RU2672555C2 - Комбинация ингибитора pi3 киназы с паклитакселом для использования при лечении или предотвращении рака головы и шеи - Google Patents
Комбинация ингибитора pi3 киназы с паклитакселом для использования при лечении или предотвращении рака головы и шеи Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672555C2 RU2672555C2 RU2015152032A RU2015152032A RU2672555C2 RU 2672555 C2 RU2672555 C2 RU 2672555C2 RU 2015152032 A RU2015152032 A RU 2015152032A RU 2015152032 A RU2015152032 A RU 2015152032A RU 2672555 C2 RU2672555 C2 RU 2672555C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- head
- treatment
- paclitaxel
- neck cancer
- combination
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 146
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 101
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 91
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 91
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 45
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 44
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 31
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 31
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 16
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 94
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 66
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 39
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 39
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 16
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 16
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 16
- 230000034994 death Effects 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 11
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 10
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- -1 digluconate Chemical compound 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 8
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 7
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 5
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 5
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 4
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026169 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043458 Thirst Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 2
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 4-methylumbelliferyl beta-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 208000014981 mild hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000001150 spermicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 208000007617 thrombocytopenia 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) соединение формулы (I), как определено в данном описании, или его фармацевтически приемлемую соль и паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении рака головы и шеи; фармацевтической композиции, включающей указанную комбинацию; использованию указанной комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака головы и шеи; способу лечения или предотвращения рака головы и шеи, включающему введение совместно терапевтически эффективного количества комбинации нуждающемуся в этом субъекту. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Фармацевтическая комбинация, включающая (a) ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) соединение формулы (I), определение которого приведено в данном описании, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью лечения рака головы и шеи; фармацевтическая композиция, содержащая указанную комбинацию; применение указанной комбинации для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака головы и шеи; способ лечения или предотвращения рака головы и шеи, включающий введение совместно терапевтически эффективного количества подобной комбинации нуждающемуся в этом субъекту; и промышленная упаковка для нее.
Уровень техники
Рак головы и шеи включает все виды рака, связанные с верхними отделами желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Плоскоклеточные карциномы, возникающие на слизистых поверхностях, составляют более 90% случаев заболеваний. Частота возникновения заболеваний, вызванных плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC), постоянно растает в течение последних трех десятилетий. Это пятая основная причина возникновения онкологических заболеваний и шестая основная причина смертности от рака в мире. Методы терапии HNSCC включают хирургию, лучевую терапию и химиотерапию. В случае HNSCC в прогрессирующей стадии лишь от 35% до 55% пациентов выживают и не имеют признаков заболевания в течение трех лет, несмотря на агрессивное лечение. Локальный рецидив опухоли развивается у 30%-40% пациентов, а отдаленные метастазы развиваются у 12%-22% пациентов. Паллиативное лечение рецидивирующего/метастатического HNSCC остается в значительной степени неэффективным, и достигнут незначительный прогресс.
Хотя HNSCC можно считать химиочувствительным заболеванием, о чем свидетельствует степень реагирования на агрессивные индукционные методы лечения (например, сочетание 5-FU, цисплатина и доцетаксела), результаты при рецидиве заболевания плохие. Несмотря на прогресс в первичном лечении путем комбинирования химиотерапии, хирургии, лучевой терапии и поддерживающего лечения, частота рецидивов составляет от 35-50%. У пациентов рецидив, как правило, возникает локально, и развиваются такие симптомы, как трудности при глотании, в процессе приема пищи и при разговоре. Медиана выживаемости пациентов с рецидивирующим заболеванием составляет шесть месяцев и может достигать 10 месяцев у пациентов с хорошим общим статусом. Таким образом, улучшение клинического результата для пациентов, страдающих от рака головы и шеи, важно для улучшения качества жизни пациента.
Сейчас необходимы более эффективные средства и средства направленного действия для лечения рака головы и шеи, в особенности HNSCC.
Авторы настоящего изобретения полагают, что сочетание соединения формулы (I) и паклитаксела обеспечит улучшенное и эффективное лечение, по сравнению с каждой отдельной монотерапией, для пациентов, страдающих от рака головы и шеи, в частности, пациентов, которые страдают от рака головы и шеи или плоскоклеточного рака головы и шеи, устойчивого к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе препаратов платины или их комбинации.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей (a) ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) соединение формулы (I), определенное в данном описании, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
В одном варианте его осуществления настоящее изобретение относится также к применению комбинации по настоящему изобретению для приготовления фармацевтической композиции или лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения рака головы и шеи.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая (a) ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) соединение формулы (I) и (b) паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается комбинация по настоящему изобретению для применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения рака головы и шеи, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту совместно терапевтически эффективного количества комбинации по настоящему изобретению.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей количество комбинации по настоящему изобретению, которое совместно терапевтически эффективно против рака головы и шеи.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится также к продажной упаковке, содержащей в качестве терапевтических агентов комбинацию по настоящему изобретению, вместе с инструкциями для ее одновременного, раздельного или последовательного введения при использовании для лечения или предупреждения рака головы и шеи.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 приведены значения IC50 для Соединения А для нескольких клеточных линий рака.
На фигуре 2 показаны результаты введения соединения А в клетки плоскоклеточного рака.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей (a) ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) соединение формулы (I), которое определено в данном описании, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
Общие термины, используемые в данном описании, определены со следующими значениями, если явно не указано иное:
Термины "содержащий" и "включающий" используются в данном описании в их широком и не ограничивающем смысле, если не указано иное.
Термины, относящиеся к неопределенному количеству и другие подобные ссылки в контексте описания изобретения (в частности, в контексте приведенной ниже формулы изобретения) следует истолковывать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если не указано иное или если нет явного противоречия с контекстом. В тех случаях, когда форма множественного числа используется для соединений, солей и т.п., следует понимать, что она также означает одно соединение, одну соль или т.п.
Термин "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", используемый в данном описании, определяет либо фиксированную комбинацию в виде одной готовой лекарственной формы, либо комплект агентов для комбинированного введения, при этом соединение формулы (I), в частности, Соединение А и паклитаксел можно вводить независимо друг от друга в одно и то же время или по отдельности за интервалы времени, в течение которые терапевтические агенты (т.е., соединение формулы (I), в частности, Соединение А и паклитаксел и их фармацевтически приемлемые соли) способны продемонстрировать совместный, например, синергический эффект.
Термин "фармацевтическая композиция" означает в данном описании смесь или раствор, содержащий, по меньшей мере, один терапевтический агент, предназначенный для введения субъекту, например, млекопитающему или человеку, с целью предотвращения или лечения конкретного заболевания или состояния, оказывающего влияние на млекопитающего.
Термин "фармацевтически приемлемый" в данном описании используется для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для контактирования с тканями субъекта, например, млекопитающего или человека, не оказывая чрезмерного токсического действия, не вызывая аллергической реакции и других проблемных осложнений, соразмерных с допустимым соотношением благоприятное действие/риск.
Термин "комбинированный препарат" в данном описании относится, в частности, к "набору агентов" в том смысле, что терапевтические агенты (a) и (b), определение которых приведено выше, могут дозироваться независимо или за счет применения различных фиксированных комбинаций с различными количествами терапевтических агентов (a) и (b), в частности, одновременно или в различные моменты времени. Части набора агентов могут, например, вводиться одновременно или в определенном хронологическом порядке, т.е. в различные моменты времени и с одинаковыми или различными интервалами времени для любой части набора агентов. Отношение общего количества терапевтического агента (a) к терапевтическому агенту (b), которое должно быть установлено в комбинированном препарате, может меняться, например, для того, чтобы соответствовать потребностям субпопуляции пациентов, лечение которых проводят, или потребностям конкретного пациента.
Термин "совместное введение", используемый в данном описании, определяется таким образом, что он охватывает назначение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и, как следует понимать, включает режимы лечения, при которых агенты необязательно вводят одним и тем же способом или в одно и то же время.
Термин "лечение" или "терапия" в данном описании включает лечение, которое ослабляет, снижает или облегчает, по меньшей мере, один симптом у субъекта или задерживает прогрессирование рака головы и шеи. Например, лечение может заключаться в уменьшении одного или нескольких симптомов рака головы и шеи или в полной ликвидации рака головы и шеи. В соответствии с настоящим изобретением, термин "лечить" также обозначает прекращение, задержку начала (т.е. периода, предшествующего клиническим проявлениям рака головы и шеи) и/или снижение риска развития или ухудшения рака головы и шеи. Термин "предотвращение", используемый в данном описании, обозначает предотвращение, задержку или лечение при развитии длительного онкологического заболевания или при обострении рака головы и шеи у субъекта.
Термин "совместное терапевтическое действие" или "совместно терапевтически эффективный" означает, что терапевтические агенты можно вводить по отдельности (в хронологически установленном порядке, в частности, в определенной последовательности) в такие промежутки времени, которые удобны для лечения теплокровного животного, в частности, человека, при этом агенты все еще демонстрируют (предпочтительно, оказывают синергическое действие) взаимодействие (совместное терапевтическое действие). Происходит ли это на самом деле, можно, в частности, определить затем по уровням в крови, которые показывают, что оба или все терапевтические агенты присутствуют в крови человека, лечение которого проводят, по крайней мере, в течение определенных промежутков времени.
Термин "эффективное количество" комбинации терапевтических агентов (например, соединения формулы (I) и паклитаксела или их фармацевтически приемлемых солей) обозначает количество, достаточное для обеспечения наблюдаемого улучшения, по сравнению с исходными клинически наблюдаемыми симптомами и признаками рака головы и шеи, при лечении с использованием указанной комбинации.
Термин "субъект" или "пациент", используемый в данном описании, включает животных, которые могут страдать от рака головы и шеи или подвержены раку головы и шеи или любому расстройству, прямо или косвенно включающему рак головы и шеи. Примеры субъектов включают млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, отличных от человека. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения субъектом является человек, например, человек, страдающий от рака головы и шеи, который подвержен риску рака головы и шеи или потенциально способен пострадать от рака головы и шеи.
Термин "приблизительно" или "примерно" обычно означает в пределах 20%, более предпочтительно, в пределах 10% и, наиболее предпочтительно, в пределах 5% от заданного значения или диапазона. В качестве альтернативы, особенно в биологических системах, термин "приблизительно" означает в пределах логарифма (т.е. в пределах порядка величины), предпочтительно, отличается в два раза от заданной величины.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей (a) ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) соединение формулы (I), как определено в данном описании, или его фармацевтически приемлемую соль и (b) паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
WO 07/084786 описывает конкретные пиримидиновые производные, которые, как было установлено, ингибируют активность PI3K. Соединение 5-(2,6-диморфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (далее обозначают как "Соединение А") имеет химическую структурную формулу (I)
Указанное соединение, его соли, его применение в качестве ингибитора PI3K и синтез соединения 5-(2,6-диморфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина описаны в документе WO 2007/084786, который во всей своей полноте, например, как пример 10, включен в настоящее описание посредством ссылки.
Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы соединение формулы (I) может присутствовать в фармацевтической комбинации в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Подобные соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия основной или кислотной функциональной группы с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием, соответственно. Подходящие соли соединения формулы (I) включают, однако этим не ограничиваясь, следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил-, бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогензамещенные соединения, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и др.
Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, и п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота и кислые аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Фармацевтически приемлемые соли включают, однако этим не ограничиваясь, соли, включающие катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, соли алюминия и т.п., а также нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминовые катионы, в том числе, однако этим не ограничиваясь, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Другие типичные органические амины, пригодные для образования основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин, пиридин, пиколин, триэтаноламин и т.п. и основные аминокислоты, такие как аргинин, лизин и орнитин.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) существует в виде его гидрохлоридной соли.
Паклитаксел (TAXOL®) представляет собой натуральный продукт, обладающий противоопухолевой активностью. Паклитаксел получают посредством полусинтетического способа из Taxus baccata. Химическое название паклитаксела 5β,20-эпокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат 13-эфир с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином. Также включены общие формы паклитаксела и различные лекарственные формы паклитаксела. Различные лекарственные формы паклитаксела включают, однако этим не ограничиваясь, альбуминовые наночастицы паклитаксела, которые продаются в виде препаратов ABRAXANE® и ONXOL®.
Далее в данном описании фармацевтическую комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и паклитаксела называют комбинацией по настоящему изобретению.
Если не указано иное, или явно следует из текста, или не может быть применено, ссылка на терапевтические агенты, пригодные для комбинации по настоящему изобретению, включают как свободное основание соединений и все фармацевтически приемлемые соли соединений.
Настоящее изобретение, в частности, относится к комбинации по настоящему изобретению, пригодной для раздельного, одновременного или последовательного введения нуждающемуся в этом субъекту при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению комбинации по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции или лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения рака головы и шеи.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рака головы и шеи, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту совместно терапевтически эффективного количества комбинации по настоящему изобретению.
В настоящем изобретение предлагается также промышленная упаковка, включающая в качестве терапевтических агентов комбинацию по настоящему изобретению вместе с инструкциями для ее одновременного, раздельного или последовательного введения при использовании для лечения или предупреждения рака головы и шеи.
Настоящее изобретение, в частности, относится к комбинации по настоящему изобретению, пригодной для лечения или предотвращения рака головы и шеи у нуждающегося в этом субъекта. В этом варианте осуществления настоящего изобретения комбинацию по настоящему изобретению используют для лечения или предотвращения рака головы и шеи, и он включает назначение указанному субъекту комбинированной терапии с использованием эффективного количества комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и паклитаксела. Предпочтительно, указанные терапевтические агенты вводят в терапевтически эффективных дозах, которые при их объединении обеспечивают благоприятное воздействие. Введение может быть раздельным, одновременным или последовательным.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинация по настоящему изобретению пригодна для лечения или предотвращения рака головы и шеи. Термин "рак головы и шеи" используется в данном описании для обозначения широкого спектра опухолей, возникающих в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Примеры подобных опухолей включают, однако этим не ограничиваясь, рак или опухоль полости рта, губ, глотки (в том числе носоглотки, ротоглотки, гортанной части глотки), гортани, околоносовых пазух, полости носа, горла и слюнных желез. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретной используемой комбинации может быть достигнуто уменьшение объема опухоли. Комбинация по настоящему изобретению, раскрытая в данном описании, также пригодна для предотвращения метастазирования опухолей и роста или развития микрометастазов. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения раскрытая в данном описании комбинация по настоящему изобретению используется для лечения или предотвращения рака головы и шеи.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак головы и шеи представляет собой плоскоклеточный рак. Термин плоскоклеточный рак головы и шеи используется в данном описании для обозначения рака головы и шеи, который возникает в плоскоклеточных клетках. Примеры плоскоклеточного рака головы и шеи включают, однако этим не ограничиваясь, рак плоскоклеточного клеток или опухоли полости рта, губ, глотки (в том числе носоглотки, ротоглотки и гортанной части глотки), гортани, околоносовых пазух, носовой полости, горла и слюнных желез.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак головы и шеи резистентен к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU) и/или терапии на основе платины. Фраза "резистентен к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU) и/или терапии на основе платины" используется для обозначения прогрессирования рака или опухоли у пациента, страдающего от указанного рака или опухоли, в тот момент времени, когда пациент получал лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU) или терапии на основе платины. Примеры известных ранее методов лечения на основе платины включают, однако этим не ограничиваясь, предшествующий курс лечения с использованием цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или их комбинации. Онкологическое заболевание, резистентное к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU) и/или терапии на основе платины, определяется как рост или прогрессирование онкологического заболевания, на которое воздействуют паклитакселом, фторурацилом (5-FU) и/или терапией на основе платины. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рак головы и шеи представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи, резистентный к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, комбинация по настоящему изобретению, раскрытая в данном описании, применяется для лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи.
Комбинация по настоящему изобретению, раскрытая в данном описании, подходит для лечения или предотвращения состояния у пациентов с неблагоприятным прогнозом, в частности больных с неблагоприятным прогнозом, страдающих от рака головы и шеи. Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения рак головы и шеи представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рак головы и шеи представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи, который резистентен к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
Комбинация по настоящему изобретению особенно пригодна для лечения или предотвращения рака головы и шеи, имеющего генетические изменения в метаболических путях фосфатидилинозитол-3-киназы, такие как, например, амплификация PI3K альфа, соматическая мутация PIK3CA, генеративные мутации или соматические мутации PTEN или мутации и транслокация p85-альфа, которые служат для активирования комплекса p85-p110.
Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения рак головы и шеи отличается амплификацией PI3K альфа, соматической мутацией PIK3CA, генеративными мутациями или соматическими мутациями PTEN или мутациями и транслокацией p85-альфа, которые служат для активирования комплекса p85-p110.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак головы и шеи представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи, который резистентен к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации и отличается амплификацией PI3K альфа, соматической мутацией PIK3CA, генеративными мутациями или соматическими мутациями PTEN или мутациями и транслокацией p85-альфа, которые служат для активации комплекса р85-p110.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения рака головы и шеи, который включает введение совместно терапевтически эффективного количества комбинации по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту. В каждом варианте осуществления настоящего изобретения следует понимать, что субъект, нуждающийся в конкретном лечении, включает субъектов, страдающих от рака головы и шеи, или субъектов с установленным диагнозом рака головы и шеи в таком варианте осуществления настоящего изобретения.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения рака головы и шеи, отличающегося амплификацией PI3K альфа, соматической мутацией PIK3CA, генеративными мутациями или соматическими мутациями PTEN, или мутациями и транслокацией p85-альфа, который включает введение совместно терапевтически эффективного количества комбинации по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации, который включает введение совместно терапевтически эффективного количества комбинации по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту. В каждом варианте осуществления настоящего изобретения следует понимать, что субъект, нуждающийся в конкретном лечении, включает субъектов, страдающих от рака головы и шеи, или субъектов с установленным диагнозом рака головы и шеи в таком варианте осуществления настоящего изобретения.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи, который включает введение совместно терапевтически эффективного количества комбинации (a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) паклитаксела нуждающемуся в этом субъекту.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи, отличающегося амплификацией PI3K альфа, соматической мутацией PIK3CA, генеративными мутациями или соматическими мутациями PTEN или мутациями и транслокацией P85-альфа, который включает введение совместно терапевтически эффективного количества комбинации по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации, который включает введение совместно терапевтически эффективного количества комбинации (a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) паклитаксела нуждающемуся в этом субъекту.
Природа рака является многофакторной. При определенных обстоятельствах могут быть объединены лекарственные средства с различными механизмами действия. Тем не менее, один лишь учет любой комбинации терапевтических агентов, оказывающих различный тип воздействия, не обязательно приводит к комбинациям, оказывающим благоприятное действие.
Введение фармацевтической комбинации по настоящему изобретению, может привести не только к благоприятному эффекту, в частности, синергическому терапевтическому эффекту, например, касающемуся облегчения, задержки в прогрессировании или ингибирования симптомов, но также и к другим неожиданным благоприятным эффектам, например, к меньшим побочным эффектам, более длительной ответной реакции, улучшению качества жизни или снижению заболеваемости, по сравнению с монотерапией с применением лишь одного из фармацевтических терапевтических агентов, используемых в комбинации по настоящему изобретению.
Предпочтительно, возникает, по меньшей мере, один благоприятный эффект, например, взаимное усиление воздействия терапевтического агента (a) и (b), в частности, синергизм (в частности, более чем аддитивный эффект), дополнительные благоприятные эффекты, меньшие побочные эффекты, комбинированный терапевтический эффект при использовании неэффективной дозы одного или обоих терапевтических агентов (a) и (b), и наиболее предпочтительно, выраженный синергизм терапевтических агентов (a) и (b).
Термин "синергический эффект" или "синергизм", используемый в данном описании, относится к действию двух терапевтических агентов, таких как, например, соединение формулы (I), в частности, Соединение А, и паклитаксел, которое производит эффект, например, эффект замедления симптоматического прогрессирования пролиферативного заболевания или его симптомов, больший, чем простое добавление эффектов каждого вводимого лекарственного средства самого по себе. Синергический эффект может быть рассчитан, например, с использованием подходящих методов, таких как сигмоидное уравнение для вычисления максимальной эффективности (Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) и уравнение среднего эффекта (Chou, T.C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое вышеуказанное уравнение может быть применено к экспериментальным данным для построения соответствующего графика, помогающего оценить действие комбинации лекарственных средств. Соответствующие графики, связанные с вышеуказанными уравнениями, представляют собой кривую зависимости эффекта от концентрации, кривую изоболограммы и кривую показателя аддитивности, соответственно.
С помощью известных тестов на моделях может быть показано, что комбинация по настоящему изобретению приводит благоприятным эффектам, указанным ранее в данном описании. Специалист в данной области техники вполне способен выбрать соответствующую модель для проведения исследования, с целью показать подобные благоприятные эффекты. Фармакологическая активность комбинации по настоящему изобретению может быть, например, продемонстрирована в клиническом исследовании или с использованием животной модели, как подробно рассматривается ниже в данном описании.
Определение синергического взаимодействия между одним или несколькими компонентами, оптимального диапазона проявления эффекта и абсолютного диапазона доз каждого компонента для проявления эффекта может быть точно осуществлено путем введения компонентов в разных диапазонах масс./масс. соотношения доз для нуждающихся в лечении пациентов. Для людей сложность и стоимость проведения клинических исследований на пациентах может сделать непрактичным использование данной формы тестирования как основной модели для определения синергизма. Тем не менее, наблюдение синергизма у одного вида может быть использовано для прогнозирования данного эффекта у других видов и в существующих животных моделях, как указано в данном описании, с целью измерения синергического эффекта, а результаты подобных исследований также могут быть использованы для прогнозирования эффективных диапазонов соотношении доз и абсолютных доз и концентраций в плазме, необходимых для других видов, путем применения фармакокинетических/фармакодинамических методов. Установленные корреляции между моделями опухолей и наблюдаемыми эффектами у человека заставляют предположить, что синергизм у животных может быть, например, продемонстрирован с помощью моделей ксенотрансплантатов или в соответствующих клеточных линиях.
Подходящие клинические исследования, например, представляют собой нерандомизованные исследования без контроля плацебо с увеличением дозы или многоцентровые, рандомизованные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования больных с раком головы и шеи. Подобные исследования могут доказать аддитивность или синергизм активных ингредиентов комбинации по настоящему изобретению. Благотворное воздействие на пролиферативные заболевания можно определить непосредственно по результатам подобных исследований или по изменениям в планировании эксперимента, которые известны специалистам в данной области техники. Подобные исследования, в частности, пригодны для сравнения воздействий монотерапии с использованием активных ингредиентов и комбинации по настоящему изобретению. Предпочтительно, терапевтический агент (a) вводят в виде фиксированной дозы, а дозу терапевтического агента (b) увеличивают до тех пор, пока не будет достигнута максимально переносимая доза.
