4,12 (м, 2Н), 1,94- 1,80 (ш, 1Н), 1,74 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,69 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,60 (д, 9-7,2 Гц, ЗН) 293: (5)-3-2-11-(5-Хлор-1 Н- МСВР(В) т/2 бензоіїмідазол-2-іл)- 400,1414, етиламіно|піримідин-4-іл)-4- КТ-2,04 хвил. ізопропіл-оксазолідин-2-он
294: (5)-3-(2-(5)-1-І(5-(2,2-Диметил-| (СОСІзв) б 8,22 (д, 9-5,7 Гц, 1,0Н), 7,52 (д, | МСВР(В) т/7 пропіл)ізоксазол-З-іл|встиламіно)- 1|-5,8 Гц, 0,95Н), 5,92 (с, 0,96Н), 5,50 (д, /|387,2271 піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- у-7,5 Гц, 0,97Н), 5,22 (с, 0,83Н), 4,72 (д, оксазолідин-2-он 98,3 Гу, 1,0Н), 4,42-4,20 (м, 2,06Н), 3,51 (с, 0,27Н), 2,61 (с, 2,05Н), 1,62 (д, 9У-7,0
Гц, 4,13Н), 0,97 (с, 8,95Н), 0,90 (д, 9-7,0
Гц, 2,56Н), 0,80 (д, 9У-7,0 Гц, 2,93Н) 295: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(5- (СОСІ») 6 8,93 (д, 9У-5,9 Гц, 4Н), 8,26-8,17 | МСВР(В) т/2 фенілпіримідин-2-іл)етиламіно)- (м, 2Н), 7,64-7,44 (м, 12Н), 6,41 (шир.с, 405,2024 та піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 5,31 (шир.с, 1Н), 4,79-4,65 (м, 2Н), 405,2025 (МАН); 4,41-4,24 (м, 4Н), 2,65 (дддд, 9У-27,4, 14,1, 7,1, 3,5 Гц, 1Н), 2,20 (шир.с, 1Н), 1,75- 1,64 (м, 4Н), 1,07-0,85 (м, 9Н), 0,78 (с, ЗН) 296: бензиловий ефір 4-1(5)-1-(4- МСВР(В) ((5)-4-Ізопропіл-2-оксо- (М-)-467,2533 оксазолідин-З3-іл)-піримідин-2- КТ: 2,83 хвил. іламіно|-етилу-піперидин- 1- карбонової кислоти 297: (5)-3-(2-((5)-1-(5-бромпіридин- МСВР(В) т/2 2-іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- 406,0870 (М.-Н)», ізопропілоксазолідин-2-он КТ: 2,50 хвил. 298: 3-(5-фтор-2-((1-(5-(4-фтор-3- МСВР(В) т/2 метилфеніл)піридин-2- 412,1578 (М.АН)У», іл)етил)аміно)-піримідин-4- КТ: 2,35 хвил. іл)уоксазолідин-2-он 2399: 3-(2-(1-(5-(4- МСВР(В) т/2 фторфенокси)піримідин-2- 411,1572 (МАН)У», іл)етиламіно)-піримідин-4- КТ: 2,25 хвил. іл)уоксазолідин-2-он 300: 3-(5-фтор-2-(1-(5-(4- МСВР(В) т/2 фторфенокси)піримідин-2-іл)- 415,1320 (М.АН)», етиламіно)піримідин-4- ЕТ: 2,26 хвил. іл)уоксазолідин-2-он 301: (45)-3-(2-(1-(5-(2,4- (СОСІ») 6 8,45 (д, 9-46 Гц, 4Н), 8,21 (д, МС т/ 471,8 дифторбензилокси)-піримідин-2- 95,8 Гц, 2Н), 7,53-7,А41 (м, 4Н), 6,93 (МаАН) іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- (ддддд, у-19,9, 9,8, 8,7, 2,6,1,2 Гц, 4Н), ізопропілоксазолідин-2-он 6,21 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 5,21 (шир.с, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,74 (дт, 9-7,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,66 (д, 9-7,4 Гу, 1Н), 4,38- 4,24 (м, 4Н), 2,65 (ддкв, 9У-10,5, 7,1, 3,5
Гц, 1Н), 2,30 (шир.с, 1Н), 1,65-1,59 (м, 6Н), 1,01 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,89 (дкв, 97,6, 4,9, 4,4 Гц, 6Н), 0,79 (д, 9У-6,5 Гц, зн 302: (5)-3-(2-(5)-1-(4-(4-Фтор- РХ-МС т/: фенокси)-циклогексил)|-етиламіно)- 442,53 (МАН); піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- КТ. 1,77 хвил. оксазолідин-2-он 303: (45)-3-(2-(1-(5-(5-бромпіридин-| (СОСІз) б 8,62-8,49 (м, 6Н), 8,44-8,36 (м, | МСВР(В) т/7
З-ілокси)піримідин-2-іл)етиламіно)- | 2Н), 8,22 (дд, 9У-5,7, 0,6 Гц, 2Н), 7,57-7,46 | 500,1038 та піримідин-4-іл)-4- (м, 4Н), 6,14 (шир.с, 2Н), 5,33 (шир.с, 2Н), | 500,1034 (М.--Н)- ізопропілоксазолідин-2-он 4,76 (дт, уУ-8,2, 3,4 Гц, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,40-4,26 (м, 4Н), 2,67 (рд, 9-7,0, 3,4 Гу, 1Н), 2,32 (шир.с, 1Н), 1,69-1,61 (м, 6Н), 1,02 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,99-0,80 (м, 9Н) 304: (5)-3-(2-((5)-1-(5- (СОСІ») 6 8,58 (с, 2Н), 8,12 (д, У9-5,8 Гц, РХ-МС т/ 363,1 хлорпіримідин-2-іл)етиламіно)- 1Н), 7,40 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 5,97 (шир.с, (МАН) АТ. 1,39 піримідин-4-іл)-4- 1Н), 5,17 (шир.с, 1Н), 4,63 (дт, 9У-8,0,3,2 | хвил. ізопропілоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 4,29-4,15 (м, 2Н), 2,10 (шир.с, 1Н), 1,50-1,46 (м, ЗН), 0,88-0,66 (м, 6Н)
305: (5)-3-(2-((5)-1-(5-(3-хлор-4- (СОСІ») 6 8,36 (с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,41 (д,| МСВР(В) т/2 фторфенокси)піримідин-2- 925,4 Гу, 1Н), 7,15-7,00 (м, 2Н), 6,85 (ддд, | 473,1484 (МАН): іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- 929,0, 3,7, 3,0 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,21 ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,66 (дт, У-8,3, 3,4 Гу, 1Н), 4,30-4,16 (м, 2Н), 2,25 (шир.с, 1Н), 1,56- 1,51 (м, ЗН), 0,85-0,78 (м, ЗН), 0,77-0,70 (м, ЗН) 306: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(5- МСВР(В) т/2 (піридин-3-ілокси)-піримідин-2- 422,1938, ВТ 1,91 іл)етиламіно)-піримідин-4- хвил. та іл)уоксазолідин-2-он 422,1944, ВТ 2,01 хвил. (МАН). 307: (45)-3-(2-(1-(5-(3- (СОСІ») 6 8,43 (д, 9У-4,9 Гц, 4Н), 8,21 (д, МСВР(В) т/2 фторбензилокси)-піримідин-2- 95,7 ГЦ, 2Н), 7,49-7,34 (м, 4Н), 7,26-7,02 |453,2048 та іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- (м, 6Н), 6,20 (шир.с, 1Н), 6,11 (шир.с, 1Н), | 453,2047 (М.-АН)- ізопропілоксазолідин-2-он 5,22 (шир.с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,74 (дт, 97,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,38- 4,23 (м, 4Н), 2,66 (гепт.д, 9У-7,0, 3,5 Гц, 1Н), 2,26 (шир.с, 1Н), 1,64-1,58 (м, 6Н), 1,00 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,94-0,85 (м, 6Н), 0,78 (шир.с, ЗН) 308: (5)-3-(2-((5)-1-(5-йодпіримідин- МСОВР(В) т/2 2-іл)уетиламіно)-піримідин-4-іл)-4- 454,0614 (М), ізопропілоксазолідин-2-он КТ 2,35 хвил. 309: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(5-(5- МСВР(В) т/2 (трифторметил)піридин-2- 490,1800, АТ 2,17 ілокси)піримідин-2-іл)етиламіно)- хвил. та піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он 490,1795, ВТ 2,23 хвил. (МАН). 310: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1- МСВР(В) т/2 (піримідин-2-іл)етиламіно)- 329,1728, ВТ 1,81 піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он хвил. та 329,1726, ВТ 1,93 хвил. (МАН): 311: (45)-3-(2-(1-(4-(4- (СОСІ») 6 8,56 (дд, 9У-5,7, 2,3 Гц, 2Н), 8,20 | МСВР(В) т/2 фторфенокси)-піримідин-2-іл)- (дд, 9У-5,7, 4,0 Гц, 2Н), 7,46 (дд, 9У-5,7, 4,4 | 4А39,1887 та етиламіно)піримідин-4-іл)-4- Гц, 2Н), 7,20-7,00 (м, 8Н), 6,71 (дд, 9У-5,7, | 439,1887 (МАН) ізопропілоксазолідин-2-он 2,0 Гц, 2Н), 6,03 (шир.с, 1Н), 5,87 (шир.с, 1Н), 5,11 (шир.с, 2Н), 4,72-4,61 (м, 2Н), 4,40-4,23 (м, 4Н), 2,59 (ддп, 9У-10,5, 71, 3,5 Гц, 1Н), 2,21 (шир.с, 1Н), 1,59-1,55 (м, 6Н), 1,00-0,85 (м, 9Н), 0,80 (д, 9-63 Гц, зн 312: (5)-3-(2-((5)-1-(4-((25, 68)-2,6-| "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 м.д. 0,63 РХМС т/ 454,3 диметил-морфоліно)- (шир.с, ЗН), 0,79 (шир.с, ЗН), 1,20 (дд, (М-еАН)», ВТ 0,57 метил)феніл)-етиламіно)піримідин- | 9-6,26, 2,74 Гц, 6Н), 1,58 (д, 9У-7,04 Гц, хвил. 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он /|ЗН), 2,54-2,82 (м, 2Н), 3,73-3,90 (м, 2Н), 4,32 (д, 93,52 Гц, 2Н), 4,39 (д, 9-5,87 Гу, 2Н), 4,68-4,78 (м, 1Н), 5,15-5,31 (м, 1Н), 7,51 (с, 4Н), 7,62-7,76 (м, 1Н), 8,08-8,22 (м, 1Н)
Сполуки у Таблиці 9 отримували з використанням способів, аналогічних тим, які описані для одержання сполук Прикладів 1, 113 та 171-212, включаючи хіральне розділення для виділення двох діастереомерів.
Таблиця 9
М Ге) й о чи о сор уко, вові й КИ У водо ато тре ХХ 07 о о ле о мб о "1 у в, се, ушо, м га тре є и х мА с М - М Щі
Е о- Ки мо уві 7 Го -е М КО «ТАМ, «МА,
М Ж су" т й Е х ля в збо щі ( ) ме й
М Ге! іх Ме: |в) мо ді рф А «МА, ще а нм тм М
Ї сі с в) й ще ооо ме о м-н о чо ов вве «МАМ, - ї/ -
ТО
М. 2 | у й
МОЗ о М" Ме
ЩО в о У о «А, ща ач ще су" ке лора я М к-/
Ам М у. Щі «7 щі щ /- Мт
З 2 и ве ней - ща є лу пд бу --- лу - нт Щі уч КУ
Ба Щі )
М» м о М о і; у «А КА, «Те,
З ра о до й г: Ге) с ві «А «А о Су о -бу гр я о с З по я
М -о З Ж - Ще о
М о Мо» о м: о вові в; ві дер чи що, ще, в ош! вда шн в о Є е о вові МА, во о ом я тре КЗ се щи мур В Щ ше
М» о пллл о Ї ВИ; «М ше в А
Ж Ж Ж ню в и ию І, им Кл Ше А " -ї ОО З Щі як М» о мн с М» о ой, од, ча в, т З й
Мт» о о м о со У о-- КА ч «А, х Сх ие, пи
Кк «А «КА в? 7 АЛ М я-/ М я-/ о Оу
Ге: о М» Ге) М»
М я М. їх о її
М» Ге)
М» о ві і М о
СІ веб. ноша; Се, ак СЯ М З М -о я
Щі! КЕ сі
М Ге) М" а Ге! м: (Ф) ві ві в ие серии, ср,
Кн Му в М Мо я-/
Щі З Щі
М" (9) М» Го) фе о ово ви А а 8. мм Су Мн 1 М -ї б 7 о сі
У / с
М" Ге) М» о сові уві о.
М й Н о М с) нм М «АХ
Ум Му І ЯЩИ и і зашкі ри що мем У -о З ія 4 з с р І; «АХА щи - лу КЗ и МУ
М 4 Ш ум - о т с 9 й в
М- / з о м з о й о и, обо нечке «А м Її ЩІ ї- мм" а бр н ді д; зе -о0 Е м о ві м» о в Х ще 8. ; ві АХ Му чу Кі о-М ним сМм То М ух; І су с -, З / І 7 У М У сі Е о
448 в 449 450 в 451 452 в 453
М" о М" й о М" (Фо) ві ві Фі не «Х, ще ко нем «о м / м ре 4- о Е Е
Е
454 8 455
М" Ге! М" (Ф) ві | ГА ще а нич «о не «А
Й ї ї з ї
УК щі Ж щі | р що
Е
. ЕЕ
Е Е й нини жннинининниншнн шили о. ще «А син - Ж ло
Е
Таблиця 10
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР, умови для хірального розділення та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 9
Умови для хірального розділення, ідентифікація піку та аналітичні дані 313 в 314: 4-(4-метоксифеніл)-5,5- |Хіральне розділення здійснювали за допомогою 5ЕС (ІА-Н, диметил-3-(2-((5)-1-(4- 5 МКМ, 20х50 мм) з використанням 28 95 МеоОнН у СО» з феноксифеніл)етиламіно)- одержанням (К)-4-(4-метокси-феніл)-5,5-диметил-3-(2- піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он ((5)-1-(4-феноксифеніл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-(4-метоксифеніл)-5,5- диметил-3-(2-((5)-1-(4-феноксифеніл)етил)аміно)- піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 313: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,03 (дд, уУ-5,9, 1,6
Гу, 1Н), 7,43 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 7,06-7,00 (м, 1Н), 6,98 (д, 9-8,2 Гц, 2Н), 6,94-6,86 (м, 4Н), 6,83-6,76 (м, 2Н), 5,24 (шир.с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,57 (шир.с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 1,24-1,09 (м, ЗН), 0,92 (с, ЗН); МСВР/(В) ітп/2 511,2326 (МН). 2-ий пік 314: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,11 (д, У-5,7 Гу, 1Н)У, 7,51 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,10 (тт, У-7,3, 1,2 Гу, 1Н), 7,06-6,90 (м, 6Н), 6,89-6,82 (м, 2Н), 6,82-6,75 (м, 2Н), 5,29 (с, 1Н), 5,09 (шир.с, 1Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 3,72 (с,
ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,48 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,01 (с, ЗН);
МСВР(В) т/2 511,2323 (МАН).
315 8. 316: (5)-4-метил-4-феніл-3-(2- | Хіральне розділення здійснювали за допомогою 5ЕС (ІА, 5 (1-«1-феніл-1 Н-піразол-4- мкм, 20х250 мм) з використанням 45 95 ІРГОН з 0,2 95 іл)етиламіно)-піримідин-4- ЕБМН у СО» з одержанням (5)-4-метил-4-феніл-3-(2-((Н)- іл)уоксазолідин-2-он 1-(1-феніл-1 Н-піразол-4-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-метил-4-феніл-3-(2-(((5)-1-(1- феніл-1Н-піразол-4-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 315: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,19 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,49-7,44 (м, 4Н), 7,37-7,28 (м, 4Н), 7,25-7,22 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 4,45 (шир.с, 1Н), 4,31-4,27 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,44 (д, 9У-6,8 Гц,
ЗН); МСВР(В) т/ 441,2036 (МАН). 2-ий пік 316: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,20 (д, У-5,8 Гу, 1Н), 7,67-7,63 (м, ЗН), 7,53 (с, 1Н), 7,49-7,44 (м, ЗН), 7,40- 7,37 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 4Н), 4,99 (шир.с, 1Н), 4,38 (шир.с, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,07 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 441,2039 (М.Н). 317 в 318: (Н)-4-метил-4-феніл-3-(2-| Хіральне розділення здійснювали за допомогою 5ЕС (ІА, 5 (1-«1-феніл-1 Н-піразол-4- мкм, 20х250 мм) з 45 95 ІРОН, модифікованого за іл)етиламіно)-піримідин-4- допомогою 0,2 96 Е2МН у СО» з одержанням (К)-4-метил-4- ілуоксазолідин-2-он феніл-3-(2-((5)-1-(1-феніл-1Н-піразол-4-іл)етил)- аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-метил-4- феніл-3-(2-((5)-1-(1-феніл-1 Н-піразол-4-іл)етил)аміно)- піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 317: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,20 (д, У-5,8 Гу, 1Н), 7,68-7,63 (м, ЗН), 7,53 (с, 1Н), 7,49-7,44 (м, ЗН), 7,41- 7,37 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 4Н), 4,98 (шир.с, 1Н), 4,39 (шир.с, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 1,07 (шир.с, ЗН); МСВР(В) т/2 441,2037 (М.Н). 2-ий пік 318: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,17 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,49-7,44 (м, 4Н), 7,36-7,29 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 5,02 (шир.с, 1Н), 4,45 (шир.с, 1Н), 4,31-4,26 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,44 (д, 9-68 Гц,
ЗН); МСВР(В) т/: 441,2039 (Ман). 319 а 320: (Н)-4-(4-фторфеніл)-3-(2- | Розділення здійснювали на колонці з силікагелем з (1-(1-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-4- | нормальною фазою з 10-50 95 етилацетат/гептан з іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- одержанням (К)-4-(4-фторфеніл)-3-(2-(((Н)-1-(1-(4- метилоксазолідин-2-он фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-4- метил-оксазолідин-2-ону та (К)-4-(4-фторфеніл)-3-(2-((5)- 1-(1-(4-фторфеніл)-1 Н-піразол-4-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)-4-метилоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 319: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,10 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,53-7,48 (м, ЗН), 7,44 (с, 1Н), 7,36 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,22-17,17 (м, 2Н), 7,09-7,03 (м, 2Н), 7,01-6,95 (м, 2Н), 4,98 (шир.с, 1Н), 4,33 (шир.с, 1Н), 4,15 (кв, 9У-8,6 Гц, 2Н), 1,90 (с,
ЗН), 1,04 (шир.с, ЗН); МСВР(В) п/з: 477,1827 (МАН). 2-ий пік 320: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,18 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,62-7,56 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, ЗН), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 6,93 (т, У-8,6 Гц, 2Н), 5,01 (шир.с, 1Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 4,30-4,23 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,45 (д, 3-6,8 Гц, ЗН); МСВР(В) т/: 477,1829 (МАН).
321 8 322: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(1- | Розділення здійснювали на колонці з силікагелем з (З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4- нормальною фазою з 10-50 9о етилацетат/гептан з іл)етиламіно)-піримідин-4- одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((А)-1-(1-(3- іл)уоксазолідин-2-он метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)- оксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(1-(3- метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 321: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,18 (дд, 9-3,3, 2,5
Гц, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-5,8 Гц, 1ТН), 7,38 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,31 (т, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, У-8,0, 2,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,89 (ддд, 9-81, 2,5, 0,9 Гц, 1Н), 5,21 (кв, У-6,8 Гц, 1Н), 4,81-4,73 (м, 1Н), 4,44-4,34 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 2,64 (пд,
У-7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,61 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 0,88 (д, У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (М.Н) 423,2141.
Вирахувано (МН) 423,2145. 2-ий пік 322: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,18 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,41 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,37 (т, 3-8,2 ГЦ, 1Н), 7,28 (т, У-2,3 Гц, 1Н), 7,24 (ддд, 9У-8,1, 21, 0,9 Гу, 1Н), 6,88 (ддд, У-8,3, 2,5, 0,9 Гц, 1Н), 5,19 (кв, У-6,9
Гу, 1Н), 4,74 (дт, У-7,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,42-4,28 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 2,31 (шир.с, 1Н), 1,61 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,79 (шир.с,
ЗН), 0,75-0,64 (шир.м, ЗН). МСВР(В) (М--Н) 423,2139.
Вирахувано (М.Н) 423,2145.
З23 в 324: 4-(4-(1-(4-((5)-4-ізопропіл-і Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС. (Колонка: 2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- | СпігаІрак-Ір (Зеті-Ргер 20 мм х 250 мм) Ізосгаїйіс:65 95 іламіно)етил)-5-метил-1 Н-піразол-1-| бО2:35 95 МеонН (добавка 5 мМ МН.АОН) з одержанням (5)- іл)бензонітрил 4-ізопропіл-3-(2-(((Н)-1-(1-(З-метокси-феніл)-1 Н-піразол-4- іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону та (5)-4- ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(1-(З-метоксифеніл)-1 Н-піразол-4- іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 323: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,16 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,95-7,88 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,40 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 5,19 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,79 (тд, У-5,7, 3,5
Гу, 1Н), 4,40 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 2,65 (пд, У-7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 1,59 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,00 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,89 (д, У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (МАН) 432,2138.
Вирахувано (МН) 432,2148. 2-ий пік 324: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,17 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,97-7,84 (м, 2Н), 7,77-7,63 (м, ЗН), 7,40 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,16 (кв, У-6,8 Гц, 1Н), 4,79 (дт, У-7,5, 3,8 Гц, 1Н), 4,43- 4,33 (м, 2Н), 2,41 (с, 4Н), 1,59 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,87 (шир.д,
У-7,1 Гц, ЗН), 0,80 (шир. д, 9У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (МАН) 432,2137. Вирахувано (М.Н) 432,2148.
325 8 326: (5)-3-(2-(1-(3,5-диметил- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної 1-феніл-1Н-піразол-4- колонкової хроматографії (Колонка АБ-Н 5мМ 20х250 мм іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 15 96 МЕОНяОЕА) з одержанням (5)-3-(2-((А)-1-(3,5- ізопропілоксазолідин-2-он диметил-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл)/етил)аміно)піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(3,5- диметил-1-феніл-1 Н-піразол-4-іл)/етил)аміно)-піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 325: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,16 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,42-7,38 (м, ЗН), 5,12 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,78 (тд, 9У-5,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,44-4,36 (м, 2Н), 2,63 (тд, У-7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 1,59 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,00 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,88 (д, 9-7,0
Гц, ЗН). МСВР(В) (МН) 421,2348. Вирахувано (МАН) 4212352. 2-ий пік 326: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,18 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 7,48-7,41 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, ЗН), 5,07 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,78 (дт, 9У-7,8, 3,68 Гц, 1Н), 4,44-4,32 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,31 (шир.с, 1Н) 2,29 (с, ЗН), 1,59 (д,
У-7,1 Гу, ЗН), 0,85 (шир. д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,77 (шир.д, 9-6,9
Гц, ЗН). МСВР(В) (МАН) 421,2347. Вирахувано (МАН) 421,2352. 327 в 328: (5)-3-(2-(1-(4-(1 Н- Розділення здійснювали за допомогою ВЕРХ з оберненою імідазол-1-іл)уфеніл)етиламіно)- фазою (10-85 96 АСМ/вода 0,1 у6 МНАОН модифікатор) з піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(4-(1Н-імідазол-1-іл)феніл)- оксазолідин-2-он етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(4-(1Н-імідазол-1-іл)уфеніл)етил)- аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 327: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б 8,25-8,00 (м, 2Н), 7,53 (д, 9У-0,7 Гц, 5Н), 7,38 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,04 (кв, 9У-7,1 Гц, 1Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 4,40-4,19 (м, 2Н), 2,68 (пд, У-7,0, 3,6 Гц, 1Н), 1,57 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,02 (д,
У-7,0 Гц, ЗН), 0,87 (д, 9-7,0 Гц, ЗН). МСВР(В) (МН) 393,2042. Вирахувано (МАН) 393,2039. 2-ий пік 328: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,16 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 8,10 (т, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,55 (т, У-1,4 Гц, 1Н), 7,52 (с,
АН), 7,38 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,15 (т, 9У-1,2 Гц, 1Н), 5,12 (кв,
У-7,0 Гу, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,44-4 23 (м, 2Н), 1,84 (шир.с, 1Н), 1,57 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,71 (шир.с, ЗН), 0,60 (шир.с, ЗН). МСВРІ(В) (МН) 393,2026. Вирахувано (МН) 393,2039.
329 8 330: (5)-3-(2-(1-(3-фтор-4- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (піридин-3-ілокси)феніл)-етиламіно)-| колонкової хроматографії (колонка А0-Н 5мМ 20х250 мм піримідин-4-іл)-4- колонка 15 95 МеоОН-ОЕА) з одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(3- ізопропілоксазолідин-2-он фтор-4-(піридин-3-ілокси)феніл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(3- фтор-4-(піридин-3-ілокси)феніл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 329: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) 5 8,32-8,23 (м, 2Н), 8,15 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (м, ЗН), 7,31 (дд, 9У-11,8, 2,0
Гу, 1Н), 7,26 (дд, уУ-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, У28,2 Гц, 1Н), 5,15-4,95 (м, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,41-4,26 (м, 2Н), 2,68 (пд, 9-71, 3,6 Гц, 1Н), 1,56 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 1,01 (д, 9-71 Гц,
ЗН), 0,88 (д, У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (М--Н) 438,1935.
Вирахувано (МН) 438,1941. 2-ий пік 330: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,28 (дд, У-4,7, 1,4
Гу, 1Н), 8,26 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,43- 7,40 (м, 2Н), 7,36 (ддд, 9У-8,4, 2,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 911,8, 2,0 Гу, 1Н), 7,25 (дд, 9-84, 2,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, 3-8,2 Гц, 1Н), 5,10 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 4,72 (шир.с, 1Н), 4,43- 4,29 (м, 2Н), 1,93 (шир.с, 1Н), 1,55 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,78 (шир.с, ЗН), 0,69 (шир.с, ЗН). МСВР(В) (МН) 438,1928.
Вирахувано (МАН) 438,1941. 331 8 332: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)окси)- | колонкової хроматографії (колонка ІА-Н 5 мМ 20х250 мм феніл)етил)аміно)-піримідин-4- колонка 30 96 Меон) з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2- іл)уоксазолідин-2-он (()-1-(4-(«(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)окси)- феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-оксазолідин-2-ону та (5)- 4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уокси)феніл)-етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- ону. 1-ий пік 331: МСВР(В) (Мк) 426,2267, ЕТ-2,45 хвил. 2-ий пік 332: МСВР(В) (Мк) 426,2267, КТ-2,37 хвил. 333 8 334: (Н)-3-(2-(1-(3,4- Розділення здійснювали на колонці з силікагелем з дихлорфеніл)етиламіно)-піримідин- | нормальною фазою з 10-40 95 етилацетат/гептан з 4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он одержанням (К)-3-(2-((5)-1-(3,4-дихлорфеніл)-етил)аміно)- піримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-ону та (К)-3-(2-((Н)- 1-(3,4-дихлорфеніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- фенілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 333: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,49 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 7,85-7,74 (м, 5Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,55 (дд, У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 5,90 (дд, У-8,9, 4,0 Гц, 1Н), 5,14 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 4,97-4,89 (м, 1Н), 4,56 (дд, 9-8,8, 4,1 Гц, 1Н), 1,60 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). МСВР(В) (М--Н) 429,0899.
Вирахувано (М'-Н) 429,0885. 2-ий пік 334: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) 5 8,50 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,57 (дт, 94,6, 2,3 Гц, ЗН), 7,45 (дд, У-6,4, 2,9 Гц, 2Н), 7,31 (дд, 98,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,16 (дд, 9У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 5,26 (кв, 3-6,9 Гц, 1Н), 5,16 (т, У-8,6 Гц, 1Н), 4,97-4,88 (м, 1Н), 4,56 (дд, 5-8,8, 3,6 ГЦ, 1Н), 1,80 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). МСВР(В) (МН) 429,0887. Вирахувано (М.Н) 429,0885.
335 5 336: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(4- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (піридин-З3-іл)феніл)- колонкової хроматографії (колонка ІА-Н 5 мм 20х250 мм етиламіно)піримідин-4- колонка 40 96 МеонН, 10мММ МНАОН) з одержанням (5)-4- іл)уоксазолідин-2-он ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(4-(піридин-3-іл)уфеніл)-етил)аміно)- піримідин-4-іл)-оксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2- ((5)-1-(4-(піридин-3-ілуфеніл)-етил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 335: "Н ЯМР (400 МГц, меОб) 5 8,81 (шир.с, 1Н), 8,52 (шир.с, 1Н), 8,14 (шир.с, 1Н), 8,10 (дт, У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,71-7,59 (м, 2Н), 7,58-7,46 (м, ЗН), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,04 (дд, 9У-11,2, 5,3 Гц, 1Н), 4,50 (шир.с, 1Н), 4,40-4,19 (м, 2Н), 2,69 (ддд, У-10,4, 7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,58 (д, 9У-7,0 Гу,
ЗН), 1,03 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,88 (д, У-7,0 Гц, ЗН). МСВР(В) (МАН) 404,2085. Вирахувано (МН) 404,2086. 2-ий пік 336: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) 5 8,82 (шир.с, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н), 8,17 (шир.с, 1Н), 8,09 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,70-7,59 (м, 2Н), 7,54 (шир.с, 1Н), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,38 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 5,11 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,36-4,30 (м, 2Н), 1,80 (шир.с, 1Н), 1,58 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,67 (шир.с, ЗН), 0,56 (шир.с, ЗН). МСВР(В) (МН) 404,2079. Вирахувано (М.--Н) 404,2086. 337 4 338: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(4- | Розділення здійснювали на колонці з силікагелем з (піридин-4- нормальною фазою з 20-100 95 етилацетат/гептан з іл)/феніл)етиламіно)піримідин-4- одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(4-(піридин-4- іл)уоксазолідин-2-он іл)/уфеніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4-(піридин-4- іл)уфеніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 337: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) 5 8,58 (шир.с, 2Н), 8,14 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,83-7,66 (м, 4Н), 7,60-7,46 (м, 2Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,15-4,96 (м, 1Н), 4,48 (шир.с, 1Н), 4,38-4,15 (м, 2Н), 2,69 (ддр, У-10,5, 7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,58 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,03 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,88 (д, У-6,9 Гц, ЗН).
МСВР(В) (МАН) 404,2068. Вирахувано (М--Н) 4042086. 2-ий пік 338: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) 5 8,59 (шир.с, 2Н), 8,17 (шир.с, 1Н), 7,80-7,68 (м, 4Н), 7,56-7,44 (м, 2Н), 7,38 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 5,11 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 4,31 (дт, У-17,1, 9,0 Гц, 2Н), 1,76 (шир.с, 1Н), 1,58 (д, 9-71
Гу, ЗН), 0,66 (шир.с, ЗН), 0,55 (шир.с, ЗН). МСВР(В) (МАН) 404,1939. Вирахувано (М.--Н) 404,2086.
339 8 340: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(4- | Розділення здійснювали на колонці з силікагелем з (метил(феніл)аміно)феніл)- нормальною фазою з 40-100 95 етилацетат/гептан з етиламіно)-піримідин-4- одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(4- іл)уоксазолідин-2-он (метил(феніл)аміно)феніл)-етил)аміно)піримідин-4-іл)- оксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4- (метил(феніл)аміно)-феніл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 339: "Н ЯМР (400 МГц, мМеоб) б 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,31-7,18 (м, 4Н), 7,03-6,94 (м,
АН), 6,91 (тт, У-7,4, 1,1 Гу, 1Н), 4,99-4,93 (м, 1Н), 4,57 (шир.с, 1Н), 4,42-4,27 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,68 (ддкв,
У-10,5, 6,9, 3,4 Гц, 1Н), 1,53 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,01 (д, 9-71
Гу, ЗН), 0,88 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). МСВР(В) (МН) 432,2390.
Вирахувано (МН) 432,2400. 2-ий пік 340: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,15 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,30-7,18 (м, 4Н), 7,02-6,92 (м,
АН), 6,89 (тт, У-7,3, 1,1 Гу, 1Н), 5,04 (кв, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,77- 4,67 (м, 1Н), 4,43-4,26 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,11 (шир.с, 1Н), 1,52 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,79 (шир.с, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН).
