TWI668005B - 逼尿肌過度活動伴收縮力降低之改善劑 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題在於提供一種逼尿肌過度活動伴收縮力降低之治療方法。
解決手段上，逼尿肌過度活動伴收縮力降低的治療方法是含有3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物作為有效成分。
Description
本發明有關於一種逼尿肌過度活動伴收縮力降低的治療方法，係以3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物作為有效成分。
3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮是結構為下述式(1)所示之化合物(以下，「本發明化合物1」)。
專利文獻1記載，包含式(1)所示化合物之環己烯酮長鏈醇會顯示神經成長促進作用，在作為失智症等的腦疾病預防、治療用之醫藥上是有用的。專利文獻2記
載，包含式(1)所示化合物之環己烯酮長鏈醇可用於作為排尿障礙治療劑。專利文獻3記載，式(1)所示化合物則可有效作為對源於膀胱、尿道協同失調(vesicourethral dyssynergia)之疾病的治療劑。
但是，在專利文獻2作為排尿障礙治療劑而確認到之上述作用是僅針對膀胱機能降低之排尿障礙的改善作用(最大一次排尿量之改善作用，膀胱容量、排尿效率之改善作用)，至於本發明化合物1為改善逼尿肌過度活動伴收縮力降低之化合物一事，則是完全未知。
又，在專利文獻3是使用以鏈脲佐菌素(STZ)誘導排尿障礙4週後，膀胱逼尿肌之收縮與尿道括約肌之弛緩有產生時間差(time lag)的模式大鼠，並僅確認到其時間差之改善作用(實施例1)及與之伴隨的最大一次排尿量之改善作用(實施例2)，至於本發明化合物1對同時具有逼尿肌過度活動與收縮異常之疾病有效一事，則是完全無記載或暗示。
說到底，在專利文獻3之實施例所記載之排尿障礙模式，如後述之參考例，是不表現出逼尿肌之過度活動的模式，而無可評價針對同時具有逼尿肌過度活動與收縮異常之疾病之治療效果的模式。
此外，在專利文獻3之段落編號[0032]中，在「源於膀胱、尿道協同失調之疾病」方面列舉多數疾病，其中之一舉了「伴隨有收縮異常之逼尿肌過度活動(DHIC)」，然此僅是可能因膀胱、尿道協同失調而引發之
疾病的例示。又，從該段落編號[0033]中「不伴隨膀胱、尿道協同失調之該等疾病並非本發明之治療對象疾病」如此記載清楚可知，有關於專利文獻3之發明並未以同時具有逼尿肌過度活動與收縮異常的疾病為對象，特別是非肇因於膀胱、尿道協同失調之同時具有逼尿肌過度活動與收縮異常的疾病。
正常之排尿機能在蓄尿時逼尿肌不會收縮，而是透過弛緩可使尿存到膀胱內，僅在排尿時逼尿肌會收縮。在蓄尿困難病態(過度活動膀胱)中，在蓄尿時會發生逼尿肌過度活動，而形成無法充分存尿的狀態。針對如此病態，抗膽鹼劑或β3受體促效劑等是有效的。另一方面，在尿排出障礙病態(低度活動膀胱)中，發生逼尿肌收縮異常，殘尿量增大會變成間題。針對如此病態，可使用膽鹼酯酶抑制劑或膽鹼性藥等。然而，一般而言已知，對過度活動膀胱有效的藥劑對低度活動膀胱並無效甚至會使其惡化(非專利文獻1、非專利文獻2)。又已知，對低度活動膀胱有效的藥劑對過度活動膀胱並無效甚至會使其惡化(非專利文獻3)。如該等針對個別發生過度活動膀胱及低度活動膀胱之病態雖存在治療手段，然針對同時發生過度活動膀胱與低度活動膀胱之病態而言，幾乎是沒有可期待該兩方面效果之藥劑，而無治療手段。
逼尿肌過度活動伴收縮力降低(detrusor hyperactivity with impaired contractility,DHIC)是逼尿肌過度活動與逼尿肌收縮異常在相同個體內共存之疾病(非專利文獻4、非專
利文獻5)。近年來，逼尿肌過度活動伴收縮力降低逐漸被認知是與過度活動膀胱或低度活動膀胱相異之新疾病。在臨床上，逼尿肌過度活動伴收縮力降低之患者已有多例報告，且已知在65歲以上存在約20百分比的患者(非專利文獻6)，並且，從人口統計情報看來，在2025年左右，推測患者數在日本會達到440萬人。逼尿肌過度活動再加上因逼尿肌收縮異常所致殘尿量增加的話，會發生高壓蓄尿或尿失禁，進一步，若未適切管理此狀態置之不理，會引起泌尿道感染症、上部泌尿道障礙或腎機能障礙等嚴重的病態。
在臨床上，逼尿肌過度活動伴收縮力降低之診斷是如下來實施：利用膀胱內壓、尿流同時測定(Pressure-Flow Study)，確認蓄尿時之逼尿肌過度活動與排尿時之逼尿肌收縮異常(諾謨圖(nomogram)分析是有效的)(非專利文獻4、非專利文獻5)。
又，由於逼尿肌過度活動伴收縮力降低為逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常共存之疾病，在其診斷上可活用過度活動膀胱及低度活動膀胱之診斷方法(非專利文獻7，非專利文獻8)。亦即，如下來實施：過度活動膀胱之診斷是使用自覺症狀(尿意急迫感、尿失禁、頻尿等)來實施，低度活動膀胱之診斷是使用自覺症狀(尿勢降低、尿線中斷、排尿延遲、腹壓排尿、殘尿感、尿滯留等)、尿流測定及殘尿量測定等來實施，並確認兩疾病之共存。