Соединение формулы (I), предпочтительно, вводят ежедневно с дозой в диапазоне от 1,0 до 30 мг/кг массы тела. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дозировка соединения формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 60 мг/сутки до приблизительно 120 мг/сутки, в особенности, если теплокровным животным является взрослый человек. Предпочтительно, дозировка соединения формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 80 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки для взрослого человека. Соединение формулы (I) может назначаться перорально взрослому человеку один раз в день непрерывно (ежедневно) или с перерывами (например, 5 из 7 дней) с подходящей дозой.
В случае паклитаксела диапазон доз для взрослого человека соответствует диапазону доз от приблизительно 15 до 200 мг/м2, в частности, от приблизительно 50 до 175 мг/м2, от приблизительно 60 до 100 мг/м2 или от приблизительно 70 до 100 мг/м2 в неделю. Предпочтительно, доза составляет 80 мг/м2 в неделю.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается фармацевтической композиции или комбинированного препарата, содержащего совместно терапевтически эффективное количество комбинации по настоящему изобретению и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель для применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи. В указанной композиции или комбинированном препарате терапевтические агенты, соединение формулы (I), в частности, Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и паклитаксел, можно вводить вместе в одной композиции или в одной дозированной лекарственной форме, вводить одновременно, но по отдельности, или вводить последовательно любым подходящим способом.
Терапевтически эффективное количество терапевтических агентов в комбинации по настоящему изобретению может вводиться одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут быть введены по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ лечения или предотвращения рака головы и шеи, согласно настоящему изобретению, может включать (i) введение первого терапевтического агента в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение второго терапевтического агента в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно, в синергически эффективных количествах. Индивидуальные терапевтические агенты комбинации по настоящему изобретению могут быть введены раздельно в разное время в течение курса терапии или одновременно в разделенных или единых комбинированных формах. Таким образом, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или переменного лечения, и термин "введение" должен интерпретироваться соответственно. Предпочтительно, соединение формулы (I) и паклитаксел вводят раздельно.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известным способом и представляют собой композиции, пригодные для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), в том числе человеку. В качестве альтернативы, когда агенты вводят раздельно, один агент может представлять собой энтеральный препарат, а другой агент может быть введен парентерально.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, предпочтительно, от приблизительно 20% до приблизительно 60% активных ингредиентов. Фармацевтические препараты для комбинированной терапии, предназначенные для энтерального или парентерального введения, представляют собой, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, их получают известным способом, например, с помощью обычных методов смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует иметь в виду, что единичное содержание одного из терапевтических агентов, которые находятся в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы, необязательно само по себе составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества единиц дозирования.
При приготовлении композиций для пероральной лекарственной формы могут быть использованы любые из обычных фармацевтически приемлемых носителей, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители; или такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие вещества, разрыхлители и т.п. в случае пероральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные препараты более предпочтительны, чем жидкие препараты. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную лекарственную форму, и в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители.
Специалист в данной области техники может выбрать один или несколько из вышеуказанных носителей в соответствии с конкретными требуемыми свойствами лекарственной формы путем обычных экспериментов и без каких-либо чрезмерных затрат. Количество каждого из используемых носителей может меняться в диапазонах, которые обычны в данной области техники. Следующие источники, которые включены в данное описание посредством ссылки, раскрывают методы и наполнители, используемые при разработке пероральных лекарственных форм. См. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Примеры фармацевтически приемлемых разрыхлителей включают, однако этим не ограничиваясь, крахмалы; глины; целлюлозы; альгинаты; природные смолы; поперечно-сшитые полимеры, в частности, поперечно-сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например, POLYPLASDONE XL от компании International Specialty Products (Wayne, NJ);); поперечно-сшитое натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы или натриевое производное кроскармеллозы, например, AC-DI-SOL от компании FMC; и поперечно-сшитое кальциевое производное карбоксиметилцеллюлозы; соевые полисахариды; и гуаровую камедь. Разрыхлитель может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% от массы композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения разрыхлитель присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% от массы композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых связующих включают, однако этим не ограничиваясь, крахмалы; целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, в частности, AVICEL PH от компании FMC (Philadelphia, PA), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу METHOCEL от компании Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); сахарозу; декстрозу; кукурузный сироп; полисахариды; и желатин. Связующее может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 50%, например, в диапазоне 2-20% от массы композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых лубрикантов и фармацевтически приемлемых глидантов включают, однако этим не ограничиваясь, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трехосновный фосфат кальция, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлоза и микрокристаллическую целлюлозу. Лубрикант может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% от массы композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения лубрикант может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,5% от массы композиции. Глидант может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% масс.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, однако этим не ограничиваясь, сахарную глазурь, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнитель и/или разбавитель, в частности, может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 80% от массы композиции.
Эффективная доза каждого из используемых терапевтических агентов в комбинации по настоящему изобретению может меняться в зависимости от конкретного соединения или используемой фармацевтической композиции, способа введения, состояния и тяжести подлежащего лечению состояния. Таким образом, схему приема лекарственной комбинации по настоящему изобретению выбирают в соответствии с множеством факторов, включающих путь введения и функции почек и печени пациента. Практикующий врач или терапевт обычной квалификации может легко определить и прописать эффективное количество отдельных терапевтических агентов, необходимых, чтобы облегчить симптомы, противодействовать прогрессированию состояния или остановить прогрессирование состояния.
Оптимальные соотношения, индивидуальные и комбинированные дозы и концентрации терапевтических агентов (a) и (b) и необязательно (c) в комбинации по настоящему изобретению, которые обеспечивают эффективность без токсичности, основываются на кинетике доступности терапевтических агентов для участков-мишеней, и их определяют с использованием способов, известных специалистам из данной области техники.
Эффективная доза каждого из терапевтических агентов может потребовать более частое введение одного соединений, по сравнению с другими соединениями в комбинации. Таким образом, чтобы обеспечить соответствующую дозировку, упакованные фармацевтические препараты могут содержать одну или несколько лекарственных форм, которые содержат комбинацию соединений, и одну или несколько лекарственных форм, которые содержат одну из комбинаций соединений, но не другое(ие) соединение(ия) комбинации.
Когда терапевтические агенты, которые используются в комбинации по настоящему изобретению, применяются в форме, поступающей в продажу в виде отдельных препаратов, их дозировка и способ введения могут соответствовать информации, приведенной в листе-вкладыше соответствующего продаваемого препарата, если не указано иное.
Оптимальная доза каждого из терапевтических агентов для лечения или предотвращения пролиферативного заболевания может быть определена эмпирически для каждого индивида с помощью известных методов и зависит от множества факторов, в том числе, однако этим не ограничиваясь, от степени развития заболевания; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона индивида; времени и пути введения; и от других лекарств, которые индивид принимает. Оптимальные дозы могут быть установлены с помощью обычных испытаний и методик, которые хорошо известны из данной области техники.
Количество каждого терапевтического агента в комбинации по настоящему изобретению, которое может быть объединено с веществами-носителями для получения стандартной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от подлежащего лечению индивида и конкретного способа введения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стандартные лекарственные формы, содержащие комбинацию агентов, рассмотренную в данном описании, будут содержать количество каждого терапевтического агента из комбинации, которые обычно вводят, когда терапевтические агенты назначают индивидуально.
Частота дозирования может меняться в зависимости от используемого терапевтического агента и конкретного состояния, подлежащего лечению или предотвращению. За пациентами обычно наблюдают для установления терапевтической эффективности, используя анализы, подходящие для состояния, подлежащего лечению или предотвращению, которые знакомы специалистам в данной области техники.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению комбинации по настоящему изобретению для лечения или предотвращения рака головы и шеи.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению комбинации по настоящему изобретению для лечения или предотвращения рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их сочетания.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению комбинации по настоящему изобретению для лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению фармацевтической комбинации, включающей Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи. Предпочтительно, плоскоклеточный рак головы и шеи резистентен к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению комбинации по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения рака головы и шеи.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению комбинации по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению комбинации по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи.
Другой вариант осуществления настоящее изобретение относится к применению комбинации по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению фармацевтической комбинации, содержащей Соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения плоскоклеточного рака головы и шеи. Предпочтительно, плоскоклеточный рак головы и шеи резистентен к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается промышленная упаковка, включающая в качестве активных ингредиентов комбинацию по настоящему изобретению вместе с инструкциями для ее одновременного, раздельного или последовательного введения при использовании для лечения или предупреждения рака головы и шеи.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к продажной упаковке, включающей в качестве активных ингредиентов комбинацию по настоящему изобретению вместе с инструкциями для ее одновременного, раздельного или последовательного введения при использования для лечения или предупреждения рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
В соответствии с другими аспектами, в настоящем изобретении предлагается:
- фармацевтическая комбинация, включающая (a) комбинацию по настоящему изобретению, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью лечения или предотвращения рака головы и шеи;
- фармацевтическая комбинация, включающая (a) комбинацию по настоящему изобретению, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения, с целью лечения или предотвращения рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации;
- фармацевтическая композиция, содержащая количество комбинации по настоящему изобретению, которое совместно терапевтически эффективно против рака головы и шеи, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель;
- фармацевтическая композиция, содержащая количество комбинации по настоящему изобретению, которое совместно терапевтически эффективно против рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель;
- комбинированный препарат, содержащий (a) одну или несколько стандартных лекарственных форм терапевтического соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) паклитаксела или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи;
- комбинированный препарат, содержащий (a) одну или несколько стандартных лекарственных форм терапевтического соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) паклитаксела или его фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи, резистентного к предшествующему курсу лечения с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, описанное выше; однако они не ограничивают каким-либо образом объем настоящего изобретения. Благотворное воздействие комбинации по настоящему изобретению может также быть определено с использованием других моделей испытаний, известных специалисту из данной области техники.
Пример 1: Чувствительность клеточных линий рака головы и шеи к Соединению A и комбинации паклитаксела и Соединения А.
Как показано на фигуре 1, два набора анализов независимо проверяют на чувствительность к Соединению А. Большинство клеточных линий дает значения IC50 менее 1 мкМ для клинически значимых концентраций (концентрация, доставленная пациентам, которых лечат с использованием ежедневной дозы 100 мг, как ожидается, составит около 1 мкМ). (Красный = KRAS мутант = UMSCC-74A. Желтый = PI3KCA мутант = CAL33).
Как показано на фигуре 2, лечение ксенотрансплантата FaDu (плоскоклеточный рак гортаноглотки) с использованием соединения A в количестве 30 мг в день (эквивалентно 100 мг в день у пациентов) показывает ингибирование pAKT в опухолевой ткани, подтверждающее сокращение метаболического пути PI3K при лечении. Лечение с использованием паклитаксела и Соединения А в клеточных линиях рака головы и шеи демонстрирует эффект комбинации с потенциальным синергизмом в некоторых случаях. Клетки высевают в 24-луночные планшеты с плотностью от 5×104 до 1×105 клеток на лунку и выращивают в DMEM с 10% FBS и 1% PSF. На следующий день после посева (1 день), Соединение А - 1 мкмол/л серийно разводят в 10 раз, получая 6 концентраций, и препарат добавляют отдельно или в комбинации с одной концентрацией паклитаксела 1 нг/мл. Данные сравнивают с не подвергнутыми обработке контролями. Клетки подсчитывают в день, когда добавляют препарат, и по прошествии 5 дней, и указанные 2 подсчета сравнивают. Клетки собирают, обработав трипсином, и сразу подсчитывают с помощью счетчика частиц Coulter Z2 (Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA, USA).
