CN104349771A - 用于治疗肿瘤疾病的17α-羟化酶(C17,20-裂解酶)抑制剂和特定PI-3K抑制剂的组合 - Google Patents

用于治疗肿瘤疾病的17α-羟化酶(C17,20-裂解酶)抑制剂和特定PI-3K抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗肿瘤疾病的组合，其包含同时、分开或依次使用的：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)，特别是醋酸阿比特龙和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐；含所述组合的药物组合物；所述组合在治疗肿瘤疾病中的应用；含所述组合的商业包装或产品；和治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予所述组合。

Description

用于治疗肿瘤疾病的17α-羟化酶(C17,20-裂解酶)抑制剂和特定PI-3K抑制剂的组合
技术领域
本发明涉及用于治疗肿瘤疾病组合，其包含同时、分开或依次使用的：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)抑制剂或其药学上可接受盐；含所述组合的药物组合物；所述组合在治疗肿瘤疾病中的应用；含所述组合的商业包装或产品；和治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予所述组合。
发明背景
流行病学和实验研究支持磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)在人类癌症生物学方面的重要作用。已清楚证明PI3K和其下游效应物的活化是启动和维持致瘤表型的关键步骤。前列腺癌与PI3K和/或雄激素受体通路的频繁遗传变异相关。异常PI3K信号转导在前列腺癌常见，约40％原发性肿瘤和70％转移性肿瘤大多彻底丧失PTEN，所述肿瘤携带PI3K信号通路的基因组改变(Sarker等,ClinicalCancer Research,2009年8月1日,15:4799-4805)。在临床前研究中，PTEN丧失会促进对去势的抵抗性，前列腺癌中的PI3K通路活化与不良病理学和临床特征以及放疗和化疗抗性相关。近期研究揭示雄激素受体和PI3K信号通路的交互负反馈调节(Carver等,Cancer Cell.,2011年5月17日,19(5):575-586)。
前列腺癌是男性中最常见的非皮肤癌，2010年美国诊断了超过200,000个新病例，占男性中28％的新癌症病例(Jamal等,2010)。前列腺癌一旦转移就无法治愈，且是美国的第二大癌症死因。大量前列腺癌患者发展出去势抵抗性前列腺癌，其预后差且对治疗提出挑战。许多去势抵抗性肿瘤仍依赖于雄激素受体信号转导。
最近，醋酸阿比特龙被批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌。尽管临床研究证明了醋酸阿比特龙的存活益处，但无进展生存期仍相对较短(如5.6个月)且有响应的患者比例(29％前列腺特异性抗原(PSA)或14％放射性)未达最佳，表明存在原发性和/或获得性耐药。就抗醋酸阿比特龙疗法的肿瘤患者而言，治疗选择明显受限。因此，明显需要其它17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)抑制剂和/或基于新作用机制的更有效治疗。
目前发现含以下的组合有效治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)或其药学上可接受盐，特别是醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和可选的(c)至少一种额外治疗剂，特别是类固醇或其药学上可接受盐。预期此组合的抗增殖效果高于任一类型成分单独能实现的最大效果。
化合物1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐是CYP17和CYP11B2的新型非甾类、可逆、有效双重抑制剂。CYP17是皮质醇和性类固醇的前体产生的关键酶。CYP11B2(醛固酮合酶)是参与醛固酮生成的甾类羟化酶CYPP450氧化酶。目前还发现含以下的组合有效治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)或其药学上可接受盐，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐，和可选的(c)至少一种额外治疗剂，特别是类固醇或其药学上可接受盐。预期此组合的抗增殖效果高于任一类型成分单独能实现的最大效果。
发明内容
本发明涉及用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的组合，其包含同时、分开或依次使用的：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)或其药学上可接受盐。
在一个优选的实施方式中，式(I)的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(“化合物A”)或其单甲苯磺酸盐和8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(“化合物B”)。
在一个优选的实施方式中，式(II)的化合物是5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(“化合物C”)或其盐酸盐。
在另一个优选的实施方式中，17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(“化合物D”)或其药学上可接受盐。
在一个优选的实施方式中，所述类固醇是强的松或其药学上可接受盐。
一方面，本发明提供含针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本发明组合的药物组合物。此组合物中，组合伴侣(a)和(b)以单一的制剂或单位剂型通过任何合适途径给予。所述单位剂型还可以是固定组合。
另一方面，本发明提供分别含针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的组合伴侣(a)或组合伴侣(b)的药物组合物，所述组合伴侣同步但分开给予，或依次给予。
一方面，本发明涉及治疗肿瘤疾病的方法，包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本发明组合。
一方面，本发明提供在肿瘤疾病对象，尤其是前列腺癌对象中抑制转移形成的方法，包括向所需对象给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本发明组合。
一方面，本发明涉及本发明组合在治疗肿瘤疾病尤其是前列腺癌中的应用，以及在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
一方面，本发明涉及选自式(I)化合物如化合物A或B或者式(II)化合物如化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐与17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐的组合在制备用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的药物中的应用。
一方面，本发明提供含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂优选是类固醇。所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂更优选是醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐。
一方面，本发明提供含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂，所述组合用于治疗肿瘤疾病。
一方面，本发明提供治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂，所述组合的量在治疗上共同有效抵御所述肿瘤疾病。
一方面，本发明提供抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
一方面，本发明提供含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂优选是类固醇。17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂更优选是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。
一方面，本发明提供用于治疗肿瘤疾病的含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
一方面，本发明提供治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
一方面，本发明提供抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
一方面，本发明提供含本发明组合作为活性成分，以及用于其在治疗肿瘤疾病尤其是前列腺癌中同时、分开或依次应用的说明书的商业包装。
附图简要说明
图1a概括了在SCID小鼠的人前列腺VCap异种移植模型中使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(30mg)/CYP17抑制剂(300mg)组合进行治疗后肿瘤体积随治疗后天数的变化。
图1b概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(30mg)/CYP17(300mg)抑制剂组合治疗SCID小鼠后对应的体重减轻随治疗后天数的变化。
图2a概括了在SCID小鼠的人前列腺VCap异种移植模型中使用使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(20mg)/CYP17抑制剂(300mg)组合进行治疗后肿瘤体积随治疗后天数的变化。
图2b概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(20mg)/CYP17抑制剂(300mg)组合治疗SCID小鼠后对应的体重减轻随治疗后天数的变化。
图3a概括了在SCID小鼠的人前列腺LNCap异种移植模型中使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(30mg)/CYP17抑制剂(300mg)组合治疗后肿瘤体积随治疗后天数的变化。
图3b概括了使用磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(30mg)/CYP17抑制剂(300mg)组合治疗SCID小鼠后对应体重减轻随治疗后天数的变化。
发明详述
本发明涉及用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的药物组合，其包含同时、分开或依次使用的：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)或其药学上可接受盐。
本文所用的一般术语用下列含义定义，除非另有明确说明：
术语“包含”和“包括”在本文中以开放式和无限制意义使用，除非另有说明。
在描述本发明的上下文中(特别是下列权利要求的上下文中)，术语“一个”、“一种”和“所述”及类似提及被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。复数形式用于化合物、盐等时，还用于指单个化合物、盐等。
术语“组合”或“药物组合”在本文中定义成指采用一个剂量单位形式的任一固定组合、非固定组合或成套药盒以联合给药，其中磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)或其药学上可接受盐可同时或在一定时间间隔内分开单独给予，所述时间间隔使组合伴侣能显示协作如协同效应。
术语“固定组合”指活性成分如磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)以单一的实体或剂型形式同时给予患者。
术语“非固定组合”指活性成分如磷脂酰肌醇3激酶抑制剂和17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(CYP17抑制剂)或其药学上可接受盐作为单独分开的实体或剂型同时、同步或依次给予患者，而没有特定时间限制，其中所述给药在所需对象如哺乳动物或人体内提供治疗有效水平的三种化合物。
术语“磷脂酰肌醇3激酶抑制剂”或“PI3K抑制剂”在本文中定义成指靶向、减少或抑制PI3-激酶的化合物。磷脂酰肌醇3激酶活性能够因一些激素和生长因子刺激而增加并涉及与细胞生长和转化相关的过程，所述因子包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子。
术语“药物组合物”在本文中定义成指用于治疗影响对象的特定疾病或病症的含至少一种待给予对象如哺乳动物或人的治疗剂的混合物或溶液。
术语“药学上可接受”在本文中定义成指在合理医学判断范围内适于接触对象如哺乳动物或人组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比。
本文所用的术语“共给药”和“联合给药”定义成包括向单一对象如哺乳动物或人给予选定治疗剂，意在包括试剂不必定通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。
本文所用的术语“治疗”或“处理”包括缓解、减少或改善至少一种对象症状或实现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或多种疾病症状或者完全消除疾病，如癌症。在本发明意义范围内，术语“治疗”还指阻滞、延迟疾病发生(即疾病临床表现前的阶段)和/或降低疾病发展或恶化的风险。
本文所用的术语“共同治疗活性”或“联合治疗效果”指治疗剂可以一定时间间隔分开(采用按时间顺序交叉方式，特别是顺序特异性方式)给予，从而其在待治疗的温血动物尤其是人中优选仍显示(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。情况是否如此能通过跟踪血液水平测定，显示2种治疗剂在至少某些时间间隔中存在于待治疗人的血液内。
术语“药学上有效量”或“临床有效量”的治疗剂组合是相比用该组合所治疗肿瘤疾病的临床可观察征象和症状基线足以提供明显改善的量。
本文所用的术语“协同效应”指2种试剂作用产生某一效果，例如减缓增殖性疾病尤其是癌症的症状进展或其症状，其超过自身给予各药物效果的简单叠加，所述2种试剂如(a)式(I)化合物例如化合物A或其药学上可接受盐和17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐例如醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，或(b)例如式(II)化合物如化合物C或其药学上可接受盐和17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐，如醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐或者1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。例如，协同效应能用合适方法如Sigmoid-Emax等式(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe相加等式(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))和中效等式(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))计算。上述各等式能应用于实验数据以产生对应图从而协助评价药物组合的效果。与上述等式相关的对应图分别是浓度-效果曲线、等效应图曲线(isobologram curve)和联合指数曲线。