針對逼尿肌過度活動伴收縮力降低的治療，由
於相反的逼尿肌過度活動與逼尿肌收縮異常是共存的，因此是治療難易度非常高的排尿障礙。如上述，一般而言，只有過度活動膀胱或者低度活動膀胱任一者之改善作用的藥劑，對逼尿肌過度活動伴收縮力降低之患者而言不僅在臨床上之效果並不充分，甚至亦含有使各自症狀惡化的風險。由於如此的現狀，對逼尿肌過度活動與逼尿肌收縮異常共存之逼尿肌過度活動伴收縮力降低的有效治療劑是有所需求。此外，近年來有報告，對尿排出障礙(低度活動膀胱)有效的Tamsulosin等之α 1阻斷藥對過度活動膀胱亦有效(非專利文獻9)。
專利文獻1：國際公開WO1999/008987號公報
專利文獻2：國際公開WO2002/066024號公報
專利文獻3：國際公開WO2015/046377號公報
非專利文獻1：J Smooth muscle Res 48, p115-124 (2012)
非專利文獻2：Br J Urol 82, p272-277 (1998)
非專利文獻3：J Urol 174, p1137-1141 (2005)
非專利文獻4：JAMA,257, p3076-3081 (1987)
非專利文獻5：Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 59, p206-215 (2004)
非專利文獻6：排尿障礙實務，14,p299-306(2007)
非專利文獻7：Neurourol Urodyn, 29, p4-20 (2010)
非專利文獻8：Eur Urol,65,p389-398 (2014)
非專利文獻9：JAMA 296, p2319-2328 (2006)
本發明之目的在於提供一種透過改善逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常來治療逼尿肌過度活動伴收縮力降低的方法。
本案發明人等為了解決前述課題而全心研究，結果發現，下述通式(1)所示3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮會同時改善逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常，並可用於作為對逼尿肌過度活動伴收縮力降低之治療劑。
亦即，本發明包含以下項目：
項1. 一種同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)的治療劑，其含有3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環
己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物。
項2. 一種逼尿肌過度活動伴收縮力降低(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)的治療劑，其含有3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物。
項3. 一種用以治療同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)的醫藥組成物，其含有3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物以及藥學上的載體。
項4. 一種用以治療逼尿肌過度活動伴收縮力降低(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)的醫藥組成物，其含有3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物以及藥學上的載體。
項5. 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物之用途，其用以製造同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)的治療劑。
項6. 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物之用途，其用以製造逼尿肌過度活動伴收縮力降低(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)的治療劑。
項7. 一種用來治療同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病(特別是排除源於膀胱、尿道協同
失調之疾病)的3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物。