Процент ингибирования роста, определяемый по уравнению 100×[1-(поколения в обработанных ячейках/поколения в необработанных контрольных образцах)] определяют, как описано ранее (Finn, et al., 2009). Эксперименты проводят дважды. В таблице ниже приведены подробные результаты.
Таблица 1
Ингибирование роста раковых клеток |
|||
% ингибирования роста клеток | |||
Клеточная линия | Паклитаксел (1 нг/мл) |
Соединение A | Комбинация Соединения A и паклитаксела |
UMSCC5 | 7,6% | 28% | 28% |
UMSCC1 | 4,6% | 21,2% | 48,5% |
UMSCC11A | 3,13% | 21,92% | 27,95% |
UPCISCC153 | 0,0% | 15,02% | 16,79% |
Пример 2: Клиническое исследование
Клиническое исследование с использованием (a) ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы Соединения А или его гидрохлоридной соли в сочетании с (b) паклитакселом для лечения больных с рецидивирующим или метастатическим раком HNSCC, который развивался после предшествующей схемы лечения на основе соединений платины.
Фазу II многоцентрового, рандомизованного, двойного слепого, плацебо-контролируемого испытания комбинации, включающей (a) Соединение А или его гидрохлоридную соль и (b) паклитаксел, проводят для пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком HNSCC, который развивался после предшествующей схемы лечения с использованием соединений на основе платины. Пациентов с гистологически/цитологически подтвержденным HNSCC, рецидивирующим или метастатическим заболеванием, прогрессирующим после предшествующей терапии первой линии на основе соединений платины, рандомизуют в соотношении 1:1 в 2 различные клинические группы, которые должны принимать слепым способом один из двух типов лечений: (a) Соединение А или его гидрохлоридная соль в сочетании с паклитакселом или (b) плацебо в комбинации с паклитакселом. Для участия в исследовании зачисляют приблизительно 150 человек, однако эффективность комбинированного лечения может быть оценена и по результатам с меньшим общим числом пациентов. Пациенты могут быть стратифицированы в зависимости от количества предварительных линий обработки (1 против 2) и места расположения исследователей. Пациенты продолжают получать лечение по программе исследований в соответствии с рандомизацией до тех пор, пока не будет установлено прогрессирование заболевания (оценивается по RECIST версии 1.1), неприемлемая токсичность, смерть или прекращение лечения в программе исследования по любой другой причине (например, отзыв согласия, начало новой противораковой терапии или по усмотрению исследователя). Мониторинг эффективности и безопасности продолжают согласно графику обследования у врача. Оценки опухоли проводят через 4 недели после начала лечения в рамках исследования, а затем каждые 6 недель до подтвержденного рентгеновскими методами прогрессирования заболевания.
Для клинического исследования выражение "развивался после предшествующей схемы лечения с использованием соединений на основе платины" определяется как прогрессирование во время проведения химиотерапии с использованием соединений на основе платины, которую осуществляют в рецидивирующей/метастатической обстановке.
Следующие критерии включения и исключения определяют, какие пациенты подходят для исследования:
Критерии включения: Пациенты, пригодные для включения в данное исследование, отвечают всем из следующих критериев:
1. Возраст пациента ≥18 лет.
2. Письменное информированное согласие получено до проведения каких-либо судебных мероприятий и в соответствии с местными нормативами.
3. Пациент имеет гистологически/цитологически подтвержденный HNSCC.
4. Пациент располагает взятыми из архива или свежими опухолевыми тканями для проведения анализов связанных с PI3K биомаркеров.
5. Пациенты с рецидивирующим или метастатическим заболеванием, резистентным к химиотерапии на основе платины (определяется как прогрессирование во время проведения химиотерапии с использованием соединений на основе платины, которую осуществляют в рецидивирующей/метастатической обстановке). Допускается предшествующий курс лечения с использованием цетуксимаба (как часть химиолучевой терапии, терапии первой линии или поддержки или как монотерапия второй линии).
6. Измеряемые проявления болезни, которые определяют в соответствии с критерием RECIST версии 1.1. Если единственным местом измеримого проявления болезни является ранее облученное поражение, требуется документально подтвержденное прогрессирование заболевания и 4-недельный период после завершение стадии лучевой терапии.
7. Адекватная функция костного мозга и функция органов, как показано:
- Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)≥1,5×109/л
- Гемоглобин ≥9 г/дл (может быть достигнуто при переливании)
- Тромбоциты ≥100×109 /л (что может быть достигнуто путем переливания)
- INR≤1,5
- Калий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний в пределах норм (WNL) для назначения терапии
- Аланинаминотрансфераза (AST) и аспартатаминотрансфераза (ALT) ниже или равно верхнему пределу диапазона нормальных значений (или <3,0×ULN, если в печени присутствуют метастазы)
- Общий сывороточный билирубин ниже или равно верхнему пределу диапазона нормальных значений (или ≤1,5×ULN, если присутствуют метастазы в печени); или общий билирубин ≤3,0×ULN с прямым билирубином ниже или в пределах нормального диапазона у больных с надежно подтвержденным синдромом Жильбера, который определяется как наличие случаев неконъюгированной гипербилирубинемии с нормальными результатами подсчета CBC (включая нормальное количество ретикулоцитов и нормальный клинический анализ крови), нормальные результаты тестирования функции печени и отсутствие других способствующих патологических процессов на момент постановки диагноза (см. Приложение в итоговом протоколе)
- Сывороточный креатинин ≤1,5×ULN или рассчитанный или непосредственно измеренный CrCl≥50% LLN (нижний предел диапазона нормальных значений)
- Глюкоза в плазме натощак (FPG)≤120 мг/дл, или ≤6,7 ммоль/л
- HbA1с≤8%
8. Статус показателя ECOG≤1.
9. Пациент в состоянии проглотить и удержать пероральные лекарственные средства (в том числе пациенты, способные проглотить пероральные лекарственные средства, но в основном пациенты, самокормящиеся посредством желудочной или тощекишечной питательной трубки).
Критерии исключения : Пациенты, пригодные для участия в исследованиях не отвечают ни одному из следующих критериев:
1. Пациент получал предыдущее лечение с любым AKT, ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) или ингибиторами метаболических путей фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).
2. Пациент получал лечение с таксаном как часть предшествующего лечения метастатического заболевания.
3. Пациента получал ранее лечение по более чем одной схеме химиотерапевтического лечения рецидивирующего/метастатического заболевания (т.е. химиотерапии, химиотерапии в сочетании с биологическим/целевым агентом). Тем не менее, пациенты, получавшие лечение по схеме адъювантной/неоадъювантной химиотерапии и/или сопутствующей химиолучевой терапии, которая могла включать биологические/целевых агенты, пригодны для участия в исследованиях, и допускается монотерапия с использованием цетуксимаба в метастатической обстановке.
4. Пациент имеет симптоматический метастазы в ЦНС. Пациенты с бессимптомными метастазами ЦНС могут принимать участие в данном исследовании. Пациент должен завершить любое предшествующее местное лечение метастазов ЦНС≥28 дней до начала лечения в рамках исследования (в том числе лучевую терапию и/или хирургию) и должен иметь стабильные низкие дозы кортикостероидной терапии.
5. Пациент, который получал широкоугольную лучевую терапию ≤4 недель или ограниченоугольную лучевую терапию для временного облегчения ≤2 недели до начала исследования лекарственных средств или который не восстановился до 1 степени или лучше от связанных побочных эффектов подобной терапии (за исключением алопеции).
6. Пациент не восстановился до 1 степени или лучше (за исключением алопеции) от побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
7. Пациенту была проведена полостная операция в течение 14 дней до начала исследования лекарственного средства или он не оправился от серьезных побочных эффектов.
8. Пациент в данное время получает усиленное или постоянное лечение (>5 дней) с использованием кортикостероидов или других иммунодепрессантов, поскольку длительное применение кортикостероидов (>5 дней) может индуцировать CYP3A4.
- Разрешены следующие применения кортикостероидов: однократные дозы; стандартная медикаментозная подготовка для паклитаксела; местное применение (например, сыпь), ингаляционные аэрозоли (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные инъекции)
9. Пациент принимает терапию в начале лечения в рамках исследования с использованием любого из следующих лекарственных средств:
- Препараты, известные как умеренные и сильные ингибиторы или стимуляторы изофермента CYP3A4, включая травяные лекарства (список запрещенных ингибиторов и стимуляторов CYP3A4 будет предоставлен в итоговом протоколе)
- Лекарственные препараты с известным риском вызвать двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию.
Примечание: Пациент должен прекратить принимать сильные стимуляторы, по крайней мере, за одну неделю до начала лечения, и должен прекратить принимать сильные ингибиторы прежде, чем начнется лечение в рамках исследования. Допускается переключение на другие лекарства до начала лечения в рамках исследования.
10. Пациент в данное время получает варфарин или другой полученный из кумарина антикоагулянт, для лечения, профилактики или и т.п. Допускается терапия с применением гепарина, низкомолекулярного гепарина (LMWN) или фондапаринукса.
11. Пациент обладает известной гиперчувствительностью и/или имеет противопоказания против использования паклитаксела, против стандартной подготовки к лечению паклитакселом или других продуктов, содержащих Cremophor.
12. Пациенты, которые имеют другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, противопоказаны для участия пациента в клиническом исследовании (например, активная или неконтролируемая острая инфекция, хронический активный гепатит, ослабленная иммунная система, острый или хронический панкреатит, неконтролируемое высокое кровяное давление, интерстициальное заболевание легкого и т.д.).
13. Пациент имеет известную историю ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным).
14. Пациент имеет любую из следующих сердечно-сосудистых патологий:
- симптоматическая хроническая сердечная недостаточность,
- история документально подтвержденной хронической сердечной недостаточности (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), документально подтвержденная кардиомиопатия,
- фракция выброса левого желудочка (LVEF) <50%, как определено сканированием радиоизотопной вентрикулографией (MUGA) или эхокардиографией (ECHO)
- инфаркт миокарда ≤6 месяцев до регистрации,
- нестабильная стенокардия,
- серьезные неконтролируемые нарушения сердечного ритма,
- симптоматический перикардит,
- QTcF>480 мс при скрининге ЭКГ (с использованием формулы QTcF),
- в данное время получает лечение с помощью лекарств, которые обладают известным риском удлинения интервала QT или индуцирования двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, и лечение не может быть прекращено или переключено на другие лекарственные средства до начала исследования лекарства. Список запрещенных препаратов будет предоставлен в итоговом протоколе.
15. Пациент имеет нарушения функции желудочно-кишечного тракта (GI) или болезнь желудочно-кишечного тракта, которые могут существенно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
16. Пациент набирает ≥12 баллов при ответе на вопросник PHQ-9.
17. Пациент выбирает ответ из "1, 2 или 3" на вопрос № 9 в анкете PHQ-9, который отражает потенциал для суицидальных мыслей или замыслов (независимо от общего балла по PHQ-9).
