ES2688464T3 - Combinación de un inhibidor de la quinasa PI3 con paclitaxel para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello - Google Patents

Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello.

Description

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DESCRIPCIÓN

Combinación de un inhibidor de la quinasa PI3 con paclitaxel para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello.

Campo de la invención

Una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) de fórmula (I), como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento de un cáncer de cabeza y cuello; una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer de cabeza y cuello.

Antecedentes de la invención

El cáncer de cabeza y cuello incluye todos los cánceres que surgen del tracto aerodigestivo superior. Los carcinomas de células escamosas que se originan en las superficies mucosas representan más del 90 % de los casos. La incidencia del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, forma siglada del inglés head and neck squamous cell carcinoma) ha ido aumentando gradualmente durante las últimas tres décadas. Es la quinta causa principal de cáncer por incidencia y la sexta causa principal de mortalidad por cáncer en el mundo. Las modalidades de tratamiento para el HNSCC incluyen cirugía, radiación y quimioterapia. Con HNSCC avanzado, sobreviven sólo del 35 % al 55 % de los pacientes y se mantienen sin enfermedad durante tres años, a pesar del tratamiento agresivo. La recidiva locorregional se desarrolla en el 30 % al 40 % de los pacientes y las metástasis a distancia se desarrollan en el 12 % al 22 % de los pacientes. El tratamiento paliativo del HNSCC recidivante/metastásico sigue siendo en gran medida ineficaz, y se ha avanzado poco.

Aunque el HNSCC puede considerarse una enfermedad sensible a la quimioterapia, como se demuestra por las altas tasas de respuesta con terapias de inducción agresivas (por ejemplo, la combinación de 5-FU, cisplatino y docetaxel, los resultados son escasos en recaídas. A pesar de los avances en el tratamiento primario mediante la combinación de quimioterapia, cirugía, radioterapia y cuidados paliativos, las tasas de recidiva varían entre el 3550 %. Los pacientes habitualmente recaen localmente y desarrollan síntomas tales como dificultades para tragar, comer y hablar. La supervivencia media para pacientes con enfermedad recidivante es de seis meses y puede alcanzar los 10 meses en pacientes con buen estado general. Por lo tanto, mejorar el beneficio clínico en pacientes con cáncer de cabeza y cuello es importante para mejorar la calidad de vida del paciente.

La solicitud internacional WO2009/155659 divulga tratamientos de combinación de inhibidores de PI3K/AKT y HDACI para el tratamiento de un carcinoma de células escamosas, incluyendo carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

Rao et al. en Seminars in Radiation Oncology, 2012, 22(3), 207-213 revisan estrategias para el tratamiento de carcinomas de células escamosas de cabeza y el cuello, por ejemplo los dirigidos a las rutas de señalización clave que se describen como que incluyen la activación de PI3K/AKT/diana de la rapamicina en mamífero.

Actualmente, se necesitan tratamientos más eficaces y direccionados para el tratamiento de cánceres de cabeza y cuello, en particular el HNSCC.

Se cree que la combinación del compuesto de fórmula (I) y paclitaxel proporcionará un tratamiento mejorado y eficaz en comparación con cada monoterapia para pacientes que padecen un cáncer de cabeza y cuello, en particular los que padecen cáncer de cabeza y cuello o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello resistentes al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias a base de platino o una combinación de los mismos.

Resumen de la Invención

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) de fórmula (I), como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello. La presente invención también proporciona esta combinación farmacéutica para este uso, en donde el uso es simultáneo, separado o secuencial.

En una realización, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) de fórmula (I) y (b) paclitaxel, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y

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cuello.

En una realización, la presente invención proporciona una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello.

Además, se describe un método para tratar o prevenir un cáncer de cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en conjunto de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN a un sujeto que lo necesite.

En una realización, la presente invención concierne a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN que es terapéuticamente eficaz en conjunto frente a un cáncer de cabeza y cuello para su uso como se describe en las reivindicaciones.

En las reivindicaciones se proporcionan realizaciones adicionales de la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra los valores de la CI50 para el Compuesto A para varias líneas celulares de cáncer.

La Figura 2 muestra los resultados de la administración del Compuesto A en las células escamosas cancerosas. Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) de fórmula (I), como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello.

Los términos generales usados en el presente documento se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario:

Las expresiones "que comprende" y "que incluye" se usan en el presente documento en su sentido abierto y no limitante a menos que se indique lo contrario.

Los términos "un", "una", "el/la/los/las” y referencias similares en el contexto de describir la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones a continuación) se consideran que cubren el singular y el plural a menos que se indique lo contrario en el presente documento o claramente sea contradicho por el contexto. Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales y similares, se entiende que se refiere también a un único compuesto, sal o similar.

El término “combinación” o la expresión “combinación farmacéutica”, como se usa en el presente documento, define ya sea una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria o un kit de partes para la administración combinada, en donde el compuesto de fórmula (I), particularmente el Compuesto A, y paclitaxel se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan que los agentes terapéuticos (es decir, el compuesto de fórmula (I), particularmente el Compuesto A, y paclitaxel y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.

La expresión "composición farmacéutica" se define en el presente documento para referirse a una mezcla o solución que contiene al menos un agente terapéutico a administrarse a un sujeto, por ejemplo, un mamífero o ser humano, para prevenir tratar una enfermedad o afección particular que afecta a al mamífero.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se define en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para el contacto con los tejidos de un sujeto, por ejemplo, un mamífero o humano, sin excesiva toxicidad, respuesta alérgica de irritación y otros problemas o complicaciones, acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable.

La expresión “una preparación combinada” se define en el presente documento para referirse en especial a un "kit de partes” en el sentido que los agentes terapéuticos (a) y (b) como se definen anteriormente, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de distintas combinaciones fijas con cantidades destacadas de los agentes terapéuticos (a) y (b), es decir, simultáneamente o en diferentes puntos temporales. Las partes del kit de partes pueden entonces, por ejemplo, administrarse simultáneamente o escalonarse cronológicamente, es decir en distintos puntos temporales y con intervalos de tiempo iguales o distintos para cualquier parte del kit de partes. La relación de las cantidades totales del agente terapéutico (a) con respecto al agente terapéutico (b) a administrar en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, para hacer frente a las necesidades de una subpoblación de

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pacientes a tratar o las necesidades del paciente individual.

La expresión “administración combinada”, como se usa en el presente documento se define para abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual y pretende incluir los regímenes de tratamiento en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo.

La expresión "tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento comprende un tratamiento que mitiga, reduce o alivia al menos un síntoma en un sujeto o que efectúa un retraso de la progresión de un cáncer de cabeza y cuello. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un cáncer de cabeza y cuello o la completa erradicación de un cáncer de cabeza y cuello. Dentro del sentido de la presente invención, el término "tratar" denota también detener, retrasar el inicio (es decir, el período anterior a la manifestación clínica de un cáncer de cabeza y cuello) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar un cáncer de cabeza y cuello. El término "prevención" se utiliza en el presente documento en el sentido de prevenir, retrasar o tratar, o la totalidad, según el caso, el desarrollo o la continuación o el agravamiento de un cáncer de cabeza y cuello en un sujeto.

La expresión "efecto terapéutico conjunto" o "terapéuticamente eficaz en conjunto" significa que los agentes terapéuticos se pueden proporcionar por separado (de una manera cronológicamente escalonada, en especial de una manera específica de secuencia) en tales intervalos de tiempo que se prefiera, en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, a tratar, mostrando aún una interacción (preferentemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Si este es el caso, entre otras cosas, pueden determinarse siguiendo los niveles sanguíneos, mostrando que ambos o todos los agentes terapéuticos están presentes en la sangre del ser humano a tratar, al menos durante determinados intervalos de tiempo.

Una "cantidad eficaz" de una combinación de agentes terapéuticos (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y paclitaxel, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable sobre los signos y síntomas clínicamente observables iniciales del cáncer del cáncer de cabeza y cuello tratados con la combinación.

El término "sujeto" o "paciente" como se usa en el presente documento incluye animales, que pueden padecer o estar aquejados de cáncer de cabeza y cuello o cualquier trastorno que implica, directa o indirectamente, un cáncer de cabeza y cuello. Ejemplos de sujetos incluyen mamíferos, por ejemplo, seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y animales no humanos transgénicos. En la realización preferida, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padece, está en riesgo de padecer o potencialmente puede padecer un cáncer de cabeza y cuello.

La expresión "alrededor de" o "aproximadamente" usualmente significa dentro del 20 %, más preferentemente dentro del 10 %, y más preferentemente aún dentro del 5 % de un valor o intervalo dado. Como alternativa, especialmente en los sistemas biológicos, el término "aproximadamente" significa dentro de aproximadamente un logaritmo (es decir, un orden de magnitud) preferentemente dentro de un factor de dos de un valor dado.

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) de fórmula (I), como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello.

El documento WO07/084786 describe derivados de pirimidina específicos, que se ha descubierto que inhiben la actividad de PI3K. El compuesto 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina (en lo sucesivo en el presente documento denominado también "COMPUESTO A") tiene la estructura química de fórmula (I)

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El compuesto, sus sales, su utilidad como un inhibidor de PI3K y la síntesis del compuesto 5-(2,6-di-morfolin-4-il- pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina se describen en el documento WO 2007/084786, por ejemplo como en el Ejemplo 10.

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El compuesto inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa de fórmula (I) puede estar presente en la combinación farmacéutica en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado las funciones de base o ácido con un ácido o una base orgánica o inorgánica adecuada, respectivamente. Las sales adecuadas del compuesto de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo, tales como metilo, etilo, propilo y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.

Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico, ácido cítrico, y aminoácidos acídicos tales como ácido aspártico y ácido glutámico.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, piridina, picolina, trietanolamina y similares, y aminoácidos básicos tales como arginina, lisina y ornitina.

En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) está en forma de su sal clorhidrato.