МСВР(В) (МАН) 432,2386. Вирахувано (МН) 432,2400. 341 8 342: 5)-3-(2-(1-(3-фтор-4-(4- | Розділення здійснювали за допомогою хіральної колонки метил-1Н-піразол-1- ЗЕС (ІС 20х250 нм 45 9б ІРА у СО», 75г/хвил. потік) з іл)/феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)- | одержанням (5)-3-(2-((8)-1-(3-фтор-4-(4-метил-1 Н-піразол- 4-ізопропілоксазолідин-2-он 1-іл)/уфеніл)-етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(3-фтор-4-(4-метил-1 Н- піразол-1-ілуфеніл)-етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 341: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,15 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,81 (дт, У-2,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,66 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,40 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,25 (м, 2Н), 5,01 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,46 (шир.с, 1Н), 4,38-4,25 (м, 2Н), 2,68 (пд, 9У-7,0, 3,5 Гц, 1Н), 2,17 (д, У-0,6 Гц, ЗН), 1,56 (д, 9У-7,0 Гц,
ЗН), 1,02 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,87 (д, У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (МАН) 425,2089. Вирахувано (МН) 425,2101. 2-ий пік 342: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,17 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-26 Гц, 1Н), 7,66 (т, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,40 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (м, 2Н), 5,10 (кв, 9У-7,0
Гу, 1Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 4,43-4,24 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 1,80 (шир.с, 1Н), 1,56 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,73 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН). МСВР(В) (МН) 425,2081. Вирахувано (МН) 4242101.
343 8 344: (5)-3-(2-(1-(4-(3,5- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної диметил-1Н-піразол-1- колонкової хроматографії (колонка ІА 20х250 мм колонка іл/феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)- | 25 95 МеОнН, 0,2 95 ОЕА) з одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(4- 4-ізопропілоксазолідин-2-он (3,5-диметил-1Н-піразол-1-іл)/феніл)етил)аміно)-піримідин- 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(4-(3,5- диметил-1Н-піразол-1-іл/феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)- 4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 343: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,14 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,56-7,48 (м, 2Н), 7,41-7,34 (м, ЗН), 6,06 (с, 1Н), 5,07- 5,02 (м, 1Н), 4,46 (шир.с, 1Н), 4,39-4,22 (м, 2Н), 2,79-2,60 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1,58 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 1,02 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,88 (д, У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (МН) 421,2332. Вирахувано (М.Н) 421,2352. 2-ий пік 344: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,15 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (м, 2Н), 7,41-7,33 (м, ЗН), 6,06 (с, 1Н), 5,17 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,74 (шир.с, 1Н), 4,45-4,19 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,07 (шир.с, 1Н), 1,56 (д, У9-7,0 Гц, ЗН), 0,80 (шир.с, ЗН), 0,65 (шир.с, ЗН). МСВР(В) (МН) 421,2335. Вирахувано (М.Н) 421,2352. 345 8 346: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(5-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної метил-1,3,4-оксадіазол-2- колонкової хроматографії (А0-Н, 5 мкм, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4- колонка, 80 мл/хвил., 99 бар, елююючи 10 95 МеОнН/СОз) з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- ону. 1-ий пік 345: МСВР(В) т/7 333,1668 (МН). ВТ-1,96 хвилин. 2-ий пік 346: МСВР(В) т/7 333,1668 (МН). ВТ-1,58 хвилин. 347 8 348: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(14 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної метил-1Т Н-1,2,4-триазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4- колонка, 80 мл/хвил., 99 бар, елююючи 10 95 МеОнН/СОз) з ілуоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(1-метил-1 Н-1,2,4- триазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 347: МСВР(В) т/: 332,1831 (МН). ВТ-1,68 хвилин. 2-ий пік 348: МСВР(В) т/: 332,1833 (МН). ВТ-1,57 хвилин. 349 8, 350: (5)-3-(2-((1-(імідазо|2,1- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної
Б11,3,4)гіадіазол-б- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- колонка, 80 мл/хвил., 99 бар, елююючи 10 95 МеОнН/СОз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(імідазо|(2,1-5111,3,4)гіадіазол-6б- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(імідазо|2,1-5111,3,4Ігіадіазол-б-іл)етил)- аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 349: МСВР(В) т/2 374,1384 (МН). АТ-2,01 хвилин. 2-ий пік 350: "Н ЯМР (400 МГц, СОС Ів) б 8,43 (с, 1Н), 8,12 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,38 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 4,60 (дт, У-8,3, 3,3 Гц, 1Н), 4,33-4,07 (м, 2Н), 2,25 (шир., 1Н), 1,57 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,84-0,52 (шир., 6Н).
МСВР(В) т/2 373,1321 (МУ), ЕТ-1,88 хвил.
351 8 352: (5)-3-(2-(1-(1-етил-1Н- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної 1,2,4-триазол-5-іл)етил)- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, аміно)піримідин-4-іл)-4- 80 мл/хвил., 99 бар, елююючи 10 95 Меон/сСоз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(1-етил-1 Н-1,2,4-триазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(1-етил-1Н-1,2,4-триазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 351: МСВР(В) т/: 346,1985 (МН). КЕТ-1,89 хвилин. 2-ий пік 352: МСВР(В) т/7 346,1983 (МН), КТ-1,75 хвилин. 353 8 354: (5)-3-(2-(1-(4-етил-4Н- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної 1,2,4-триазол-З3-іл)етил)- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, аміно)піримідин-4-іл)-4- 80 мл/хвил., 99 бар, елююючи 10 95 Меон/сСоз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 353: МСВР(В) т/: 346,1984 (МН). ЕТ-1,80 хвилин. 2-ий пік 354:МСВР(В) т/7 346,1982 (МАН, КЕТ-1,77 хвилин. 355 8. 356: (5)-3-(2-((1-(імідазо|2,1- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної
Б|гіазол-б-іл)етил)-аміно)піримідин-| колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он |75 мл/хвил., 120 бар, елююючи 20-30 95 МеОН/СОЗ) з одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(імідазо|2,1-б|гіазол-б-іл)етил)- аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3- (2-((5)-1-(імідазо|2,1-5гіазол-б-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 355: МСВР(В) т/2 373,1436 (МН). КЕТ-1,92 хвилин. 2-ий пік 356: МСВР(В) т/7 373,1439 (МН), КТ-1,84 хвилин. 357 а 358: М-(4-(1-((4-((5)-4- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, іл)/упіримідин-2-ілламіно)етил)- 80 мл/хвил., 96 бар, елююючи 25 95 Меон/сСоз) з феніл)метансульфонамід одержанням М-(4-((А)-1-((4-((5)-4-ізопропіл-2- оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2-іл)аміно)етил)феніл)- метансульфонаміду та М-(4-((5)-1-((4-((5)-4-ізопропіл-2- оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2-іл)аміно)етил)феніл)- метансульфонаміду. 1-ий пік 357: МСВР(В) т/: 420,1689 (МН). КТ-2,08 хвилин. 2-ий пік 358: МСВР(В) т/: 420,1687 (МН), КТ-1,98 хвилин. 359 8 360: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1- | Розділення здійснювали за допомогою хроматографії на (З-(піридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-| силікагелі (10-40 96 Е(ОАс/гептан) з одержанням (5)-4- іл)етил)аміно)-піримідин-4- ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(3-(піридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уоксазолідин-2-он іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону та (5)-4- ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(піридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 359: МСВР(В) т/: 396,1784 (МН). КТ-2,26 хвилин. 2-ий пік 360: МСВР(В) т/2 396,1784 (М.НН)", КТ-2,20 хвилин.
361 5 362: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(34 Розділення здійснювали за допомогою хроматографії на (пара-толіл)-1,2,4-оксадіазол-5- силікагелі (10-40 96 ЕАс/гептан) з одержанням (5)-4- іл)етил)аміно)-піримідин-4- ізопропіл-3-(2-((Н8)-1-(3-(пара-толіл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уоксазолідин-2-он іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону та (5)-4- ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(пара-толіл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 361: МСВР(В) т/2 409,1985 (М.-АН)". НТ-2,88 хвилин. 2-ий пік 362: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,24 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-5,9 Гц, 2Н), 7,59 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 3-8,0 Гц, 2Н), 5,41 (Б, 1Н), 4,67 (дт, У-8,2, 3,3 Гц, 1Н), 4,36- 4,18 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,29-2,13 (м, 1Н), 1,78 (д, 9-72
Гу, ЗН), 0,81 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,73 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН).
МСВР(В) т/ 409,1985 (м ян)», КТ-2,85 хвил. 363 5 364: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(44 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (метилсульфоніл)-феніл)етил)- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм аміно)піримідин-4-ілуоксазолідин-2- | колонка, 74 мл/хвил., 100 бар, елююючи 25 95 МеОН/СОЗ) з он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(4- (метилсульфоніл)-феніл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4- (метилсульфоніл)феніл)-етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 363: МСВР(В) т/: 405,1594 (М.Н). ВТ-2,26 хвилин. 2-ий пік 364: МСВР(В) т/: 405,1595 (МАН), ВТ-2,14 хвилин. 365 5 366: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної метил-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4- колонка, 80 мл/хвил., 100 бар, елююючи 20 95 ІРА/СО:) з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(З-метил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2- ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(З-метил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2- ону. 1-ий пік 365: МСВР(В) т/7 333,1679 (МАН). ВТ-2,19 хвилин. 2-ий пік 366: МСВР(В) т/: 333,1680 (МАН), ВТ-212 хвилин. 367 8 368: (5)-3-(2-(1-(3- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної етилізоксазол-5-іл)етил)аміно)- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- колонка, 79 мл/хвил., 100 бар, елююючи 20 95 ІРА/СО:) з оксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(З-етилізоксазол-5- іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(З-етилізоксазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 367: МСВР(В) т/; 346,1886 (МН). АТ-2,51 хвилин. 2-ий пік 368: МСВР(В) т/: 346,1882 (МАН), ВТ-2,45 хвилин.
369 8 370: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної пропіл-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4- колонка, 75 мл/хвил., 100 бар, елююючи 20 95 ІРА/СО:) з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(З-пропіл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2- ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(З-пропіл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2- ону. 1-ий пік 369: МСВР(В) т/: 361,1989 (МАН). ВТ-2,52 хвилин. 2-ий пік 370: МСВР(В) т/: 361,1985 (МАН), ВТ-2,49 хвилин. 371 8 372: (5)-3-(2-(1-(3- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- колонка, 80 мл/хвил., 100 бар, елююючи 15 95 ІРА/СО») з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((8)-1-(З-циклопропіл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(З-циклопропіл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 371: МСВР/(В) т/2 359,1830 (М-АН)". НТ-2,42 хвилин. 2-ий пік 372: МСВР(В) т/: 359,1833 (МН), ВТ-2,37 хвилин. 373 в 374: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(34 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4- колонка, 80 мл/хвил., 100 бар, елююючи 20 95 ІРА/СО:) з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(3-ізопропіл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2- ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(З-ізопропіл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2- ону. 1-ий пік 373: МСВР(В) т/: 361,1990 (МАН). ВТ-2,58 хвилин. 2-ий пік 374: МСВР(В) т/: 361,1987 (М.Н), ВТ-2,54 хвилин. 375 8 376: (5)-3-(2-(1-(1-етил-1Н- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної піразол-З3-іл/етил)аміно)-піримідин- | колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он колонка, 78 мл/хвил., 100 бар, елююючи 20 95 ІРА/СО:) з одержанням (5)-3-(2-(((8)-1-(1-етил-1 Н-піразол-3- іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(1-етил-1Н-піразол-3- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 375: МСВР(В) т/2 345,2046 (МН). ВТ-2,31 хвилин. 2-ий пік 376: МСВР(В) т/2 345,2050 (МАН), АТ-2,26 хвилин. 377 в 378: (5)-3-(2-(1-(2- Розділення здійснювали за допомогою хіральної гідроксифеніл)етил)аміно)- колонкової хроматографії (0-Н, 4,6х250 мм колонка, 1 піримідин-4-іл)-4- мл/хвил., елююючи 25 95 етанол/гептан) з одержанням (5)- ізопропілоксазолідин-2-он 3-(2-((8)-1-(2-гідроксифеніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(2- гідроксифеніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 377: МСВР(В) т/2 343,1767 (МН). ВТ-2,41 хвилин. 2-ий пік 378: МСВР(В) т/: 343,1767 (МАН), ВТ-2,36 хвилин.
метил-1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-4- | колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)-піримідин-4- колонка, 874 мл/хвил., 100 бар, елююючи 30 95 ІРА/СО-) з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(5-метил-1-феніл- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5- метил-1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)аміно)піримідин- 4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 379: МСВР(В) т/: 408,2135 (МАН). ВТ-2,37 хвилин. 2-ий пік 380: МСВР(В) т/: 408,2140 (МАН), ВТ-2,31 хвилин. 381 8 382: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної феніл-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4- колонка, 74 мл/хвил., 100 бар, елююючи 20 95-35 95 іл)уоксазолідин-2-он ІРА/СО:) з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((В8)-1-(3- феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3- феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 381: МСВР(В) т/2 395,1792 (МАН). ВТ-2,63 хвилин. 2-ий пік 382: МСВР(В) т/: 395,1818(Ма-НуУ, КТ-2,58 хвил. 383 5 384: (5)-3-(2-((8)-1-11 Н- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної піроло|(2,3-б|піридин-5- колонкової хроматографії (ІА, 20х250 мм колонка, 74 іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- мл/хвил., 99 бар, елююючи 45 95 МеОнН з 5 мМ МНАОН/СОо») ізопропілоксазолідин-2-он з одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-41Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)етил)аміно)- піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 383: МСВР(В) т/: 367,1862 (М.Н). ВТ-210 хвилин. 2-ий пік 384: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,32 (д, 9-22 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,47 (д, 3-5,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,46 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,30-5,08 (м, 1Н), 4,73-4,51 (м, 1Н), 4,28 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 929,0, 3,1 Гц, 1Н), 1,78 (дд, 9У-31,8, 17,0 Гц, 1Н), 1,66 (д, уУ-6,9 Гц, ЗН), 0,56 (с, 6Н). МСВР(В) т/: 367,1870(м
Н)ж, КТ-2,00 хвил. 385 5 386: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(14 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної метил-1Н-бензої|д|імідазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4- колонка, 80 мл/хвил., 99 бар, елююючи 20 95 ІРА/СО») з ілуоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(1-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-5-іл/уетил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(1- метил-1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 385: МСВР(В) т/2 381,2026 (М.Н). ВТ-2,05 хвилин. 2-ий пік 386: МСВР(В) т/7 381,2022(МаеН)у:, КТ-1,96 хвил.
387 4 388: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(2-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної оксо-2,3-дигідро-1 Н- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм бензо|дЧ|імідазол-5- колонка, 80 мл/хвил., 100 бар, елююючи 25 95 ІРА/СО:) з іл)етил)аміно)піримідин-4- одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(2-оксо-2,3-дигідро- іл)уоксазолідин-2-он 1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл/уетил)аміно)піримідин- 4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 387: МСВР(В) т/7 383,1811 (МН). ВТ-1,90 хвилин. 2-ий пік 388: МСВР(В) т/; 383,1815 (МАН), ВТ-1,85 хвилин. 389 8 390: (5)-3-(2-(1- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (бензо|д|гіазол-2- колонкової хроматографії (ІЮ, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- 74 мл/хвил., 100 бар, елююючи 35 95 МеОН/СОз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((В)-1-(бензо|д|гіазол-2- іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(бензо|9|гіазол-2-іл)уетил)аміно)- піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 389: МСВР(В) т/: 384,1488 (МАН). ВТ-2,44 хвилин. 2-ий пік 390: МСВР(В) т/7 384,1473(МАНУ, ВТ-2,36 хвилин. 391 8 392: (5)-3-(2-(1-(індолізин-2- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- колонкової хроматографії (0, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, ізопропіл-оксазолідин-2-он 75 мл/хвил., 120 бар, елююючи 15-55 95 МеОН/СО») з одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(індолізин-2-іл)етил)аміно)- піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2- ((5)-1-(індолізин-2-іл)уетил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 391: МСВР(В) т/: 366,1926 (МН). ВТ-2,66 хвилин. 2-ий пік 392: МСВР(В) т/7 366,1918(М-НУ, АТ-2,63 хвилин. 393 8 394: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол- | колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм
Б-іл)етил)аміно)піримідин-4- колонка, 80 мл/хвил., 100 бар, елююючи 5-55 95 іл)уоксазолідин-2-он Меон/со») з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((НА)-1-(3-(2- метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин- 4-іл)оксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(2- метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин- 4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 393: МСВР(В) т/2 425,1925 (МАН). ВТ-2,57 хвилин. 2-ий пік 394: МСВР(В) т/: 425,1916(МеНУ, ВТ-2,52 хвилин.
395 8 396: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (З-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол- | колонкової хроматографії (ІА, 5 мкМ, 20х250 мм колонка,
Б-іл)етил)аміно)-піримідин-4- 74 мл/хвил., 100 бар, елююючи 25 95 МеОН/СОз) з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(3-(3- метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин- 4-іл)оксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(3- метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин- 4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 395: МСВР(В) т/: 425,1924 (МАНУ. АТ-2,60 хвилин. 2-ий пік 396: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,56 (дт, 9У-7,7,1,2
Гу, 1Н), 7,49 (дт, У-3,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,29 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 6,96 (ддд, у-8,3, 2,7, 0,9 Гц, 1Н), 5,34 (ш, 1Н), 4,58 (дт, у-8,2, 3,3 Гц, 1Н), 4,37-4,03 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,12 (шир., 1Н), 1,68 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,73 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,65 (д, -7,0 Гц, ЗН). МСВР(В) т/: 425,1924(МаН)», КТ-2,54 хвил. 397 8 398: (5)-3-(2-((1-(3-(3- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н, 5 мкМ, 20х250 мм іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- колонка, 75 мл/хвил., 100 бар, елююючи 20 95 МеОН/СОЗ) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(3-(З-фторфеніл)-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(3-(3- фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетил)аміно)піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 397: МСВР(В) т/: 413,1729 (МАН). ВТ-2,66 хвилин. 2-ий пік 398: "Н ЯМР (400 МГц, СОС Ів) б 7,86 (дт, У-7,8,1,2
Гу, 1Н), 7,77 (ддд, У-29,4, 2,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, 925,3 Гц, 1Н), 7,46 (тд, У-8,0, 5,7 Гц, 1Н), 7,22 (тдд, У-8,4, 2,6, 1,0 Гц, 1Н), 5,44 (шир., 1Н), 4,68 (дт, уУ-8,3, 3,3 Гц, 1Н), 4,44-411 (м, 2Н), 2,18 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 1,78 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,83 (д, 3-6,9 Гц, ЗН), 0,75 (д, У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) т/ 413,1732 (Ман), КТ-2,61 хвил. 399 8 400: (5)-3-(2-(1-(3- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (ІА, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- 74 мл/хвил., 99 бар, елююючи 15 95 Меон/Соз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(3-циклопентил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(3-циклопентил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 399: МСВР(В) т/2 387,2133 (МН). ВТ-2,54 хвилин. 2-ий пік 400: МСВР(В) т/2 387,2117(МеНУ, ВТ-2,50 хвилин. 401 8 402: (5)-3-(2-(1-(3- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (ІА, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- 74 мл/хвил., 99 бар, елююючи 30 95 Меон/Соз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(З-циклогексил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(3- циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 401: МСВР(В) т/: 401,2277 (МН). ВТ-2,71 хвилин. 2-ий пік 402: МСВР(В) т/: 401,2288(МеН)У, ВТ-2,68 хвилин. бутил)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (ІА, 5 мкМ, 20х250 мм колонка,
іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- 74 мл/хвил., 100 бар, елююючи 15 95 МеОН/СОз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н8)-1-(3-(трет-бутил)-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(3-(трет-бутил)-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)-аміно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 403: МСВР(В) т/2 375,2131 (МАН). ВТ-2,47 хвилин. 2-ий пік 404: МСВР(В) т/2 375,2130 (МАН), ВТ-2,44 хвилин. 405 8 406: (5)-3-(2-(1-(3-ізобутил- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної 1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (ІА, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- 74 мл/хвил., 100 бар, елююючи 15 95 МеОН/СОз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((В)-1-(3-ізобутил-1,2,4-оксадіазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(3-ізобутил-1,2,4-оксадіазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 405: МСВР(В) т/2 375,2120 (МАН). ВТ-2,45 хвилин. 2-ий пік 406: МСВР/(В) іт/2 375,2135 (М.АН)", НТ-2,44 хвилин. 407 8 408: (5)-3-(2-(1-(5-(4- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2- колонкової хроматографії (ІА, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- 74 мл/хвил., 99 бар, елююючи 30 95 ІРА/СО:») з одержанням ізопропілоксазолідин-2-он (5)-3-(2-((8)-1-(5-(4-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 407: МСВР(В) т/: 413,1713 (МАН). ВТ-2,31 хвилин. 2-ий пік 408: МСВР(В) т/: 413,1721 (МАН), ВТ-2,25 хвилин. 409 8 410: (5)-3-(2-(1- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (бензо|Ч|оксазол-2- колонкової хроматографії (ІА, 5 мкМ, 20х250 мм колонка, іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- 74 мл/хвил., 99 бар, елююючи 25 95 Меон/Соз) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((В8)-1-(бензо|Ч|оксазол-2- іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(бензо|Фоксазол-2-іл)етил)- аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 409: МСВР(В) т/2 368,1729 (МАН). ВТ-2,66 хвилин. 2-ий пік 410: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,80-7,61 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,51-7,42 (м, 2Н), 7,40-7,21 (м, 2Н), 6,40 (шир., 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,64 (дт, 9-81, 3,2 Гц, 1Н), 4,36-4,17 (м, 2Н), 2,11 (шир., 1Н), 1,77 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,64 (шир., 6Н).
МСОВР(В) т/2 368,1727 (МАН), КТ-2,60 хвил. 411 8412: (5)-3-(2-(1-(4-(4- Розділення здійснювали за допомогою хроматографії на хлорфеніл)-5-метилтіазол-2- силікагелі (10-50 96 ЕІАс/гептан) з одержанням (5)-3-(2- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ((Р)-1-(4-(4-хлорфеніл)-5-метилтіазол-2-іл)етил)амі- ізопропілоксазолідин-2-он но)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2- ((5)-1-(4-(4-хлорфеніл)-5-метилтіазол-2-іл)уетил)амі- но)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 411: МСВР(В) т/: 458,1401 (МАН). АТ-3,02 хвилин. 2-ий пік 412: МСВР(В) т/: 458,1401 (МАН), ВТ-2,92 хвилин. 413 в 414: (5)-3-(2-(1-(3-етил-1,2,4- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО-Н колонка (80 г/хвил., 80 іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- бар, 20х250 мм), елююючи 15 55 МеоОн/СО:) з одержанням ізопропілоксазолідин-2-он 5)-3-(2-((8)-1-(3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)-
аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3- (2-((5)-1-(3-етил-1,2,4-оксадіазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 413: МСВР(В) ітп/7 346,1753 КТ-2,13 хвилин. 2-ий пік 414: МСВР(В) іп/2 346,1753 КТ-2,05 хвилин. 415 8416: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(44 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної метилтіазол-2- колонкової хроматографії (АС-Н колонка (75 мл/хвил., 120 іл)етил)аміно)піримідин-4- бар, 20х250 мм), елююючи 10-25 95 МеОнН/СО) з ілуоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((Н)-1-(4-метилтіазол-2- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону та (5)-4- ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4-метилтіазол-2- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 415: МСВР(В) ітп/2 347,1416 КТ-2,25 хвилин. 2-ий пік 416: МСВР(В) ітп/2 347,1416 КТ-2,17 хвилин. 417 в 418: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (тіофен-2-іл)етил)аміно)-піримідин- | колонкової хроматографії (АБ-Н колонка (75 мл/хвил., 120 4-іл)уоксазолідин-2-он бар, 20х250 мм), елююючи 10-25 95 МеОнН/СО) з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((НА)-1-(тіофен-2-іл)етил)- аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3- (2-((5)-1-(тіофен-2-іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 417: МСВР(В) іт/2 332,1307 КТ-2,54 хвилин. 2-ий пік 418: МСВР(В) іп/2 332,1307 КТ-2,53 хвилин. 419 8 420: (5)-3-(2-(1-(фуран-2- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- колонкової хроматографії (АС-Н колонка (75 мл/хвил., 120 ізопропілоксазолідин-2-он бар, 20х250 мм), елююючи 10-25 95 МеОнН/СО) з одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(фуран-2- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((8)-1-(фуран-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 419: МСВР(В) іт/2 316,1535 КТ-2,37 хвилин. 2-ий пік 420: МСВР(В) іп/2 316,1535 КТ-2,39 хвилин. 421 8 422: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (піридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (ІА колонка (75 мл/хвил., 120 іл)етил)аміно)-піримідин-4- бар, 20х250 мм), елююючи 15-25 95 МеОнН/СО) з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(3-(піридин-4-іл)- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3- (піридин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 421: МСВР(В) ітп/7 395,1706 КТ-1,75 хвилин. 2-ий пік 422: МСВР(В) іп/2 395,1706 КТ-2,25 хвилин. 423 в 424: (5)-3-(2-(1-(3-(2- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (ІА колонка (75 мл/хвил., 120 іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- бар, 20х250 мм), елююючи 15-25 95 МеОнН/СО) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(3-(2-хлорфеніл)-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(3-(2- хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 423: МСВР(В) ітп/7 428,1364 КТ-3,01 хвилин. 2-ий пік 424: МСВР(В) іп/2 428,1364 КТ-2,79 хвилин.
425 8 426: (5)-3-(2-(1-(3-(4- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (ІА колонка (75 мл/хвил., 120 іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- бар, 20х250 мм), елююючи 15-25 95 МеОнН/СО) з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(3-(4- хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 425: МСВР(В) ітп/72 428,1364 КТ-2,65 хвилин. 2-ий пік 426: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,22 (д, 9У-5,8 Гц, 1,0Н), 8,08-7,97 (м, 2,07Н), 7,63-7,40 (м, 3,09Н), 5,41 (кв,
У-7,2 Гц, 1,04Н), 4,75-4,63 (м, 0,97Н), 4,33 (д, 9-63 Гу, 2,18Н), 1,76 (д, 9-7,2 Гц, 3,31Н), 1,07-0,85 (м, 0,95Н), 0,70 (д, 9-38,0 Гц, 5,81Н). МСВР/(В) т/я 428,1364. дат: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(3- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (піридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (ІА колонка (75 мл/хвил., 120 іл)етил)аміно)піримідин-4- бар, 20х250 мм), елююючи 15-25 95 МеОнН/СО) з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(3-(піридин-3З-іл)- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3- (піридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 2-ий пік 427: МСВР(В) іп/2 395,1706 КТ-2,24 хвилин. 428 в 429: (5)-3-(2-(1-(1-етил-1Н- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної піразол-5-іл)/етил)аміно)піримідин-4- | колонкової хроматографії (АО колонка (75 г/хвил., 120 бар, іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он 20х250 мм), елююючи 25 95 ІРА/0,2 95 ОЕА/СОз) з одержанням (5)-3-(2-(((8)-1-(1-етил-1 Н-піразол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(1-етил-1Н-піразол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 428: МСВР(В) т/: 345,2005 (МН) КТ-2,28 хвилин. 2-ий пік 429: МСВР(В) т/2 345,2044 (МН) КТ-2,21 хвилин. 430: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (мета-толіл)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО колонка (75 г/хвил., 120 бар, іл)етил)аміно)піримідин-4- 20х250 мм), елююючи 25-35 95 ІРА/0,2 95 ОЕА/СО») з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(3-(мета-толіл)- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(мета- толіл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 2-ий пік 430: МСВР(В) т/7 345,2044 (МН) КТ-2,82 хвилин. 431 8 432: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(24 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної фенілтіазол-5-іл)етил)- колонкової хроматографії (АО колонка (75 г/хвил., 120 бар, аміно)піримідин-4-ілуоксазолідин-2- | 20х250 мм), елююючи 40 95 ІРА/О,2 95 ОЕА/СО») з он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(2-фенілтіазол-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл/уоксазолідин-2-ону та (5)-4- ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(2-фенілтіазол-5-іл)етил)аміно)- піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 431: МСВР(В) ітп/7 409,1573 КТ-2,33 хвилин. 2-ий пік 432: "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,19 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,92-7,78 (м, 2Н), 7,65 (д, 9-11 Гу, 1Н), 7,53-7,27 (м,
АН), 5,43 (кв, У-6,9 Гц, 1Н), 4,74 (дт, У-7,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,41- 4,20 (м, 2Н), 2,16 (с, 1Н), 1,69 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,15 (д, 9-6,1 Гу, 1Н), 0,88-0,49 (м, 6Н). МСВР/(В) т/: 409,1573. 433 8 434: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (о-толіл)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (АО колонка (75 г/хвил., 120 бар, іл)/етил)аміно)піримідин-4- 20х250 мм), елююючи 25-40 95 ІРА/0,2 95 ОЕА/СО») з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((Н)-1-(3-(о-толіл)-1,2,4-
оксадіазол-5-іл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(о-толіл)-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2- ону. 1-ий пік 433: МСВР(В) іт/ 409,1 (МАН) КТ-2,25 хвилин. 2-ий пік 434: "Н ЯМР (400 МГц, меОб) б 8,20 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 9У-7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,41- 7,25 (м, ЗН), 5,40 (кв, У-7,2 Гц, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,44-4,22 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 1,75 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,15 (д, 9-61 Гц, 1Н), 0,69 (д, 9У-35,0 Гц, 6Н). МСВР(В) т/: 409,1
МАН). 435 8 436: 4-(1-((4-((5)-4-ізопропіл-2-| Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2- колонкової хроматографії (А5-Н колонка (80 г/хвил., 120 ілламіно)етил)-М,М- бар, 20х250 мм), елююючи 15 95 ІРА/0,2 95 СЕА/СО-) з диметилбензолсульфонамід одержанням 4-((Н)-1-((4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-
З-іл)піримідин-2-іл)аміно)етил)-М, М- диметилбензолсульфонаміду та 4-((5)-1-((4-((5)-4- ізопропіл-2-оксо-оксазолідин-3-іл)/піримідин-2- іл)яаміно)етил)-М, М-диметилбензолсульфонаміду. 1-ий пік 435: МСВР(В) іп/7 433,1784 КТ-2,45 хвилин. 2-ий пік 436: МСВР(В) іп/2 433,1784 КТ-2,32 хвилин. 437 в 438: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1- | Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (тіазол-4-іл)етил)аміно)-піримідин-4- | колонкової хроматографії (ІС колонка (75 г/хвил., 120 бар, іл)уоксазолідин-2-он 20х250 мм), елююючи 25 95 ІРА/0,2 95 ОЕА/СО») з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(тіазол-4-іл)етил)- аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3- (2-((А)-1-(тіазол-4-іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 437: МСВР(В) іт/7 333,1259 КТ-1,88 хвилин. 2-ий пік 438: МСВРІ(В) іп/2 333,1259 КТ-1,98 хвилин. 439 8 440: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((1-(3-4 Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної (4-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол- | колонкової хроматографії (А! колонка (70 г/хвил., 120 бар,
Б-іл)етил)аміно)-піримідин-4- 20х250 мм), елююючи 20 95 ІРА/0,2 95 ОЕА/СО») з іл)уоксазолідин-2-он одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((НА)-1-(3-(4- метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин- 4-іл)оксазолідин-2-ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(4- метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин- 4-іл)уоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 438: МСВР(В) т/: 425,1921 (МН) КТ-2,49 хвилин. 2-ий пік 439: МСВР(В) т/: 425,1923 (МН) КТ-2,42 хвилин. 441 8 442: (5)-3-(2-(1-(3-(4- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- колонкової хроматографії (А! колонка (70 г/хвил., 120 бар, іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- 20х250 мм), елююючи 25 95 ІРА/0,2 95 ОЕА/СО») з ізопропілоксазолідин-2-он одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(3-(4-фторфеніл)-1,2,4- оксадіазол-5-іл)етил)-аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(3-(4- фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетил)аміно)піримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 441: МСВР(В) т/: 413,1719 (МАН) КТ-2,58 хвилин. 2-ий пік 442: МСВР(В) т/: 413,1719 (МАН) КТ-2,52 хвилин.