18. Пациент имеет величину ≥15 по шкале GAD-7.
19. Пациент имеет медицинскую документированную историю или активный депрессивный эпизод тяжелой степени, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрению, историю попытки или замысла самоубийства или гомицидальных идей (в частности, риск причинения вреда себе или другим); пациенты с активными тяжелыми расстройствами личности (определяют в соответствии с DSM-IV) не могут быть включены в исследование.
Примечание: для пациентов, принимающих лечение с использованием психотропных препаратов на базовом уровне, доза и схема приема препаратов не должны изменяться в течение предыдущих 6 недель до начала лечения в рамках исследования.
20. Пациент имеет степень тревоги ≥3 по CTCAE.
21. Пациент имеет предшествующее или одновременное злокачественное заболевание (за исключением следующих случаев: прошедшее адекватное лечение базальных клеток или плоскоклеточного рака кожи или другое адекватное лечение рака in situ или любого другого онкологического заболевания, от которого пациент освободился ≥3 года).
22. Пациент имеет историю несоблюдения медицинского режима или не может предоставить согласие.
23. Пациент одновременно использует другой из одобренных или исследуемых противоопухолевых агентов.
24. Беременные или кормящие (вскармливающие грудью женщины), где беременность определяется как состояние женщины после оплодотворения яйцеклетки и до окончания беременности, подтвержденное лабораторным положительным тестом hCG (>5 миллимеждународных единиц/мл). Пациенты с повышенной величиной hCG, по сравнению с базовым значением, что, как считается, связано с опухолью, могут быть включены в исследование, если уровни hCG не показывают ожидаемого удвоения, когда проводят повторное исследование по прошествии 5-7 дней, или если беременность была исключена при исследовании методом вагинальной ультразвуковой биолокации.
25. Пациент, который не применяет высоко эффективную контрацепцию во время исследования и позднее, как указано ниже, после последней дозы лечения в рамках исследования:
- Мужчины должны использовать эффективный метод контрацепции и не зачать ребенка в процессе исследования и вплоть до шести месяцев после лечения, им также рекомендуется обратиться за консультацией по вопросам сохранения спермы до начала лечения паклитакселом, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата.
- Женщины репродуктивного потенциала, которые определяются как все женщины, физиологически способных забеременеть, должны использовать высоко эффективную контрацепцию во время исследования и, по меньшей мере, через 4 недели после последней дозы лечения в рамках исследования или как указано в инструкции о порядке назначения лекарственного средства для паклитаксела (например, в течение 6 месяцев после назначения последней дозы паклитаксела в соответствии с Pl/SmPC из Франции и Великобритании).
- Высокая эффективность контрацепции определяется как любое из:
1. Полное воздержание: Если это находится в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни субъекта. [Периодическое воздержание (например, по графику, овуляция, симптотермальный метод, послеовуляционные методы) и прерываемое совокупление не являются приемлемыми методами контрацепции].
2. Женская стерилизация: хирургическая билатеральная овариэктомия (вместе с гистерэктомией или без гистерэктомии) или лигирование маточных труб, по крайней мере, за шесть недель до участия в лечении в рамках исследования. В случае лишь овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормона.
3. Стерилизации партнера-мужчины (с соответствующим после вазэктомии документальным подтверждением отсутствия сперматозоидов в эякуляте). [Для принимающих участие в исследованиях женщин партнер-мужчина, подвергнутый вазэктомии, должен быть единственным партнером для данного пациента].
4. Использование сочетания следующих (одновременно a+b):
a. Размещение внутриматочного контрацептива (IUD) или внутриматочной системы (IUS).
b. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный противозачаточный колпачок (мембранные или шейные/влагалищные колпачки) вместе со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
Примечание: Гормональные методы контрацепции (например, пероральные, инъекционные, имплантационные) не допускаются, поскольку Соединение А снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Женщины считаются находящимися в постклимактерическом состоянии и не обладающими репродуктивным потенциалом, если у них естественным образом (спонтанно) отсутствует менструация в течение 12 месяце вместе с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующим возрастом, историей вазомоторных симптомов) или же они подвергались хирургическому двустороннему удалению яичников (вместе с гистерэктомией или без гистерэктомии), по крайней мере, шесть недель назад. В случае лишь удаления яичников, женщина считается не обладающей репродуктивным потенциалом, лишь тогда, когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормона.
Отбор проводится в течение 1-35 дней до начала лечения (за исключением рентгеновских оценок опухолей, которые проводятся в течение 1-28 дней до начала лечения). Повторное обследование разрешается только один раз для пациента, если пациент не был зарегистрирован как начавший фазу лечения. Повторные лабораторные исследования в пределах времени отбора разрешены для результатов, выходящих за пределы определенного диапазона.
Основной целью является оценка эффективности лечения комбинации, включающей назначение один раз в день Соединения А или его гидрохлорида и паклитаксела, на выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) (на основании местного рентгеновского исследования) у вышеуказанных пациентов. Основной переменной эффективности является выживаемость без прогрессирования заболевания, которую оценивают по результатам местного рентгеновского исследования в соответствии с RECIST версии 1.1. PFS определяется как время от даты рандомизации до объективного прогрессирования опухоли или смерти от любой причины. Дата прогрессирования заболевания представляет собой самое ранее время, когда наблюдается любое определяемое с помощью RECIST прогрессирование осложнения (т.е. подтвержденного рентгеновскими методами прогрессирование или смерть) не более чем с одной ранее пропущенной оценкой.
Оценки опухоли проводят на основе критериев RECIST. При оценке опухоли, возможность измерения определяют как наличие, по крайней мере, одного измеримого узлового или не узлового поражения и, если оно ограничивается изолированным поражением, то его онкологическая природа должна быть надежно подтверждена цитологически/гистологически.
Вторичные цели включают оценку общей выживаемости (время от рандомизации до дня смерти по любой причине), общий уровень положительного клинического ответа (часть пациентов с наилучшим общим ответом, связанным с полной ремиссией (CR) или частичной ремиссией (PR) по оценке исследователя); степень контролирования заболевания (доля пациентов с наилучшим общим ответом CR, PR или стабилизацией заболевания (SD) по оценке исследователя и по продолжительности ответной реакции (Определяется только для подгруппы пациентов с лечебным эффектом, т.е. для пациентов с подтвержденным CR или PR по оценке исследователя. Оно представляет собой фактическую длительность от даты первого документированного ответа до следующий даты события, определяемого как первое документированное прогрессирование или смерть вследствие первопричинного онкологического заболевания).
После отбора пациентов случайным образом распределяют в одну из двух лечебных групп, и подобная рандомизация остается конфиденциальной. Пациентов лечат с помощью либо: (a) Соединения А или его гидрохлоридной соли и паклитаксела, либо (b) плацебо, соответствующего Соединению А, и паклитаксела до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, смерти или прекращения участия в исследовании по любой другой причине. Визиты к врачу и соответствующие оценки, которые отличаются ±3 дня от плановой даты (за исключением дня 1) не считаются отклонениями от протокола. Сканирования MRI/CT проводят в цикле 2 дня 1 (±3 дня) и каждые 6 недель (±4 дня) до прогрессирования заболевания, до прекращения участия, до неспособности продолжить участие в исследовании, до начала другого противоопухолевого лечения или смерти, в зависимости от того, какое событие наступит раньше. Лабораторные исследования, проведенные как часть оценки при отборе и в течение 7 дней назначения первой дозы исследуемого препарата не требуется повторять в первый день дозирования.
Соединение A или его гидрохлоридную соль вводят перорально один раз в день по схеме непрерывного дозирования, начиная со дня 1, в сочетании с один раз в неделю вводимым паклитакселом с дозой 80 мг/м2 (дни 1, 8, 15 и 22) из 28-дневного цикла. Соединение А или его гидрохлоридную соль назначают с дозой 100 мг свободного основания Соединения А.
Паклитаксел вводят путем внутривенной инфузии. Паклитаксел поставляется в виде многодозовых флаконов для инъекций. Паклитаксел разводят с помощью 0,9%-ного раствора хлорида натрия для инъекций, USP; 5%-ного раствора декстрозы для инъекций, USP; 5%-ного раствора декстрозы и 0,9%-ного раствора хлорида натрия для инъекций, USP или 5%-ного декстрона в растворе Рингера для инъекций до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Паклитаксел вводят каждую неделю в виде 1-часовой (±15 мин) внутривенного вливания после стандартной медикаментозной подготовки в день 1 каждого цикла. Перед введением паклитаксела пациентам проводят медикаментозную подготовку в соответствии со стандартной практикой, принятой в лечебном заведении, или в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с тем, чтобы предотвратить серьезные аллергические реакции. Антиаллергическую терапию можно назначать перед проведением ЭКГ в каждом цикле. Опции включают: 20 мг дексаметазона, который вводят перорально за 12 и 6 час до начала введения паклитаксела, или дифенгидрамин (или эквивалент): 50 мг вводят внутривенно приблизительно за 30-60 мин до начала введения паклитаксела, или ранитидин: 50 мг вводят внутривенно приблизительно за 30-60 мин до начала введения паклитаксела, или циметидин: 300 мг внутривенно вводят приблизительно за 30-60 мин до начала введения паклитаксела. Циметидин следует вводить в виде одной дозы и только тогда, когда не может быть найдена другая альтернатива. Если при введении паклитаксела возникает гиперчувствительность, то необходимо воспользоваться следующими рекомендациями по проведению терапии:
- Для мягких симптомов (в частности, легкое покраснение, сыпь, зуд) можно завершить вливание под строгим наблюдением врача.
- Для умеренных симптомов (в частности, умеренная сыпь, покраснение, легкая одышка, умеренный дискомфорт в области грудной клетки, легкая гипотензия): (1) остановить вливание паклитаксела и назначить 25-50 мг дифенгидрамина внутривенно и 125 мг метилпреднизолона внутривенно, (2) после того, как симптомы исчезают, возобновить вливания паклитаксела со скоростью введения, составляющей 10% от исходной скорости, в течение 15 мин, затем 25% от первоначальной скорости в течение 15 минут. Если дальнейшие симптомы не развиваются, продолжить с исходной скоростью до полного завершения вливания.
- Для тяжелых симптомов (в частности, один или несколько из следующих симптомов: расстройство дыхания, требующее лечения, аллергическая сыпь, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, требующая лечения): (1) остановить вливание паклитаксела и назначить дифенгидрамин и метилпреднизон, как описано выше. Использовать эпинефрин или бронхолитические средства, если имеется показание, или (2) не назначать повторно паклитаксел пациенту.
Cоответствующее Соединению A плацебо может быть введено перорально один раз в день по режиму непрерывного дозирования, начиная с дня 1.
Лечение продолжают до прогрессирования заболевания (подтвержденного рентгеновскими методами в соответствии с RECIST версии 1.1) или до прекращения исследования по любой другой причине. Полный цикл лечения определяется как 28 календарных дней, в течение которых соединение А, или его гидрохлоридную соль, или его плацебо назначают один раз в день, а паклитаксел назначают один раз в неделю. Последним днем полного цикла лечения является день 29. День 1 следующий цикл начинается день 29. Регулярно проводится мониторинг эффективности и безопасности. Оценки размера опухоли осуществляют через 4 недели после начала лечения в рамках исследования и затем каждые 6 недель до подтвержденного рентгеновскими методами прогрессирования заболевания.