本文所用的术语“对象”或“患者”包括动物，其能患有肿瘤疾病或任何直接或间接涉及肿瘤的疾病或者受其影响。对象示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在优选的实施方式中，所述对象是人，如患有、有风险患有、或潜在能患有肿瘤疾病的人。
术语“约”或“大致”应表示在给定值或范围的10％内，更优选在给定值或范围的5％内。
本发明的组合包括选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂(PI3K)化合物或其药学上可接受盐。
WO2006/122806和WO2008/103636描述咪唑喹啉衍生物，发现其抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性。适合本发明的特定咪唑喹啉衍生物、其制备和含有其的合适药物制剂描述于WO2006/122806和WO2008/103636，并且包括式(I)化合物。
其中
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立选自下组的1个或2个取代基取代；卤素；未取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被独立选自下组的1个或2个取代基取代的氨基：低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基；未取代或被独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的1个或2个取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或哌嗪基取代的吡啶基，所述哌嗪基是未取代或被低级烷基取代的；未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或用烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基；
前提是若n＝1，则携带基团R6的N原子具有正电荷；
R7是氢或氨基。
式(I)化合物定义所用的基团和符号具有如WO2006/122806所公开的意义，所述出版物通过引用全文纳入本申请。
一种磷脂酰肌醇3激酶抑制剂即式(I)化合物可以游离碱或其药学上可接受盐形式存在于组合中。式(I)化合物的合适盐包括例如作为酸加成盐形成的那些，优选用有机或无机酸。例如，合适的无机酸是氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。例如，合适的有机酸是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-或3-甲苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸，N-环己基氨基磺酸，N-甲基-、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸如抗坏血酸。
用于本发明组合的优选式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(“化合物A”)或其单甲苯磺酸盐和8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(“化合物B”)。例如，2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈和其单甲苯磺酸盐的合成分别描述于WO2006/122806的实施例7和152-3。例如，8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成描述于WO2006/122806的实施例86。在一个优选实施方式中，式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(“化合物A”)或其单甲苯磺酸盐。
WO07/084786描述嘧啶衍生物，发现其抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的活性。适合本发明的特定磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂、其制备和含有其的合适药物制剂描述于WO07/084786，且包括式(II)化合物：
其中W是CRw或N，其中
Rw选自下组：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺酰胺；
R1选自下组：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a
(23)-SO2NRlaR1b，其中
R1a和R1b独立选自下组：
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；
R2选自下组：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代和未取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，其中
R2a和R2b独立选自下组：
(a)氢和
(b)取代或未取代的烷基；
R3选自下组：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(14)-NR3aR3b，
(13)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，其中
R3a和R3b独立选自下组：
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；和
R4选自下组：
(1)氢，和
(2)卤素。
式(II)化合物定义所用的基团和符号具有如WO07/084786所公开的意义，所述出版物通过引用全文纳入本申请。
磷脂酰肌醇3激酶抑制剂即式(II)化合物可以游离碱或其药学上可接受盐形式存在于组合中。所述盐能在最终化合物分离和纯化期间原位制备，或通过分别使碱或酸官能团与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。式(II)化合物的合适盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、和十一酸盐。同样，所述碱性含氮基团能用诸如以下的试剂季胺化：卤代烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以及碘；二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物例如十一烷基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴以及碘，芳烷基卤化物例如苯甲基和苯乙基溴，等等。
可用于形成药学上可接受酸加成盐的酸示例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、柠檬酸，以及酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸。
药学上可接受盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等和碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
用于本发明组合的优选式(II)化合物是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(下文的“化合物C”)或其盐酸盐。化合物C的合成描述于WO 2007/084786的实施例10，所述专利内容通过引用纳入本文。
本发明组合还包括17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐。合适17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂的示例包括但不限于1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮、酮康唑、醋酸阿比特龙、阿比特龙和TOK-001(Galeterone)或其药学上可接受盐。
所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐优选是醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐。醋酸阿比特龙(CAS登录号154229-18-2)是通过化学名(3S,10R,13S)-10,13-二甲基-17-吡啶-3-基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯[a]菲-3-基]乙酸酯)和式(III)了解的化合物。
醋酸阿比特龙可作为市售获自杨森生物技术公司(JanssenBiotech,Inc.)并公开于PCT国际申请WO 93/20097，所述申请内容通过引用纳入本文。醋酸阿比特龙体内转化成阿比特龙，阿比特龙是抑制CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)的雄激素生物合成抑制剂。
醋酸阿比特龙的优选盐包括但不限于乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、烷基磺酸盐(包括甲基磺酸盐或甲磺酸盐)和酒石酸盐。本领域技术人员应理解所述盐能在最终化合物分离和纯化期间原位制备，或通过分别使碱或酸官能团与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。
所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐优选是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。化合物1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐是CYP17和CYP11B2的新型非甾类、可逆、有效双重抑制剂，具有下式：
并公开于美国专利号8,263,635。CYP17是皮质醇和性类固醇的前体产生的关键酶。CYP11B2(醛固酮合酶)是参与醛固酮生成的甾类羟化酶CYPP450氧化酶。所述化合物以游离碱或其任何常规药学上可接受盐形式使用，包括但不限于乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、烷基磺酸盐(包括甲基磺酸盐或甲磺酸盐)和酒石酸盐。本领域技术人员应理解所述盐能在最终化合物分离和纯化期间原位制备，或通过分别使碱官能团与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。
含以下的组合在下文中称为本发明组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐。
在本发明的一个优选实施方式中，所述组合包括(a)选自化合物A、化合物B或化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述组合包括(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂化合物A或其药学上可接受盐，和(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述组合包括(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂化合物C或其药学上可接受盐，(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐。
在本发明的一个优选实施方式中，所述组合包括(a)选自化合物A、化合物B或化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述组合包括(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂化合物A或其药学上可接受盐，和(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述组合包括(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂化合物C或其药学上可接受盐，(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。
肿瘤疾病如肿瘤病的性质是多因素的。某些情况下，可组合有不同作用机制的药物。然而，仅考虑有不同作用方式的任何药物组合不必定产生具有有利效果的组合。
已发现给予本发明组合可用于治疗肿瘤疾病对象，尤其是前列腺癌。本发明中，给予本发明组合与任一单一疗法相比会产生更有益的治疗，如协同或改善的抗增殖效果，例如涉及延迟肿瘤疾病发展或肿瘤体积变化。
在一个优选的实施方式中，本发明组合特别适合治疗前列腺癌患者(包括但不限于去势抵抗性前列腺癌)。
根据本发明，肿瘤疾病尤其是前列腺癌患者可分开、同时或依次给予(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，和(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐，以治疗所述肿瘤。
适合用本发明组合治疗的肿瘤疾病示例包括但不限于良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、或胃肠癌。
在一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是前列腺癌。
在另一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是耐受17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(特别是醋酸阿比特龙)或其药学上可接受盐治疗的前列腺癌。在另一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是耐受醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐治疗的去势抵抗性前列腺癌。
在另一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是耐受17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂(特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮)或其药学上可接受盐治疗的前列腺癌。在另一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是耐受1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐治疗的去势抵抗性前列腺癌。
给予本发明组合可能不仅产生有益效果，如相较式(I)化合物、式(II)化合物和/或17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐的治疗效果，例如协同治疗效果，如涉及缓解、延迟症状进展或抑制症状，而且还产生令人惊讶的有益效果，如与施用一种本发明组合所用药物活性成分的单一疗法相比，副作用更少、生活质量提高或发病率降低。
另一益处是能采用更低剂量的本发明组合活性成分，例如剂量不仅通常更小，而且施用频率更低，或能用于减少单独给予一种组合伴侣时观察到的副作用发生。这依据待治疗患者的愿望和需求。
通过已建立的试验模型可显示，本发明组合产生本文之前描述的有益效果。本领域技术人员完全能选择相关试验模型以证明所述有益效果。例如，本发明组合的药理学活性可在临床研究或试验过程中得到证明，基本如下文所述。