443: (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- колонкової хроматографії (1І0-Н колонка (80 г/хвил., 120 іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- бар, 20х250 мм), елююючи 30 95 МеоОн/СО:) з одержанням ізопропілоксазолідин-2-он (5)-3-(2-((8)-1-(5-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-(((5)-1-(5-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 2-ий пік 443: "Н ЯМР (400 МГц, меоб) 5 8,25-8,03 (м, 6Н), 7,71-7,55 (м, 4Н), 7,44 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 5,26 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 4,71 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 4,46-4,26 (м, 4Н), 3,37 (с, 1Н), 2,66 (гепт.д, У-7,0, 3,3 Гц, 2Н), 1,69 (д, 9-71 Гц, 6Н), 1,17 (д, 9-6,2 Гц, 1Н), 1,04 (д, 9-71 Гц, 6Н), 0,88 (д, У-6,9 Гц, 6Н). МСВР/(В) т/ 428,1364 КТ-2,77 хвил. 444 8 445: (5)-3-(2-(1-(5-(4-фтор-3- | Розділення здійснювали за допомогою хроматографії на метилфеніл)піридин-2- силікагелі (10-100 96 ЕТОАс/гептан) з одержанням (5)-3-(2- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ((2)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етил- ізопропілоксазолідин-2-он аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3- (2-((5)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)-піридин-2- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 444: МСВР(В) т/: 436,2126 (МАН), ВТ-2,78 хвилин. 2-ий пік 445: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,75 (дд, 9У-2,3, 0,9
Гу, 1Н), 8,23 (д, 925,8 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 9-81, 2,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,41-7,27 (м, ЗН), 7,12 (дд, 9-9,4, 8,4
Гу, 1Н), 5,95 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 5,16 (шир.с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,34-4,19 (м, 2Н), 2,37 (д, 9У-1,9 Гц, ЗН), 1,93 (шир.с, 1Н), 1,65-1,61 (м, ЗН), 0,71 (шир.с, 6Н). МСВР(В) т/2 436,2131 (М.Н). 446 в 447: (5)-3-(2-(1-(5-(4- Розділення здійснювали за допомогою 5ЕС хіральної фторфенокси)піримідин-2- колонкової хроматографії (колонка ІА 20х250 мм колонка іл)/етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ЗО об ІРА, 70 95 СОг) з одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4- ізопропілоксазолідин-2-он фтор-фенокси)-піримідин-2-іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((Н)-1-(5-(4- фторфенокси)піримідин-2-іл)уетиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 446: "Н ЯМР (400 МГц, СОС Ів) б 8,42 (с, 2Н), 8,21 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,18-6,99 (м, 4Н), 6,18 (шир.с 1Н), 5,28 (шир.с, 1Н), 4,75 (дт, У-8,2, 3,4 Гу, 1Н), 4,39-4,25 (м, 2Н), 2,34 (шир.с, 1Н), 1,65-1,59 (м, ЗН), 0,95-0,86 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,82 (д, 9-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) т/2 439,1876 (М.Н). 2-ий пік 447: МСВР(В) іп/2 439,1883
МАН), ЕТ-3,37 хвил. 448 8 449: (5)-3-(2-(1-(5-(4- Розділення здійснювали за допомогою хроматографії на фторфенокси)піридин-2- силікагелі (20-100 96 ЕТОАс/гептан) з одержанням (5)-3-(2- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ((2)-1-(5-(4-фторфенокси)піридин-2-іл)етиламіно)- ізопропілоксазолідин-2-он піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2- ((5)-1-(5-(4-фторфенокси)піридин-2- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону. 1-ий пік 448: МСВР(В) т/: 438,1922 (МАН). ВТ-2,62 хвилин. 2-ий пік 449: "Н ЯМР (400 МГц, СОС Ів) б 8,34 (дд, У-2,7,0,8
Гу, 1Н), 8,21 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,33- 7,18 (м, ЗН), 7,14-6,95 (м, ЗН), 5,95 (д, 9-71 Гц, 1Н), 5,14 (шир.с, 1Н), 4,68 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 4,36-4,22 (м, 2Н), 1,75 (шир.с, 1Н), 1,61-1,57 (м, ЗН), 0,95-0,75 (м, 6Н). МСВР(В) т/2 438,1950 (МАН).
450 8 451: (8)-3-(5-фтор-2-(1-(5-(4- | Розділення здійснювали за допомогою хроматографії на фторфенокси)піридин-2- силікагелі (10-100 96 Е(ОАс/гептан) з одержанням (К)-3-(5- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-5,5- фтор-2-((5)-1-(5-(4-фторфенокси)піридин-2- диметил-4-фенілоксазолідин-2-он іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-5,5-диметил-4- фенілоксазолідин-2-ону та (К)-3-(5-фтор-2-((8)-1-(5-(4- фторфенокси)піридин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-5,5- диметил-4-фенілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 450: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,27-8,17 (м, 1Н), 8,08 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,31-6,86 (м, 11Н), 5,83 (д, 9У-7,2 Гу, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 1,58 (с, ЗН), 1,29-1,11 (м,
ЗН), 0,98 (с, ЗН). МСВР(В) т/2 518,2005 (Ма-Н)». 2-ий пік 451: МСВР/(В) т/2 518,2003 (М-Н)-, АТ-3,08 хвилин. 452 8 453: (5)-3-(2-(1-(5-(4- Розділення здійснювали за допомогою хроматографії на фторфенокси)піразин-2- силікагелі (25-100 96 ЕТОАс/гептан) з одержанням (5)-3-(2- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ((25)-1-(5-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)етиламіно)- ізопропілоксазолідин-2-он піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2- ((5)-1-(5-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)етиламіно)піримідин- 4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону. 1-ий пік 452: МСВР/(В) т/: 439,1877 (МАН), АТ-2,66 хвилин. 2-ий пік 453: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,38 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,49 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-6,3 Гц, 4Н), 5,71 (с, 1Н), 5,20 (шир.с, 1Н), 4,66 (дт, У-7,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,36-4,22 (м, 2Н), 2,10 (шир.с, 1Н), 1,61 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН), 0,94-0,78 (м, 6Н). МСВР(В) тп/2 439,1882 (М.Н). 454 8 455: (5)-3-(2-(1-(2-(4- Розділення здійснювали за допомогою хроматографії на фторфенокси)піримідин-5- силікагелі (25-100 96 ЕТОАс/гептан) з одержанням (5)-3-(2- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ((2)-1-(2-(4-фторфенокси)піримідин-5-іл)етиламіно)- ізопропілоксазолідин-2-он піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2- ((5)-1-(2-(4-фторфенокси)піримідин-5- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону. 1-ий пік 454: МСВР/(В) т/:2 439,1904 (МАН), АТ-3,09 хвилин. 2-ий пік 455: МСВР/(В) т/2 439,1897 (МАН), АТ-3,17 хвилин. 456: (5)-3-(2-(1-(5-(2,4- Розділення здійснювали на колонці з силікагелем з дифторфенокси)піримідин-2- нормальною фазою з 20-100 95 етилацетат/гептан з іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- одержанням (5)-3-(2-((Н)-1-(5-(2,4- ізопропілоксазолідин-2-он дифторфенокси)піримідин-2-іл)-етиламіно)піримідин-4-іл)- 4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((5)-1-(5-(2,4- дифторфенокси)піримідин-2-іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)- 4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 2-ий пік 456: "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із») б 8,30 (с, 2Н), 8,09 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,08 (тд, У-8,9, 5,4
Гу, 1Н), 6,98-6,81 (м, 2Н), 5,18 (шир.с, 1Н), 4,64 (дт, 9У-7,9, 3,1 Гц, 1Н), 4,30-4,16 (м, 2Н), 2,11 (шир.с, 1Н), 1,53-1,49 (м,
ЗН), 0,85-0,77 (м, ЗН), 0,71 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН). МСВР(В) т/2 457,1797 (М.Н).
457: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(5-(3- Розділення здійснювали на колонці з силікагелем з (трифторметил)феніл)піримідин-2- | нормальною фазою з 25-100 95 градієнт (25 95 метанол у іл)етиламіно)піримідин-4- етилацетаті) та гептаном з одержанням (5)-4-ізопропіл-3- іл)уоксазолідин-2-он (2-(8)-1-(5-(3-«трифторметил)феніл)-піримідин-2- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону та (5)-4- ізопропіл-3-(2-((5)-1-(5-(3-«(трифторметил)феніл)-піримідин- 2-іл)/етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону. 2-ий пік 457: "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) б 8,85 (с, 2Н), 8,14 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,77-7,54 (м, 4Н), 7,40 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 6,11 (шир.с, 1Н), 5,25 (шир.с, 1Н), 4,67 (дт, У-7,8, 3,2 Гу, 1Н), 4,33-4,15 (м, 2Н), 2,92 2,15 (шир.с, 1Н), 1,55 (д, У-8,6
Гу, ЗН), 0,85-0,76 (м, ЗН), 0,70 (шир.с, ЗН). МСВР(В) тп/2 473,1897 (М.Н). 458: (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-2- Хіральне розділення здійснювали за допомогою 5ЕС (ІА, 5 метилфеніл)піримідин-2- МКМ, 20х250 мм) з використанням 35 956 МеОнН у СО» з іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-2- ізопропілоксазолідин-2-он метилфеніл)піримідин-2-іл)уетиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((Н)-1-(5-(4-фтор-2- метилфеніл)піримідин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 458: "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,68 (с, 2Н), 8,24 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9-8,4, 5,8
Гу, 1Н), 7,10-6,98 (м, 2Н), 6,28 (шир.с, 1Н), 5,34 (шир.с, 1Н), 4,78 (дт, 9У-8,2, 3,3 Гц, 1Н), 4,40-4,25 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,79 (шир.с, 1Н), 1,73 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,95-0,75 (м, 6Н).
МСВР(В) т/: 437,2086 (МАН).
Приклад 459
А оре
НМ М М (0);
З
ДЗ
Розчин (5)-(4-(1-аміноетил)феніл)метанол гідрохлориду (4,0301 г, 21,47 ммоль, отриманий від Ме(Спет), (5)-3-(2-фторпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (5,3648 г, 23,82 ммоль, 1,11 еквівалентів) та СІРЕА (38,0 мл, 218 ммоль, 10,1 еквівалентів) у ОМ5О (40 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 135 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕІЮАс (200 мл) та промивали водою (200 мл). Після розділення водну фазу промивали за допомогою ЕЮАс (2х150 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували.
Колонкова хроматографія на силікагелі (ЕІОАс/гептан, від 30 до 100 95) давала (5)-3-(2-((5)-1-(4- (гідроксиметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (6,42 г) з 8495 виходом.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 8,13 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 5Н), 5,06 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,37-4,29 (м, 2Н), 1,80 (шир.с, 1Н), 1,52 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,74 (шир.с, ЗН), 0,61 (шир.с, ЗН); МС п/2 355,1 (М-Н).
Приклад 460
ГА
ХАХ
НМ М М (6)
Е у / х вод
(5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-(гідроксиметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 459.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6 8,15 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9-11, Гц, 1Н), 6,09 (шир.с, 1Н), 5,00 (шир.с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,61-4,55 (м, 1Н), 4,30 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 4,25-4,21 (м, 1Н), 3,00 (с, 1Н), 1,89 (шир.с, 1Н), 1,54 (д, 9-71 Гу,
ЗН), 0,67 (шир.с, 6Н); МС т/: 375,0 (М'-Н).
Приклад 461
М' о) порча
НМ М Мо
С и
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (50 мг, 0,165ммоль), 2,2,2- трифтор-1-фенілетанаміну (160 мг, 0,913 ммоль) та рІ5онН (78 мг, 0,412 ммоль) у 2-ВИОН нагрівали при 110 "С впродовж 2,5 годин. РХМС показувала вихідний матеріал, а також продукт.
Додавали ще 78 мг рТ5оОнН з наступним додаванням 98 мг 2,2,2-трифтор-1-фенілетанаміну та нагрівали при 110 "С впродовж 1,5 годин. В основному продукт мав деяку кількість ЗМ.
Після охолодження суміш затвердівала. Додавали ацетонітрил та обробляли ультразвуком.
Тверді речовини відфільтровували (ртТ5ОнН сіль 2,2,2-трифтор-1-фенілетанаміну). Маточний розчин концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії (0-40 95 ЕТОАс/Нері з наступним очищенням за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (ХВгідде С18 5 мкМ 10-85 95
АСМ/Вода впродовж 12 хвилин з модифікатором 0,0195 МНАОН) з одержанням (4К)-5,5- диметил-4-феніл-3-(2-(2,2,2-трифтор-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (28 мг, 0,063 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,20 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У-11,4, 5,68 Гц, 1Н), 7,51 (шир.д, 3-6,8 Гу, 1Н), 7,40 (дтд, У-15,9, 9,2, 4,5 Гц, 5Н), 7,33-7,22 (м, ЗН), 7,10 (шир.с, 1Н), 5,50 (с, 0,5Н), 5,38 (с, 0,5Н), 5,29 (шир.с, 1Н), 1,70 (с, 1,5Н), 1,64 (с, 1,5Н), 1,04 (с, 1,5Н), 1,03 (с, 1,5Н).
МСВР(В) (МАН) 443,1682. Вирахувано (М.Н) 443,1695.
Приклад 462 85. 463
МО ) рр
НМ М М ІФ;
ХМ /
СЕЗ -
Розчин (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (163 мг, 0,674 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-фенілетанаміну (624 мг, 3,56 ммоль, 5,3 еквівалентів) та моногідрату пара-
Зо толуолсульфонової кислоти (321 мг, 1,69 ммоль, 2,5 еквівалентів) у п-»ВИОН (З мл) нагрівали при 110 "С впродовж 2 годин та обробляли додатковою кількістю моногідрату пара- толуолсульфонової кислоти (321 мг, 1,69 ммоль, 2,5 еквівалентів), потім нагрівали при 110 С впродовж 172 годин. Після охолодження, тверду реакційну суміш обробляли за допомогою
Месм, обробляли ультразвуком та фільтрували. Відфільтровану речовину концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/гептан, від 0 до 30 95) з одержанням (45)-4-ізопропіл-3-(2-(2,2,2-трифтор-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин- 2-ону (65 мг) з 2595 виходом. МСВР(В) т/:2 381,1545 (МН). Анал. ОФ-ВЕРХ -4,31//4,46 хвилин (1,0 мл/хвил. швидкість потоку з градієнтом від 5 95 до 15 95 ацетонітрилу з 0,05 95 мурашиною кислотою впродовж 5,00 хвилин та потім 1595-9595 ацетонітрилу з 0,05 95 мурашиною кислотою від 5,00 хвилин до 9,50 хвилин, водна фаза, модифікована за допомогою 0,1 96 мурашиної кислоти. Колонкова хроматографія на силікагелі розділяла два діастереомери (5)-4-ізопропіл-3-(2-((8)-2,2,2-трифтор-1-фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он та (5)- 4-ізопропіл-3-(2-((5)-2,2,2-трифтор-1-фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он. 1-ий пік; "Н ЯМР (400 МГц, мМеОб) б 8,23 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,62-7,53 (м, 2Н), 7,50 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,42 (квт, уУ-5,0, 2,2 Гц, ЗН), 5,93-5,86 (м, 1Н), 4,80 (дт, 9У-7,5, 3,9 Гу, 1Н), 4,48-4,33 (м, 2Н), 2,65 (ддп, У-10,4, 7,0, 3,4 Гц, 1Н), 1,05 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,89 (д, 9-7,0 Гц, ЗН).
2-ий пік; "Н ЯМР (400 МГц, Меор) б 8,23 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 9-7,3, 2,1 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (м, ЗН), 5,92-5,86 (м, 1Н), 4,86-4,82 (м, 1Н), 4,44-4,38 (м, 2Н), 2,26 (шир.с, 1Н), 0,94 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,74 (шир.с, ЗН).
Приклад 464
М" в)
МАХ
НМ М М о чу Ку дашки:
Е
Розчин (5)-3-(2-фторпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (1055 мг, 4,68 ммоль), 1-(5- (4-фтор-3-метилфеніл)піримідин-2-іл)уетанаміну (1300 мг, 5,62 ммоль, 1,2 еквівалентів) та діізопропілетиламіну (908 мг, 7,03 ммоль, 1,5 еквівалентів) у ОМ5О (20 мл) нагрівали при 1107 впродовж 1 години. Реакційну суміш виливали у воду (60 мл) та екстрагували за допомогою
ЕЮОАс (2х50 мл). Об'єднані органічні речовини промивали водою (40 мл), насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували безпосередньо на силікагелі. Хроматографія на силікагелі давала змішані діастереомери (5)-3-(2-(1-(5-(4-фтор-3- метилфеніл)піримідин-2-іл/уетиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (560 мг).
Хіральне розділення здійснювали за допомогою ЕС (ІЮ, 5 мкМ, 20х250 мм) з використанням 3595 МеоН у СО» з одержанням /(5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піримідин-2- іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону та (5)-3-(2-((Н)-1-(5-(4-фтор-3- метилфеніл)піримідин-2-іл)уетиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону.
Приклад 464 перший елюйований продукт (302 мг). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,87 (с, 2Н), 8,23 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 7,43-7,30 (м, 2Н), 7,21-7,11 (м, 1Н), 6,26 (шир.с, 1Н), 5,31 (шир.с, 1Н), 4,75 (дт, У-7,9, 3,3 Гц, 1Н), 4,39-4,24 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,09 (шир.с, 1Н), 1,66- 1,62 (м, ЗН), 0,90 (дд, У-9,8, 6,0 Гц, ЗН), 0,78 (шир.с, ЗН). МСВР(В) т/: 437,2093 (М.Н).
Приклад 465
З рай
НМ М мо
Е па
С и що охо
Розчин (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(піперидин-4-іл)уетиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (225 мг, 0,675 ммоль), 4-фторбензол-1-сульфонілхлориду (146 мг, 0,750 ммоль) та ОІРЕА (1 мл) у СНосСі2 перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин.
Реакційну суміш розводили за допомогою СНо2Сі» та промивали водою. Водний шар екстрагували за допомогою СНеСіг. Об'єднані органічні речовини промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за
З0 допомогою колонкКової хроматографії З одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(1-(4- фторфенілсульфоніл)піперидин-4-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону (4,5 мг, 0,009 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,45 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 8,23-8,15 (м, 2Н), 7,73-7,63 (м, ЗН), 5,13 (дт, У-7,4, 3,7 Гц, 1Н), 4,78-4,69 (м, 2Н), 4,26 (п, У-6,7 Гц, 1Н), 4,17 (дддд, 9-11,8, 6,4, 4,7, 2,3 Гу, 2Н), 2,89 (ддкв, 9У-10,7, 7,1, 3,5 Гц, 1Н), 2,69 (тдд, 9У-11,6, 8,9, 2,6 Гц, 2Н), 2,27-2,11 (м, 2Н), 1,82 (дддт, 9-11,9, 9,0, 5,8, 2,9 Гц, 1Н), 1,77-1,64 (м, 2Н), 1,52 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,30 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,21 (д, У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (М.Н) 492,2069. Вирахувано (МАН) 492,2081.
Сполуки наступних прикладів отримували з використанням способів, аналогічних тим, які описані для одержання сполук Прикладу 465:
Приклад 466 зб; рай, ние ; М и в (о;
Очищали за допомогою колонкової хроматографії (20-100 906 ЕАс/Гепт.), з наступним очищенням за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою (С18 колонка, 10- 85 96 АСМ/Вода 0,1 95 МНАОН модифікатор впродовж 12 хвилин) з одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(1- (4-фторбензоїл)піперидин-4-іл/уетиламіно)-піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (12 мг, 0,026 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меобр) 5 8,12 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (м, 2Н), 7,36 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,25-1,15 (м, 2Н), 4,82 (тд, У-5,9, 3,6 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 4,41 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 3,98 (п,
У-6,7 Гц, 1Н), 3,78 (шир.с, 1Н), 3,12 (шир.с, 1Н), 2,82 (шир.с, 1Н), 2,60 (пд, 9У-7,1, 6,5, 3,7 Гц, 1Н), 1,92 (шир.с, 1Н), 1,80 (дтд, У-15,3, 9,4, 7,0, 3,6 Гц, 2Н), 1,31 (шир.с, 2Н), 1,22 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,99 (д, 9У-7,1 Гц, ЗН), 0,88 (д, У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (МАН) 456,2384. Вирахувано (МАН) 456,2411.
Приклад 467
ТА нео / ів) й 5 - ів)
Очищали за допомогою колонкової хроматографії (МеОнН/СНесСІ», 0-20 95) з одержанням (5)- 4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-карбоніл)піперидин-4-іл)етиламіно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-ону (15 мг, 0,034 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,81 (тд, У-5,6, 3,3
Гц, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 4,41 (д, У-5,7 Гц, 2Н), 4,13 (шир.с, 1Н), 3,96 (ддд, 9У-11,6, 4,3, 2,2 Гц,
ЗН), 3,51 (ткв, У-11,8, 2,68 Гц, 2Н), 3,15-2,89 (м, 2Н), 2,69-2,48 (м, 2Н), 1,99-1,68 (м, 5Н), 1,61 (ддт,
У-10,7, 4,0, 2,3 Гц, 2Н), 1,35-1,23 (м, 1Н), 1,21 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,19-1,09 (м, 1Н), 0,98 (дд, 9-7,0, 1,5 Гц, ЗН), 0,88 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). МСВР(В) (МН) 446,2748. Вирахувано (МН) 446,2767.
Приклад 468 м'я о поро
НМ М М о ще і о ку що що (в)
Очищали за допомогою колонкової хроматографії (50-100 956 ЕАс/Гептан, далі від 0 до 20 6 МеОнН/СНесІ») з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(1-(морфолін-4-карбоніл)піперидин- 4-іл)/'етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (21 мг, 0,047 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, Меор) 5 8,11 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,81 (тд, У-5,8, 3,4
Гц, 1Н), 4,41 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 3,95 (р, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,84-3,70 (м, 2Н), 3,68-3,65 (м, 4Н), 3,26-3,23
Зо (м, 4Н), 2,680 (тт, У-12,9, 3,1 Гц, 2Н), 2,60 (ддкв, 9-10,4, 7,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,88-1,73 (м, 2Н), 1,67 (ддт, 9У-18,5, 10,4, 3,5 Гц, 1Н), 1,37-1,23 (м, 2Н), 1,21 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,99 (д, У-7,1 Гц, ЗН), 0,88 (д, 9-7,0 Гц, ЗН). МСВР(В) (МН) 447,2690. Вирахувано (МН) 447,2720.
Приклад 469
Мм'се о
ЖАХ нм М М
А- що Ще (6)
Очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(1- (циклогексанкарбоніл)піперидин-4-іл)-етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону. "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,12 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,80 (дт, 9У-5,8, 2,9
Гу, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 4,40 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 4,18-4,03 (м, 1Н), 3,95 (п, У-6,8 Гц, 1Н), 3,05 (ддд, уУ-14,1, 10,1, 6,6 Гу, 1Н), 2,58 (тд, 9У-25,1, 23,5, 13,0 Гц, ЗН), 1,97-1,63 (м, 8Н), 1,54-1,08 (м, 7Н), 1,21 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,98 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,88 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН). МСВР(В) (МАН) 444,2953.
Вирахувано (М.Н) 444,2975.
Приклади 470
ФО.
Ж - А нм М Її тм
Он
Розчин //(5)-3-(2-((5)-1-(4-амінофеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2- ону (100 мг, 0,30 ммоль), бензолсульфонілхлориду (65 мг, 0,36 ммоль, 1,2 еквівалентів) та піридину (35 мг, 0,45 ммоль, 1,5 еквівалентів) у ОСМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою Меон, розчинник видаляли з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕА:МеОН.1:0 до 9:1), розчинник видаляли з одержанням чистого продукту (46,8 мг, біла тверда речовина) з 31,5 95 виходом, М-(4-((5)-1-((4-((5)-4-ізопропіл-2- оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2-ілламіно)етилуфеніл)-бензолсульфонаміду. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,18-7,90 (м, 2Н), 7,74 (д, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,45 (т, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-81 Гц, 2Н), 6,96 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 4,99-4,79 (м, 1Н), 4,62- 4,39 (м, 1Н), 4,28-3,99 (м, 2Н), 1,91-1,65 (шир., 1Н), 1,40 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,53 (шир., У-211 Гц, 6Н). МСВР(В) т/2 482,1847 (МАН), КТ-2,60 хвил.
Приклади 471
Мо» Ге)
Ж й ре нм М М о и» Му г ех Щі чу
Розчин (триетоксиметил)бензолу (360 мг, 1,6 ммоль, 5,0 еквів. у 5 мл бензолу та 0,5 мл льодяного АсСОН) додавали до (5)-2-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іл)яуаміно)пропангідразиду (99 мг, 0,30 ммоль, 1,0 еквів.), реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником впродовж 1,5 годин, розчинник видаляли з одержанням неочищеного продукту. Колонкова хроматографія на силікагелі (етилацетат у гептані, від 10 до
Зо 90 95) давала (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уетил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он (21,2 мг, біла тверда речовина) з 15,9 96 виходом. МСВР(В) т/72 395,1820 (МАН), КТ-2,42 хвилин.
Приклади 472
ГА р 2 Ж нм М М о а» я )-о З б /хо
До розчину (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5-(метилтіо)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)етил)- аміно)піримідин-4-іл)'оксазолідин-2-ону (102 мг, 0,28 ммоль у 1,5 мл СНЗСООН), додавали краплинним способом розчин КМпоОа (66,4 мг, 0,42 ммоль, 1,5 еквів. у 2,5 мл води). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 25 хвилин, суміш знебарвлювали бісульфітом натрію, отриманий розчин екстрагували за допомогою ОСМ, промивали насиченим розчином МансСоз, сушили над Маг5О0»2, розчинник видаляли з одержанням чистого бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5-(метилсульфоніл)-1,3,4- оксадіазол-2-іл/етил)аміно)-піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он (83 мг, біла тверда речовина) з 71 95 виходом. МСВР(В) т/2 397,1281 (М.Н). КТ-1,80 хвилин.
Приклад 473 85 474 5
МА
НМ М М о хх р З
НМ М
1-1 Н-Піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-етанон (75 мг, 0,468 ммоль), амоній ацетат (722 мг, 9,36 ммоль, 20,0 екв.) та натрію ціанобордейтерид (131 мг, 1,999 ммоль, 4,25 екв.) об'єднували у пропан-2-олі (5 мл) та нагрівали при інфрачервоному опроміненні при 130 "С впродовж 4 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕЮАс (15 мл) та водою (15 мл) та обробляли 6М розчином Маон (1 мл) до рівня рН -10. Продукт, 1-дейтеро-1-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)етанамін, використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Розчин 3-(2-фторпіримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (99 мг, 0,441 ммоль), 1-дейтеро-1-(1Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)етанаміну (72 мг, 0,441 ммоль, 1,0 еквівалент) та ОІЕА (0,154 мл, 0,882 ммоль, 2,0 еквіваленти) у ОМ5О (1 мл) нагрівали при 130 "С впродовж 120 хвилин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕІОАс (20 мл) та промивали водою (10 мл) та концентрували у вакуумі. Розділення (45)-3-(2-(1-дейтеро-1-(1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-іл)етил)аміно)піримідин- 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону за допомогою хіральної 5ЕС хроматографії на АЇї колонці (75 г/хвил., 120 бар, 20х250 мм), елююючи 40-50 95 МеОнН/0,2 95 ОЕА/СО:» (об./06.) з одержанням (45)-3-(2-((8)-1-дейтеро-1-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- оксазолідин-2-ону та (45)-3-(2-((5)-1-дейтеро-1-(1Н-піроло|(2,3-б|піридин-5- іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону. 1-ий пік 473
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,10 (с, 1Н), 8,33 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,92 (д, 92,3 Гц, 1Н), 7,46 (д, 95,7 Гу, 1Н), 7,35 (дд, 93,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,47 (дд, 9-3,4, 1,7 Гц, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 1,66-1,58 (м, ЗН), 4,59 (дт, У9-7,7, 3,2 Гц, 1Н), 4,28 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,19 (дд, У-9,2, 31 Гу, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 1,78 (д, 9У-28,5 Гц, 2Н), 1,30-1,15 (м, 1Н), 0,57 (с, 6Н). РХМС Іп/:2 368,1 (МАН).
ЕТ: 2,36 хвилин. 2-ий пік 474
РХМС т/: 368,1 (МАН) КТ-2,66 хвилин.
Приклад 475
М' Се (в) о не «Х,
МУ
І О4-- у /
М Ж
Розчин 3-(2-фторпіримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (100 мг, 0,444 ммоль), (3-(пара-толіл)- 1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметанаміну (84 мг, 0,444 ммоль, 1,0 еквівалент) та ТЕА (0,186 мл, 1,332 ммоль, 3,0 еквіваленти) у бутан-1-олі (2 мл) нагрівали при 100 "С впродовж 90 хвилин.
Додавали пропан-1-ол (1 мл) та нагрівали при 150 "С впродовж 60 хвилин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель, 24 г), елююючи 0-30 Фо
ЕЮАС/ОСМ, давала (5)-4-ізопропіл-3-2-(З-пара-толіл-(1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-аміно|- піримідин-4-ілу-оксазолідин-2-он (95 мг, біла піна) з 54,2 95 виходом. МСВР(В) Іп/2 3941753 2,38 хвилин.
Приклад 476 ща
М М М о
НМ шк)
КЗ
До розчину бензилового ефіру 4-1(5)-1-І4-((5)-4-ізопропіл-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-піримідин- 2-іламіно|-етил)-піперидин-1-карбонової кислоти (22 мг) у метанолі (5 мл) додавали гідроксид паладію на вуглеці (7 мг, 0,05 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Реакційну суміш потім фільтрували та потім концентрували у вакуумі. Неочищену речовину потім очищали з використанням колонкової хроматографії з оберненою фазою, С18 О0ОВ колонка вода-ацетонітрил, 0,1 95 ТЕА модифікатор з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-піперидин-4-іл-етиламіно)-піримідин-4-іл|-оксазолідин-2-ону (11 мг) з 70 95 виходом.
МСВРІ(В) т/2 333,2165 (МН); ЕТ: 1,09 хвилин.
Приклад 477 о ; вач вач н о з
До розчину (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-піперидин-4-іл-етиламіно)-піримідин-4-іл|-оксазолідин- 2-ону (28 мг, 0,084 ммоль) у ТНЕ (2 мл) додавали циклобутанон (14 мг, 0,20 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (28 мг, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розчинник потім видаляли у вакуумі. Неочищену речовину потім очищали з використанням колонкової хроматографії з оберненою фазою, С18 ОВ колонка, вода-ацетонітрил 0,1 95 ТЕА модифікатор, з одержанням (5)-3-2-Ї(5)-1-(1-циклобутил- піперидин-4-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону (20 мг) з 62 95 виходом.
Зо МСОВР(В) т/2 388,2717 (Ман); КТ. 2,32 хвилин.
Приклад 478 ща
М М М Го) ло З
До розчину (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-піперидин-4-іл-етиламіно)-піримідин-4-іл|-оксазолідин- 2-ону (20 мг, 0,060 ммоль) у ТНЕ (2 мл) додавали циклобутанон (10 мг, 0,17 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (20 мг, 0,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розчинник потім видаляли у вакуумі. Неочищену речовину потім очищали з використанням колонкової хроматографії з оберненою фазою, С18 ОВ колонка, вода-ацетонітрил 0,1 95 ТРА модифікатор, з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(1- ізопропіл-піперидин-4-іл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-оксазолідин-2-ону (20 мг) з 62 95 виходом.
МСОВР(В) т/2 376,2705 (М.Н); КТ: 1,24 хвилин.
Приклад 479 5
А Ж ай | м М М" о та М я о х
До розчину (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-піперидин-4-іл-етиламіно)-піримідин-4-іл|-оксазолідин- 2-ону (20 мг, 0,48 ммоль) у дихлорметані (1 мл) та ОМЕ (1 мл) додавали НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль) та ОІРЕА (0,03 мл, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розчинник потім видаляли у вакуумі. Неочищену речовину потім очищали з використанням колонкової хроматографії з оберненою фазою, С18 ОВ колонка, вода-ацетонітрил 0,1 95 ТЕА модифікатор, з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-1((5)-1-11- (піридин-4-карбоніл)-піперидин-4-іл|-етиламіно)-піримідин-4-іл)-оксазолідин-2-ону (2 мг) з 895 виходом.
МСВРІ(В) т/;2 438,2379 (МН); ЕТ.: 1,82 хвилин.
Приклад 480
С о
М А ХХ ай | М ем М о
Зо М кВ (о); х
До розчину (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-піперидин-4-іл-етиламіно)-піримідин-4-іл|-оксазолідин- 2-ону (16 мг, 0,48 ммоль) у дихлорметані (1 мл) та ОМЕ (1 мл) додавали НАТИ (20 мг, 0,05 ммоль) та ОСіРЕА (0,03 мл, 0,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Розчинник потім видаляли у вакуумі. Неочищену речовину потім очищали з використанням колонкової хроматографії з оберненою фазою, С18 ОВ колонка, вода-ацетонітрил 0,1 95 ТРА модифікатор, з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-1((5)-1-11- (піридин-4-карбоніл)-піперидин-4-іл|-етиламіно)-піримідин-З3-іл)у-оксазолідин-2-ону (2 мг) з 895 виходом.
МСВРІ(В) т/; 438,2379 (МН); ЕТ: 1,83 хвилин.