El paclitaxel (TAXOL®) es un producto natural con actividad antitumoral. El Paclitaxel se obtiene a través de un proceso semisintético a partir de Taxus baccata. El nombre químico para paclitaxel es 5p, 20-Epoxy1,2a,4,7p, 10p, 13a-hexahydroxytax-11-en-9-ona 4, 10,-diacetato 2-benzoato 13-ester con (2R, 3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxel, así como diversas formas farmacéuticas de paclitaxel. Diversas formas de dosificación de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel unido a albúmina en nanopartículas comercializado como ABRAXANE® y ONXOL®.

En lo sucesivo en el presente documento, la combinación farmacéutica del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y paclitaxel se denominará como una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.

A menos que se especifique lo contrario, o claramente se indique por el texto, o no sea aplicable, la referencia a agentes terapéuticos útiles en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN incluye tanto la base libre de los compuestos como todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.

La presente invención concierne en particular a una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN útil para la administración separada, simultánea o secuencial a un sujeto que lo necesite, para el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello.

Además se describe un método para tratar o prevenir un cáncer de cabeza y cuello que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en conjunto de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN a un sujeto que lo necesite.

La presente invención concierne particularmente a una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN útil para tratar o prevenir un cáncer de la cabeza y cuello en un sujeto que lo necesite. En esta realización de la presente invención, la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se usa para el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello que comprende administrar al sujeto una terapia de combinación, que comprende una cantidad eficaz de la combinación de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y paclitaxel. Preferentemente, estos agentes terapéuticos se administran en dosificaciones terapéuticamente eficaces que, cuando se combinan, proporcionan un efecto beneficioso. La administración puede ser separada, simultánea o secuencial.

En una realización, la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN es útil para el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello. La expresión "cáncer de cabeza y cuello" se usa en el presente documento para referirse a un

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amplio espectro de tumores que surgen a partir del tracto aerodigestivo superior. Los ejemplos de tales tumores incluyen, pero no se limitan a, cáncer o tumor de la cavidad bucal, labios, faringe (incluyendo nasofaringe, orofaringe, e hipofaringe), laringe, senos paranasales, cavidad nasal, garganta y glándulas salivales. Además, dependiendo del tipo de tumor y la combinación particular usada, se puede obtener una disminución del volumen del tumor. La COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN divulgada en el presente documento también es adecuada para prevenir la diseminación metastásica de los tumores y el crecimiento o desarrollo de micrometástasis. En una realización preferida, la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN divulgada en el presente documento se utiliza para el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello.

En una realización adicional, el cáncer de cabeza y cuello es un carcinoma de células escamosas. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello se utiliza en el presente documento para referirse a un cáncer de cabeza y cuello que comienza en las células escamosas. Los ejemplos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cánceres o tumores de células escamosas de la cavidad bucal, labios, faringe (incluyendo nasofaringe, orofaringe e hipofaringe), laringe, senos paranasales, cavidad nasal, garganta y glándulas salivales.

En una realización adicional, el cáncer de cabeza y cuello es resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU) y/o terapias basadas en platino. La frase "resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU) y/o terapias basadas en platino" se define para referirse a la progresión del cáncer o tumor en un paciente que padece dicho cáncer o tumor mientras recibe tratamiento con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU) o la terapia basada en platino. Los ejemplos de terapias basadas de platino anteriores incluyen, pero no se limitan a, tratamiento anterior con cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o una combinación de los mismos. El cáncer es resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU) y/o terapias basadas en platino se define como crecimiento o progresión del cáncer mientras esta expuesto a paclitaxel, fluorouracilo (5-FU) y/o terapias basadas en platino. En una realización preferida, el cáncer de cabeza y cuello es un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos.

En una realización preferida, la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN divulgada en el presente documento se utiliza para el tratamiento o prevención de un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

La COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN divulgada en el presente documento es adecuada para el tratamiento o prevención de pacientes con mal pronóstico, especialmente tales pacientes con mal pronóstico que tienen un cáncer de cabeza y cuello. Por lo tanto, en una realización adicional, el cáncer de cabeza y cuello es un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. En una realización preferida, el cáncer de cabeza y cuello es un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello que es resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5- FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos.

La COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN es particularmente útil para el tratamiento o la prevención de cánceres de cabeza y cuello que tienen una alteración genética de la ruta de la fosfatidilinositol-3-quinasa tales como, por ejemplo, la amplificación de PI3K alfa, mutación somática de PIK3CA, mutaciones de línea germinal o mutaciones somáticas de PTEN, o mutaciones y la translocación de p85-alfa que resultan en el aumento del complejo p85-p110.

Por lo tanto, en una realización, el cáncer de cabeza y cuello se caracteriza por la amplificación de PI3K alfa, la mutación somática de PIK3CA, las mutaciones de la línea germinal o mutaciones somáticas de PTEN, o mutaciones y la translocación de p85-alfa que resultan en el aumento del complejo p85-p110.

En una realización adicional, el cáncer de cabeza y cuello es un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello que es resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos, y que se caracteriza por la amplificación de PI3K alfa, la mutación somática de PIK3CA, mutaciones de la línea germinal o mutaciones somáticas de PTEN, o mutaciones y la translocación de p85-alfa que resultan en el aumento del complejo p85-p110.

Además se describe un método para tratar o prevenir un cáncer de cabeza y cuello, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en conjunto de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN a un sujeto que lo necesite. En cada realización, se entiende que un sujeto en necesidad de un tratamiento particular incluye sujetos que padecen o se diagnostican con el cáncer identificado de cabeza y cuello en tal realización.

Se describe un método para tratar o prevenir un cáncer de la cabeza y cuello caracterizado por la amplificación de PI3K alfa, la mutación somática de PIK3CA, mutaciones de la línea germinal o mutaciones somáticas de PTEN, o mutaciones y la translocación de p85-alfa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en conjunto de una COMBINACIÓN dE LA INVENCIÓN a un sujeto que lo necesite.

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Se describe un método para tratar o prevenir un cáncer de cabeza y cuello resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en conjunto de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN a un sujeto que lo necesite. En cada realización, se entiende que un sujeto en necesidad de un tratamiento particular incluye sujetos que padecen de o se diagnostican con el cáncer identificado de cabeza y cuello en tal realización.

Además se describe un método para tratar o prevenir un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en conjunto de una combinación de: (a) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) paclitaxel, a un sujeto que lo necesite.

La naturaleza del cáncer es multifactorial. En determinadas circunstancias, pueden combinarse fármacos con distintos mecanismos de acción. Sin embargo, el mero hecho de tener en cuenta cualquier combinación de agentes terapéuticos que tenga modos de acción distintos no se traduce necesariamente en combinaciones con efectos ventajosos.

La administración de una combinación farmacéutica de la invención puede dar como resultado no solamente un efecto beneficioso, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, con respecto a aliviar, retrasar la progresión o inhibir los síntomas, sino también efectos beneficiosos adicionales sorprendentes, por ejemplo, pocos efectos secundarios, una respuesta más duradera, una mejor calidad de vida o una morbilidad disminuida, en comparación con una monoterapia que aplica solamente uno de los agentes farmacéuticamente terapéuticos utilizados en la combinación de la invención.

Preferentemente, hay al menos un efecto beneficioso, por ejemplo, una potenciación mutua del efecto del agente terapéutico (a) y (b), en particular una sinergia (por ejemplo, un efecto más que aditivo), efectos ventajosos adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no eficaz de uno o ambos agentes terapéuticos (a) y (b), y muy preferentemente una fuerte sinergia de los agentes terapéuticos (a) y (b).

La expresión "efecto sinérgico'' o " sinergia", como se usa en el presente documento, se refiere a la acción de dos agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, el compuesto A, y paclitaxel, que produce un efecto, por ejemplo, retardar la progresión sintomática de una enfermedad proliferativa o los síntomas de la misma, que es mayor que la simple adición de los efectos de cada fármaco administrado por sí mismo. Un efecto sinérgico se puede calcular, por ejemplo, usando métodos adecuados, tales como la ecuación sigmoide Emáx (Holford, N.H.G. y Scheiner, L. B, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto medio (Chou, T. C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada ecuación a la que se hace referencia anteriormente puede aplicarse a los datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar en la evaluación de los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados a las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, curva de isobolograma y curva de índice de combinación, respectivamente.

Se puede demostrar por los modelos de prueba establecidos que una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN de como resultado los efectos beneficiosos descritos anteriormente en el presente documento. El experto en la materia está totalmente habilitado para seleccionar un modelo de prueba pertinente para probar tales efectos beneficiosos. La actividad farmacológica de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede, por ejemplo, demostrarse en un estudio clínico o en un modelo animal como se describe esencialmente en lo sucesivo en el presente documento.

La determinación de una interacción sinérgica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto y los intervalos de dosis absolutas de cada componente para el efecto se puede medir definitivamente mediante la administración de los componentes a lo largo de distintos intervalos de relaciones p/p y dosis a pacientes que necesiten tratamiento. Para los seres humanos, la complejidad y el costo de la realización de estudios clínicos en los pacientes pueden hacer poco práctico el uso de esta forma de análisis como modelo principal para la sinergia. Sin embargo, la observación de sinergia en una especie puede ser predictiva del efecto en otras especies y existen modelos animales, como se describe en el presente documento, para medir un efecto sinérgico, y los resultados de tales estudios también se pueden utilizar para predecir los intervalos de relación de dosis eficaces y la dosis absolutas y concentraciones plasmáticas necesarias en otras especies, por la aplicación de métodos de farmacocinética/farmacodinámica. Las correlaciones que se establecen entre los modelos tumorales y los efectos observados en el hombre sugieren que la sinergia en los animales puede, por ejemplo, demostrarse por modelos de xenoinjerto o en líneas celulares apropiadas.

Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios sin enmascaramiento no aleatorizados con aumento escalonado de la dosis o estudios multicéntricos, aleatorizados, con doble enmascaramiento, controlados con placebo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Dichos estudios pueden probar la aditividad o sinergia de los

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principios activos de las COMBINACIONES DE LA INVENCIÓN. Los efectos beneficiosos sobre enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios o mediante cambios en el diseño del estudio que son conocidos como tales para un experto en la materia. Estos estudios son, en particular, adecuados para comparar los efectos de una monoterapia que utiliza los principios activos y una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. Preferentemente, el agente terapéutico (a) se administra con una dosis fija y la dosis del agente terapéutico (b) se aumenta escalonadamente hasta que la Dosificación Máxima Tolerada se alcanza.

El compuesto de fórmula (I) se administra preferentemente a diario en una dosis en el intervalo de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal. En una realización preferida, la dosificación del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 120 mg/día, especialmente si el animal de sangre caliente es un ser humano adulto. Preferentemente, la dosificación del compuesto de fórmula (I) está en el intervalo de aproximadamente 80 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, para un ser humano adulto. El Compuesto de fórmula (I) se puede administrar por vía oralmente a un ser humano adulto una vez al día continuamente (cada día) o intermitentemente (por ejemplo, 5 de los 7 días) en una dosificación adecuada.

Para paclitaxel, el intervalo de dosis en el ser humano adulto corresponde adecuadamente a un intervalo de dosis de aproximadamente 15 a 200 mg/m2, por ejemplo, aproximadamente de 50 a 175 mg/m2, aproximadamente de 60 a 100 mg/m2 o aproximadamente de 70 a 100 mg/m2 por semana. Preferentemente, la dosis es de 80 mg/m2 por semana.

En una realización, la presente invención concierne a una composición farmacéutica o preparación combinada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz en conjunto de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello. En esta composición o preparación combinada, los agentes terapéuticos del compuesto de fórmula (I), en particular el COMPUESTO A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y paclitaxel se pueden administrar juntos en una única formulación o forma farmacéutica unitaria, administrada de forma simultánea pero por separado, o secuencialmente por cualquier vía adecuada.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes terapéuticos de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede administrarse simultánea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes pueden administrarse por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello de acuerdo con la invención puede comprender (i) la administración del primer agente terapéutico en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración del segundo agente terapéutico en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, simultánea o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces conjuntamente, preferentemente en cantidades sinérgicamente eficaces. Los agentes terapéuticos individuales de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN pueden administrarse por separado en distintos momentos durante el trascurso de la terapia o de forma simultánea en formas de combinación divididas o individuales. Por lo tanto, se debe entender que la invención abarca todos tales regímenes de tratamiento simultáneo o alterno, y el término "administrar" se debe interpretar en consecuencia. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) y paclitaxel se administran por separado.

Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar de una manera conocida de por sí y son las adecuadas para administración entérica, tal como administración oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluido el hombre. Como alternativa, cuando los agentes se administran por separado, uno puede estar en una formulación entérica y el otro se puede administrar por vía parenteral.

La nueva composición farmacéutica contiene, por ejemplo, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 100 %, preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 60 %, de los principios activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración entérica o parenteral son, por ejemplo, aquellos en formas farmacéuticas unitarias, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, y adicionalmente ampollas. Si no se indica otra cosa, estos se preparan de una manera conocida de por si, por ejemplo mediante mezcla convencional, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o procedimientos de liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de uno de los agentes terapéuticos contenido en una dosis individual de cada forma farmacéutica no necesita por sí mismo constituir una cantidad eficaz puesto que la cantidad eficaz necesaria puede alcanzarse por la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.

En la preparación de las composiciones para un forma farmacéutica oral, se pueden emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticamente aceptables habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, siendo las preparaciones orales sólidas preferidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean

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obviamente vehículos farmacéuticos sólidos.

Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los vehículos anteriormente mencionados con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma farmacéutica por experimentación de rutina y sin una carga excesiva. La cantidad de cada uno de los vehículos utilizado puede variar dentro de intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias divulgan técnicas y excipientes usados para formular formas de dosificación orales. Véase The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Rowe et al., Eds, American Pharmaceuticals Association (2003) y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Los ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinilpirrolidona o crospovidona reticulada; por ejemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulosa de sodio reticulada o croscarmelosa de sodio, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC y carboximetilcelulosa de calcio reticulada; polisacáridos de soja y goma guar. El disgregante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición. En una realización, el disgregante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composición.

Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y derivados de los mismos, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y hidroxilpropilmetil celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 50 %, por ejemplo el 2-20 % en peso de la composición.

Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y emolientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato tribásico de calcio, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo y celulosa microcristalina. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composición. En una realización, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1,5 % en peso de la composición. El emoliente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso.

Los ejemplos de cargas farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. La carga y/o diluyente pueden estar presentes, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 80 % en peso de la composición.

La dosificación eficaz de cada uno de los agentes terapéuticos empleados en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede variar dependiendo del compuesto o composición farmacéutica particular empleada, del modo de administración, la afección a tratar y la gravedad de la afección a tratar. Por lo tanto, el régimen de dosificación de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN se selecciona en conformidad con una diversidad de factores que incluyen la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un clínico o médico de experiencia normal puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz necesaria de los agentes terapéuticos individuales para aliviar, contrarrestar o detener el progreso de la afección.

Las relaciones óptimas, las dosificaciones individuales y combinadas, y las concentraciones de los agentes terapéuticos (a) y (b) y opcionalmente (c) de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN que proporcionan eficacia sin toxicidad están basadas en la cinética de la disponibilidad de los agentes terapéuticos en los sitios diana, y se determinan utilizando métodos conocidos por los expertos en la materia.

La dosificación eficaz de cada uno de los agentes terapéuticos puede precisar la administración más frecuente de uno de los compuestos en comparación con el otro compuesto (o compuestos) en la combinación. Por lo tanto, para permitir la dosificación apropiada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas farmacéuticas que contienen la combinación de compuestos, y una o más formas farmacéuticas que contienen una de las combinaciones de compuestos, pero no el otro compuesto (o compuestos) de la combinación.

Cuando los agentes terapéuticos, que se emplean en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, se aplican en la forma como se comercializan como fármacos individuales, su dosificación y modo de administración puede ser en conformidad con la información proporcionada en el prospecto de envase del respectivo fármaco comercializado, si no se menciona en el presente documento otra cosa.

La dosificación óptima de cada agente terapéutico para el tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa se puede determinar empíricamente para cada individuo usando métodos conocidos y dependerá de una diversidad

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de factores, incluyendo, aunque no se limita a, el grado de avance de la enfermedad; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo; el tiempo y vía de administración; y otros medicamentos que el individuo está tomando. Las dosificaciones óptimas pueden establecerse usando pruebas y procedimientos de rutina que son bien conocidos en la técnica.

La cantidad de cada agente terapéutico de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del individuo tratado y el modo particular de administración. En algunas realizaciones las formas farmacéuticas unitarias que contienen la combinación de agentes como se describe en el presente documento, contendrán las cantidades de cada agente terapéutico de la combinación que se administran normalmente cuando los agentes terapéuticos se administran solos.

La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del agente terapéutico utilizado y la afección particular a tratar o prevenir. En general, los pacientes pueden controlarse en cuanto a la eficacia terapéutica usando ensayos adecuados para la afección a tratar o prevenir, lo que será familiar para los expertos en la materia.

La presente invención proporciona:

- una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos;

una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN para su uso en el tratamiento o prevención de un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello;

una combinación farmacéutica que comprende el COMPUESTO A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, en donde el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello es preferentemente resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos.

Además, la presente invención proporciona un envase comercial que comprende como principios activos una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, junto con instrucciones para la administración simultánea, separada o secuencial de los mismos para su uso en el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un envase comercial que comprende como principios activos una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, junto con instrucciones para la administración simultánea, separada o secuencial de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de un cáncer de la cabeza y cuello resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos.

En aspectos adicionales, la presente invención proporciona

• una combinación farmacéutica que comprende (a) una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, en donde los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello;

• una combinación farmacéutica que comprende (a) una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, en donde los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos.

• una composición farmacéutica que comprende una cantidad que es terapéuticamente eficaz en conjunto frente a un cáncer de cabeza y cuello de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un cáncer de cabeza y cuello;

• una composición farmacéutica que comprende una cantidad que es terapéuticamente eficaz en conjunto frente a un cáncer de cabeza y cuello resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos, de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de un cáncer de cabeza y cuello;

• una preparación combinada que comprende (a) una o más formas farmacéuticas unitarias de un compuesto terapéutico de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello;

• una preparación combinada que comprende (a) una o más formas farmacéuticas unitarias de un compuesto terapéutico de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) paclitaxel o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un cáncer de cabeza y cuello resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; no pretenden, sin embargo, limitar el alcance 5 de la invención de ninguna manera. Los efectos beneficiosos de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN también se pueden determinar mediante otros modelos de prueba conocidos como tales para el experto en la materia pertinente.

Ejemplo 1: Sensibilidad de las líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello al Compuesto A ya una combinación de paclitaxel y Compuesto A.

10 Como se muestra en la Figura 1, se analizaron dos paneles de forma independiente en cuanto a la sensibilidad al Compuesto A. La mayoría de las líneas celulares presentan un CI50 por debajo de 1 pM en línea con las concentraciones clínicamente relevantes (se espera que la concentración suministrada a los pacientes tratados en 100 mg al día sea de aproximadamente 1 pM). (Rojo = mutante KRAS = UMSCC-74A. Amarillo = mutante PI3KCA = CAL33).