例如，合适的临床研究特定是在患有肿瘤疾病，尤其是前列腺癌(包括但不限于去势抵抗性前列腺癌)、耐受醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐治疗的肿瘤疾病的患者中进行的开放标签、剂量递增研究。这类研究特别证明本发明组合的治疗剂的协同性。可直接通过这些本领域技术人员已知研究的结果确定对肿瘤疾病的有益效果。这些研究尤其适合比较用任一治疗剂的单一疗法和本发明组合的效果。在一个实施方式中，增加选自式(I)化合物如化合物A或B或式(II)化合物如化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂的剂量，直至达到最大耐受剂量，以固定剂量给予17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂如醋酸阿比特龙。或者，选自式(I)化合物如化合物A或B或式(II)化合物如化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂可以固定剂量给予，而17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂如醋酸阿比特龙的剂量可增加。各患者能每日或间歇性接受磷脂酰肌醇3激酶抑制剂给药。所述治疗的功效可在这类研究中确定，如在12、18或24周后，通过每6周评估症状评分确定。
在另一个实施方式中，增加选自式(I)化合物如化合物A或B或式(II)化合物如化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂的剂量，直至达到最大耐受剂量，以固定剂量给予17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂如1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮。或者，选自式(I)化合物如化合物A或B或式(II)化合物如化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂可以固定剂量给予，而17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂如1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮的剂量可增加。各患者能每日或间歇性接受磷脂酰肌醇3激酶抑制剂给药。所述治疗的功效可在这类研究中确定，如在12、18或24周后，通过每6周评估症状评分确定。
一方面，本发明提供含针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本发明组合的药物组合物。此组合物中，组合伴侣(a)和(b)以单一制剂或单位剂型通过任何合适途径给予。所述单位剂型还可以是固定组合。
另一方面，本发明提供分别含针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的组合伴侣(a)或组合伴侣(b)的药物组合物，所述组合伴侣同步但分开给予，或依次给予。
用于分开给予组合伴侣或以固定组合给药的药物组合物即含本发明组合的单一盖伦组合物可以本身已知的方式制备，且适合经肠如口服或直肠以及胃肠外给予包括人在内的对象(温血动物)，包括治疗有效量的至少一种上述单独药物活性组合伴侣，或与一种或多种药学上可接受载体组合，尤其适合经肠或胃肠外施用。
所述新型药物组合物可包含约0.1％-约99.9％，优选约1％-约60％的活性成分。
例如，用于联合治疗(包括固定组合或非固定组合)、经肠或胃肠外给药的药物制品或组合物是采用单位剂型的那些，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂、或安瓶。除非另有说明，其以本身已知的方式制备，例如通过本领域技术人员清楚了解的多种常规混合、粉碎、造粒、包糖衣、溶解、冻干工艺或制造技术。应理解各剂型单独剂量所含组合伴侣的单位内容物本身不需构成有效量，因为必要的有效量可通过给予多个剂量单位而达到。
含试剂组合或试剂组合中个体试剂的单位剂型可采用封装于胶囊如明胶胶囊内的微片剂形式。为此，能采用药物制剂所用的明胶胶囊，如获自辉瑞(Pfizer)的称为CAPSUGELTM的硬明胶胶囊。
本发明的单位剂型可任选进一步包括用于药物的额外常规载体或赋形剂。所述载体示例包括但不限于崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、和填充剂、稀释剂、着色剂、调味剂和防腐剂。本领域普通技术人员可根据特定所需剂型性质通过常规实验选择一种或多种上述载体，而没有任何过度负担。所用各载体的量能在本领域常规范围内变化。下列通过引用全文纳入本文的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见《药用赋形剂手册》(TheHandbook of Pharmaceutical Excipients),第4版,Rowe等编,美国药学会(American Pharmaceuticals Association)(2003)；和《雷明顿：药物科学与实践》(Remington:the Science and Practice of Pharmacy),第20版,Gennaro编,利平科特威廉斯.威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)(2003)。
通过将一种或多种常规载体在熔融制粒前或期间纳入初始混合物或通过在口服剂型中组合一种或多种常规载体与颗粒，这些可选的额外常规载体可纳入口服剂型。在后一种实施方式中，合并的混合物能通过例如V型混合机进一步混合，随后压制成或成型为片剂，例如单层片剂、由胶囊封装、或填装入小药袋。
药学上可接受崩解剂的示例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，如ISP(InternationalSpecialty Products)(新泽西州韦恩)的POLYPLASDONE XLTM；交联羧甲基纤维素钠或可斯卡麦勒斯钠，例如FMC的AC-DI-SOLTM；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶。所述崩解剂存在的量可以是约0％-约10％的组合物重量。在一个实施方式中，所述崩解剂存在的量是约0.1％-约5％的组合物重量。
药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素如FMC(宾夕法尼亚州费城)的AVICEL PH，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，如陶氏化学公司(Dow Chemical Corp.)(密歇根州米德兰)的METHOCELTM；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；以及明胶。所述粘合剂存在的量可以是约0％-约50％的组合物重量，例如2％-20％的组合物重量。
药学上可接受润滑剂和药学上可接受助流剂的示例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。所述润滑剂存在的量可以是约0％-约10％的组合物重量。在一个实施方式中，所述润滑剂存在的量可以是约0.1％-约1.5％的组合物重量。所述助流剂存在的量可以是约0.1％-约10％的组合物重量。
药学上可接受填充剂和药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。例如，所述填充剂和/或稀释剂存在的量可以是约0％-约80％的组合物重量。
本发明的组合伴侣(a)和(b)(例如，选自式(I)化合物如化合物A或B或式(II)化合物如化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，和17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂如醋酸阿比特龙)可以组合、本文所公开药物组合物和剂型的形式存在，其比例范围为1:1-1:100，更优选1:20。
在一个优选的实施方式中，组合伴侣化合物A或其药学上可接受盐和醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐存在的剂量比例范围为每日1:1-1:3，更优选每日1:1.25、1:1.5或1:1.25。
在一个优选的实施方式中，组合伴侣化合物C或其药学上可接受盐和醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐存在的剂量比例范围为每日1:5-1:20，更优选每日1:10、1:12.5或1:16.6。
本发明的组合伴侣(a)和(b)(例如，选自式(I)化合物如化合物A或B或式(II)化合物如化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，和17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂如1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮)可以组合、本文所公开药物组合物和剂型的形式存在，其比例范围为1:1-1:100，更优选1:20。
在一个优选的实施方式中，组合伴侣化合物A或其药学上可接受盐和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐存在的剂量比例范围为每日1:1-1:3，更优选每日1:1.25、1:1.5或1:1.25。
在一个优选的实施方式中，组合伴侣化合物C或其药学上可接受盐和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐存在的剂量比例范围为每日1:5-1:20，更优选每日1:10、1:12.5或1:16.6。
产生功效而无毒性的药物化合物的最优比例、单独和组合剂量、以及浓度是基于活性成分对靶位点的可及性，并用本领域技术人员已知方法测定。
根据本发明，治疗有效量的本发明组合各组合伴侣可同时或以任何顺序依序给药，所述组分可分开或作为固定组合给药。例如，本发明所述治疗肿瘤疾病的方法可包括(i)给予游离或药学上可接受盐形式的第一试剂(a)，和(ii)给予游离或药学上可接受盐形式的第二试剂(b)，同时或以任何顺序依序给药，采用治疗上共同有效量，优选协同有效量，如对应于本文所述量的每日或间歇性剂量。本发明组合的个体组合伴侣可在治疗进程的不同时间分开给药，或以分开或单个组合形式同步给药。此外，术语“给予”还包括使用体内转化成组合伴侣的组合伴侣前药。因此，本发明应理解成涵盖所有这类同时或交替治疗的方案且术语“给予”应作相应解释。
本发明组合所用各组合伴侣的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、给药模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因素选择，包括给药途径和患者的肾及肝功能。掌握普通技术的临床医生或医师能容易确定和处方缓解、抵消或阻滞病症进展所需的有效量单一活性成分。
各组合伴侣的有效剂量可能需要一种化合物相较该组合的其它化合物更频繁给药。因此，为允许适当给药，包装的药物产品可包括一种或多种含化合物组合的剂型以及一种或多种含化合物组合之一但不是该组合其它化合物的剂型。
用于本发明组合的组合伴侣作为单一药物市售形式施用时，其剂量和给药模式能依据各市售药物包装说明书所提供的信息，除非本文他处另有提及。
待给予温血动物如约70kg体重人的式I化合物尤其是化合物A或其药学上可接受盐的剂量优选是每人每天约3mg-约5g，更优选约10mg-约1.5g，更优选约100mg–约1200mg，最优选约100mg–约1000mg，优选分成1-3个单一剂量，其可以例如具有相同大小。
式II化合物尤其是化合物C优选以每日约0.001-1000mg/kg体重的剂量范围每天给药，更优选1.0-30mg/kg体重。在一个优选的实施方式中，式I化合物尤其是化合物C的剂量范围是约10mg-约2000mg/天，特别是所述温血动物是成年动物时。
所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐特别是醋酸阿比特龙，优选以约0.01mg/kg体重/日-约100mg/kg体重/日的剂量范围给药。在一个优选的实施方式中，对约70kg体重的成年人而言，醋酸阿比特龙的剂量范围是约750-1000mg/天，优选分成1-4个单一剂量，其可以例如具有相同大小。
所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，优选以约0.01mg/kg体重/日-约300mg/kg体重/日的剂量范围给药。在一个优选的实施方式中，对约70kg体重的成年人而言，1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮的剂量范围是约10-1000mg/天，优选分成1-4个单一剂量，其可以例如具有相同大小。
用于治疗肿瘤疾病的各组合伴侣的最优剂量能用已知方法就各个体凭经验确定，且会取决于多种因素，所述因素包括但不限于疾病进展程度；个体年龄、体重、总体健康、性别和饮食；给药时间和途径；个体服用的其它药物。最优剂量可用本领域熟知的常规测试和过程确定。
可与载体材料组合形成单一剂型的各组合伴侣量会根据所治疗个体和特定给药模式而变化。在一些实施方式中，含本文所述试剂组合的单位剂型会包含所述试剂单独给药时通常给予的各组合试剂量。
剂量频率可根据所用化合物和待治疗特定病症而变化。一般，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。一般用适合所治疗病症的试验来监控患者的疗效，所述试验为本领域普通技术人员熟知。
本发明组合用于抑制肿瘤生长。在一个优选的实施方式中，用本发明组合治疗的疾病是前列腺癌。
本发明涉及治疗肿瘤疾病的方法，包括向所需对象给予一定量的本发明组合，其在治疗上共同有效抵御所述肿瘤疾病。用本发明组合治疗的疾病特定是前列腺癌，优选去势抵抗性前列腺癌。
此外，本发明还提供抑制肿瘤疾病，尤其是前列腺癌患者中转移形成的方法，所述方法包括向所需对象给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的本发明组合。
此外，本发明还涉及本发明组合在治疗肿瘤疾病尤其是前列腺癌中的应用，以及在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
本发明还涉及选自式(I)化合物如化合物A或B或者式(II)化合物如化合物C的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐与17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐的组合在制备用于治疗肿瘤疾病，尤其是前列腺癌的药物中的应用。
在本发明的另一方面，本发明组合还与至少一种额外治疗剂一起给药以用于治疗肿瘤疾病或用于抑制肿瘤疾病对象中的转移形成。可与本发明组合一起给药的适当额外治疗剂包括但不限于类固醇，如皮质类固醇或糖皮质激素。合适类固醇的示例包括但不限于氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、强的松和其组合，以及其任何药学上可接受盐。
所述类固醇优选是强的松或其药学上可接受盐。强的松(CAS登录号53-03-2)市售可得且具有式(IV)