Приклад 481 5. 482 ще о кА и м МТМ со
М, у у
М Я
Коо) В
До розчину (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-метил-проп-2-ініламіно)-піримідин-4-іл|-оксазолідин-2- ону (60 мг, 0,22 ммоль) та бензилазиду (30 мг, 0,23 ммоль) у воді (0,5 мл) та ОМ5О (3 мл) додавали пентагідрат сульфату міді (56 мг, 0,23 ммоль) та натрієву сіль І -аскорбінової кислоти (45 мг, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 48 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили за допомогою Е(Ас (75 мл) та промивали водою (15 мл) та 1М розчином бікарбонату натрію (15 мл). Органічний шар сушили над Ма5ох, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину потім очищали колонковою хроматографією з оберненою фазою, з використанням С18 колонки вода-ацетонітрил ТЕА як модифікатору, яка також здійснювала розділення двох діастереомерних продуктів (5)-3-2-((5)- 1-(1-бензил-1 Н-(1,2,3)гриазол-4-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону та
(5)-3-(2-КА)-1-(1-бензил-1Н-(11,2,3|гриазол-4-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- оксазолідин-2-ону.
Перший пік 481: МСВР(В) т/: 407,2070 (МАН); КТ. 2,26 хвилин.
Другий пік 482: МСВР(В) т/2 407,2070 (МАН); КТ. 2,32 хвилин.
Приклад 483 8 484 7 о
М ря Ж и | м М М со
М у
До розчину (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-метил-проп-2-ініламіно)-піримідин-4-іл|-оксазолідин-2- ону (82 мг, 0,30 ммоль) та азидобензолу (36 мг, 0,30 ммоль) у воді (0,5 мл) та ОМ5О (3 мл) додавали пентагідрат сульфату міді (75 мг, 0,23 ммоль) та натрієву сіль І -аскорбінової кислоти (60 мг, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 48 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (75 мл) та промивали водою (15 мл) та 1М розчином бікарбонату натрію (15 мл). Органічний шар сушили над Модзбоха, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину потім очищали колонковою хроматографією з оберненою фазою, з використанням С18 колонки вода-ацетонітрил ТЕА як модифікатору, яка також здійснювала розділення двох діастереомерних продуктів (5)-4- ізопропіл-3-12-(5)-1-(1-феніл-1Н-(1,2,3|гриазол-4-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-оксазолідин-2- ону та (5)-4-ізопропіл-3-(2-Н)-1-(1-феніл-1Н-П1,2,3)гриазол-4-іл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- оксазолідин-2-ону.
Перший пік 483: МСВР(В) іп/2 393,1913 (МАН); КТ: 2,31 хвилин.
Другий пік 484: МСВР/(В) іп/2 393,1913 (МАН); КТ: 2,40 хвилин.
Приклад 485
Е
Е
Е м. М
М»
Е М - Е
ОК ши
При кімнатній температурі розчин 3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5,5-диметилоксазолідин- 2-ону (30 мг, 0,122 ммоль) у ОМ5О (300 мкл) обробляли за допомогою ОІРЕА (68 мкл, 0,366 ммоль) з наступним додаванням (5)-1-(2-фтор-4--трифторметил)феніл)етанаміну (41,4 мг, 0,2 ммоль). Реакційну суміш закривали, нагрівали при 95 "С впродовж «18 годин. Очищення за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою давала трифторацетатну сіль (5)-3-(5-фтор-2-(1-(2-фтор- 4-(трифторметил)феніл)-етиламіно)піримідин-4-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-ону (6,0 мг, біла тверда речовина).
Зо ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 м.д. 1,44-1,58 (м, 12Н) 3,50-3,74 (м, 1Н) 3,88 (д, 9У-9,8 Гц 1Н) 5,29 (д, 9-7,04 Гу, 1Н) 7,38-7,45 (м, 2Н) 7,6 (т, 9У-8,22 Гу 1Н) 8,16 (д, У-3,13 Гц, 1Н); МСВР(А) т/2 4171360 (МАННУ, К2,29 хвил.
Сполуки у Таблиці 11 отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 485.
Таблиця 11 о авв6111171Ї11111111111114871Г11111111111111
Є ЕЕ
Е
М М й М М зро де ом наш Рани
Е Е
Оо-и ОМ ві І, шин пн шини ве ве м М - М
У | Е по - Р сі Ге
Р Р. их о в он ме кн он ке мн р - о щУ о ок МУ мн --Кк ку Ук кв, нг - М--й М-й
І Де
Геї сі сі
Є -ч
М ва
ММ Мн з Е
АК що Ге! С Ге) р
М. і у МН ди сі 6) С Ге! В. Ге) М он ме мн ом Ка Хм ке нн уко Х : ХК І : Ук й :
е Е (в) тм в мии ой
ММ Мн он М кн он кб кн й й -к . -- . р м У й хоое,
Ге) о. в ще он м кн он ме кн вв жк ж" | М -х х7 зм - 7 | М
ХО сЕз ХОСЕ ХО
Ге; с Ге) ; ; За в вві ср
Хм м кн Е ок МУ МНЕ -К ко уа 9 м х- щ- Ми
Вг Е у
Е
Сі
Таблиця 12
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 11 "Н ЯМР (400 МГ) б м.д. РХМС 486: 3-(5-фтор-2-((5)-1-(2-фтор-4-. | (СбОз3О0) 1,41-1,58 (м, 8Н), 3,55 (шир.с, 1Н),| МСВР(А) т/7 (трифторметил)феніл)- 3,74-3,80 (м, 1Н), 4,17 (дд, У-9,59, 7,63 Гц, І 403,1198 етиламіно)піримідин-4-іл)-5- 1Н), 5,26-5,33 (м, 1Н), 7,39-7,45 (м, 2Н), (МН), ВІ 2,20 метилоксазолідин-2-он 7,60 (т, 9-7,83 Гц, 1Н), 8,15 (д,9У-3,52 ГЦ, |хвил.
Щя 487: (5)-6-(5-фтор-2-(1-(2-фтор-4- | (СОзО0) 0,90 (м, 2Н), 1,18-1,27 (м, 2Н), МСОВР(А) т/2 (трифторметил)феніл)- 1,53 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН), 4,21 (д,9-9,39 Гц, 1415,1204 етиламіно)піримідин-4-іл)-4-окса-6-| 1Н), 5,30 (д, 9У-7,04 Гц, 1Н), 7,38-7,45 (м, (М-АН)", ВІ 2,31 азаспіро|(2,4)гептан-5-он 2Н), 7,60 (т, У-7,83 Гц 1Н), 8,17 (д,9У-3,52 |хвил.
Гц, 18) 488: (5)-3-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2- (СОзОб) 8,22 (д, 9У-3,13 Гц, 1Н), 8,08 (д, МСОВР(А) т/2 трифторетокси)-піридин-3- 9-1,96 Гу, 1), 7,84 (д, 9-1,96 Гу, 1Н), 5,26-| 464,1125 іл)етиламіно)-5-фторпіримідин-4- |5,27 (м, 1Н), 4,90 (кв. У-8,61 Гц, ЗН), 4,13- | (МАН), ВІ 2,28 іл)-4,4-диметилоксазолідин-2-он 4,22 (м, 2Н), 1,47-1,59 (м, 9Н) хвил. 489: (5)-3-(2-(1-(5-хлор-6-(1,1- (СОзОб) 8,51 (д, 9У-1,57 Гц, 1Н), 8,23 (д, МСВР(А) т/27 дифторетил)піридин-3- 92,35 Гу, 1Н), 7,93 (д, 91,56 Гц, 1Н), 4,99 1458,1573 іл)етиламіно)-5-фтор-піримідин-4- | (кв, 9У-6,52 Гц, 1Н), 2,02 (т, У9-18,78 Гц, ЗН), | (МАН), ВІ 2,02 іл)-4,4,5,5-тетраметилоксазолідин- | 1,57 (д, 9У-7,43 Гц, ЗН), 1,34-1,42 (м, 12Н) |хвил. 2-он 490: (5)-3-(2-(1-(5-хлор-6-(1,1- (СОзОб) 8,50 (д, 9У-1,17 Гц, 1Н), 8,24 (д, МСОВР(А) т/2 дифторетил)піридин-3- 92,35 Гу, 1Н), 7,93 (д, 91,57 Гц, 1Н), 4,99 | 430,1265 іл)етиламіно)-5-фтор-піримідин-4- | (кв, 9У-6,65 Гц, 1Н), 4,12-4,21 (м, 2Н), 2,01 (МН), ВІ 2,05 іл)-4,4-диметилоксазолідин-2-он (т, У-18,78 Гу, ЗН), 1,57 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН), |) хвил. 1,47 (с, 6Н)
491: (5)-3-(2-(1-(3-(4-хлор-феніл)-.- | (СОзОб0) 8,27 (шир.с, 1Н), 8,00 (д, У-8,61 МСОВР(А) т/2 1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)-5- | Гц, ЗН), 7,52 (д, 9У-8,61 Гц, 4Н), 5,29 (д, 461,1512 фтор-піримідин-4-іл)-4,4,5,5- У-7,04 Гу, 1), 1,73 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), (М-АН)»У, ВІ 2,37 тетраметилоксазолідин-2-он 1,38 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН) хвил. 492: 3-(2-((5)-1-(3-(4-хлор-феніл)-.- | (СОзО0) 8,27 (д, 9У-1,57 Гц, 1Н), 8,00 (д, МСОВР(А) т/2 1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)-5- |9У-8,61 Гц, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,61 Гу, 2Н), 5,29 1477,1349 фтор-піримідин-4-іл)-4,4,5- (м, 1Н), 4,44(м, 1Н), 1,73 (д, 9У-7,43 Гц, ЗН), (МН), В 2,3 триметилоксазолідин-2-он (1:1 1,44 (шир.с, ЗН), 1,26-1,35 (м, 6Н) хвил. суміш діастереомерів) 493: (5)-3-(2-(1-(3-(4-хлорфеніл)- (СОзОб) 8,28 (д, 9У-2,35 Гц, 1Н), 8,00 (д, МСОВР(А) т/2 1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)-5- | 9У-8,61 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9-8,61 Гц, 2Н), 5,29 1433,1201 фторпіримідин-4-іл)-4,4- (м, 1Н), 4,11-4,24 (м, 2Н), 1,73 (д, У-7,04 (МАН), ВІ 2,21 диметилоксазолідин-2-он Гц, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,30 (шир.с, ЗН) хвил. 494: (45)-4-ізопропіл-о-метил-3-(2- | (СОзО0) 8,11 (д, У-6,26 Гц, 1Н), 7,71 (д, МСОВР(А) т/2 ((5)-1-фенілетиламіно)-піримідин- |9У-7,43 Гц, 1Н), 7,29-7,40 (м, 4Н), 7,22-7,28 | 341,1985 4-іл/уоксазолідин-2-он (1:11 суміш (м, 1Н), 5,23 (шир.с, 1Н), 4,82-4,91 (м, 1Н), | (М-Н)», ВІ 1,78 діастереомерів) 4,78 (шир.с, 1Н), 2,01 (шир.с, 1Н), 1,59 (д, |хвил.
9-7,04 Гц, ЗН), 1,54 (д, У-6,65 Гц, ЗН), 0,76
(шир.с, 6Н) 495: (45)-3-(5-фтор-2-((5)-1- (СОзОб) 7,87 (д, 9У-3,13 Гц, 1Н),6,95-7,02 | МСВР(А) тп/2 фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)-4- | (м, 2Н), 6,91 (т, У-7,63 Гц, 2Н), 6,75-6,85 (м, 359,1891 ізопропіл-5--метил-оксазолідин-2-он| 1Н), 4,52-4,61 (м, 2Н), 4,00 (шир.с, 1Н), 1,49 (М.А-Н)", ВІ 2,19 (171 суміш діастереомерів) (шир.с, 1Н), 1,11 (дд, У-9,59, 6,85 Гц, 6Н), )/хвил.
0,38 (д, У-4,30 Гу, 6Н 496: (5)-4,4,5,5-тетраметил-3-(2-(1-| (СОзОр) 8,08 (д, У-6,26 Гц, 1Н), 7,28-7,40 | МСВР(А) т/7 фенілетиламіно)-піриміди н-4- (м, 5Н), 7,18-7,25 (м, 1Н), 5,05 (кв, 9У-7,04 | 341,1984 іл)уоксазолідин-2-он Гц, 1ТН), 1,55-1,62 (м, 6Н), 1,37 (с, ЗН), 1,32 | (М.АН)», ВІ 1,73
(с, ЗН) хвил. 497: (5)-3-(5-фтор-2-(1- (СОзОб) 8,18 (д, 9У-2,74 Гц, 1Н), 7,30-7,39 | МСВР(А) тп/2 фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)- (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 2Н), 7,12-7,21 (м, 1Н), | 359,1891 4,4,5,5-тетраметил-оксазолідин-2- |4,90 (кв, У-6,91 Гц, 1Н), 1,50 (д, 9-7,04 Гц, | (МАННУ, ВІ 2,16 он ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН) хвил. 498: 4,4,5-триметил-3-(2-((5)-1- (СОзОб) 8,09 (д, 9У-6,65 Гц, 1Н), 7,53 (д, МСОВР(А) т/2 фенілетиламіно)-піриміди н-4- у-7,04 Гу, 1), 7,45 (д, 9-7,04 Гу, 1Н), 7,30-| 327,1826 іл)уоксазолідин-2-он (1:1 суміш 7,40 (м, 8Н), 7,20-7,28(м, 2Н), 5,09 (т, (М-АН)», ВІ 1,66 діастереомерів) у-7,04 ГЦ, 2Н), 4,27-4,42 (м, 2Н), 1,52-1,69 | хвил.
(м, 12Н), 1,32 (дд, 9У-11,15, 6,46 Гц, 6Н),
0,82-1,20 (м, 6Н) 499: 3-(5-фтор-2-((5)-1- (СОзОб) 8,18 (д, 9У-2,74 Гц, 1Н), 7,30-7,37 | МСВР(А) тп/2 фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)- (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,11-7,21 (м, 1Н), | 345,1735 4,4,5-триметил-оксазолідин-2-он 4,87-4,97 (м, 1Н), 4,31-4,46 (м, 1Н), 1,50 (д, | (М-А-Н)», ВІ 2,09 (171 суміш діастереомерів) У-7,04 Гу, ЗН), 1,41 (д, 9У-10,96 Гц, ЗН), хвил.
1,29 (дд, 9У-6,46, 3,33 Гц, ЗН), 0,84-1,16
(шир.с ЗН) 500: (5)-3-(5-фтор-2-(1- (СОзОр) 8,19 (д, У-2,35 Гц, 1Н), 7,30-7,37 | МСВР(А) тп/2 фенілетиламіно)-піримідин-4-іл)- (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,13-7,21 (м, 1Н), | 331,1573 4,4 диметилоксазолідин-2-он 4,91 (кв, У-7,30 Гц, 1Н, 4,12 (кв, У-8,22 Гц, | (МАН), ВІ 1,98
2Н), 1,45-1,55 (м, 6Н), 1,08 (шир.с, ЗН) хвил. 501: (45)-3-(2-((5)-1-(5-хлор-6- І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 6 м.д. 8,14 (д, МСОВР(А) т/2 (2,2,2-трифторетокси)-піридин-3- /|9У-6,65 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-1,96 Гц, 1Н), 7,86 | 4741523 іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- (д, 922,35 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9-6,26 Гц, 1), |(мМаН), НІ 2,18 ізопропіл-5-метилоксазолідин-2-он | 5,17 (д, 9У-6,65 Гц, 1Н), 4,92 (кв, У-8,87 ГЦ, | хвил. (171 суміш діастереомерів) 1Н), 4,80-4,84 (м, 1Н), 2,04 (шир.с, 2Н), 1,55
(дд, 5-15,85, 6,85 Гц, 6Н), 0,79 (шир.с, 6Н) 502: (5)-3-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2- (СбОрзОр) 8,07-8,16 (м, 1Н), 7,89 (д,9У-1,96 | МСВР(А) п/2 трифторетокси)-піридин-3- Гц, 1Н), 7,32 (д, У-6,26 Гц, 1Н), 5,08 (кв, 4741534 іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)- 9-6,78 Гу, 1Н), 1,55-1,65 (м, 8Н), 1,37 (д, (МАН), ВІ 2,16 4,4,5,5-тетраметилоксазолідин-2- |9-11,35 Гц, 6Н), 1,20 (д, 9У-11,35 Гц, ЗН) хвил. он
503: 3-(2-((5)-1-(5-хлор-6-(2,2,2- (СОзОб) 8,47 (д, 9У-5,87 Гц, 1Н), 8,11 (д, МСОВР(А) т/2 трифторетокси)-піридин-3- 92,35 Гц, ЗН), 7,99 (д, 9У-6,26 Гу, 1Н), 7,88 | 460,1375 іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4,4,5- | (д, 9У-1,96 Гу, ЗН), 7,39 (д, У-6,26 Гц, 23), | (М--Н)», ВІ 2,08, триметилоксазолідин-2-он (1:2 7,32 (д, У-6,65 Гц, 2Н), 5,04-5,13 (м, 1Н), 2,11 хвил. суміш діастереомерів) 4,87-4,98 (м, 2Н), 4,45 (д, 9-6,65 Гц, 1Н), 4,35 (дд, 9У-13,69, 6,65 Гц, 2Н), 1,67 (д, 9-4,70 Гу, 9Н), 1,59 (д, 9-7,04 Гц, 12Н), 1,39 (д, У-6,65 Гц, ЗН), 1,33 (т, У-6,06 Гц, 6Н), 0,99-1,27 (м, ЗН
БО: (5)-3-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2- (СбОрзОр) 8,09-8,17 (м, 1Н), 7,88 (д,9У-2,35 | МСВР(А) п/27 трифторетокси)-піридин-3- Гц, 1Н), 7,38 (д, 9-6,26 Гц, 1Н), 4,91 (кв, 446,1219 іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4,4- |9-8,61 Гу, 1Н), 4,06-4,16(м, 2Н), 1,71 (м, (М-Н)»У, ВІ 2,01 диметилоксазолідин-2-он 5Н), 1,58 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН), 1,28 (шир.с, хвил. зн 505: (5)-3-(2-(1-(2,5-дифтор-4- (СОзОр) 8,15 (д, 9У-3,13 Гц, 1Н), 6,92-7,08 | МСВР(А) п/2 ізопропілфеніл)-етиламіно)-5- (м, 2Н), 5,21 (кв, У-6,78 Гц, 1Н),4,44-4,58 | 381,1544 фторпіримідин-4-іл)оксазолідин-2- | (м, 2Н), 4,10-4,22 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,07-| (МАН)», НІ 2,26 он 3,23 (м, 1Н), 1,48 (д, 9У-7,04 Гц, 5Н), 1,21 (м, хвил. (ер) 506: (5)-3-(2-(1-(4-бром-2,5- (СОзОб) 8,15 (д, 9У-3,52 Гц, 1Н), 7,39 (дд, | МСВР(А) п/2 дифторфеніл)етиламіно)-5- 99,00, 5,48 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 99,19, 6,46 |417,018 (М.АН)», фторпіримідин-4-іл)уоксазолідин-2- | Гц, 1Н), 5,19 (кв, 9У-7,04 Гц, 1Н), 4,44-4,58 |РІ2,07 хвил. он (м, 2Н), 4,09-4,23 (м, 1Н), 3,94 (шир.с, 1Н), 1,48 (д, У-7,04 Гц, ЗН) 507: (5)-3-(2-(1-(3-(4-хлорфеніл)- (СОзОб) 8,09 (д, 9У-6,26 Гц, 1Н), 7,91 (д, МСОВР(А) т/2 1,2,4-оксадіазол-5-іл)- 98,61 Гу, 2Н), 7,43 (д, 9-8,61 Гу, ЗН), 5,35 | 415,1287 етиламіно)піримідин-4-іл)-4,4- (кв, У-7,30 Гц, 1Н), 3,97-4,09 (м, 2Н), 1,69. | (МАН)», НІ 2,14 диметилоксазолідин-2-он (д, 9-7,43 Гц, ЗН), 1,62 (с, ЗН), 1,14-1,45 (м, | хвил. зн
Приклад 508
СІ
М (о; ві ники -я
Розчин 3-(2,6-дихлорпіримідин-4-іл)-4,4-диметилоксазолідин-2-ону (70,0 мг, 0,267 ммоль), (5)-(-)-1-фенілетанаміну (0,034 мл, 0,267 ммоль, 1,0 еквівалент) та М-етил-М-ізопропілпропан-2- аміну (0,070 мл, 0,401 ммоль, 1,5 еквіваленти) у ОМ5О (1,5 мл) нагрівали при 85 "С впродовж 2- 4 годин. Очищення за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою давала трифторацетатну сіль (5)- 3-(б-хлор-2-(1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-4,4-диметилоксазолідин-2-ону (20,0 мг, біла тверда речовина) з 16 95 виходом. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б 7,36 (с, 1Н), 7,33-7,31 (м, 4Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 5,48 (шир.м, 1Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,55 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 1,26 (с,
ЗН); МСВРА) т/2 347,1274 (МАН), КІ 2,32 хвилин.
Сполуки у Таблиці 13 отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 508.
Таблиця 13 сі СІ
СІ г (о) у (в)
Ї г о ню мо нюме а. ох і) нене мо Мі лд М ) / М М
СІ сі пн и т ЕЛ ПО
Е
АХ гео
МО о -
НМ М І Шк с) не мо ор Х
ХМ / м
Х-М
М
/
СІ
Таблиця 14
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 13 "Н ЯМР (400 МГЦ) б м.д. РХМС 509: (5)-3-(б-хлор-2-(1- (СОСІ») 7,36 (с, 1Н), 7,33-7,31 (м, 4Н),7,26- МСОВР(А) т/2 фенілетиламіно)-піримідин-4- |7,21 (м, 1Н), 5,48 (шир.м, 1Н), 4,02-3,94 (м, 3471274 (МАН)», іл)-4,4-диметилоксазолідин-2- | 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,55 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 1,26. |РІ2,32 хвил. он (с, ЗН) 510: (5)-3-(б-хлор-2-(1-(3-(4- (СОСІ») 8,00 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,53 (с, 1Н), МСОВР(А) т/2 хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- | 7,47 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,44-5,29 (шир.м, 1Н), 1|449,0905 (Ма-Н)», іл)етил-аміно)-піримідин-4-іл)- | 4,09-4,02 (м, 2Н), 1,78 (д, 9У-7,1 Гу, ЗН), 1,72 |РІ2,51 хвил. 4,4-диметилоксазолідин-2-он |(с, ЗН), 1,40 (шир.с, ЗН) 511: (5)-3-(6б-хлор-2-(1-(3-(4- (СОСІ») 8,00 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н), МСОВР(А) т/2 хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- | 7,47 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 5,32 (шир.м, 1Н), 4,49- | 421,0585 (Ма-Н)», іл)етиламіно)-піримідин-4- 4,43 (м, 2Н), 4,17-4,14 (м, 1Н), 3,95-3,60 ВІ 2,32 хвил. іл)уоксазолідин-2-он (шир.м, 1Н), 1,77 (д, 9-71 Гу, ЗН) 512: (5)-3-(6б-хлор-2-(1-(2-фтор-| (СОСІ») 7,76 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), | РХМС т/» 417 2 4-(1-метил-1Н-піразол-4- 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,20 (дд, 9У-7,8, 1,6 Гц, 1Н), | (МАН): іл)уфеніл)етил-аміно)піримідин- | 7,15-7,09 (м, 1Н), 5,30 (шир.м, 1Н), 4,49-4,42 4-іл)уоксазолідин-2-он (м, 2Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,92 (шир.м, 1Н), 1,56 (д, У-6,7 Гц, ЗН) 513: (5)-3-(2-(1-(3-(4- (СОСІ») 7,99 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,45(д,9У-8,4 | МСВР(А) т/2 хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- | Гц, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 5,38 (шир.м, 1Н),4,08- |1433,1201 (МаАН)», іл)етил-аміно)-6- 4,03 (м, 2Н), 1,78 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,73 (с, РІ 2,42 хвил. фторпіримідин-4-іл)-4,4- ЗН), 1,38 (шир.с, ЗН) диметил-оксазолідин-2-он
Приклад 514 он
М" (в) ві нем -я дом АХ-
Мі є М
СІ
Розчин /(5)-3-(2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетиламіно)-6-фторпіримідин-4-іл)- 4,4-диметилоксазолідин-2-ону (29,0 мг, 0,053 ммоль) та 1 М водний розчин хлористоводневої кислоти (0,70 мл) у 1,4-діоксані (0,7 мл) нагрівали при 100 "С впродовж 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розводили дихлорметаном (10 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл), сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували. Очищення за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою давало трифторацетатну сіль (5)-3-(2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)-6- гідроксипіримідин-4-іл)-4,4-диметил-оксазолідин-2-ону (16 мг, біла тверда речовина) з 5595 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,00 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 6,71 (шир.с, 1Н), 5,33 (шир.м, 1Н), 4,02-3,99 (м, 2Н), 1,83 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН); МСВР(А) т/2 431,1245 (МАН), КІ 1,80 хвил.
Приклад 515
Н би . в - Е (в)
Стадія 1
У круглодонну колбу, що містить (К)-М-((5)-1-(2-фтор-4-(1-метилциклопропіл)феніл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамід (87 мг, 0,29 ммоль), додавали діоксан (2 мл). До цього розчину додавали розчин хлористоводневої кислоти у діоксані (4,0 М, 0,15 мл, 0,59 ммоль) та розчин залишали перемішуватися 10 хвилин при кімнатній температурі. Леткі речовини видаляли.
Додавали ЕС2О (10 мл) та реакційну суміш обробляли ультразвуком. Леткі речовини знову видаляли. Повторно додавали ЕБО (10 мл) та суспензію обробляли ультразвуком. Тверду речовину збирали та промивали за допомогою ЕСО з одержанням солі НСІ (5)-1-(2-фтор-4-(1- метилциклопропіл)/феніл)етанаміну (42 мг, 0,18 ммоль, 63 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 194,1 (М--Н)", КЕ0,60 хвилин.
Стадія 2
У посудину з мікрохвильовим нагріванням з магнітною мішалкою додавали (5)-3-(2- хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (30 мг, 0,12 ммоль) та ОМ5О (1 мл). У цю реакційну суміш додавали (5)-1-(2-фтор-4-(1-метилциклопропіл)-феніл)етанамін (51 мг, 0,22 ммоль) та СІЕА (0,09 мл, 0,50 ммоль). Посудину накривали кришкою та реакційну суміш
Зо нагрівали у попередньо нагрітій масляній бані при 110 "С впродовж 18 годин. Розчин очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. Фракції, що містять продукт об'єднували, заморожували та ліофілізували З одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-(1- метилциклопропіл)/феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону (3,3 мг, 6,3 мкмоль, 5 95 вихід) у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 0,58 (шир.с, ЗН) 0,77 (тд, 9у-5,23, 1,76 Гц, 5Н) 0,80-0,86 (м, 2Н) 1,38 (с, ЗН) 1,57 (д, 9У-6,94 Гц, ЗН) 4,34-4,41 (м, 2Н) 4,67 (шир.с, 1Н) 5,33 (д, 9У-7,97 Гц, 1Н) 6,95-7,05 (м, 2Н) 7,22 (т, 9-7,97 Гц, 1Н) 7,67 (д, 9У-6,85 Гц, 1Н) 8,14 (д, 9-6,65 Гц, 1Н). РХМС Іп/72 399,4 (МН). КІ 0,93 хвил., МСВР(А) т/2 399,2202 (М.Н), НІ 2,23 хвил.
Сполуки у Таблиці 15 отримували з використанням способів, аналогічних тим, що описані для одержання сполуки Прикладу 515.
Таблиця 15 хх щи м. М ме ий
М щ Е АМ т М щ
А о о о (в; (в)
Н Н н
М М - М М М М . ? А о А й Ба
І: 5 ве м. М дм м. М Ак М о сг ср ср
М ЩІ АМ що М щ
М рух слу р в о о /
М
Н мом мМ. Х.