項8. 一種用來治療逼尿肌過度活動伴收縮力降低(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)的3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物。
項9. 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物之用途，其用以治療同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)。
項10. 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物之用途，其用以治療逼尿肌過度活動伴收縮力降低(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)。
項11. 一種治療同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)的方法，其包含投予治療有效量之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物。
項12. 一種逼尿肌過度活動伴收縮力降低(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)之治療方法，其包含對逼尿肌過度活動伴收縮力降低(特別是排除源於膀胱、尿道協同失調之疾病)之患者投予治療有效量之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶
劑合物。
項13. 一種同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病中之症狀的減輕劑，其含有3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物。
項14. 如項13.記載之減輕劑，其中該症狀為尿意急迫感、尿失禁、頻尿、尿勢降低、尿線中斷、排尿延遲、腹壓排尿、殘尿感、尿滯留、尿流降低以及殘尿量增大之任一者。
項15. 如項13.記載之減輕劑，其中該症狀為尿意急迫感、尿失禁及頻尿之任一者，以及尿勢降低、尿線中斷、排尿延遲、腹壓排尿、殘尿感、尿滯留、尿流降低及殘尿量增大之任一者。
項16. 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物之用途，其用以製造同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病中之症狀的減輕劑。
項17. 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物，其用來減輕同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病中的症狀。
項18. 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽、或其溶劑合物，其用以減輕同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病中的症狀。
項19. 一種減輕同時具有逼尿肌過度活動及逼
尿肌收縮異常之疾病中之症狀的方法，其包含投予有效量之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物。
若依本發明，將可有效的治療逼尿肌過度活動伴收縮力降低。
圖1是有表現逼尿肌過度活動伴收縮力降低之大鼠排尿障礙模式的膀胱內壓典型圖。
圖2是本發明化合物1及α 1阻斷藥(Tamsulosin)對有表現逼尿肌過度活動伴收縮力降低之大鼠排尿障礙模式之膀胱收縮力的作用。
偽對照(sham)：n=11控制(6% Gelucire)：n=19、本發明化合物1(10mg/kg ×2/day p.o.)：n=8、Tamsulosin(0.3mg/kg,i.v.)：n=6
圖3是有表現膀胱、尿道協同失調之大鼠排尿障礙模式的膀胱內壓典型圖。
本發明化合物1為習知化合物，可例如依據國際公開WO1999/008987號公報記載之方法來製造。
本發明所稱「同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病」，是蓄尿時之逼尿肌過度活動與排尿時之逼尿肌收縮異常為共存之病態，具體而言，為逼尿肌過
度活動伴收縮力降低(DHIC)。
逼尿肌過度活動伴收縮力降低之診斷可利用膀胱內壓、尿流同時測定(Pressure-Flow Study)，透過確認蓄尿時之逼尿肌過度活動與排尿時之逼尿肌收縮異常(諾謨圖分析是有效的)來實施(JAMA,257,p3076-3081(1987)；Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo,59,p206-215(2004))。
