JP2015518888A - 腫瘍疾患を治療するための17−アルファ−ヒドロキシラーゼ(c17,20−リアーゼ)インヒビターと特定のpi−3kインヒビターとの組み合わせ - Google Patents
腫瘍疾患を治療するための17−アルファ−ヒドロキシラーゼ(c17,20−リアーゼ)インヒビターと特定のpi−3kインヒビターとの組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、腫瘍疾患の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)、具体的にはアビラテロン酢酸エステル及び1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組み合わせ;そのような組み合わせを含む医薬組成物;腫瘍疾患の治療のためのそのような組み合わせの使用;そのような組み合わせを含む商業的包装又は製品;及び必要性のある患者に前記組み合わせを投与することを含む、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、腫瘍疾患の治療において同時に、別々に又は連続して使用するための(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩と、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩とを含む組み合わせ;そのような組み合わせを含む医薬組成物;腫瘍疾患の治療のためのそのような組み合わせの使用;そのような組み合わせを含む商業的包装又は製品;及びそれを必要とする患者に前記組み合わせを投与することを含む、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法に関する。
本発明は、腫瘍疾患の治療において同時に、別々に又は連続して使用するための(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩と、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩とを含む組み合わせ;そのような組み合わせを含む医薬組成物;腫瘍疾患の治療のためのそのような組み合わせの使用;そのような組み合わせを含む商業的包装又は製品;及びそれを必要とする患者に前記組み合わせを投与することを含む、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法に関する。
背景
疫学的及び実験的な研究は、ヒト癌の生物学におけるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の重要な役割について支持している。PI3K及びその下流のエフェクターの活性化は、腫瘍形成表現型の開始及び維持にとって必須の工程であることが明確に検証されている。前立腺癌は、PI3K及び/又はアンドロゲンレセプター経路の頻繁な遺伝子改変と関連する。異常なPI3Kシグナル伝達は、前立腺癌において一般的であり、およそ40%の原発性及び70%の転移性の腫瘍には、大部分がPTENの欠失を介したPI3Kシグナル伝達経路のゲノム改変がある。(Sarker et al, Clinical Cancer Research, August 1, 2009, 15:4799-4805)。前臨床研究において、PTENの欠失は去勢に対する抵抗性を促進し、前立腺癌におけるPI3K経路の活性化は、有害な病理的及び臨床的な特徴、並びに放射線及び化学療法に対する抵抗性と関連する。最近の研究は、アンドロゲンレセプター及びPI3Kシグナル伝達経路の相互の負のフィードバック調節(reciprocal negative feedback regulation)を開示している。(Carver et al., Cancer Cell., May 17, 2011, 19(5): 575-586)。
疫学的及び実験的な研究は、ヒト癌の生物学におけるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の重要な役割について支持している。PI3K及びその下流のエフェクターの活性化は、腫瘍形成表現型の開始及び維持にとって必須の工程であることが明確に検証されている。前立腺癌は、PI3K及び/又はアンドロゲンレセプター経路の頻繁な遺伝子改変と関連する。異常なPI3Kシグナル伝達は、前立腺癌において一般的であり、およそ40%の原発性及び70%の転移性の腫瘍には、大部分がPTENの欠失を介したPI3Kシグナル伝達経路のゲノム改変がある。(Sarker et al, Clinical Cancer Research, August 1, 2009, 15:4799-4805)。前臨床研究において、PTENの欠失は去勢に対する抵抗性を促進し、前立腺癌におけるPI3K経路の活性化は、有害な病理的及び臨床的な特徴、並びに放射線及び化学療法に対する抵抗性と関連する。最近の研究は、アンドロゲンレセプター及びPI3Kシグナル伝達経路の相互の負のフィードバック調節(reciprocal negative feedback regulation)を開示している。(Carver et al., Cancer Cell., May 17, 2011, 19(5): 575-586)。
前立腺癌は、男性の最も一般的な非皮膚癌であり、200,000件を超す新たな症例が2010年に米国において診断されており、男性の癌の新たな症例の28%を占める(Jamal et al, 2010)。前立腺癌は、いったん転移すると治癒不能であり、米国における癌死亡の2番目に多い原因である。前立腺癌を有する有意な数の患者は、去勢抵抗性疾患を発症し、不十分な予後を有し、治療上の難題をもたらす。多くの去勢抵抗性腫瘍は、アンドロゲンレセプターシグナル伝達に依存した状態を維持している。
最近、アビラテロン酢酸エステルが、去勢抵抗性前立腺癌の治療に承認されている。臨床研究においてアビラテロン酢酸エステルの生存利益が実証されているにもかかわらず、無進行生存は、比較的短期間(例えば、5.6か月間)であり、応答を有する患者の割合(前立腺特異的抗原(PSA)では29%又は放射線では14%)は最適以下であり、一次及び/又は獲得抵抗性が存在することを示唆している。治療の選択肢は、アビラテロン酢酸エステルによる治療に抵抗性がある腫瘍を有する患者では著しく限定されている。したがって、他の17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)への及び/又は新規な作用機構に基づいたより有効な療法への実質的な必要性が存在する。
(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び場合により(c)少なくとも1つの追加の治療剤、特にステロイド又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせは、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療に有効であることが、現在見い出されている。この組み合わせの抗繁殖効果は、いずれかの種類の成分が単独で達成しうる最大効果を超えることが予測される。
化合物1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩は、CYP17及びCYP11B2の新規の非ステロイド性であり可逆的で強力な二重インヒビターである。CYP17は、コルチゾール及び性ステロイドの前駆体の生成における主要な酵素である。CYP11B2(アルドステロンシンターゼ)は、アルドステロンの生成に関与するステロイドヒドロキシラーゼCYPP450オキシダーゼ酵素である。(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び場合により(c)少なくとも1つの追加の治療剤、特にステロイド又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせは、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療に有効であることも、現在見い出されている。この組み合わせの抗繁殖効果は、いずれかの種類の成分が単独で達成しうる最大効果を超えることが予測される。
発明の概要
本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩及び(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせに関する。
本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩及び(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせに関する。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(「化合物A」)又はそのモノトシレート塩及び8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(4−ピペラジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(「化合物B」)である。
好ましい実施形態において、式(II)の化合物は、5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(「化合物C」)又はその塩酸塩である。
別の好ましい実施形態において、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターは、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(「化合物D」)又は薬学的に許容されるその塩である。
好ましい実施形態において、ステロイドはプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩である。
1つの態様において、本発明は、腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である、本発明の組み合わせを含む分量を含む医薬組成物を提供する。この組成物において、組み合わせのパートナー(a)及び(b)は、任意に適切な経路により単一製剤又は単位剤形で投与される。単位剤形は、また、固定された組み合わせでありうる。
更なる態様において、本発明は、同時発生的であるが、別々に投与される又は連続して投与される組み合わせパートナー(a)又は組み合わせパートナー(b)の、腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量を別々に含む医薬組成物を提供する。
1つの態様において、本発明は、抵抗性の腫瘍疾患を治療する方法であって、本発明の組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
1つの態様では、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、本発明の組み合わせの量を、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
1つの態様では、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療における及び腫瘍疾患の治療のための医薬品の調製における本発明の組み合わせの使用に関する。
1つの態様では、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療のための医薬品の調製における、式(I)の化合物、例えば化合物A若しくはB又は式(II)の化合物、例えば化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター、又は薬学的に許容されるその塩と、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩との組み合わせの使用に関する。
1つの態様において、本発明は、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む、組み合わせを提供する。好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターはステロイドである。より好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターは、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩である。
1つの態様において、本発明は、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含み、腫瘍疾患の治療に有用である、組み合わせを提供する。
1つの態様において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
1つの態様では、本発明は、腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本発明は、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む、組み合わせを提供する。好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターはステロイドである。より好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターは、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩である。
1つの態様において、本発明は、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含み、腫瘍疾患の治療に有用である、組み合わせを提供する。
1つの態様において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
1つの態様では、本発明は、腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本発明は、活性成分としての本発明の組み合わせを、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療におけるその同時の、別々の又は連続した使用のための使用説明書と一緒に含む、商業的な包装を提供する。
詳細な説明
本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、及び(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的な組み合わせに関する。
本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、及び(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的な組み合わせに関する。
本明細書において使用される一般的な用語は、特に明確な記述のない限り、以下の意味によって定義される。
用語「含む(comprising)」及び「含む(including)」は、特に示されない限り、開放型の非限定的な意味で本明細書において使用される。
本発明を記載する文脈(特に以下の特許請求の範囲の文脈)における用語「a」及び「an」及び「the」、並びに同様の参照は、本明細書において特に指示のない限り又は文脈により明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。複数形態が化合物、塩などに使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味する。
用語「組み合わせ」又は「薬学的な組み合わせ」は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター及び17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩が、独立して、同時に又は組み合わせパートナーが共同的、例えば相乗的な効果を示すことを可能にする時間間隔内で別々に投与されうる併用投与のための、1つの単位剤形に固定された組み合わせ、固定されない組み合わせ又はキットの部分のいずれかを指すことが、本明細書において定義される。
用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えばホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター及び17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)が、単一の実在物又は剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。
用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えばホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター及び17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター(CYP17インヒビター)又は薬学的に許容されるその塩が、両方とも、別々の実在物又は剤形として、特定の時間制限なしで同時に、同時発生的に又は連続して患者に投与され、そのような投与が、それを必要とする対象、例えば哺乳動物又はヒトの体内に3つの化合物の治療有効レベルを提供することを意味する。
用語「ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター」又は「PI3Kインヒビター」は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼを標的にする、減少する又は阻害する化合物を指すことが本明細書において定義される。ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子及び肝細胞増殖因子を含む幾つかのホルモン及び増殖因子の刺激に応答して増加することが示されており、細胞増殖及び形質転換に関するプロセスに関与してきた。
用語「医薬組成物」は、対象が罹患している特定の疾患又は状態を治療するために対象、例えば哺乳動物又はヒトに投与される、少なくとも1つの治療剤を含有する混合物又は溶液を指すことが本明細書において定義される。
用語「薬学的に許容される」は、健全な医療判断の範囲内で、妥当な利益/危険比に相応する過剰な毒性、刺激 アレルギー反応及び他の問題のある合併症がなく、対象、例えば哺乳動物又はヒト組織との接触に適した化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指すことが本明細書において定義される。
用語「同時投与」及び「併用投与」は、本明細書で使用されるとき、選択された治療剤の単一の対象、例えば哺乳動物又はヒトへの投与を包含することが定義され、作用物質が必ずしも同じ投与経路により又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。
用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用されるとき、対象において少なくとも1つの症状を軽減、低減若しくは緩和する又は疾患の進行を遅延させる治療を含む。例えば、治療は、障害の1つ若しくは幾つかの症状の減少又は癌などの障害の完全な消滅でありうる。本発明の意味の範囲内において、用語「治療する」は、発症を阻止すること、遅延すること(すなわち、疾患の臨床症状前の期間)及び/又は疾患が進展若しくは悪化する危険性を低減することも意味する。
用語「共同治療活性」又は「共同治療効果」は、本明細書で使用されるとき、温血動物、特にヒトにおいて、治療が望まれる時間間隔で(経時的にずれた方法で、とりわけ特定の順番で)治療剤を別々に与えることができ、依然として(好ましくは、相乗的に)相互作用(共同治療効果)を示すことを意味する。このことが当て嵌まるかは、とりわけ、両方の治療剤が治療されるヒトの血液中に少なくとも特定の時間間隔にわたって存在することを示す血中レベルを追跡することによって、決定することができる。
用語、治療剤の組み合わせの「薬学的に有効な量」又は「臨床的に有効な量」は、組み合わせにより治療される腫瘍疾患の臨床的に観察されうる兆候及び症状のベースラインを超える、観察されうる改善をもたらすのに十分な量である。
用語「相乗効果」は、本明細書で使用されるとき、投与されるそれぞれの薬物の効果の単純な加算を超えて、繁殖性疾患、特に癌の症候性の進行又はその症状を例えば遅くさせる効果を生じる、例えば、(a)式(I)の化合物、例えば化合物A若しくは薬学的に許容されるその塩及び17α−ヒドロキシラーゼC17,20−リアーゼインヒビター若しくは薬学的に許容されるその塩、例えばアビラテロン酢酸エステル若しくは薬学的に許容されるその塩又は(b)又は例えば、式(II)の化合物、例えば化合物C若しくは薬学的に許容されるその塩及び17α−ヒドロキシラーゼC17,20−リアーゼインヒビター若しくは薬学的に許容されるその塩、例えばアビラテロン酢酸エステル若しくは薬学的に許容されるその塩、若しくは1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン若しくは薬学的に許容されるその塩などの2つの作用物質の作用を指す。相乗効果は、例えば、Sigmoid−Emax方程式(Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981))、Loewe加算方程式 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926))及び半有効方程式(Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))などの適切な方法を使用して計算することができる。上記に参照されたそれぞれの方程式を実験データに適用して、薬物の組み合わせの効果を評価するのに役立つ対応するグラフを生成することができる。上記に参照された方程式に関連した対応するグラフは、それぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線(combination index curve)である。
用語「対象」又は「患者」には、本明細書で使用されるとき、腫瘍疾患又は腫瘍に直接的若しくは間接的に関与する任意の障害に罹患する又は悩まされる可能性がある動物が含まれる。対象の例には、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及び遺伝子導入非ヒト動物が含まれる。好ましい実施形態において、対象は、ヒト、例えば腫瘍疾患に罹患している、罹患する危険性のある又は罹患する潜在的な可能性があるヒトである。
用語 約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の10%以内、より好ましくは5%以内を意味するべきである。
本発明の組み合わせは、式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター(PI3K)化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
WO2006/122806及びWO2008/103636は、イミダゾキノリン誘導体を記載し、これはホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)及び哺乳類標的のラパマイシン(mTOR)の活性を阻害することが見い出されている。本発明に適している特定のイミダゾキノリン誘導体、これらの調製及びそれを含有する適切な医薬製剤は、WO2006/122806及びWO2008/103636に記載されており、式(I):
R1は、ナフチル又はフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン;非置換又はハロゲン、シアノ、イミダゾリル若しくはトリアゾリルで置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1又は2つの置換基で置換されているアミノ;非置換又は低級アルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1若しくは2つの置換基で置換されているピペラジニル;2−オキソ−ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;及びトリアゾリルからなる群から独立して選択される1又は2つの置換基により置換されており;
R2は、O又はSであり;
R3は、低級アルキルであり;
R4は、非置換、又はハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくは非置換若しくは低級アルキルで置換されているピペラジニルで置換されているピリジル;非置換又は低級アルコキシで置換されているピリミジニル;非置換又はハロゲンで置換されているキノリニル;キノキサリニル;又はアルコキシで置換されているフェニルであり;
R5は、水素又はハロゲンであり;
nは、0又は1であり;
R6は、オキシドであり;
但し、n=1である場合、N原子を担持しているラジカルR6は、陽電荷を有し;
R7は、水素又はアミノである]
の化合物が含まれる。
式(I)の化合物の定義に使用されているラジカル及び符号は、WO2006/122806に開示されている意味を有し、この刊行物はその全体が参照により本出願に組み込まれる。