在一个实施方式中，本发明提供含同时、分开或依次使用的以下药剂的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂优选是类固醇。所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂更优选是醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，本发明包括含以下的组合：(a)化合物A或其药学上可接受盐，(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和(c)强的松或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，本发明包括含以下的组合：(a)化合物C或其药学上可接受盐，(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和(c)强的松或其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，本发明提供含同时、分开或依次使用的以下药剂的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂优选是类固醇。所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂更优选是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，本发明包括含以下的组合：(a)化合物A或其药学上可接受盐，(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐，和(c)强的松或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，本发明包括含以下的组合：(a)化合物C或其药学上可接受盐，(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐，和(c)强的松或其药学上可接受盐。
类固醇尤其是强的松，可给予的剂量范围是约0.5mg-约20mg/天，分成1-3个单一剂量。在一个优选的实施方式中，强的松以10mg/天的剂量给药，分成2个单一剂量。在一个优选的实施方式中，强的松以5mg、每天2次的剂量给药(5m.g.B.I.D.)。
本发明的组合伴侣(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐、(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂特别是醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐、和(c)至少一种额外治疗剂可在组合、本文所公开药物组合物和剂型中存在，其比例范围为1:100:1-100:100:1，更优选6:100:1-80:100:1。在优选实施方式中，所述额外治疗剂是强的松。
在一个优选的实施方式中，组合伴侣化合物A或其药学上可接受盐、醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐以及强的松或其药学上可接受盐存在的剂量比例范围是每日40:100:1-80:100:1、40:100:1、60:100:1或80:100:1。
在一个优选的实施方式中，组合伴侣化合物C或其药学上可接受盐、醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐以及强的松或其药学上可接受盐存在的剂量比例范围是每日6:100:1-10:100:1、6:100:1、8:100:1或10:100:1。
本发明还包括用于治疗肿瘤疾病的含以下的药物组合物：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
本发明的组合伴侣(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐、(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐、和(c)至少一种额外治疗剂可在组合、本文所公开药物组合物和剂型中存在，其比例范围为1:100:1-100:100:1，更优选6:100:1-80:100:1。在优选实施方式中，所述额外治疗剂是强的松。
在一个优选的实施方式中，组合伴侣化合物A或其药学上可接受盐、1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐以及强的松或其药学上可接受盐存在的剂量比例范围是每日40:100:1-80:100:1、40:100:1、60:100:1或80:100:1。
在一个优选的实施方式中，组合伴侣化合物C或其药学上可接受盐、1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐以及强的松或其药学上可接受盐存在的剂量比例范围是每日6:100:1-10:100:1、6:100:1、8:100:1或10:100:1。
本发明还包括用于治疗肿瘤疾病的含以下的药物组合物：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
根据本发明的一方面，含以下的组合用于治疗肿瘤疾病：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。可用本组合治疗的肿瘤疾病示例包括但不限于良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、或胃肠癌。
根据本发明的一方面，含以下的组合用于治疗肿瘤疾病：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。可用本组合治疗的肿瘤疾病示例包括但不限于良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、或胃肠癌。
在一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤疾病是前列腺癌。
在另一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是耐受醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐治疗的前列腺癌。在另一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是耐受醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐治疗的去势抵抗性前列腺癌。
本发明还涉及治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
在一个实施方式中，所述额外治疗剂是类固醇，如皮质类固醇或糖皮质激素。在另一个实施例中，所述额外治疗剂是选自下组的类固醇：氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、强的松和其组合，以及其任何药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)化合物A或其药学上可接受盐，(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和(c)强的松或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)化合物C或其药学上可接受盐，(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和(c)强的松或其药学上可接受盐。
本发明还涉及抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是醋酸阿比特龙，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
在另一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是耐受醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐治疗的前列腺癌。在另一个优选的实施方式中，所治疗肿瘤是耐受醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐治疗的去势抵抗性前列腺癌。
本发明还涉及治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
在一个实施方式中，所述额外治疗剂是类固醇，如皮质类固醇或糖皮质激素。在另一个实施例中，所述额外治疗剂是选自下组的类固醇：氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、强的松和其组合，以及其任何药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)化合物A或其药学上可接受盐，(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐，和(c)强的松或其药学上可接受盐。
在另一个实施方式中，本发明涉及治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)化合物C或其药学上可接受盐，(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐，和(c)强的松或其药学上可接受盐。
本发明还涉及抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需患者给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的含以下的组合：(a)选自式(I)化合物或式(II)化合物的磷脂酰肌醇3激酶抑制剂或其药学上可接受盐，(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，特别是1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，或其药学上可接受盐，和(c)至少一种额外治疗剂。
在一个实施方式中，所述额外治疗剂是类固醇，如皮质类固醇或糖皮质激素。在另一个实施例中，所述额外治疗剂是选自下组的类固醇：氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、强的松和其组合，以及其任何药学上可接受盐。
此外，本发明提供含本发明组合作为活性成分，以及用于其在治疗肿瘤疾病尤其是前列腺癌中同时、分开或依次应用的说明书的商业包装。
由编号、通用名和商品名确定的活性成分结构可获自标准纲要《默克索引》("The Merck Index")的现行版本或获自数据库，如国际专利(PatentsInternational)，如IMS世界出版物(IMS World Publications)。其对应内容通过引用纳入本文。
下列实施例阐明上述发明；但不意在以任何方式限制发明范围。本发明药物组合的有益效果还能由相关领域技术人员已知的其它测试模型确定。
如本文所述，本发明组合的功效可在动物试验模型以及临床研究中体外证明。例如，本发明所述式(I)化合物的效用可根据下述方法加以证明：
实施例1：临床试验
进行一临床研究，该研究使用(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，其是化合物A或其单甲苯磺酸盐或者化合物C或其盐酸盐，联合(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和(c)强的松，以在醋酸阿比特龙疗法失败后治疗去势抵抗性前列腺癌患者。
在诊断有去势抵抗性前列腺癌且醋酸阿比特龙疗法失败的患者中进行所述组合的开放标签、非盲研究，该组合包括(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐或者化合物C或其盐酸盐，(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和(c)强的松。第一期中，进行剂量递增研究以确定诊断有去势抵抗性前列腺癌患者在醋酸阿比特龙疗法失败后对以下的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐放大剂量(RDE)：(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与醋酸阿比特龙和强的松的组合(下文称为“化合物A臂1”)和(b)化合物C或其单盐酸盐与醋酸阿比特龙和强的松的组合(下文称为“化合物C臂1”)。第一期中，化合物A臂1招募约15-25个患者，化合物C臂1招募约10-20个患者。第二期中，实施剂量放大期以研究醋酸阿比特龙疗法失败后，诊断有去势抵抗性前列腺癌患者中以下物质的抗肿瘤活性：(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与醋酸阿比特龙和强的松的组合(下文称为“化合物A臂2”)和(b)化合物C或其单盐酸盐与醋酸阿比特龙和强的松的组合(下文称为“化合物C臂2”)。第二期中，化合物A臂2招募约35-45个患者，化合物C臂2招募约35-45个患者。治疗患者，直到疾病进展、毒性不可接受、死亡、或由于任何其它原因而中断研究治疗。
对于临床研究，“醋酸阿比特龙疗法失败”定义为单独醋酸阿比特龙疗法或醋酸阿比特龙疗法联合强的松或皮质类固醇治疗后，去势抵抗性前列腺癌进展，所述药剂通过局部应用、吸入、滴眼剂或局部注射来给药。第一期中，患者根据前列腺癌工作组2(PCWG2)标准对于先前醋酸阿比特龙疗法有记载的进行性疾病，根据至少一种下列标准：(a)患者仅基于血清标志物前列腺特异性抗原(PSA)水平上升而进展，其中上升值序列在至少1周间隔的三(3)个连续情况下出现且具有5.0ng/mL最低水平以加入研究，(b)患者根据实体瘤疗效评价标准(“RECIST”)显示疾病进展，独立于PSA水平，和/或(c)患者根据PCWG2仅有骨进展。第二期中，患者必须先前有前列腺特异性抗原反应，然后在醋酸阿比特龙疗法中有记载的前列腺特异性抗原(“PSA”)进展。“PSA进展”定义为至少1周间隔的三(3)个连续情况下的PSA上升水平序列且具有5.0ng/mL最低水平以加入研究。
潜在患者于治疗开始前7-28天内筛选。下列入组和排除标准定义符合研究要求的患者：
入组标准：符合此研究要求的患者是满足所有下列标准的那些患者：
·成年男性≥18岁
·美国东部肿瘤协作组体能状况评分≤2
·患者具有去势水平的睾酮(<＝50ng/dL或1.7nmol/L)。(去势状态必须通过持续的促性腺素释放激素(GnRH)类似物来维持，除非患者接受外科睾丸切除术)。
·组织学或细胞学确认诊断晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌。
·醋酸阿比特龙疗法失败后，晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌发展。
·患者有不超过两线在先化疗，包括细胞毒剂(如多西他赛)。
·中断所有抗雄激素、抗肿瘤或调查型治疗>＝4周(就比卡鲁胺而言6周)。患者有如下列实验室值定义的合适骨髓和器官功能：
第一期的额外入组标准(仅剂量递增部分)：
·患者根据PCWG2标准针对先期治疗有记载的进行性疾病：
·患者仅基于前列腺特异性抗原(PSA)水平上升而进展，其应具有至少1周间隔的3个连续情况下的上升值序列且应具有5.0ng/mL最低水平以加入。
·患者根据RECIST显示疾病进展，符合独立于PSA。
·患者根据PCWG2仅有骨进展。
第二期的额外入组标准(仅剂量放大部分)：
·患者先前有前列腺特异性抗原(PSA)反应，然后在醋酸阿比特龙疗法中有记载的PSA进展。
·“PSA进展”定义为至少1周间隔的3个连续情况下的上升值序列且应具有5.0ng/mL最低水平以加入。
·醋酸阿比特龙是研究的剂量放大部分招募前的最终治疗，且在醋酸阿比特龙与加入研究之间不允许任何其它抗癌治疗。
排除标准：符合此研究要求的患者是不满足任何下列标准的那些患者：
·先前用PI3K通路抑制剂(如PI3K、AKT、mTOR抑制剂)、酮康唑、或其它CYP17抑制剂(除了AA)、或MDV3100治疗。
·患者有活跃的不受控或症状性中枢神经系统(CNS)转移。有受控和无症状CNS转移的患者可参与此试验。如此，所述患者必须在此研究治疗开始前>28天完成任何先前CNS转移治疗(包括放疗和/或手术)。
·控制不良的高血压(如收缩压>＝160mmHg或舒张压>＝95mmHg)
·患者在检查心电图时有就心律校正的QT间期(QTcF)>480msec，采用Fridericia公式(用就心律校正的QT间期，采用Fridericia公式)，具有短/长QT综合征、或QT间期延长/尖端扭转史。
·患者目前接受药物治疗，所述药物具有延长QT间期或诱导尖端扭转的已知风险，所述治疗在治疗开始前不能中断或转换到不同药物。
·患者目前接受用皮质类固醇或另一免疫抑制剂的增加或长期治疗(>5天)，因为长期给予皮质类固醇(>5天)能诱导CYP3A4。允许下列皮质类固醇：