又，由於逼尿肌過度活動伴收縮力降低是逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常為共存之疾病，因此在其診斷可活用過度活動膀胱及低度活動膀胱之診斷方法(Neurourol Urodyn,29,p4-20(2010)；Eur Urol,65,p389-398(2014))。亦即，可如下實施：過度活動膀胱之診斷是使用自覺症狀(尿意急迫感、尿失禁、頻尿等)來實施並，低度活動膀胱之診斷是使用自覺症狀(尿勢降低、尿線中斷、排尿延遲、腹壓排尿、殘尿感、尿滯留等)、尿流測定、及殘尿量測定等來實施，並確認兩疾病之共存。
本發明中的逼尿肌過度活動伴收縮力降低(DHIC)，只要是蓄尿時之逼尿肌過度活動與排尿時之逼尿肌收縮異常為共存之病態，則不限定疾病之發病原因，然宜為不以膀胱、尿道協同失調為原因之逼尿肌過度活動伴收縮力降低(DHIC)。
本發明所稱「同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病的治療方法」，包含同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病的治療或改善方法、該疾病中之症狀的減輕方法，以及用以防止再發的維持療法。
本發明所稱「逼尿肌過度活動伴收縮力降低之治療方法」，包含逼尿肌過度活動伴收縮力降低的治療或改善方法、該疾病中之症狀的減輕方法，以及用以防止再發的維持療法。
此外，同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病以及逼尿肌過度活動伴收縮力降低中的「症狀」，可舉例如尿意急迫感、尿失禁、頻尿、尿勢降低、尿線中斷、排尿延遲、腹壓排尿、殘尿感、尿滯留等自覺症狀；及尿流之降低、殘尿量之增大。特別是本發明化合物1可同時減輕逼尿肌過度活動之症狀的尿意急迫感、尿失禁及頻尿之任一者，與逼尿肌收縮異常之症狀的尿勢降低、尿線中斷、排尿延遲、腹壓排尿、殘尿感、尿滯留、尿流之降低及殘尿量之增大的任一者。
本發明化合物1亦有形成酸加成鹽或與鹼形成鹽的情況，該鹽只要是在製藥學上容許的鹽之內，則是為本發明所包含。具體而言，可舉例如與下述無機酸或有機酸之酸加成鹽以及與下述無機鹼、有機鹼或鹼性胺基酸之鹽或銨鹽，前述無機酸有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等，前述有機酸有甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等；前述無機鹼有鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等，前述有機鹼有甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等，前述鹼性胺基酸有離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等。
又，本發明化合物1之溶劑合物之溶劑可舉水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、己烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等。
本發明之3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮、其鹽或其溶劑合物可使用藥學上容許之載體，並藉由通常習知之製劑方法來製造做成各種投予形態。該投予形態並無特別限制，可例示錠劑、被覆錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑等口服劑；注射劑、栓劑等非口服劑等。
在成形為錠劑之形態時，載體可使用例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、玉米澱粉、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等黏合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、寒天粉、昆布(laminaran)粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類、月桂硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等崩解劑；白糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等崩解抑製劑；4級銨鹽、月桂硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠狀矽酸等吸附劑；純化滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等潤滑劑。進一步，錠劑視需要可做成施加有通常之劑皮的錠劑，例如糖衣錠、明膠包錠、腸溶包錠、膜衣錠、雙層錠、多層錠等。