15 Como se muestra en la Figura 2, el tratamiento de un xenoinjerto FaDu (carcinoma de células escamosas de hipofaringe) con el Compuesto A a 30 mg al día (equivalente a 100 mg al día en pacientes) muestra la inhibición de pAKT en el tejido tumoral, lo que confirma la disminución de la ruta de PI3K tras el tratamiento. El tratamiento con Paclitaxel y el Compuesto A en líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello presenta un efecto de combinación con potencial de sinergia en algunos casos. Las células se sembraron en placas de 24 pocillos a una densidad de 5 20 x 104 a 1 x 105 células por pocillo y se cultivaron en DMEM con SFB al 10 % y PSF al 1 %. El día después de la siembra en placas (día 1), el Compuesto A - 1 pmol/l se diluyó en serie 10 veces a 6 concentraciones, y el fármaco se agregó solo o en combinación con una única concentración de paclitaxel 1 ng/ml. Los datos se compararon con controles no tratados. Las células se recontaron el día en que se agregó el fármaco y 5 días más tarde, y estos 2 recuentos se compararon. Las células se recogieron por tripsinización y se recontaron inmediatamente con un 25 contador de partículas Coulter Z2 (Beckman Coulter Inc., Fullerton, CA, EE.UU.). Se determinó el porcentaje de inhibición del crecimiento, definido como 100 x [1 - (generaciones en pocillos tratados/generaciones en controles no tratados)], como se publicó anteriormente (Finn, et al. 2009). Los experimentos se llevaron a cabo por duplicado. La siguiente tabla detalla los resultados.

Tabla 1: Inhibición del crecimiento de células cancerosas

% de inhibición del crecimiento celular

Línea celular

Paclitaxel (1 ng/ml) Compuesto A (1 pM) Combinación del Compuesto A y Paclitaxel

UMSCC5

7,6 % 28 % 28 %

UMSCC1

4,6 % 21,2 % 48,5 %

UMSCC11A

3,13 % 21,92 % 27,95 %

UPCISCC153

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30 Ejemplo 2: Estudio clínico

Un estudio clínico que utiliza (a) un COMPUESTO A inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa o su sal de clorhidrato, en combinación con (b) paclitaxel, para el tratamiento de pacientes con cáncer HNSCC recidivante o metastásico que ha progresado después del régimen anterior de tratamiento basado en platino.

Se llevó a cabo un ensayo en fase II multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con 35 placebo, de la combinación que comprende (a) el COMPUESTO A o su sal de clorhidrato y (b) paclitaxel, en pacientes con cáncer HNSCC recidivante o metastásico que ha progresado después del régimen anterior de tratamiento basado en platino. Los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica de HNSCC confirmada de manera histológica/citológica que progresa después del tratamiento de primera línea anterior basado en platino serán asignados de manera aleatoria en una relación 1:1 a 2 distintos grupos de estudio clínicos para recibir de 40 manera enmascarada uno de dos tratamientos: (a) COMPUESTO A o su sal de clorhidrato en combinación con paclitaxel, o (b) placebo en combinación con paclitaxel. Aproximadamente serán inscritos 150 pacientes en el estudio, pero la eficacia del tratamiento de combinación puede evaluarse con los resultados de un menor número total de pacientes. Los pacientes pueden estratificarse de acuerdo con el número de líneas anteriores del tratamiento (1 frente a 2) y la región del sitio del investigador. Los pacientes siguen recibiendo el tratamiento de 45 estudio de acuerdo con la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad (evaluada por RECIST 1.1), toxicidad inaceptable, muerte o interrupción del tratamiento del estudio por cualquier otra razón (por ejemplo, revocación del consentimiento, inicio de una nueva terapia neoplásica o a la discreción del investigador). El control de la eficacia y

la seguridad continuará según el calendario de visitas. Las evaluaciones de los tumores se realizarán 4 semanas después del inicio del tratamiento del estudio y posteriormente cada 6 semanas hasta la progresión radiológica.

Para el estudio clínico "progresó después del régimen anterior de tratamiento basado en platino" se define como la progresión durante la quimioterapia basada en platino se da en un contexto recidivante/metastásico.

5 Los siguientes criterios de inclusión y exclusión definen a los pacientes aptos para el estudio:

Criterios de inclusión: Los pacientes aptos para la inclusión en este estudio cumplen con todos los siguientes criterios:

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1. El paciente es > 18 años de edad;

2. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquiera de las actividades relacionadas con el ensayo y de acuerdo con las normas locales.

3. El paciente tiene HNSCC confirmado de forma histológica/citológica.

4. El paciente tiene tejido tumoral de archivo o nuevo para el análisis de biomarcadores relacionados con PI3K.

5. Los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica resistente a la quimioterapia basada en platino (definida como progresión mientras se realiza la quimioterapia basada en platino proporcionada en un contexto recidivante/metastásico). Se permite el pretratamiento con cetuximab (como parte de la quimiorradiación, terapia de primera línea o mantenimiento, o como un régimen de segunda línea de único agente).

6. Enfermedad medible según lo determinado por los criterios de RECIST v1.1. Si el único sitio de enfermedad medible es una lesión previamente irradiada, se precisa progresión documentada de la enfermedad y un período de 4 semanas desde la finalización de la radioterapia.

7. Función adecuada de la médula ósea y función de órganos como se muestra mediante:

• Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) > 1,5 x 109/l

• Hemoglobina > 9 g/dl (que puede alcanzarse por transfusión)

• Trombocitos > 100 x 109/l (que puede alcanzarse por transfusión)

• RNI <1,5

• Potasio, calcio (corregido para seroalbúmina) y magnesio dentro de los límites normales (DLN) para la institución

• Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) igual o por debajo del límite superior del intervalo normal (o <3,0 x LSN si hay metástasis hepática).

• Bilirrubina sérica total igual o por debajo del límite superior del intervalo normal (o <1,5 x LSN si hay metástasis hepática, o bilirrubina total <3,0 x LSN con bilirrubina directa por debajo o dentro del intervalo normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado, que se define como la presencia de episodios de hiperbilirrubinemia no conjugada con resultados normales de hemograma completo (HC; incluyendo recuento de reticulocitos y frotis de sangre normales), resultados normales de las pruebas de función hepática y ausencia de otros procesos patológicos contributivos en el momento del diagnóstico (véase el Apéndice en el protocolo final).

• Creatinina sérica < 1,5 x LSN o CrCl calculado o medido directamente > al 50 % del LIN (límite inferior de la normalidad)

• Glucosa plasmática en ayunas (GA) < 120 mg/dl o <6,7 mmol/l

• HbA1c<8 %

8. Estado general ECOG < 1

9. El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral (incluyendo los pacientes capaces de tragar la medicación oral, pero en principalmente autoalimentados a través de una sonda de alimentación gástrica o yeyunal).

Criterios de exclusión: Los pacientes elegibles para este estudio no cumplen ninguno de los siguientes criterios:

45 1. El paciente ha recibido tratamiento anterior con cualquier inhibidor de AKT, diana en mamíferos de la

rapamicina (mTOR) o inhibidores de la ruta de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K);

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2. El paciente recibió tratamiento con un taxano como parte del tratamiento anterior para la enfermedad metastásica;

3. El paciente tratado con más de un régimen anterior de quimioterapia para enfermedad recidivante/metastásica (es decir, quimioterapia, quimioterapia en asociación con un agente biológico/dirigido). Sin embargo, los pacientes tratados con quimioterapia adyuvante/neoadyuvante y/o un régimen de quimiorradioterapia concomitante que puede haber incluido un agente biológico/dirigido son aptos y se permite el agente individual cetuximab usado en un contexto metastásico.

4. El paciente tiene metástasis sintomáticas en el CNS. Los pacientes que tienen metástasis en el CNS asintomáticas pueden participar en este ensayo. El paciente debe haber finalizado cualquier tratamiento local anterior para metástasis en el CNS > 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio (incluyendo radioterapia y/o cirugía) y debe tener una dosis baja estable de terapia con corticoesteroides;

5. El paciente que ha recibido radioterapia de campo extendido < 4 semanas o radiación de campo limitado para atenuación < 2 semanas antes de iniciar el fármaco del estudio o que no se han recuperado hasta el grado 1 o mejor de efectos secundarios relacionados con tal terapia (excepto alopecia)

6. El paciente no se ha recuperado hasta el grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados de cualquier terapia antineoplásica anterior.

7. El paciente ha tenido una cirugía mayor en los 14 días anteriores a comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los principales efectos secundarios.

8. El paciente está recibiendo actualmente tratamiento creciente o crónico (> 5 días) con corticoesteroides u otro agente inmunosupresor, dado que la administración crónica de corticoesteroides (> 5 días) puede inducir CYP3A4.

• Se permiten los siguientes usos de corticoesteroides: dosis únicas; premedicación convencional para paclitaxel; aplicaciones tópicas (por ejemplo, erupción cutánea), aerosoles inhalados (por ejemplo, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (por ejemplo, intrarticulares).

9. El paciente se trata al inicio del tratamiento del estudio con cualquiera de los siguientes fármacos:

• Fármacos conocidos como inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A4 que incluyen medicamentos herbarios (lista de inhibidores e inductores prohibidos de CYP3A4 a proporcionar en el protocolo final).

• Fármacos con un riesgo conocido para inducir torsades de pointes

Nota: El paciente debe haber interrumpido el tratamiento con inductores fuertes durante al menos una semana y debe haber interrumpido el tratamiento con inhibidores fuertes antes de iniciar el tratamiento. Está permitido el cambio a un medicamento distinto antes de iniciar el tratamiento del estudio.

10. El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de cumarina, para tratamiento, profilaxis o de otro modo. Se permite terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), o fondaparinux;

11. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida y/o contraindicación para paclitaxel, pretratamiento convencional para paclitaxel u otros productos que contienen Cremophor;

12. Pacientes que tienen otras afecciones médicas simultáneas graves y/o no controladas que podrían, a juicio del investigador, contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico (por ejemplo, infección grave activa o no controlada, hepatitis crónica activa, pancreatitis inmunocomprometida, aguda o crónica, tensión arterial alta no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, etc.)