a.强的松5mg BID，作为研究治疗一部分；
b.局部施用(如皮疹)、吸入喷雾(如阻塞性气道疾病)、滴眼剂或局部注射(如关节内)
·患者有可能显著改变研究药物吸收的胃肠(GI)功能损伤或GI病(如溃疡病、不受控的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除)
·患者有活动性重郁症发作、躁郁症(I或II型)、强迫性精神障碍、精神分裂症的医学记载史，自杀企图或意念、或杀人意念史(如对自身或他人造成伤害的风险)和/或(a)患者具有≥CTCAE 3级焦虑，(b)患者的广泛性焦虑量表(GAD-7)情绪量表得分≥15，或(c)患者的病人健康问卷量表(PHQ-9)得分≥12。
·患者由于醋酸阿比特龙相关毒性(即醋酸阿比特龙治疗中的严重不良事件、不良事件、肝毒性)而经历剂量降低和/或治疗中断。
第二期的额外排除标准(仅剂量放大部分)：
·患者在醋酸阿比特龙与加入研究之间接受任何抗癌系统治疗
筛选期间，评价患者诊断和癌症程度(包括分期、加入研究时疾病的组织学/细胞学和位点、PSA史和PSA水平)、人口统计学、医学史、先前抗肿瘤治疗、第一剂量前28天内服用的所有药物和显著非药物疗法、和其它物理特性(如生命体征、身高、体重、身体检查、ECOG、实验室评估血液、ECG、心脏成像、CT/MRI和骨扫描评价肿瘤以及其它放射学评价(若有临床表现)、和情绪)。
临床研究的第一期(剂量递增)中，主要目标是确定(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与醋酸阿比特龙组合的MTD和/或RDE以及(b)化合物C或其单盐酸盐与醋酸阿比特龙组合的MTD和/或RDE。次要目标是确定12周时相比基线的PSA百分比变化以及任何时间相比基线的最佳百分比变化，如用瀑布图所计算。就第一期患者计算12周时或稍后PSA相比基线降低至少30％的患者比例。
化合物A臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)200mg化合物A，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为400mg；(b)1000mg醋酸阿比特龙，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物C臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)60mg化合物C，口服，每日1次(Q.D.)；(b)1000mg醋酸阿比特龙，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物A可以其游离碱或其单甲苯磺酸盐形式给药。完整治疗周期定义为由以下组成的35个日历日：(a)7天磨合期，其中醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐每日一次给予且强的松每日二次给予和(b)28天联合治疗期，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予且醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐每日一次给予。用化合物A或其单甲苯磺酸盐的联合治疗开始于周期1的第8天。第一治疗周期的最后一天是第35天。化合物A臂1的所有后续治疗周期由28个日历日组成，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予且醋酸阿比特龙每日一次给予。
化合物C臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)60mg化合物C，口服，每日1次(Q.D.)；(b)1000mg醋酸阿比特龙，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物C可以其游离碱或其单盐酸盐形式给药。完整治疗周期由28个日历日组成，其中化合物C或其单盐酸盐和醋酸阿比特龙每日一次给予且强的松每日二次给予。完整治疗周期的最后一天是第28天。
约3-6个患者的组以下一剂量水平治疗。各组由新招募患者组成。为说明第一治疗周期中漏失的可能性(如由于早期疾病进展)，可招募多至2个额外患者，假如这些额外患者能在第三患者首次给药化合物A或其单甲苯磺酸盐后14天内治疗。如下就化合物A臂1组定义临床研究剂量递增期的剂量水平：
此外，如下就化合物C臂1组定义临床研究剂量递增期的剂量水平：
第一期中，个体剂量取决于患者加入研究时的当前剂量水平。由控制过量用药的剂量递增(EWOC)原则指导的5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型用于剂量水平选择以及测定化合物A联合治疗和化合物C联合治疗的MTD和/或RDE。若患者在周期1中经历剂量限制性毒性(DLT)，或满足最小治疗暴露和所需安全评估，则患者被认为就剂量测定集而言可评估，如下列标准所定义：
(a)化合物A臂1组中的患者：最小暴露标准是周期1的第8天与第35天之间，醋酸阿比特龙和化合物A或其单甲苯磺酸盐的28个全日计划剂量中的至少21个。
(b)化合物C臂1组中的患者：最小暴露标准是周期1的第1天与第28天之间，醋酸阿比特龙和化合物C或其单盐酸盐的28个全日计划剂量中的至少21个。
(c)患者应在周期1中完成所需安全性评估，程度为研究者或医师能确定此给药组的周期1中不出现无法接受的毒性。
为确定剂量递增中下一组的剂量水平，评估可用毒性信息(包括剂量限制性毒性和非剂量限制性毒性的不良事件)、药代动力学、药效学、功效信息和5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)的推荐。各联合治疗的5参数BLRM拟合剂量递增中积累的周期1剂量限制性毒性数据(即缺乏或存在DLT)以对醋酸阿比特龙和化合物A或化合物C在组合给予时的剂量-毒性关系建模。下一组的剂量不超过5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型允许的最大剂量。各组的周期1完成后，BLRM用于提出关于下一剂量水平的建议，除了下列：
·如果组内前3个患者中的2个经历剂量限制性毒性(DLT)，暂停该组的其它招募。在额外患者加入研究前，BLRM用此新信息更新。
·如果决定提升至更高剂量水平，但周期1中一个或多个以先前剂量水平治疗的额外患者经历剂量限制性毒性(DLT)，则BLRM在任何其他患者加入更高剂量水平前进行更新。
继续剂量递增，直到鉴别MTD和/或RDE。
剂量限制性毒性(DLT)定义为不良事件或异常实验室值，其评价为与以下无关：疾病、疾病进展、并发疾病、或第一周期内出现并满足下面所含任何标准的联合用药。所有分级采用国家癌症研究所-不良事件的通用术语标准(NCI CTCAE),4.03版，其通过引用全文纳入本文。出于剂量递增决定目的，就所述药物组合考虑下列DLT：
表1
其它DLT包括(a)周期1的第8-35天不能服用75％或更多计划日剂量，这是由于化合物A臂1的治疗相关不良事件(即第8-35天中>7天的部分给予或未给予化合物A或其单甲苯磺酸盐或者醋酸阿比特龙)；或(b)周期1的第8-35天不能服用75％或更多计划日剂量，这是由于化合物C臂1的治疗相关AE(即第8-35天中>7天的部分给予或未给予化合物C或其单盐酸盐或者醋酸阿比特龙)。
“MTD”定义为第一治疗周期中在大于35％治疗患者内不引起医学上无法接受的剂量限制性毒性的最高药物剂量。通常，MTD是靶毒性概率最高(DLT比率为16％-35％)的测试剂量。“RDE”是推荐进一步用于此临床研究放大部分的剂量。RDE可测定成与MTD相同。如果循环安全特性(长期或总体)以及其它评价如PK提示更佳安全特性而没有显著损失暴露/活性的益处，已公布的RDE还可能低于MTD。
临床研究的第二期(剂量放大)中，主要目标是在诊断有去势抵抗性前列腺癌且醋酸阿比特龙单一疗法失败的患者中确定组合(即醋酸阿比特龙+化合物A或其单甲苯磺酸盐和醋酸阿比特龙+化合物C或其单盐酸盐)的抗肿瘤活性。另一可变目标还是FAS中的患者比例，12周时或稍后的PSA相比基线降低至少30％。患者用化合物A组合(化合物A臂2组)或化合物C组合(化合物C臂2组)以第一期测定的MTD或RDE治疗。在第二期开始的时间点，如果满足所有下列标准，来自早期组的患者能提升剂量到多至MTD：
(a)患者治疗至少4个月(4个周期)；
(b)无治疗相关毒性在当前剂量水平出现，导致先前2个周期的治疗减少或干扰或中断。
这些患者重复1个周期的安全评价方案，如周期1所完成(起始于第1天)。仅在患者完成进行中的周期后，进行剂量递增。
化合物A臂2组的所有治疗周期由28个日历日组成，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予各患者且醋酸阿比特龙每日一次给予。化合物C臂2组的所有治疗周期由28个日历日组成，其中化合物C或其单盐酸盐和醋酸阿比特龙每日一次给予且强的松每日二次给予。完整治疗周期的最后一天是第28天。
治疗患者，直到疾病进展、毒性不可接受、死亡、或由于任何其它原因而中断研究治疗。第二期中没有患者被取代。
功效
第一和第二期中，可通过PSA水平下降变化、PSA进展时间、放射学无进展生存期、放射响应和/或总生存期来评价功效。
定期测量PSA以计算PSA下降和PSA进展时间。PSA进展根据PCWG2如下定义：
(a)对于PSA水平相比基线降低的患者：治疗开始到首次PSA增加的时间，该增加高于最低点≥25％且在最低点之上≥2ng/mL，并且这由3周或更多周后的后续第二值确认(即确认上升趋势)。
(b)对于PSA水平未从基线降低的患者：治疗开始到12周后首次PSA增加的时间，该增加高于基线≥25％且在基线之上≥2ng/mL。
PSA进展时间(TTpP)根据PCWG2如下计算和定义：
(a)对于PSA初始减少的患者，TTpP定义为治疗开始到首次PSA增加的时间，该增加高于最低点≥25％且在最低点之上≥2ng/mL，并且这由3周或更多周后的后续第二值确认。
(b)对于PSA未减少的患者，TTpP定义为治疗开始到首次PSA增加的时间，该增加高于最低点≥25％且在基线之上≥2ng/mL。
最初12周治疗内的PSA增加不视作进展(除非有明确进展征兆)。
放射学无进展生存期根据PCWG2定义为治疗开始到进展(基于局部评价)或任何原因所导致死亡之间的时间。进展定义为出现根据RECIST 1.1的软组织内肿瘤进展或骨内进展。骨扫描进展定义为相较先前扫描出现至少2个新损伤。对于骨扫描，第一评价(第12周)的进展定义为至少2个新损伤，由6周或更多周后的后续扫描确认，显示相较第一评价扫描根据PCWG2有至少2个新的额外骨损伤。对于后续评价，根据PCWG2，骨进展定义为相较先前扫描有至少2个新损伤，且应由6周或更多周后的后续扫描确认。第一评价的CT扫描进展由6周或更多周后的后续扫描根据PCWG2确认。单独分析CT扫描进展(软组织)和骨扫描进展。
放射响应指根据RECIST 1.1的最佳总体响应。
总生存期定义为治疗开始到任何原因所导致死亡日期之间的时间。
如本领域普通技术人员已知，根据中期研究数据初步评价功效。
随访
所有患者在研究治疗的最后一次剂量后接受30天的安全评估。
如果患者未由于疾病进展、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、失访、或撤回功效随访的知情同意书而中断研究治疗，则继续每12周进行肿瘤评估，直到开始新的抗癌治疗、疾病进展、死亡、失访、或撤回功效随访的知情同意书。
每3个月跟踪所有患者的生存状态，无论治疗中断原因如何，直到死亡、失访、或撤回生存随访的知情同意书。如果中期评价需要生存更新，可进行额外生存评估。
实施例2：临床研究
进行一临床研究，该研究使用(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，其是化合物A或其单甲苯磺酸盐或者化合物C或其盐酸盐，联合(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和(c)强的松，以在醋酸阿比特龙疗法失败后治疗去势抵抗性前列腺癌患者。
在诊断有去势抵抗性前列腺癌且醋酸阿比特龙疗法失败的患者中进行所述组合的开放标签、非盲研究，该组合包括(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐或者化合物C或其盐酸盐，(b)醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐，和(c)强的松。第一期中，进行剂量递增研究以确定诊断有去势抵抗性前列腺癌患者在醋酸阿比特龙疗法失败后对以下的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐放大剂量(RDE)：(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与醋酸阿比特龙和强的松的组合(下文称为“化合物A臂1”)和(b)化合物C或其单盐酸盐与醋酸阿比特龙和强的松的组合(下文称为“化合物C臂1”)。第一期中，化合物A臂1招募约15-25个患者，化合物C臂1招募约10-20个患者。第二期中，实施剂量放大期以研究醋酸阿比特龙疗法失败后，诊断有去势抵抗性前列腺癌患者中以下物质的抗肿瘤活性：(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与醋酸阿比特龙和强的松的组合(下文称为“化合物A臂2”)和(b)化合物C或其单盐酸盐与醋酸阿比特龙和强的松的组合(下文称为“化合物C臂2”)。第二期中，化合物A臂2招募约35-45个患者，化合物C臂2招募约35-45个患者。治疗患者，直到疾病进展、毒性不可接受、死亡、或由于任何其它原因而中断研究治疗。
对于临床研究，“醋酸阿比特龙疗法失败”定义为单独醋酸阿比特龙疗法或醋酸阿比特龙疗法联合强的松或皮质类固醇治疗后，去势抵抗性前列腺癌进展，所述药剂通过局部应用、吸入、滴眼剂或局部注射来给药。第一期中，患者根据前列腺癌工作组2(PCWG2)标准对于先前醋酸阿比特龙疗法有记载的进行性疾病，根据至少一种下列标准：(a)患者仅基于血清标志物前列腺特异性抗原(PSA)水平上升而进展，其中上升值序列在至少1周间隔的三(3)个连续情况下出现且具有5.0ng/mL最低水平以加入研究，(b)患者根据实体瘤疗效评价标准(“RECIST”)显示疾病进展，独立于PSA水平，和/或(c)患者根据PCWG2仅有骨进展。第二期中，患者必须先前有前列腺特异性抗原反应，然后在醋酸阿比特龙疗法中有记载的前列腺特异性抗原(“PSA”)进展。“PSA进展”定义为至少1周间隔的三(3)个连续情况下的PSA上升水平序列且具有5.0ng/mL最低水平以加入研究。
潜在患者于治疗开始前7-28天内筛选。下列入组和排除标准定义符合研究要求的患者：
入组标准：符合此研究要求的患者是满足所有下列标准的那些患者：
·成年男性≥18岁
·美国东部肿瘤协作组体能状况评分≤2
·患者具有去势水平的睾酮(<＝50ng/dL或1.7nmol/L)。(去势状态必须通过持续的促性腺素释放激素(GnRH)类似物来维持，除非患者接受外科睾丸切除术)。
·组织学或细胞学确认诊断晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌。
·醋酸阿比特龙疗法失败后，晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌发展。
·患者有不超过两线在先化疗，包括细胞毒剂。
·中断所有抗雄激素、抗肿瘤或调查型治疗>＝4周(就比卡鲁胺而言6周)。不需要中断醋酸阿比特龙。
·患者有如下列实验室值定义的合适骨髓和器官功能：
○嗜中性细胞绝对计数(ANC)>1.0x 109/L
○血小板>100x 109/L(在治疗开始前输血稳定>14天的情况下)
○血红蛋白>9.0g/kL(在治疗开始前输血稳定>14天的情况下)
○ INR<2
○血清肌酐<1.5x ULN且肌酐清除率>45mL/min
○钾、钙(校正用于血清白蛋白)和镁在正常范围内(WNL)
○丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)等于或低于正常范围上限(或在肝转移情况下<3.0x ULN)