式(I)のホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩の形態で組み合わせ中に存在してもよい。式(I)の化合物の適切な塩には、例えば、好ましくは有機又は無機酸との酸付加塩として形成されるものが含まれる。適切な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−若しくはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、2−若しくは3−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−若しくはN−プロピル−スルファミン酸又はアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。
本発明の組み合わせに使用される式(I)の好ましい化合物は、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(「化合物A」)又はそのモノトシレート塩及び8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(4−ピペラジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(「化合物B」)である。2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリル及びそのモノトシレートの合成は、例えば、WO2006/122806の実施例7及び152〜3にそれぞれ記載されている。8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(4−ピペラジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンの合成は、例えばWO2006/122806の実施例86に記載されている。1つの好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(「化合物A」)又はそのモノトシレート塩である。
WO07/084786は、ピリミジン誘導体を記載し、これはホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の活性を阻害することが見い出されている。本発明に適している特定のホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)インヒビター、これらの調製及びそれを含有する適切な医薬製剤は、WO07/084786に記載されており、式(II):
Rwは、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン、
(4)メチル、
5)トリフルオロメチル、
(6)スルホンアミド
からなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換及び非置換アルキル、
(6)置換及び非置換アルケニル、
(7)置換及び非置換アルキニル、
(8)置換及び非置換アリール、
(9)置換及び非置換ヘテロアリール、
(10)置換及び非置換ヘテロシクリル、
(11)置換及び非置換シクロアルキル、
(12)−COR1a、
(13)−CO2R1a、
(14)−CONR1aR1b、
(15)−NR1aR1b、
(16)−NR1aCOR1b、
(17)−NR1aSO2R1b、
(18)−OCOR1a、
(19)−OR1a、
(20)−SR1a、
(21)−SOR1a、
(23)−SO2NR1aR1b
からなる群から選択され、ここで、
R1a及びR1bは、
(a)水素、
(b)置換又は非置換アルキル、
(c)置換及び非置換アリール、
(d)置換及び非置換ヘテロアリール、
(e)置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
(f)置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ、
(6)アミノ、
(7)置換及び非置換アルキル、
(8)−COR2a、並びに
(9)−NR2aCOR2bからなる群から選択され、ここで、
R2a及びR2bは、
(a)水素及び
(b)置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換及び非置換アルキル、
(6)置換及び非置換アルケニル、
(7)置換及び非置換アルキニル、
(8)置換及び非置換アリール、
(9)置換及び非置換ヘテロアリール、
(10)置換及び非置換ヘテロシクリル、
(11)置換及び非置換シクロアルキル、
(12)−COR3a、
(14)−NR3aR3b、
(13)−NR3aCOR3b、
(15)−NR3aSO2R3b、
(16)−OR3a、
(17)−SR3a、
(18)−SOR3a、
(19)−SO2R3a
からなる群から選択され、ここで、
R3a及びR3bは、
(a)水素、
(b)置換又は非置換アルキル、
(c)置換及び非置換アリール、
(d)置換及び非置換ヘテロアリール、
(e)置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
(f)置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R4は、
(1)水素及び
(2)ハロゲンからなる群から選択される]
化合物が含まれる。
式(II)の化合物の定義に使用されているラジカル及び符号は、WO07/084786に開示されている意味を有し、この刊行物はその全体が参照により本出願に組み込まれる。
式(II)のホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩の形態で組み合わせ中に存在してもよい。そのような塩は、化合物の最終の単離及び精製の際にin situで調製することができ、又は塩基若しくは酸官能基を適切な有機若しくは無機の酸若しくは塩基とそれぞれ別々に反応させることによって調製することができる。式(II)の化合物の適切な塩には、以下が含まれるが、これらに限定されない。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロイオネート(3 phenylproionate)、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩。また、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどのハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル他などの作用物質によって四級化されうる。
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例には、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸、クエン酸などの有機酸、並びにアスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸が含まれる。
薬学的に許容される塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミンなど、並びにアルギニン、リシン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸が含まれる。
本発明の組み合わせにおける使用に好ましい式(II)の化合物は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)インヒビターの5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(以下、「化合物C」)又はその塩酸塩である。化合物Cの合成は、WO2007/084786の実施例10に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の組み合わせは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩を含む。適切な17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターには、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン、ケトコナゾール、アビラテロン酢酸エステル、アビラテロン及びTOK−001(ガレテロン)又は薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩である。アビラテロン酢酸エステル(CAS登録番号154229−18−2)は、化学名(3S,10R,13S)−10,13−ジメチル−17−ピリジン−3−イル−2,3,4,7,8,9,11,12,14,15−デカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル]アセテート)及び式(III)
アビラテロン酢酸エステルは、Janssen Biotech,Inc.からZYTIGA(登録商標)として市販されており、PCT国際出願WO93/20097に開示されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。アビラテロン酢酸エステルはインビボで変換されて、CYP17(17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ)を阻害するアンドロゲン生合成インヒビターであるアビラテロンになる。
アビラテロン酢酸エステルの好ましい塩には、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アルカンスルホン酸塩(メタンスルホン酸塩又はメシル酸塩が含まれる)及び酒石酸塩が含まれるが、これらに限定されない。そのような塩は、化合物の最終の単離及び精製の際にin situで調製することができ、又は塩基若しくは酸官能基を適切な有機若しくは無機の酸若しくは塩基とそれぞれ別々に反応させることによって調製することができることが、当業者には理解される。
好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩は、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩である。化合物1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩は、CYP17及びCYP11B2の新規で非ステロイド性の可逆的である強力な下記式の二重インヒビターであり、
(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせは、以下、本発明の組み合わせと呼ばれる。
本発明の1つの好ましい実施形態において、組み合わせは、(a)化合物A、化合物B若しくは化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、(a)ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの化合物A又は薬学的に許容されるその塩及び(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩を含む。
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、(a)ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの化合物C又は薬学的に許容されるその塩と、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
本発明の1つの好ましい実施形態において、組み合わせは、(a)化合物A、化合物B若しくは化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(化合物D)又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、(a)ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの化合物A又は薬学的に許容されるその塩と、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、(a)ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの化合物C又は薬学的に許容されるその塩と、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
腫瘍疾患のような腫瘍疾患の性質は、多因子性である。特定の状況下では、異なる作用機構を有する薬物を組み合わせることができる。しかし、異なる作用様式を有する薬物の任意の組み合わせを考慮するだけでは、有利な効果を有する組み合わせをもたらすとは限らない。
本発明の組み合わせの投与を使用して、腫瘍疾患、特に前立腺癌を有する対象を治療できることが見い出されている。本発明において、本発明の組み合わせの投与は、例えば、いずれかの単剤療法と比較して、腫瘍疾患の進行の遅延に関して又は腫瘍体積の変化に関してより有益な治療、例えば相乗的な又は改善された抗繁殖性効果をもたらす。
好ましい実施形態において、本発明の組み合わせは、前立腺癌(去勢抵抗性前立腺癌が含まれるが、これに限定されない)を有する患者の治療に特に適している。
本発明によると、腫瘍疾患、特に前立腺癌を有する患者には、前記腫瘍を治療するために、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩を別々に、同時に又は連続して投与してもよい。
本発明の組み合わせによる治療に適した腫瘍疾患の例には、良性若しくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺の癌腫又は胃腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態において、治療される腫瘍は前立腺癌である。
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある前立腺癌である。別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある去勢抵抗性前立腺癌である。
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある前立腺癌である。別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある去勢抵抗性前立腺癌である。
本発明の組み合わせの投与は、式(I)の化合物、式(II)の化合物及び/若しくは17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩の単剤療法と比較して有益な効果、例えば治療効果、例えば症状の緩和、症状の進行の遅延又は症状の抑制に関する例えば相乗的な治療効果のみならず、本発明の組み合わせに使用される薬学的に活性な成分の1つのみを適用する単剤療法と比較して更に驚くべき有益な効果、例えばより少ない副作用、改善された生活の質又は罹患率の減少をもたらすこともできる。
更なる利益は、低い用量の活性成分の本発明の組み合わせを使用できること、例えば、用量が多くの場合に少量しか必要でないばかりでなく、少ない頻度で適用されること又は組み合わせパートナーの1つのみで観察される副作用の発生を減らすために使用できることである。このことは、治療される患者の希望及び要求に合致している。
本発明の組み合わせは、本明細書前記に記載された有益な効果をもたらすことが、確立された試験モデルによって示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を立証するために、関連した試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組み合わせの薬学的活性は、例えば、臨床研究又は以下に本質的に記載されている試験手順によって実証することができる。
適切な臨床研究は、特に、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある腫瘍疾患、特に前立腺癌(去勢抵抗性前立腺癌が含まれるが、これに限定されない)を有する患者における、例えばオープンラベル用量漸増研究である。そのような研究は、特に、本発明の組み合わせにおける治療剤の相乗効果を立証する。腫瘍疾患に対する有益な効果は、当業者にそれ自体知られているこれらの研究の結果を介して直接的に決定することができる。そのような研究は、特に、いずれかの治療剤を使用する単剤療法と本発明の組み合わせの効果を比較するのに適切でありうる。1つの実施形態において、式(I)の化合物、例えば化合物A若しくはB又は式(II)の化合物、例えば化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの用量は、最大許容投与量が達成されるまで漸増され、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、例えばアビラテロン酢酸エステルは、固定用量で投与される。あるいは、式(I)の化合物、例えば化合物A若しくはB又は式(II)の化合物、例えば化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターは、固定用量で投与することができ、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、例えばアビラテロン酢酸エステルの用量は、漸増させることができる。各患者は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの用量を毎日又は断続的に摂取してもよい。治療の効力は、そのような研究において、例えば、6週間毎に症状のスコアを評価することによって12、18又は24週間後に決定することができる。
別の実施形態において、式(I)の化合物、例えば化合物A若しくはB又は式(II)の化合物、例えば化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの用量は、最大許容投与量が達成されるまで漸増され、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、例えば1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンは、固定用量で投与される。あるいは、式(I)の化合物、例えば化合物A若しくはB又は式(II)の化合物、例えば化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターは、固定用量で投与することができ、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、例えば1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンの用量は、漸増させることができる。各患者は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターの用量を毎日又は断続的に摂取してもよい。治療の効力は、そのような研究において、例えば、6週間毎に症状のスコアを評価することによって12、18又は24週間後に決定することができる。
1つの態様において、本発明は、本発明の組み合わせを含む、腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量を含む医薬組成物を提供する。この組成物において、組み合わせのパートナー(a)及び(b)は、任意に適切な経路により単一製剤又は単位剤形で投与される。単位剤形は、また、固定された組み合わせでありうる。
更なる態様において、本発明は、同時発生的であるが、別々に投与される又は連続して投与される組み合わせパートナー(a)及び組み合わせパートナー(b)の、腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量を別々に含む医薬組成物を提供する。
組み合わせパートナーの別々の投与のため又は固定された組み合わせ、すなわち本発明の組み合わせを含む単一ガレノス組成物による投与のための医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製することができ、治療有効量の少なくとも1つの薬理学的に活性な組み合わせパートナーを単独で、例えば上記に示されたように含む又は経腸若しくは非経口適用にとりわけ適している1つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、ヒトを含む対象(温血動物)への経口又は直腸などの経腸投与及び非経口投与に適したものである。
新規医薬組成物は、約0.1%〜約99.9%、好ましくは約1%〜約60%の活性成分を含有し、含有してもよい。
経腸又は非経口投与用の固定された組み合わせ又は固定されない組み合わせを含む、併用療法のための医薬調製物又は組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤若しくは坐剤又はアンプル剤などの単位剤形のものである。特に指示のない限り、これらはそれ自体既知の方法により、例えば、多様な従来の混合、微粉砕、粉砕、糖衣、溶解、凍結乾燥法又は当業者に容易に理解される製作技術によって調製される。それぞれの剤形の個別の用量に含有される組み合わせパートナーの単位含有量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成されうるので、それ自体有効量を構成する必要がないことが理解される。
作用物質の組み合わせを含有する単位剤形又は作用物質の組み合わせにおける個別の作用物質は、カプセル、例えばゼラチンカプセル内に封入されたマイクロ錠剤の形態でありうる。これには、Pfizerから入手可能なCAPSUGEL(商標)として知られている硬質ゼラチンカプセルなどの、医薬製剤に用いられるゼラチンカプセルを使用してもよい。
本発明の単位剤形は、場合により、医薬に使用される追加の従来の担体又は賦形剤を更に含むことができる。そのような担体の例には、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、安定剤及び充填剤、希釈剤、着色剤、風味剤、並びに防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、日常的な実験により、必要以上の負担を負うことなく、剤形の特定の所望の特性に関して1つ以上の上述の担体を選択することができる。使用される各担体の量は、当該技術分野において慣用の範囲内で変わりうる。参照により全て本明細書に組み込まれる以下の参考文献は、経口剤形の製剤化に使用される技術及び賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)及びRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20thedition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照すること。
これらの任意の追加の従来の担体は、1つ以上の従来の担体を、溶解造粒の前若しくは間に最初の混合物に組み込むこと又は1つ以上の従来の担体を顆粒と組み合わせることにより経口剤形にすることによって、経口剤形に組み込むことができる。後者の実施形態では、組み合わせた混合物を、例えばVブレンダーにより更にブレンドし、続いて錠剤、例えば一体化錠剤に圧縮若しくは成形する、カプセルによりカプセル化する又はサッシュに充填することができる。
薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン;粘土;セルロース;アルギン酸塩;ゴム;架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、例えばInternational Specialty Products(Wayne、NJ)からのPOLYPLASDONE XL(商標);架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム、例えばFMCからのAC−DI−SOL(商標);架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム;ダイズ多糖;及びグアーゴムが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物の約0重量%〜約10重量%の量で存在してもよい。1つの実施形態において、崩壊剤は、組成物の約0.1重量%〜約5重量%の量で存在する。
薬学的に許容される結合剤の例には、デンプン;セルロース及びその誘導体、例えば微晶質セルロース、例えばFMC(Philadelphia、PA)からのAVICEL PH(商標)、ヒドロキシプロピルセルロース ヒドロキシエチルセルロース及びDow Chemical Corp.(Midland、MI)からのヒドロキシプロプルメチルセルロースのMETHOCEL(商標);スクロース;デキストロース;トウモロコシシロップ;多糖;並びにゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の約0重量%〜約50重量%、例えば2〜20重量%の量で存在してもよい。
薬学的に許容される潤滑剤及び薬学的に許容される滑剤の例には、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース及び微晶質セルロースが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤は、組成物の約0重量%〜約10重量%の量で存在してもよい。1つの実施形態において、潤滑剤は、組成物の約0.1重量%〜約1.5重量%の量で存在してもよい。滑剤は、約0.1重量%〜約10重量%の量で存在してもよい。
薬学的に許容される充填剤及び薬学的に許容される希釈剤の例には、粉砂糖、圧縮糖、デキストラン、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクが含まれるが、これらに限定されない。充填剤及び/又は希釈剤は、例えば、組成物の約0重量%〜約80重量%の量で存在してもよい。