在成形為丸劑之形態時，載體可使用例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等黏合劑；昆布、寒天等崩解劑等。膠囊劑可依照常法，並與上述例示之各種載體混合並填充於硬質明膠膠囊、軟質膠囊等來調製。
做成口服用液體製劑時，可使用調味/除臭劑、緩衝劑、安定劑等，並藉由常法來製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。此時，調味/除臭劑可舉白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等；緩衝劑可舉檸檬酸鈉等；安定劑可舉黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。
在成形為栓劑時，載體可使用例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油等。
做成注射劑時，液劑、乳劑及懸浮劑宜被殺菌且與血液等張，在成形為該等形態時，稀釋劑可使用例如水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙烯二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧乙烯化異硬脂醇、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類等。
此外，此時，亦可使醫藥製劑中含有在調製等張性溶液上充分量的食鹽、葡萄糖或甘油，又亦可添加通常之溶解輔助劑、緩衝劑、無痛化劑等。進一步，在少上述各製劑中視需要亦可摻合著色劑、防腐劑、香料、風味劑、甜味劑等，或其他醫藥品。
本發明之逼尿肌過度活動伴收縮力降低改善劑
在投予方法並無特別限定，可因應各種投予形態、患者之年齡、性別及其他條件、患者症狀之程度等來適宜決定。例如錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑及乳劑為口服投予。注射劑可單獨或與葡萄糖、胺基酸等通常之補液混合來靜脈內投予，進一步視需要可單獨來動脈內、肌肉內、皮內、皮下或者腹腔內投予。栓劑可直腸內投予。
應摻合至上述各投予單位形態中之本發明化合物或其鹽的量，根據應適用其之患者的症狀，或者根據其劑形等而不一定，然一般之每一投予單位形態，在口服劑宜做成約0.005~1,000mg、且以1~800mg為佳、以5~500mg更佳；在注射劑宜做成約0.001~500mg、且以0.02~400mg為佳、以1~250mg更佳；在栓劑宜做成約0.01~1,000mg、且以1~800mg為佳、以5~500mg更佳。又，具有前述投予形態之藥劑的每1日投予量會因患者之症狀、體重、年齡、性別等而異而無法一概決定，然通常成人每1日設為約0.005~5,000mg即可、且以0.01~2,000mg為宜、以10~1600mg為佳、以20~800mg更佳，且宜將其1日1次或分成2~4次左右來投予。
以下將舉試驗例來更詳細說明本發明，然本發明並未受該等所侷限。
實施例
試驗例1 製作大鼠逼尿肌過度活動伴收縮力降低之模式
本模式是將9週齡雌性Sprague-Dawley大鼠之尿道進行部分狹窄(φ 1.57mm)來製作。在模式製作6週後，解除部分狹窄，在其翌日，在覺醒下測定膀胱內壓、排尿量，並透過使用有Qmax(最大尿流率)與Pdet(逼尿肌壓)的諾謨圖分析，來評價排尿時之逼尿肌收縮力。又，評價過度活動膀胱之指標的逼尿肌過度活動，以及低度活動膀胱之指標的殘尿量增大。
圖1顯示膀胱內壓典型圖。相較於偽對照(sham)大鼠，在本排尿障礙大鼠(控制)中，可觀察到顯著的逼尿肌過度活動與殘尿量增大，而確認到逼尿肌過度活動伴收縮力降低的特徴(表1)。
進一步，在參考臨床之諾謨圖分析(Urol Clin
North Am,17,p553-566(1990))並評價排尿時之膀胱收縮力後，由於相對於偽對照組，控制組之圖示(plot)位置離原點近(圖2)，而判斷在本大鼠排尿障礙模式上發生膀胱收縮力降低(自原點之距離：偽對照組24.75±3.14、控制組4.24±0.53、p<0.05)。
由此可確認，在本大鼠排尿障礙模式在逼尿肌過度活動伴收縮力降低之臨床上診斷指標的蓄尿時逼尿肌過度活動，以及根據諾謨圖分析之逼尿肌收縮力降低，是在相同個體內共存。亦即，本大鼠排尿障礙模式顯然可作為逼尿肌過度活動伴收縮力降低之模式來評價。
試驗例2 對大鼠逼尿肌過度活動伴收縮力降低模式之逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常/收縮力降低的改善作用
探討3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮(以下、「本發明化合物1」)對逼尿肌過度活動伴收縮力降低的效果。
與試驗例1相同來製作模式，並從製作2週後將各評價藥物(載體：6% Gelucire、本發明化合物110mg/kg)進行4週之1日2次口服投予。在最終投予日解除部狹窄，在其翌日，在覺醒下測定膀胱內壓、排尿量，並評價過度活動膀胱之指標的逼尿肌過度活動以及低度活動膀胱之指標的殘尿量增大。又，利用使用有Qmax與Pdet之諾謨圖分析來評價排尿時之逼尿肌收縮力。