Эффективность и ответную реакцию опухоли определяют в соответствии с конкретными рекомендациями Критериев оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST), основанными на RECIST версии 1.1.
Безопасность контролируют путем врачебного осмотра, оценки основных показателей состояния организма, массы, показателей общего состояния, ЭКГ, визуализации сердца, с помощью лабораторных оценок, включая мониторинг глюкозы и исследования пациента по рейтингу шкалы настроения, а также побочных явлений (серьезных и несерьезных).
Участие в исследовании препарата пациентов, которым требуется задержать назначение дозы Соединения A, или его гидрохлоридной соли, или плацебо >28 дней, окончательно прекращается. Побочные явлений 4 степени приводят к полному прекращению участия независимо от времени восстановления. Кроме того, разрешаются следующие максимум 3 сокращения дозы Соединения А или его гидрохлоридной соли, и каждая доза отражает количество дозы Соединения A в виде свободного основания:
Уровни дозы Соединения А или его гидрохлоридной соли/плацебо и снижение дозы * | |
Уровень начальной дозы Уровень дозы - 1 Уровень дозы - 2 Уровень дозы - 3 |
100 мг/день непрерывно 80 мг/день непрерывно 100 мг/день 5 дней из 7 80 мг/день 5 дней из 7** |
* Снижение дозы должно основываться на предшествующем худшем показателе токсичности ** Снижение дозы ниже 80 мг/день 5 дней из 7 не допускается. Если требуется снижение дозы ниже уровня дозы 3, то назначение пациенту Соединения A/плацебо должно быть окончательно прекращено. |
Переходу от непрерывной схемы к прерывистой (5 дней из 7) предшествуют 2 дня лечения без Соединения A. Модификации дозы и прерывание дозы разрешается в соответствии со следующими указаниями:
Худший токсический эффект
(Степень CTCAE 4.03) |
Модификация дозы для Соединения А или его гидрохлоридной соли/плацебо |
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ | |
Нейтропения (ANK) | |
1 степень (ANK<LLN-1,5×109/л) 2 степень (ANK<1,5-1,0×109/л) |
Поддерживать уровень дозы |
3 степень (ANK<1,0-0,5×109/л) 4 степень (ANK<0,5×109/л) |
Пропустить дозы, пока пациент не восстановится до ≤ 1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤7 дней, то затем поддерживать уровень дозы - Если восстановится в течение >7 дней, то ↓ до уровня дозы 1 |
Фибрильная нейтропения (ANK <1,0×109/л, при однократной температуре ≥38,3°С или при устойчивой температуре ≥38°C в течение более чем одного часа) |
Пропустить дозы, пока не восстановится, затем ↓ до уровня дозы 1 |
Тромбоцитопения | |
1 степень (PLT<LLN-75×109/л) 2 степень (PLT<75-50×109/л) |
Поддерживать уровень дозы |
3 степень (PLT<50-25×109/л) | Пропустить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤7 дней, то затем поддерживать уровень дозы - Если восстановится в течение >7 дней, то ↓ до уровня дозы 1 |
4 степень (PLT<25×109/л) | Пропустить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем ↓ до уровня дозы 1 |
ПОЧЕЧНЫЕ | |
Сывороточный креатинин | |
1 степень (<2×ULN) | Поддерживать уровень дозы |
2 степень (2-3×ULN) | Пропустить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤7 дней, то затем поддерживать уровень дозы - Если восстановится в течение >7 дней, то ↓ до уровня дозы 1 |
3 степень (>3,0-6,0×ULN) | Окончательно прекратить назначать пациенту соединение А/плацебо |
4 степень (>6,0×ULN) | Окончательно прекратить назначать пациенту соединение А/плацебо |
ГЕПАТИЧЕСКИЕ | |
Билирубин (*для пациентов с синдромом Жильбера указанные изменения дозы применимы к изменениям только прямой билирубин) будет разделен на фракции, если повышен |
|
1 степень (>ULN-1,5×ULN) | Поддерживать уровень дозы с LFTs* контролируемым согласно методике |
2 степень (>1,5-3,0×ULN) с ALT или AST≤3,0×ULN | Пропустить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤7 дней, то затем поддерживать уровень дозы - Если восстановится в течение >7 дней, то ↓ до уровня дозы 1 |
3 степень (>3,0-10,0×ULN) с ALT или AST≤3,0×ULN | Пропустить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤7 дней, то ↓ до уровня дозы 1 - Если восстановится в течение >7 дней, то прекратить назначать пациенту соединение А/плацебо |
4 степень (>10,0×ULN) | Окончательно прекратить назначать пациенту соединение А/плацебо |
AST или ALT | |
1 степень (>ULN-3,0×ULN) | Поддерживать уровень дозы с LFTs* контролируемым согласно методике |
2 степень (>3,0-5,0×ULN) | Пропустить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤7 дней, то затем поддерживать уровень дозы - Если восстановится в течение >7 дней, то ↓ до уровня дозы 1 |
3 степень (>5,0-20,0×ULN) без повышения общего билирубина до >2,0×ULN | Пропустить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤7 дней, то затем поддерживать уровень дозы - Если восстановится в течение >7 дней, то ↓ до уровня дозы 1 |
4 степень (>20,0×ULN) без повышения билирубина до >2,0×ULN | Пропустить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем ↓ до уровня дозы 1 |
AST или ALT и сопутствующий билирубин | |
AST или ALT>3,0×ULN и общий билирубин >2,0×ULN | Окончательно прекратить назначать соединение А/плацебо |
* (LFTs включают альбумин, ALT, AST, общий билирубин (фракционированный, если общий билирубин >2,0×ULN), щелочную фосфатазу (фракционированную, если щелочная фосфатаза имеет сорт 2 или выше) и GGT) Контроль гепатической токсичности (* для пациентов с синдром Жильбера: должны контролироваться общий и прямой билирубин, усиленный мониторинг относится к изменениям только в прямом билирубине; мониторинг включает в себя следующие LFTs: альбумин, ALT, AST, общий билирубин (фракционированный, если общий билирубин>2,0×ULN), щелочную фосфатазу (фракционированную, если щелочная фосфатаза имеет сорт 2 или выше) и GGT): - Цикл 1 и 2: каждую неделю (если программа посещения врача позволяет более частый контроль, то следует его рассмотреть) или чаще, если клинически показано, в особенности для пациентов с пограничными приемлемыми значениями AST/ALT/билирубин* - Цикл 3 и далее: ежемесячно или чаще, если клинически показано В случае увеличения ≥2 степени ALT/AST/билирубин* исследование функции печени необходимо проводить еженедельно или чаще, если клинически показано, пока не восстановится до ≤1 степени. В случае увеличения ≥3 степени ALT/AST/билирубина* исследование функции печени необходимо контролировать еженедельно или чаще, если клинически показано, пока не восстановлено до ≤1 степени; далее мониторинг должен быть продолжен раз в неделю или чаще, если клинически показано, до конца лечения исследуемым препаратом. Пациентов, которые прекратили участие в лечении в рамках исследования, необходимо контролировать еженедельно, в том числе по параметрам LFTs*, или более часто, если клинически показано, пока они не восстановятся до ≤1 степени или до стабилизации (без изменения степени по CTCAE в течение 4 недель). |
|
ЭНДОКРИННЫЕ/МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ | |
Глюкоза в плазме натощак (FPG) | |
1 степень (>ULN-160 мг/дл) [>ULN-8,9 ммоль/л] | Поддерживать уровень дозы, проверять FPG каждую неделю - инициировать или усилить прием лекарств вместе с соответствующим антидиабетическим лечением по усмотрению исследователя - проинструктировать пациента о соблюдении диеты в соответствии с местными стандартами и/или стандартами учреждения для лечения сахарного диабета (такими, как рекомендации Американской Диабетической Ассоциации) во время проведения исследований - рассмотреть возможность использования пероральной антигипергликемической терапии, например, с использованием метформина (или интенсифицировать прием уже используемых лекарств) - проверять FPG, по крайней мере, еженедельно в течение 8 недель, затем продолжить проверку, по крайней мере, каждые 2 недели |
2 степень (>160-250 мг/дл) [>8,9-13,9 ммоль/л] | - Если бессимптомно, поддерживать дозу и вновь проверить FPG в течение 24 час. Если состояние ухудшается или улучшается, то следовать конкретным рекомендациям для конкретной степени. Если FPG остается на 2 степени: - поддерживать уровень дозы и осуществлять мониторинг FPG, по крайней мере, еженедельно до тех пор, пока FPG не восстановится до ≤1 степени - инициировать или усилить прием лекарств вместе с соответствующим антидиабетическим лечением, таким как метформин; рассмотреть вопрос о добавлении второго перорального агента, если нет улучшения после нескольких дней - проинструктировать пациента о соблюдении диеты в соответствии с местными стандартами и/или стандартами учреждения для лечения сахарного диабета (такими, как рекомендации Американской Диабетической Ассоциации) во время проведения данных исследований - если FPG не восстанавливается до ≤1 степени в течение 14 дней после назначения соответствующего антидиабетического лечения, снизить Соединение А/плацебо на 1 уровень дозы - продолжить антидиабетическое лечение и проверять FPG, по крайней мере, еженедельно в течение 8 недель, а затем продолжить проверку, по крайней мере, каждые 2 недели |
3 степень (>250-500 мг/дл) [>13,9-27,8 ммоль/л] | - Прекратить прием Соединения А/плацебо, инициировать или активизировать соответствующее антидиабетическое лечение, вновь проверить FPG в течение 24 час. Если состояние ухудшается или улучшается, следовать рекомендациям для конкретной степени. Если FPG остается на уровне 3 степени: - назначить внутривенное восполнение потери жидкости и соответствующие клинические процедуры для электролита/кетоацидоза/гиперосмолярных возмущений - продолжить перерыв в приеме Соединения А/плацебо - осуществлять мониторинг FPG, по крайней мере, два раза в неделю до тех пор, пока FPG не восстановится до ≤1 степени - если FPG восстанавливается до ≤1 степени в течение 7 дней или меньше, затем вновь начать назначать Соединение А/плацебо и ↓ 1 уровень дозы - Если FPG остается на уровне больше, чем 1 степень тяжести более 7 дней, то прекратить назначать пациенту Соединение А/плацебо - начать или продолжить антидиабетическое лечение соответствующими способами - проинструктировать пациента о соблюдении диеты в соответствии с местными стандартами и/или стандартами учреждения для лечения сахарного диабета (такими, как рекомендации Американской Диабетической Ассоциации) во время проведения данных исследований - рассмотреть возможность применения пероральной антигипергликемической терапии, такой как использование метформина - проверять FPG, по крайней мере, еженедельно в течение 8 недель, а затем продолжить проверки, по крайней мере, каждые 2 недели Для глюкозы в плазме не натощак >250-500 мг/дл (>13,9-27,8 ммоль/л), сопровождаемой признаками/симптомами гипергликемии (например, изменения психического состояния, чрезмерная жажда, учащенное мочеиспускание) или присутствием крови или кетоновых тел в моче, прекратить назначать Соединение А/плацебо и следовать рекомендациям лечения 3 степени глюкозы в плазме натощак (FPG) |