本発明の組み合わせパートナーの(a)及び(b)(例えば、式(I)の化合物、例えば化合物A若しくはB又は式(II)の化合物、例えば化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター、並びに17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、例えばアビラテロン酢酸エステル)は、1:1〜1:100の範囲、より好ましくは1:20の比で本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形に存在してもよい。
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物A又は薬学的に許容されるその塩及びアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩は、1日に1:1〜1:3の範囲、より好ましくは1日に1:1.25、1:1.5又は1:1.25の投与量比で存在する。
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物C又は薬学的に許容されるその塩及びアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩は、1日に1:5〜1:20の範囲、より好ましくは1日に1:10、1:12.5又は1:16.6の投与量比で存在する。
本発明の組み合わせパートナー(a)及び(b)(例えば、式(I)の化合物、例えば化合物A若しくはB又は式(II)の化合物、例えば化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター、並びに17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、例えば1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン)は、1:1〜1:100の範囲、より好ましくは1:20の比で本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形に存在してもよい。
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物A又は薬学的に許容されるその塩及び1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩は、1日に1:1〜1:3の範囲、より好ましくは1日に1:1.25、1:1.5又は1:1.25の投与量比で存在する。
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物C又は薬学的に許容されるその塩及び1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩は、1日に1:5〜1:20の範囲、より好ましくは1日に1:10、1:12.5又は1:16.6の投与量比で存在する。
毒性を有することなく効力を生じる薬物化合物の最適比、個別の及び組み合わせた投与量、並びに濃度は、標的部位へ活性成分利用能の動態学に基づいており、当業者に既知の方法を使用して決定される。
本発明によると、本発明の組み合わせにおけるそれぞれの組み合わせパートナーの治療有効量を、同時に又は連続して任意の順番で投与することができ、要素を、別々に又は固定された組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明により腫瘍疾患を治療する方法は、共同で治療上有効である量、好ましくは相乗的に有効である量、例えば本明細書に記載されている量に対応する1日又は断続投与量により、同時に又は任意の順番で連続して、(i)遊離又は薬学的に許容される塩形態の第1の作用物質(a)を投与すること及び(ii)遊離又は薬学的に許容される塩形態の作用物質(b)を投与することを含むことができる。本発明の組み合わせの個別の組み合わせパートナーを、分割した又は単一の組み合わせ形態により、一連の治療の間に異なる時間で別々に又は同時発生的に投与することができる。更に、用語「投与する」は、組み合わせパートナーそれ自体にインビボで変換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって本発明は、そのようなレジメンの同時又は交互治療を全て包含すると理解されるべきであり、用語「投与する」は、そのように解釈されるべきである。
本発明の組み合わせに用いられるそれぞれの組み合わせパートナーの有効投与量は、用いられる特定の化合物又は医薬組成物、投与様式、治療される状態及び治療される状態の重症度に応じて変わりうる。したがって、本発明の組み合わせの投与量レジメンは、投与経路、並びに患者の腎臓及び肝臓機能を含む多様な要因によって選択される。通常の技能を有する臨床医又は医師は、状態の緩和、対抗又は進行の阻止に必要な単一活性成分の有効量を容易に決定及び処方することができる。
それぞれの組み合わせパートナーの有効投与量は、組み合わせにおける他の化合物と比較して、1つの化合物のより頻繁な投与を必要とする場合がある。したがって、適切な投与を可能にするため、包装された医薬製品は、化合物の組み合わせを含有する1つ以上の剤形及び組み合わせにおける化合物の1つを含有するが、組み合わせの他の化合物を含有しない1つ以上の剤形を含有してもよい。
本発明の組み合わせに用いられる組み合わせパートナーが、単一薬物として市販されている形態に適用されるとき、これらの投与量及び投与様式は、本明細書に記述されていない場合は、それぞれの市販薬の添付文書に提供されている情報に従うことができる。
温血動物、例えば体重がおよそ70kgのヒトに投与される式Iの化合物、とりわけ化合物A又は薬学的に許容されるその塩の用量は、例えば同じサイズでありうる好ましくは1〜3つの単一用量に分割された、1人あたり1日に好ましくはおよそ3mg〜およそ5g、より好ましくはおよそ10mg〜およそ1.5g、より好ましくはおよそ100mg〜約1200mg、最も好ましくは約100mg〜約1000mgである。
式IIの化合物、とりわけ化合物Cは、好ましくは1日に約0.001〜1000mg/kg体重、より好ましくは1.0〜30mg/kg体重の範囲の用量で毎日投与される。1つの好ましい実施形態において、式Iの化合物、とりわけ化合物Cの投与量は、とりわけ温血動物が成人である場合、約10mg〜約2000mg/日の範囲である。
17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、特にアビラテロン酢酸エステルは、好ましくは1日に約0.01mg/kg体重〜1日に約100mg/kg体重の範囲の用量で投与される。1つの好ましい実施形態において、アビラテロン酢酸エステルの投与量は、体重がおよそ70kgの成人では、例えば同じサイズでありうる好ましくは1〜4つの単一用量に分割された約750〜1000mg/日の範囲である。
17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンは、好ましくは1日に約0.01mg/kg体重〜1日に約300mg/kg体重の範囲の用量で投与される。1つの好ましい実施形態において、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンの投与量は、体重がおよそ70kgの成人では、例えば同じサイズでありうる好ましくは1〜4つの単一用量に分割された約10〜1000mg/日の範囲である。
腫瘍疾患を治療するためのそれぞれの組み合わせパートナーの最適投与量は、既知の方法を使用してそれぞれの個体のために経験的に決定することができ、疾患の進展の程度;個体の年齢、体重、身体全体の健康、性別及び食事;投与の時間及び経路;並びに個体が服用している他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない多様な要因によって左右される。最適投与量は、当該技術分野において良く知られている日常的な試験及び手順を使用して確立することができる。
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができるそれぞれの組み合わせパートナーの量は、治療される個体及び特定の投与様式に応じて変わる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている作用物質の組み合わせを含有する単位剤形は、作用物質が単独で投与される場合に典型的に投与される、組み合わせにおけるそれぞれの作用物質の量を含有する。
投与の頻度は、使用される化合物及び治療される特定の状態に応じて変わりうる。一般に、有効な療法を提供するのに十分な最小投与量の使用が好ましい。患者では、一般に、治療される状態に適したアッセイを使用して治療有効性をモニターすることができ、このことは当業者に周知である。
本発明の組み合わせは、腫瘍の増殖の阻害に有用である。1つの好ましい実施形態において、本発明の組み合わせにより治療される疾患は、前立腺癌である。
本発明は、腫瘍疾患を治療する方法であって、本発明の組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。特に、本発明の組み合わせにより治療される腫瘍疾患は、前立腺癌、好ましくは去勢抵抗性前立腺癌である。
更に、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、本発明の組み合わせの量を、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。
更に、本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療における及び腫瘍疾患の治療のための薬剤の調製における本発明の組み合わせの使用にも関する。
本発明は、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療のための薬剤の調製における、式(I)の化合物、例えば化合物A若しくはB又は式(II)の化合物、例えば化合物Cからなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩との組み合わせの使用に更に関する。
本発明の更なる態様において、本発明の組み合わせは、腫瘍疾患の治療に使用される又は腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害するために使用される、少なくとも1つの追加の治療剤と共に更に投与される。本発明の組み合わせと共に投与することができる適切な追加の治療剤には、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドが含まれるが、これらに限定されない。適切なステロイドの例には、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
好ましくは、ステロイドはプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩である。プレドニゾン(CAS登録番号53−03−2)は、市販されており、式(IV):
1つの実施形態において、本発明は、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む、同時、別々又は連続の使用のための組み合わせを提供する。好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターはステロイドである。より好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターは、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩である。
更なる実施形態において、本発明は、(a)化合物A又は薬学的に許容されるその塩、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせを含む。
更なる実施形態において、本発明は、(a)化合物C又は薬学的に許容されるその塩、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせを含む。
1つの実施形態において、本発明は、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む、同時、別々又は連続の使用のための組み合わせを提供する。好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターはステロイドである。より好ましくは、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターは、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩である。
更なる実施形態において、本発明は、(a)化合物A又は薬学的に許容されるその塩、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせを含む。
更なる実施形態において、本発明は、(a)化合物C又は薬学的に許容されるその塩、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む、組み合わせを含む。
ステロイド、特にプレドニゾンは、1〜3つの単一用量に分割された、約0.5mg〜約20mg/日の投与量範囲で投与される。好ましい実施形態において、プレドニゾンは、2つの単一用量に分割された10mg/日の投与量で投与される。好ましい実施形態において、プレドニゾンは、5mg/日の投与量で1日あたり2回(5mg、BID)投与される。
本発明の組み合わせパートナーの(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤は、1:100:1〜100:100:1、より好ましくは6:100:1〜80:100:1の範囲の比で本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形に存在してもよい。好ましい実施形態において、追加の治療剤はプレドニゾンである。
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物A又は薬学的に許容されるその塩、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及びプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩は、1日に40:100:1〜80:100:1の範囲、40:100:1、60:100:1又は80:100:1の投与量比で存在する。
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物C又は薬学的に許容されるその塩、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及びプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩は、1日に6:100:1〜10:100:1の範囲、6:100:1、8:100:1又は10:100:1の投与量比で存在する。
本発明は、腫瘍疾患の治療における使用のための、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む医薬組成物を、更に含む。
本発明の組み合わせパートナーの(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤は、1:100:1〜100:100:1、より好ましくは6:100:1〜80:100:1の範囲の比で本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形に存在してもよい。好ましい実施形態において、追加の治療剤はプレドニゾンである。
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物A又は薬学的に許容されるその塩、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及びプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩は、1日に40:100:1〜80:100:1の範囲、40:100:1、60:100:1又は80:100:1の投与量比で存在する。
好ましい実施形態において、組み合わせパートナーの化合物C又は薬学的に許容されるその塩、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及びプレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩は、1日に6:100:1〜10:100:1の範囲、6:100:1、8:100:1又は10:100:1の投与量比で存在する。
本発明は、腫瘍疾患の治療における使用のための、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む医薬組成物を、更に含む。
本発明の1つの態様によると、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせは、腫瘍疾患の治療に有用である。この組み合わせにより治療することができる腫瘍疾患の例には、良性若しくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺の癌腫又は胃腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の1つの態様によると、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせは、腫瘍疾患の治療に有用である。この組み合わせにより治療することができる腫瘍疾患の例には、良性若しくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺の癌腫又は胃腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態において、治療される腫瘍疾患は前立腺癌である。
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍疾患は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある前立腺癌である。別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある去勢抵抗性前立腺癌である。
本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に更に関する。
1つの実施形態において、追加の治療剤は、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドである。更なる例において、追加の治療剤は、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドである。
更なる実施形態において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、(a)化合物A又は薬学的に許容されるその塩、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
更なる実施形態において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、(a)化合物C又は薬学的に許容されるその塩、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
本発明は、腫瘍疾患を有する対象における転移の形成を阻害する方法であって、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特にアビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に更に関する。
別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍疾患は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある前立腺癌である。別の好ましい実施形態において、治療される腫瘍は、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩による治療に抵抗性がある去勢抵抗性前立腺癌である。
本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に更に関する。
1つの実施形態において、追加の治療剤は、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドである。更なる例において、追加の治療剤は、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドである。
更なる実施形態において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、(a)化合物A又は薬学的に許容されるその塩、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
更なる実施形態において、本発明は、腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、(a)化合物C又は薬学的に許容されるその塩、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾン又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
本発明は、腫瘍疾患を有する対象における転移の形成を阻害する方法であって、(a)式(I)の化合物若しくは式(II)の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター、特に1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)少なくとも1つの追加の治療剤を含む組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする患者に投与することを含む方法に更に関する。
1つの実施形態において、追加の治療剤は、コルチコステロイド又はグルココルチコイドなどのステロイドである。更なる例において、追加の治療剤は、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドステロイドである。
更に、本発明は、活性成分としての本発明の組み合わせを、腫瘍疾患、特に前立腺癌の治療におけるその同時の、別々の又は連続した使用のための使用説明書と一緒に含む、商業的な包装を提供する。
コード番号、一般又は商標名により確認される活性成分の構造は、標準的大要である最新版の「The Merck Index」又はデータベース、例えばPatents International(例えば、IMS World Publications)から選び取ることができる。その対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、上記に記載された本発明を例示しているが、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図しない。本発明の薬学的な組み合わせの有益な効果は、それ自体当業者に既知の他の試験モデルによって決定することもできる。
本明細書に記載されている本発明の組み合わせの有用性は、インビトロ、動物試験の方法、並びに臨床研究によって実証することができる。例えば、本発明の式(I)の化合物の有用性において、以下に記載されている方法によって実証することができる。
臨床試験
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターを、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターを、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれか、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンを含む組み合わせのオープンラベル非盲検研究を、去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後で実施する。第1相において、用量漸増研究は、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物A第1アーム」と呼ぶ)、(b)化合物C又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物C第1アーム」と呼ぶ)の両方の最大許容用量(MTD)及び/又は拡大推奨用量(RDE)を決定するために実施される。第1相では、およそ15〜25人の患者が化合物A第1アームに登録し、およそ10〜20人の患者が化合物C第1アームに登録する。第2相において、用量拡大相は、アビラテロン酢酸エステル療法による治療が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物A第2アーム」と呼ぶ)、(b)化合物C又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物C第2アーム」と呼ぶ)の両方の抗腫瘍活性を調査するために実施される。第2相では、およそ35〜45人の患者が化合物A第2アームに登録し、およそ35〜45人の患者が化合物C第2アームに登録する。患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。