○总胆红素等于或低于正常范围上限(或若存在肝转移，则<1.5x ULN；或在吉尔伯特综合征记载详尽的患者中总胆红素<3.0x ULN，直接胆红素在正常范围内，其定义为未接合型高胆红素血症数次发作，来自CBC计数结果的结果正常(包括正常网织红细胞计数和血涂片)、肝功能试验结果正常、和诊断时没有其它有影响的疾病过程)
○空腹血糖(FPG)<120mg/dL或<6.7mmol/L
○ HbA1c<＝8％
○在治疗开始前4周内从所有治疗相关毒性恢复到级别≤1，除了秃头症、上述器官功能和骨髓
○同意在治疗期间和中断后至少16周有效避孕
○患者能吞咽和保持口服药物
第一期的额外入组标准(仅剂量递增部分)：
·患者根据PCWG2标准针对先期治疗有记载的进行性疾病：
·患者仅基于前列腺特异性抗原(PSA)水平上升而进展，其应具有至少1周间隔的3个连续情况下的上升值序列且应具有5.0ng/mL最低水平以加入。
·患者根据RECIST显示疾病进展，符合独立于PSA。
·患者根据PCWG2仅有骨进展。
第二期的额外入组标准(仅剂量放大部分)：
·患者先前有前列腺特异性抗原(PSA)反应，然后在醋酸阿比特龙疗法中有记载的PSA进展。
“PSA进展”定义为至少1周间隔的3个连续情况下的上升值序列且应具有5.0ng/mL最低水平以加入。
·醋酸阿比特龙是研究的剂量放大部分招募前的最终治疗，且在醋酸阿比特龙与加入研究之间不允许任何其它抗癌治疗。
排除标准：符合此研究要求的患者是不满足任何下列标准的那些患者：
·先前用PI3K通路抑制剂(如PI3K、AKT、mTOR抑制剂)、酮康唑、CYP17抑制剂(除了AA)、或MDV3100治疗。
·对任何研究药物或其赋形剂有已知超敏反应和/或禁忌症。
·患者在研究招募的3年内有并发性恶性肿瘤或恶性肿瘤(除了适当治疗的基底或鳞状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌或治疗切除的宫颈癌)。
·患者有活跃的不受控或症状性中枢神经系统(CNS)转移。有受控和无症状CNS转移的患者可参与此试验。如此，所述患者必须在此研究治疗开始前>28天完成任何先前CNS转移治疗(包括放疗和/或手术)且不应接受CNS转移的长期皮质类固醇疗法。
·患者在开始研究药物前接受<28天的大野放射疗法(包括治疗性放射同位素如锶89)或<14天的姑息局限野放射疗法或者未从所述疗法的副作用中恢复。
·患者在开始研究药物前14天内动过大手术或未从主要副作用中恢复。
·患者未从任何先前抗肿瘤治疗的相关副作用中恢复到1级或更佳(除了秃头症、上述骨髓和器官功能)。
·控制不良的高血压(如收缩压>＝160mmHg或舒张压>＝95mmHg)
○患者有活动性心脏病或心功能障碍史，包括下列任意一种：
■加入研究前6个月内有严重或不稳定型心绞痛
■症状性心包炎
■加入研究前6个月内有记载的心肌梗塞或动脉栓塞事件
■有记载的充血性心力衰竭史(纽约心脏病协会心功能分级III-IV)
■有记载的心肌症
○患者左心室射血分数(LVEF)<50％，如多门电路探测(MUGA)扫描或超声波心动图(ECHO)所测定
○患者具有下列任意心脏传导异常
■室性心律失常，除了良性室性早搏
■室上性和节点心律失常，需要起搏器或不受药物控制
■需要起搏器的传导异常
■其它不受药物控制的心律失常
○患者在检查心电图时的QTcF>480msec(采用Fridericia公式)，具有短/长QT综合征、或QT间期延长/尖端扭转史
○患者在检查心电图时有就心律校正的QT间期(QTcF)>480msec(用就心律校正的QT间期，采用Fridericia公式)，具有短/长QT综合征、或QT间期延长/尖端扭转史
·患者目前接受药物治疗，所述药物具有延长QT间期或诱导尖端扭转的已知风险，所述治疗在治疗开始前不能中断或转换到不同药物。
·患者目前接受用皮质类固醇或另一免疫抑制剂的增加或长期治疗(>5天)，因为长期给予皮质类固醇(>5天)能诱导CYP3A4。允许下列皮质类固醇：
a.强的松5mg BID，作为研究治疗一部分；
b.局部施用(如皮疹)、吸入喷雾(如阻塞性气道疾病)、滴眼剂或局部注射(如关节内)
○患者目前接受华法林或其它香豆素源性抗凝剂，用于治疗、预防或其它。允许用肝素、低分子量肝素(LMWH)或磺达肝癸钠治疗
○患者目前接受已知为同工酶CYP3A中等或强抑制剂或诱导剂的药物治疗。患者必须停用强诱导剂至少1周且必须在所述治疗开始前停止强抑制剂。
·患者有可能显著改变研究药物吸收的胃肠(GI)功能损伤或GI病(如溃疡病、不受控的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除)
○患者有任何其它并发的严重和/或不受控医学病症，其在研究者的判断中会禁忌患者参与临床研究(如活动性或不受控的严重感染、慢性胰腺炎、活动性或症状性肝炎、慢性阻塞性或限制型肺病(包括静息时呼吸困难、间质性肺病)、不受控的高血压、肾上腺机能不全等)
○患者有不依从医疗方案或不能签署知情同意书的历史
○患者有已知的HIV感染史(测试不强制)
○患者同时使用其它经批准或试验用抗肿瘤剂
○患者在PHQ-9调查问卷的第9个问题上选择“1、2或3”，该问题涉及自杀想法或意念的可能性(独立于PHQ-9的总分)
·患者有活动性重郁症发作、躁郁症(I或II型)、强迫性精神障碍、精神分裂症的医学记载史，自杀企图或意念、或杀人意念史(如对自身或他人造成伤害的风险)和/或(a)患者具有≥CTCAE 3级焦虑，(b)患者的广泛性焦虑量表(GAD-7)情绪量表得分≥15，或(c)患者的病人健康问卷量表(PHQ-9)得分≥12。
○患者在治疗开始前最后7天中吃酸橙、葡萄柚、葡萄柚杂交体、柚子和异域柑橘类水果(以及其果汁)。允许标准橙汁。
○性活跃的男性不愿在整个研究进程中和治疗停止后16周使用避孕套。
·患者由于醋酸阿比特龙相关毒性(即醋酸阿比特龙治疗中的严重不良事件、不良事件、肝毒性)而经历剂量降低和/或治疗中断。
第二期的额外排除标准(仅剂量放大部分)：
·患者在醋酸阿比特龙与加入研究之间接受任何抗癌系统治疗
筛选期间，评价患者诊断和癌症程度(包括分期、加入研究时疾病的组织学/细胞学和位点、PSA史和PSA水平)、人口统计学、医学史、先前抗肿瘤治疗、第一剂量前28天内服用的所有药物和显著非药物疗法、和其它物理特性(如生命体征、身高、体重、身体检查、ECOG、实验室评估血液、ECG、心脏成像、CT/MRI和骨扫描评价肿瘤以及其它放射学评价(若有临床表现)、和情绪)。
临床研究的第一期(剂量递增)中，主要目标是确定(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与醋酸阿比特龙组合的MTD和/或RDE以及(b)化合物C或其单盐酸盐与醋酸阿比特龙组合的MTD和/或RDE。次要目标是确定12周时相比基线的PSA百分比变化以及任何时间相比基线的最佳百分比变化，如用瀑布图所计算。就第一期患者计算12周时或稍后PSA相比基线降低至少30％的患者比例。
化合物A臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)200mg化合物A，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为400mg；(b)1000mg醋酸阿比特龙，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物C臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)60mg化合物C，口服，每日1次(Q.D.)；(b)1000mg醋酸阿比特龙，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物A可以其游离碱或其单甲苯磺酸盐形式给药。完整治疗周期定义为由以下组成的35个日历日：(a)7天磨合期，其中醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐每日一次给予且强的松每日二次给予和(b)28天联合治疗期，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予且醋酸阿比特龙或其药学上可接受盐每日一次给予。用化合物A或其单甲苯磺酸盐的联合治疗开始于周期1的第8天。第一治疗周期的最后一天是第35天。化合物A臂1的所有后续治疗周期由28个日历日组成，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予且醋酸阿比特龙每日一次给予。
化合物C臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)60mg化合物C，口服，每日1次(Q.D.)；(b)1000mg醋酸阿比特龙，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物C可以其游离碱或其单盐酸盐形式给药。完整治疗周期由28个日历日组成，其中化合物C或其单盐酸盐和醋酸阿比特龙每日一次给予且强的松每日二次给予。完整治疗周期的最后一天是第28天。
约3-6个患者的组以下一剂量水平治疗。各组由新招募患者组成。为说明第一治疗周期中漏失的可能性(如由于早期疾病进展)，可招募多至2个额外患者，假如这些额外患者能在第三患者首次给药化合物A或其单甲苯磺酸盐后14天内治疗。如下就化合物A臂1组定义临床研究剂量递增期的剂量水平：
此外，如下就化合物C臂1组定义临床研究剂量递增期的剂量水平：
第一期中，个体剂量取决于患者加入研究时的当前剂量水平。由控制过量用药的剂量递增(EWOC)原则指导的5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型用于剂量水平选择以及测定化合物A联合治疗和化合物C联合治疗的MTD和/或RDE。若患者在周期1中经历剂量限制性毒性(DLT)，或满足最小治疗暴露和所需安全评估，则患者被认为就剂量测定集而言可评估，如下列标准所定义：
(a)化合物A臂1组中的患者：最小暴露标准是周期1的第8天与第35天之间，醋酸阿比特龙和化合物A或其单甲苯磺酸盐的28个全日计划剂量中的至少21个。
(b)化合物C臂1组中的患者：最小暴露标准是周期1的第1天与第28天之间，醋酸阿比特龙和化合物C或其单盐酸盐的28个全日计划剂量中的至少21个。
(c)患者应在周期1中完成所需安全性评估，程度为研究者或医师能确定此给药组的周期1中不出现无法接受的毒性。
为确定剂量递增中下一组的剂量水平，评估可用毒性信息(包括剂量限制性毒性和非剂量限制性毒性的不良事件)、药代动力学、药效学、功效信息和5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)的推荐。各联合治疗的5参数BLRM拟合剂量递增中积累的周期1剂量限制性毒性数据(即缺乏或存在DLT)以对醋酸阿比特龙和化合物A或化合物C在组合给予时的剂量-毒性关系建模。下一组的剂量不超过5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型允许的最大剂量。各组的周期1完成后，BLRM用于提出关于下一剂量水平的建议，除了下列：
·如果组内前3个患者中的2个经历剂量限制性毒性(DLT)，暂停该组的其它招募。在额外患者加入研究前，BLRM用此新信息更新。
·如果决定提升至更高剂量水平，但周期1中一个或多个以先前剂量水平治疗的额外患者经历剂量限制性毒性(DLT)，则BLRM在任何其他患者加入更高剂量水平前进行更新。
继续剂量递增，直到鉴别MTD和/或RDE。
剂量限制性毒性(DLT)定义为不良事件或异常实验室值，其评价为与以下无关：疾病、疾病进展、并发疾病、或第一周期内出现并满足下面所含任何标准的联合用药。所有分级采用国家癌症研究所-不良事件的通用术语标准(NCI CTCAE),4.03版，其通过引用全文纳入本文。出于剂量递增决定目的，就所述药物组合考虑下列DLT：
表2
其它DLT包括(a)周期1的第8-35天不能服用75％或更多计划日剂量，这是由于化合物A臂1的治疗相关不良事件(即第8-35天中>7天的部分给予或未给予化合物A或其单甲苯磺酸盐或者醋酸阿比特龙)；或(b)周期1的第8-35天不能服用75％或更多计划日剂量，这是由于化合物C臂1的治疗相关AE(即第8-35天中>7天的部分给予或未给予化合物C或其单盐酸盐或者醋酸阿比特龙)。
对于不耐受所定义给药方案的患者，一旦测定DLT，允许剂量调整。对于经历DLT或毒性无法耐受的对象，导致DLT的治疗应停止，直到毒性消退到1级或更佳。对于各药物，允许最大减少2个剂量，且一旦减少，不能再逐步升高。如果剂量中断持续超过连续28天，患者退出研究。如下允许化合物A或其单甲苯磺酸盐的剂量改变：
剂量水平 剂量和方案
当前剂量 200mg BID 300mg BID 400mg BID
减少1剂量水平 100mg BID 200mg BID 300mg BID
减少2剂量水平 中断 100mg BID 200mg BID
减少3剂量水平 中断 中断 100mg BID
“MTD”定义为第一治疗周期中在大于35％治疗患者内不引起医学上无法接受的剂量限制性毒性的最高药物剂量。通常，MTD是靶毒性概率最高(DLT比率为16％-35％)的测试剂量。“RDE”是推荐进一步用于此临床研究放大部分的剂量。RDE可测定成与MTD相同。如果循环安全特性(长期或总体)以及其它评价如PK提示更佳安全特性而没有显著损失暴露/活性的益处，已公布的RDE还可能低于MTD。
临床研究的第二期(剂量放大)中，主要目标是在诊断有去势抵抗性前列腺癌且醋酸阿比特龙单一疗法失败的患者中确定组合(即醋酸阿比特龙+化合物A或其单甲苯磺酸盐和醋酸阿比特龙+化合物C或其单盐酸盐)的抗肿瘤活性。另一可变目标还是FAS中的患者比例，12周时或稍后的PSA相比基线降低至少30％。患者用化合物A组合(化合物A臂2组)或化合物C组合(化合物C臂2组)以第一期测定的MTD或RDE治疗。在第二期开始的时间点，如果满足所有下列标准，来自早期组的患者能提升剂量到多至MTD：
(a)患者治疗至少4个月(4个周期)；
(b)无治疗相关毒性在当前剂量水平出现，导致先前2个周期的治疗减少或
干扰或中断。
这些患者重复1个周期的安全评价方案，如周期1所完成(起始于第1天)。仅在患者完成进行中的周期后，进行剂量递增。
化合物A臂2组的所有治疗周期由28个日历日组成，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予各患者且醋酸阿比特龙每日一次给予。化合物C臂2组的所有治疗周期由28个日历日组成，其中化合物C或其单盐酸盐和醋酸阿比特龙每日一次给予且强的松每日二次给予。完整治疗周期的最后一天是第28天。
治疗患者，直到疾病进展、毒性不可接受、死亡、或由于任何其它原因而中断研究治疗。第二期中没有患者被取代。
功效
第一和第二期中，可通过PSA水平下降变化、放射学无进展生存期、放射响应和/或总生存期来评价功效。
定期测量PSA以计算PSA下降和PSA进展时间。PSA进展根据PCWG2如下定义：
(a)对于PSA水平相比基线降低的患者：治疗开始到首次PSA增加的时间，该增加高于最低点≥25％且在最低点之上≥2ng/mL，并且这由3周或更多周后的后续第二值确认(即确认上升趋势)。
(b)对于PSA水平未从基线降低的患者：治疗开始到12周后首次PSA增加的时间，该增加高于基线≥25％且在基线之上≥2ng/mL。
计算剂量放大中患者的放射学无进展生存期并根据PCWG2定义为治疗开始到进展(基于局部评价)或任何原因所导致死亡之间的时间。进展定义为出现根据RECIST 1.1的软组织内肿瘤进展或骨内进展。骨扫描进展定义为相较先前扫描出现至少2个新损伤。如同软组织进展，也分开计算剂量递增中患者和剂量放大中患者的骨进展。对于骨扫描，第一评价(第12周)的进展定义为至少2个新损伤，由6周或更多周后的后续扫描确认，显示相较第一评价扫描根据PCWG2有至少2个新的额外骨损伤。对于后续评价，根据PCWG2，骨进展定义为相较先前扫描有至少2个新损伤，且应由6周或更多周后的后续扫描确认。第一评价的CT扫描进展由6周或更多周后的后续扫描根据PCWG2确认。单独分析CT扫描进展(软组织)和骨扫描进展。
放射响应指根据RECIST 1.1的最佳总体响应。
总生存期定义为治疗开始到任何原因所导致死亡日期之间的时间。
如本领域普通技术人员已知，根据中期研究数据初步评价功效。
随访
所有患者在研究治疗的最后一次剂量后接受30天的安全评估。
如果患者未由于疾病进展、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、失访、或撤回功效随访的知情同意书而中断研究治疗，则继续每12周进行肿瘤评估，直到开始新的抗癌治疗、疾病进展、死亡、失访、或撤回功效随访的知情同意书。