4 степень (>500 мг/дл) [≥27,8 ммоль/л] | - Немедленно прекратить назначать Соединение A/плацебо, инициировать или активизировать медикаментозное лечение с использованием соответствующих антидиабетических препаратов, вновь проверить в течение 24 час. Если состояние улучшается, то затем следовать рекомендациям для конкретной степени. Если FPG сохраняется на уровне 4 степени: -назначить внутривенное восполнение потери жидкости и соответствующие клинические процедуры для электролита/кетоацидоза/гиперосмолярных возмущений -прекратить назначать пациенту Соединение А/плацебо -проинструктировать пациента о соблюдении диеты в соответствии с местными стандартами и/или стандартами учреждения для лечения сахарного диабета (такими, как рекомендации Американской Диабетической Ассоциации) во время проведения данных исследований -рассмотреть возможность применения пероральной антигипергликемической терапии, такой как использование метформина -проверять FPG, по крайней мере, еженедельно в течение 8 недель, а затем продолжить проверки, по крайней мере, каждые 2 недели, если клинически показано Для глюкозы в плазме не натощак >500 мг/дл (>27,8 ммоль/л), сопровождаемой признаками/симптомами гипергликемии (например, изменения психического состояния, чрезмерная жажда, учащенное мочеиспускание) или присутствием крови или кетоновых тел в моче, прекратить назначать Соединение А/плацебо и следовать рекомендациям лечения 4 степени глюкозы в плазме натощак (FPG) |
СЕРДЕЧНЫЕ | |
Сердечная-Систолическая дисфункция левого желудочка | |
Бессимптомная, фракция выброса из желудочка в состоянии покоя 40-50%; или падение на 10-20% по сравнению с базовым уровнем | Поддерживать уровень дозы и продолжить назначать Соединение А с осторожностью. Повторить LVEF в течение 4 недель или клинически подходящим образом |
Симптоматическая, с ответной реакцией на медикаментозное лечение, фракция выброса 20-39% или падение >20%, по сравнению с базовым уровнем | - Прекратить назначать Соединение А/плацебо пока не восстановится* (как определено ниже), затем ↓ уровень дозы 1 - Измерение LVEF следует повторить, если не восстановится* в течение 3 недель, прекратить лечение пациента с использованием Соединения A * осложнение считается восстановленным, когда пациент не имеет симптомов, имеет фракцию выброса в состоянии покоя ≥40% и ≤20% снижение, по сравнению с базовым уровнем |
Стойкая или плохо контролируемая, фракция выброса <20% | - Прекратить назначение пациенту Соединения A/плацебо |
Сердечная-QTc удлинение | |
QTcF>500 мс (≥3 степень) или>60 мс изменение по сравнению с базовым уровнем, по меньшей мере, в двух отдельных ЭКГ |
Первое появление: - Прервать назначение Соединения А/плацебо - Провести анализ калия и магния в сыворотке, и если меньше нижней границы нормы, скорректировать дополнениями до нормальных пределов. Необходимо рассмотреть сопутствующую медикаментозную терапию. - Провести повторное ЭКГ в течение одного часа при первом QTcF >500 мс или>60 мс, по сравнению с базовым уровнем - Если QTcF остается >500 мс или >60 мс, по сравнению с базовым уровнем, повторить ЭКГ, как показано клинически, но, по крайней мере, один раз в день до тех пор, пока QTcF не вернется к <480 мс. Получить информацию от кардиолога. - После того, как QTcF удлинение восстановится, можно возобновить назначать Соединение А/плацебо с одним из меньших уровней дозы Второе появление: - Прекратить назначать пациенту Соединение A/плацебо |
Другие нарушения сердечной деятельности | |
1 или 2 степень | Поддерживать уровень дозы |
3 степень | Прервать назначение препарата, пока не восстановится до ≤1 степени, затем ↓ до уровня дозы 1 |
4 степень | Окончательно прекратить назначать пациенту Соединение А/плацебо |
ДРУГИЕ | |
Изменение настроения | |
* Примечание: Для всех степеней, если вопрос 9 в PHQ-9 имеет положительный ответ (на что указывает выбор "1", "2" или"3"), прервать назначение исследуемого препарата и направить пациента на консультацию к психиатру независимо от общего подсчета баллов по вопроснику CTCAE, чтобы подтвердить, должно ли исследование препарата быть прервано или окончательно прекращено. | |
1 степень* | - Поддерживать уровень дозы - Предусмотреть консультацию у психиатра по усмотрению исследователя и назначить наилучший медицинский уход |
2 степень* | - Прервать назначение дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, или до исходного состояния - Предусмотреть консультацию у психиатра по усмотрению исследователя и назначить наилучший медицинский уход - Первое событие: если восстановится до ≤1 степени или исходного состояния, продолжить совместное медикаментозное лечение, а затем сохранить уровень дозы - Второе и последующие события: если состояние восстановится до ≤1 степени или до исходного состояния, продолжать совместное медикаментозное лечение, а затем ↓ до уровня дозы 1 |
3 степень* | - Прервать назначение дозы, пока не восстановится до ≤1 степени или до исходного состояния - Требуется консультация психиатра и наилучший медицинский уход - Если состояние улучшается до ≤1 степени или до исходного состояния, продолжать совместное медикаментозное лечение, а затем ↓ до уровня дозы 1 |
4 степень* | - Окончательно прекратить назначать пациенту Соединение А/плацебо - Требуется консультация психиатра и наилучший медицинский уход |
Сыпь | |
1 степень | Поддерживать уровень дозы. Рассмотреть начало подходящей терапии кожной токсичности (например, использовать антигистаминные препараты, кортикостероиды местно) |
2 степень | Первое появление: Исключить дозы, пока не восстановится до ≤1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤2 недель, поддерживать уровень дозы. - Если восстановится более чем через 2 недели, ↓ до уровня дозы 1. Второе появление: ↓ до уровня дозы 1 Начать/активизировать подходящую терапию кожной токсичности (например, использовать антигистаминные препараты, кортикостероиды местно) |
3 степень | Первое появление: Исключить дозы пока не восстановится до CTCAE ≤1 степени; затем ↓ до уровня дозы 1. Второе появление: окончательно прекратить назначать пациенту Соединение A/плацебо По усмотрению исследователей, могут быть взяты парные биопсии кожи (как с обработанных, так и незатронутых областей кожи для местной патоморфологической оценки), если клинически уместно. |
4 степень | Окончательно прекратить назначать пациенту Соединение А/плацебо По усмотрению исследователей, могут быть взяты парные биопсии кожи (как с обработанных, так и незатронутых областей кожи для местной патоморфологической оценки), если клинически уместно. |
Усталость (астения) | |
1 или 2 степень | Поддерживать уровень дозы |
3 степень | Пропустить дозы пока не восстановится до ≤1 степени, затем: - Если восстановится в течение ≤7 дней, поддерживать уровень дозы - Если восстановится >7 дней, ↓ до уровня дозы 1 |
Пневмонит | 1 степень: Назначать дозы. 2 степень: 2: Сократить введение Соединения А/плацебо до уровня дозы 1 до восстановления <1 степени. Лечение в рамках исследования может быть прервано. Пациенты прекращают прием препаратов, если они не восстановятся до <1 степени в течение 3 недель. 3 степень: Остановить лечение с использованием Соединения A/плацебо до восстановления до <1 степени. Можно начать повторно лечение в рамках исследования в течение 3 недель при пониженном уровне дозы (на один уровень), если имеются доказательства клинической эффективности. 4 степень: Прекратить лечение с использованием Соединения А/плацебо. |
Стоматит/мукозит слизистой оболочки полости рта | |
1 степень/Переносимая 2 степень | Поддерживать уровень дозы. Ополаскивать рот безалкогольным или солевым водным раствором |
Непереносимая 2 степень/3 степень | - Первое появление: приостановить назначение препарата, пока не восстановится до ≤1 степени и ↓ до уровня дозы 1 (если стоматит легко лечится при оптимальном лечении, можно продолжить с тем же уровнем дозы по усмотрение исследователя). Второе появление: приостановить назначение препарата, пока ≤1 степени и ↓ до уровня дозы 1. |
4 степень | - Полностью прекратить назначать пациенту Соединение А/плацебо. |
Другие не гематологические осложнения | |
1 или 2 степень | Поддерживать уровень дозы |
3 степень | Приостановить, пока не восстановится до ≤1 степени, затем ↓ до уровня дозы 1 |
4 степень | Окончательно прекратить назначать пациенту Соединение А/плацебо Примечание: Пропустить дозы при ≥3 степени рвоты или ≥3 степени тошноты, только если с рвотой или тошнотой нельзя справиться с помощью оптимального противорвотного средства |
Модификации дозы паклитаксела разрешаются в случае возникновения побочных эффектов, если, как предполагается, они вызваны паклитакселом. Следует придерживаться следующих принципов:
- Паклитаксел следует назначать, лишь если ANK>1500/мм3 (1,5×109/л) и уровень тромбоцитов >100000/мм3 (100×109/л).
- В случае опасных для жизни осложнений, рассмотреть вопрос о прекращении назначения паклитаксела.
- В случае 3 степени или 4 степени AEs несмотря на терапию:
- Остановить назначение паклитаксела до тех пор, пока осложнение не восстановится до 1 степени или лучше, затем вновь продолжить с уменьшенной дозой.
- В случае второго такого же осложнения с 3 или 4 степенью, рассмотреть возможность прекращения назначения паклитаксела.
- В случаях негематологических осложнений 2 степени (кроме алопеции), которые стойко проявляются, несмотря на терапию, рассмотреть вопрос о приостановке назначения паклитаксел до восстановления до 1 степени или лучше, а затем возобновить с уменьшенной дозой.
- Минимальная доза паклитаксела, допускаемая в процессе исследования и первый уровень снижения дозы составляют 65 мг/м2 (т.е. разрешается только одно снижение дозы паклитаксела до 65 мг/м2).
Кроме того, следует регулировать дозу паклитаксела, по мере необходимости, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению данного препарата и местной практикой.
Допускается сопутствующая терапия, необходимая для ухода за пациентом, за исключением:
- Системное лечение кортикостероидами не допускается, за исключением местного применения, применения ингаляционных спреев, глазных капель или местных инъекций; системные кортикостероиды ≤ противовоспалительной действенностью 4 мг дексаметазона; или в случае медикаментозной подготовки для паклитаксела.
- Необходимо контролировать лекарственные препараты, метаболизируемые ферментами CYP450.
- Некоторые неферментные стимулирующие анти-эпилептические препараты.
- Другая противоопухолевая терапия или другие экспериментальные методы лечения не допускаются.
- Профилактическое применение гемопоэтических факторов роста не допускается. Разрешается применение в случае чрезвычайной ситуации.
- Терапевтические дозы варфарина натрия или каких-либо других антикоагулянтов на основе производных кумарина не допускаются.
- Ферментные стимулирующие анти-эпилептические препараты не допускаются.
- Лекарственные препараты с известным риском вызвать двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию не допускаются.
- Умеренные и сильные ингибиторы CYP3A не допускаются.
- Растительные препараты/лекарственные средства не допускаются.
Пациенты должны быть выведены из исследования, если возникает любой из следующих случаев: негативное событие, утрата возможности связаться с пациентом, несоблюдение режима лечения в рамках исследования, решение врача, беременность, прогрессирующая болезнь, отклонение от протокола, прекращение исследования спонсором, технические проблемы, решение субъекта/опекуна, смерть. Пациенты должны быть выведены из исследования, если возникает любой из следующих случаев: регулирование лечения в рамках исследования, которое приводит к исключению пациента из исследования, использование запрещенных препаратов, прерывание лечения в рамках исследования на период >28 дней от предполагаемого дня введения следующей запланированной дозы.