可觀察到，相對於投予載體(6% Gelucire)之控
制組的逼尿肌過度活動：1.73±0.10times/min、殘尿量：0.57±0.06mL，透過投予本發明化合物1，逼尿肌過度活動：0.63±0.14times/min、殘尿量：0.28±0.13mL是有顯著的改善效果(表1)。進一步，在諾謨圖評價之結果，由於本發明化合物1組之圖示是較控制組離原點還要遠的位置(自原點之距離：10.5±2.3,p<0.05)，而可判斷相較於控制組，本發明化合物1組之逼尿肌收縮力有改善(圖2)。
可認為在逼尿肌過度活動與逼尿肌收縮異常為共存的逼尿肌過度活動伴收縮力降低模式中，本發明化合物1對逼尿肌過度活動與逼尿肌收縮異常這兩者具有改善作用。
比較例1 α 1阻斷藥對大鼠逼尿肌過度活動伴收縮力降低模式之膀胱過度活動及膀胱低活動/收縮力降低的改善作用
針對在排尿障礙治療劑方面廣泛使用之α 1阻斷藥Tamsulosin，來探討對逼尿肌過度活動伴收縮力降低的效果。
與試驗例1同樣的，在模式製作6週後解除部分狹窄。在其翌日，在覺醒下測定膀胱內壓、排尿量，並評價過度活動膀胱之指標的逼尿肌過度活動，以及低度活動膀胱之指標的殘尿量增大。又，利用使用有Qmax與Pdet之諾謨圖分析來評價排尿時之膀胱收縮力。Tamsulosin(3μg/kg)是在評價時(模式製作6週後)進行靜脈內投予。
可觀察到相對於控制組之逼尿肌過度活動：1.73
±0.10times/min，透過投予Tamsulosin(3μg/kg)，逼尿肌過度活動：0.68±0.33times/min是有顯著的改善効果(表1)。然而，無法觀察到Tamsulosin(3μg/kg)對殘尿量(表1)及根據諾謨圖之收縮力(圖2)的改善作用。亦即，在逼尿肌過度活動與逼尿肌收縮異常為共存之大鼠逼尿肌過度活動伴收縮力降低模式中，可認為Tamsulosin雖對逼尿肌過度活動有改善效果，然對逼尿肌收縮異常不具效果。
比較例2 α 1阻斷藥對大鼠低度活動膀胱模式之逼尿肌收縮異常的作用
參考WO2013/027806，來探討α 1遮斷藥(Tamsulosin)對低度活動膀胱之作用的效果。本排尿障礙模式是將10週齡雌性Wistar大鼠進行鏈脲佐菌素(STZ、65mg/kg,i.p.)處理來製作。在模式製作4週後起，將Tamsulosin(1μg/kg/hr)透過滲透壓幫浦來皮下投予。自投予開始4週後，在胺甲酸乙酯麻醉下測定膀胱內壓、排尿量，並評價對作為低度活動膀胱之指標之殘尿量的作用。
在表2顯示結果。相對於偽對照組，在控制組(模式發病8週後)可觀察到低度活動膀胱之指標，即殘尿量，有顯著增加。相對於在控制組觀察到的殘尿量增大，Tamsulosin顯示出顯著的減少作用。根據以上，暗示Tamsulosin會改善低度活動膀胱，亦即改善逼尿肌收縮異常。
[表2]
參考例 製作表現出膀胱、尿道協同失調之大鼠排尿障礙模式
根據專利文獻3之試驗例1的記載，製作出在透過鏈脲佐菌素(STZ)誘導排尿障礙4週後，膀胱逼尿肌之收縮與尿道括約肌之弛緩發生時間差的大鼠模式。使用本模式並在胺基甲酸酯麻醉測定膀胱內壓並評價有無逼尿肌過度活動。
圖3顯示膀胱內壓典型圖。在排尿障礙大鼠(控制)中，並未見到如在試驗例1之排尿障礙大鼠(控制)可見之逼尿肌過度活動之特徴性的連續波鋒。因此，專利文獻3之試驗例1記載的表現出膀胱、尿道協同失調之大鼠排尿障礙模式並未顯示逼尿肌過度活動的症狀，也因此顯示出無法評價逼尿肌過度活動伴收縮力降低。
根據以上結果，在排尿困難治療劑方面一般使用之α 1阻斷藥在低度活動膀胱有發揮效果(比較例2)，對過度活動膀胱之有效性亦有報告(J Urol,190,p1116-1122(2013))，然而，在逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常(收縮力降低)為共存之排尿困難(逼尿肌過度活動伴收縮力降
低)中，並偽觀察到其效果(比較例1)。另一方面，本發明化合物1即便在逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常(收縮力降低)為共存之逼尿肌過度活動伴收縮力降低中，顯示出對兩障礙之改善作用，而顯示出可成為對逼尿肌過度活動伴收縮力降低有效之治療劑(試驗例2)。
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- 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽之用途，係用於製造同時具有逼尿肌過度活動及逼尿肌收縮異常之疾病(排除尿道狹窄之患者)的治療劑。
- 一種3-(15-羥基十五烷基)-2,4,4-三甲基-2-環己烯-1-酮或其鹽之用途，係是用於製造逼尿肌過度活動伴收縮力降低(排除尿道狹窄之患者)之治療劑。
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