М М 7 2 те 2
М М о А ну ср
У ь / МН со бод ромен
Нн м іє М М - бу у м ог. оо рух ух о
531111111сСсС спо спо юн р ме 4 : то р су
ИЗ-55--- У3 --- - 9538 ш де як що гри серии
Е
58010101 гри щу Гена су о о І т наш пот рух 540
Ф) гру гри ї- дою них: серия од су до нини ПИ ПНЯ
Шона
М. М о
Таблиця 16
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 15 516: (5)-3-(2-((5)-1-(б-трет- (0ОМ50О) 0,46 (шир.с, ЗН), 0,63 (шир.с, МСОВР(А) т/2 бутилпіридин-3-іл)етиламіно)- ЗН), 1,35 (с, 9Н), 1,50 (д, У-6,99 Гц, ЗН), | 384,2410 (М.АН)», піримідин-4-іл)-4- 4,34 (д, 9-7,92 Гц, 2Н), 4,59 (шир.с, 1Н), | ВІ 1,34 ізопропілоксазолідин-2-он 5,14 (шир.с, 1Н), 7,32 (д, 9У-5,92 Гц, 1Н), 7,70 (шир.с, 1Н), 8,03 (шир.с, 1Н), 8,24 (шир.с, 2Н), 8,59 (шир.с, 1Н) 517: (5)-3-(2-((5)-1-(б-трет- (ОМ5О) 0,55 (шир.с, 6Н), 1,25-1,38 (с, МСОВР(А) т/2 бутилпіридин-3-іл)етиламіно)-5- ОН), 1,47 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН), 4,26 (шир.с, | 402,2314 (М.-Н)», фторпіримідин-4-іл)-4- 1Н), 4,45-4,59 (м, 2Н), 4,98 (шир.с, 1Н), | ВІ 1,45 ізопропілоксазолідин-2-он 7,66 (шир.с, 1Н), 8,11 (шир.с, 2Н), 8,41 (шир.с, 1Н), 8,60 (шир.с, 1Н) 518: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- МСОВР(А) т/2 (1-метилциклопропіл)- 381,2295 (МАНІ, феніл)етиламіно)-піримідин-4- ВІ210 іл)уоксазолідин-2-он 519: (5)-3-(2-((5)-1-(4-(1,5-диметил-| (ОМ50О) 0,49 (шир.с, ЗН), 0,68 (шир.с, МСОВР(А) т/2 1Н-піразол-4-ілуфеніл)етиламіно)- | ЗН), 1,48 (д, 9У-7,04 Гц, 6Н), 2,33 (с, ЗН), | 421,2362 (М.Н), піримідин-4-іл)-4- 3,76 (с, ЗН), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,75-4,82 | ВІ 1,58 ізопропілоксазолідин-2-он (м, 1Н), 5,03 (шир.с, 2Н), 7,30-7,37 (м,
АН), 7,50 (с, 1Н), 8,22 (шир.с, 1Н), 8,36 (шир.с, 1Н) 520: (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4- (0ОМ50О) 0,40 (шир.с, ЗН), 0,57 (шир.с, МСОВР(А) т/2 (трифторметил)феніл)- ЗН), 1,40 (шир.с, 1Н), 1,47 (д, 9У-7,04 Гц, І1413,1602 (М.АН)», етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ЗН), 4,24-4,37 (м, 2Н), 4,49 (шир.с, 1Н), | ВІ 2,16 ізопропілоксазолідин-2-он 5,23 (шир.с, 1Н), 7,30 (д, У-5,82 Гц, 1Н), 7,48-7,59 (м, 2Н), 7,65 (д, У-10,56 Гц, 1Н), 8,21 (д, У-18,58 Гц, 2Н) 521: (5)-3-(2-((5)-1-(4-циклопропіл- | (СО3О0) 0,61 (шир.с, ЗН), 0,64-0,69 (м, | МСВР(А) т/7 2-фторфеніл)етиламіно)-піримідин-| ЗН), 0,77 (шир.с, ЗН), 0,96-1,04 (м, 2Н), | 385,2042 (М.Н), 4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он |1,57 (д, У-6,99 Гц, ЗН), 1,88-1,95 (м, 1Н),| В: 2,06 4,39 (д, У-5,97 Гц, 2Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 5,33 (шир.с, 1Н), 6,82 (дд, 9У-12,08, 1,71
Гц, ТН), 6,88 (д, 9-7,97 Гц, 1Н), 7,19 (т, 98,31 Гу, 1), 7,70 (д, 9У-6,90 Гц, 1Н), 8,14 (д, 9-7,04 Гу, 1Н) 522: (5)-3-(2-((5)-1-(6- (СбОзОр) 0,65-0,83 (м, 6Н), 1,14-1,20 (м, | МСВР(А) т/7 циклопропілпіридин-3- 2Н), 1,37-1,43 (м, 2Н), 1,64 (д, 9-7,09 Гц, 368,2097 (М--Н)», іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ЗН), 2,26-2,37 (м, 1Н), 4,36-4,39 (м, 2Н), | ВІ 1,12 ізопропілоксазолідин-2-он 4,68 (шир.с, 1Н), 5,25 (кв, У-6,75 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9-8,51 Гу, 1Н), 7,63 (шир.с, 1Н), 8,18 (д, 9-5,92 Гц, 1Н), 8,33 (д, 97,24 Гу, 1Н), 8,57 (д, У-210 Гц, 1Н)
Б23: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(6- | (СбОзО0р) 0,59-0,84 (м, 6Н), 1,08-1,15 (м, | МСВР(А) т/7 (1-метилциклопропіл)-піридин-3- 2Н), 1,22-1,28 (м, 2Н), 1,56 (с, ЗН), 1,64 | 382,2247 (М.АН)», іл)етиламіно)-піримідин-4- (д, 9-7,09 Гц, ЗН), 4,35-4,39 (м, 2Н), 4,691 ВІ 1,30 іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 5,21-5,32 (м, 1Н), 7,62 (шир.с, 1Н), 7,79 (д, 9-8,46 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9-6,11 Гу, 1Н), 8,33 (д, 9-7,14 Гц, 1Н), 8,57 (д, 9-2,20 Гц, 1Н)
Б2А: (5)-3-(2-((5)-1-(4-(1- (СОзОб) 0,60 (шир.с, ЗН), 0,78 (шир.с, МСОВР(А) т/2 етоксициклопропіл)-2- ЗН), 0,92-0,98 (м, 2Н), 1,15 (т, 97,07 Гц, 14292310 (М.АН)», фторфеніл)-етиламіно)- ЗН), 1,19-1,26 (м, 2Н), 1,59 (д, У-6,99 Гц, |ВІ2,08 піримідин-4-іл)-4- ЗН), 1,78 (шир.с, 1Н), 3,43 (кв, У-7,09 Гц, ізопропілоксазолідин-2-он 2Н), 4,40 (д, 9-5,72 Гц, 2Н), 4,70 (д, 923,91 Гу, 1Н), 5,38 (шир.с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,07-7,12 (м, 1Н), 7,31 (т, 9У-7,95 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-7,04 Гц, 1Н), 8,15 (д, 3-6,90 Гу, 1Н) 525: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4- | (ОМ5О) 0,47 (шир.с, ЗН), 0,69 (шир.с, ЗН),| МСВР(В) т/7 (1-метил-1Н-піразол-4- 1,45 (д, 9-6,99 Гц, ЗН), 1,81 (шир.с, 1Н), 1|407,2179 (М-АН)», іл)/уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- | 3,84 (с, ЗН), 4,33 (д, 9У-13,45 Гц, 2Н), 4,62 | КІ 2,44 хвил. іл)уоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,99 (шир.с, 1Н), 7,24-7,33 (м,
ЗН), 7,46 (д, 9-8,27 Гц, 2Н), 7,79 (д, 90,73 Гу, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,18 (шир.с,
Щя 526: (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4- (СОзОб) 0,59 (шир.с, ЗН), 0,78 (шир.с, МСОВР(А) т/2 ізопропілфеніл)-етиламіно)- ЗН), 1,23 (дд, У-6,90, 1,03 Гц, 6Н), 1,58 (д, | 387,2207 (М.-Н)», піримідин-4-іл)-4- 9-6,99 Гц, ЗН), 2,91 (дт, У-13,78, 6,93 Гц, | Вт 2,20 ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 4,39 (д, 9У-5,97 Гц, 2Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 5,35 (шир.с, 1Н), 6,97-7,06 (м, 2Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 7,73 (д, У-6,99 Гц, 1Н), 8,15 (д, У-6,90 Гц, 1Н)
Б27: 1-(3-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4-. | (СОзОб) 0,61 (шир.с, ЗН), 0,75 (шир.с, МСОВР(А) т/2 ізопропіл-2-оксо-оксазолідин-3- | ЗН), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,57 (д, У-6,94 Гц, |410,1999 (М.--Н)», іл)піримідин-2- ЗН), 1,71-1,79 (м, 2Н), 4,37 (д, 9У-6,50 Гц, |ВІ1,82 іламіно)етил)феніл)- 2Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 5,34 (д, 9У-6,55 Гц, циклопропанкарбо-нітрил 1Н), 7,07-7,18 (м, 2Н), 7,36 (т, 9У-8,19 Гу, 1Н), 7,64 (д, 9-6,65 Гц, 1Н), 8,15 (д, 3-6,60 Гу, 1Н) 528: (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-(1- | (СОзОб) 0,58 (шир.с, ЗН), 0,78 (шир.с, МСОВР(А) т/2 метил-1Н-піразол-4- ЗН), 1,62 (д, 9-7,04 Гц, ЗН), 1,82 (шир.с, |425,2112 (МАНУ, іл/уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- | 1Н), 3,92 (с, ЗН), 4,40 (д, У-6,26 Гц, 2Н), ВІ 1,64 іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он 4,70 (шир.с, 1Н), 5,39 (шир.с, 1Н), 7,29- 7,39 (м, ЗН), 7,78 (д, 9-7,04 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н) 7,99 (с, 1Н), 8,16 (д, 9-7,04 Гц, 1Н) 529: (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-(1Н-| (СОзОб) 0,59 (шир.с, ЗН), 0,79 (шир.с, МСОВР(А) т/2 піразол-4-іл/уфеніл)етиламіно)- ЗН), 1,63 (д, 9У-6,94 Гц, ЗН), 1,84 (шир.с, |411,1949 (МАН), піримідин-4-іл)-4- 1Н), 4,40 (д, 9У-6,26 Гц, 2Н), 4,71 (шир.с, /|ВІ 1,52 ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 7,29-7,36 (м, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,78 (д, 9У-7,09 Гц, 1Н, 7,99 (с, 2Н), 8,17 (дд, У-6,36, 1,86 Гц, 1Н) 530: 2-хлор-М-циклопентил-4- (0ОМ509) 0,55 (шир.с, ЗН), 0,78 (шир.с, ЗН),| МСВР(А) т/27 ((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2- 1,42 (д, 9-7,09 Гц, ЗН), 1,50 (д, 9У-4,65 Гц, | 472,2117 (М.А-Н)», оксооксазолідин-З3-іл)/піримідин-2- | 4Н), 1,64 (шир.с, 2Н), 1,83 (д, 95-6,46 Гц, |ВІ1,82 іламіно)етил)бензамід ЗН), 4,14 (дд, 9У-12,72, 6,60 Гу, 1Н), 4,34 (шир.с, 2Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 5,03 (шир.с, 1Н), 7,25 (д, 9-5,77 Гц, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 8,19 (шир.с, 1Н), 8,27 (шир.с,
Щя 531: 2-хлор-М-циклогексил-4-((5)- | (ОМ5О) 0,55 (шир.с, ЗН), 0,78 (шир.с, 4Н),| МСВР(А) т/7 1-(4-((5)-4-ізопропіл-2- 1,18-1,34 (м, 4Н), 1,42 (д, 9-7,04 Гц, ЗН), |486,2275 (М.АН)», оксооксазолідин-З3-іл)піримідин-2- | 1,56 (д, У-12,08 Гу, 1Н), 1,69 (д, 9У-12,86 | ВІ1,94 іламіно)етил)бензамід Гц, ЗН), 1,81 (шир.с, ЗН), 4,34 (шир.с, 2Н), 4,63 (шир.с, 1Н, 5,03 (шир.с, 1Н), 7,26 (д, 95,82 Гу, 1Н), 7,31 (с, 2Н, 7,43 (с, 1Н), 8,03 (шир.с, 1Н), 8,18 (шир.с, 2Н)
532: 2-хлор-М-((18, 45)-4- (0ОМ509) 0,54 (шир.с, ЗН), 0,77 (шир.с, ЗН), | МСВР(А) т/27 гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4- |1,18-1,30 (м, 5Н), 1,36 (с, 1Н), 1,42 (д, 502,2226 (МАН), ((5)-4-ізопропіл-2- У-7,04 ГЦ, ЗН), 1,81 (д, 9У-9,19 Гц, 5Н), 3,36 | ВІ 1,40 оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- | (шир.с, 1Н), 4,33 (шир.с, 2Н), 4,63 (шир.с, іламіно)етил)бензамід 1Н), 5,02 (шир.с, 1Н), 7,25 (д, 9-5,77 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 8,17 (шир.с, 2н 533: (5)-3-(2-((5)-1-(3- (0М590) 0,40-0,73 (м, 6Н), 1,40 (д, У-6,99 МСОВР(А) т/2 (циклопентилокси)- Гу, ЗН), 1,47-1,70 (м, 6Н), 1,83 (дд, 9У-16,80,1411,2402 (М.АН)», феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-| 6,72 Гц, ЗН), 4,31 (д, 9У-8,75 Гц, 2Н), 4,58 КІ2,15 хвил. 4-ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,71 (шир.с, 1Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 6,69 (дд, 9У-7,95, 2,03 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-8,31 Гу, 2Н, 7,09-7,19 (м, 1Н), 7,27 (д, 3-6,06 Гу, 1Н), 8,16 (шир.с, 2Н)
БА: (5)-3-(2-((5)-1-(3- (0М509) 0,47 (шир.с, ЗН), 0,65 (шир.с, ЗН), | МСВР(А) т/27 (циклогексилокси)- 1,14-1,36 (м, 5Н), 1,40 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН), 425,2565 (М.НН)», феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)- | 1,44-1,54 (м, 1Н), 1,65 (д, 9У-9,34 Гц, 2Н), КІ2,26 хвил. 4-ізопропілоксазолідин-2-он 1,72-1,91 (м, ЗН), 4,11-4,39 (м, ЗН), 4,57 (шир.с, 1Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 6,71 (дд, у-7,85, 1,88 Гц, 1Н), 6,80 (шир.с, 2Н), 7,14 (т, У-8,07 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-6,02 Гц, 1Н), 8,16 (шир.с, 2Н) 535: (5)-3-(2-((5)-1-(3- (0ОМ509) 0,50 (шир.с, ЗН), 0,68 (шир.с, ЗН), | МСВР(А) т/27 (циклогептилокси)- 1,43 (д, 9-7,04 Гц, 5Н), 1,53 (д, У-2,98 Гц, 14392712 (М.АН)», феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)- | 4Н), 1,58-1,71 (м, 4Н), 1,73-1,97 (м, ЗН), КІ2,41 хвил. 4-ізопропілоксазолідин-2-он 4,34 (д, 9У-8,46 Гц, 2Н), 4,38-4,46 (м, 1Н), 4,60 (шир.с, 1Н), 4,98 (шир.с, 1Н), 6,70 (дд, 98,14, 2,03 Гц, 1Н), 6,76-6,89 (м, 2Н), 7,18 (т, У-7,87 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-6,02 Гц, 1Н), 8,20 (шир.с, 2Н) 536: (5)-3-(2-((5)-1-(3- (0М509) 0,49 (шир.с, ЗН), 0,67 (шир.с, ЗН), | МСВР(А) т/27 ізопропоксифеніл)- 1,09-1,28 (м, 7Н), 1,32-1,50 (м, ЗН), 4,23- 385,2248 (М.Н), етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 4,39 (м, 2Н), 4,52 (дт, У-12,04, 6,08 Гц, 1Н), | КІ 1,92 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он 4,60 (шир.с, 1Н), 4,96 (шир.с, 1Н), 6,71 (дд, у-8,00, 1,98 Гц, 1Н), 6,82 (шир.с, 2Н), 7,15 (т, У-8,09 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-6,02 Гц, 1Н), 8,18 (шир.с, 1Н), 8,28 (шир.с, 1Н 537: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3- (0М509) 0,49 (шир.с, 6Н), 0,92 (д, У-6,7 Гц, | МСВР(А) т/27 ізобутоксифеніл)-етиламіно)- 6Н), 1,37 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН), 1,93 (дквін, 417231 (М.АН)», піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- у-13,25, 6,60, 6,60, 6,60, 6,60 Гу, 1Н), 3,59- | КІ 2,53 хвил. оксазолідин-2-он 3,70 (м, 2Н), 3,94-4,31 (м, ЗН), 4,45 (шир.с, 1Н), 6,69 (дд, 9У-8,17, 1,76 Гц, 1Н), 6,80-6,89 (м, 2Н), 7,13 (т, 9У-7,83 Гц, 1Н), 7,92 (шир.с, 1Н), 8,34 (шир.с, 1Н 538: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3-((5)-| (ОМ5О) 1,41 (д, 9У-7,04 Гц, 6Н), 1,83-1,93 МСОВР(А) т/2 тетрагідрофуран-З-ілокси)феніл)- | (м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 1Н), 3,68-4,04 (м, 8Н), | 431,2098 (М.АН)», етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- 4,25 (шир.с, 1Н), 4,49 (шир.с, 2Н), 4,80 КІ2,01 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 4,95 (дд, У-6,06, 4,65 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 9У-8,02, 2,10 Гц, 1Н), 6,83-6,94 (м, 2Н), 7,19 (т, У9-7,87 Гц, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 8,38 (шир.с, 1Н 539: (45)-4-ізопропіл-3-(2-((15)-1- | (ОМ5О) 0,47 (шир.с, ЗН), 0,66 (шир.с, ЗН), | МСВР(А) т/7 (3-«тетрагідро-2Н-піран-3- 1,39 (д, У-6,99 Гц, ЗН), 1,44-2,00 (м, 5Н), 4272353 (М.НН)», ілокси)феніл)- 3,32-3,50 (м, 2Н), 3,54-3,88 (м, ЗН), 4,23- КІ 1,75 хвил. етиламіно)піримідин-4- 4,37 (м, 2Н), 4,61 (шир.с, 1Н), 4,90 (шир.с, іл)уоксазолідин-2-он 1Н), 6,74 (д, 9-8,36 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-13,55
Гц, 2Н), 7,15 (т, У9-7,87 Гц, 1Н), 7,25 (д, 95,97 Гу, 1Н), 8,06 (шир.с, 1Н), 8,16 (шир.с, 1Н)
540: (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(3- | (ОМ5О) 0,50 (шир.с, ЗН), 0,66 (шир.с, ЗН), | МСВР(А) т/7 феноксифеніл)- 1,42 (д, У-7,04 Гц, ЗН), 1,75 (шир.с, 1Н), 419,2092 (М.-Н)», етиламіно)піримідин-4- 4,27-4,37 (м, 2Н), 4,55-4,62 (м, 1Н), 4,97- КІ2,12 хвил. іл)уоксазолідин-2-он 5,07 (м, 1Н), 6,78 (дд, У-8,02, 1,81 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9-7,53 Гц, 2Н), 6,96 (шир.с, 1Н), 7,04-7,14 (м, 2Н), 7,25-7,37 (м, 4Н), 8,17 (д, 9-4,99 Гу, 1Н), 8,36 (шир.с, 1Н) 541: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3- (0М590) 0,44-0,65 (м, 6Н), 1,37 (д, У-6,99 МСОВР(А) т/2 феноксифеніл)-етиламіно)- Гу, ЗН), 4,08-4,40 (м, 2Н), 4,45 (шир.с, 1Н), 1437,1992 (М.АН)», піримідин-4-іл)-4- 4,82 (шир.с, 1Н), 6,75 (дд, У-8,07, 1,37 Гц, |КІ2,45 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 6,86 (д, 9У-7,48 Гц, 2Н), 6,95 (шир.с, 1Н), 7,03-7,11 (м, 2Н), 7,28 (дт, 9У-19,78, 7,86 Гу, ЗН), 7,94 (шир.с, 1Н), 8,33 (шир.с,
Щя 542: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(4- (0ОМ509) 0,56 (шир.с, 6Н), 1,18 (д, 9У-2,35 Гц, МСВР(А) т/27 ізопропоксифеніл)- ЗН), 1,20 (д, 9-2,30 Гц, ЗН), 1,36 (д, 9У-7,04 |403,2156 (М.-Н)», етиламіно)піримідин-4-іл)-4- Гу, ЗН) 4,21 (шир.с, 1Н), 4,36-4,58 (м, ЗН), |К2,30 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он 4,75 (шир.с, 1Н), 6,77 (д, 9У-8,71 Гу, 2Н), 7,18 (д, 9-8,56 Гц, 2Н), 7,87 (шир.с, 1Н), 8,33 (д, 9У-2,74 Гц, 1Н) 543: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1- (СбОзО0) 8,00-8,17 (м, 1Н), 7,71 (д,9У-7,04 | МСВР(А) т/2 (тетрагідрофуран-2- Гу, 1), 4,78-4,85 (м, 1Н), 4,41-4,55 (м, 2Н), 1321,1935 (МАН), іл)етил)аміно)-піримідин-4- 3,98-4,14 (м, 1Н), 3,84-3,97 (м, 1Н), 3,67- КІ 1,32 хвил. іл)уоксазолідин-2-он 3,82 (м, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 1,86-2,13 (м,
ЗН), 1,56-1,82 (м, 1Н), 1,24-1,34 (м, ЗН), 1,00-1,06 (м, ЗН), 0,91 (т, У-6,06 Гц, ЗН) 544: (5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутокси- | (400 МГц, ОМ5О) б м.д. 0,54 (шир.с, ЗН), МСОВР(А) т/2
З-метилфеніл)- 0,72 (шир.с, ЗН), 0,96 (д, У-6,70 Гц, 6Н), 413,2561 (М.АН)», етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 1,41 (д, У-6,99 Гц, ЗН), 1,89 (шир.с, 1Н), КІ 2,34 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он 1,99 (дт, У-13,24, 6,61 Гц, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 3,68 (д, 9У-6,41 Гц, 2Н), 4,31-4,41 (м, 2Н), 4,62 (дд, 9У-6,99, 3,72 Гц, 1Н), 4,94 (квін, 3-6,94 Гу, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,31 Гц, 1Н), 7,00- 7,13 (м, 2Н), 7,34 (д, У-6,06 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9-4,94 Гу, 1Н), 8,42 (шир.с, 1Н) 545: (5)-3-(2-((5)-1-(6-(1- І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) а 0,65 (шир.с, МСОВРА) т/2 етоксициклопропіл)-піридин-3- ЗН), 0,75 (шир.с, ЗН), 1,23 (т, 9-7,04 Гу, 412,2349 (М.АН)», іл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- | ЗН), 1,28-1,45 (м, 4Н), 1,64 (д, 9У-7,09 Гу, КІ 1,55 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он ЗН), 3,55 (кв, У-7,04 Гц, 2Н, 4,36-4 43 (м, 2Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 5,20-5,28 (м, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,41 Гц, 2Н), 8,04 (шир.с, 1Н), 8,16 (д, 3-6,41 Гу, 1Н) 546: (5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутокси- | "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) а м.д. 0,54 МОВР т/2
З-метилфеніл)- (шир.с, ЗН), 0,72 (шир.с, ЗН), 0,96 (д, 413,2561 (М.АН)-; етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 9-6,70 Гу, 6Н), 1,41 (д, 9У-6,99 Гц, ЗН), 1,89 | ВІ-2,34 хвил. ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 1,99 (дт, уУ-13,24, 6,61 Гц, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 3,68 (д, 9У-6,41 Гц, 2Н), 4,31- 4,А1 (м, 2Н), 4,62 (дд, 9У-6,99, 3,72 Гц, 1Н), 4,94 (квін, У-6,94 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-8,31
Гу, 1Н), 7,00-7,13 (м, 2Н), 7,34 (д, У-6,06
Гу, 1Н), 8,19 (д, У-4,94 Гц, 1Н), 8,42 (шир.с,
Щя
Приклад 547
М Ге) нених
М
І Кл
М щі
Сп
Розчин (5)-3-(2-((5)-1-(4--(хлорметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону (75 мг, 0,2 ммоль) та 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|піразину (25 мг, 0,2 ммоль) у ОМ5О (2 мл) нагрівали при 80 "С впродовж 16 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕТОАс (20 мл) та промивали водою (20 мл). Після розділення водну фазу промивали за допомогою ЕОАс (2х15 мл). Об'єднані органічні речовини сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували. Колонкова хроматографія на силікагелі (МеОнН у СНесі», від 0 до
Ов) давала (5)-3-(2-((5)-1-(4-((5,6-дигідроїмідазо|1,2-а|піразин-7(8Н)- іл)уметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (58 мг, біла тверда 10 речовина) з 62,8 95 виходом.
ІН ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,12 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,33 (с, 4Н), 6,99 (д,
У-1,3 Гу, 1Н), 6,89 (д, 9У-1,4 Гц, 1Н), 5,07 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 4,37-4,25 (м, 2Н), 4,02 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,90 (тд, 9У-5,4, 2,6 Гц, 2Н), 1,84 (шир.с, 1Н), 1,51 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,72 (шир.с, ЗН), 0,57 (шир.с, ЗН); МСВР Ііп/: 462,2606 (МН).
Наступні сполуки отримували з використанням способів, аналогічних описаним для одержання сполуки Прикладу 205.
Приклад 548
І-й Ге!
Н ре АД
М НМ М І; (45)-3-(2-((15)-1-(4-(3,8-діазабіцикло|4,2,Ф|октан-З-ілметил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)- 4-ізопропілоксазолідин-2-он.
І"Н ЯМР (400 МГц, мМеОб) 5 8,12-8,08 (м, 1Н), 7,37-7,22 (м, 5Н), 5,10-5,01 (м, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,37-4,23 (м, 2Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,63-3,54 (м, 1Н), 3,54-3,47 (м, 1Н), 3,24-3,20 (м, 1Н), 3,11-2,95 (м, 1Н), 2,95-2,73 (м, 1Н), 2,67-2,59 (м, 2Н), 2,49 (ддд, 9У-16,2, 12,8, 5,3 Гц, 1Н), 2,20- 2,08 (м, 1Н), 1,99-1,68 (м, ЗН), 1,50 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,72 (шир.с, 1Н), 0,56 (шир.с, 1Н); МСВР т/2 451,2810 (М.Н).
Приклад 549 р р
НІМ М Мо ном --
ІФ. З (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он.
Зо "Н ЯМР (400 МГц, меОб) а 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,27 (кв, У-8,2 Гц,
АН), 5,05 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,38-4,25 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,86 (шир.д, 9У-11,8 Гц, 2Н), 2,71 (тт, У-10,9, 4,2 Гц, 1Н), 2,05 (тт, У-12,0, 2,5 Гц, 2Н), 1,90-1,75 (м, ЗН), 1,54-1,37 (м, 5Н), 0,72 (шир.с, 4Н), 0,55 (шир.с, ЗН); МСВР Іп/7 439,2805 (МАН).
Наступні сполуки отримували з використанням способів, аналогічних описаним для одержання сполуки Прикладу 210.
Приклад 550
С Ї ре р ни М М о но Ми но: Шк (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-ілуметилуфеніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)- 4-ізопропілоксазолідин-2-он. "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б 8,12 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, У-6,6 Гц, 4Н), 5,06 (кв, У-6,8 Гц, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,37-4,25 (м, 2Н), 3,51 (д, 9У-3,2 Гц, 2Н), 2,52 (шир.с, 2Н), 2,44 (шир.с, 2Н), 1,81 (шир.с, 1Н), 1,59 (шир.с, 4Н), 1,50 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 0,72 (шир.с, ЗН), 0,56 (шир.с, ЗН); МСВР пт/; 4542816 (МН).
Приклад 552
Гай | Го) як «ХХ
КЕ іл (5)-3-(2-((5)-1-(4-((3,3-дифторпіперидин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меор) б 8,12 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,28 (кв, У-8,2 Гц,
АН), 5,06 (кв, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,39-4,25 (м, 2Н), 3,55 (д, 9У-2,2 Гц, 2Н), 2,56 (т, 9У-11,5 Гц, 2Н), 2,51-2,40 (м, 2Н), 1,91-1,81 (м, ЗН), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,50 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,71 (шир.с, ЗН), 0,56 (шир.с, ЗН); МСВР т/; 460,2537 (МН).
Приклад 553 чт і о
АКА
НМ М 1 не - й
С м (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4,7-діазаспіро(2,5|октан-7-ілметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он
І"Н ЯМР (400 МГц, Меобр) б 8,12 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (м, 4Н), 5,06 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 4,37-4,26 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,89 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 2,47 (шир.с, 2Н), 2,28 (шир.с, 2Н), 1,86 (шир.с, 1Н), 1,49 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,72 (шир.с, ЗН), 0,64-0,49 (м, 5Н), 0,45 (т, У-3,2 Гц, 2Н); МСВР Іп/2 451,2809 (МАН).
Приклад 554 7 Ге!
АХ
НМ М 1 нм" 73 - хо (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4,7-діазаспіро(2,5|октан-4-ілметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он.
І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 8,11 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,24 (кв, 9У-8,3 Гц,
АН), 5,03 (кв, У-7,0 Гц, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,37-4,25 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,85-2,65 (м, 6Н), 1,87
Зо (шир.с, 1ТН), 1,48 (д, У-7,0 Гц, ЗН), 0,85-0,63 (м, 5Н), 0,63-0,46 (м, 5Н); МСВР т/: 451,2810 (МАН.
Приклад 555
Х1 чо
Е НМ М мо
Е Х-/ в З
Е М
(5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4-((3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)уметил)феніл)- етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он.
МСВР п/з; 482,2161 (МН); КТ-2,78 хвилин.
Приклад 556
ХА с 6) нм М й. ак -ї
М м (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он.
МСВР птп/; 467,2752 (МН); КЕТ-1,92 хвилин.
Приклад 557
Е
М" о ща А
Її (5)-4,6-дифтор-М-(1-фенілетил)піримідин-2-амін (48,8 мг, 0,21 ммоль) додавали до Ман (95 Фо, 6,1 мг, 0,25 ммоль, 1,2 еквіваленти) у ОМЕ (2 мл) при 0 "С. Через 5 хвилин додавали (5)- 4-ізопропіл-2-оксазолідинон (27,9 мг, 0,22 ммоль, 1,0 еквівалентів). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин при 0 "С та потім нагрівали до кімнатної температури. Через 4 години реакційну суміш гасили водою та виливали у розведений насичений сольовий розчин (11 насичений сольовий розчин:вода) та ЕІАс. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАсС та об'єднані органічні шари промивали розведеним насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували до рожевого масла. Очищення за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з наступною ліофілізацією фракцій, що містять продукт, давало (5)-3-(б-фтор-2-((5)-1-фенілетил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он у вигляді білої твердої речовини (22,5 мг сіль ТЕА) з 31 95 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,21-1,39 (м, 4Н), 7,17-7,26 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,05 (кв, У-7,04 Гц, 1Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 4,19- 4,41 (м, 2Н), 1,77 (шир.с, 1Н), 1,51 (д, У-7,04 Гц, ЗН), 0,44-0,78 (м, 6Н); РХМС т/: 3451 (МАН).
В: 1,00 хвил.; ОРІ С Б. 5,038 хвил.
Сполуку у Таблиці 17 отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 557.
Таблиця 17
Е
М" Го!
ХА се І КО,
СЕ Е
З
Таблиця 18
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 17 "Н 'ЯМР (400 МГ) б м.д. РХМС 558: (5)-5,5-диметил-4-феніл-3- | (СОзОр) 8,06 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, У-5,8 Гц, | МСВР(А) п/2 (2-(5)-1-феніл-етиламіно)- 1Н), 7,31-7,24 (м, ЗН), 7,19-7,11 (м, 5Н), 7,01 389,1987 піримідин-4-іл)/оксазолідин-2-он | (шир.с 2Н), 5,48 (с, 1Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 1,65 |(М-Н): (с, ЗН), 1,43 (д, У9-7,0 Гц, ЗН), 0,98 (с, ЗН)
Приклад 559
Н мото -
Де щи чу в о
Суміш (К)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-ону (55,3 мг, 0,20 ммоль), (5)-1- циклопропілетиламіну (40 мкл, 0,26 ммоль, 1,3 еквіваленти) та іРг2Меї (0,20 мл, 1,15 ммоль, 5,7 еквівалентів) У ММР (1 мл) нагрівали у мікрохвильовій печі при 180 "С впродовж 20 хвилин.
Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням (К)-3-(2-((5)-1-циклопропілетил)-аміно)піримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-ону у вигляді білої твердої речовини (8,8 мг) з 10 95 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,72 (д, 3-6,26 Гц, 1Н), 7,29-7,43 (м, 6Н), 5,76 (дд, 9-4,11, 8,80 Гц, 1Н), 4,28 (дд, У-4,30, 8,61 Гц, 1Н), 3,06-3,19 (м, 1Н), 1,39 (дд, У-3,52, 6,65 Гц, 1Н), 0,88-0,97 (м, 1Н), 0,83 (шир.с, ЗН), 0,53-0,62 (м, 1Н), 0,50 (дт, У-4,11, 8,51 Гц, 1Н), 0,33 (квд, У-4,78, 9,54 Гц, 1Н), 0,26 (тд, 9-4,60, 9,59 Гц, 1Н);
МСВР(А) т/2 325,1667 (МН), РІ 1,54 хвил.; ОРІ С 2,807 хвил.
Сполуки у Таблиці 19 отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 559.
Таблиця 19 мА 7
М М н Н
М: М. М М.М
І хх Сай
МО 7 І М : хм т «щи І о Й Й
Ме Оо-и о тру ух ух (в) (в)
Таблиця 20
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 19 "Н'ЯМР (400 МГ) б м.д. РХМС 560: (5)-4-бензил-3-(2-((5)-1- (СОзОбр) 8,13 (д, 9У-7,04 Гц, 1Н), 7,71 (д, МСОВР(А) т/27 циклопропілетил)- 97,04 Гу, 1), 7,22-7,38 (м, 5Н), 5,11 (тт, 339,1822 аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин- |9-3,03, 8,12 Гц, 1Н), 4,23-4,53 (м, 2Н), 3,08 (МАН, ВІ 2-он (дд, У-8,41, 13,50 Гц, 1Н), 1,42 (д, У-6,65 Гц, | 1,64 хвил.
ЗН), 1,04-1,23 (м, 1Н), 0,47-0,73 (м, 2Н), 0,17- 0,47 (м, 2Н) 561: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3- МСВРА) т/2 ізопропілфеніл)етил)- 387,2203 аміно)піримідин-4-іл)-4- (МАН), ВІ ізопропілоксазолідин-2-он 2,52 хвил. 562: (5)-3-(2-((5)-1-(4- МСВРА) т/2 хлорфеніл)етил)-аміно)-5- 379,1341 фторпіримідин-4-іл)-4- (МАН, ВІ ізопропілоксазолідин-2-он 2,30 хвил.
Приклад 563 о. А. 9,
М М й т
М -
М они (9)
Суміш (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (43,2 мг, 0,18 ммоль), (15)- 1-(4-(2-метилпропокси)фенілі|етан-1-аміну (84,0 мг, 0,37 ммоль, 2,0 еквіваленти) та іІРггМеї (0,30 мл, 1,72 ммоль, 4,7 еквіваленти) у ММР (1 мл) нагрівали при 105 "С впродовж 24 годин.
Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням (5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-ону у вигляді білої твердої речовини (5,3 мг, сіль ТЕА) з 4 95 виходом. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 7,68 (д, У-6,65 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-8,61 Гц, 2Н), 6,90 (д, 9У-8,61 Гц, 2Н), 4,41 (д, 9-5,87 Гц, 2Н), 3,74 (д, У-6,26 Гц, 2Н), 1,96-2,15 (м, 1Н), 1,58 (д, У-7,04 Гц, ЗН), 1,03 (д, 3-6,65 Гц, 6Н); МСВР(А) т/: 399,2399 (МН), КІ 2,60 хвил.; ОРІ С 4,223 хвил.
Сполуки у Таблиці 21 отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 563.
Таблиця 21 -М рек е-
М. М н 4 т Е ай . щи МО: І
Е Ел МО
М оз А о Х о з (в)
Таблиця 22
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 21 "Н ЯМР (400 МГЦ) б м.д. РХМС 564: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(4- МСВРА) т/ 417,2314 (МН)», ВІ ізобутоксифеніл)етил)-аміно)- 2,53 хвил. піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- оксазолідин-2-он 565: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(2- МСВРА) т/; 443,2012 (МН)», ВІ фтор-4-(1-метил-1 Н-піразол-4- 1,92 хвил. іл)уфеніл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-он
Приклад 566
Н
М М дн
М - Е (в)
У посудину з мікрохвильовим нагріванням з магнітною мішалкою додавали (5)-3-(2- хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (24,96 мг, 0,103 ммоль) у ОМ5О (1653 мкл). У цю реакційну суміш додавали (5)-1-(-2,3-дифторфеніл)етанамін (40 мг, 0,207 ммоль) та СІЕА (144 мкл, 0,826 ммоль). Посудину накривали кришкою та нагрівали при 110 "С впродовж вихідних. Розчин фільтрували, потім очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. Фракції, що містять продукт, об'єднували, заморожували та ліофілізували з одержанням ((5)-3-(2-((5)-1- (2,3-дифторфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (10,2 мг, 0,021 ммоль, 10,26 95 вихід) у вигляді солі ТРА. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б м.д. 0,59 (шир.с, ЗН) 0,75 (шир.с,
ЗН) 1,59 (д, У-6,99 Гц, ЗН) 1,69 (шир.с, 1Н) 4,37 (д, 95,67 Гц, 2Н) 4,66 (шир.с, 1Н) 5,40 (д, 9-7,38
Гу, 1) 7,06-7,23 (м, ЗН) 7,70 (д, 9У-6,90 Гц, 1Н) 8,14 (д, 9У-6,46 Гц, 1Н); РХМС т/: 363,3 (МН),
КГО0,77 хвил.,; МСВР(А) т/: 363,1642 (МА-Н)», КІ 1,89 хвил.