13. El paciente tiene anamnesis conocida de infección por VIH (la prueba no es obligatoria)

14. El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

• insuficiencia cardiaca congestiva sintomática,

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° anamnesis documentada de insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional III-IV de la Asociación Cardiaca de New York), cardiomiopatía documentada,

° fracción de expulsión del ventrículo izquierdo, FEVI <50 % determinado por ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

• infarto de miocardio < 6 meses antes de la inclusión,

• angina de pecho inestable,

• arritmia cardiaca grave no controlada,

• pericarditis sintomática

• QTcF (intervalo QT corregido según Fridericia) > 480 ms en el ECG de selección (utilizando la fórmula QTcF)

• actualmente está recibiendo tratamiento con medicación que tiene un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o de inducir torsades de pointes, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento distinto antes del inicio con el fármaco del estudio. Un listado de fármacos prohibidos se proporcionará en el protocolo final;

15. El paciente tiene una afectación de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción, o resección del intestino delgado);

16. El paciente obtuvo una puntuación > 12 en el cuestionario PHQ-9;

17. El paciente selecciona una respuesta de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 en el cuestionario PHQ-9 con respecto a posibilidades de pensamientos o ideas de suicidio (independiente de la puntuación total de la PHQ-9).

18. El paciente tiene una puntuación en la escala para para el trastorno de ansiedad generalizada GAD-7 de > 15;

19. El paciente tiene una anamnesis medicamente documentada de o episodio depresivo mayor activo; trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, un antecedente de intento o de ideas de suicidio, o ideas homicidas (por ejemplo, riesgo de hacerse daño así mismo o a los demás); o no son elegibles los pacientes con trastornos de personalidad severos activos (definidos de acuerdo con DSM-IV). Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio, la dosis y la pauta no deben modificarse dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.

20. El paciente tiene un grado > 3 de ansiedad en los CTCAE (forma siglada de Common Terminology Criteria for Adverse Events (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos);

21. El paciente tiene otra neoplasia anterior o simultánea (excepto para lo siguiente: cáncer de piel de células escamosas o de células basales tratado de forma adecuada u otro cáncer tratado de forma adecuada in situ, o cualquier otro tipo de cáncer del cual el paciente no ha padecido enfermedad durante > 3 años);

22. El paciente tiene un historial de incumplimiento del régimen médico o imposibilidad de otorgar el consentimiento;

23. El paciente está usando simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación.

24. Mujeres embarazadas o en lactancia (que dan de mamar), donde embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio positiva para hCG (> 5 mUI/ml). Los pacientes con hCG elevada al inicio que se considera relacionada con el tumor son aptos si los niveles de hCG no muestran la duplicación esperada cuando se repiten 5-7 días después, o el embarazo se ha descartado por ecografía vaginal;

25. El paciente que no aplica anticoncepción altamente eficaz durante el estudio y a lo largo de su duración como se define a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio:

• Los hombres deberían usar un método eficaz de anticoncepción y no engendrar un hijo durante el ensayo y hasta seis meses después del tratamiento, y se recomienda buscar asesoramiento sobre la conservación del

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esperma antes del tratamiento con paclitaxel, según la etiqueta del producto.

• Las mujeres con potencial de tener un hijo, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y a lo largo de por lo menos 4 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio, o como se especifica en las recomendaciones de prescripción locales para paclitaxel (por ejemplo, durante 6 meses después de la dosis final de paclitaxel de acuerdo el Pp/RCP (prospecto para el paciente/resumen de las características del producto) de Francia y Reino Unido).

• Anticoncepción altamente eficaz se define como:

1. Abstinencia total: Cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [Abstinencia periódica (por ejemplo, métodos por calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación) y el retiro no son métodos anticonceptivos aceptables].

2. Esterilización femenina: haberse sometido a ooforectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. En el caso de solo ooforectomía, únicamente cuando el estado reproductivo de la mujer se ha confirmado por evaluación de análisis del nivel hormonal.

3. Esterilización de la pareja masculina (con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). [Para las mujeres del estudio, la pareja masculina con vasectomía debe ser la única pareja para esa paciente]

4. Uso de una combinación de los siguientes (tanto a+b):

a. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU)

b. Métodos de anticoncepción de barrera: Condón o cubierta oclusiva (diafragma o cubierta cervical o de la cúpula vaginal) con espuma/gel/película/supositorio vaginal espermicida.

Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales (por ejemplo, orales, inyectados, implantados) no se permiten puesto que el COMPUESTO A disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas y que no pueden tener hijos si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o si han tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace por lo menos seis semanas. En el caso de sólo ooforectomía, únicamente cuando el estado reproductivo de la mujer se ha confirmado por el seguimiento de la evaluación del nivel hormonal, se considera que no puede tener hijos.

La selección se realiza dentro de los 1 a 35 días antes del inicio del tratamiento (a excepción de las evaluaciones tumorales radiológicas que se realizan dentro de los 1 a 28 días antes del inicio del tratamiento). La reselección sólo se permite una vez por paciente si el paciente no se inscribió como entrando en la fase de tratamiento. Se permiten evaluaciones repetidas de laboratorio dentro del periodo de selección para seleccionar resultados fuera del intervalo establecido.

El objetivo principal es estimar el efecto del tratamiento de la combinación del compuesto A una vez al día o su sal de clorhidrato y paclitaxel sobre la supervivencia sin progresión (SSP) (basándose en la evaluación radiológica local) en estos pacientes anteriormente identificados. Una variable principal de eficacia es la supervivencia sin progresión según se evalúa por radiología local revisada según RECIST v 1.1. La SSP se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la progresión tumoral objetiva o la muerte por cualquier causa. La fecha de progresión es el primer momento que se observa cualquier suceso de progresión por RECIST (es decir, progresión radiológica o muerte) con no más de una evaluación anterior faltante.

Las evaluaciones tumorales se realizan basándose en los criterios de RECIST. Al evaluar los tumores, se definió la mensurabilidad como la presencia de al menos una lesión nodular o no nodular medible y, si se restringe a una lesión solitaria, su naturaleza neoplásica debe confirmarse por citología / histología.

Los objetivos secundarios incluyen evaluación de supervivencia global (el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa), la tasa de respuesta global (la porción de pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), basándose en la evaluación del investigador); tasa de control de la enfermedad (la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable (EE), basándose en la evaluación del investigador, y la duración de respuesta (definida sólo para el subconjunto respondedor, es decir, pacientes con RC o RP confirmada basándose en la evaluación del investigador.

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Este es el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera respuesta documentada y la siguiente fecha de suceso definido como la primera progresión documentada o muerte debida cáncer subyacente).

Después de la selección, los pacientes se asignan al azar a uno de los dos grupos de tratamiento y tal aleatorización se mantiene confidencial. Los pacientes se tratan con: (a) Compuesto A o su sal de clorhidrato y paclitaxel, o (b) el placebo correspondiente al COMPUESTO A y paclitaxel hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad no aceptada, muerte o interrupción del estudio por cualquier otra razón. Las visitas y evaluaciones asociadas que se desvían +/- 3 días de la fecha prevista (excepto Día 1) no son desviaciones de protocolo. Se realizan exploraciones por RMN/TC en el Día 1 del Ciclo 2 (+/- 3 días) y cada 6 semanas (+/- 4 días) hasta progresión de la enfermedad, consentimiento de retirada, pérdida durante el seguimiento, comienzo de otra terapia antineoplásica o muerte, lo que se produzca primero. Las evaluaciones de laboratorio realizadas como parte de la evaluación de selección y dentro de los 7 días de la primera dosis del tratamiento de estudio no necesitan repetirse el primer día de dosificación.

El COMPUESTO A o su sal de clorhidrato se administra por vía oral una vez al día en una pauta de dosificación continua a partir del día 1 en combinación con paclitaxel una vez por semana a una dosis de 80 mg/m2 (días 1,8, 15 y 22) en un ciclo de 28 días. El COMPUESTO A o su sal de clorhidrato se administra en una dosis de 100 mg de base libre del Compuesto A.

El Paclitaxel se administra mediante infusión intravenosa. El Paclitaxel se suministra como viales de multidosis para inyección. El paclitaxel se diluye utilizando una inyección de cloruro de sodio al 0,9 %, FEU; inyección de dextrosa al 5 %, FEU; inyección de dextrosa al 5 % y cloruro de sodio al 0.9 %, FEU, o inyección de dextrosa al 5 % en Ringer a una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml. El Paclitaxel se administra cada semana como una infusión i.v. de 1 hora (± 15 minutos) después de la premedicación convencional en el Día 1 de cada ciclo. Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes se premedican de acuerdo con la práctica institucional convencional o la etiqueta del producto, para prevenir las reacciones graves de hipersensibilidad. La terapia de antihipersensibilidad se puede administrar antes del ECG de cada ciclo. Las opciones incluyen: Dexametasona: 20 mg por vía oral administrados 12 y 6 horas antes del inicio de la administración de paclitaxel, o difenhidramina (o equivalente): 50 mg administrados por v.i. aproximadamente 30-60 minutos antes del inicio de la administración de paclitaxel, o ranitidina: 50 mg i.v. administrados aproximadamente 30-60 minutos antes del inicio de la administración de paclitaxel, o cimetidina: 300 mg i.v. administrados aproximadamente 30-60 minutos antes del inicio de la administración de paclitaxel. La cimetidina debe administrarse como una dosis única y sólo si no se puede encontrar una alternativa. Si se produce hipersensibilidad durante la administración de paclitaxel, pueden seguirse las siguientes directrices de tratamiento:

• Para síntomas leves (por ejemplo, eritema, exantema, prurito leves), es posible completar la infusión bajo supervisión estrecha.

• Para síntomas moderados (por ejemplo, exantema moderado, eritema, disnea leve, malestar torácico, hipotensión leve): (1) detener la infusión de paclitaxel y proporcionar difenhidramina 25-50 mg i.v. y 125 mg de metilprednisolona i.v., (2) una vez que los síntomas hayan desaparecido, reanudar la infusión de paclitaxel a una tasa del 10 % de la tasa original durante 15 minutos, luego a 25 % de la tasa original durante 15 minutos. Si no se desarrollan más síntomas, continuar a la tasa original hasta que la infusión finaliza.