臨床研究では、「アビラテロン酢酸エステル療法の失敗」は、局所適用、吸入、点眼又は局部注射により投与されるアビラテロン酢酸エステル療法単独又はアビラテロン酢酸エステル療法とプレドニゾン若しくはコルチコステロイドとの組み合わせを用いる治療後の、去勢抵抗性前立腺癌の進行と定義される。第1相では、患者は、事前のアビラテロン酢酸エステル療法に対して、以下の基準の少なくとも1つに従って、前立腺癌作業グループ2(Prostate Cancer Working Group 2)(PCWG2)基準により考証された進行性疾患を有する。(a)一連の上昇値が少なくとも1週間間隔で3回連続して生じ、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有する、血清マーカーの前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行した患者、(b)PSAレベルと無関係に、固形腫瘍応答評価基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(「RECIST」)による疾患進行を発現している患者及び/又は(c)PCWG2による骨の進行のみを有する患者。第2相において、患者は、アビラテロン酢酸エステル単剤療法に対して、考証された前立腺特異的抗原(「PSA」)の進行による前立腺特異的抗原応答を予め有していなければならなかった。「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連のPSAのレベルの上昇及び研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有すること、と定義される。
潜在的な患者は、治療が開始される前の7〜28日以内に選別される。以下の参加及び除外基準は、研究に適格である患者を定義する。
参加基準:この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
− 成人男性≧18歳。
− 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)≦2。
− 去勢レベル(≦50ng/dL又は1.7nmol/L)のテストステロンを有する患者。(去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類似体により維持されなければならない)。
− 進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
− アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
− 細胞毒性剤(すなわち、ドセタキセル)を含む、2系統以下の事前の化学療法を有する患者。
− 全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧4週間(ビカルタミドでは6週間)の中止。患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
第1相(用量漸増部分)のみ)の追加的な参加基準:
− 以前の系統の療法に対して、PCWG2基準により考証された進行性疾患を有する患者。
− 前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− RECISTによる疾患進行を発現する患者は、PSAと無関係に適格である。
− PCWG2による骨の進行のみを有する患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な参加基準:
− 事前の前立腺特異的抗体(PSA)応答を有し、続いて考証されたPSA進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
− 「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は許可されない。
除外基準:この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
− PI3K経路インヒビター(例えば、PI3K、AKT、mTORインヒビター)、ケトコナゾール若しくは他のCYP17インヒビター(AAを除く)又はMDV3100による事前の治療。
− 活性で非制御性又は症候性の中枢神経系(CNS)転移を有する患者。制御された無症候性のCNS転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の>28日間にCNS転移についてあらゆる事前の治療(放射線療法及び/又は外科手術を含む)を完了していなければならず、CNS転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
− 不適切に制御された高血圧(例えば、収縮期血圧≧160mmHg又は拡張期血圧≧95mmHg)。
− 心電図スクリーニング(Fridericiaの方程式を使用して心拍数が修正されたQT間隔を使用する)において、Fridericiaの方程式(QtcF)を使用して心拍数が修正されたQT間隔の>480msecを有する患者は、QT短縮/延長症候群又はQT延長/トルサードドポアンの病歴を有する。
− 患者は、QT間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。
− 患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療(>5日間)を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与(>5日間)はCYP3A4を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
a.研究治療の一部として5mgで1日2回のプレドニゾン、
b.局所適用剤(例えば、発疹)、吸入噴霧剤(例えば、閉塞性気道疾患)、点眼剤又は局部注射(例えば、関節内)。
− 研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸(GI)機能の減損又はGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除)を有する患者。
− 医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害(I若しくはII)、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴(例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性)を有する患者、及び/又は(a)患者は、CTCAE等級≧3の不安を有する、(b)患者は、全般性不安障害の7項目尺度(GAD−7)の気分尺度スコア≧15を有する又は(c)患者は、患者の健康調査票の9項目(PHQ−9)の調査事項においてスコア≧12を有する。
− アビラテロン酢酸エステル関連の毒性(すなわち、アビラテロン酢酸エステル治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び/又は治療の中断を経験した患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な除外基準:
− アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度(病期、研究参加時の疾患の組織学/細胞学及び部位、PSA履歴及びPSAレベルを含む)、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の28日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴(例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ECOG、血液の検査室評価、ECG、心臓画像化、腫瘍のCT/MRI及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分)が評価される。
参加基準:この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
− 成人男性≧18歳。
− 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)≦2。
− 去勢レベル(≦50ng/dL又は1.7nmol/L)のテストステロンを有する患者。(去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類似体により維持されなければならない)。
− 進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
− アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
− 細胞毒性剤(すなわち、ドセタキセル)を含む、2系統以下の事前の化学療法を有する患者。
− 全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧4週間(ビカルタミドでは6週間)の中止。患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
第1相(用量漸増部分)のみ)の追加的な参加基準:
− 以前の系統の療法に対して、PCWG2基準により考証された進行性疾患を有する患者。
− 前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− RECISTによる疾患進行を発現する患者は、PSAと無関係に適格である。
− PCWG2による骨の進行のみを有する患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な参加基準:
− 事前の前立腺特異的抗体(PSA)応答を有し、続いて考証されたPSA進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
− 「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は許可されない。
除外基準:この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
− PI3K経路インヒビター(例えば、PI3K、AKT、mTORインヒビター)、ケトコナゾール若しくは他のCYP17インヒビター(AAを除く)又はMDV3100による事前の治療。
− 活性で非制御性又は症候性の中枢神経系(CNS)転移を有する患者。制御された無症候性のCNS転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の>28日間にCNS転移についてあらゆる事前の治療(放射線療法及び/又は外科手術を含む)を完了していなければならず、CNS転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
− 不適切に制御された高血圧(例えば、収縮期血圧≧160mmHg又は拡張期血圧≧95mmHg)。
− 心電図スクリーニング(Fridericiaの方程式を使用して心拍数が修正されたQT間隔を使用する)において、Fridericiaの方程式(QtcF)を使用して心拍数が修正されたQT間隔の>480msecを有する患者は、QT短縮/延長症候群又はQT延長/トルサードドポアンの病歴を有する。
− 患者は、QT間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。
− 患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療(>5日間)を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与(>5日間)はCYP3A4を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
a.研究治療の一部として5mgで1日2回のプレドニゾン、
b.局所適用剤(例えば、発疹)、吸入噴霧剤(例えば、閉塞性気道疾患)、点眼剤又は局部注射(例えば、関節内)。
− 研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸(GI)機能の減損又はGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除)を有する患者。
− 医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害(I若しくはII)、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴(例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性)を有する患者、及び/又は(a)患者は、CTCAE等級≧3の不安を有する、(b)患者は、全般性不安障害の7項目尺度(GAD−7)の気分尺度スコア≧15を有する又は(c)患者は、患者の健康調査票の9項目(PHQ−9)の調査事項においてスコア≧12を有する。
− アビラテロン酢酸エステル関連の毒性(すなわち、アビラテロン酢酸エステル治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び/又は治療の中断を経験した患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な除外基準:
− アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度(病期、研究参加時の疾患の組織学/細胞学及び部位、PSA履歴及びPSAレベルを含む)、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の28日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴(例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ECOG、血液の検査室評価、ECG、心臓画像化、腫瘍のCT/MRI及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分)が評価される。
臨床試験の第1相(用量漸増)において、第一の目的は、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステルとの組み合わせのMTD及び/又はRDE、並びに(b)化合物C又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステルとの組み合わせのMTD及び/又はRDEを決定することである。第二の目的は、ウォーターフォールプロット(water fall plot)を使用して計算される、12週目のPSAのベースラインからのパーセント変化、並びに任意の時点のベースラインからの最適なパーセント変化を決定することである。12週目以降にベースラインから少なくとも30%減少したPSAを有する患者の割合は、第1相の患者から計算される。
化合物A第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)200mgの化合物Aを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の400mg、(b)1000mgのアビラテロン酢酸エステルを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物C第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)60mgの化合物Cを経口により1日1回(QD)、(b)1000mgのアビラテロン酢酸エステルを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物Aを、その遊離塩基の形態又はそのモノトシレート塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、(a)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩が1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる7日間の導入期間、並びに(b)化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが1日に2回与えられ、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩が1日に1回与えられる28日間の併用治療期間から構成される35暦日間と定義される。化合物A又はそのモノトシレート塩による併用治療は、サイクル1の8日目から始まる。最初の治療サイクルの最終日は、35日目である。化合物A第1アームの後の治療サイクルは、全て、化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが1日に2回与えられ、アビラテロン酢酸エステルが1日に1回与えられる28暦日間から構成される。
化合物C第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)60mgの化合物Cを経口により1日1回(QD)、(b)1000mgのアビラテロン酢酸エステルを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物Cを、その遊離塩基の形態又はその一塩酸塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、化合物C又はその一塩酸塩及びアビラテロン酢酸エステルが1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる28暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、28日目である。
およそ3〜6人の患者のコホートが、次の用量レベルで治療される。各コホートは、新たに登録された患者から構成される。最初の治療サイクルにおける潜在的な離脱者を考慮すると(例えば、早期疾患進行に起因する)、2人までまでの追加の患者を、これらの追加の患者が第3の患者に化合物A又はそのモノトシレート塩を最初に投与した後の14日以内に治療されうる場合には、登録することができる。臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物A第1アーム群では以下のように定義される。
更に、臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物C第1アーム群では以下のように定義される。
第1相において、個別の用量は、患者が研究に参加したときの現行用量レベルによって左右される。過剰投与制御を伴う漸増(escalation with overdose control)(EWOC)原理により導き出される5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルが、用量レベル選択のため、並びに化合物A併用治療及び化合物C併用治療のMTD及び/又はRDEの決定のために使用される。患者がサイクル1で用量制限毒性(DLT)を経験する場合又は以下の基準により定義されているように要求される最小治療曝露及び安全性評価を満たす場合、患者は、用量決定セットのために評価可能であると考慮される。
(a)化合物A第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の8日目から35日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物A又はそのモノトシレート塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(b)化合物C第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の1日目から28日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物C又はその一塩酸塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(c)患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル1で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル1に要求される安全性評価を完了するべきである。
(a)化合物A第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の8日目から35日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物A又はそのモノトシレート塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(b)化合物C第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の1日目から28日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物C又はその一塩酸塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(c)患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル1で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル1に要求される安全性評価を完了するべきである。
用量漸増における次のコホートの用量レベルを決定するため、5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデル(BLRM)からの利用可能な毒性情報(用量制限毒性及び用量制限毒性ではない有害事象を含む)、薬物動態学、薬力学、効力情報及び推奨が評価される。それぞれの併用治療における5パラメーターBLRMを、用量漸増の全体にわたって蓄積されたサイクル1用量制限毒性データ(すなわち、DLTの不在又は存在)に当て嵌めて、組み合わせで与えられた場合のアビラテロン酢酸エステルと、化合物A又は化合物Cのいずれかとの用量毒性関係についてモデル形成する。次のコホートの用量は、5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルにより容認される最大用量を超えない。それぞれのコホートのサイクル1が完了した後、BLRMを使用して、次の用量レベルについての推奨を作製するが、以下の例外を有する。
− コホートの最初の3人の患者のうち2人が用量制限毒性(DLT)を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。BLRMは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
− サイクル1において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、1人以上の追加の患者が用量制限毒性(DLT)を経験する直前の用量レベルで治療される場合、BRLMは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、MTD及び/又はRDEが確認されるまで続けられる。
− コホートの最初の3人の患者のうち2人が用量制限毒性(DLT)を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。BLRMは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
− サイクル1において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、1人以上の追加の患者が用量制限毒性(DLT)を経験する直前の用量レベルで治療される場合、BRLMは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、MTD及び/又はRDEが確認されるまで続けられる。
用量制限毒性(DLT)は、最初のサイクルの期間内に生じ、かつ下記を含む基準のいずれかを満たす、疾患、疾患進行、併発性の病気又は併用投薬に無関係として評価される有害事象又は異常な検査値と定義される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国立癌研究所の有害事象共通用語基準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse events)(NCI CTCAE)バージョン4.03が、全ての等級付けに使用される。用量漸増決定の目的のため、以下のDLTがこれらの薬物の組み合わせにおいて考慮される。
更なるDLTには、(a)化合物A第1アームにおける治療関連有害事象に起因してサイクル1の8〜35日目に計画1日用量の75%以上の摂取が不可能であること(すなわち、8〜35日目に化合物A若しくはそのモノトシレート塩又はアビラテロン酢酸エステルの>7日間の部分的な用量又は用量なし)、又は(b)化合物C第1アームにおける治療関連AEに起因してサイクル1の8〜35日目に計画1日用量の75%以上の摂取が不可能であること(すなわち、8〜35日目に化合物C若しくはその一塩酸塩又はアビラテロン酢酸エステルの>7日間の部分的な用量又は用量なし)が含まれる。
「MTD」は、治療の最初のサイクルにおいて治療される患者の35%超に医学的に許容されない用量制限毒性を引き起こさない最高薬物投与量と定義される。典型的には、MTDは、標的毒性の最大の可能性(DLT率16%〜35%)を有する試験用量である。「RDE」は、この臨床研究の拡大部分に更に使用されることが推奨される用量である。RDEは、MTDと同じように決定することができる。公表されたRDEは、導き出される安全プロフィール(長期又は全体的)が、PKなどの他の評価と共に、曝露/活性における利益を有意に失うことなくより良好な安全プロフィールを示唆する場合、MTDより低いこともある。