Приклад 567
Н
М М в : Е
Е М - Е що, 9)
(5)-3-(2-(1--2,3-дифторфеніл)етиламіно)-5-фторпіримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 566. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б м.д. 1,50 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН) 3,91 (шир.с, 1Н) 4,09-4,20 (м, 1Н) 4,42-4,56 (м, 2Н) 5,26 (кв, уУ-6,68 Гц, 1Н) 6,99-7,12 (м, 2Н) 7,16 (т, 9У-7,48 Гц, 1Н) 8,13 (д, 9У-3,37
Гц, 1Н). МСВР(А) т/: 339,1075 (МН), РІ 1,86 хвил.
Приклад 568 2-фтор-М-(транс-4-гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензамід
ЗК ок зим ще
У н М. 7 о "он
Стадія 1: Одержання (5)-4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил)-2-фторбензойної кислоти
До (5)-4-(1-аміноетил)-2-фторбензойної кислоти (900 мг, 4,10 ммоль) додавали ОСМ (11 мл), основу Хюніга (2,147 мл, 12,29 ммоль) та ВОС-ангідрид (1,998 мл, 8,61 ммоль). Потім додавали ММР (11,00 мл) для розчинності. Реакційну суміш обробляли ультразвуком впродовж 10 хвилин та перемішували при кімнатній температурі впродовж 22 годин, з наступною РХМС.
Більшу частину ОСМ відганяли концентруванням. Потім у неочищену реакційну суміш додавали 120 мл води та підлужували 10 мл 5 М розчину Маон. Основний водний розчин екстрагували розчином 2х50 мл (15 95 етилацетат у гептані). Потім у основний водний розчин (з продуктом) додавали 150 мл етилацетату та при перемішуванні підкисляли 2 М водним розчином НСІ до рівня рН близько 3. Далі етилацетат екстрагували, зберігали та підкислену воду знову екстрагували 100 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували та промивали 0,5 М водним розчином НОСІ 1х40 мл, водою 3х40 мл та концентрували до сталої маси з одержанням 1104 мг (5)-4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил)-2-фторбензойної кислоти, використовуваної у чистому вигляді. РХМС т/2 ВОС зразок 269,0 (МаН-15 фрагмент) та слабкий 228,0. (МАН-56 фрагмент) порівняно з очікуваним 284,0 (М.Н), КГ 0,72 хвилин.
Стадія 2: Одержання трет-бутил (5)-1-(3-фтор-4-(транс-4-гідрокси- циклогексилкарбамоїл)феніл)етилкарбамату
До (5)-4-(1-(трет-бутоксикарбоніламіно)етил)-2-фторбензойної кислоти (40,8 мг, 0,144 ммоль) додавали ММР (0,5 мл), транс-4-аміноциклогексанол (41,5 мг, 0,360 ммоль), основу
Хюніга (0,101 мл, 0,576 ммоль) та НАТИи (110 мг, 0,288 ммоль). Реакційну суміш перемішували
Зо при кімнатній температурі впродовж 6 годин, з наступною РХМС. У реакційну суміш додавали 0,5 мл ММР, фільтрували, очищали за допомогою препаративної рідинної хроматографії та ліофілізували З одержанням 33 МГ трет-бутил (5)-1-(3-фтор-4-(трано-4- гідроксициклогексилкарбамоїл)феніл)-етил-карбамату у вигляді солі ТРА. РХМС т/72 381,1 (М-АН)У, КГ0,70 хвилин.
Стадія 3: Одержання 4-((5)-1-аміноетил)-2-фтор-М-(транс-4-гідрокси-циклогексил)бензаміду
До трет-бутил (5)-1-(3-фтор-4-(транс-4-гідроксициклогексилкарбамоїл)-феніл)етилкарбамату (33 мг, 0,087 ммоль) додавали, 4 М розчин НСІ у діоксані (2 мл, 8,00 ммоль) та МеонН (0,2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, з наступною
РХМС. Розчинник видаляли концентруванням з залишком з одержанням 4-((5)-1-аміноетил)-2- фтор-М-(транс-4-гідроксициклогексил)бензаміду з кількісним виходом (0,087 ммоль) у вигляді солі НСІ. РХМС т/2 281,1 (МАН), КЕГО,33 хвилин.
Стадія 4: Одержання 2-фтор-М-(трано-4-гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2- оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2-іламіно)етил)бензаміду
До 4-(5)-1-аміноетил)-2-фтор-М-((18,45)-4-гідроксициклогексил)/бензаміду (0,024 г, 0,087 ммоль) додавали (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (0,034 г, 0,139 ммоль), ОМ5О (0,6 мл) та основу Хюніга (0,053 мл, 0,305 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100-105 "С впродовж 16 годин або до проведення РХМС. Реакційну суміш охолоджували, додавали 0,5 мл ЮОМ5О, фільтрували, очищали за допомогою препаративної рідинної хроматографії та ліофілізували з одержанням 10,1 мг 2-фтор-М-(трано-4-гідроксициклогексил)-4- ((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензаміду у вигляді солі ТРА. РХМС т/а2г 486,2 (МАН), КГО,57 хвилин. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б м.д. 8,13 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-6,7 Гц, 1Н), 7,64 (т, У-7,8
Гц, 1ТН), 7,13-7,28 (м, 2Н), 5,16 (шир.с, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,37 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,82 (шир.с,
1Н), 3,53 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 1,97 (дд, 9У-5,1, 3,1 Гц, 4Н), 1,57 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,38 (т, 9У-8,6 Гц,
АН), 0,50-0,88 (м, 6Н); МСВР(А) т/2 4862523 (М.Н).
Приклад 569 (5)-3-(2-((5)-1-(6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он 3 С
Шаг сис с но
У 4 о
До (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (28 мг, 0,116 ммоль) додавали (5)-1-(6-(4-фторфенокси)піридин-3-іл)етанамін (46,7 мг, 0,174 ммоль), ОМ5О (0,6 мл) та основу
Хюніга (0,071 мл, 0,406 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 105-110 "С впродовж 24 годин або до проведення РХМС. Реакційній суміші давали простигнути, додавали 0,5 мл ЮМ5О, фільтрували, очищали за допомогою препаративної рідинної хроматографії та ліофілізували з одержанням 7,1 мг (5)-3-(2-((5)-1-(6--(4-фторфенокси)піридин-3-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропіл-оксазолідин-2-ону у вигляді солі ТРА. РХМС т/2 438,2 (М.--Н)», КІГ 0,82 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 м.д. 8,04 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,73 (дд, У-8,6, 2,3 ГЦ, 1Н), 7,53 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 6,94-7,10 (м, 4Н), 6,84 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,05 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,61 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 4,28 (д, 9-5,5 Гц, 2Н), 1,49 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,51-0,78 (м, 6Н); МСВР(А) т/2 438,1946 (М.Н).
Приклад 570 (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-(піперидин-1-карбоніл)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он 3 КИ
І в ис З у Н М (9)
До (5)-(4-(1-аміноетил)-2-фторфеніл)(піперидин-1-ілуметанону (0,019 г, 0,076 ммоль) додавали (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (0,028 г, 0,114 ммоль), ММР (0,5 мл) та основу Хюніга (0,033 мл, 0,190 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 105-110 70 впродовж 16 годин або до проведення РХМС. Реакційній суміші давали простигнути, додавали 0,5 мл ММР, фільтрували, очищали за допомогою препаративної рідинної хроматографії та ліофілізували З одержанням 4,0 МГ (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-(піперидин- 1- карбоніл)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-ону у вигляді солі ТЕА.
РХМС т/2 456,1 (М.АН)», КГО,74 хвилин.
Зо І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б м.д. 8,13 (д, У-6,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,20 (д, 9У-10,6 Гц, 1Н), 5,18 (шир.с, 1Н), 4,63-4,74 (м, 1Н), 4,33-4,42 (м, 2Н), 3,61-3,79 (м, 2Н), 1,61-1,76 (м, 5Н), 1,57 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,51 (шир.с, 2Н), 0,77 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН); МСВР(А) т/2 456,2416 (М.Н).
Приклад 571 (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3-фтор-4-(піперидин-1-карбоніл)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он ве о
С сгсо С (Ф)
До (5)-(4-(1-аміноетил)-2-фторфеніл)(піперидин-1-ілуметанону (0,019 г, 0,076 ммоль) додавали (5)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (0,030 г, 0,114 ммоль), ММР (0,5 мл) та основу Хюніга (0,033 мл, 0,190 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 105-110 "С впродовж 8 годин або до проведення РХМС. Реакційній суміші давали простигнути, додавали 0,5 мл ММР, фільтрували, очищали за допомогою препаративної рідинної хроматографії та ліофілізували з одержанням 4,5 мг (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3-фтор-4-(піперидин-
1-карбоніл)/феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону у вигляді солі ТЕА.
РХМС т/ 474,2 (МАН), КГ0,91 хвилин.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 м.д. 8,21 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,22-7,33 (м, 2Н), 7,17 (д, 9-11,0 Гц, 1Н), 4,97 (кв, 9У-7,0 Гу, 1Н), 4,59 (шир.с, 1Н), 4,47 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,20-4,32 (м, 1Н), 3,68 (шир.с, 2Н), 1,57-1,75 (м, 5Н), 1,48 (д, 9У-7,0 Гц, 5Н), 0,69 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН); МСВР(А) т/2 4742330 (М.Н).
Приклад 572
М-циклогексил-2-фтор-4-((5)-1-(5-фтор-4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2- іламіно)етил)бензамід
МО ш Е - мм доб удо ху ! о
До (5)-4-(1-аміноетил)-М-циклогексил-2-фторбензаміду (16 мг, 0,061 ммоль) додавали (5)-3- (2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (31,4 мг, 0,121 ммоль), ММР (0,5 мл) та основу Хюніга (0,032 мл, 0,182 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 125 "С впродовж 4 годин або до проведення РХМС. Реакційній суміші давали простигнути, додавали 0,5 мл ММР, фільтрували, очищали за допомогою препаративної рідинної хроматографії та ліофілізували з одержанням 2,5 мг М-циклогексил-2-фтор-4-((5)-1-(5-фтор-4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-
З-іл)/піримідин-2-іламіно)детил/бензаміду у вигляді солі ТЕА. РХМС т/72 488,2 (МАН), ВІ 0,99 хвилин.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 м.д. 8,21 (шир.с, 1Н), 7,62 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, У-8,0, 1,4
Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 4,39-4,54 (м, 2Н), 4,23 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н), 3,83 (т, У-10,4 Гц, 1Н), 1,86-1,97 (м, 2Н), 1,76 (д, 9У-12,9 Гц, 2Н), 1,64 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 1,48 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,12-1,42 (м, 6Н), 0,61 (шир.с, 6Н); МСВР(А) т/2 4882484 (М.Н).
Приклад 573
М-циклогексил-2-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)бензамід
ЗК он са ще о х о
До (5)-4-(1-аміноетил)-М-циклогексил-2-фторбензаміду (16 мг, 0,061 ммоль) додавали (5)-3- (2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он (29,3 мг, 0,121 ммоль), ММР (0,5 мл) та основу Хюніга (0,032 мл, 0,182 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 125 "С впродовж 4 годин або до проведення РХМС. Реакційній суміші давали простигнути, додавали 0,5 мл ММР, фільтрували, очищали за допомогою препаративної рідинної хроматографії та ліофілізували з одержанням 5,6 мг о М-циклогексил-2-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)упіримідин-2-іламіно)етил)бензаміду у вигляді солі ТЕА. РХМС т/2 470,2 (МАН), ВІ 0,83 хвилин.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б м.д. 8,12 (шир.с, 1Н), 7,57-7,73 (м, 2Н), 7,13-7,27 (м, 2Н), 5,15 (шир.с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 4,36 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,76-3,94 (м, 1Н), 1,87-1,99 (м, 2Н), 1,77 (д, уУ-12,9 Гц, 2Н), 1,65 (д, 9У-13,7 Гц, 1Н), 1,57 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,12-1,50 (м, 6Н), 0,73 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН); МСВР(А) т/2 470,2572 (М.Н).
Приклад 574 (5)-4-Ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4-(піримідин-5-ілокси)уфеніл)етил)аміно)піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он
Н У ССЗ
М М ру
Сх В м ра; Ше (в)
До розчину (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (43 мг, 0,169 ммоль) у
ММР (0,7 мл) додавали (5)-1-(4-(піримідин-5-ілокси)феніл)етанамін (41 мг, 0,169 ммоль) та ОІЕА (88 мкл, 0,507 ммоль). Коричневу реакційну суміш перемішували при 110 "С впродовж 2 днів.
Реакційну суміш розводили етилацетатом та водним розчином бікарбонату натрію. Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (|С-18) з одержанням (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1- (4-(піримідин-5-ілокси)феніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (7 мг) у вигляді його солі трифтороцтової кислоти.
МС п/2 421,3 (Ма-Н)», КГО,68 хвилин.
МСОВРА) т/2 421,1996 (М-А-Н)У, КІ 1,54 хвилин.
Приклад 575 4-Феніл-3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан-2-он с) СМ 3 СХ сн ши со о,
Суміш неочищеного 3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-феніл-1,8-діокса-3-азаспіро(4,5|декан-2-ону (330 мг, 0,954 ммоль), (5)-1-фенілетанаміну (810 мг, 6,68 ммоль), основи Хюніга (1,17 мл, 6,68 ммоль) у ОМА (3,5 мл) нагрівали у закритій пробірці при 80 "С впродовж «16 годин. Суміші давали простигнути до кімнатної температури, розводили за допомогою ЮОМ5О та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. Вибрані фракції об'єднували та ліофілізували, з одержанням 4-феніл-3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан- 2-ону у вигляді його солі трифтороцтової кислоти у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/: 431,2 (МАН), КГ 0,83 хвилин.
Тверду речовину розчиняли у суміші етилацетат/унасичений водний розчин Мансоз.
Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансоз (2х), насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, відфільтровували та концентрували при зниженому тиску з одержанням 4-феніл-3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-1,8-діокса-3- азаспіро|4,5|декан-2-ону (120 мг).
Приклади 576 5 577 (5)-4-феніл-3-(2-(5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан-2-он та (К)-4-феніл-3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан-2-он
Фі ча о ММ го сс о) 120 мг 4-феніл-3-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-1,8-діокса-3-азаспіро|4,5|декан-2- ону розчиняли у ЕЮН (10 мл).
Аналітичне розділення
Колонка: СНІКАГ РАК АБ-Н (5 мкм) 100х4,6 мм (Оаїсе! Спетісаї! Іпдивігіе5, СТО).
Розчинник: н-гептан:етиловий спирт - 70:30
Швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.; детекція: УФ - 220 нм.
Фракція 1: Час утримання: 5,84 хвилин.
Фракція 2: Час утримання: 10,18 хвилин.
Препаративне розділення
Колонка: СНІКАГ РАК АО-ргер (10 мкм) 2х25 см.
Розчинник: н-гептан:етиловий спирт - 70:30
Швидкість потоку: 20 мл/хвил.; 37,26 кг/см2 (530 розі); об'єм, що вводиться: 4 мл; детекція:
УФ-210 нм.
Фракції концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ацетонітрилі та фільтрували через шприцевий фільтр, розводили водою та ліофілізували.
Приклад 576: пік 1: білий порошок. Вихід: 52,0 мг; де-99 95 (УФ, 220 нм).
РХМС т/2 431,3 (МАН), КГО,81 хвилин.
Приклад 577: пік 2: білий порошок. Вихід: 47,8 мг; де-99 95 (УФ, 220 нм).
РХМС т/2 431,3 (МАН), КГО,81 хвилин.
Приклади 578 та 579 (8)-8-феніл-7-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-2,5-діокса-7-азаспіро|3,октан-6б-он та (5)-8-феніл-7-(2-((5)-1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл)-2,5-діокса-7-азаспіро|З Я|октан-б-он.-: з використанням способів, аналогічних тим, які описані для одержання сполук Прикладу 576 85 577.
Таблиця 23
Хіральна колонка | Хіральна колонка Час
Приклад Мо Структура для розділення/ для контролю й утримання умови якості/ умови 578 (Пік 1) о М АЮ колонка; АЮ-Н колонка; 5,4 хвилин
Х де 56 мг/б мл ЕЮН; | гептан:еюнН 75:25; о МОМ ом гептан"вон 1 мл/хвил. 579 (Пік 2) Н 75:25; АЮ-Н колонка; 8,9 хвилин ів 20 мл/хвил., 28,12| гептан:"еОН 75:25; кг/см? (400 псі) 1 мл/хвил.
Сполуки у Таблиці 24 отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 569
Таблиця 24
Е
Й (в 5
У дз в М
ГО ГО ГГ
М о А ос (в)
А м 5 о (в)
Таблиця 25
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 24 580: (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(2- І (СбОз3О0) 0,46-0,69 (м, 6Н), 0,81-0,91 (м, 1Н), | МСВР(А) т/2 фтор-4-(трифторметил)- 1,53 (д, 9У-3,00 Гц, ЗН), 4,21-4,29 (м, 1Н), 4,43-| 431,1516 (М.АН)»; феніл)етиламіно)-піримідин-4- | 4,53 (м, 2Н), 5,25 (м, 9У-7,00, 7,00, 7,00 Гц, ВІ-2,40 хвил. іл)-4-ізопропілокса-золідин-2- | 1Н), 7,43 (м, У-7,40 Гц, 2Н), 7,52-7,59 (м, 1Н), он 8,21-8,27 (м, 1Н) 581: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(4- (СОзОр) 0,63-1,00 (м, 7Н), 4,37-4,49 (м, 2Н), | МСВР(А)т/7 феноксибензиламіно)- 4,58-4,65 (м, 1Н), 4,66-4,78 (м, 2Н), 6,95-7,02 | 405,1935 (М-АН)»; піримідин-4-іл)-оксазолідин-2- | (м, 4Н), 7,10-7,16 (м, 1Н), 7,32-7,40 (м, 4Н), ВІ-2,02 хвил. он 7,75 (д, 9У-7,04 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9У-6,65 Гц, 1Н) 582: (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1- МСОВР(А)т/2 (4,5,6,7-тетрагідро- 388,1814 (М.НН)»; бензо|д|гіазол-2-іл)етиламіно)- ВІ-1,82/1,88 хвил. піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- он
Приклади 583 5 584 (5)-4-ізопропіл-3-(2-((8)-1,1,1-трифторпропан-2-іламіно)піримідин-4-іл)у-оксазолідин-2-он (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1,1,1-трифторпропан-2-іламіно)піримідин-4-іл)-оксазолідин-2-он нн ге Не
М. м. М в т СХ г рий М ря М то о А о А 7, то
До розчину (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (40 мг, 0,166 ммоль) у 2-бутанолі додавали 1,1,1-трифторпропан-2-амін (74,9 мг, 0,662 ммоль) та моногідрат пара- толуолсульфонової кислоти (74,9 мг, 0,662 ммоль). Суміш нагрівали у атмосфері аргону у закритій посудині впродовж «7 днів при 115 "С. Незалежно, до розчину (5)-3-(2-хлорпіримідин-4- іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-ону (100 мг, 0,414 ммоль) у 2-бутанолі додавали 1,1,1- трифторпропан-2-амін (187 мг, 1,655 ммоль) та моногідрат пара-толуолсульфонової кислоти (157 мг, 0,828 ммоль). Суміш нагрівали у атмосфері аргону у закритій посудині при 115 70 впродовж «4 днів. Дві реакційні суміші об'єднували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок розводили за допомогою ОМ5О та води (41095 об. ЮМ50О), фільтрували через шприцевий фільтр та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. Вибрані фракції збирали та ліофілізували з одержанням двох ізомерів у вигляді білих твердих речовин у вигляді їх солей трифтороцтової кислоти. 1-ий пік 583: Вихід: 29,1 мг.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 м.д. 0,90 (д, У-7,04 Гц, ЗН) 0,98-1,02 (м, ЗН) 1,45 (д, 9У-7,04 Гц,
ЗН) 2,59 (дтд, 9У-13,89, 6,95, 6,95, 3,52 Гц, 1Н) 4,43-4,47 (м, 2Н) 4,76-4,83 (м, 2Н) 7,70 (д, 9У-5,87
Гу, 1Н) 8,20 (д, У-6,26 Гц, 1Н).
РХМС т/; 319,3 (МАН), КГ0,73 хвил., МСВР(А) т/: 319,1391 (МН), КІ 1,89 хвил. 2-ий пік 584: Вихід: 38,5 мг.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 м.д. 0,87 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН) 0,98 (д, 9У-7,04 Гц, ЗН) 1,45 (д, 9-7,04
Гу, ЗН) 2,48-2,60 (м, 1Н) 4,40-4,49 (м, 2Н) 4,88-4,95 (м, 2Н) 7,69 (д, У-5,87 Гц, 1Н) 8,20 (д, 9-6,65
Гц, 1ТН).
РХМС т/; 319,3 (МАН), КГ0,73 хвил., МСВР(А) т/: 319,1385 (МН)», КІ 1,88 хвил.
Приклад 585
Зо (45)-4-феніл-3-(2-(1,1,1-трифторпропан-2-іламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он
Е м. т.е т
М
М в)
Суміш (5)-3-(2-хлорпіримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-ону (40 мг, 0,145 ммоль), 1,1,1- трифторпропан-2-аміну (82 мг, 0,725 ммоль), основи Хюніга (0,038 мл, 0,218 ммоль) у ОМБО (0,4 мл) нагрівали у атмосфері аргону при 115 "С впродовж «3 днів. Потім суміші давали простигнути до кімнатної температури. Суміш розводили за допомогою ЮОМ5О та води (-10 95 об. ОМ50О), фільтрували через шприцевий фільтр та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. Вибрані фракції збирали та ліофілізували з одержанням (45)-4-феніл-3-(2-(1,1,1- трифторпропан-2-іламіно)-піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-ону (співвідношення двох ізомерів: 7/3) у вигляді білої твердої речовини у вигляді його солі трифтороцтової кислоти. РХМС т/72 353,2 (МАН), КГО,78 хвилин. МСВР(А) т/2 353,1231 (М-АН)», КІ 1,92/1,96 хвилин.
Приклад 586 (5)-3-(2-((5)-1-циклопропілетиламіно)-5-фторпіримідин-4-іл)-4-феніл-оксазолідин-2-он м. бер" : ак о. о,
Суміш (5)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-ону (40 мг, 0,136 ммоль), (5)-1-циклопропілетанаміну (34,8 мг, 0,409 ммоль), основи Хюніга (0,119 мл, 0,681 ммоль) у
ОМ5О (0,4 мл) нагрівали у атмосфері аргону при 105-115 "С впродовж -18 годин (альтернатива: 120-135 "С впродовж -90 хвилин.). Потім суміші давали простигнути до кімнатної температури. Суміш розводили за допомогою ЮМ5О та води (10 95 об. ЮМ509), фільтрували через шприцевий фільтр та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою.
Вибрані фракції збирали та ліофілізували з одержанням (5)-3-(2-((5)-1-циклопропілетиламіно)-
Б-фторпіримідин-4-іл)-4А-фенілоксазолідин-2-ону (26 мг) у вигляді білої твердої речовини у вигляді його солі трифтороцтової кислоти.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБр) б м.д. -0,14-0,05 (м, 1Н) 0,01-0,08 (м, 1Н) 0,23-0,31 (м, 1Н) 0,36- 0,44 (м, 1Н) 0,78-0,86 (м, 1Н) 1,19 (д, У-6,65 Гц, ЗН) 3,05-3,14 (м, 1Н) 4,25-4,32 (м, 1Н) 4,89-4,90 (м, 1Н) 5,77 (т, У-8,61 Гц, 1Н) 7,32-7,39 (м, 5Н) 8,15 (д, 9У-3,52 Гц, 1Н).
РХМС т/ 343,1 (М--Н)", КГ 0,88 хвил., МСВР(А) т/: 343,1577 (МН), КЕ 2,09 хвил.
Сполуки у Таблиці 26 отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 586.
Таблиця 26 мо мА ЧА
ШИ Ши ГЛ
Р - ям Ф Е ДМ
М М ос ож 8 ще о ів) (в)
Коо)
Таблиця 27
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 26 587: (5)-3-(2-((5)-1- (СбОрзОр) -0,55 - -0,27 (м, 1Н), -0,01 (м, | МС т/; 325,2 циклопропілетиламіно)-піримідин- |.-9,00, 4,30 Гц, 1Н), 0,12-0,32 (м, 1Н), | (М-АН)У; НІ-0,77 хвил. 4-іл)-4-фенілоксазолідин-2-он 0,35-0,50 (м, 1Н), 0,64-0,93 (м, 1), МСВР(А) т/27 1,28 (д, 9-1,00 Гц, ЗН), 2,77-3,00 (м, 325,1664 (М.Н); ВІ- 1Н), 4,26 (дд, 9У-1,00 Гц, 1Н), 4,76-4,95 |1,53 хвил. (м, 1-2Н; накладання з розчинником), 5,75 (дд, У-1,00 Гц, 1Н), 7,17-7,52 (м, 5Н), 7,78 (д, 9-1,00 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9-7,04 Гу, 1Н) 588: (5)-4-(біфеніл-4-іл)-3-(2-((5)-1- | (СОзОБ) 0,01 (м, У-4,30 Гу, 1Н), 0,14- | МС т/; 401,3 циклопропілетил-аміно)піримідин- |0,26 (м, 1Н), 0,33-0,45 (м, 1Н), 0,73- (МАН); НІ-0,89 хвил. 4-іл)уоксазолідин-2-он 0,85 (м, 1Н), 1,28 (д, У-6,65 Гц, ЗН), МСОВР(А) т/2 2,91-3,02 (м, 1Н), 4,32 (дд, У-9,00, 4,30 401,1988 (МАН); ВІ-
Гц, ТН), 4,89-4,96 (м, 1Н), 5,81 (дд, 1,89 хвил. 99,00, 4,30 Гц, 1Н), 7,34-7,42 (м, ЗН), 7,45 (т, У9-7,63 Гц, 2Н), 7,59-7,64 (м, 2Н), 7,67 (м, У-8,20 Гц, 2Н), 7,79 (д, 9-7,04 Гу, 1Н), 8,10 (д, 9-7,04 Гц, 1Н) 589: (5)-3-(2-(1- (СОзОр) 0,17-0,24 (м, 1Н), 0,31 (дкв, МСОВР(А) т/2 циклопропілетиламіно)-5- 9-9,34, 4,71 Гц, 1Н), 0,41-0,55 (м, 2Н), | 464,1125 (МАН); ВІ фторпіримідин-4-іл)-4,4,5,5- 0,93-1,04 (м, 1Н), 1,26 (д, У-6,65 Гц, 2,28 хвил. тетраметилоксазолідин-2-он ЗН), 1,42 (с, 6Н), 1,49 (с, 6Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 8,17 (д, 9-3,13 Гц, 1Н). МС т/2 323,6 (МАН); НІ-0,89 хвил. МСВР т/2 323,1891 (М.Н); ВІ-2,10 хвил.
Сполуки у Таблиці 28 отримували з використанням способу, аналогічного тому, який описаний для одержання сполуки Прикладу 568.