• Para síntomas graves (por ejemplo, uno o más de: disnea que precisa tratamiento, urticaria generalizada, angioedema, hipotensión que precisa terapia): (1) detener la infusión de paclitaxel y proporcionar difenhidramina y metilprednisona como anteriormente. Utilizar epinefrina o broncodilatadores, si está indicado, o (2) no volver a exponer al paciente a paclitaxel.

El placebo correspondiente al COMPUESTO A se administra por vía oral una vez al día en una pauta de dosificación continúa comenzando el día 1.

El tratamiento se continuó hasta la progresión de la enfermedad (confirmada radiológicamente de acuerdo con RECIST v1.1) o hasta la interrupción por cualquier otra razón. Un ciclo completo de tratamiento se define como 28 días de calendario durante los cuales se proporciona el COMPUESTO A o su sal de clorhidrato, o su placebo una vez al día y se proporciona el paclitaxel una vez por semana. El último día de un ciclo completo de tratamiento es el día 29. El Día 1 del siguiente ciclo comienza el día 29. El control de la eficacia y la seguridad se lleva a cabo con regularidad. Las evaluaciones tumorales se realizan 4 semanas después del inicio del tratamiento del estudio y después cada 6 semanas hasta la progresión radiológica.

La eficacia y la respuesta tumoral se determinó de acuerdo con directrices específicas sobre los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, forma sigla del inglés response evaluation criteria in solid tumors) basándose en RECIST versión 1.1.

La seguridad se controla mediante examen físico, constantes vitales, peso, evaluación del estado general, ECG, obtención de imágenes cardiacas, evaluaciones de laboratorio que incluyen el control de glucosa y la evaluación de escalas valores del estado de ánimo del paciente mediante, así como los acontecimientos adversos (graves o no graves).

5 Los pacientes que precisan un retraso de la dosis del COMPUESTO A o su sal de clorhidrato, o del placebo de >28 días, interrumpirán permanentemente el fármaco del estudio. Los acontecimientos adversos de grado 4 darán como resultado la interrupción permanente sin importar el tiempo de recuperación. Además, se permite como sigue un máximo de 3 reducciones de la dosis del COMPUESTO A o su sal de clorhidrato y cada dosis refleja la cantidad de dosis de la base libre del compuesto A:

Niveles de dosis del Compuesto A o de su sal de clorhidrato/placebo y reducciones de dosis*

Nivel de dosis inicial

100 mg/día de forma continua

Nivel de dosis - 1

80 mg/día de forma continua

Nivel de dosis - 2

100 mg/día 5 días de 7

Nivel de dosis - 3

80 mg/día 5 días de 7**

* La reducción de la dosis debe basarse en la peor toxicidad anterior

** No se permite reducción de la dosis por debajo de 80 mg/día, 5 días de 7. Si se precisa una reducción de la dosis por debajo del nivel de dosis -3, el paciente debe interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo._______________________________________________________________________________

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Un cambio de pauta continua a intermitente (5 días de 7) es precedido por 2 días sin tratamiento con el COMPUESTO A. Se permiten modificaciones de la dosis e interrupción de la dosis con las siguientes directrices:

Peor toxicidad (Grado CTCAE 4.03)

Modificaciones de dosis para el COMPUESTO A o su sal de clorhidrato/placebo

HEMATOLÓGICAS

neutropenia (CAN)

Grado 1 (CAN < LIN - 1,5 x 109/l) Grado 2 (CAN <1,5 -1,0 x 109/l)

Mantener el nivel de dosis

Grado 3 (CAN < 1,0 - 0,5 x 109/l) Grado 4 (CAN <0,5x109/l)

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego: • Si se resuelve en < 7 días, entonces mantener el nivel de dosis • Si se resuelve en > 7 días, entonces i 1 nivel de dosis

Neutropenia febril (CAN <1,0 x 109/l, con una única temperatura de > 38,3 °C o una temperatura sostenida de > 38° C durante más de una hora)

Omitir dosis hasta resolver, luego i 1 nivel de dosis

Trombocitopenia

Grado 1 (Tromb. < LIN - 75 x 109/l) Grado 2 (Tromb. < 75 - 50 x 109/l)

Mantener el nivel de dosis

Grado 3 (Tromb. < 50 - 25 x 109/l)

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego: • Si se resuelve en < 7 días, entonces mantener el nivel de dosis • Si se resuelve en > 7 días, entonces i el nivel de dosis

Grado 4 (Tromb. < 25 x 109/l)

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego i 1 nivel de dosis

RENAL

Creatinina sérica

Grado 1 (< 2 x LSN)

Mantener el nivel de dosis

Grado 2 (2 - 3 x LSN)

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego: • Si se resuelve en < 7 días, entonces mantener el nivel de dosis • Si se resuelve en > 7 días, entonces i 1 nivel de dosis

Grado 3 (> 3,0 - 6,0 x LSN)

Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo

Grado 4 (< 6,0 x LSN)

Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo

HEPÁTICA

Bilirrubina (*para los pacientes con síndrome de Gilbert, estas modificaciones de dosis se aplican a cambios de la bilirrubina directa solamente) se fraccionará si se eleva

Peor toxicidad (Grado CTCAE 4.03)

Modificaciones de dosis para el COMPUESTO A o su sal de clorhidrato/placebo

Grado 1 (> LSN - 1,5 x LSN)

Mantener el nivel de dosis con las PFH* controladas según protocolo

Grado 2 (> 1,5 -3,0 x LSN) con ALT o AST < 3,0 x LSN

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego: • Si se resuelve en < 7 días, entonces mantener el nivel de dosis • Si se resuelve en > 7 días, entonces i el 1 nivel de dosis

Grado 3 (> 3,0 -10,0 x LSN) con ALT o AST < 3,0 x LSN

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego: • Si se resuelve en <7 días, i 1 nivel de dosis • Si se resuelve en > 7 días interrumpir para el paciente el COMPUESTO A/placebo

Grado 4 (<10,0 x LSN)

Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo

AST o ALT

Grado 1 (> LSN - 3,0 x LSN)

Mantener el nivel de dosis con las PFH* controladas según protocolo

Grado 2 (> 3,0 a 5,0 x LSN) sin elevación de bilirrubina total a > 2,0 x LSN

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego: • Si se resuelve en <7 días, entonces mantener el nivel de dosis • Si se resuelve en > 7 días, entonces i 1 nivel de dosis

Grado 3 (> 5,0 - 20,0 x LSN) sin elevación de bilirrubina total a > 2,0 x LsN

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego: • Si se resuelve en <7 días, entonces mantener el nivel de dosis • Si se resuelve en > 7 días, entonces i 1 nivel de dosis

Grado 4 (> 20,0 x LSN) sin elevación de bilirrubina a > 2,0 x LSN

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, entonces i 1 nivel de dosis

AST o ALT y Bilirrubina simultánea

AST o ALT > 3,0 x LSN y bilirrubina total > 2,0 x LSN

Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo

*(las PFH incluyen albúmina, ALT, AST, bilirrubina total (fraccionada si la bilirrubina total es > 2,0 x LSN), fosfatasa alcalina (fraccionada si la fosfatasa alcalina es de grado 2 o superior) y GGT) Control de toxicidad hepática (*para los pacientes con síndrome de Gilbert: la bilirrubina total y directa debe controlarse, el control intensificado se aplica a los cambios en la bilirrubina directa solamente; el control incluye las siguientes PFH: albúmina, ALT, AST, bilirrubina total (fraccionada si la bilirrubina total > 2,0 x LSN), fosfatasa alcalina (fraccionada si la fosfatasa alcalina es de grado 2 o superior) y GGT): • Ciclo 1 y 2: cada dos semanas (si el cronograma de visitas permite un control más frecuente esto debería considerarse) o con más frecuencia si está clínicamente indicado, especialmente para pacientes con valores en límite aceptables de AST/ALT/ bilirrubina* • Ciclo 3 y en adelante: mensual o con mayor frecuencia si está indicado clínicamente En caso de aparición de aumento de ALT/AST/bilirrubina* > grado 2 las pruebas de función hepática deben controlarse semanalmente o con mayor frecuencia si está indicado clínicamente hasta que se resuelva hasta < grado 1. En caso de aparición de aumento de ALT/AST/bilirrubina > grado 3, las pruebas de función hepática deben controlarse semanalmente o con mayor frecuencia si está indicado clínicamente hasta que se resuelva hasta < grado 1; en lo sucesivo el control debe continuar cada dos semanas o con mayor frecuencia si está indicado clínicamente hasta el final del tratamiento con la medicación de estudio. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento de estudio deben controlarse semanalmente, incluyendo las PFH* o con mayor frecuencia si está indicado clínicamente hasta que pueda se resuelva hasta < grado 1 o estabilización (sin cambio de grado CTCAE durante 4 semanas).