臨床試験の第2相(用量拡大)において、第一の目的は、去勢抵抗性前立腺癌患者を有すると診断され、アビラテロン酢酸エステル単剤療法が失敗した後の患者において、組み合わせ(すなわち、アビラテロン酢酸エステル+化合物A又はそのモノトシレート塩及びアビラテロン酢酸エステル+化合物C又はその一塩酸塩)の抗腫瘍活性を評価することである。更なる他の目的は、また、12週目以降にベースラインから少なくとも30%のPSA減少を有するFASの患者の割合である。患者は、第1相において決定されたMTD又はRDEで化合物Aの組み合わせ(化合物A第2アーム群)又は化合物Cの組み合わせ(化合物C第2アーム群)により治療される。第2相が開始される時点において、前のコホートの患者には、以下の全ての基準が満たされる場合、MTDまで用量漸増が可能である。
(a)患者は、少なくとも4か月間(4サイクル)治療されている。
(b)前の2つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル1において実施された(1日目から開始された)安全性評価のスケジュールを1サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
(a)患者は、少なくとも4か月間(4サイクル)治療されている。
(b)前の2つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル1において実施された(1日目から開始された)安全性評価のスケジュールを1サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
化合物A第2アーム群の全ての治療サイクルは、化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンがそれぞれの患者に1日に2回与えられ、アビラテロン酢酸エステルが1日に1回与えられる28暦日間から構成される。化合物C第2アーム群の全ての治療サイクルは、化合物C又はその一塩酸塩及びアビラテロン酢酸エステルが1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる28暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、28日目である。
患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。第2相において交代させられた患者はいない。
効力
第1及び第2相において、効力は、PSAレベルの低下変化、PSA進行の時間、放射線無進行生存、放射線応答及び/又は全生存により評価することができる。
第1及び第2相において、効力は、PSAレベルの低下変化、PSA進行の時間、放射線無進行生存、放射線応答及び/又は全生存により評価することができる。
PSAを定期的に測定して、PSAの低下及びPSA進行の時間を計算する。PSAの進行は、PCWG2により、以下のように定義される。
(a)PSAレベルがベースラインから低下している患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認される(すなわち、確認された上昇傾向)までの時間。
(b)PSAレベルがベースラインから低下していない患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、12週間後の、ベースラインを≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間。
(a)PSAレベルがベースラインから低下している患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認される(すなわち、確認された上昇傾向)までの時間。
(b)PSAレベルがベースラインから低下していない患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、12週間後の、ベースラインを≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間。
PSA進行の時間(TTpP)は、PCWG2に従って以下のように計算及び定義される。
(a)PSAが最初に減少した患者では、TTpPは、治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認されるまでの時間と定義される。
(b)PSAが減少しなかった患者では、TTpPは、治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間と定義される。
治療の最初の12週間以内のPSAの増加は、進行と考慮されない(進行の明確な兆候がない限り)。
(a)PSAが最初に減少した患者では、TTpPは、治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認されるまでの時間と定義される。
(b)PSAが減少しなかった患者では、TTpPは、治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間と定義される。
治療の最初の12週間以内のPSAの増加は、進行と考慮されない(進行の明確な兆候がない限り)。
放射線無進行生存は、PCWG2によると、治療の開始から、進行(局部評価に基づく)又は任意の原因による死亡までの時間と定義される。進行は、RECIST1.1による軟組織の腫瘍進行又は骨における進行のいずれかの発生と定義される。骨スキャンによる進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも2つの新たな病変の出現と定義される。骨スキャンでは、最初の評価(12週目)による進行は、PCWG2によると、少なくとも2つの新たな病変が、6週間以上後の後スキャンにより、最初の評価スキャンと比較して少なくとも2つの追加の新たな骨の病変を示すことによって確認されること、と定義される。続く評価では、PCWG2によると、骨における進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも2つの新たな病変が、6週間以上後の後スキャンにより確認されるべきである、と定義される。最初の評価でのCTスキャンによる進行は、PCWG2によると、6週間以上後の後スキャンにより確認される。CTスキャンによる進行(軟組織)及び骨スキャンによる進行は、別々に分析される。
放射線応答は、RECIST1.1によると、最適な全体応答を指す。
全生存は、治療の開始から任意の原因に起因する死亡日までの時間と定義される。
効力は、当業者に既知の中間研究データに基づいて予備的に評価することができる。
追跡
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、30日間の安全性評価を行う。
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、30日間の安全性評価を行う。
患者が、疾患の進行、死亡、新たな抗新生物療法の開始、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回に起因して研究治療を中止しなかった場合、腫瘍評価は、新たな抗癌療法、疾患の進行、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで、12週間毎に実施することが続けられる。
全ての患者は、治療中止の理由にかかわらず、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで生存状態について3か月毎に追跡される。追加の生存評価は、生存更新が中間評価に必要な場合、実施することができる。
臨床研究
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターを、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターを、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれか、(b)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンを含む組み合わせのオープンラベル非盲検研究を、去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後で実施する。第1相において、用量漸増研究は、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物A第1アーム」と呼ぶ)、(b)化合物C又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物C第1アーム」と呼ぶ)の両方の最大許容用量(MTD)及び/又は拡大推奨用量(RDE)を決定するために実施される。第1相では、およそ15〜25人の患者が化合物A第1アームに登録し、およそ10〜20人の患者が化合物C第1アームに登録する。第2相において、用量拡大相は、アビラテロン酢酸エステル療法による治療が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物A第2アームと呼ぶ」、(b)化合物C又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステル及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物C第2アーム」と呼ぶ)の両方の抗腫瘍活性を調査するために実施される。第2相では、およそ35〜45人の患者が化合物A第2アームに登録し、およそ35〜45人の患者が化合物C第2アームに登録する。患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。
臨床研究では、「アビラテロン酢酸エステル療法の失敗」は、局所適用、吸入、点眼又は局部注射により投与されるアビラテロン酢酸エステル療法単独又はアビラテロン酢酸エステル療法とプレドニゾン若しくはコルチコステロイドとの組み合わせを用いる治療後の、去勢抵抗性前立腺癌の進行と定義される。第1相では、患者は、事前のアビラテロン酢酸エステル療法に対して、以下の基準の少なくとも1つに従って、前立腺癌作業グループ2(PCWG2)基準により考証された進行性疾患を有する。(a)一連の上昇値が少なくとも1週間間隔で3回連続して生じ、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有する、血清マーカーの前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行している患者、(b)PSAレベルと無関係に、固形腫瘍応答評価基準(「RECIST」)による疾患進行を発現している患者及び/又は(c)PCWG2による骨の進行のみを有する患者。第2相において、患者は、アビラテロン酢酸エステル単剤療法に対して、考証された前立腺特異的抗原(「PSA」)の進行による前立腺特異的抗原応答を事前に有していなければならなかった。「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連のPSAのレベルの上昇及び研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有すること、と定義される。
潜在的な患者は、治療が開始される前の7〜28日以内に選別される。以下の参加及び除外基準は、研究に適格である患者を定義する。
参加基準:この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
− 成人男性≧18歳。
− 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス≦2。
− 去勢レベル(≦50ng/dL又は1.7nmol/L)のテストステロンを有する患者。(去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類似体により維持されなければならない)。
− 進行性又は転移性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
− アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
− 細胞毒性剤を含む、2系統以下の事前の化学療法を有する患者。
− 全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧4週間(ビカルタミドでは6週間)の中止。アビラテロン酢酸エステルを中止する必要はない。
− 患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
− 絶対好中球数(ANC)≧1.0×109/L。
− 血小板≧100×109/L(輸血の場合、治療開始前の≧14日間安定している)。
− ヘモグロビン≧9.0g/kL(輸血の場合、治療開始前の≧14日間安定している)。
− INR≦2。
− 血清クレアチニン≦1.5×ULN及びクレアチニンクリアランス>45mL/分。
− 正常限度内(WNL)のカリウム、カルシウム(血清アルブミンに補正)及びマグネシウム。
− 正常範囲の上限以下(肝転移の場合は、<3.0×ULN)のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)。
− 正常範囲の上限以下の総血清ビリルビン(若しくは肝転移が存在する場合、≦1.5×ULN又はCBC数による正常な結果(正常な網状赤血球数及び血液塗抹標本を含む)、正常な肝機能試験結果を有する非抱合型高ビリルビン血症の幾つかの発症の存在及び診断時に他の寄与疾患過程の不在により定義される、十分に考証されたジルベール症候群を有する患者における正常範囲内の直接型ビリルビンを伴って、総ビリルビン≦3.0×ULN。
− 空腹時血漿グルコース(FPG)≦120mg/dL又は≦6.7mmol/L。
− HbA1c≦8%。
− 脱毛症、上記に記載された臓器機能及び骨髄を除外した治療開始前の4週間以内に、全治療関連毒性の等級≦1への回復。
− 研究の間及び中止後の少なくとも16週間にわたって有効な避妊法を使用することに同意すること。
− 患者は経口投薬を嚥下及び保持することができる。
第1相(用量漸増部分)のみ)の追加的な参加基準:
− 以前の系統の療法に対して、PCWG2基準により考証された進行性疾患を有する患者。
− 前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− RECISTによる疾患進行を発現する患者は、PSAと無関係に適格である。
− PCWG2による骨の進行のみを有する患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な参加基準:
− 事前の前立腺特異的抗体(PSA)応答を有し、続いて考証されたPSA進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
− 「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は容認されない。
除外基準:この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
− PI3K経路インヒビター(例えば、PI3K、AKT、mTORインヒビター)、ケトコナゾール、CYP17インヒビター(AAを除く)又はMDV3100による事前の治療。
− 研究投薬又はこれらの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症及び/又は禁忌症。
− 同時発生的な悪性腫瘍又は研究登録の3年以内に悪性腫瘍(適切に治療された基底若しくは扁平上皮細胞癌、非黒色腫性(non-melanomatous)皮膚癌又は治癒切除子宮頸癌を除く)を有する患者。
− 活性な非制御性又は症候性の中枢神経系(CNS)転移を有する患者。制御された無症候性のCNS転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の>28日間にCNS転移についてあらゆる事前の治療(放射線療法及び/又は外科手術を含む)を完了していなければならず、CNS転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
− 患者は、研究薬物を開始する前、広範囲放射線療法(ストロンチウム89などの治療放射線同位体を含む)を≦28日間若しくは寛解のため限定領域放射線を≦14日間受けた又はそのような療法の副作用から回復しなかった。
− 患者は、研究薬物を開始する前、14日以内に大きな手術を受けた又は主な副作用から回復していなかった。
− 患者は、任意の事前の抗新生物療法に関連する副作用から(脱毛症、上記に列記された骨髄及び臓器機能を除いて)等級1以上に回復しなかった。
− 不適切に制御された高血圧(例えば、収縮期血圧≧160mmHg又は拡張期血圧≧95mmHg)。
− 患者は、以下のいずれかを含む、活性な心臓疾患又は心機能不全の病歴を有する。
− 研究登録前の6か月以内の重篤又は不安定な狭心症。
− 症候性心膜炎。
− 研究登録前の6か月以内の考証された心筋梗塞又は動脈血栓性事象。
− 考証されたうっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会機能分類III〜IV)の病歴。
− 考証された心筋症。
− 患者は、多関門集積(MUGA)スキャン又は心エコー図(ECHO)により決定された左心室駆出率(LVEF)<50%を有する。
− 患者は、以下の心伝導異常のいずれかを有する。
− 良性の心室性期外収縮を除いた心室性不整脈。
− ペースメーカーを必要とする又は投薬により制御されない、上室性及び房室結節性不整脈。
− ペースメーカーを必要とする伝導異常。
− 投薬により制御されない他の心不整脈。
− 患者は、ECGスクリーニング(QTcF方程式を使用する)によりQTcF>480msecを有し、短縮/延長QT症候群又はQT延長/トルサードドポアンの病歴を有する。
− 心電図スクリーニング(Fridericiaの方程式を使用して心拍数が修正されたQT間隔を使用する)において、Fridericiaの方程式(QtcF)を使用して心拍数が修正されたQT間隔の>480msecを有する患者は、QT短縮/延長症候群又はQT延長/トルサードドポアンの病歴を有する。
− 患者は、QT間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。
− 患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療(>5日間)を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与(>5日間)はCYP3A4を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
c.研究治療の一部として5mgで1日2回のプレドニゾン、
d.局所適用剤(例えば、発疹)、吸入噴霧剤(例えば、閉塞性気道疾患)、点眼剤又は局部注射(例えば、関節内)。
− 患者は、現在、治療、予防又は別のことでワルファリン又は他のクマリン由来抗凝固剤を受けている。ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)又はフォンダパリヌクスによる治療が容認される。
− 患者は、現在、イソ酵素CYP3Aの中程度若しくは強力なインヒビター又はインデューサーであることが知られている薬物による治療を受けている。患者は、強力なインデューサーを少なくとも1週間中止していなければならず、強力なインヒビターを治療が開始される前に中止していなければならない。
− 研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸(GI)機能の減損又はGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除)を有する患者。
− 患者は、研究者の判断において臨床研究への患者の参加に禁忌となる、任意の他の同時発生的な重篤及び/又は制御不能な医学的状態(例えば、活性又は制御不能な重症感染、慢性膵炎、活性又は症候性肝炎、安静時呼吸困難を含む慢性閉塞性又は拘束性肺疾患、間質性肺疾患、制御不能高血圧、副腎不全など)を有する。
− 患者は、医療レジメンに対する服薬非遵守の病歴がある又は同意を与えることができない。
− 患者は、HIV感染(検査は義務ではない)感染の既知の病歴を有する。
− 患者は、他の承認済み又は治験の抗新生物剤を同時発生的に使用している。
− 患者は、自殺の思考又は念慮の可能性に関するPHQ−9の調査事項の質問番号9に「1、2又は3」の回答を選択する(PHQ−9の総スコアとは無関係)。
− 医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害(I若しくはII)、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴(例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性)を有する患者、及び/又は(a)患者は、CTCAE等級≧3の不安を有する、(b)患者は、全般性不安障害の7項目尺度(GAD−7)の気分尺度スコア≧15を有する又は(c)患者は、患者の健康調査票の9項目(PHQ−9)の調査事項においてスコア≧12を有する。
− 患者は、治療開始前の最後の7日間にダイダイ、グレープフルーツ、グレープフルーツ雑種、ザボン及び外来柑橘類(並びにこれらの果汁)を消費している。通常のオレンジ果汁は許可される。
− 研究の全過程及び治療停止後の16週間にわたりコンドームを使用する意図がない性的に活発な男性。
− アビラテロン酢酸エステル関連の毒性(すなわち、アビラテロン酢酸エステル治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び/又は治療の中断を経験した患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な除外基準:
− アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度(病期、研究参加時の疾患の組織学/細胞学及び部位、PSA履歴及びPSAレベルを含む)、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の28日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴(例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ECOG、血液の検査室評価、ECG、心臓画像化、腫瘍のCT/MRI及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分)が評価される。
参加基準:この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
− 成人男性≧18歳。
− 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス≦2。
− 去勢レベル(≦50ng/dL又は1.7nmol/L)のテストステロンを有する患者。(去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類似体により維持されなければならない)。
− 進行性又は転移性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
− アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
− 細胞毒性剤を含む、2系統以下の事前の化学療法を有する患者。
− 全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧4週間(ビカルタミドでは6週間)の中止。アビラテロン酢酸エステルを中止する必要はない。
− 患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
− 絶対好中球数(ANC)≧1.0×109/L。
− 血小板≧100×109/L(輸血の場合、治療開始前の≧14日間安定している)。
− ヘモグロビン≧9.0g/kL(輸血の場合、治療開始前の≧14日間安定している)。
− INR≦2。
− 血清クレアチニン≦1.5×ULN及びクレアチニンクリアランス>45mL/分。
− 正常限度内(WNL)のカリウム、カルシウム(血清アルブミンに補正)及びマグネシウム。
− 正常範囲の上限以下(肝転移の場合は、<3.0×ULN)のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)。
− 正常範囲の上限以下の総血清ビリルビン(若しくは肝転移が存在する場合、≦1.5×ULN又はCBC数による正常な結果(正常な網状赤血球数及び血液塗抹標本を含む)、正常な肝機能試験結果を有する非抱合型高ビリルビン血症の幾つかの発症の存在及び診断時に他の寄与疾患過程の不在により定義される、十分に考証されたジルベール症候群を有する患者における正常範囲内の直接型ビリルビンを伴って、総ビリルビン≦3.0×ULN。
− 空腹時血漿グルコース(FPG)≦120mg/dL又は≦6.7mmol/L。
− HbA1c≦8%。
− 脱毛症、上記に記載された臓器機能及び骨髄を除外した治療開始前の4週間以内に、全治療関連毒性の等級≦1への回復。
− 研究の間及び中止後の少なくとも16週間にわたって有効な避妊法を使用することに同意すること。
− 患者は経口投薬を嚥下及び保持することができる。
第1相(用量漸増部分)のみ)の追加的な参加基準:
− 以前の系統の療法に対して、PCWG2基準により考証された進行性疾患を有する患者。