每3个月跟踪所有患者的生存状态，无论治疗中断原因如何，直到死亡、失访、或撤回生存随访的知情同意书。如果中期评价需要生存更新，可进行额外生存评估。
实施例3：1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮(化合物D)和化合物C或其盐酸盐的组合的临床前研究
最近，在2个人前列腺癌异种移植模型VCap和LnCap中评估单独1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或与化合物C或其盐酸盐(泛PI3K抑制剂)组合的体内抗肿瘤功效，所述模型已在SCID小鼠中确立。在化学去势小鼠中建立表达PTEN且过表达野生型AR的VCap肿瘤。在未去势小鼠中初始建立表达突变AR(T877A)且PTEN缺失的LnCap肿瘤，所述小鼠在治疗开始时化学去势。在有VCap模型的2个单独实验中，1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮治疗(300mg/kg bid)最初引起轻微肿瘤消退或肿瘤停滞，然后是肿瘤生长延迟，如图1-2和表3-6所示。所述反应与用100mg/kg bid给药的AA所观察到的相当。以20mg/kg qd给药的化合物C或其盐酸盐引起肿瘤生长延迟且30mg/kg qd引起肿瘤消退。用1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或(300mg/kg bid)与化合物C或其盐酸盐(20或30mg/kg qd)的联合治疗产生比任一单独药物略高的抗肿瘤反应。LnCap异种移植模型中，用1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或(300mg/kg bid)、AA(100mg/kg bid)和化合物C或其盐酸盐(20或30mg/kg qd)的单一药剂治疗引起边际肿瘤生长延迟。用1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或(300mg/kg bid)与化合物C或其盐酸盐(30mg/kg qd)的联合治疗产生高于单一药剂治疗的抗肿瘤反应，如图3和表7所示。因此，在所有3个研究中，尽管所述组合相比单一药剂反应未显著增加功效，但有改善趋势。基于Clarke的非统计方法(1997)，所述联合治疗反应叠加协同。另外，所有治疗方案耐受良好，如体重变化所测。这些数据表明用1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或(化合物D)与化合物C或其盐酸盐的联合治疗可改善去势抵抗性前列腺癌的响应。
表3.MIS-32S-12第14天值
通过皮下接种人前列腺VCap细胞(5x106细胞/100μl HBSS+基质胶1:1混合物)在雄性SCID小鼠中建立肿瘤。在细胞接种日，通过肌肉注射15μl亮丙瑞林(3.73mg/ml)使动物化学去势。细胞接种后48天，用化合物D、(醋酸阿比特龙,AA)、C和组合C+D以上述剂量和方案(mg/kg)在第0天开始治疗。所述化合物口服给药且与对照载剂(溶于水的0.45％甲基纤维素、0.1％吐温(Tween)80)比较，其以10ml/kg；bid；p.o.给药。肿瘤体积用最大直径(L)和与其垂直的直径(W)根据(LxW2)*π/6估计。数据表示为均值±SEM。用单向方差分析进行统计分析，事后邓奈特检验用于比较治疗与载剂对照组(*P<0.05)或事后图基检验用于组内分析($P<0.05)。
表4.MIS-32S-12第35天值
通过皮下接种人前列腺VCap细胞(5x106细胞/100μl HBSS+基质胶1:1混合物)在雄性SCID小鼠中建立肿瘤。在细胞接种日，通过肌肉注射15μl亮丙瑞林(3.73mg/ml)使动物化学去势。细胞接种后48天，用化合物D、(醋酸阿比特龙,AA)、C和组合C+D以上述剂量和方案(mg/kg)在第0天开始治疗。所述化合物口服给药且与对照载剂(溶于水的0.45％甲基纤维素、0.1％吐温80)比较，其以10ml/kg；bid；p.o.给药。肿瘤体积用最大直径(L)和与其垂直的直径(W)根据(LxW2)*π/6估计。数据表示为均值±SEM。用单向方差分析进行统计分析，事后邓奈特检验用于比较治疗与载剂对照组(*P<0.05)或事后图基检验用于组内分析($,#P<0.05)。
表5.MIS-59FVA-12第14天值
通过皮下接种人前列腺VCap细胞(5x106细胞/100μl HBSS+基质胶1:1混合物)在雄性SCID小鼠中建立肿瘤。在细胞接种日，通过肌肉注射15μl亮丙瑞林(3.73mg/ml)使动物化学去势。细胞接种后48天，用化合物D、(醋酸阿比特龙,AA)、C和组合C+D以上述剂量和方案(mg/kg)在第0天开始治疗。所述化合物口服给药且与对照载剂(溶于水的0.45％甲基纤维素、0.1％吐温80)比较，其以10ml/kg；bid；p.o.给药。肿瘤体积用最大直径(L)和与其垂直的直径(W)根据(LxW2)*π/6估计。数据表示为均值±SEM。用单向方差分析进行统计分析，事后邓奈特检验用于比较治疗与载剂对照组(*P<0.05)或事后图基检验用于组内分析($,#P<0.05)，所述分析显示3个药物治疗组之间没有显著差异(P>0.05)。
表6.MIS-59FVA-12第23天值
通过皮下接种人前列腺VCap细胞(5x106细胞/100μl HBSS+基质胶1:1混合物)在雄性SCID小鼠中建立肿瘤。在细胞接种日，通过肌肉注射15μl亮丙瑞林(3.73mg/ml)使动物化学去势。细胞接种后48天，用化合物D、(醋酸阿比特龙,AA)、C和组合C+D以上述剂量和方案(mg/kg)在第0天开始治疗。所述化合物口服给药且与对照载剂(溶于水的0.45％甲基纤维素、0.1％吐温80)比较，其以10ml/kg；bid；p.o.给药。肿瘤体积用最大直径(L)和与其垂直的直径(W)根据(LxW2)*π/6估计。数据表示为均值±SEM。用单向方差分析进行统计分析，事后邓奈特检验用于比较治疗与载剂对照组(*P<0.05)或事后图基检验用于组内分析，所述分析显示所述组合组与单独CFG920组之间有显著差异(#P<0.05)。
表7.MIS-43P-12
实施例4：临床试验
进行一临床研究，该研究使用(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，其是化合物A或其单甲苯磺酸盐或者化合物C或其盐酸盐，联合(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐，和(c)强的松，以在醋酸阿比特龙疗法失败后治疗去势抵抗性前列腺癌患者。
在诊断有去势抵抗性前列腺癌且醋酸阿比特龙疗法失败的患者中进行所述组合的开放标签、非盲研究，该组合包括(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐或者化合物C或其盐酸盐，(b)1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐，和(c)强的松。第一期中，进行剂量递增研究以确定诊断有去势抵抗性前列腺癌患者在醋酸阿比特龙疗法失败后对以下的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐放大剂量(RDE)：(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮和强的松的组合(下文称为“化合物A臂1”)和(b)化合物C或其单盐酸盐与1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮和强的松的组合(下文称为“化合物C臂1”)。第一期中，化合物A臂1招募约15-25个患者，化合物C臂1招募约10-20个患者。第二期中，实施剂量放大期以研究醋酸阿比特龙疗法失败后，诊断有去势抵抗性前列腺癌患者中以下物质的抗肿瘤活性：(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮和强的松的组合(下文称为“化合物A臂2”)和(b)化合物C或其单盐酸盐与1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮和强的松的组合(下文称为“化合物C臂2”)。第二期中，化合物A臂2招募约35-45个患者，化合物C臂2招募约35-45个患者。治疗患者，直到疾病进展、毒性不可接受、死亡、或由于任何其它原因而中断研究治疗。
对于临床研究，“醋酸阿比特龙疗法失败”定义为单独醋酸阿比特龙疗法或醋酸阿比特龙疗法联合强的松或皮质类固醇治疗后，去势抵抗性前列腺癌进展，所述药剂通过局部应用、吸入、滴眼剂或局部注射来给药。第一期中，患者根据前列腺癌工作组2(PCWG2)标准对于先前醋酸阿比特龙疗法有记载的进行性疾病，根据至少一种下列标准：(a)患者仅基于血清标志物前列腺特异性抗原(PSA)水平上升而进展，其中上升值序列在至少1周间隔的三(3)个连续情况下出现且具有5.0ng/mL最低水平以加入研究，(b)患者根据实体瘤疗效评价标准(“RECIST”)显示疾病进展，独立于PSA水平，和/或(c)患者根据PCWG2仅有骨进展。第二期中，患者必须先前有前列腺特异性抗原反应，然后在醋酸阿比特龙疗法中有记载的前列腺特异性抗原(“PSA”)进展。“PSA进展”定义为至少1周间隔的三(3)个连续情况下的PSA上升水平序列且具有5.0ng/mL最低水平以加入研究。
潜在患者于治疗开始前7-28天内筛选。下列入组和排除标准定义符合研究要求的患者：
入组标准：符合此研究要求的患者是满足所有下列标准的那些患者：
·成年男性≥18岁
·美国东部肿瘤协作组体能状况评分≤2
·患者具有去势水平的睾酮(<＝50ng/dL或1.7nmol/L)。(去势状态必须通过持续的促性腺素释放激素(GnRH)类似物来维持，除非患者接受外科睾丸切除术)。
·组织学或细胞学确认诊断晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌。
·醋酸阿比特龙疗法失败后，晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌发展。
·患者有不超过两线在先化疗，包括细胞毒剂(如多西他赛)。
·中断所有抗雄激素、抗肿瘤或调查型治疗>＝4周(就比卡鲁胺而言6周)。患者有如下列实验室值定义的合适骨髓和器官功能：
第一期的额外入组标准(仅剂量递增部分)：
·患者根据PCWG2标准针对先期治疗有记载的进行性疾病：
·患者仅基于前列腺特异性抗原(PSA)水平上升而进展，其应具有至少1周间隔的3个连续情况下的上升值序列且应具有5.0ng/mL最低水平以加入。
·患者根据RECIST显示疾病进展，符合独立于PSA。
·患者根据PCWG2仅有骨进展。
第二期的额外入组标准(仅剂量放大部分)：
·患者先前有前列腺特异性抗原(PSA)反应，然后在醋酸阿比特龙疗法中有记载的PSA进展。
·“PSA进展”定义为至少1周间隔的3个连续情况下的上升值序列且应具有5.0ng/mL最低水平以加入。
·醋酸阿比特龙是研究的剂量放大部分招募前的最终治疗，且在醋酸阿比特龙与加入研究之间不允许任何其它抗癌治疗。
排除标准：符合此研究要求的患者是不满足任何下列标准的那些患者：
·先前用PI3K通路抑制剂(如PI3K、AKT、mTOR抑制剂)、酮康唑、或其它CYP17抑制剂(除了AA)、或MDV3100治疗。
·患者有活跃的不受控或症状性中枢神经系统(CNS)转移。有受控和无症状CNS转移的患者可参与此试验。如此，所述患者必须在此研究治疗开始前>28天完成任何先前CNS转移治疗(包括放疗和/或手术)且不应接受CNS转移的长期皮质类固醇疗法。
·控制不良的高血压(如收缩压>＝160mmHg或舒张压>＝95mmHg)
·患者在检查心电图时有就心律校正的QT间期(QTcF)>480msec，采用Fridericia公式(用就心律校正的QT间期，采用Fridericia公式)，具有短/长QT综合征、或QT间期延长/尖端扭转史。
·患者目前接受药物治疗，所述药物具有延长QT间期或诱导尖端扭转的已知风险，所述治疗在治疗开始前不能中断或转换到不同药物。
·患者目前接受用皮质类固醇或另一免疫抑制剂的增加或长期治疗(>5天)，因为长期给予皮质类固醇(>5天)能诱导CYP3A4。允许下列皮质类固醇：
a.强的松5mg BID，作为研究治疗一部分；
b.局部施用(如皮疹)、吸入喷雾(如阻塞性气道疾病)、滴眼剂或局部注射(如关节内)
·患者有可能显著改变研究药物吸收的胃肠(GI)功能损伤或GI病(如溃疡病、不受控的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除)
·患者有活动性重郁症发作、躁郁症(I或II型)、强迫性精神障碍、精神分裂症的医学记载史，自杀企图或意念、或杀人意念史(如对自身或他人造成伤害的风险)和/或(a)患者具有≥CTCAE 3级焦虑，(b)患者的广泛性焦虑量表(GAD-7)情绪量表得分≥15，或(c)患者的病人健康问卷量表(PHQ-9)得分≥12。
·患者由于1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮相关毒性(即1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮治疗中的严重不良事件、不良事件、肝毒性)而经历剂量降低和/或治疗中断。
第二期的额外排除标准(仅剂量放大部分)：
·患者在醋酸阿比特龙与加入研究之间接受任何抗癌系统治疗
筛选期间，评价患者诊断和癌症程度(包括分期、加入研究时疾病的组织学/细胞学和位点、PSA史和PSA水平)、人口统计学、医学史、先前抗肿瘤治疗、第一剂量前28天内服用的所有药物和显著非药物疗法、和其它物理特性(如生命体征、身高、体重、身体检查、ECOG、实验室评估血液、ECG、心脏成像、CT/MRI和骨扫描评价肿瘤以及其它放射学评价(若有临床表现)、和情绪)。
临床研究的第一期(剂量递增)中，主要目标是确定(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐与1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮组合的MTD和/或RDE以及(b)化合物C或其单盐酸盐与1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮组合的MTD和/或RDE。次要目标是确定12周时相比基线的PSA百分比变化以及任何时间相比基线的最佳百分比变化，如用瀑布图所计算。就第一期患者计算12周时或稍后PSA相比基线降低至少30％的患者比例。
化合物A臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)200mg化合物A，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为400mg；(b)100-1000mg 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物C臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)60mg化合物C，口服，每日1次(Q.D.)；(b)100-1000mg 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物A可以其游离碱或其单甲苯磺酸盐形式给药。完整治疗周期定义为由以下组成的35个日历日：(a)7天磨合期，其中1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐每日一次给予且强的松每日二次给予和(b)28天联合治疗期，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予且1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐每日一次给予。用化合物A或其单甲苯磺酸盐的联合治疗开始于周期1的第8天。第一治疗周期的最后一天是第35天。化合物A臂1的所有后续治疗周期由28个日历日组成，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予且1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮每日一次给予。