ENDOCRINA/ METABÓLICA

Glucosa plasmática en ayunas (GPA)

Peor toxicidad (Grado CTCAE 4.03)

Modificaciones de dosis para el COMPUESTO A o su sal de clorhidrato/placebo

Grado 1 (> LSN - 160 mg/dl) [> LSN - 8,9 mmol/l]

Mantener el nivel de dosis, comprobar GPA cada semana • iniciar o intensificar la medicación con tratamiento anti diabético apropiado según el juicio del investigador • instruir a los pacientes para seguir las directrices alimentarias de acuerdo con las normas locales y/o institucionales para el tratamiento de la diabetes mellitus (tales como las proporcionadas por la Asociación Americana de la Diabetes) durante el estudio • considerar el uso de la terapia antihiperglucémica oral tal como la metformina (o intensificar los medicamentos existentes) • comprobar la GPA al menos semanalmente durante 8 semanas, luego continuar comprobando al menos cada 2 semanas

Grado 2 (> 160 - 250 mg / dl) [> 8,9 - 13,9 mmol/l]

• Si es asintomática, mantener la dosis y volver a comprobar la GPA dentro de las 24 horas. Si el grado empeora o mejora, entonces seguir las recomendaciones específicas para el grado. Si la GPA se mantiene en el Grado 2: • mantener el nivel de dosis y controlar la GPA al menos semanalmente hasta que la GPA se resuelva hasta < Grado 1 • iniciar o intensificar la medicación con tratamiento antidiabético adecuado tal como metformina; considerar añadir un segundo agente oral si no hay mejoría después de varios días • instruir a los pacientes para seguir las pautas alimentarias de acuerdo con las normas locales y/o institucionales para el tratamiento de la diabetes mellitus (tales como las proporcionadas por la Asociación Americana de la Diabetes) durante el estudio • Si la GPA no se resuelve hasta < Grado 1 dentro de los 14 días después de la institución del tratamiento antidiabético apropiado, reducir el COMPUESTO A/placebo en 1 nivel de dosis • Continuar con el tratamiento antidiabético y comprobar la GPA al menos semanalmente durante 8 semanas y luego continuar la comprobación al menos cada 2 semanas

Grado 3 (> 250 - 500 mg/dl) [> 13,927,8 mmol/l]

• Omitir el COMPUESTO A/placebo, iniciar o intensificar la medicación con tratamiento antidiabético apropiado, volver a comprobar la GPA dentro de las 24 horas. Si el grado empeora o mejora entonces seguir las recomendaciones específicas para el grado. Si la GPA se mantiene en el Grado 3: • administrar hidratación intravenosa e intervención para las alteraciones de electrolitos/cetoacidosis/hiperosmolares según sea clínicamente apropiado • seguir omitiendo el COMPUESTO A/placebo • controlar la GPA al menos dos veces por semana hasta que la GPA se resuelve hasta < Grado 1 • Si la GPA se resuelve hasta < Grado 1 en 7 días o menos, entonces volver a empezar el COMPUESTO A/placebo y i 1 Nivel de dosis • Si la GPA sigue siendo mayor que la gravedad de Grado 1 durante más de 7 días, entonces interrumpir el COMPUESTO A/placebo en el paciente • iniciar o continuar el tratamiento antidiabético según sea apropiado • instruir a los pacientes para seguir las directrices alimentarias de acuerdo con las normas locales y/o institucionales para el tratamiento de la diabetes mellitus (tales como las proporcionadas por la Asociación Americana de la Diabetes) durante el

Peor toxicidad (Grado CTCAE 4.03)

Modificaciones de dosis para el COMPUESTO A o su sal de clorhidrato/placebo estudio • considerar el uso de una terapia antihiperglucémica oral tal como metformina • comprobar la GPA al menos semanalmente durante 8 semanas, luego continuar la comprobación al menos cada 2 semanas. Para la glucosa plasmática en estado de no ayuno > 250 - 500 mg/dl (> 13,9 a 27,8 mmol/l), acompañado de signos/síntomas de hiperglucemia (por ejemplo, cambios en el estado mental, sed excesiva, poliuria), o presencia de cetonas en sangre u orina, omitir el Compuesto A/placebo y las siguientes directrices para el tratamiento de la glucosa plasmática en ayunas de Grado 3 (GPA)

Grado 4 (> 500 mg/dl) [> 27,8 mmol/l]

• Omitir inmediatamente el Compuesto/placebo, iniciar o intensificar la medicación con tratamiento antidiabético adecuado, volver a comprobar dentro de las 24 horas. Si el grado mejora entonces seguir las recomendaciones específicas para el grado. Si la GPA se confirma en el Grado 4: • administrar hidratación intravenosa e intervención para alteraciones de electrolitos/cetoacidosis/hiperosmolares según sea clínicamente apropiados • interrumpir el Compuesto A/placebo • instruir a los pacientes para seguir las directrices alimentarias de acuerdo con las normas locales y/o institucionales para el tratamiento de la diabetes mellitus (tales como las proporcionadas por la Asociación Americana de la Diabetes) durante el estudio • considerar el uso de una terapia antihiperglucémica oral tal como metformina • comprobar la GPA al menos semanalmente durante 8 semanas, luego continuar la comprobación al menos cada 2 semanas si se indica clínicamente Para la glucosa plasmática en estado de no ayuno > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l), acompañado de signos/síntomas de hiperglucemia (por ejemplo, cambios en el estado mental, sed excesiva, poliuria) o presencia de cetonas en sangre u orina, interrumpir el Compuesto A y seguir las directrices para el tratamiento de la glucosa plasmática en ayunas de Grado 4 (GPA).

CARDÍACAS

Disfunción sistólica ventricular izquierda cardíaca

Fracción asintomática de expulsión en reposo del 40-50 % o el 10-20 % de descenso desde su valor inicial

Mantener el nivel de dosis y continuar el COMPUESTO A con precaución Repetir FEVI dentro de las 4 semanas o como sea clínicamente apropiado

Sintomático, sensible a intervención, fracción de expulsión del 20-39 % o > 20 % de descenso desde el valor inicial

• Omitir COMPUESTO A/placebo hasta que se resuelva* (como se define más adelante), luego i 1 nivel de dosis • Medición de la FEVI a repetir, si no se resuelve* dentro de 3 semanas, interrumpir permanentemente para el paciente el tratamiento con el COMPUESTO A • el acontecimiento se considera resuelto cuando el paciente se encuentra asintomático, tiene una fracción de expulsión en reposo > 40 % y disminución de <20 % con respecto al valor inicial

Fracción de expulsión insensible o mal controlada < 20 %

• Interrumpir permanentemente para el paciente del COMPUESTO A/placebo

Prolongación intervalo QT cardíaco corregido (QTc)

Peor toxicidad (Grado CTCAE 4.03)

Modificaciones de dosis para el COMPUESTO A o su sal de clorhidrato/placebo

QTcF > 500 ms (> Grado 3) o > 60 ms de cambio desde el inicio en al menos dos ECG separados

Primera manifestación: • Omitir el COMPUESTO A/placebo • Realizar un análisis de potasio y magnesio séricos, y si están por debajo del límite inferior de la normalidad, corregir con suplementos dentro de los límites normales. El uso de la medicación simultánea debe revisarse. • Realizar una repetición ECG dentro de una hora de la primera QTcF de > 500 ms o > 60 ms desde el valor inicial • Si se mantiene el QTcF > 500 ms o > 60 ms desde el valor inicial, repetir ECG como se indica clínicamente, pero al menos una vez al día hasta que el QTcF regrese a < 480 ms. Buscar la aportación de un cardiólogo. • Una vez que la prolongación QTcF se ha resuelto, el COMPUESTO A/placebo puede reiniciarse con un nivel de dosis inferior Segunda manifestación: • Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo al paciente

Otros acontecimientos cardíacos

Grado 1 o 2

Mantener el nivel de dosis

Grado 3

Omitir la dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego i 1 nivel de dosis

Grado 4

Interrumpir permanentemente el paciente del COMPUESTO A/placebo

OTROS

Alteración del estado de Ánimo

*Nota: Para todos los grados, si la pregunta 9 en el PHQ-9 tiene una respuesta positiva (como se indica mediante la selección de "1", "2" o "3"), omitir el fármaco de estudio y remitir el paciente a consulta psiquiátrica independientemente de la puntuación total del cuestionario o clasificación CTCAE para confirmar si el fármaco de estudio se debe interrumpir o suspender de forma permanente.

Grado 1*

• Mantener el nivel de dosis • Considere la consulta psiquiátrica según el criterio del investigador e introducir un tratamiento óptimo

Grado 2*

• Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1 o la situación inicial • Considerar la consulta psiquiátrica según el criterio del investigador e introducir un tratamiento óptimo • Primer acontecimiento: si la condición se resuelve hasta el Grado < 1 o a la situación inicial, continuar la comedicación y luego mantener el nivel de dosis • Segundo acontecimiento y acontecimientos adicionales: si la condición se resuelve a Grado < 1 o a una situación inicial, continuar la comedicación y luego i 1 nivel de dosis

Grado 3*

• Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, o la situación inicial •Se precisa consulta psiquiátrica y la introducción de un tratamiento óptimo • Si la condición se resuelve hasta Grado < 1, continuar comedicando y luego i 1 nivel de dosis

Grado 4*

• Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo

• Se precisa consulta psiquiátrica y la introducción de un tratamiento óptimo

Erupción

Grado 1

Mantener el nivel de dosis. Considerar iniciar la terapia adecuada para la toxicidad cutánea (por ejemplo, antihistamínicos, corticoesteroides tópicos)

Peor toxicidad (Grado CTCAE 4.03)

Modificaciones de dosis para el COMPUESTO A o su sal de clorhidrato/placebo

Grado 2

Primera manifestación: Omitir dosis hasta resolver hasta Grado s 1, luego: • Si se resuelve en < 2 semanas, mantener el nivel de dosis. • Si se resuelve en más de dos 2 semanas, i 1 nivel de dosis. Segunda manifestación: i 1 nivel de dosis. Iniciar/intensificar la terapia adecuada para la toxicidad cutánea (tal como antihistamínicos, corticoesteroides tópicos)

Grado 3

Primera manifestación: Omitir la dosis hasta resolver hasta Grado CTCAE < 1; luego i 1 nivel de dosis. Segunda manifestación: interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo De acuerdo con el criterio de los investigadores, podrían obtenerse biopsias de piel emparejadas (tanto de una zona de piel afectada como de una no afectada, para la evaluación de la histopatología local) si es clínicamente apropiado.

Grado 4

Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo De acuerdo con el criterio de los investigadores podrían obtenerse biopsias de piel emparejadas (tanto de una zona de piel afectada como de una no afectada, para la evaluación de la histopatología local) si es clínicamente apropiado.