Для всех пациентов, которые прекращают участие в лечении в рамках исследования вследствие прогрессирования заболевания, прогрессирование их заболевания должно быть точно задокументировано в соответствии с критериями, указанными в RECIST версии 1.1. Если пациент прекращает участие в лечении в рамках исследования не вследствие прогрессирования заболевания, смерти, начала новых противоопухолевых методов лечения, утраты возможности связаться с пациентом или отзыва согласия вследствие невозможности эффективного продолжения, то необходимо продолжать оценки опухоли каждые 6 недель до начала новой противораковой терапии, прогрессирования болезни, смерти, утраты возможности связаться с пациентом или отзыва согласия вследствие невозможности эффективного продолжения.
Кроме того, все новые противораковые терапии, назначаемые после последней дозы во время лечения в рамках исследования, вплоть до прогрессирования заболевания, смерти, утраты возможности связаться с пациентом или отзыва согласия вследствие невозможности эффективного продолжения, будут записаны в виде электронных индивидуальных регистрационных карт клинических исследований (eCRFs).
После прекращения лечения всех пациентов приглашают для оценки безопасности (т.е. оценки побочных эффектов и/или серьезных побочных эффектов, сопутствующих медицинских препаратов) в течение 30 дней после назначения последней дозы исследуемого препарата. За пациентами, лечение которых прервано или окончательно прекращено из-за побочных эффектов, наблюдают, по крайней мере, один раз в неделю в течение 4 недель, а затем с 4-недельными интервалами до нормализация состояния или стабилизации осложнения в зависимости от того, что наступит раньше.
Для пациентов, которые не прекращают принимать участие в лечении в рамках исследования вследствие прогрессирования заболевания, смерти, начала новой противоопухолевой терапии, утраты возможности связаться с пациентом или отзыва согласия вследствие невозможности эффективного продолжения, оценки опухоли проводят каждые 6 недель до начала новой антираковой терапии, прогрессирования болезни, смерти, утраты возможности связаться с пациентом или отзыва согласия вследствие невозможности эффективного продолжения.
Всех пациентов наблюдают на предмет статуса выживаемости каждые 3 месяца, независимо от причины прекращения лечения вплоть до наступления смерти, утраты возможности связаться с пациентом или отзыва согласия на последующие наблюдения и сбор данных по продолжительности выживаемости. Перед сбором информации о выживаемости, окончательная информация после лечения (в частности, информация о побочном эффекте, утрате возможности связаться с пациентом, решении врача, беременности, отклонении от протокола, технических проблемах, решении субъекта/опекуна, смерти, новой терапии для получения показаний, прогрессировании заболевания, прекращении исследования спонсором) собирается по завершении фазы исследования.
Claims (17)
1. Фармацевтическая комбинация, включающая (a) соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль и (b) паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят взрослому человеку с дозой в диапазоне от приблизительно 60 мг/день до приблизительно 120 мг/день.
3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где паклитаксел вводят взрослому человеку с дозой в диапазоне от приблизительно 15 до 200 мг/м2 в неделю.
4. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-3, где рак головы и шеи выбран из группы, включающей рак или опухоль полости рта, губ, глотки (в том числе носоглотки, ротоглотки, гортанной части глотки), гортани, околоносовых пазух, полости носа, горла и слюнных желез.
5. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-3, где рак головы и шеи представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-3, где рак головы и шеи резистентен к предшествующему лечению с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая совместно терапевтически эффективное количество фармацевтической комбинации по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
8. Комбинированный препарат, который включает (a) одну или несколько лекарственных форм соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и (b) одну или несколько лекарственных форм паклитаксела или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенный для применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
9. Применение фармацевтической комбинации по п. 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения при лечении или предотвращении рака головы и шеи.
10. Применение фармацевтической комбинации по п. 1 для лечения или предотвращения рака головы и шеи.
11. Применение по п. 9 или 10, где рак головы и шеи выбран из группы, которая включает рак или опухоль полости рта, губ, глотки (в том числе носоглотки, ротоглотки, гортанной части глотки), гортани, околоносовых пазух, полости носа, горла и слюнных желез.
12. Применение по п. 9 или 10, где рак головы и шеи представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
13. Применение по п. 9 или 10, где рак головы и шеи резистентен к предшествующему лечению с использованием паклитаксела, фторурацила (5-FU), терапии на основе платины или их комбинации.
14. Способ лечения или предотвращения рака головы и шеи, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту совместно терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации по п. 1.
15. Набор, содержащий фармацевтическую комбинацию по п. 1 вместе с инструкциями для ее одновременного, раздельного или последовательного введения при использовании для лечения или предупреждения рака головы и шеи.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR13/54211 | 2013-05-07 | ||
FR1354211 | 2013-05-07 | ||
PCT/IB2014/061239 WO2014181252A1 (en) | 2013-05-07 | 2014-05-06 | Combination of a pi3 kinase inhibitor with paclitaxel for use in the treatment or prevention of a cancer of the head and neck |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015152032A RU2015152032A (ru) | 2017-06-13 |
RU2672555C2 true RU2672555C2 (ru) | 2018-11-16 |
Family
ID=49620017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015152032A RU2672555C2 (ru) | 2013-05-07 | 2014-05-06 | Комбинация ингибитора pi3 киназы с паклитакселом для использования при лечении или предотвращении рака головы и шеи |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20160082012A1 (ru) |
EP (1) | EP2994126B1 (ru) |
JP (2) | JP6643978B2 (ru) |
KR (1) | KR102356393B1 (ru) |
CN (1) | CN105228611B (ru) |
AU (1) | AU2014264318B2 (ru) |
BR (1) | BR112015027047A2 (ru) |
CA (1) | CA2909448C (ru) |
CY (1) | CY1120693T1 (ru) |
DK (1) | DK2994126T3 (ru) |
ES (1) | ES2688464T3 (ru) |
HR (1) | HRP20181489T1 (ru) |
HU (1) | HUE039393T2 (ru) |
LT (1) | LT2994126T (ru) |
MX (1) | MX2015015475A (ru) |
PL (1) | PL2994126T3 (ru) |
PT (1) | PT2994126T (ru) |
RU (1) | RU2672555C2 (ru) |
SI (1) | SI2994126T1 (ru) |
WO (1) | WO2014181252A1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009155659A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | The University Of Queensland | Combination therapy |
EP2261223A1 (en) * | 2006-01-20 | 2010-12-15 | Novartis AG | Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012118978A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods for treating oncovirus positive cancers |
-
2014
- 2014-05-06 SI SI201430877T patent/SI2994126T1/sl unknown
- 2014-05-06 ES ES14731782.0T patent/ES2688464T3/es active Active
- 2014-05-06 PT PT14731782T patent/PT2994126T/pt unknown
- 2014-05-06 CN CN201480026309.6A patent/CN105228611B/zh active Active
- 2014-05-06 BR BR112015027047A patent/BR112015027047A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-05-06 KR KR1020157031655A patent/KR102356393B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-06 MX MX2015015475A patent/MX2015015475A/es unknown
- 2014-05-06 RU RU2015152032A patent/RU2672555C2/ru active
- 2014-05-06 US US14/785,995 patent/US20160082012A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-06 DK DK14731782.0T patent/DK2994126T3/en active
- 2014-05-06 WO PCT/IB2014/061239 patent/WO2014181252A1/en active Application Filing
- 2014-05-06 CA CA2909448A patent/CA2909448C/en active Active
- 2014-05-06 AU AU2014264318A patent/AU2014264318B2/en active Active
- 2014-05-06 EP EP14731782.0A patent/EP2994126B1/en active Active
- 2014-05-06 LT LTEP14731782.0T patent/LT2994126T/lt unknown
- 2014-05-06 HU HUE14731782A patent/HUE039393T2/hu unknown
- 2014-05-06 JP JP2016512460A patent/JP6643978B2/ja active Active
- 2014-05-06 PL PL14731782T patent/PL2994126T3/pl unknown
-
2017
- 2017-03-06 US US15/450,727 patent/US9913846B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-19 HR HRP20181489TT patent/HRP20181489T1/hr unknown
- 2018-09-20 CY CY181100978T patent/CY1120693T1/el unknown
-
2019
- 2019-03-04 JP JP2019038619A patent/JP2019131559A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2261223A1 (en) * | 2006-01-20 | 2010-12-15 | Novartis AG | Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors |
WO2009155659A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | The University Of Queensland | Combination therapy |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Sauveur-Michel Maira et al. Identification and Characterization of NVP-BKM120, an Orally Available Pan-Class I PI3-Kinase Inhibitor / Mol Cancer Ther; 2012, pages 317-328. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102356393B1 (ko) | 2022-01-26 |
ES2688464T3 (es) | 2018-11-02 |
AU2014264318A1 (en) | 2015-10-22 |
RU2015152032A (ru) | 2017-06-13 |
PT2994126T (pt) | 2018-10-22 |
EP2994126B1 (en) | 2018-06-20 |
DK2994126T3 (en) | 2018-09-24 |
HUE039393T2 (hu) | 2018-12-28 |
JP2016518400A (ja) | 2016-06-23 |
US20170173032A1 (en) | 2017-06-22 |
BR112015027047A2 (pt) | 2017-07-25 |
EP2994126A1 (en) | 2016-03-16 |
AU2014264318B2 (en) | 2017-03-16 |
US9913846B2 (en) | 2018-03-13 |
SI2994126T1 (sl) | 2018-10-30 |
CA2909448C (en) | 2021-10-26 |
CY1120693T1 (el) | 2019-12-11 |
LT2994126T (lt) | 2018-09-25 |
WO2014181252A1 (en) | 2014-11-13 |
PL2994126T3 (pl) | 2018-11-30 |
MX2015015475A (es) | 2016-03-21 |
US20160082012A1 (en) | 2016-03-24 |
JP2019131559A (ja) | 2019-08-08 |
KR20160005702A (ko) | 2016-01-15 |
JP6643978B2 (ja) | 2020-02-12 |
HRP20181489T1 (hr) | 2018-11-16 |
CN105228611B (zh) | 2018-01-26 |
CN105228611A (zh) | 2016-01-06 |
CA2909448A1 (en) | 2014-11-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9474754B2 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a B-RAF inhibitor, and EGFR inhibitor and optionally a PI3K-α inhibitor | |
JP2006508974A (ja) | 癌を治療するためのmek阻害剤およびカペシタビン(capecitabine)を含む併用化学療法 | |
WO2018060833A1 (en) | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib | |
AU2017245302B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
US20240207257A1 (en) | Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor | |
RU2672555C2 (ru) | Комбинация ингибитора pi3 киназы с паклитакселом для использования при лечении или предотвращении рака головы и шеи | |
WO2001000196A2 (en) | Mirtazapine for weight gain in wasting diseases | |
WO2021048412A1 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
WO2015022657A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
US20230089371A1 (en) | Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
TW202313039A (zh) | Pm14用途與方案 | |
WO2022179592A1 (zh) | 一种急性髓系白血病的联合治疗药物 | |
Mancano | New drugs of 2012, part I | |
Mancano | New drugs of 2012, part 2 | |
BR112015002384B1 (pt) | Combinações farmacêuticas compreendendo um inibidor de b-raf e um inibidor de egfr, e seus usos |