化合物C臂1组中，患者临时给予下列每种物质：(a)60mg化合物C，口服，每日1次(Q.D.)；(b)100-1000mg 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮，口服，每日1次(Q.D.)；和(c)5mg强的松，口服，每日2次(B.I.D.)，总日剂量为10mg。化合物C可以其游离碱或其单盐酸盐形式给药。完整治疗周期由28个日历日组成，其中化合物C或其单盐酸盐和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮每日一次给予且强的松每日二次给予。完整治疗周期的最后一天是第28天。
约3-6个患者的组以下一剂量水平治疗。各组由新招募患者组成。为说明第一治疗周期中漏失的可能性(如由于早期疾病进展)，可招募多至2个额外患者，假如这些额外患者能在第三患者首次给药化合物A或其单甲苯磺酸盐后14天内治疗。如下就化合物A臂1组定义临床研究剂量递增期的剂量水平：
此外，如下就化合物C臂1组定义临床研究剂量递增期的剂量水平：
第一期中，个体剂量取决于患者加入研究时的当前剂量水平。由控制过量用药的剂量递增(EWOC)原则指导的5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型用于剂量水平选择以及测定化合物A联合治疗和化合物C联合治疗的MTD和/或RDE。若患者在周期1中经历剂量限制性毒性(DLT)，或满足最小治疗暴露和所需安全评估，则患者被认为就剂量测定集而言可评估，如下列标准所定义：
(a)化合物A臂1组中的患者：最小暴露标准是周期1的第8天与第35天之间，1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮和化合物A或其单甲苯磺酸盐的28个全日计划剂量中的至少21个。
(b)化合物C臂1组中的患者：最小暴露标准是周期1的第1天与第28天之间，1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮和化合物C或其单盐酸盐的28个全日计划剂量中的至少21个。
(c)患者应在周期1中完成所需安全性评估，程度为研究者或医师能确定此给药组的周期1中不出现无法接受的毒性。
为确定剂量递增中下一组的剂量水平，评估可用毒性信息(包括剂量限制性毒性和非剂量限制性毒性的不良事件)、药代动力学、药效学、功效信息和5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)的推荐。各联合治疗的5参数BLRM拟合剂量递增中积累的周期1剂量限制性毒性数据(即缺乏或存在DLT)以对1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮和化合物A或化合物C在组合给予时的剂量-毒性关系建模。下一组的剂量不超过5参数自适应贝叶斯逻辑回归模型允许的最大剂量。各组的周期1完成后，BLRM用于提出关于下一剂量水平的建议，除了下列：
·如果组内前3个患者中的2个经历剂量限制性毒性(DLT)，暂停该组的其它招募。在额外患者加入研究前，BLRM用此新信息更新。
·如果决定提升至更高剂量水平，但周期1中一个或多个以先前剂量水平治疗的额外患者经历剂量限制性毒性(DLT)，则BLRM在任何其他患者加入更高剂量水平前进行更新。
继续剂量递增，直到鉴别MTD和/或RDE。
剂量限制性毒性(DLT)定义为不良事件或异常实验室值，其评价为与以下无关：疾病、疾病进展、并发疾病、或第一周期内出现并满足下面所含任何标准的联合用药。所有分级采用国家癌症研究所-不良事件的通用术语标准(NCI CTCAE),4.03版，其通过引用全文纳入本文。出于剂量递增决定目的，就所述药物组合考虑下列DLT：
表8
其它DLT包括(a)周期1的第8-35天不能服用75％或更多计划日剂量，这是由于化合物A臂1的治疗相关不良事件(即第8-35天中>7天的部分给予或未给予化合物A或其单甲苯磺酸盐或者1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮)；或(b)周期1的第8-35天不能服用75％或更多计划日剂量，这是由于化合物C臂1的治疗相关AE(即第8-35天中>7天的部分给予或未给予化合物C或其单盐酸盐或者1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮)。
“MTD”定义为第一治疗周期中在大于35％治疗患者内不引起医学上无法接受的剂量限制性毒性的最高药物剂量。通常，MTD是靶毒性概率最高(DLT比率为16％-35％)的测试剂量。“RDE”是推荐进一步用于此临床研究放大部分的剂量。RDE可测定成与MTD相同。如果循环安全特性(长期或总体)以及其它评价如PK提示更佳安全特性而没有显著损失暴露/活性的益处，已公布的RDE还可能低于MTD。
临床研究的第二期(剂量放大)中，主要目标是在诊断有去势抵抗性前列腺癌且1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮单一疗法失败的患者中确定组合(即1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮+化合物A或其单甲苯磺酸盐和醋酸阿比特龙+化合物C或其单盐酸盐)的抗肿瘤活性。另一可变目标还是FAS中的患者比例，12周时或稍后的PSA相比基线降低至少30％。患者用化合物A组合(化合物A臂2组)或化合物C组合(化合物C臂2组)以第一期测定的MTD或RDE治疗。在第二期开始的时间点，如果满足所有下列标准，来自早期组的患者能提升剂量到多至MTD：
(a)患者治疗至少4个月(4个周期)；
(b)无治疗相关毒性在当前剂量水平出现，导致先前2个周期的治疗减少或干扰或中断。
这些患者重复1个周期的安全评价方案，如周期1所完成(起始于第1天)。仅在患者完成进行中的周期后，进行剂量递增。
化合物A臂2组的所有治疗周期由28个日历日组成，其中化合物A或其单甲苯磺酸盐和强的松每日二次给予各患者且1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮每日一次给予。化合物C臂2组的所有治疗周期由28个日历日组成，其中化合物C或其单盐酸盐和1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮每日一次给予且强的松每日二次给予。完整治疗周期的最后一天是第28天。
治疗患者，直到疾病进展、毒性不可接受、死亡、或由于任何其它原因而中断研究治疗。第二期中没有患者被取代。
功效
第一和第二期中，可通过PSA水平下降变化、PSA进展时间、放射学无进展生存期、放射响应和/或总生存期来评价功效。
定期测量PSA以计算PSA下降和PSA进展时间。PSA进展根据PCWG2如下定义：
(a)对于PSA水平相比基线降低的患者：治疗开始到首次PSA增加的时间，该增加高于最低点≥25％且在最低点之上≥2ng/mL，并且这由3周或更多周后的后续第二值确认(即确认上升趋势)。
(b)对于PSA水平未从基线降低的患者：治疗开始到12周后首次PSA增加的时间，该增加高于基线≥25％且在基线之上≥2ng/mL。
PSA进展时间(TTpP)根据PCWG2如下计算和定义：
(a)对于PSA初始减少的患者，TTpP定义为治疗开始到首次PSA增加的时间，该增加高于最低点≥25％且在最低点之上≥2ng/mL，并且这由3周或更多周后的后续第二值确认。
(b)对于PSA未减少的患者，TTpP定义为治疗开始到首次PSA增加的时间，该增加高于最低点≥25％且在基线之上≥2ng/mL。
最初12周治疗内的PSA增加不视作进展(除非有明确进展征兆)。
放射学无进展生存期根据PCWG2定义为治疗开始到进展(基于局部评价)或任何原因所导致死亡之间的时间。进展定义为出现根据RECIST 1.1的软组织内肿瘤进展或骨内进展。骨扫描进展定义为相较先前扫描出现至少2个新损伤。对于骨扫描，第一评价(第12周)的进展定义为至少2个新损伤，由6周或更多周后的后续扫描确认，显示相较第一评价扫描根据PCWG2有至少2个新的额外骨损伤。对于后续评价，根据PCWG2，骨进展定义为相较先前扫描有至少2个新损伤，且应由6周或更多周后的后续扫描确认。第一评价的CT扫描进展由6周或更多周后的后续扫描根据PCWG2确认。单独分析CT扫描进展(软组织)和骨扫描进展。
放射响应指根据RECIST 1.1的最佳总体响应。
总生存期定义为治疗开始到任何原因所导致死亡日期之间的时间。
如本领域普通技术人员已知，根据中期研究数据初步评价功效。
随访
所有患者在研究治疗的最后一次剂量后接受30天的安全评估。
如果患者未由于疾病进展、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、失访、或撤回功效随访的知情同意书而中断研究治疗，则继续每12周进行肿瘤评估，直到开始新的抗癌治疗、疾病进展、死亡、失访、或撤回功效随访的知情同意书。
每3个月跟踪所有患者的生存状态，无论治疗中断原因如何，直到死亡、失访、或撤回生存随访的知情同意书。如果中期评价需要生存更新，可进行额外生存评估。

Claims (19)

1.一种用于治疗肿瘤疾病的组合，所述组合包括同时、分开或依次使用的：(a)磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，其选自式(I)化合物
其中
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被独立选自下组的1个或2个取代基取代：卤素；未取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被独立选自下组的1个或2个取代基取代的氨基：低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨基；未取代或被独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的1个或2个取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；和三唑基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或哌嗪基取代的吡啶基，所述哌嗪基是未取代或被低级烷基取代的；未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未取代或被卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或用烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基；
前提是若n＝1，则携带基团R6的N原子具有正电荷；
R7是氢或氨基；
或式(II)化合物
其中W是CRw或N，其中
Rw选自下组：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)磺酰胺；
R1选自下组：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a
(23)-SO2NRlaR1b，其中
R1a和R1b独立选自下组：
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；
R2选自下组：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代和未取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，其中
R2a和R2b独立选自下组：
(a)氢和
(b)取代或未取代的烷基；
R3选自下组：
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代和未取代的烷基，
(6)取代和未取代的烯基，
(7)取代和未取代的炔基，
(8)取代和未取代的芳基，
(9)取代和未取代的杂芳基，
(10)取代和未取代的杂环基，
(11)取代和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(14)-NR3aR3b，
(13)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，其中
R3a和R3b独立选自下组：
(a)氢，
(b)取代或未取代的烷基，
(c)取代和未取代的芳基，
(d)取代和未取代的杂芳基，
(e)取代和未取代的杂环基，和
(f)取代和未取代的环烷基；和
R4选自下组：
(1)氢，和
(2)卤素，
或其药学上可接受盐，和(b)17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂或其药学上可接受盐。
2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述磷脂酰肌醇3激酶抑制剂是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述磷脂酰肌醇3激酶抑制剂是5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物C)或其药学上可接受盐。
4.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂选自酮康唑、醋酸阿比特龙、阿比特龙、1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-咪唑烷-2-酮或其药学上可接受盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合，其特征在于，所述肿瘤疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、或胃肠癌。
6.如权利要求1-4中任一项所述的组合，其特征在于，所述肿瘤疾病是前列腺癌。
7.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述组合还包括至少一种额外治疗剂。
8.如权利要求7所述的组合，其特征在于，所述至少一种额外治疗剂是类固醇，选自氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、强的松和其组合，以及其任何药学上可接受盐。
9.一种含权利要求1-4中任一项所述组合和至少一种药学上可接受载体的药物组合物。
10.一种治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需对象给予针对所述肿瘤疾病的联合治疗有效量的权利要求1所述组合。
11.一种抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需对象给予药学上有效量的权利要求1所述组合。
12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述肿瘤疾病是前列腺癌。
13.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述治疗包括共给予所述量的(a)和所述量的(b)。
14.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述量的(a)和所述量的(b)采用单一的制剂或单位剂型形式。
15.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述量的(a)和所述量的(b)采用单独分开的制剂或单位剂型形式。
16.一种治疗肿瘤疾病患者的方法，所述方法包括向所需患者联合给予权利要求1所述组合以及至少一种额外治疗剂。
17.一种抑制肿瘤疾病对象中转移形成的方法，所述方法包括向所需患者联合给予权利要求1所述组合以及至少一种额外治疗剂。
18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述额外治疗剂是类固醇，选自氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、强的松和其组合，以及其任何药学上可接受盐。
19.如权利要求1所述的组合在治疗肿瘤疾病中的应用。
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