− 前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− RECISTによる疾患進行を発現する患者は、PSAと無関係に適格である。
− PCWG2による骨の進行のみを有する患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な参加基準:
− 事前の前立腺特異的抗体(PSA)応答を有し、続いて考証されたPSA進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
− 「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は容認されない。
除外基準:この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
− PI3K経路インヒビター(例えば、PI3K、AKT、mTORインヒビター)、ケトコナゾール、CYP17インヒビター(AAを除く)又はMDV3100による事前の治療。
− 研究投薬又はこれらの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症及び/又は禁忌症。
− 同時発生的な悪性腫瘍又は研究登録の3年以内に悪性腫瘍(適切に治療された基底若しくは扁平上皮細胞癌、非黒色腫性(non-melanomatous)皮膚癌又は治癒切除子宮頸癌を除く)を有する患者。
− 活性な非制御性又は症候性の中枢神経系(CNS)転移を有する患者。制御された無症候性のCNS転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の>28日間にCNS転移についてあらゆる事前の治療(放射線療法及び/又は外科手術を含む)を完了していなければならず、CNS転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
− 患者は、研究薬物を開始する前、広範囲放射線療法(ストロンチウム89などの治療放射線同位体を含む)を≦28日間若しくは寛解のため限定領域放射線を≦14日間受けた又はそのような療法の副作用から回復しなかった。
− 患者は、研究薬物を開始する前、14日以内に大きな手術を受けた又は主な副作用から回復していなかった。
− 患者は、任意の事前の抗新生物療法に関連する副作用から(脱毛症、上記に列記された骨髄及び臓器機能を除いて)等級1以上に回復しなかった。
− 不適切に制御された高血圧(例えば、収縮期血圧≧160mmHg又は拡張期血圧≧95mmHg)。
− 患者は、以下のいずれかを含む、活性な心臓疾患又は心機能不全の病歴を有する。
− 研究登録前の6か月以内の重篤又は不安定な狭心症。
− 症候性心膜炎。
− 研究登録前の6か月以内の考証された心筋梗塞又は動脈血栓性事象。
− 考証されたうっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会機能分類III〜IV)の病歴。
− 考証された心筋症。
− 患者は、多関門集積(MUGA)スキャン又は心エコー図(ECHO)により決定された左心室駆出率(LVEF)<50%を有する。
− 患者は、以下の心伝導異常のいずれかを有する。
− 良性の心室性期外収縮を除いた心室性不整脈。
− ペースメーカーを必要とする又は投薬により制御されない、上室性及び房室結節性不整脈。
− ペースメーカーを必要とする伝導異常。
− 投薬により制御されない他の心不整脈。
− 患者は、ECGスクリーニング(QTcF方程式を使用する)によりQTcF>480msecを有し、短縮/延長QT症候群又はQT延長/トルサードドポアンの病歴を有する。
− 心電図スクリーニング(Fridericiaの方程式を使用して心拍数が修正されたQT間隔を使用する)において、Fridericiaの方程式(QtcF)を使用して心拍数が修正されたQT間隔の>480msecを有する患者は、QT短縮/延長症候群又はQT延長/トルサードドポアンの病歴を有する。
− 患者は、QT間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。
− 患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療(>5日間)を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与(>5日間)はCYP3A4を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
c.研究治療の一部として5mgで1日2回のプレドニゾン、
d.局所適用剤(例えば、発疹)、吸入噴霧剤(例えば、閉塞性気道疾患)、点眼剤又は局部注射(例えば、関節内)。
− 患者は、現在、治療、予防又は別のことでワルファリン又は他のクマリン由来抗凝固剤を受けている。ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)又はフォンダパリヌクスによる治療が容認される。
− 患者は、現在、イソ酵素CYP3Aの中程度若しくは強力なインヒビター又はインデューサーであることが知られている薬物による治療を受けている。患者は、強力なインデューサーを少なくとも1週間中止していなければならず、強力なインヒビターを治療が開始される前に中止していなければならない。
− 研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸(GI)機能の減損又はGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除)を有する患者。
− 患者は、研究者の判断において臨床研究への患者の参加に禁忌となる、任意の他の同時発生的な重篤及び/又は制御不能な医学的状態(例えば、活性又は制御不能な重症感染、慢性膵炎、活性又は症候性肝炎、安静時呼吸困難を含む慢性閉塞性又は拘束性肺疾患、間質性肺疾患、制御不能高血圧、副腎不全など)を有する。
− 患者は、医療レジメンに対する服薬非遵守の病歴がある又は同意を与えることができない。
− 患者は、HIV感染(検査は義務ではない)感染の既知の病歴を有する。
− 患者は、他の承認済み又は治験の抗新生物剤を同時発生的に使用している。
− 患者は、自殺の思考又は念慮の可能性に関するPHQ−9の調査事項の質問番号9に「1、2又は3」の回答を選択する(PHQ−9の総スコアとは無関係)。
− 医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害(I若しくはII)、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴(例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性)を有する患者、及び/又は(a)患者は、CTCAE等級≧3の不安を有する、(b)患者は、全般性不安障害の7項目尺度(GAD−7)の気分尺度スコア≧15を有する又は(c)患者は、患者の健康調査票の9項目(PHQ−9)の調査事項においてスコア≧12を有する。
− 患者は、治療開始前の最後の7日間にダイダイ、グレープフルーツ、グレープフルーツ雑種、ザボン及び外来柑橘類(並びにこれらの果汁)を消費している。通常のオレンジ果汁は許可される。
− 研究の全過程及び治療停止後の16週間にわたりコンドームを使用する意図がない性的に活発な男性。
− アビラテロン酢酸エステル関連の毒性(すなわち、アビラテロン酢酸エステル治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び/又は治療の中断を経験した患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な除外基準:
− アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度(病期、研究参加時の疾患の組織学/細胞学及び部位、PSA履歴及びPSAレベルを含む)、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の28日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴(例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ECOG、血液の検査室評価、ECG、心臓画像化、腫瘍のCT/MRI及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分)が評価される。
臨床試験の第1相(用量漸増)において、第一の目的は、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩とアビラテロン酢酸エステルとの組み合わせのMTD及び/又はRDE、並びに(b)化合物C又はその一塩酸塩とアビラテロン酢酸エステルとの組み合わせのMTD及び/又はRDEを決定することである。第二の目的は、ウォーターフォールプロットを使用して計算される、任意の時点における、12週目のPSAのベースラインからのパーセント変化、並びに任意の時点のベースラインからの最適なパーセント変化を決定することである。12週目又は以降にベースラインから少なくとも30%減少したPSAを有する患者の割合は、第1相の患者から計算される。
化合物A第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)200mgの化合物Aを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の400mg、(b)1000mgのアビラテロン酢酸エステルを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物C第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)60mgの化合物Cを経口により1日1回(QD)、(b)1000mgのアビラテロン酢酸エステルを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物Aを、その遊離塩基の形態又はそのモノトシレート塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、(a)アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩が1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる7日間の導入期間、並びに(b)化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが1日に2回与えられ、アビラテロン酢酸エステル又は薬学的に許容されるその塩が1日に1回与えられる28日間の併用治療期間から構成される35暦日間と定義される。化合物A又はそのモノトシレート塩による併用治療は、サイクル1の8日目から始まる。最初の治療サイクルの最終日は、35日目である。化合物A第1アームの後の治療サイクルは、全て、化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが1日に2回与えられ、アビラテロン酢酸エステルが1日に1回与えられる28暦日間から構成される。
化合物C第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)60mgの化合物Cを経口により1日1回(QD)、(b)1000mgのアビラテロン酢酸エステルを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物Cを、その遊離塩基の形態又はその一塩酸塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、化合物C又はその一塩酸塩及びアビラテロン酢酸エステルが1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる28暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、28日目である。
およそ3〜6人の患者のコホートが、次の用量レベルで治療される。各コホートは、新たに登録された患者から構成される。最初の治療サイクルにおける潜在的な離脱者を考慮すると(例えば、早期疾患進行に起因する)、2人までまでの追加の患者を、これらの追加の患者が第3の患者に化合物A又はそのモノトシレート塩を最初に投与した後の14日以内に治療されうる場合には、登録することができる。臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物A第1アーム群では以下のように定義される。
更に、臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物C第1アーム群では以下のように定義される。
第1相において、個別の用量は、患者が研究に参加したときの現行用量レベルによって左右される。過剰投与制御を伴う漸増(EWOC)原理により導き出される5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルが、用量レベル選択のため、並びに化合物A併用治療及び化合物C併用治療のMTD及び/又はRDEの決定のために使用される。患者がサイクル1で用量制限毒性(DLT)を経験する場合又は以下の基準により定義されているように要求される最小治療曝露及び安全性評価を満たす場合、患者は、用量決定セットのために評価可能であると考慮される。
(a)化合物A第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の8日目から35日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物A又はそのモノトシレート塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(b)化合物C第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の1日目から28日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物C又はその一塩酸塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(c)患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル1で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル1に要求される安全性評価を完了するべきである。
(a)化合物A第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の8日目から35日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物A又はそのモノトシレート塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(b)化合物C第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の1日目から28日目まで間のアビラテロン酢酸エステル及び化合物C又はその一塩酸塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(c)患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル1で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル1に要求される安全性評価を完了するべきである。
用量漸増における次のコホートの用量レベルを決定するため、5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデル(BLRM)からの利用可能な毒性情報(用量制限毒性及び用量制限毒性ではない有害事象を含む)、薬物動態学、薬力学、効力情報及び推奨が評価される。それぞれの併用治療における5パラメーターBLRMを、用量漸増の全体にわたって蓄積されたサイクル1用量制限毒性データ(すなわち、DLTの不在又は存在)に当て嵌めて、組み合わせで与えられた場合のアビラテロン酢酸エステルと、化合物A又は化合物Cのいずれかとの用量毒性関係についてモデル形成する。次のコホートの用量は、5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルにより容認される最大用量を超えない。それぞれのコホートのサイクル1が完了した後、BLRMを使用して、次の用量レベルについての推奨を作製するが、以下の例外を有する。
− コホートの最初の3人の患者のうち2人が用量制限毒性(DLT)を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。BLRMは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
− サイクル1において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、1人以上の追加の患者が用量制限毒性(DLT)を経験する直前の用量レベルで治療される場合、BRLMは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、MTD及び/又はRDEが確認されるまで続けられる。
− コホートの最初の3人の患者のうち2人が用量制限毒性(DLT)を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。BLRMは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
− サイクル1において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、1人以上の追加の患者が用量制限毒性(DLT)を経験する直前の用量レベルで治療される場合、BRLMは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、MTD及び/又はRDEが確認されるまで続けられる。
用量制限毒性(DLT)は、最初のサイクルの期間内に生じ、かつ下記を含む基準のいずれかを満たす、疾患、疾患進行、併発性の病気又は併用投薬に無関係として評価される有害事象又は異常な検査値と定義される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCI CTCAE)バージョン4.03が、全ての等級付けに使用される。用量漸増決定の目的のため、以下のDLTがこれらの薬物組み合わせにおいて考慮される。
更なるDLTには、(a)化合物A第1アームにおける治療関連有害事象に起因してサイクル1の8〜35日目に計画1日用量の75%以上の摂取が不可能であること(すなわち、8〜35日目に化合物A若しくはそのモノトシレート塩又はアビラテロン酢酸エステルの>7日間の部分的な用量又は用量なし)、又は(b)化合物C第1アームにおける治療関連AEに起因してサイクル1の8〜35日目に計画1日用量の75%以上の摂取が不可能であること(すなわち、8〜35日目に化合物C若しくはその一塩酸塩又はアビラテロン酢酸エステルの>7日間の部分的な用量又は用量なし)が含まれる。
確定された投与スケジュールに耐容性がない患者では、用量調整は、DLTが決定されると許可される。DLT又は耐えがたい毒性を経験する対象では、DLTを引き起こす治療は、毒性が等級1以上に回復するまで差し控えるべきである。それぞれの薬物において最大2用量の低減が容認され、いったん低減されると、再漸増することができない。用量の中断が連続して28日間を超えて続くと、患者には研究が中止される。化合物A又はそのモノトシレート塩の用量変更は、以下のように許可される。
「MTD」は、治療の最初のサイクルにおいて治療される患者の35%超に医学的に許容されない用量制限毒性を引き起こさない最高薬物投与量と定義される。典型的には、MTDは、標的毒性の最大の可能性(DLT率16%〜35%)を有する試験用量である。「RDE」は、この臨床研究の拡大部分に更に使用されることが推奨される用量である。RDEは、MTDと同じように決定することができる。公表されたRDEは、導き出される安全プロフィール(長期又は全体的)が、PKなどの他の評価と共に、曝露/活性における利益を有意に失うことなくより良好な安全プロフィールを示唆する場合、MTDより低いこともある。
臨床試験の第2相(用量拡大)において、第一の目的は、去勢抵抗性前立腺癌患者を有すると診断され、アビラテロン酢酸エステル単剤療法が失敗した後の患者において、組み合わせ(すなわち、アビラテロン酢酸エステル+化合物A又はそのモノトシレート塩及びアビラテロン酢酸エステル+化合物C又はその一塩酸塩)の抗腫瘍活性を評価することである。更なる他の目的は、また、12週目以降にベースラインから少なくとも30%のPSA減少を有するFASの患者の割合である。患者は、第1相において決定されたMTD又はRDEで化合物Aの組み合わせ(化合物A第2アーム群)又は化合物Cの組み合わせ(化合物C第2アーム群)により治療される。第2相が開始される時点において、前のコホートの患者には、以下の全ての基準が満たされる場合、MTDまで用量漸増が可能である。
(a)患者は、少なくとも4か月間(4サイクル)治療されている。
(b)前の2つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル1において実施された(1日目から開始された)安全性評価のスケジュールを1サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
(a)患者は、少なくとも4か月間(4サイクル)治療されている。
(b)前の2つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル1において実施された(1日目から開始された)安全性評価のスケジュールを1サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
化合物A第2アーム群の全ての治療サイクルは、化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンがそれぞれの患者に1日に2回与えられ、アビラテロン酢酸エステルが1日に1回与えられる28暦日間から構成される。化合物C第2アーム群の全ての治療サイクルは、化合物C又はその一塩酸塩及びアビラテロン酢酸エステルが1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる28暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、28日目である。
患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。第2相において交代させられた患者はいない。
効力
第1及び第2相において、効力は、PSAレベルの低下変化、放射線無進行生存、放射線応答及び/又は全生存により評価することができる。
第1及び第2相において、効力は、PSAレベルの低下変化、放射線無進行生存、放射線応答及び/又は全生存により評価することができる。
PSAを定期的に測定して、PSAの低下及びPSA進行の時間を計算する。PSAの進行は、PCWG2により、以下のように定義される。
(a)PSAレベルがベースラインから低下している患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認される(すなわち、確認された上昇傾向)までの時間。
(b)PSAレベルがベースラインから低下していない患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、12週間後の、ベースラインを≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間。
(a)PSAレベルがベースラインから低下している患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認される(すなわち、確認された上昇傾向)までの時間。
(b)PSAレベルがベースラインから低下していない患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、12週間後の、ベースラインを≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間。
放射線無進行生存は、用量拡大の患者により計算され、PCWG2によると、治療の開始から、進行(局部評価に基づく)又は任意の原因による死亡までの時間と定義される。進行は、RECIST1.1による軟組織の腫瘍進行又は骨における進行のいずれかの発生と定義される。骨スキャンによる進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも2つの新たな病変の出現と定義される。骨における進行も、軟組織の進行と同様に、用量漸増の患者及び用量拡大の患者において別々に計算される。骨スキャンでは、最初の評価(12週目)による進行は、PCWG2によると、少なくとも2つの新たな病変が、6週間以上後の後スキャンにより、最初の評価スキャンと比較して少なくとも2つの追加の新たな骨の病変を示すことによって確認されること、と定義される。続く評価では、PCWG2によると、骨における進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも2つの新たな病変が、6週間以上後の後スキャンにより確認されるべきである、と定義される。最初の評価でのCTスキャンによる進行は、PCWG2によると、6週間以上後の後スキャンにより確認される。CTスキャンによる進行(軟組織)及び骨スキャンによる進行は、別々に分析される。
放射線応答は、RECIST1.1によると、最適な全体応答を指す。
全生存は、治療の開始から任意の原因に起因する死亡日までの時間と定義される。
効力は、当業者に既知の中間研究データに基づいて予備的に評価することができる。