Таблиця 28
Ге) - о т (о) т
МН МН Мн
Ше Пе Пе - Е щ Е щ
НМ НМ НМ о о о
Е
МН МН МН
Не Іпе Не
Е й Е (в) Е о
НМ, Нм Но но о У У 8,
Ге (в - - -- и о - м
МН МН в ян
Пе Пи» (пе
Е щ . Е ш - М м М /7 Ух 0, о
ОО Б8а11601111111111111111116ИЙИЙИЙ - - о - о у о у вазі
МН МН Іпе 7
Ше ее ; й
Е о Е я о о,
М ; ) : о о но х
(в) (в) (в) ої /- о-ї (7 (тм м- м-ї у Ми м- к- -
МН МН МН
" Іе те
Е щ
Е с) Е о М - - о о о,
Е
Таблиця 29
Хімічна назва, Хімічні зсуви ЯМР та
РХМС сигнал для кожної сполуки, перерахованої у Таблиці 28 590: М-циклопентил-2-фтор-4- (СОзОбр) 8,14 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9У-7,0 | МСВР(А) т/2 ((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2- Гу, 1Н), 7,64 (т, У-7,6 Гу, 1), 7,13-7,31 (м, | (МАН): 456,2422 оксооксазолідин-З3-іл)піримідин-2- | 2Н), 5,17 (шир.с, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,34- іламіно)етил)-бензамід 4,41 (м, 2Н), 4,24-4,33 (м, 1Н), 1,99 (дт, 9-11,7, 5,9 Гц, 2Н), 1,73 (д, У-6,7 Гц, 2Н), 1,49-1,66 (м, 8Н), 0,74 (шир.с, ЗН), 0,61 (шир.с, ЗН) 591: М-(4,4-дифторциклогексил)- | (СОзОб) 8,14 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-7,0 | МСВР(А) т/2: 2-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4- Гу, 1Н), 7,64 (т, У-7,8 Гу, 1), 7,12-7,32 (м, |(М--Н)" 506,2388 ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- 2Н), 5,16 (шир.с, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,37 іл)упіримідин-2-іламіно)етил)- (д, 9-5,9 Гц, 2Н), 4,00 (т, У-10,0 Гц, 1Н), 1,824 бензамід 2,13 (м, 6Н), 1,61-1,77 (м, 2Н), 1,57 (д, 9-7,0
Гу, ЗН), 0,73 (шир.с, ЗН), 0,61 (шир.с, ЗН) 592: 2-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4- (СОзОбр) 8,13 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,58-7,71 (м, | МСВР(А) т/2 ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- 2Н), 7,13-7,29 (м, 2Н), 5,16 (шир.с, 1Н), 4,67 | (МАН)! 472,2366 іл)упіримідин-2-іламіно)етил)-М- (шир.с, 1Н), 4,36 (д, У-5,5 Гц, 2Н), 4,01-4,16 (тетрагідро-2Н-піран-4- (м, 1ТН), 3,94 (д, 9У-11,3 Гу, 2Н), 3,50 (тд, іл)бензамід 911,7, 2,0 Гц, 2Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 1,59- 1,69 (м, 2Н), 1,57 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,73 (шир.с, ЗН), 0,61 (шир.с, ЗН) 593: 2-фтор-М-(1 А,25)-2- (СОзОбр) 8,14 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,83 (т, У-7,8 | МСВР(А) т/2 гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4- | Гц, 1Н), 7,69 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,14-7,36 (м, | (МАН): 486,2526 ((5)-4-ізопропіл-2- 2Н), 5,15 (д, 9-6,3 Гц, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), оксооксазолідин-З3-іл)/піримідин-2- | 4,36 (д, У-5,5 Гц, 2Н), 3,96-4,05 (м, 1Н), 3,94 іламіно)етил)-бензамід (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 1,79 (дд, У-10,4, 4,5 Гц, 1Н), 1,69 (д, 9-5,9 Гц, 4Н), 1,54-1,64 (м, 5Н), 1,28-1,48 (м, 2Н), 0,70 (шир.с, ЗН), 0,60 (шир.с, ЗН) 594: М-(1,1-діоксидотетрагідро- (СОзОбр) 8,14 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-7,0 | МСВР(А) т/2 2Н-тіопіран-4-іл)-2-фтор-4-((5)-1- | Гц, 1Н), 7,64 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,15-7,31 (м, |(М-АН): 520203 ((4-(5)-4-ізопропіл-2- 2Н), 5,16 (шир.с, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 4,36 оксооксазолідин-З3-іл)/піримідин-2- | (д, У-5,9 Гц, 2Н), 4,13-4,27 (м, 1Н), 3,08 (д, іл)аміно)етил)-бензамід 9у13,7 Гу, 2Н), 2,25-2,36 (м, 2Н), 2,07-2,24 (м, 2Н), 1,57 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,73 (шир.с,
ЗН), 0,61 (шир.с, ЗН)
595: 2-фтор-М-(Ц1 Н,2Н)-2- (СОзОбр) 8,13 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,63-7,78 (м, | МСВР(А) т/2 гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4- |2Н), 7,14-7,30 (м, 2Н), 5,15 (шир.с, 1Н), 4,67 | (МАН): 486,2521 ((5)-4-ізопропіл-2- (шир.с, 1Н), 4,36 (д, У-5,5 Гц, 2Н), 3,67-3,83 оксооксазолідин-З3-іл)/піримідин-2- | (м, 1Н), 3,38-3,51 (м, 1Н), 2,01 (д, У-9,0 Гц, іламіно)етил)-бензамід 2Н), 1,64-1,81 (м, ЗН), 1,57 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,17-1,46 (м, 4Н), 0,74 (шир.с, ЗН), 0,61 (шир.с, ЗН) 596: 2-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4- (СОзОбр) 8,14 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-7 4 | МСВР(А) т/2 ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- Гу, 1Н), 7,32-7,42 (м, 1Н), 7,17-7,31 (м, 2Н), | (М--Н)" 486,2528 іл)упіримідин-2-іламіно)етил)-М- 5,22 (шир.с, 1Н), 4,60-4,76 (м, 2Н), 4,33-4 44 метил-М-(тетрагідро-2Н-піран-4- | (м, 2Н), 4,02 (дд, 9У-11,3, 4,3 Гц, 1Н), 3,91 (д, іл)бензамід 928,6 Гу, 1Н), 3,45-3,65 (м, 2Н), 3,07-3,21 (м, 1Н), 2,99 (с, 1Н), 2,80 (с, 2Н), 1,81-2,05 (м,
ЗН), 1,52-1,71 (м, 5Н), 0,78 (шир.с, ЗН), 0,63 (шир.с, ЗН) 597: 2-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4- (СОзОбр) 8,14 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-7,0 | МСВР(А) т/2 ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- Гу, 1Н), 7,32-7,43 (м, 1Н), 7,13-7,31 (м, 2Н), | (МАН): 416,2106 іл)упіримідин-2-іламіно)етил)-М,М- | 5,20 (шир.с, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 4,33-4,45 диметилбензамід (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 2,92 (д, У-0,8 Гц, ЗН), 1,76 (шир.с, 1Н), 1,59 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,78 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН) 598: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4- (СОзОбр) 8,14 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-6,7 | МСВР(А) т/2 (морфолін-4-карбоніл)феніл)- Гу, 1Н), 7,35-7,43 (м, 1Н), 7,28 (д, 9У-7,8 Гц, | (М--Н)" 458,2209 етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 1Н), 7,22 (д, 9-10,6 Гц, 1Н), 5,18 (шир.с, 1Н), ізопропілоксазолідин-2-он 4,69 (шир.с, 1Н), 4,30-4,42 (м, 2Н), 3,73 (д, 93,1 Гу, 4Н), 3,59 (т, 9У-4,7 Гц, 2Н), 1,58 (д,
У-7,0 Гц, ЗН), 0,76 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, зн 599: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-((В)-| (СОзОб) 8,14 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,76 (д, У9-7,0 | МСВР(А) т/2:
З-метилморфолін-4- Гу, 1Н), 7,36 (д, У-6,7 Гц, 1Н), 7,14-7,31 (м, | (МАН): 4722366 карбоніл)феніл)-етиламіно)- 2Н), 5,20 (шир.с, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 4,65 піримідин-4-іл)-4-ізопропіл- (шир.с, 1Н), 4,34-4,45 (м, 2Н), 4,29 (д, 9У-13,3 оксазолідин-2-он Гц, 1Н), 3,96 (д, 9У-10,6 Гц, 1Н), 3,75 (д, у-11,3 Гу, 1Н), 3,51-3,67 (м, 2Н), 3,43-3,51 (м, 1Н), 3,07-3,19 (м, 1Н), 1,76 (шир.с, 1Н), 1,59 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,36 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 1,28 (шир.с, 1Н), 0,77 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН 600: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-(4- | (СОзОб) 8,14 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-7,0 | МСВР(А) т/2: гідроксипіперидин- 1- Гу, 1Н), 7,31-7,40 (м, 1Н), 7,16-7,29 (м, 2Н), | (М--Н): 472,2369 карбоніл)феніл)- 5,18 (шир.с, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 4,31-4,45 етиламіно)піримідин-4-іл)-4- (м, 2Н), 4,16 (дд, 9У-12,9, 5,5 Гц, 1Н), 3,87 ізопропілоксазолідин-2-он (шир.с, 1Н), 3,48 (д, 9У-14,1 Гу, 1Н), 3,35 (д, 93,5 Гц, 1Н), 3,05-3,22 (м, 1Н), 1,85-1,98 (м, 1Н), 1,70-1,83 (м, 2Н), 1,58 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,49-1,55 (м, 1Н), 1,43 (шир.с, 1Н), 0,76 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН) 601: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-(4- | (СОзОб) 8,13 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-6,7 | МСВР(А) т/2: метоксипіперидин-1- Гу, 1Н), 7,31-7,41 (м, 1Н), 7,26 (д, 9У-7,8 Гц, | (М--Н)" 486,2523 карбоніл)феніл)- 1Н), 7,21 (д, 9-10,6 Гц, 1Н), 5,17 (шир.с, 1Н), етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 4,69 (шир.с, 1Н), 4,33-4,42 (м, 2Н), 3,98 (дд, ізопропілоксазолідин-2-он у-10,8, 6,5 Гц, 1Н), 3,40-3,60 (м, ЗН), 3,34 (с,
ЗН), 3,18 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 1,88-2,03 (м, 1Н), 1,79 (шир.с, 1Н), 1,62 (шир.с, 1Н), 1,58 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,49 (шир.с, 1Н), 0,76 (шир.с,
ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН)
бог: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-(4- | (СбОзО0) 8,14 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-7,0 | МСВР(А) т/2: фторпіперидин-1- Гц, ТН), 7,34-7,44 (м, 1Н), 7,16-7,31 (м, 2Н), | (Ман): 4742324 карбоніл)феніл)- 5,18 (шир.с, 1Н), 4,93 (шир.с, 1Н), 4,70 етиламіно)піримідин-4-іл)-4- (шир.с, 1Н), 4,29-4,43 (м, 2Н), 3,91 (д, 9-11,3 ізопропілоксазолідин-2-он Гц, 1Н), 3,70 (шир.с, 1Н), 3,40-3,53 (м, 1Н), 1,93-2,06 (м, 1Н), 1,83-1,93 (м, 2Н), 1,77 (дд,
У-10,2, 4,7 Гц, 2Н), 1,58 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,76 (шир.с, ЗН), 0,62 (шир.с, ЗН) 603: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4-((В)-І! (СОзОб0) 8,13 (д, 9У-6,7 Гу, 1Н), 7,72 (д, 9-7,0 | МСВР(А) т/2:
З-гідроксипіперидин- 1- Гу, 1Н), 7,36 (т, У-7,4 Гу, 1), 7,14-7,30 (м, | (МАН): 4722362 карбоніл)феніл)- 2Н), 5,19 (шир.с, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 4,30- етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 4,44 (м, 2Н), 3,71 (шир.с, 1Н), 3,38-3,52 (м, ізопропілоксазолідин-2-он 1Н), 3,08-3,19 (м, 1Н), 3,02 (шир.с, 1Н), 1,96 (шир.с 1Н), 1,87 (шир.с, 1Н), 1,66-1,81 (м, 1Н), 1,49-1,62 (м, 5Н), 1,43 (шир.с, 1Н), 0,78 (шир.с, ЗН), 0,63 (шир.с, ЗН) бог: (5)-3-(2-((5)-1-(3-фтор-4- (СОзОбр) 8,13 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, У-7,0 | МСВР(А) т/2 (піролідин-1-карбоніл)феніл)- Гц, ТН), 7,34-7,43 (м, 1Н), 7,14-7,30 (м, 2Н), |(М-Н): 4422263 етиламіно)піримідин-4-іл)-4- 5,18 (шир.с, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 4,28-4,43 ізопропілоксазолідин-2-он (м, 2Н), 3,57 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 1,93-2,07 (м, 2Н), 1,83-1,93 (м, 2Н), 1,58 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,77 (шир.с, ЗН), 0,63 (шир.с, ЗН)
Біологічні дані
Біохімічний аналіз мутантного ІОНІ: РХ-МС детекція 2-На.
Каталітичну активність мутантного ІОНІ К132Н відстежували з використанням кількісної рідинної хроматографії/мас-спектрометрії (РХ-МС) шляхом детекції 2-НО, продукту реакції відновлення МАЮОРН-залежного альфа-Ка.
Більш конкретно, біохімічні реакції здійснювали при кімнатній температурі у 384-лункових плоскодонних планшетах Огеїпег (Совіаг, Саї. Мо. 781201) з використанням кінцевого об'єму реакції 30 мкл та наступних буферних умов аналізу: 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,4, 10 мм Мосі», 50 мМ
КСІ, 1 мм ОТТ, 0,02 95 ВЗА, 5 мкм МАОРН та 100 мкМ альфа-ка.
Кінцева реакційна суміш містила 3,3 95 ОМ5О та інгібітори з концентраціями у межах 0,02-50
МКМ. ЮНІ фермент використовували при кінцевій концентрації 0,25 нМ. Після 45 хвилин інкубації реакційні суміші гасили шляхом додавання 10 мкл 16 95 мурашиної кислоти, що містить 800 НМ 5-вуглець-міченого 130-2-НО). Білок потім осаджували шляхом додавання 2,5 об'ємів ацетонітрилу, з наступним центрифугуванням (3000худ, 20 хвилин). Концентрацію 2-НО у отриманих супернатантах вимірювали за допомогою РХ-МС (див. нижче).
РХ-МС метод. Отримані супернатанти піддавали хроматографічному розділенню на
ВіоразісАХ колонці (2,1 мм х 20 мм, розмір часток 5 мкМ, Тпегто зЗсіепійс Іпо.).
Хроматографічні рухомі фази являли собою наступні: А) 25 мМ бікарбонат амонію та В) ацетонітрил (0,195 гідроксид амонію). Нікотинамід елюювали зі швидкістю 1 мл/хвил. з використанням 085-595 В градієнту впродовж 0,9 хвилин (РХ-система Аодіїепі 120051, автоматичний пробовідбірник ТПептоїїєпег І Х-4) та аналізували шляхом багаторазового контролю реакції (МКМ) на АРІ4000 ОТгар мас-спектрометрі (АВ5сієх, Егатіпе.дпат, МА) у позитивному режимі іонізації електророзпиленням (Е5Іж). Масовий перехід для 2-НО та 136-2-
НО становив 147-129 та 152-134, відповідно. Відносні відповіді (2-На/30-2-НО) вимірювали при змінюваних концентраціях інгібітору та використовували для розрахунку інгібіторних ІСво значень (нормалізовані ІС5О криві регресії).
Експресія та очищення К132 білку.
Зо ІОНІ К132Н клонували у рЕТ47Б вектор з використанням сайтів рестрикції Хта1І/Хнпої, що давало включений у рамку, М-кінцевий Нізвє сайт, що розщеплюється Ргезсіззіоп протеазою. Цю плазміду трансформували у Козеца"М 2(ОЕЗ) (Момадеп) клітини. У струшуваних колбах, 8 л клітин вирощували у Те!тійс бульйоні (ТеКпома) (плюс канаміцин 50 мкг/мл та хлорамфенікол 34 мкг/мл) при 37 "С до ОЮвоо-0,8 та експресію білку індукували шляхом додавання ІРТО до концентрації 0,20 мМ. Клітини потім вирощували впродовж 18 годин при 18 "С.
Нізе-ІОНІ (К132Н) Нефракціонований білок
МАННННННЗБААГ ЕМ ГОСРИОМ5ККІЗССЗУМЕМОСОЕМТВАПМЕ ІКЕКСІЕРМУЕБЇ ОІ НЗМУПІ СІ
ЕМАВАТМООМТКОААЕАІККНММаУКкКСАТІТРОЕКАМЕЕРКІ КОМУ КЗ РМОТІВМІИ СТ МЕВЕАПСК
МІРВГ М2СУМУКРИЇВННАМарОУВАТОЕУУРИРОКМЕІ!ТМТРІОИТОКМТМІ УНМЕЕЄСС С МАМО М
МУМООКОІЕОРАНЗЗЕОМАЇ ЗКОаМуРІ МІ ЗТКМТ КК равЕКорІРОЄІМОКОУКОРЕАОКІМ УЕННВІ І
РОМУАОАМК5ЕааРІМАСКМУрИОМОБОБУАОСМСБІ СММТЗМІ МСРОЯКТУЕАЕААНИТУТАН
УА!АМУОКаИаоєтТ5ТМРІАБІРАМУ Та! АНВАКІ ОММКЕЇ АРРАМАГЕЕМ5ІЕТІЕАСЕМТКОЇ ААСІКаї Р
ММОВАЗОМІ МТРЕРЕМОКІ СЕМІ КІКІ АОСАКІ. (юр) (ЗЕО ІЮ МО: 1)
ІОНІ (К132Н) Ргевзсіззіоп фракціонований білок (М-кінцевий друд являє собою артефакт клонування) сРєРамЗккІЗайОЗУМЕМОСОЕМТВІМЕСІКЕКОЕРУМЕЇ ОЇ НЗМО СЖІЕМАВАТМООМТКОААЕАЇ
ККНМУМаУКксСАТІТРОЕКАМЕЕРКІ КОМУУКЗРМСИТІВМІ СИС ТМЕВЕАПСКМІРВІ СУМ МКРІПАННА уароувАТОЕУУРаРОКМУЕІЇТУТРЗратоОкУтТМІ УНМЕЕЄВОСаМАМОаМУМООКОІЕОБАНЗЗЕОМА
ІЗКОаМУРІ МІ ЗТКМТІІ ККУравЕКрігОєІМЮКОМКЗОРЕАОКІМ МЕНА ІВОМУАОАМКЗЕСИРІММА скмурармОозо5УАдОамаві СММТЗМІ УСРОВКТУЕАЕААНИТУТАНУВМУОКИаоєТТМРІАБІЕ
АМ/ТВаОІ АНВАКІ ОММКЕЇГАРРАМАГЕЄЕМ5ІЕТЕАСЕМТКОЇ ААСІКаІї РММОВЗОМІ МТЕРЕРМОКІ С
ЕМІ КІКІ АСАКІ. (віор) (БЕО 10 МО: 2)
Очищення
Клітини гомогенізували у лізисному буфері з інгібіторами протеази (повністю вільний від
ЕОТА інгібітор протеази, таблетки (Коспе), 1 таблетка на 50 мл буферу), ДНКазою та до 200
МКМ РМ5Е та лізували у Мікрофлюідизаторі. Після лізису додавали Тгйоп Х-100 до 0,1 95 та перемішували при 4 "С впродовж 30 хвилин.
Очищений лізат завантажували на 2х5 мл НізТгтар ЕЕ сгиде колонки (СЕ), ретельно промивали Лізисним Буфером до стабілізації Агго та елюювали за допомогою Мі Елююючого
Буферу. Максимально елюйовані фракції концентрували до 30 мл, додавали ЕОТА до 1 мМ та додавали О5Т-Ргезсізбіоп протеазу до З Од/100 мкг білку. Зразок діалізували проти 2л
Діалізного Буферу І (ММУСО 50 кДа) впродовж 6 годин при 4 "С, потім діалізували проти 2 л
Діалізного Буферу І щонайменше впродовж ще б годин. 5 -Ргезсіззіоп розщеплений зразок струшували з Глутатіон Агарозними кульками, центрифугували та потім супернатант завантажували у 5 мл Ніх Тгар НР колонку та збирали потік, що протікає.
Потік, що протікає, потім розводили за допомогою охолодженого льодом 20 мМ Ттгі5 рн 7,4 та 1 мМ ТСЕР, поки провідність не падала до 5 мсек/см (приблизно триразове розведення). Цей
Зо зразок потім пропускали через НіТгар О колонку та потік, що протікає, концентрували до 10 мл та завантажували у врівноважену 26/60 Зирегаех 200 колонку з використанням ЗЕС Буферу як рухомої фази. Максимально елюйовані фракції збирали, концентрували та розділяли на аліквоти.
Лізисний Буфер: 50 мМ Ттіз рнН-7,4, 500 мМ Масі, 20 мМ Імідазолу та 1 мМ ТСЕР.
Мі Елююючий Буфер: 50 мМ Ттгі5 рН-7,4, 150 мМ Масі, 200 мм Імідазолу та 1 мМ ТСЕР.
Діалізний Буфер І: 20 мМ Ттгі5 рнН-7,4, 150 мМ Масі, 1 мМ ТСЕР та 50 мМ Імідазолу.
Діалізний Буфер ІІ: 20 мМ Тті5 рН-7,4, 150 мМ Масі та 1 мМ ТСЕР.
ЗЕС Буфер: 20 мМ Ттгі5 рН-7,4, 150 мм Масі та 1 мМ ТСЕР.
Результати біохімічного аналізу мутантного ІОНІ (тіОН К132Н) представлені у Таблиці 30.
Деякі з прикладів аналізували декілька разів, та тому ІСво значення представлені у вигляді діапазону активності.
Флуоресцентний біохімічний аналіз
ІОНІ (К132Н) мутант каталізує відновлену форму МАОР-- (МАОРН) та а-кетоглутарату (а-
КО) з утворенням нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (МАОР ж) та К(-)-2-гідроксиглутарату (2Н5). Реакцію можна відстежувати кінетично, відстежуючи окислення МАОРН до МАОР ж, яке вимірюють з використанням флуоресценції, збудження при 355 нм та емісія при 530 нм. Реакції відстежувати з використанням пристрою РегкКіп-ЕІтег Епмізіоп, Модеї! 2101. Більш конкретно, біохімічні реакції здійснювали при кімнатній температурі у 384-лункових плоскодонних планшетах Сгеіпег (Саї. Мо. 781076) з використанням кінцевого об'єму реакції 20 мкл та наступних умов буферу для аналізу: 50 мМ НЕРЕЗ рн 7,5, 10 мМ Мосі», 1 мм ОТ, 0,02 95 В5А, 0,02 95 ТГмжшееп-20, 10 мкм МАОРН та 100 мкМ а-КО. Кінцева реакційна суміш містила 2,5 95 рМ5О та випробовувані сполуки з концентраціями у межах 0,0000008-25 мкм. ІОНІ (К132Н) фермент використовували при кінцевій концентрації1О0 нМ. Підгонку кривої доза-відповідь для визначень ІС50 здійснювали у Неїїо5 модулі пакету програм САМІОЮ. Використовували логістичну модель з 4 параметрами: у-мінн((макс-мін)/1-н(х/Сво) сут нахилу),
Таблиця 30
Результати РХ-МС та флуоресцентного біохімічного аналізу 110171111111бовабгІв Її 2115111 22411 25171111 бабвов1 Її 61111111 нини пи и С ЕХ Я ПО 981 Гвяам1 1 27101711 вб3Б5омя Її ни и ЛЕТ: ЗУ НИ ПО 21817111 левзакеяМмо! 7 Її 72714171 »333еа8іЯє Її ших с Ух В ПОЛО 21611111 Її нини жинининнинниншишишишшш ших ЕВ ПТ Я ПО ши и ПТ Я ПОЛО нини ннининниннишишишишш 1 Г1111114вя1 Її ну ШИ СТ: ТА п ПО 22311111 богові Її 2241 Ї7711111111111835641 Її 22571111 8ивао Її 26111150 Її 27011111 2аввеІ Її нини: пн 777729... 46301566 Її ни ги ПИ КТ о ПО нон лининнинининшишишшшшш 82 Ї11111111111719797 Її 28811148 Її 7284 Г7111111111758811Ї111111111 0285... бегеовЗ Її 2861 Ї11111111111717576 Її 8761 Ї1111111111111111111111111 нини нт о ПО ши и СЯ: ТТ: Я ПО 2401 Г11111111111120б841 Її пи т С ТЕ: НЯ ПО 24277111 6б58411 11111111 431 Г711111111111768в61 Її 72744770 Її нити є т Я ПО 71771746. Її 11171717171171б234 Її нини нинниннишишишишш 22491 Г7111111в8во311Ї11111111111111111111111 501 Ї711111111Фоивомов Її
611 11111111111119457 | 11111111 пиши: и Я: З НЯ ПО п: зи ПИ ЕХ НЯ ПОЛО 2855... Ї..Ю.ЮюЮ7БКЮК1471784841 11111111 25611 1111111111111865021 25811150 11111111 пили: пи ПИТ НЯ ПО 601117 111111111111176б05277771117|777717171717171717171717171711100941 61111122. | 11111111 пи: пи п ЕК г: НЯ ПО пили :х и ПЕ Я ЕХ ЗНЯ ПООООООООООООООООООООО 641 11111111111116791 11111111 765. 1025.... | ...........777171717( 06617 111111111111710073 | 77777717. нини п ХУ НЯ ПО 268111 111111111110163021 11111111 пи: и ПИ ЕТО: Т НЯ ПО 72701171 омле5бевю пили А ПИ ТТ: х НЯ ПО 72111111111111818611 11111111 пи Ел ПИЛ ХТО ПО 27417158 11111111 27867 1771111111118008111117 11111111 ни гі ПЕ ЕЛЕ: НЯ ПО 27811186 11111111 798 1711111111111116009 | 11111111 пи ти ПК: ТЕ: НЯ ПО пил: т и ПК ТЕХ ПИ ПО 08217111 ов3би | 77777711 них и ЛЕ ТЛ: РН ПО 2841 111111111111100755. | .....7777117177..ЙЙЙЙ7.(1Ье 861 111111111111976711 11111111 12788111 04800844. | ..ЙЙЙЙ//ЄюЄмМКЄЯЄ!ССС///// 28917 1711111111111710203777777777 | 7777171717171717171717171717110308 801 1111111111111б2/72111111|1111111111111111110215. вав 77881 0405:00905.....СЦ | ЙЙЙЙЄЮШ/Й/ЬЬ0777777111С 841 111111111114487 | 11111111 пи: п ПИТ НЯ ПО пили: ПК: У: НЯ ПО пи: и ПИ ЕТ ИН ПОЛО пи Гл ПО Я 12: ПОН ПО пи ГТ У Р ОО ПО пи ГИ Пт ВОЯКА пи ГП Я ПО ЯК ЕТ НЯ ПО 0104 1771111111111710207 пи ГП: ПО А: ХЕ ТОНЯ ПОЛО 10711114 | 77111111
Пи ГЕ: З ПОТ ПОООООООООНННЯ КО пи Я ПЕ: ПНЯ ПО 02711111 71681 11111111 81111185 11111111 26171120 11111111 24711111 омлети | 77777711 ни и ЛЕ ТТ ЕР НЯ ПО пи Ел ПЕ То: т 5 ДНЯ ПОЛО пи ЕТ ПЕ ЛЕТ: НЯ ПО 11122111 0и5700879......ЙГЦ.Ї | .....777717171717171717171717ї 125. Ї1111111111111701211 11111111 ни и п ЕЕ НЯ ПОЛО пи Є: В ПИ: НЯ ПО 129 ї1111111111110467 1 11930. 0549-0615 77777111 пи ЕТ ПЕ ЕК С ОЛЯ ПО 01821186 11111111 пи ЕХ: НИ ПИ А ЕТ ИН ПО 1071847 1111111111118ог | 11111111 2185. 11111611711111111111111111111111111111 пи ЕТ: НИ ПС: ОН ПО 21871184 11111111 218817 11111111111т6611111111111111111111111111111111 пи З Я С Я ИН ПО пи Ен ПЕ ЕТ :З НЯ ПО пи ЕН В: НЯ ПО 24447116 11111111 21451116 11111111 21461716 11111111 ние ЕІ З НЯ ПО 2148 171111111111135544 1 | 77777111 пи ЕС: НИ ПК: У ДНЯ ПОЛО пил ЕТ ПИ ХХ ПО 2155.....ЙЙ.1..........111.004....... | .................ЙЙЇ7Й7- 21571150 11111111 ние ЕС НИ ПЕ: ТЯ ПОЛО пи С ПОС Я ТЕ НЯ ПО 8117 1111111116502 пи С: В ПО ЖК ЕЕ: ПОН ПО пи СТІНИ ПИТ: ЗНО ПО пи С: НИ ПОС ЖК 1: НЯ ПО пи С: НИ ПО ЖК ЕТ ОН ПО пи ЕТ ПИ ЕХ ВОЛЯ ПО ви 1111111111111111111111111111111 10472111 б245:0274...../Ц/|-:| 77111111 пи ГЕ НИ ПИ: ТЕ: ЗОН ПОЛО 04751118 ЇЇ ние гг хх НЯ ПОЛО 01791 1111111111111758731 80711110 11111111 пи ЕТ НЯ ПО ГЛ НЯ ПО 11821771 б30900870. | ..........777їЯТ1 пи Ех НЯ ПЕ ХЕ ПОЛЯ ПО пи ЕТ ЗИ ПИ ХХ ТОНЯ ПО пи ЕН ПОЗ Я: ПОН ПОЛО 18617 111111111111171004 пи ЕТ ПЕ Я: НЯ ПОЛО пи ЕХ Я ПИ Ж ЕТ НЯ ПО пи Ст Пе ЕЛ ПО пи: СТ ПОС Ж: НЯ ПО 1931 11111111111170097 | 11111111 194 111111111111148331 19515748. | 7777777777777771717171717їЇ 219617 1111111111111б08311 11111111 21971115 11111111 ни С: По СОНЯ ПОЛО низин РТ Я ОО пис и ПЕ З НЯ ПО нини нини: нини ние тЕ ни ТЕ ИН ОО пт и ХХ ЕН ПО
238 11111111111111111111111111111111111111111111117188 253 111111111111111111111111111111111111111111111111105598...ЙЇКМЙЩ(щ.:К:СССИ пи Си ПИ ТЕТ: : ВОНО ПО 25611101 ние: Ви ПИ ТЕ ТЯ ПО ние пи ПИ я: ИН ПО пи сти ПИ ЕТ ПОЯВА 283 11111111111111111111111111111711111111111111111110678 26417770 11111111 пи си Пил У НЯ ПО 02671 11111111111118808 ЇЇ п с: В ТТ: ДНЯ ПО ни с: и ПИ: ТЯ ПО ни ти Ех НЯ ПОЛО 0279 1111111111111б812 280 111111111111178831 11111111 ни ти ЕХ НЯ ПО пи: и Ж ЕТ НЯ ПОЛО шини нини ни: ВИ ПИ Я: НЯ ПО пи: ПИ Я: З ПОЯВА ши линии: пиши 81 111111111111111111111171111111111111111100887 80211101 11111111 пи ТЕ НИ ПОНЯ ПОООНОС Ж: РУ: ООН 80411111 11111111 807. Ї111111111111111111111111111111111111111110225. пит ПО ЕХ НЯ ПОЛО пит НИ ПИ Я: ХГ: НЯ ПО 28161101 289171711111111111б05о1117 11111111 289181 111111111111500717 11111111 89191 111111111111107056. | 77777717... ни си ПХТ НЯ ПО ннлини ше зи ПИ 82311111 10824111 0483 шили нн пи с ЗИ ПИ КС: ПОНЯ ПООООООООООООООООООО 2885. ЇЇ... 655ї5:..ЙМКМКЖМЛМШЖЩОЩО« ние: ВИМИ ПНЯ ПОС Ж Те НОЯ 28871172 шини х нини 843 11111111111111111111111111111117111111111111111111114088 844 11111111 0265 845 |Ї11111111111715501 11111111 ние т: ПИ ЄС: ВН ПО ни З І ПЕ НЯ ПО
ЕТ: ВИНИ ПОЕТ НЯ ПОЛО пи СТ НИ ПОЕТ НЯ ПО ни с НИ ПЕ НЯ ПО 855 Ї11111111550 10854 Ї111111111и550 | 1. 08571 132298 | 77777771 87211145 87111115 2878 Ї111111111111111111111111111711111111111111111145 0879 Ї11111111111111111111111111111111111111111111111525 пи СТИ ПОНЯ ПОООНС Ж: ХХ: ООН 81111110 пи Сх ВИ ПОЯ ПОНО Я СС ПО ни: ПИНЯ ПОЕ Я пи СИ ПОНЯ ПОООООООООООНО З ЗОН 28871111 206 88811114 8891 11111111111111111111111111111111111111111111111588 в 11111111 е355583..Й.Й.Й....ЙЄСЄС 88311111 нини п ПО: ЕЕГ: ПО 28871174
889 Ї111111111111111111111111111111111111111111111111525 пи НИ ПИНЯ ПООНС Ж 5: ООН
Пи ТИНИ ПНЯ ПОН: ТО пи СЕ НИ ПНЯ ПО У 404 11111111 09641 405 11111111 406 11111118 пиши сл ПНЯ ПО С: ПОЛЯ 409 ї111111111111111111111111111111111111111115856 ни Зк ПО: т ТЯ ПО пи З: Р ПИ Ж ЕТ ОО ПО пи ЗЕ МИ ПИ ЕС 1: ИН ПОН 45111111 26674 | 777777777777777717171717171717171717171717171717їС, пи з: ПО А: Р НЯ ПО
Ат 11111111 2бв 4817 17111111111111вб808117 11111111 ни: Си ХХ НЯ ПОЛО 420 11111111111115501 485. 11111155 43711117 еве3ив1 488 ЇЇ 525 43891111 6155....Й.....ЙЙССКС ни ЗІ ПИ Я: т: НЯ ПО 449 11111115
Пи СТИ ПИНЯ ПО ни Ст ПО ГИ ПО пи С НИ ПОЕТ ОО ПО пи СИ ОО ПОН С ЗО 467 11111171 988 пи С: ВИНИ ПОНЯ ПОННЕ Я хх ЛА: ЗНО ат 1111111111111111111111111111117111111111111111111148 413 111111111111111111111111111111111717111111111111111о09861С1С 44 111111111111м 4161 11111111111115501 11111111 4 1111111111115501 11111111 4181 11111111111115501 11111111 479 11111111111115501 11111111 4801 11111111111115501 11111111 485 Її 242 пи С: НИ ПИМИЯ ПОС ЖЕ: У ПОН 487 111111 ши: ШИ ПНЯ ПОЗ ПТО 48011112 я 11111111 ов шшжншннннншниннинши нн 28487 11111113 49881115 шини: нини 50011115 51111171 о4941 50211111 111111111111111111103505....... 1053 177717171717171717176546777 | 7777717171717171717171717171710961 505 Ї111111111111111111111111111111111111111111111111110215 пит: ПНЯ ПОС Ж: НОЯ 05071111 0073 5607 ї111111111111111111111171111111111111111110024 пит ПЕ Ж: НЯ ПО них ПО ПО Ж КТ ПОН пит ЕМ ПНЯ ПОЛО нини сн пн ПО Ж У ДО нин пи А: 58111111 00785....Й.Й.Й2СКЖ20 шилиВишишннннннинишшшшше: пиши ши жи нин 523 11111111111111111111111111111111111111111111111111065 0527 11111111111111111111111111117111111111111111110б0811 нших и НЯ ПОЛ Кох Р ОН шш жи кт лиш пиши: ИН ПНЯ ПОЛОН НЕ ХВОЯ пи: СИ ПОНЯ ПОООООООООНННОС Я ТУ З ши: ВИ ПНЯ ПО Я 53 111111111111111111111111111111111111115255 545 Ї1111111111111111111111111111711111111111111111100983 пит: ЗИ ПИ ЕТ ЗАНЯ ПООООООООООООООООООО пит: и ПИ ЕХ НЯ ПО пи: СИ ПОЕТ ХУ ПНЯ ПО
СИ ПОЕТ КОНЯ ПО
0558...Й..Й.Ї....7717ї4)44ь4К4К/.:.Ї | ..7.7Ю7Ю7Й|о02831 55911116 58011115 5811 111111111111111111111111111111171111111111111111110552...ЙЙМїЩї0ЙЮКЄС2С Ц шшжжншнннннннншишииииихс тиииииии пи: ВИ ПОНЯ ПОООНСЬ Ж А низ ПНЯ ПОЛЕ ЖЕ ТБТоХ НОЯ 585.11 111111111111111111103508 56711115 58911111 00575.....ЙЙЙКЙКС 05701 11111111111111111111111111111171111111111111111100446 нини пн ПО ЖЕ 05721171 об011 53 Ї7111111111111111111111111111111717711111111111111000786С1С нини нишишшшш нилнтттннчионининининнининнининшелнншш нилиаининнинининнининннни нини нини линии нини зн 58811115 584 Ї11111111111Г111111111111111117061 ши: Пи ПО с Я ОО 25871118 58811118 пит и ПО: ПНЯ ПОН 55: ПО
ІОН Клітинний аналіз
ІОН клітинний аналіз складається з двох паралельних порівняльних аналізів: 1) аналіз детекції 2НО онкометаболіту з використанням РХ-МС (див. детальний опис РХ-МС детекції у біохімічному аналізі мутантного ІОНІ) та 2) аналіз клітинної проліферації для відстеження нецільового кілінгу клітин та для нормалізації зміни рівня 2НО. ІОНІ клітинні скринінгові аналізи здійснювали з використанням НСТ-116 клітинної лінії (експресує ендогенний рівень ІОНІтиї
К132Н, доступна з Ногігоп Різсомегіез Х-Мап ізогенних людських клітинних ліній, каталог Ж
НО1Т04-013). Клітини вирощували у ОМЕМ (ГОМ2А Сай 12-540Р) з 10 95 фетальною бичачою сироваткою (бірсо са 10099) та 1Х замінними амінокислотами (МЕАА ГОМ2А са 13-114Е).