Fatiga (astenia)

Grado 1 o 2

Mantener el nivel de dosis

Grado 3

Omitir dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego: • Si se resuelve en < 7 días, mantener el nivel de dosis. • Si se resuelve en > 7 días, i 1 nivel de dosis

Neumonitis

Grado 1: Administrar dosis. Grado 2: Reducir el COMPUESTO A/placebo en 1 nivel de dosis hasta la recuperación hasta < Grado 1. El tratamiento del estudio puede interrumpirse. Los pacientes serán retirados si no logran recuperarse hasta < Grado 1 dentro de 3 semanas. Grado 3: Mantener el tratamiento con el COMPUESTO A/ placebo hasta la recuperación hasta < Grado 1. Se puede reiniciar el tratamiento de estudio dentro de 3 semanas a un nivel de dosis reducida (en un nivel) si hay evidencia de beneficio clínico. Grado 4: Interrumpir el tratamiento con el COMPUESTO A/ placebo.

Estomatitis/mucositis oral

Grado 1 / Grado 2 tolerable Grado 2 o grado 3 intolerable

Mantener el nivel de dosis. Enjuague bucal sin alcohol o de agua con sal • Primera manifestación: mantener hasta < G1 y i 1 nivel de dosis (si la estomatitis es fácilmente tratable con un tratamiento óptimo, podría considerarse la reintroducción en el mismo nivel bajo el criterio del investigador). Segunda manifestación: mantener hasta < G1 y i 1 nivel de dosis.

Grado 4

• Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo

Otros acontecimientos adversos no hematológicos

Grado 1 o 2

Mantener el nivel de dosis

Grado 3

Omitir la dosis hasta resolver hasta < Grado 1, luego i 1 nivel de dosis

Grado 4

Interrumpir permanentemente el COMPUESTO A/placebo Nota: Omitir dosis para vómitos < Grado 3 o náuseas de Grado 3 sólo si los vómitos o náuseas no se pueden controlar con un antiemético óptimo.

Las modificaciones de dosis para paclitaxel están permitidas para los acontecimientos adversos sospechosos de estar provocados por paclitaxel. Deben considerarse las siguientes directrices: •

• El Paclitaxel debe administrarse sólo si la CAN > 1.500/mm3 (1,5 x 1 üa/i) y los trombocitos > 100.000/mm3 (100x 109/l).

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• En caso de un acontecimiento potencialmente mortal, considerar interrumpir el paclitaxel

• En caso de AA grado 3 o 4 a pesar de la atención médica:

• Mantener el paclitaxel hasta que el acontecimiento sea resuelto hasta grado 1 o mejor, luego, reintroducir a la dosis reducida.

• En caso de un segundo episodio del mismo acontecimiento en grado 3 o 4, considerar la interrupción del paclitaxel

• En los casos de AA no hematológicos de grado 2 (excepto alopecia) que son persistentes a pesar de la atención médica, considerar mantener el paclitaxel hasta que el evento se resuelva hasta grado 1 o mejor, luego, reintroducir a una dosis reducida.

• La dosis mínima de paclitaxel permitida en el estudio y el primer nivel de reducción de dosis es 65 mg/m2 (es decir, solo se permite una reducción de dosis de paclitaxel a 65 mg/m2).

Además, la dosis de paclitaxel se debe ajustar según sea necesario, en conformidad con la información y práctica de prescripción local.

La terapia simultánea necesaria para el cuidado del paciente está permitida, excepto:

• El tratamiento con corticoesteroides sistémicos no está permitido excepto para aplicaciones tópicas, aerosoles inhalados, colirios o inyecciones locales; corticoesteroides sistémicos < potencia antinflamatoria de 4 mg de dexametasona; o como premedicación para paclitaxel;

Los fármacos metabolizados por las enzimas CYP450 deben controlarse;

Determinados fármacos antiepilépticos no inductores enzimáticos

No se permite otra terapia contra el cáncer u otras terapias de investigación

No se permite el uso profiláctico de factores de crecimiento hematopoyéticos. Permitido en caso de emergencia.

No se permiten las dosis terapéuticas de warfarina de sodio o cualquier otro anticoagulante derivado de cumarina.

No se permite un fármaco antiepiléptico inductor enzimático.

No se permiten fármacos con un riesgo conocido de torsades de pointes.

No se permiten inhibidores de CYP3A moderados y fuertes.

No se permiten preparaciones/medicamentos herbarios.

Los pacientes pueden ser retirados del estudio si se produce cualquiera de los siguientes: acontecimientos adversos, pérdida durante el seguimiento, incumplimiento del tratamiento del estudio, decisión del médico, embarazo, enfermedad progresiva, desviación del protocolo, estudio finalizado por el patrocinador, problemas técnicos, decisión del sujeto/tutor, muerte. Los pacientes deben interrumpir el ensayo si se produce cualquiera de los siguientes: ajuste a tratamiento de estudio que da como resultado la interrupción, el uso de medicamentos prohibidos, interrupción del tratamiento del estudio durante > 28 días a partir del día previsto de la próxima dosis programada.

Todos los pacientes que interrumpen el tratamiento de estudio debido a progresión de la enfermedad deben tener su progresión claramente documentada de acuerdo con los criterios especificados en RECIST v1.1. Si un paciente no interrumpió el tratamiento de estudio debido a la progresión de la enfermedad, muerte, inicio de nuevas terapias antineoplásicas, pérdida durante el seguimiento o revocación del consentimiento para el seguimiento de la eficacia, entonces las evaluaciones tumorales deben continuar realizándose cada 6 semanas hasta el comienzo de una nueva terapia contra el cáncer, progresión de la enfermedad, muerte, pérdida durante el seguimiento o revocación del consentimiento para el seguimiento de la eficacia.

Además, todas las nuevas terapias contra el cáncer dadas después de la última dosis del tratamiento de estudio, hasta la progresión de la enfermedad, muerte, pérdida durante el seguimiento o revocación del consentimiento,

serán registradas en el cuaderno de recogida de datos en soporte electrónico (los CRDe).

Después de la interrupción del tratamiento, se contactará a todos los pacientes para las evaluaciones de seguridad (es decir, la evaluación de los acontecimientos adversos y/o acontecimientos adversos graves, los medicamentos simultáneos) durante 30 días después de la última dosis del tratamiento de estudio. Los pacientes cuyo tratamiento 5 se interrumpe o suspende de forma permanente debido a un acontecimiento adverso se siguen al menos una vez a la semana durante 4 semanas y posteriormente a intervalos de 4 semanas hasta la resolución o estabilización del acontecimiento, lo que se produzca primero.

Para los pacientes que no interrumpen el tratamiento de estudio debido a la progresión de la enfermedad, muerte, inicio de nuevas terapias antineoplásicas, pérdida durante el seguimiento o revocación del consentimiento para el 10 seguimiento de la eficacia, las evaluaciones tumorales se realizan cada 6 semanas hasta el inicio de una nueva terapia contra el cáncer, progresión de la enfermedad, muerte, pérdida durante el seguimiento o retiro de consentimiento para seguimiento de la eficacia.

Todos los pacientes se siguieron en cuento al estado de supervivencia cada 3 meses, independientemente de la razón de interrupción del tratamiento, hasta la muerte, pérdida durante el seguimiento, o revocación del 15 consentimiento para seguimiento de la supervivencia. Antes de la recogida de la información de supervivencia, la información al final del postratamiento se recoge en la finalización de la fase de estudio (es decir, acontecimientos adversos, pérdida durante el seguimiento, decisión del médico, embarazo, desviación del protocolo, problemas técnicos, decisión del sujeto /tutor, muerte, nueva terapia para la indicación del estudio, enfermedad progresiva, terminación de estudio por el patrocinador).

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Claims (14)

1. 5

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   25

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   35

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   REIVINDICACIONES

   1. Una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I):

   imagen1

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello.
2. 2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el uso es simultáneo, separado o secuencial.
3. 3. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se administra en una cantidad de dosis que varía de aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 120 mg/día en un ser humano adulto.
4. 4. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paclitaxel se administra en una cantidad de dosis que varía de aproximadamente 15 a 200 mg/m2 por semana en un ser humano adulto.
5. 5. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer de cabeza y cuello se selecciona del grupo que consiste en cáncer o tumor de la cavidad bucal, labios, faringe (incluyendo nasofaringe, orofaringe e hipofaringe), laringe, senos paranasales, cavidad nasal, garganta y glándulas salivales.
6. 6. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el cáncer de cabeza y cuello es un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
7. 7. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer de cabeza y cuello es resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos.
8. 8. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer de cabeza y cuello se caracteriza por la amplificación de PI3K alfa, la mutación somática de PIK3CA, mutaciones en la línea germinal o mutaciones somáticas de PTEN, o mutaciones y la translocación de p85-alfa que resultan en el aumento del complejo p85-p110.
9. 9. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer de cabeza y cuello es un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello que es resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o una combinación de los mismos, y que se caracteriza por la amplificación de PI3K alfa, la mutación somática de PIK3CA, mutaciones en la línea germinal o mutaciones somáticas de PTEN, o mutaciones y la translocación de p85-alfa que resultan en el aumento del complejo p85-p110.
10. 10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz en conjunto de una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello.
11. 11. Una preparación combinada, que comprende (a) una o más formas farmacéuticas unitarias de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) una o más formas farmacéuticas unitarias de paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello.
12. 12. Una combinación farmacéutica que comprende (a) un compuesto de fórmula (I):

    imagen2

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) paciltaxei o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer de cabeza y cuello, en donde el cáncer de cabeza y cuello es resistente al tratamiento anterior con paclitaxel, fluorouracilo (5-FU), terapias basadas en platino o 5 una combinación de los mismos.
13. 13. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer de cabeza y cuello es resistente al tratamiento anterior con terapias basadas en platino.
14. 14. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en donde el cáncer de cabeza y cuello es carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

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