追跡
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、30日間の安全性評価を行う。
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、30日間の安全性評価を行う。
患者が、疾患の進行、死亡、新たな抗新生物療法の開始、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回に起因して研究治療を中止しなかった場合、腫瘍評価は、新たな抗癌療法、疾患の進行、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで、12週間毎に実施することが続けられる。
全ての患者は、治療中止の理由にかかわらず、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで生存状態について3か月毎に追跡される。追加の生存評価は、生存更新が中間評価に必要な場合、実施することができる。
1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(化合物D)及び化合物C又はその塩酸塩の組み合わせの前臨床研究
最近、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンのインビボ抗腫瘍効力が、SCIDマウスに確立された2つのヒト前立腺癌異種移植モデルのVCap及びLnCapにおいて、単独又は化合物C若しくはその塩酸塩(パンPI3Kインヒビター)との組み合わせにより評価された。PTENを発現し、かつ野生型ARを過剰発現するVCap腫瘍を、化学的に去勢されたマウスにおいて確立した。突然変異AR(T877A)及びPTENヌルを発現するLnCap腫瘍を、最初に非去勢動物に確立し、治療時には化学的に去勢した。VCapモデルにおける2つの別々の実験では、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン治療(300mg/kg、1日2回)は、図1〜2及び表3〜6に示されているように、僅かな腫瘍退縮又は最初に腫瘍静止、続いて腫瘍増殖の遅延をもたらした。応答は、100mg/kg、1日2回で投与されたAAにより観察されたものに匹敵した。20mg/kg、1日1回で投与された化合物C又はその塩酸塩は、腫瘍増殖の遅延を引き起こし、30mg/kg、1日1回では、腫瘍退縮を引き起こした。1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(300mg/kg、1日2回)と化合物C又はその塩酸塩(20又は30mg/kg、1日1回のいずれか)との併用治療は、いずれかの薬物単独よりも僅かに大きな抗腫瘍応答をもたらした。LnCap異種移植モデルでは、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(300mg/kg、1日2回)、AA(100mg/kg、1日2回)及び化合物C又はその塩酸塩(30mg/kg、1日1回)による単一剤治療は、ごく僅かな腫瘍増殖の遅延を引き起こした。1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(300mg/kg、1日2回)+化合物C又はその塩酸塩(30mg/kg、1日1回)の併用治療は、図3及び表7に示されているように、単一剤治療よりも大きな抗腫瘍応答をもたらした。このように、3つ全ての研究において、組み合わせは単一剤応答よりも効力を有意に増加しなかったが、改善の傾向があった。Clarke(1997)の非統計的な方法に基づくと、併用治療応答は相乗作用への付加物であった。加えて、全ての治療スケジュールは、体重変化により測定すると、十分に耐容性があった。これらのデータは、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(化合物D)と化合物C又はその塩酸塩との併用治療が去勢抵抗性前立腺癌の応答を改善することを示している。
最近、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンのインビボ抗腫瘍効力が、SCIDマウスに確立された2つのヒト前立腺癌異種移植モデルのVCap及びLnCapにおいて、単独又は化合物C若しくはその塩酸塩(パンPI3Kインヒビター)との組み合わせにより評価された。PTENを発現し、かつ野生型ARを過剰発現するVCap腫瘍を、化学的に去勢されたマウスにおいて確立した。突然変異AR(T877A)及びPTENヌルを発現するLnCap腫瘍を、最初に非去勢動物に確立し、治療時には化学的に去勢した。VCapモデルにおける2つの別々の実験では、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン治療(300mg/kg、1日2回)は、図1〜2及び表3〜6に示されているように、僅かな腫瘍退縮又は最初に腫瘍静止、続いて腫瘍増殖の遅延をもたらした。応答は、100mg/kg、1日2回で投与されたAAにより観察されたものに匹敵した。20mg/kg、1日1回で投与された化合物C又はその塩酸塩は、腫瘍増殖の遅延を引き起こし、30mg/kg、1日1回では、腫瘍退縮を引き起こした。1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(300mg/kg、1日2回)と化合物C又はその塩酸塩(20又は30mg/kg、1日1回のいずれか)との併用治療は、いずれかの薬物単独よりも僅かに大きな抗腫瘍応答をもたらした。LnCap異種移植モデルでは、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(300mg/kg、1日2回)、AA(100mg/kg、1日2回)及び化合物C又はその塩酸塩(30mg/kg、1日1回)による単一剤治療は、ごく僅かな腫瘍増殖の遅延を引き起こした。1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(300mg/kg、1日2回)+化合物C又はその塩酸塩(30mg/kg、1日1回)の併用治療は、図3及び表7に示されているように、単一剤治療よりも大きな抗腫瘍応答をもたらした。このように、3つ全ての研究において、組み合わせは単一剤応答よりも効力を有意に増加しなかったが、改善の傾向があった。Clarke(1997)の非統計的な方法に基づくと、併用治療応答は相乗作用への付加物であった。加えて、全ての治療スケジュールは、体重変化により測定すると、十分に耐容性があった。これらのデータは、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(化合物D)と化合物C又はその塩酸塩との併用治療が去勢抵抗性前立腺癌の応答を改善することを示している。
臨床試験
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターを、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者を治療するために、(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれかであるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターを、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンと組み合わせて使用する臨床研究を、調査する。
(a)化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は化合物C若しくはその塩酸塩のいずれか、(b)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩及び(c)プレドニゾンを含む組み合わせのオープンラベル非盲検研究を、去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後で実施する。第1相において、用量漸増研究は、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩と1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物A第1アーム」と呼ぶ)、(b)化合物C又はその一塩酸塩と1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物C第1アーム」と呼ぶ)の両方の最大許容用量(MTD)及び/又は拡大推奨用量(RDE)を決定するために実施される。第1相では、およそ15〜25人の患者が化合物A第1アームに登録し、およそ10〜20人の患者が化合物C第1アームに登録する。第2相において、用量拡大相は、アビラテロン酢酸エステル療法が失敗した後に去勢抵抗性前立腺癌を有すると診断された患者において、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩と1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物A第2アーム」と呼ぶ)、(b)化合物C又はその一塩酸塩と1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン及びプレドニゾンとの組み合わせ(以下、「化合物C第2アーム」と呼ぶ)の両方の抗腫瘍活性を調査するために実施される。第2相では、およそ35〜45人の患者が化合物A第2アームに登録し、およそ35〜45人の患者が化合物C第2アームに登録する。患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。
臨床研究では、「アビラテロン酢酸エステル療法の失敗」は、局所適用、吸入、点眼又は局部注射により投与されるアビラテロン酢酸エステル療法単独又はアビラテロン酢酸エステル療法とプレドニゾン若しくはコルチコステロイドとの組み合わせを用いる治療後の、去勢抵抗性前立腺癌の進行と定義される。第1相では、患者は、事前のアビラテロン酢酸エステル療法に対して、以下の基準の少なくとも1つに従って、前立腺癌作業グループ2(PCWG2)基準により考証された進行性疾患を有する。(a)一連の上昇値が少なくとも1週間間隔で3回連続して生じ、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有する、血清マーカーの前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行している患者、(b)PSAレベルと無関係に、固形腫瘍応答評価基準(「RECIST」)による疾患進行を発現している患者及び/又は(c)PCWG2による骨の進行のみを有する患者。第2相において、患者は、アビラテロン酢酸エステル単剤療法に対して、考証された前立腺特異的抗原(「PSA」)の進行による前立腺特異的抗原応答を事前に有していなければならなかった。「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連のPSAのレベルの上昇及び研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有すること、と定義される。
潜在的な患者は、治療が開始される前の7〜28日以内に選別される。以下の参加及び除外基準は、研究に適格である患者を定義する。
参加基準:この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
− 成人男性≧18歳。
− 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス≦2。
− 去勢レベル(≦50ng/dL又は1.7nmol/L)のテストステロンを有する患者。(去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類似体により維持されなければならない)。
− 進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
− アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
− 細胞毒性剤(すなわち、ドセタキセル)を含む、2系統以下の事前の化学療法を有する患者。
− 全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧4週間(ビカルタミドでは6週間)の中止。患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
第1相(用量漸増部分)のみ)の追加的な参加基準:
− 以前の系統の療法に対して、PCWG2基準により考証された進行性疾患を有する患者。
− 前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− RECISTによる疾患進行を発現する患者は、PSAと無関係に適格である。
− PCWG2による骨の進行のみを有する患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な参加基準:
− 事前の前立腺特異的抗体(PSA)応答を有し、続いて考証されたPSA進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
− 「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は容認されない。
除外基準:この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
− PI3K経路インヒビター(例えば、PI3K、AKT、mTORインヒビター)、ケトコナゾール若しくは他のCYP17インヒビター(AAを除く)又はMDV3100による事前の治療。
− 活性で非制御性又は症候性の中枢神経系(CNS)転移を有する患者。制御された無症候性のCNS転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の>28日間にCNS転移についてあらゆる事前の治療(放射線療法及び/又は外科手術を含む)を完了していなければならず、CNS転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
− 不適切に制御された高血圧(例えば、収縮期血圧≧160mmHg又は拡張期血圧≧95mmHg)。
− 心電図スクリーニング(Fridericiaの方程式を使用して心拍数が修正されたQT間隔を使用する)において、Fridericiaの方程式(QtcF)を使用して心拍数が修正されたQT間隔の>480msecを有する患者は、QT短縮/延長症候群又はQT延長/トルサードドポアンの病歴を有する。
− 患者は、QT間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。
− 患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療(>5日間)を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与(>5日間)はCYP3A4を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
e.研究治療の一部として5mgで1日2回のプレドニゾン、
f.局所適用剤(例えば、発疹)、吸入噴霧剤(例えば、閉塞性気道疾患)、点眼剤又は局部注射(例えば、関節内)。
− 研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸(GI)機能の減損又はGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除)を有する患者。
− 医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害(I若しくはII)、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴(例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性)を有する患者、及び/又は(a)患者は、CTCAE等級≧3の不安を有する、(b)患者は、全般性不安障害の7項目尺度(GAD−7)の気分尺度スコア≧15を有する又は(c)患者は、患者の健康調査票の9項目(PHQ−9)の調査事項においてスコア≧12を有する。
− 1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン関連の毒性(すなわち、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び/又は治療の中断を経験した患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な除外基準:
− アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度(病期、研究参加時の疾患の組織学/細胞学及び部位、PSA履歴及びPSAレベルを含む)、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の28日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴(例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ECOG、血液の検査室評価、ECG、心臓画像化、腫瘍のCT/MRI及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分)が評価される。
参加基準:この研究に適格である患者は、以下の基準を全て満たすものである。
− 成人男性≧18歳。
− 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステイタス≦2。
− 去勢レベル(≦50ng/dL又は1.7nmol/L)のテストステロンを有する患者。(去勢状態は、患者が外科的な精巣摘除術を受けていない限り、連続したゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)類似体により維持されなければならない)。
− 進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の、組織学的又は細胞学的に確認された診断。
− アビラテロン酢酸エステルが失敗した後の進行性又は転移性の去勢抵抗性前立腺癌の進行。
− 細胞毒性剤(すなわち、ドセタキセル)を含む、2系統以下の事前の化学療法を有する患者。
− 全ての抗アンドロゲン、抗新生物又は治験治療の≧4週間(ビカルタミドでは6週間)の中止。患者は、以下の検査値により定義される適切な骨髄及び臓器機能を有する。
第1相(用量漸増部分)のみ)の追加的な参加基準:
− 以前の系統の療法に対して、PCWG2基準により考証された進行性疾患を有する患者。
− 前立腺特異的抗原(PSA)の上昇レベルのみに基づいて進行した患者は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値を有するべきであり、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− RECISTによる疾患進行を発現する患者は、PSAと無関係に適格である。
− PCWG2による骨の進行のみを有する患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な参加基準:
− 事前の前立腺特異的抗体(PSA)応答を有し、続いて考証されたPSA進行をアビラテロン酢酸エステル療法に対して有する患者。
− 「PSAの進行」は、少なくとも1週間間隔で3回連続して生じる一連の上昇値と定義され、研究の参加時に5.0ng/mLの最小レベルを有するべきである。
− アビラテロン酢酸エステルが、研究の用量拡大部分への登録前の最後の治療であり、アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に他の抗癌療法は容認されない。
除外基準:この研究に適格である患者は、以下の基準のいずれかを満たさないものである。
− PI3K経路インヒビター(例えば、PI3K、AKT、mTORインヒビター)、ケトコナゾール若しくは他のCYP17インヒビター(AAを除く)又はMDV3100による事前の治療。
− 活性で非制御性又は症候性の中枢神経系(CNS)転移を有する患者。制御された無症候性のCNS転移を有する患者は、この試験に参加することができる。このように、患者は、この研究による治療を開始する前の>28日間にCNS転移についてあらゆる事前の治療(放射線療法及び/又は外科手術を含む)を完了していなければならず、CNS転移について慢性コルチコステロイド療法を受けているべきではない。
− 不適切に制御された高血圧(例えば、収縮期血圧≧160mmHg又は拡張期血圧≧95mmHg)。
− 心電図スクリーニング(Fridericiaの方程式を使用して心拍数が修正されたQT間隔を使用する)において、Fridericiaの方程式(QtcF)を使用して心拍数が修正されたQT間隔の>480msecを有する患者は、QT短縮/延長症候群又はQT延長/トルサードドポアンの病歴を有する。
− 患者は、QT間隔を延長する又はトルサードドポアンを誘発する既知の危険性を有する投薬による治療を現在受けており、治療を、治療開始前に中止することができない又は異なる投薬に換えることができない。
− 患者は、コルチコステロイド又は別の免疫抑制剤による増量又は慢性治療(>5日間)を現在受けており、コルチコステロイドの慢性投与(>5日間)はCYP3A4を誘発しうる。以下のコルチコステロイドは、許可される。
e.研究治療の一部として5mgで1日2回のプレドニゾン、
f.局所適用剤(例えば、発疹)、吸入噴霧剤(例えば、閉塞性気道疾患)、点眼剤又は局部注射(例えば、関節内)。
− 研究薬物の吸収を有意に変化させうる胃腸(GI)機能の減損又はGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、制御不能な嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群又は小腸切除)を有する患者。
− 医学的に考証された病歴又は活性な大抑鬱病の発症、双極性障害(I若しくはII)、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂若しくは念慮又は殺人念慮の病歴(例えば、自身又は他人に害を及ぼす危険性)を有する患者、及び/又は(a)患者は、CTCAE等級≧3の不安を有する、(b)患者は、全般性不安障害の7項目尺度(GAD−7)の気分尺度スコア≧15を有する又は(c)患者は、患者の健康調査票の9項目(PHQ−9)の調査事項においてスコア≧12を有する。
− 1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン関連の毒性(すなわち、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン治療の際の重篤な有害事象、有害な事象、肝毒性に起因する用量の低減及び/又は治療の中断を経験した患者。
第2相(用量拡大部分)のみの追加的な除外基準:
− アビラテロン酢酸エステルと研究参加の間に任意の抗癌全身治療を受けた患者。
スクリーニングの際には、患者の診断及び癌の程度(病期、研究参加時の疾患の組織学/細胞学及び部位、PSA履歴及びPSAレベルを含む)、人口統計学、病歴、事前の抗新生物療法、最初の用量の前の28日以内に摂取した全ての投薬及び有意な非薬物療法、並びに他の身体的特徴(例えば、生命兆候、身長、体重、身体検査、ECOG、血液の検査室評価、ECG、心臓画像化、腫瘍のCT/MRI及び骨スキャン評価、臨床的に示される場合は追加的な放射線評価及び気分)が評価される。
臨床試験の第1相(用量漸増)において、第一の目的は、(a)化合物A又はそのモノトシレート塩と1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンとの組み合わせのMTD及び/又はRDE、並びに(b)化合物C又はその一塩酸塩と1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンとの組み合わせのMTD及び/又はRDEを決定することである。第二の目的は、ウォーターフォールプロットを使用して計算される、任意の時点における、12週目のPSAのベースラインからのパーセント変化、並びに任意の時点のベースラインからの最適なパーセント変化を決定することである。12週目以降にベースラインから少なくとも30%減少したPSAを有する患者の割合は、第1相の患者から計算される。
化合物A第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)200mgの化合物Aを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の400mg、(b)100〜1000mgの1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物C第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)60mgの化合物Cを経口により1日1回(QD)、(b)100〜1000mgの1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物Aを、その遊離塩基の形態又はそのモノトシレート塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、(a)1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩が1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる7日間の導入期間、並びに(b)化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが1日に2回与えられ、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩が1日に1回与えられる28日間の併用治療期間から構成される35暦日間と定義される。化合物A又はそのモノトシレート塩による併用治療は、サイクル1の8日目から始まる。最初の治療サイクルの最終日は、35日目である。化合物A第1アームの後の治療サイクルは、全て、化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンが1日に2回与えられ、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンが1日に1回与えられる28暦日間から構成される。
化合物C第1アーム群において、患者には以下がそれぞれ暫定的に投与される。(a)60mgの化合物Cを経口により1日1回(QD)、(b)100〜1000mgの1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンを経口により1日1回(QD)及び(c)5mgのプレドニゾンを経口により1日2回(BID)で合計1日用量の10mg。化合物Cを、その遊離塩基の形態又はその一塩酸塩の形態で投与してもよい。完全な治療サイクルは、化合物C又はその一塩酸塩及び1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンが1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる28暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、28日目である。
およそ3〜6人の患者のコホートが、次の用量レベルで治療される。各コホートは、新たに登録された患者から構成される。最初の治療サイクルにおける潜在的な離脱者を考慮すると(例えば、早期疾患進行に起因する)、2人までまでの追加の患者を、これらの追加の患者が第3の患者に化合物A又はそのモノトシレート塩を最初に投与した後の14日以内に治療されうる場合には、登録することができる。臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物A第1アーム群では以下のように定義される。
更に、臨床研究の用量漸増相の用量レベルは、化合物C第1アーム群では以下のように定義される。
第1相において、個別の用量は、患者が研究に参加したときの現行用量レベルによって左右される。過剰投与制御を伴う漸増(EWOC)原理により導き出される5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルが、用量レベル選択のため、並びに化合物A併用治療及び化合物C併用治療のMTD及び/又はRDEの決定のために使用される。患者がサイクル1で用量制限毒性(DLT)を経験する場合又は以下の基準により定義されているように要求される最小治療曝露及び安全性評価を満たす場合、患者は、用量決定セットのために評価可能であると考慮される。
(a)化合物A第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の8日目から35日目まで間の1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン及び化合物A又はそのモノトシレート塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(b)化合物C第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の1日目から28日目まで間の1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン及び化合物C又はその一塩酸塩28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(c)患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル1で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル1に要求される安全性評価を完了するべきである。
(a)化合物A第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の8日目から35日目まで間の1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン及び化合物A又はそのモノトシレート塩の28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(b)化合物C第1アーム群の患者:最小曝露基準は、サイクル1の1日目から28日目まで間の1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン及び化合物C又はその一塩酸塩28回の完全な1日計画用量のうちの少なくとも21回である。
(c)患者は、この投与コホートにおいて許容されない毒性がサイクル1で生じないことを研究者又は医師が決定できる程度に、サイクル1に要求される安全性評価を完了するべきである。
用量漸増における次のコホートの用量レベルを決定するため、5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデル(BLRM)からの利用可能な毒性情報(用量制限毒性及び用量制限毒性ではない有害事象を含む)、薬物動態学、薬力学、効力情報及び推奨が評価される。それぞれの併用治療における5パラメーターBLRMを、用量漸増の全体にわたって蓄積されたサイクル1用量制限毒性データ(すなわち、DLTの不在又は存在)に当て嵌めて、組み合わせで与えられた場合の1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンと、化合物A又は化合物Cのいずれかとの用量毒性関係についてモデル形成する。次のコホートの用量は、5パラメーター適応ベイズロジスティクス回帰モデルにより容認される最大用量を超えない。それぞれのコホートのサイクル1が完了した後、BLRMを使用して、次の用量レベルについての推奨を作製するが、以下の例外を有する。
− コホートの最初の3人の患者のうち2人が用量制限毒性(DLT)を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。BLRMは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
− サイクル1において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、1人以上の追加の患者が用量制限毒性(DLT)を経験する直前の用量レベルで治療される場合、BRLMは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、MTD及び/又はRDEが確認されるまで続けられる。
− コホートの最初の3人の患者のうち2人が用量制限毒性(DLT)を経験する場合、そのコホートへの更なる登録は延期される。BLRMは、追加の患者が研究に登録される前に、この新たな情報により更新される。
− サイクル1において、より高い用量レベルに漸増する決定がなされるが、1人以上の追加の患者が用量制限毒性(DLT)を経験する直前の用量レベルで治療される場合、BRLMは、任意の追加の患者がより高い用量レベルに登録される前に更新される。
用量漸増は、MTD及び/又はRDEが確認されるまで続けられる。
用量制限毒性(DLT)は、最初のサイクルの期間内に生じ、かつ下記を含む基準のいずれかを満たす、疾患、疾患進行、併発性の病気又は併用投薬に無関係として評価される有害事象又は異常な検査値と定義される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCI CTCAE)バージョン4.03が、全ての等級付けに使用される。用量漸増決定の目的のため、以下のDLTがこれらの薬物組み合わせにおいて考慮される。
更なるDLTには、(a)化合物A第1アームにおける治療関連有害事象に起因してサイクル1の8〜35日目に計画1日用量の75%以上の摂取が不可能であること(すなわち、8〜35日目に化合物A若しくはそのモノトシレート塩又は1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンの>7日間の部分的な用量又は用量なし)、又は(b)化合物C第1アームにおける治療関連AEに起因してサイクル1の8〜35日目に計画1日用量の75%以上の摂取が不可能であること(すなわち、8〜35日目に化合物C若しくはその一塩酸塩又は1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンの>7日間の部分的な用量又は用量なし)が含まれる。
「MTD」は、治療の最初のサイクルにおいて治療される患者の35%超に医学的に許容されない用量制限毒性を引き起こさない最高薬物投与量と定義される。典型的には、MTDは、標的毒性の最大の可能性(DLT率16%〜35%)を有する試験用量である。「RDE」は、この臨床研究の拡大部分に更に使用されることが推奨される用量である。RDEは、MTDと同じように決定することができる。公表されたRDEは、導き出される安全プロフィール(長期又は全体的)が、PKなどの他の評価と共に、曝露/活性における利益を有意に失うことなくより良好な安全プロフィールを示唆する場合、MTDより低いこともある。
臨床試験の第2相(用量拡大)において、第一の目的は、去勢抵抗性前立腺癌患者を有すると診断され、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン単剤療法が失敗した後の患者において、組み合わせ(すなわち、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン+化合物A又はそのモノトシレート塩及びアビラテロン酢酸エステル+化合物C又はその一塩酸塩)の抗腫瘍活性を評価することである。更なる他の目的は、また、12週目以降にベースラインから少なくとも30%のPSA減少を有するFASの患者の割合である。患者は、第1相において決定されたMTD又はRDEで化合物Aの組み合わせ(化合物A第2アーム群)又は化合物Cの組み合わせ(化合物C第2アーム群)により治療される。第2相が開始される時点において、前のコホートの患者には、以下の全ての基準が満たされる場合、MTDまで用量漸増が可能である。
(a)患者は、少なくとも4か月間(4サイクル)治療されている。
(b)前の2つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル1において実施された(1日目から開始された)安全性評価のスケジュールを1サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
(a)患者は、少なくとも4か月間(4サイクル)治療されている。
(b)前の2つのサイクルにおいて治療の縮小又は中断若しくは中止をもたらす治療関連毒性が、現在の用量レベルにより生じていない。
これらの患者には、サイクル1において実施された(1日目から開始された)安全性評価のスケジュールを1サイクル繰り返す。用量漸増は、患者が継続中のサイクルを完了した後で初めて実施される。
化合物A第2アーム群の全ての治療サイクルは、化合物A又はそのモノトシレート塩及びプレドニゾンがそれぞれの患者に1日に2回与えられ、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンが1日に1回与えられる28暦日間から構成される。化合物C第2アーム群の全ての治療サイクルは、化合物C又はその一塩酸塩及び1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンが1日に1回与えられ、プレドニゾンが1日に2回与えられる28暦日間から構成される。完全な治療サイクルの最終日は、28日目である。
患者は、疾患の進行、許容されない毒性、死亡又は他の任意の理由に起因する研究治療の中止まで治療される。第2相において交代させられた患者はいない。
効力
第1及び第2相において、効力は、PSAレベルの低下変化、PSA進行の時間、放射線無進行生存、放射線応答及び/又は全生存により評価することができる。
第1及び第2相において、効力は、PSAレベルの低下変化、PSA進行の時間、放射線無進行生存、放射線応答及び/又は全生存により評価することができる。
PSAを定期的に測定して、PSAの低下及びPSA進行の時間を計算する。PSAの進行は、PCWG2により、以下のように定義される。
(a)PSAレベルがベースラインから低下している患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認される(すなわち、確認された上昇傾向)までの時間。
(b)PSAレベルがベースラインから低下していない患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、12週間後の、ベースラインを≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間。
(a)PSAレベルがベースラインから低下している患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認される(すなわち、確認された上昇傾向)までの時間。
(b)PSAレベルがベースラインから低下していない患者:治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、12週間後の、ベースラインを≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間。
PSA進行の時間(TTpP)は、PCWG2に従って以下のように計算及び定義される。
(a)PSAが最初に減少した患者では、TTpPは、治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認されるまでの時間と定義される。
(b)PSAが減少しなかった患者では、TTpPは、治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間と定義される。
治療の最初の12週間以内のPSAの増加は、進行と考慮されない(進行の明確な兆候がない限り)。
(a)PSAが最初に減少した患者では、TTpPは、治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつ最下点を≧2ng/mL超え、そして3週間以上後に第2の値により連続して確認されるまでの時間と定義される。
(b)PSAが減少しなかった患者では、TTpPは、治療の開始から最初のPSA増加まで、すなわち、最下点を≧25%超え、かつベースラインを≧2ng/mL超えるまでの時間と定義される。
治療の最初の12週間以内のPSAの増加は、進行と考慮されない(進行の明確な兆候がない限り)。
放射線無進行生存は、PCWG2によると、治療の開始から、進行(局部評価に基づく)又は任意の原因による死亡までの時間と定義される。進行は、RECIST1.1による軟組織の腫瘍進行又は骨における進行のいずれかの発生と定義される。骨スキャンによる進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも2つの新たな病変の出現と定義される。骨スキャンでは、最初の評価(12週目)による進行は、PCWG2によると、少なくとも2つの新たな病変が、6週間以上後の後スキャンにより、最初の評価スキャンと比較して少なくとも2つの追加の新たな骨の病変を示すことによって確認されること、と定義される。続く評価では、PCWG2によると、骨における進行は、以前のスキャンと比較して少なくとも2つの新たな病変が、6週間以上後の後スキャンにより確認されるべきである、と定義される。最初の評価でのCTスキャンによる進行は、PCWG2によると、6週間以上後の後スキャンにより確認される。CTスキャンによる進行(軟組織)及び骨スキャンによる進行は、別々に分析される。
放射線応答は、RECIST1.1によると、最適な全体応答を指す。
全生存は、治療の開始から任意の原因に起因する死亡日までの時間と定義される。
効力は、当業者に既知の中間研究データに基づいて予備的に評価することができる。
追跡
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、30日間の安全性評価を行う。
全ての患者には、研究治療の最後の用量の後、30日間の安全性評価を行う。
患者が、疾患の進行、死亡、新たな抗新生物療法の開始、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回に起因して研究治療を中止しなかった場合、腫瘍評価は、新たな抗癌療法、疾患の進行、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで、12週間毎に実施することが続けられる。
全ての患者は、治療中止の理由にかかわらず、死亡、追跡不能又は効力追跡の同意の撤回まで生存状態について3か月毎に追跡される。追加の生存評価は、生存更新が中間評価に必要な場合、実施することができる。
Claims (19)
- (a)式(I):
R1は、ナフチル又はフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン;非置換又はハロゲン、シアノ、イミダゾリル若しくはトリアゾリルで置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される1又は2つの置換基で置換されているアミノ;非置換又は低級アルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1若しくは2つの置換基で置換されているピペラジニル;2−オキソ−ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;及びトリアゾリルからなる群から独立して選択される1又は2つの置換基により置換されており;
R2は、O又はSであり;
R3は、低級アルキルであり;
R4は、非置換、又はハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくは非置換若しくは低級アルキルで置換されているピペラジニルで置換されているピリジル;非置換又は低級アルコキシで置換されているピリミジニル;非置換又はハロゲンで置換されているキノリニル;キノキサリニル;又はアルコキシで置換されているフェニルであり;
R5は、水素又はハロゲンであり;
nは、0又は1であり;
R6は、オキシドであり;
但し、n=1である場合、N原子を担持しているラジカルR6は、陽電荷を有し;
R7は、水素又はアミノである]の化合物、若しくは
式(II):
Rwは、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン、
(4)メチル、
5)トリフルオロメチル、
(6)スルホンアミド
からなる群から選択され;
R1は、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換及び非置換アルキル、
(6)置換及び非置換アルケニル、
(7)置換及び非置換アルキニル、
(8)置換及び非置換アリール、
(9)置換及び非置換ヘテロアリール、
(10)置換及び非置換ヘテロシクリル、
(11)置換及び非置換シクロアルキル、
(12)−COR1a、
(13)−CO2R1a、
(14)−CONR1aR1b、
(15)−NR1aR1b、
(16)−NR1aCOR1b、
(17)−NR1aSO2R1b、
(18)−OCOR1a、
(19)−OR1a、
(20)−SR1a、
(21)−SOR1a、
(23)−SO2NR1aR1b
からなる群から選択され、ここで、
R1a及びR1bは、
(a)水素、
(b)置換又は非置換アルキル、
(c)置換及び非置換アリール、
(d)置換及び非置換ヘテロアリール、
(e)置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
(f)置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)ヒドロキシ、
(6)アミノ、
(7)置換及び非置換アルキル、
(8)−COR2a、並びに
(9)−NR2aCOR2bからなる群から選択され、ここで、
R2a及びR2bは、
(a)水素及び
(b)置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選択され;
R3は、
(1)水素、
(2)シアノ、
(3)ニトロ、
(4)ハロゲン、
(5)置換及び非置換アルキル、
(6)置換及び非置換アルケニル、
(7)置換及び非置換アルキニル、
(8)置換及び非置換アリール、
(9)置換及び非置換ヘテロアリール、
(10)置換及び非置換ヘテロシクリル、
(11)置換及び非置換シクロアルキル、
(12)−COR3a、
(14)−NR3aR3b、
(13)−NR3aCOR3b、
(15)−NR3aSO2R3b、
(16)−OR3a、
(17)−SR3a、
(18)−SOR3a、
(19)−SO2R3a
からなる群から選択され、ここで、
R3a及びR3bは、
(a)水素、
(b)置換又は非置換アルキル、
(c)置換及び非置換アリール、
(d)置換及び非置換ヘテロアリール、
(e)置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
(f)置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R4は、
(1)水素及び
(2)ハロゲンからなる群から選択される]の化合物からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、(b)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩とを含む、腫瘍疾患の治療における同時、別々又は連続使用のための組み合わせ。 - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターが、2−メチル−2−[4−(3−メチル−2−オキソ−8−キノリン−3−イル−2,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(化合物A)、8−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(4−ピペラジン−1−イル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン(化合物B)又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の組み合わせ。
- ホスファチジルイノシトール3−キナーゼインヒビターが、5−(2,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(化合物C)又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼインヒビターが、ケトコナゾール、アビラテロン酢酸エステル、アビラテロン、1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- 腫瘍疾患が、良性若しくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣若しくは甲状腺の癌腫又は胃腸癌からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 腫瘍疾患が前立腺である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 少なくとも1つの追加の治療剤を更に含む、請求項1に記載の組み合わせ。
- 少なくとも1つの追加の治療剤が、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドである、請求項7に記載の組み合わせ。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、請求項1に記載の組み合わせを、前記腫瘍疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、治療有効量の請求項1に記載の組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 腫瘍疾患が前立腺である、請求項10又は11に記載の方法。
- 治療が、(a)の量及び(b)の量を同時投与することを含む、請求項10又は11に記載の方法。
- (a)の量及び(b)の量が単一製剤又は単位剤形のものである、請求項10又は11に記載の方法。
- (a)の量及び(b)の量が別々の製剤又は単位剤形のものである、請求項10又は11に記載の方法。
- 腫瘍疾患を有する患者を治療する方法であって、請求項1に記載の組み合わせを少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 腫瘍疾患を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、請求項1に記載の組み合わせを少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 追加の治療剤が、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びこれらの組み合わせ、並びに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるステロイドである、請求項16又は17に記載の方法。
- 腫瘍疾患の治療のための請求項1に記載の組み合わせの使用。
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