Панельні аналізи здійснювали періодично для випробування активності сполуки у клітинних лініях з різними ендогенними мутаціями - НТ1080 (ІОНІтиї 1320, ЕМЕМ--10 95 ЕВ5), 5МО- 1079 (ОНІти 81320, АРМІ-1095 ЕВ5--1 95 натрію піруват) та 5УМ1353 (ІОНа2тиї Н1725,
АРМІ--10 95 ЕВ5-41 95 натрію піруват).
Аналіз здійснювали наступним способом:
День 1: клітини висівали у 384-лункові планшети (Согпіпд Саїй 3707) у трьох повторах, як для аналізу клітинної проліферації, так і для 2НО аналізу, та інкубували при 37 "С, 95 95 відносній вологості, 5 95 СО» впродовж ночі.
День 2: здійснювали серійне розведення сполук 1:3 (10-точкове розведення з 10 мМ розчинів у ОМ5О) та розподіляли у планшети для клітинного аналізу через акустичний дозатор, при кінцевій концентрації у межах від 30 мкМ до 1,5 нМ. Планшети повертали у інкубатор після обробки та інкубували впродовж 48 годин.
День 4 Аналіз проліферації: СТО (сеї! Шег-діо, Рготеда рагі Ж 57558) додавали у аналітичні планшети та люмінесцентний сигнал зчитували на планшет-рідері.
День 4 2НО аналіз: Екстракційне одержання зразку включало аспірацію всього середовища з аналітичних планшетів, додавання 70 мкл 90 95 розчину метанолу у воді, інкубацію на сухому льоді впродовж 15 хвилин, центрифугування при 2000 об/хвил. впродовж 30 хвилин для забезпечення осадження всіх твердих часток та перенос 30 мкл супернатанту у планшети для
РХ-МС аналізу. Потім здійснювали РХ-МС аналіз.
Деякі сполуки відповідно до даного винаходу були випробувані у ІОН Клітинному Аналізі.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) в' в? Її й: о Ж нм М М ку. 4 -Е 6 Ге ЕЕ воо ра в е ЕзЗа , () де: АВ' та В? кожен незалежно являють собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, МН», арил, гетероарил або необов'язково заміщений С--залкіл, де зазначений Сі-4залкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил та МН»; Вза являє собою водень, дейтерій, С:-валкіл, феніл або бензил; та ДЗь являє собою водень, дейтерій або С: -валкіл; або Вза та В» зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-ч-ленне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця кожне є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксогрупу, МН» та С.-залкіл; да являє собою водень, С.-валкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилендибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним- трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, С:і--алкоксигрупу, С:-згалогеналкіл, С:і-згалогеналкоксигрупу, С:-валкіл, Сз- вциклоалкіл, феніл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, феноксигрупу, - СОН, -502Н2, -МНОС(О) Р? та -МВ2Ве; та ДВ» являє собою водень, дейтерій або С: -залкіл; або Вл та В зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-ч-ленне циклоалкільне кільце Зо або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксогрупу, МН» та С.і-валкіл, за умови, що тільки або Заг та ВЗ», або ІН": та В?» зв'язані разом, утворюючи кільце; Де: являє собою водень або дейтерій; Ае являє собою водень, дейтерій, метил, етил, СОз, СЕз, СН»Е або СНЕ»; та Вб являє собою необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений Сз-оциклоалкіл, де зазначений С:і-валкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що включає гідроксил, Сі-залкоксигрупу та -ОНа, де зазначений арил, гетероарил, гетероциклічна група та Сз-оциклоалкіл є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксил; ціаногрупу; нітрогрупу; С:-лалкоксигрупу; Сі-згалогеналкіл; /С- згалогеналкоксигрупу; Сі-валкіл; Сзециклоалкіл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: гідроксил, ціаногрупу, Сз-залкіл, Сізалкоксигрупу та Сізгалогеналкіл; феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, Сі-залкоксигрупу, Сі-згалогеналкіл, С:-згалогеналкоксигрупу, Сі-алкіл, Сз. вциклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, феноксигрупу, -СООНЬ, - ОВ, -МНО(О)ВА? та МАЕ; 5-6-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціаногрупу, Сч- залкіл, Сі-залкоксигрупу; 5-6-ч-ленну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним- трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксогрупу, МНе» та С.-залкіл; -СН2Ваг; -ОВа; -С(0)82; -МАгВе; -СОО ва; -50282; -БО2НЕ; -МНО(О) Ва; - МНес(с)ве; -с(О)МАаве; -С(О)МНЕ:? та -«5О2МВ2ЕЕ; або АР та Ве з'єднані разом з утворенням необов'язково заміщеної Сз-7циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (а): ; (а) де п приймає значення 1, 2 або З та зазначений Сз-7циклоалкіл та група формули (а) є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, С:-залкоксигрупу, Сі-галогеналкіл, Сі- згалогеналкоксигрупу, Сі-алкіл, Сзєциклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, бензилоксигрупу, -« СОС», -502Н2, -МНО(О) А? та -МА?Ае; кожен На незалежно являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений Сз- 7циклоалкіл, де зазначений феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, Сч- залкоксигрупу, С:-згалогеналкіл, Сі-згалогеналкоксигрупу та С.-залкіл, де зазначена гетероциклічна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксогрупу, Сі-залкоксигрупу, Сч- згалогеналкіл, Сі-згалогеналкоксигрупу, С:-4алкіл, Сз5циклоалкіл, -С(О) А? та -МВРЕХ, та де зазначений Сз-77циклоалкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксогрупу, Сі-залкоксигрупу, Сч- згалогеналкіл, Сі-згалогеналкоксигрупу та Сі-залкіл; та кожен В? незалежно являє собою водень або С .валкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1 формули (І) в' в? ї з о АХ нм М М
5. (9) в" ра дз» реа до ЕзЗа (ПІ) або її фармацевтично прийнятна сіль. Зо 3. Сполука за п. 2 формули (ІМ) в' в? ї з о АХ нм М М
5. (9) в" ва дз» реа до ЕзЗа (М) або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 3, де НЗа та ВЗ» обидва являють собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 4, де Ще являє собою водень та В? являє собою водень, метил, етил або СЕз; або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 5, де В? являє собою метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за п. б, де В' являє собою водень, фтор або хлор, та В? являє собою водень, фтор, хлор або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за п. 7, де В! та В? обидва являють собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за п. 8, де Ва являє собою водень, С:-валкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним- трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, С:і-залкоксигрупу, С:і-згалогеналкіл, Сі-згалогеналкоксигрупу, С:-валкіл, Сз- вциклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, феноксигрупу, -СООНЬ, - ОАЕ, -МНОСТ(О)РЕ та -МВ2А; та А?» являє собою водень або С. -залкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 9, де В'Є являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за п. 10, де В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука за п. 11, де ФЩ"2 являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, феніл, 4-фторфеніл, 4- метоксифеніл, біфеніл, бензил або піридиніл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за п. 12, де В"2 являє собою ізопропіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де НУ являє собою метил, С5-оциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піримідиніл, необов'язково заміщений піридазиніл, необов'язково заміщений піразиніл, необов'язково заміщений триазоліл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений тіазоліл, необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл, необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазоліл, необов'язково заміщений ізоксазоліл, тієніл, оксазоліл, хінолініл, необов'язково заміщений бензімідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, тетразоло|1,5-а|піридиніл, імідазо(2,1- Б1(1,3,4)тіадіазоліл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений тетрагідротіопіран-1,1-діоксид, 1Н-піроло(|2,3-В|Іпіридиніл, 2,3-дигідробензо|1,4|діоксиніл, 5,6,7,8-тетрагідро-|(1,2,4|гриазолої|4,3- а|піразиніл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіазоліл, індолізиніл, циклопропіл, циклопентил або циклогексил, де зазначений феніл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазоліл, піразоліл, тіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензімідазоліл, піперидиніл, піперазиніл та тетрагідротіопіран-1,1-діоксид кожен є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, як визначено у формулі (1).
15. Сполука за п. 14, де Не є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксигрупу; нітрогрупу; Сі-залкоксигрупу; Сі-згалогеналкіл; Сі-згалогеналкоксигрупу; Сі-валкіл; Сзєциклоалкіл, необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що включає: ціаногрупу, Сі-залкіл та Сі-залкоксигрупу; феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: фтор, хлор, метил, ціаногрупу та метоксигрупу та 5-6-ч-ленний гетероарил, необов'язково заміщений однією або двома метильними групами; або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 15, де Вб являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл або необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазоліл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука за п. 14, де Ве заміщений однією групою -СНеВае, -С(0)На, -МНО(О)НВа, -МНОС(О НЕ, - С(О)МНАг, С(О)МНА», -ОВа, -МАаВе, -5О2МАРА», -50282 або -502Н85; або її фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука за п. 17, де Ра являє собою (а) феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор та бром; (5) необов'язково заміщений 5-6-ч-ленний гетероарил; (с) Сое-7циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає фтор, гідроксигрупу, метил та С:-згалогеналкоксигрупу; або (4) гетероциклічну групу, вибрану з групи, що включає: піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіран-1,1-діоксид, 1,4-діазепаніл, 4,7-діазаспіро|(2.5|октаніл, 3,8- діазабіциклоЇ3.2.Поктаніл, 3,68-діазабіциклоїЇ4.2.Ф|октаніл, октагідропіроло|1,2-а|піразиніл, октагідропіридо|1,2-а|піразиніл, октагідропіроло|З,4-с|Іпіроліл та 5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2- а|піразиніл, кожен з яких необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: гідроксигрупу, фтор, аміногрупу, диметиламіногрупу, Сч1- бо згалогеналкоксигрупу, Сі-залкіл та Сз5циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука за п. 18, де НЯ являє собою необов'язково заміщений феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука за п. 19, де феніл заміщений однією групою -СНеВае, -С(О)В2 або -С(О)МНВ: у пара- положенні; або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за п. 2 формули (М) в' в? Ії й: о АХ нм М М
5. 9) 6 - в роза ве І во Ге вза , (М) де Ва являє собою феніл та В"? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4-(2-іл)уфеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; М-(4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)детил)/феніл)циклогексанкарбоксамід; (5)-3-(2-(((5)-1-(3-фтор-4-((4-метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(4-((3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етил)аміно)піримідин- 4-ілуоксазолідин-2-он; 2-фтор-М-(4-гідрокси-4-метилциклогексил)-4-((5)-1-((4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)піримідин-2-іл)аміно)етил)бензамід; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-ілуметил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-4-метил-3-(2-((5)-1-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)феніл)-етиламіно)піримідин- 4-ілуоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(6-фенілпіридин-3-іл)уетиламіно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-бензоїлфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2- он; Зо (45)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(5-фенілпіримідин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он; 3-(5-фтор-2-((1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(1-(З-метоксифеніл)-1Н-піразол-4-іл)етил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іллуетил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-(((5)-1-(3-(мета-толіл)-1,2,4-оксадіазол-5-ілуетил)аміно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл/уетиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-2-((З-пара-толіл-(1,2,4оксадіазол-5-ілметил)-аміно|-піримідин-4-іл)- оксазолідин-2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)уфеніл)етиламіно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-ізопропілфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутокси-3-метилфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2- он;
(5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2- он; 2-фтор-М-(транс-4-гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)упіримідин-2-іламіно)етил)бензамід; (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(3-фтор-4-(піперидин-1-карбоніл)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; М-циклогексил-2-фтор-4-((5)-1-(5-фтор-4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)/піримідин-2- іламіно)етил)бензамід; М-циклогексил-2-фтор-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)бензамід та (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: (5)-3-(2-(((5)-1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)- 4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-(((5)-1-(4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)уметил)феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(5-фтор-2-(1-(4-феноксифеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-фторфенокси)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-((25,68)-2,6-диметилморфоліно)метил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іллуетил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іллуетил)аміно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл/уетиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин- 2-он; (5)-4-ізопропіл-3-(2-((5)-1-(5-(3-"'трифторметил)феніл)піримідин-2-іл/уетиламіно)-піримідин-4- іл)уоксазолідин-2-он та (5)-3-(2-((5)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піримідин-2-іл/уетиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: (5)-3-(2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уетиламіно)-5-фторпіримідин-4-іл)-4,4- диметилоксазолідин-2-он; (5)-3-(6-хлор-2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)уоксазолідин-2- он; (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-(1-метилциклопропіл)/феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; 2-хлор-М-циклопентил-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2- іламіно)етил)бензамід; (5)-3-(2-((5)-1-(4-((3,3-дифторпіперидин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4,7-діазаспіро(2,5|октан-4-ілметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)уметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4- ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (5)-3-(5-фтор-2-((5)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2- он та 2-фтор-М-(транс-4-гідроксициклогексил)-4-((5)-1-(4-((5)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3- іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука зап. 1, де кожен ЩВ' та 82 незалежно являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, МН», арил, гетероарил або необов'язково заміщений С:-залкіл, де зазначений Сі-4залкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил та МН»; дз: являє собою водень, дейтерій, С.:-валкіл, феніл або бензил; та Аз» являє собою водень, дейтерій або С.-валкіл; або за та ВЗ» зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця кожне є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксогрупу, МН» та С.-залкіл; Да являє собою водень, С':-валкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилендибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним- трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, С:і-залкоксигрупу, С:і-згалогеналкіл, Сі-згалогеналкоксигрупу, С:-валкіл, Сз- вциклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6--ленну гетероциклічну групу, феноксигрупу, СООНЕ, ОНА, МНОс(О)Р: та МАВ; та А? являє собою водень, дейтерій або С.-залкіл; або Ва та В? зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-ч-ленне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксогрупу, МН» та С.-залкіл, за умови, що тільки або Іза та ВЗ», або ІН"2 та В?» зв'язані разом, утворюючи кільце; Де: являє собою водень або дейтерій; Ае являє собою водень, дейтерій, метил, етил, СОз, СЕз, СН»Е або СНЕ»; та ВАЗ являє собою необов'язково заміщений С:і-валкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або Зо необов'язково заміщений Сз5-оциклоалкіл, де зазначений С.і-валкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що включає гідроксил, Сі-залкоксигрупу та -ОНа; де зазначений арил, гетероарил, гетероциклічна група та Сб5-оциклоалкіл є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксил; ціаногрупу; нітрогрупу; С:і-залкоксигрупу; Сі-згалогеналкіл; С. згалогеналкоксигрупу; С:-валкіл; Сзєциклоалкіл; феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, Сі-залкоксигрупу, Сі-згалогеналкіл, С:-згалогеналкоксигрупу, Сі-залкіл, Сз. вциклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, 5-6--ленну гетероциклічну групу, феноксигрупу, СООНЕ, 5028? МНОС(О)В? та МАВ; 5-6--ленний гетероарил; 5-б-ч-ленну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним-трьеома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксогрупу, МН» та Сз-залкіл; -СНегВае; -ОВа; -С(0)8а; -МВеВе; -СОО на; -5О2Вга; МНО(О) Ва та -502МАНЕ; або ВРь та Ве з'єднані разом з утворенням необов'язково заміщеної Сз7циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (а): ; (а) де п приймає значення 1, 2 або 3; та зазначений Сз-7циклоалкіл та група формули (а) є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, Сі-залкоксигрупу, Сі-згалогеналкіл, С:-згалогеналкоксигрупу, Сі-валкіл, Сз. вциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил, 5-6-ч-ленну гетероциклічну групу, бензилоксигрупу, СОН, 50285, МНОС(О) РЕ та МАН; кожен Не незалежно являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщену 4-7-членну гетероциклічну групу,
де зазначений феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, ціаногрупу, нітрогрупу, Сч- залкоксигрупу, С:-згалогеналкіл, Сі-згалогеналкоксигрупу та С.-залкіл, де зазначена 4-7-членна гетероциклічна група необов'язково заміщена одним-трьома Ззамісниками, кожен незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксогрупу, Сі- залкоксигрупу, С:-згалогеналкіл, Сі-згалогеналкоксигрупу та С.і-залкіл; та кожен ВН? незалежно являє собою водень або С.валкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за п. 25, де В' являє собою водень, фтор, хлор або метил; В2 являє собою водень; Дза являє собою водень, метил або феніл; ВЗЬ являє собою водень або метил; Да являє собою водень, С.-залкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилендибензол; ДВ? являє собою водень або метил; Дза являє собою Н; та Ае являє собою водень, метил, єтил або СЕ»; або її фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука за п. 26, де ВУ являє собою ізопропіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений піридиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3- дигідробензої|б|(1,4|діоксиніл або необов'язково заміщений Св5лоциклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
29. Спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує.
30. Спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантним білком ІОН, що має неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі та іншого терапевтичного засобу суб'єкту, який цього Зо потребує.
UAA201403086A 2011-09-27 2012-09-26 3-піримідин-4-іл-оксазолідин-2-они як інгібітори мутантної idh UA111503C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161539553P 2011-09-27 2011-09-27
PCT/IB2012/055133 WO2013046136A1 (en) 2011-09-27 2012-09-26 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA111503C2 true UA111503C2 (uk) 2016-05-10

Family

ID=47178237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201403086A UA111503C2 (uk) 2011-09-27 2012-09-26 3-піримідин-4-іл-оксазолідин-2-они як інгібітори мутантної idh

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8957068B2 (uk)
EP (1) EP2771337B1 (uk)
JP (1) JP6026544B2 (uk)
KR (1) KR20140069235A (uk)
CN (1) CN103958506B (uk)
AP (1) AP3907A (uk)
AR (1) AR088175A1 (uk)
AU (1) AU2012313888B2 (uk)
BR (1) BR112014007310A2 (uk)
CA (1) CA2849995A1 (uk)
CL (1) CL2014000746A1 (uk)
CO (1) CO6920291A2 (uk)
CR (1) CR20140143A (uk)
CU (1) CU24269B1 (uk)
DO (1) DOP2014000058A (uk)
EA (1) EA025183B1 (uk)
ES (1) ES2645968T3 (uk)
GE (1) GEP20166432B (uk)
GT (1) GT201400057A (uk)
IL (1) IL231786A (uk)
MA (1) MA35452B1 (uk)
MX (1) MX342326B (uk)
NI (1) NI201400026A (uk)
PE (1) PE20141581A1 (uk)
SG (1) SG11201400989TA (uk)
TN (1) TN2014000128A1 (uk)
TW (1) TWI547493B (uk)
UA (1) UA111503C2 (uk)
UY (1) UY34352A (uk)
WO (1) WO2013046136A1 (uk)
ZA (1) ZA201402144B (uk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
EP2822944A1 (en) * 2012-03-05 2015-01-14 Amgen, Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
MX2015012822A (es) * 2013-03-14 2016-05-31 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas- como inhibidores del idh mutante.
CN105263929B (zh) * 2013-03-14 2018-08-28 诺华股份有限公司 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2917671A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015010297A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2922607C (en) 2013-09-06 2022-08-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
WO2015127172A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
PL3157920T3 (pl) * 2014-06-17 2020-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pochodne indolizynowe jako inhibitory kinaz fosfoinozytydu 3
MX2017003626A (es) 2014-09-19 2018-01-24 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridinil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
AU2015317321B2 (en) * 2014-09-19 2020-03-12 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
MX2017003637A (es) 2014-09-19 2018-01-24 Forma Therapeutics Inc Derivados de fenil quinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante (mt-idh).
SI3194376T1 (sl) 2014-09-19 2019-03-29 Forma Therapeutics, Inc. Derivati piridin-2(1H)-on kinolona kot inhibitorji mutirane izocitrat dehidrogenaze
CN107207465B (zh) 2014-09-22 2021-09-10 财团法人卫生研究院 杂环化合物及其用途
DK3202766T3 (da) * 2014-10-01 2020-03-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Isoxazolderivat som muteret isocitratdehydrogenase 1-inhibitor
CA2965213A1 (en) * 2014-10-23 2016-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-cyclohexyl-2-phenylaminobenzimidazoles as midh1 inhibitors for the treatment of tumors
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
CA2971872C (en) 2014-12-22 2023-10-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer
WO2016142833A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN107427476A (zh) * 2015-03-10 2017-12-01 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的3‑取代的‑1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物
WO2016171755A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
WO2016171756A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
TWI681959B (zh) * 2015-06-09 2020-01-11 日商第一三共股份有限公司 作為變異型異檸檬酸脫氫酶1阻礙劑之異噁唑衍生物
ES2877424T3 (es) * 2015-07-07 2021-11-16 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Oeffentlichen Rechts 2-Aril- y 2-arilalquil-bencimidazoles como inhibidores de MIDH1
TW201708193A (zh) * 2015-07-27 2017-03-01 拜耳製藥公司 突變之異檸檬酸脫氫酶ｉｄｈ１ ｒ１３２ｈ之抑制劑
EP3328866B1 (en) * 2015-07-27 2019-10-30 Eli Lilly and Company 7-phenylethylamino-4h-pyrimido[4,5-d][1,3]oxazin-2-one compounds and theit use as mutant idh1 inhibitors
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
CN107216312B (zh) 2016-03-22 2023-08-01 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种具有突变型idh抑制活性的化合物、其制备方法及用途
WO2017213910A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Eli Lilly And Company Mutant idh1 inhibitors
EA036112B1 (ru) * 2016-12-16 2020-09-29 Эли Лилли Энд Компани 7-фенилэтиламино-4h-пиримидо[4,5-d][1,3]оксазин-2-оновые соединения в качестве ингибиторов мутантных idh1 и idh2
KR20190092476A (ko) * 2016-12-19 2019-08-07 이소큐어 바이오사이언스 인코퍼레이티드 돌연변이체 이소시트레이트 탈수소효소 억제제 및 그 조성물 및 그 제조방법
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
JP2020536863A (ja) 2017-10-06 2020-12-17 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０の阻害
BR112020006669A2 (pt) 2017-10-11 2020-09-24 Aurigene Discovery Technologies Limited formas cristalinas de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
EA202090746A1 (ru) 2017-11-03 2020-08-17 Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед Двойные ингибиторы путей tim-3 и pd-1
KR20200084333A (ko) 2017-11-06 2020-07-10 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절을 위한 병행 요법
CN110407855A (zh) * 2018-04-26 2019-11-05 上海嗣新生物科技有限公司 2-氨基嘧啶啶衍生物及其制备方法和用途
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
PT3720442T (pt) 2018-05-16 2023-03-13 Forma Therapeutics Inc Inibição de idh-1 mutante
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CA3104760C (en) 2018-06-26 2023-09-26 Kpc Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives and use thereof as idh1 inhibitors
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
AU2020245349A1 (en) * 2019-03-22 2021-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
CN111825666B (zh) * 2019-04-23 2024-03-08 上海仕谱生物科技有限公司 二聚或多聚体形式的突变型idh抑制剂
WO2022216903A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nadk2 inhibition in cancer and fibrotic disorders
JP2023027021A (ja) 2021-08-13 2023-03-01 イーライ リリー アンド カンパニー ７－［［（１ｓ）－１－［４－［（１ｓ）－２－シクロプロピル－１－（４－プロプ－２－エノイルピペラジン－１－イル）エチル］フェニル］エチル］アミノ］－１－エチル－４ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オンの固体形態

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB581334A (en) 1943-09-29 1946-10-09 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
JPS4921148B1 (uk) 1970-12-28 1974-05-30
JPS4921149A (uk) 1972-06-15 1974-02-25
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4994386A (en) 1987-07-13 1991-02-19 Pharmacia Diagnostics, Inc. Production of HBLV virus in the HSB-2 cell line
US4929726A (en) 1988-02-09 1990-05-29 Georgia State University Foundation, Inc. Novel diazines and their method of preparation
EP0330263A1 (en) 1988-02-25 1989-08-30 Merck & Co. Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
GB9012311D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
ATE139117T1 (de) 1990-07-03 1996-06-15 Mitsui Petrochemical Ind Pyrimidin-verbindung und ihr pharmazeutisch annehmbares salz
CA2190973C (en) 1995-04-13 2001-06-19 Yasuo Konno Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
JP3734907B2 (ja) 1996-12-19 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
CN1129597C (zh) 1997-07-24 2003-12-03 全药工业株式会社 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
US6150362A (en) 1997-12-12 2000-11-21 Henkin; Jack Triazine angiogenesis inhibitors
ATE236136T1 (de) 1998-01-16 2003-04-15 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivate
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
JP2002535318A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
US6329380B1 (en) 1999-06-30 2001-12-11 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds
WO2001000214A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
AU777735B2 (en) 1999-07-15 2004-10-28 Pharmacopeia, Inc. Bradykinin B1 receptor antagonists
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
IL151946A0 (en) 2000-03-29 2003-04-10 Cyclacel Ltd 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders
DE60144322D1 (de) 2000-04-27 2011-05-12 Astellas Pharma Inc Kondensierte heteroarylderivate
US7220736B2 (en) 2000-04-28 2007-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP1296977A1 (en) 2000-06-23 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
KR100816769B1 (ko) 2000-09-06 2008-03-26 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 글리코겐 합성효소 키나아제 3의 억제제
IL154817A0 (en) 2000-09-15 2003-10-31 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
SE0004053D0 (sv) 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
ES2272567T3 (es) 2000-12-21 2007-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
JP2004531571A (ja) 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
US20040009981A1 (en) 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7179826B2 (en) 2002-03-15 2007-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2003077921A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
DE60314603T2 (de) 2002-03-15 2008-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Zusammensetzungen brauchbar als protein-kinase-inhibitoren
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
AU2003288925A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
ATE527250T1 (de) 2002-11-21 2011-10-15 Novartis Ag 2,4,6-trisubstituierten pyrimidinen als phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitoren und deren verwendung zur behandlung von krebs
CN1791580A (zh) 2003-03-24 2006-06-21 麦克公司 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP4895806B2 (ja) 2003-04-09 2012-03-14 エクセリクシス， インク． Ｔｉｅ−２モジュレータと使用方法
WO2005009977A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamina analogues as vanilloid receptor ligands
EP1644358A2 (en) 2003-07-16 2006-04-12 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
EP1675830A4 (en) * 2003-09-30 2008-08-20 Scios Inc HETEROCYCLIC AMIDES AND SULFONAMIDES
JP2007532669A (ja) 2004-04-13 2007-11-15 イカジェン インコーポレイテッド カリウムイオンチャネル調節剤としての多環式ピリミジン
GB0415365D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
MY145822A (en) 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CN101080228A (zh) 2004-12-13 2007-11-28 神经能质公司 哌嗪基－吡啶类似物
JP2008523156A (ja) 2004-12-13 2008-07-03 ニューロジェン・コーポレーション 置換ビアリール類縁体
KR101328273B1 (ko) 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
US20080124384A1 (en) 2005-01-19 2008-05-29 Blum Charles A Heteroaryl Substituted Piperazinyl-Pyridine Analogues
EP1877388A2 (en) 2005-02-25 2008-01-16 Kudos Pharmaceuticals Ltd Hydrazinomethyl, hydrazonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as mtor inhibitors and their use as anti cancer agents
TW200716594A (en) 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
KR20080083188A (ko) 2006-01-11 2008-09-16 아스트라제네카 아베 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
WO2008080937A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Basf Se 2-substituted pyrimidines i in therapy
ATE551334T1 (de) 2007-02-06 2012-04-15 Novartis Ag Pi3-kinase-hemmer und verfahren zu ihrer verwendung
US7957951B2 (en) 2007-03-16 2011-06-07 Robert Bosch Gmbh Address translation system for use in a simulation environment
AR067478A1 (es) 2007-07-09 2009-10-14 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de morfolina pirimidina
WO2009066084A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
AU2009221164B2 (en) 2008-03-05 2012-07-26 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
RU2509558C2 (ru) 2008-03-26 2014-03-20 Новартис Аг Имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов
US20110053907A1 (en) 2008-03-27 2011-03-03 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
US8575338B2 (en) 2008-04-09 2013-11-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-K channel openers
GB0815369D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
MX2011004585A (es) 2008-10-31 2011-06-01 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de fosfatidilinositol-3-cinasa (p13k) y un inhibidor de mtor.
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010068863A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
JP5747440B2 (ja) * 2009-02-06 2015-07-15 住友化学株式会社 ヒドラジド化合物及びその有害生物防除用途
BRPI1008661B8 (pt) * 2009-02-06 2021-05-25 Nippon Shinyaku Co Ltd compostos derivados de aminopirazina, seu uso e composição farmacêutica
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2010120994A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ureidoaryl-and carbamoylaryl-morpholino- pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
CA2760911A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 George E. Davis Compounds and methods for controlling fungi
EP3072890B1 (en) 2009-07-07 2018-10-17 MEI Pharma, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
AR077695A1 (es) 2009-08-04 2011-09-14 Schering Corp Derivados de pirimidina como inhibidores del factor ixa
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
CA2773848A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Avila Therapeutics, Inc. Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
GB201004200D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
CA2813333C (en) 2010-10-01 2019-01-15 Novartis Ag Manufacturing process for pyrimidine derivatives
PL2629776T3 (pl) 2010-10-18 2018-02-28 Cerenis Therapeutics Holding Sa Związki, kompozycje i sposoby przydatne do mobilizacji cholesterolu
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
MX2013009256A (es) 2011-02-11 2013-12-09 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodo para inhibir las celulas tumorales hamartoma.
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
MX2014002470A (es) 2011-09-01 2014-07-24 Novartis Ag Inhibidor de pi3k para uso en el tratamiento de cancer de hueso o para prevenir la diseminacion metastasica de celulas de cancer primario en el hueso.
AU2012318874A1 (en) 2011-10-06 2014-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine PDE10 inhibitors
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
JP2015518888A (ja) 2012-06-06 2015-07-06 ノバルティス アーゲー 腫瘍疾患を治療するための１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ（ｃ１７，２０−リアーゼ）インヒビターと特定のｐｉ−３ｋインヒビターとの組み合わせ
EP2885003B1 (en) 2012-08-16 2021-09-29 Novartis AG Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
WO2014064058A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Novartis Ag Improved process for manufacturing 5-(2,6-di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-trifluoromethylpyridin-2-amine
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103483345B (zh) 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 Pi3k激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其应用
CN103694218B (zh) 2013-12-05 2016-04-27 中山大学 嘧啶化合物、pi3k抑制剂、包含pi3k抑制剂的药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2849995A1 (en) 2013-04-04
AP2014007602A0 (en) 2014-04-30
US20140235620A1 (en) 2014-08-21
MA35452B1 (fr) 2014-09-01
MX342326B (es) 2016-09-26
EP2771337A1 (en) 2014-09-03
BR112014007310A2 (pt) 2017-04-04
NI201400026A (es) 2015-01-13
ES2645968T3 (es) 2017-12-11
CO6920291A2 (es) 2014-04-10
AP3907A (en) 2016-11-23
JP6026544B2 (ja) 2016-11-16
EA025183B1 (ru) 2016-11-30
KR20140069235A (ko) 2014-06-09
CN103958506A (zh) 2014-07-30
AU2012313888B2 (en) 2016-03-31
AR088175A1 (es) 2014-05-14
GEP20166432B (en) 2016-02-10
ZA201402144B (en) 2017-09-27
IL231786A (en) 2017-06-29
CU20140036A7 (es) 2014-07-30
AU2012313888A1 (en) 2014-05-15
TW201321375A (zh) 2013-06-01
GT201400057A (es) 2017-09-28
TN2014000128A1 (en) 2015-07-01
EP2771337B1 (en) 2017-08-02
AU2012313888A8 (en) 2014-07-24
NZ624040A (en) 2016-01-29
MX2014003752A (es) 2014-08-22
CL2014000746A1 (es) 2014-10-03
UY34352A (es) 2013-04-30
CR20140143A (es) 2014-10-16
CN103958506B (zh) 2017-02-22
TWI547493B (zh) 2016-09-01
CU24269B1 (es) 2017-08-08
SG11201400989TA (en) 2014-04-28
DOP2014000058A (es) 2014-06-01
PE20141581A1 (es) 2014-11-14
WO2013046136A1 (en) 2013-04-04
EA201490696A1 (ru) 2014-08-29
IL231786A0 (en) 2014-05-28
US8957068B2 (en) 2015-02-17
JP2014528951A (ja) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA111503C2 (uk) 3-піримідин-4-іл-оксазолідин-2-они як інгібітори мутантної idh
US20210198277A1 (en) Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds
AU2017206260B2 (en) Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
JP6387360B2 (ja) 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
AU2015357585B2 (en) 4,6-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrazines as Janus kinase inhibitors
ES2644784T3 (es) Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso
HUE026705T2 (en) Compounds for reducing beta-amyloid production
JP2016514124A (ja) 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
WO2014147586A1 (en) 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
TW202122382A (zh) 乙內醯脲衍生物
AU2013318283A1 (en) Dihydropyrrolidino-pyrimidines as kinase inhibitors
EP3390404B1 (en) Tricyclic compounds and compositions as kinase inhibitors
US11236106B2 (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
RU2793247C2 (ru) Циклоалкан-1,3-диаминовое производное
WO2024028169A1 (en) Novel specifically substituted thiophenolic compounds
IL297624A (en) Cycloalkyl pyrimidines as profortin inhibitors
NZ624040B2 (en) 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh