KR102356393B1 - 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 pi3 키나제 억제제와 파클리탁셀의 조합물 - Google Patents

두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 pi3 키나제 억제제와 파클리탁셀의 조합물 Download PDF

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Abstract

두경부암의 치료를 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 두경부암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 상기 조합물의 용도; 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 두경부암을 치료 또는 예방하는 방법; 및 그의 상업용 패키지에 관한 것이다.

Description

두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 PI3 키나제 억제제와 파클리탁셀의 조합물 {COMBINATION OF A PI3 KINASE INHIBITOR WITH PACLITAXEL FOR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF A CANCER OF THE HEAD AND NECK}
두경부암의 치료를 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 두경부암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 상기 조합물의 용도; 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 두경부암을 치료 또는 예방하는 방법; 및 그의 상업용 패키지에 관한 것이다.
두경부암은 상기도소화관에서 발생하는 모든 암을 포함한다. 점막 표면에서 비롯되는 편평 세포 암종은 사례의 90% 초과를 나타낸다. 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)의 발병률은 지난 30년에 걸쳐 점차로 증가하고 있다. 그것은 세계에서 발병률로 암의 다섯번째 주요 원인이고 암 사망률의 여섯번째 주요 원인이다. HNSCC에 대한 치료 양식은 수술, 방사선 및 화학요법을 포함한다. 적극적인 요법에도 불구하고, 진행성 HNSCC로, 환자의 단지 35% 내지 55%가 생존하고, 3년 동안 무질환 상태로 남는다. 국소영역 재발은 환자의 30% 내지 40%에서 발생하고, 원위 전이는 환자의 12% 내지 22%에서 발생한다. 재발성/전이성 HNSCC의 완화적 치료는 대개 효과가 없는 상태로 남고, 진전이 거의 이루어지고 있지 않다.
비록 HNSCC가 적극적인 유도 요법 (예를 들어 5-FU, 시스플라틴 및 도세탁셀의 조합)으로 높은 반응률에 의해 나타난 바와 같이 화학감수성 질환으로 간주될 수 있긴 하지만, 결과는 재발에서 열악하다. 화학요법, 수술, 방사선 요법 및 지지 요법을 조합함으로써 1차 치료에서의 진전에도 불구하고, 재발률은 35-50%의 범위에 이른다. 환자는 대체로 삼키는 것, 식사하는 것 및 말하는 것에서의 곤란함과 같은 증상이 국소적으로 재발하고 발생한다. 재발성 질환을 가진 환자의 평균 생존기간은 6개월이고, 양호한 일반 상태를 가진 환자에서 10개월에 이를 수 있다. 따라서, 두경부암을 가진 환자에서 임상 이익을 개선하는 것은 환자의 삶의 질을 개선하는데 중요하다.
현재, 보다 효과적이고 표적화된 치료가 두경부암, 특히 HNSCC의 치료를 위해 필요하다.
화학식 I의 화합물과 파클리탁셀의 조합물은 두경부암을 앓고 있는 환자, 특히 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부암 또는 두경부 편평 세포 암종을 앓고 있는 환자를 위한, 각각의 단독요법과 비교하여 개선되고 효과적인 치료를 제공할 것으로 여겨진다.
본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방을 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 추가로 두경부암의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물 또는 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 두경부암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부암에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 추가로 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 치료제로서의 본 발명의 조합물을 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여에 관한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
도 1은 여러 암 세포주에 대한 화합물 A의 IC50 값을 나타낸다.
도 2는 편평 암 세포에 화합물 A를 투여한 결과를 나타낸다.
본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방을 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 일반 용어는, 달리 명확하게 서술되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 정의된다:
용어 "포함하는" 및 "포함한"은 달리 언급되지 않는 한 본원에서 그의 제한을 두지 않는 비제한적인 의미로 사용된다.
본 발명을 기재하는 맥락에서 (특히, 하기 청구범위의 맥락에서) 용어 부정관사 및 정관사 및 유사한 언급은, 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 화합물, 염 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 단일의 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 정의되는 바와 같이, 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A, 및 파클리탁셀이 치료제 (즉, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A, 및 파클리탁셀 및 그의 제약상 허용되는 염)가 협력적, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타낼 수 있게 하는 시간 간격 내에 동시에 또는 개별로 독립적으로 투여될 수 있는, 한 투여 단위 형태의 고정형 조합물 또는 조합 투여용 부분들의 키트를 규정한다.
용어 "제약 조성물"은 포유동물이 걸린 특정한 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하기 위해, 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간에게 투여되는 하나 이상의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 본원에서 정의된다.
용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 합리적인 이익/위험 비에 비례하는 다른 문제되는 합병증 없이, 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간의 조직과 접촉시키는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에서 정의된다.
용어 "조합 제제"는 상기 정의된 바와 같은 치료제 (a) 및 (b)가 독립적으로 또는 치료제 (a) 및 (b)의 구별되는 양을 이용한 상이한 고정형 조합물의 사용에 의해, 즉, 동시에 또는 상이한 시점에서 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부분들의 키트"를 지칭하는 것으로 본원에서 정의된다. 그 다음에 부분들의 키트의 부분들은, 예를 들어 동시에 또는 시간 순서대로 시차를 두고, 즉 부분들의 키트의 임의의 부분들에 대해 상이한 시점에서 및 동등 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제제로 투여되는 치료제 (b)에 대한 치료제 (a)의 총량의 비는, 예를 들어 치료되는 환자 하위 집단의 필요성 또는 단일 환자의 필요성에 대처하기 위해 달리할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "조합 투여"는 단일 환자에게 선택된 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것으로 정의되며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로 또는 동시에 투여되어야 할 필요는 없는 치료 요법을 포함시키고자 하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에서 두경부암의 하나 이상의 증상을 경감, 감소 또는 완화시키거나, 그의 진행을 지연시키는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 두경부암의 하나 또는 몇몇 증상을 감소시키거나, 두경부암을 완전히 근절시키는 것일 수 있다. 본 발명의 의미내에서, 용어 "치료하다"는 또한 두경부암을 저지시키고/거나, 그의 발병 시점 (즉, 두경부암의 임상 소견 이전의 기간)을 지연시키고/거나, 그의 발생 또는 악화 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "예방"은 대상체에서 두경부암의 발생 또는 지속 또는 악화를 예방, 지연 또는 치료하거나, 적절하다면 이들 모두를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
용어 "연합 치료 효과" 또는 "연합 치료 유효"는 치료제가 치료되는 온혈 동물, 특히, 인간에서 바람직하고, 또한 (바람직하게는 상승작용적) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내는 시간 간격으로 개별로 (시간 순서대로 시차를 둔 방식으로, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공될 수 있다는 것을 의미한다. 이것이 사실인지의 여부는, 특히, 혈액 수준에 따라 결정될 수 있으며, 이는 둘 또는 모든 치료제가 적어도 특정 시간 간격 동안 치료되는 인간의 혈액에 존재한다는 것을 나타낸다.
치료제의 조합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 "유효량"은 조합물로 치료되는 두경부암의 임상적으로 관찰가능한 징후 및 증상의 기준선에 비해 관찰가능할 정도로 개선시키는 데 충분한 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 두경부암, 또는 직접 또는 간접적으로 두경부암에 관여하는 임의의 장애를 앓을 수 있거나 앓고 있는 동물을 포함한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 두경부암을 앓고 있거나, 두경부암을 앓을 위험이 있거나, 잠재적으로 두경부암을 앓을 가능성이 있는 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 대체로 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 더욱 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 또한 5% 이내라는 의미이다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 약 로그 (즉, 10배) 이내, 바람직하게는 주어진 값의 2배 이내를 의미한다.
본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방을 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (a) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 억제제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
WO07/084786은 PI3K의 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 특정 피리미딘 유도체를 기재한다. 화합물 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (이하에 "화합물 A"로도 지칭됨)은 하기 화학식 I의 화학적 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112015107218593-pct00001
화합물, 그의 염, PI3K 억제제로서의 그의 유용성 및 화합물 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민의 합성은 WO 2007/084786에 기재되어 있고, 이는 그 전문이, 예를 들어 실시예 10이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 제약 조합물에 존재할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 염기 또는 산 관능기를 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기 각각과 개별로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 염은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2 히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3 페닐프로아이오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p 톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성시키기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 히드로붕산, 질산, 황산 및 인산 및, 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 p 톨루엔술폰산, 시트르산, 및 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 기재로 하는 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등, 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 그의 히드로클로라이드 염의 형태이다.
파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®)은 항종양 활성을 갖는 천연 제품이다. 파클리탁셀은 탁수스 바카타(Taxus baccata)로부터 반-합성 공정을 통해 수득된다. 파클리탁셀의 화학명은 (2R, 3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린을 갖는 5β, 20-에폭시1,2a,4,7β, 10β, 13a-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4, 10,-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르이다. 또한, 파클리탁셀의 일반 형태뿐만 아니라, 파클리탁셀의 다양한 투여 형태가 포함된다. 파클리탁셀의 다양한 투여 형태는 아브락산(ABRAXANE)® 및 온솔(ONXOL)®로서 시판되는 알부민 나노입자 파클리탁셀을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
이하에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 파클리탁셀의 제약 조합물은 본 발명의 조합물로 지칭될 것이다.
본문에서 달리 구체화되거나, 명백하게 명시되지 않는 한, 또는 적용가능하지 않는 경우, 본 발명의 조합물에서 유용한 치료제에 대한 언급은 화합물의 유리 염기 및 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
본 발명은 특히 두경부암을 치료 또는 예방하기 위해 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 개별로, 동시에 또는 순차적으로 투여하는데 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 두경부암의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물 또는 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 두경부암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 치료제로서의 본 발명의 조합물을 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여에 관한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
본 발명은 특히 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 두경부암을 치료 또는 예방하는데 유용한 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 이 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 파클리탁셀의 조합물을 포함하는 조합 요법을 대상체에게 실시하는 것을 포함하는 두경부암의 치료 또는 예방에 사용된다. 바람직하게는, 이들 치료제는 조합시 유익한 효과를 제공하는 치료 유효 투여량으로 투여된다. 투여는 개별로, 동시에 또는 순차적일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 두경부암을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 용어 "두경부암"은 상기도소화관으로부터 발생하는 광범위의 종양을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 이러한 종양의 예는 구강, 입술, 인두 (비인두, 구인두 및 하인두 포함), 후두, 부비동, 비강, 인후 및 타액선의 암 또는 종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 사용되는 종양 유형 및 특정의 조합물에 따라, 종양 부피의 감소가 수득될 수 있다. 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 또한 종양의 전이 확산 및 미세전이의 성장 또는 발달을 예방하는데 적합하다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 두경부암을 치료 또는 예방하는데 사용된다.
추가 실시양태에서, 두경부암은 편평 세포 암종이다. 두경부의 편평 세포 암종은 편평 세포에서 시작되는 두경부암을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 두경부의 편평 세포 암종의 예는 구강, 입술, 인두 (비인두, 구인두 및 하인두 포함), 후두, 부비동, 비강, 인후 및 타액선의 편평 세포 암 또는 종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
추가 실시양태에서, 두경부암은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU) 및/또는 백금-기반 요법을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는다. 어구 "파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU) 및/또는 백금-기반 요법을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는"은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU) 또는 백금-기반 요법을 이용한 치료를 받고 있는 동안에 상기 암 또는 종양을 앓고 있는 환자에서의 암 또는 종양 진행을 지칭하는 것으로 정의된다. 이전의 백금-기반 요법의 예는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 암은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU) 및/또는 백금-기반 요법을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖고, 이는 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU) 및/또는 백금-기반 요법에 노출된 동안에 암의 성장 또는 진행으로서 정의된다. 바람직한 실시양태에서, 두경부암은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부의 편평 세포 암종이다.
바람직한 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명의 조합물은 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방에 사용된다.
본원에 개시된 본 발명의 조합물은 불량한 예후 환자, 특히 두경부암을 가진 이러한 불량한 예후 환자의 치료 또는 예방에 적합하다. 따라서, 추가 실시양태에서, 두경부암은 두경부의 편평 세포 암종이다. 바람직한 실시양태에서, 두경부암은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부의 편평 세포 암종이다.
본 발명의 조합물은 포스파티딜이노시톨-3-키나제 경로의 유전자 변화, 예를 들어 PI3K 알파의 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-p110 복합체를 상향조절하는 역할을 하는 p85-알파의 돌연변이 및 전위 등을 가진 두경부암의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
따라서, 한 실시양태에서, 두경부암은 PI3K 알파의 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-p110 복합체를 상향조절하는 역할을 하는 p85-알파의 돌연변이 및 전위를 특징으로 한다.
추가 실시양태에서, 두경부암은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖고, PI3K 알파의 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-p110 복합체를 상향조절하는 역할을 하는 p85-알파의 돌연변이 및 전위를 특징으로 하는 두경부의 편평 세포 암종이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 두경부암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 각각의 실시양태에서, 특정한 치료를 필요로 하는 대상체는 이러한 실시양태에서 확인된 두경부암으로 진단되거나 상기 두경부암을 앓고 있는 대상체를 포함한다는 것이 이해된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 PI3K 알파의 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-알파의 돌연변이 및 전위를 특징으로 하는 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 두경부암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 두경부암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 각각의 실시양태에서, 특정한 치료를 필요로 하는 대상체는 이러한 실시양태에서 확인된 두경부암으로 진단되거나 상기 두경부암을 앓고 있는 대상체를 포함한다는 것이 이해된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 파클리탁셀의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 두경부의 편평 세포 암종을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 PI3K 알파의 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-알파의 돌연변이 및 전위를 특징으로 하는 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 두경부의 편평 세포 암종을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 연합 치료 유효량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 파클리탁셀의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 두경부의 편평 세포 암종을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
암의 성질은 다인성이다. 특정 상황에서, 상이한 작용 메카니즘을 가진 약물은 조합될 수 있다. 그러나, 단지 상이한 작용 방식을 가진 치료제의 임의의 조합을 고려하는 것이, 반드시 유리한 효과를 가진 조합을 야기하는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조합물을 투여하면, 예를 들어 증상을 완화, 증상의 진행을 지연, 또는 증상을 억제하는 것과 관련하여 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 치료 효과를 초래할 수 있을 뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 본 발명의 조합물에서 사용되는 제약상 치료제 중 단지 하나를 적용시키는 단독요법과 비교하여, 부작용 감소, 더 지속적인 반응, 삶의 질 개선, 또는 이환율 감소도 초래할 수 있다.
바람직하게는, 하나 이상의 유익한 효과, 예를 들어 치료제 (a) 및 (b)의 효과의 상호 증진, 특히 상승작용 (예를 들어, 상가적 효과 초과), 추가적 유리한 효과, 더 적은 부작용, 치료제 (a) 및 (b)의 하나 또는 둘 다의 비-효과적 투여량에서의 조합된 치료 효과, 매우 바람직하게는 치료제 (a) 및 (b)의 강한 상승작용이 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "상승작용적 효과" 또는 "상승작용"은, 예를 들어 증식성 질환 또는 그의 증상의 증상을 보이는 진행을 둔화시키는 효과를 초래하며, 이 효과가 각각의 약물이 그 자체로 투여되었을 때 나타내는 효과를 단순 가산한 것보다 더 큰 것인, 2가지 치료제, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A, 및 파클리탁셀 등의 작용을 지칭한다. 상승작용적 효과는, 예를 들어 적합한 방법, 예컨대 시그모이드-Emax(Sigmoid-Emax) 방정식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 뢰베(Loewe) 상가작용의 방정식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중앙값-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 사용함으로써 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여 약물 조합물의 효과 평가를 지원하는 상응하는 그래프를 작성할 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
본 발명의 조합물이 본원에서 앞서 개시된 유익한 효과를 초래한다는 것은 확립된 시험 모델에 의해 확인될 수 있다. 통상의 기술자는 상기 유익한 효과를 입증하기 위해 관련된 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 본질적으로 이하에 기재된 바와 같은 임상 연구에서 또는 동물 모델에서 입증될 수 있다.
하나 이상의 구성성분들 사이의 상승작용적 상호작용, 효과를 위한 최적의 범위, 및 효과를 위한 각각의 구성성분의 절대 용량 범위를 결정하는 것은 치료를 필요로 하는 환자에게 구성성분들을 상이한 w/w 비 범위 및 용량에 걸쳐 투여함으로써 명확하게 측정될 수 있다. 인간의 경우, 환자에 대해 임상 연구를 수행하는 복잡성과 비용으로 인해 상승작용에 대한 1차 모델로서 상기 형태의 검사를 사용하는 것은 비실용적이 될 수 있다. 그러나, 한 종에서의 상승작용에 관한 관찰은 본원에 기재된 바와 같이, 다른 종 및 동물 모델에 존재하는 효과를 예측할 수 있게 하여, 상승작용적 효과를 측정할 수 있으며, 이러한 연구의 결과는 또한 약동학적/약역학적 방법의 적용에 의해 다른 종에서 요구되는 절대 용량 및 혈장 농도, 및 유효 용량 비 범위를 예측하는 데에도 사용될 수 있다. 인간에서 나타난 종양 모델과 효과 사이의 확립된 상관관계는 동물에서의 상승작용이, 예를 들어 이종이식편 모델에 의해 또는 적절한 세포주에서 입증될 수 있음을 시사한다.
적합한 임상 연구는, 예를 들어 두경부암을 가진 환자에서 개방 표지, 비-무작위화, 용량 점증 연구 또는 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조 연구이다. 이러한 연구는 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상가적 또는 상승작용을 입증할 수 있다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 통상의 기술자에게 그와 같이 공지되어 있는 연구 설계에서의 변화에 의해 또는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 측정될 수 있다. 상기 연구는, 특히, 활성 성분을 사용하는 단독요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합할 수 있다. 바람직하게는, 치료제 (a)는 고정 용량으로 투여되고 치료제 (b)의 용량은 최대 허용 투여량에 이를 때까지 점증된다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1.0 내지 30 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 매일 투여된다. 한 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 투여량은, 특히 온혈 동물이 성인 인간인 경우, 약 60 mg/일 내지 약 120 mg/일의 범위이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 투여량은 성인 인간의 경우 약 80 mg/일 내지 약 100 mg/일의 범위이다. 화학식 I의 화합물은 적합한 투여량으로 1일 1회 지속적으로 (매일) 또는 간헐적으로 (예를 들어, 7일 중 5일) 성인 인간에게 경구 투여될 수 있다.
파클리탁셀의 경우, 성인 인간에서의 용량 범위는 적합하게는 매주 약 15 내지 200 mg/m2, 예를 들어 약 50 내지 175 mg/m2, 약 60 내지 100 mg/m2, 또는 약 70 내지 100 mg/m2의 용량 범위에 상응한다. 바람직하게는, 용량은 매주 80 mg/m2이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 연합 치료 유효량의 본 발명의 조합물 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 또는 조합 제제에 관한 것이다. 이러한 조성물 또는 조합 제제에서, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 파클리탁셀의 치료제는 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 함께, 병용하여 그러나 개별로, 또는 순차적으로 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다.
치료 유효량의 본 발명의 조합물의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 구성성분은 개별로 또는 고정형 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 두경부암의 치료 또는 예방 방법은, 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로, 연합 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, (i) 제1 치료제를 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여하는 것, (ii) 제2 치료제를 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 치료제는 분할된 또는 단일 조합물 형태로 요법을 진행하는 동안 상이한 시점에서 개별로 또는 병용하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 대체 치료법인 이러한 모든 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 그에 따라 해석되어야 한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 및 파클리탁셀은 개별로 투여된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 인간을 포함한 포유동물 (온혈 동물)에게 장내, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하는 데 적합한 것들이다. 대안적으로, 작용제가 개별로 투여되는 경우, 하나는 장내 제제일 수 있고 다른 하나는 비경구로 투여될 수 있다.
신규 제약 조성물은, 예를 들어 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법을 위한 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태의 것들, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제, 및 더욱이 앰플이다. 달리 명시되지 않는 한, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당의, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 복수 개의 투여 단위의 투여를 통해 필요 유효량에 도달할 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개개 용량으로 함유된 치료제 중 하나의 단위 함량은 본질적으로 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조하는데 있어서, 통상의 제약상 허용되는 담체 중 어느 한 담체, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등 (경구 고체 제제의 경우에), 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제 등을 사용할 수 있고, 고체 경구 제제는 액체 제제보다 바람직하다. 정제 및 캡슐은, 그의 투여 용이성 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며 이 경우에 고체 제약 담체가 명백히 사용된다.
통상의 기술자는 통상의 실험에 의해 어떤 과도한 부담없이 투여 형태의 특정의 바람직한 특성과 관련하여 상기 언급된 담체 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 각각의 담체의 사용량은 관련 기술분야에서 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 모두가 본원에 참조로 포함되는 하기 참고문헌은 경구 투여 형태를 제제화하는데 사용되는 기법 및 부형제를 개시한다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조한다.
제약상 허용되는 붕해제의 예는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교된 중합체, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products) (뉴저지주 웨인)로부터의 폴리플라스돈 XL(POLYPLASDONE XL); 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 소듐, 예를 들어 FMC로부터의 AC-DI-SOL; 및 가교된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 폴리사카라이드; 및 구아검을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
제약상 허용되는 결합제의 예는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 FMC (펜실베니아주 필라델피아)로부터의 아비셀 PH(AVICEL PH), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스, 다우 케미칼 코포레이션(Dow Chemical Corp.) (미시건주 미들랜드)으로부터의 메토셀(METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 결합제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 50 중량%, 예를 들어 2-20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활댁제의 예는 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 전분, 탈크, 제삼인산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 윤활제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 윤활제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예는 제과용 설탕, 압착가능한 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예를 들어 조성물의 약 0 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 치료제 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정의 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 병태, 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 지식을 가진 임상의 또는 의사는 병태의 진행을 완화, 대응 또는 저지하기 위해 필요한 단일 치료제의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
독성 없이 효능을 산출하는 본 발명의 조합물의 치료제 (a) 및 (b) 및 임의로 (c)의 최적의 비, 개개의 및 조합 투여량, 및 농도는 표적 부위에 대한 치료제의 이용가능성의 동역학에 기초하며, 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 결정된다.
치료제 각각의 유효 투여량은 조합물 중 다른 화합물(들)과 비교하여 화합물(들) 중 하나를 더욱 빈번하게 투여할 것을 필요로 할 수 있다. 따라서, 적절하게 투여될 수 있도록, 패키징된 제약 제품은 화합물의 조합물을 함유하는 하나 이상의 투여 형태, 및 화합물의 조합물 중 하나는 함유하지만, 조합물의 다른 화합물(들)은 함유하지 않는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 치료제가 단일 약물로서 시판되는 바와 같은 형태로 적용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 각각의 시판되는 약물의 패키지 삽입물 상에 제공된 정보에 따를 수 있다.
증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 각각의 치료제의 최적의 투여량은 공지된 방법을 사용하여 각각의 개체에 대해 실험적으로 결정될 수 있고, 질환의 진행 정도; 개체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 섭식; 투여의 시간 및 경로 및; 및 개체가 복용하는 다른 의약을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 달라지게 될 것이다. 최적의 투여량은 관련 기술분야에 주지된 통상의 검사 및 절차를 사용하여 확립될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 조합물의 각각의 치료제의 양은 치료되는 개체 및 특정의 투여 방식에 따라 달라지게 될 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 조합물을 함유하는 단위 투여 형태는 치료제가 단독으로 투여될 때 전형적으로 투여되는 양으로 조합물의 각각의 치료제를 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용되는 치료제 및 치료 또는 예방하고자 하는 특정의 병태에 따라 달라질 수 있다. 환자는 일반적으로, 치료 또는 예방할 병태에 적합한 검정을 사용하여 치료 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 이는 통상의 기술자에게 친숙할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부암의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방을 위한, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 두경부의 편평 세포 암종은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 두경부의 편평 세포 암종은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는다.
더욱이, 본 발명은 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물을 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여에 관한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물을 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여에 관한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은
· 두경부암의 치료 또는 예방을 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한; (a) 활성 성분이 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태인 본 발명의 조합물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물;
· 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부암의 치료 또는 예방을 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한; (a) 활성 성분이 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태인 본 발명의 조합물, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조합물;
· 두경부암에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물;
· 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부암에 대해 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물;
· 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 치료 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여 형태 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 제제;
· 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 치료 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여 형태 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 제제
를 제공한다.
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하지만; 이는 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 조합물의 유익한 효과는 또한 관련 기술분야에서 통상의 기술자에게 그와 같이 공지된 다른 시험 모델에 의해 측정될 수 있다.
실시예 1: 화합물 A 및 파클리탁셀과 화합물 A의 조합물에 대한 두경부 암 세포주의 감수성.
도 1에 도시된 바와 같이, 두 패널은 화합물 A에 대한 감수성에 대해 독립적으로 시험되었다.
대부분의 세포주는 임상적으로 관련된 농도 (매일 100 mg으로 치료된 환자에게 전달된 농도는 약 1 μM인 것으로 예상됨)와 비슷한 1 μM 미만의 IC50을 나타낸다. (적색 = KRAS 돌연변이체=UMSCC-74A. 황색 = PI3KCA 돌연변이체=CAL33).
도 2에 도시된 바와 같이, FaDu 이식편 (하인두 편평 세포 암종)을 매일 30 mg의 화합물 A (환자에서 매일 100 mg에 상당)로 처리하면 종양 조직에서 pAKT의 억제를 나타내며 이는 처리 직후 PI3K 경로의 하향조절을 확인해 준다.
두경부 암 세포주에서 파클리탁셀 및 화합물 A를 이용한 처리는 일부 경우에 상승작용을 위한 가능성을 갖는 조합 효과를 나타낸다
세포를 웰당 5 x 104 내지 1 x 105개 세포의 밀도로 24-웰 플레이트 중에 플레이팅하고 10% FBS 및 1% PSF를 함유하는 DMEM 중에서 성장시켰다. 플레이팅 후 당일 (제1일), 화합물 A - 1 μmol/L을 6가지 농도에 걸쳐 10배로 연속 희석하고, 약물을 단독으로 또는 단일 농도의 파클리탁셀 1 ng/mL와 조합하여 첨가하였다. 데이터를 미처리 대조군과 비교하였다. 세포를 약물을 첨가한 날 및 5일 후에 계수하고 이들 2개의 계수를 비교하였다. 트립신화에 의해 세포를 수거하고 쿨터(Coulter) Z2 입자 계수기 (벡크만 쿨터 인크.(Beckman Coulter Inc.), 미국 캘리포니아주 풀러턴)를 사용하여 즉시 계수하였다. 100 × [1 -(처리 웰에서의 세대/미처리 대조군에서의 세대)]로서 정의되는 성장 억제의 백분율을, 이전에 공개된 바 (Finn, et al., 2009)와 같이 측정하였다. 실험을 이중으로 수행하였다. 하기 표는 그 결과를 상세히 설명한다.
<표 1>
암 세포 성장 억제
Figure 112015107218593-pct00002
실시예 2: 임상 연구
이전의 백금 기반 치료 요법 후에 진행되어 온 재발성 또는 전이성 HNSCC 암을 가진 환자의 치료를 위해, (a) 포스파티딜 이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염을 (b) 파클리탁셀과 조합하여 사용한 임상 연구.
(a) 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염 및 (b) 파클리탁셀을 포함하는 조합물의 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조 상 II 시험을 이전의 백금 기반 치료 요법 후에 진행되어 온 재발성 또는 전이성 HNSCC 암을 가진 환자에서 수행하였다. 이전의 백금-기반 1차 치료 후에 진행되는 조직학적으로/세포학적으로 확인된 HNSCC, 재발성 또는 전이성 질환을 가진 환자는, 1:1 비로 2가지 상이한 임상 군 아암으로 무작위화되어 맹검 방식으로 두 치료 중 하나를 받을 것이다: (a) 파클리탁셀과 조합된 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염, 또는 (b) 파클리탁셀과 조합된 위약. 대략 150명이 연구에 등록될 것이지만, 조합 치료의 유효성은 더 적은 총 환자로부터의 결과로 평가할 수 있다. 환자는 이전 치료 라인 (1 대 2)의 수 및 조사자의 부위의 영역에 따라 계층화될 수 있다. 환자는 질환 진행 (RECIST 1.1에 의해 평가), 허용되지 않는 독성, 사망 또는 임의의 다른 이유 (예를 들어, 동의의 취하, 새로운 신생물질 요법의 시작 또는 조사자의 재량으로)로 연구 치료로부터 중단될 때까지 무작위화에 따라 연구 치료를 계속 받는다. 효능 및 안전성 모니터링은 환자 방문 일정에 따라 계속될 것이다. 종양 평가는 연구 치료 시작 후 4주 및 그 후 6주 마다 방사선학적 진행 때까지 수행될 것이다.
임상 연구의 경우 "이전의 백금 기반 치료 요법 후에 진행됨"은 재발/전이 설정에서 주어진 백금-기반 화학요법 상에 있는 동안의 진행으로서 정의된다.
하기 포함 및 배제 기준은 연구를 위한 자격이 있는 환자를 정의한다:
포함 기준: 본 연구에 포함될 자격이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하고 있다:
1. 환자는 ≥ 18세이다.
2. 서면 정보에 입각한 동의서는 임의의 시험 관련 활동 전에 국소 지침에 따라 수득된다.
3. 환자는 조직학적으로/세포학적으로 확인된 HNSCC를 가진다.
4. 환자는 PI3K-관련 바이오마커의 분석용 기록 또는 새로운 종양 조직을 가진다.
5. (재발/전이 설정에서 주어진 백금-기반 화학요법 상에 있는 동안의 진행으로서 정의되는) 백금-기반 화학요법에 내성인 재발성 또는 전이성 질환을 가진 환자. 세툭시맙을 이용한 사전치료 (화학방사선요법, 1차 요법 또는 유지의 일부로서, 또는 단일 작용제 2차 요법으로서)가 허용된다.
6. RECIST 기준 v1.1에 따라 결정된 바와 같은 측정가능한 질환. 측정가능한 질환의 유일한 부위가 이전에 조사된 병변인 경우, 방사선요법 완료 이래로 4주 기간 및 질환의 문서화된 진행이 요구된다.
7. 하기에 의해 나타낸 바와 같은 적당한 골수 기능 및 기관 기능:
· 절대 호중구수 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
· 헤모글로빈 ≥ 9 g/dl (이는 수혈에 의해 도달될 수 있음)
· 혈소판 ≥ 100 x 109/L (이는 수혈에 의해 도달될 수 있음)
· INR ≤ 1.5
· 제도를 위한 정상 한계 내에 (WNL) 칼륨, 칼슘 (혈청 알부민에 대해 보정) 및 마그네슘
· 정상 범위의 상한치 이하 (또는 < 3.0 x ULN (간 전이가 존재하는 경우))의 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (ALT)
· 정상 범위의 상한치의 이하 (또는 ≤ 1.5 x ULN (간 전이가 존재하는 경우))의 총 혈청 빌리루빈; 또는 총 빌리루빈 ≤ 3.0 x ULN (CBC 계산치 (정상 망상 적혈구 수 및 혈액 플레이팅 포함)로부터 정상 결과, 정상 간 기능 검사 결과, 및 진단시에 다른 원인 질환 프로세스가 부재하면서 비결합 고빌리루빈혈증의 에피소드의 존재로서 정의되는, 문서로 된 관련 증거가 많은 길버트 증후군(Gilbert's Syndrome)을 가진 환자에서 정상 범위 내에 또는 이하의 직접 빌리루빈을 가짐) (최종 프로토콜에서의 부록 참조)
· 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 계산된 또는 직접 측정된 CrCl ≥ 50% LLN (정상의 하한치)
· 공복 혈장 글루코스 (FPG) ≤ 120 mg/dL 또는 ≤ 6.7 mmol/L
· HbA1c ≤ 8%
8. ECOG 수행 상태(Performance Status) ≤ 1
9. 환자는 경구용 의약을 삼키고 보유 가능하다 (경구용 의약을 삼킬 수 있지만 주로 위 또는 공장 공급관을 통한 자가-영양공급되는 환자 포함).
배제 기준: 본 연구에 자격이 있는 환자는 다음 기준 중 어느 한 기준을 충족시키지 않는다:
1. 환자는 임의의 AKT, 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제 또는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 경로 억제제를 이용한 사전 치료를 받았다.
2. 환자는 전이성 질환을 위한 부분 이전 치료로서 탁산을 이용한 치료를 받았다.
3. 재발성/전이성 질환을 위한 하나 초과의 이전 화학치료 요법 (즉 화학요법, 생물학적 작용제/표적화제와 조합된 화학요법)으로 치료된 환자. 그러나, 아주반트/네오아주반트 화학요법 및/또는 병용 화학방사선치료 요법 (생물학적 작용제/표적화제를 포함시킬 수 있었음)으로 치료된 환자는 자격이 있고 전이 설정에서 사용된 세툭시맙 단일 작용제는 허용된다.
4. 환자는 증상을 보이는 CNS 전이를 가진다. 증상이 없는 CNS 전이를 가진 환자는 이 시험에 참가할 수 있다. 환자는 연구 치료 (방사선요법 및/또는 수술 포함)의 시작 이전 ≥ 28일에 CNS 전이에 대한 임의의 이전 국소 치료를 완료하여야 하고 안정한 저용량의 코르티코스테로이드 요법을 가져야 한다.
5. 연구 약물 시작 전에 광범위 방사선요법 ≤ 4주 또는 일시적 완화를 위한 제한된 범위의 방사선 ≤ 2주를 받거나 이러한 요법의 관련 부작용 (탈모증 제외)이 호전되거나 등급 1로 회복되지 않은 환자.
6. 환자는 임의의 이전 항신생물 요법의 관련 부작용 (탈모증 제외)이 호전되거나 등급 1로 회복되지 않았다.
7. 환자는 연구 약물 시작 전 14일 내에 대수술을 받거나 주된 부작용에서 회복되지 않았다.
8. 환자는 코르티코스테로이드의 만성 투여 (> 5일)가 CYP3A4를 유도할 수 있음에 따라, 현재 코르티코스테로이드 또는 또 다른 면역억제제를 이용한 증가하는 또는 만성 치료 (> 5일)를 받고 있다.
· 코르티코스테로이드의 다음의 사용이 허용된다: 단일 용량; 파클리탁셀을 위한 표준 사전투약; 국소 적용 (예를 들어, 발진), 흡입성 분무 (예를 들어, 폐쇄성 기도 질환), 점안액 또는 국소 주사 (예를 들어, 관절내).
9. 환자는 하기 약물 중 어느 한 약물을 이용한 연구 치료의 시작에서 치료 중이다:
· 식물 의약을 포함한 이소자임 CYP3A4의 중등도 및 강한 억제제 또는 유도제로 공지된 약물 (최종 프로토콜에서 제공되는 금지된 CYP3A4 억제제 및 유도제의 목록)
· 심실성 부정맥(Torsades de Pointes)을 유도하는 공지된 위험을 갖는 약물
주: 환자는 치료가 개시되기 전에 1주 이상 동안 강한 유도체를 중단하여야 하고 강한 억제제를 중단하여야 한다. 연구 치료를 시작하기 전에 상이한 의약으로 바꾸는 것은 허용된다.
10. 환자는 현재, 치료, 예방 또는 그 외의 이유로, 와파린 또는 다른 쿠마린 유래 항응고제를 받고 있다. 헤파린, 저 분자량 헤파린 (LMWH), 또는 폰다파리눅스를 이용한 요법은 허용된다.
11. 환자는 파클리탁셀에 대한 공지된 과민성 및/또는 사용 금지 사유, 파클리탁셀이나 크레모포르를 함유하는 다른 제품에 관한 표준 사전-치료를 가진다.
12. 조사자의 재량으로, 임상 연구에서 환자 참가를 금기할 것인 다른 공존하는 중증의 및/또는 제어되지 않는 의학적 병태 (예를 들어 활성 또는 제어되지 않는 중증의 감염, 만성 활성 간염, 면역손상, 급성 또는 만성 췌장염, 제어되지 않는 높은 혈압, 간질성 폐 질환 등)를 가진 환자.
13. 환자는 HIV 감염 (필수적인 것은 아닌 시험)의 공지된 이력을 가진다.
14. 환자는 하기 심장 이상 중 어느 한 이상을 가진다:
· 증상을 보이는 울혈성 심부전,
o 문서로 기록된 울혈성 심부전 이력 (뉴욕 심장 협회(New York Heart Association) 기능적 분류 III-IV), 문서로 기록된 심근증,
o 다발성 간문성 획득(Multiple Gated acquisition) (MUGA) 스캔 또는 심장초음파 (ECHO)에 의해 측정된 바와 같은 좌심실 박출 계수 (LVEF) <50%
· 심근경색증 ≤ 등록전 6개월,
· 불안정한 협심증,
· 중증의 제어되지 않는 심장 부정맥,
· 증상을 보이는 심장막염,
· 스크리닝 ECG (QTcF 화학식 사용) 상에서 QTcF > 480 msec
· QT 간격 또는 유도 심실성 부정맥을 연장시키는 공지된 위험을 갖는 의약을 이용한 치료를 현재 받고 있고, 치료는 연구 약물 시작 전에 중단되거나 상이한 의약으로 바뀔 수 없다. 금지된 약물의 목록은 최종 프로토콜에서 제공될 것이다.
15. 환자는 연구 약물의 흡수를 상당히 변경시킬 수 있는 위장 (GI) 기능 또는 GI 질환의 손상 (예를 들어, 궤양성 질환, 제어되지 않는 오심, 구토, 설사, 흡수불량 증후군, 또는 소장 절제)을 가진다.
16. 환자는 PHQ-9 설문지에서 ≥ 12의 점수를 가진다.
17. 환자는 자살 충동 또는 관념의 가능성에 관한 PHQ-9 설문지에서의 문항 9에 대해 "1, 2 또는 3"의 응답을 선택한다 (PHQ-9의 총 점수와 무관).
18. 환자는 GAD-7 기분 척도 점수 ≥ 15를 가진다.
19. 환자는 활성 주요 우울증 에피소드, 양극성 장애 (I 또는 II), 강박성 장애, 정신 분열증, 자살 시도 또는 관념의 이력, 또는 살인 관념 (예를 들어 자신 또는 다른 이들에게 해를 끼칠 위험)의 의학적으로 문서로 기록된 이력을 가지거나, 활성 중증의 인격 장애 (DSM-IV에 따라 정의됨)를 가진 환자는 자격이 없다. 주: 기준선에서 지속되는 향정신 치료를 이용한 환자의 경우, 용량 및 일정은 연구 약물의 시작 전 사전 6주 내에 변경되면 안된다.
20. 환자는 ≥ CTCAE 등급 3의 불안증을 가진다.
21. 환자는 다른 이전의 또는 공존하는 악성 종양을 가진다 (다음을 제외: 적당히 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부 암, 또는 다른 적당히 치료된 계내 암, 또는 임의의 다른 암 (그로부터 환자는 ≥ 3년 동안 질환이 없었다).
22. 환자는 동의를 승인하는 의학적 요법 또는 불능에 대한 불순응의 이력을 가진다.
23. 환자는 병용하여 다른 승인되거나 시험연구중인 항신생물제를 사용하고 있다.
24. 양성 hCG 실험실 검사 (> 5 mIU/mL)에 의해 확인된, 임신이 수정 후 잉태의 종결까지 여성의 상태로서 정의되는, 임신 또는 육아 (수유) 여성. 종양과 관련된 것으로 판단되는 기준선으로부터 상승된 hCG를 가진 환자는, 5-7일 후 반복시 hCG 수준이 예상된 두배를 나타내지 않는다면 또는 임신이 질 초음파에 의해 배제된다면 자격이 있다.
25. 연구 치료의 마지막 용량 후 아래에 정의된 바와 같이 연구 동안 및 지속기간을 통해 매우 효과적인 피임을 적용하지 않는 환자.
· 남성은 피임의 효과적인 방법을 사용해야 하고 시험 동안 및 치료 후 6개월까지 아이의 아버지가 되면 안되며 제품 표지에 따라 파클리탁셀을 이용한 치료 전에 정자의 보존에 대한 조언을 구할 것이 권장된다.
· 생리학상 임신이 될 수 있는 모든 여성으로서 정의되는, 임신 가능성이 있는 여성은 연구 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 4주 이상에 걸쳐 또는 파클리탁셀에 대한 국소 처방 지침에서 명시된 바와 같이 (예를 들어 프랑스 및 영국으로부터의 PI/SmPC에 따라 파클리탁셀의 마지막 용량 후 6개월 동안) 매우 효과적인 피임을 사용하여야 한다.
· 매우 효과적인 피임은 다음 중 어느 하나로 정의된다:
1. 절대 금욕: 이는 대상체의 바람직한 평소 생활 방식에 따르는 경우. [주기적 금욕 (예를 들어, 달력, 배란, 증상체온법, 배란후 방법) 및 금단은 피임의 허용 방법이 아니다].
2. 여성의 불임 수술: 연구 치료를 취하기 6주 이상 전에 외과적 양측 난관절제술 (자궁절제술과 함께 또는 없이) 또는 난관 결찰술을 받았다. 난관절제술 만의 경우에, 여성의 생식 상태가 후속 호르몬 수준 평가에 의해 확인된 경우에만.
3. 남성 파트너 불임 수술 (사정에서 정자가 없는 적절한 정관절제술 후 문서기록과 함께). [여성 연구 대상체의 경우, 정관절제된 남성 파트너가 그 환자에 대한 유일한 파트너이어야 한다].
4. 하기 (a+b 둘)의 조합의 사용:
a. 자궁내 피임 기구 (IUD) 또는 자궁내 시스템 (IUS)의 배치
b. 차단 피임 방법: 살정자 발포체/겔/필름/크림/질 좌제를 갖춘 콘돔 또는 폐색 캡(Occlusive cap) (가로막 또는 자궁경 캡/볼트 캡)
주: 화합물 A가 호르몬 피임제의 유효성을 감소시키기 때문에 호르몬 피임 방법 (예를 들어 경구, 주사, 이식)은 허용되지 않는다.
여성이 적절한 임상 프로파일 (예를 들어 연령 적절하고, 혈관운동 증상의 이력)과 함께 12개월의 자연 (자발성) 무월경이 있었고, 6주 이상 전에 외과적 양측 난관절제술 (자궁절제술과 함께 또는 없이)을 받았다면, 이들은 폐경기이고 임신 가능성이 있는 것으로 간주되지 않는다. 난관절제술 만의 경우에, 여성의 생식 상태가 후속 호르몬 수준 평가에 의해 확인된 경우에만 그 여성이 임신 가능성이 없는 것으로 간주된다.
스크리닝은 치료 시작 전 1 내지 35일 내에 수행한다 (치료 시작 전 1 내지 28일 내에 행해지는 방사선학적 종양 평가를 제외). 환자가 치료 단계에 들어가는 것으로 등록하지 않는다면 재스크리닝은 환자당 1회에 한해 허용된다. 스크리닝 윈도우 내에 반복 실험실 평가는 규정된 범위 밖에서의 스크리닝 결과의 경우에 허용된다.
주 목적은 이들 상기-명시된 환자에서 (국소 방사선학적 평가를 기초로) 무진행 생존 (PFS)에 대한 1일 1회 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염 및 파클리탁셀의 조합물의 치료 효과를 평가하는 것이다. 주요 효능 변수는 RECIST v 1.1에 의해 국소 방사선학적으로 검토되어 평가된 바와 같은 무진행 생존이다. PFS는 무작위화 날로부터 임의의 원인으로부터의 목적 종양 진행 또는 사망 때까지의 시간으로서 정의된다. 진행 날짜는 임의의 RECIST 진행 사례 (즉, 방사선학적 진행 또는 사망)가 하나 이하의 이전의 누락 평가로 관찰되는 때보다 더 이전이다.
종양 평가는 RECIST 기준에 기초하여 이루어진다. 종양을 평가하는데 있어서, 측정가능성은 하나 이상의 측정가능한 결절 또는 비-결절 병변의 존재로서 정의되고, 고립 병변으로 제한되는 경우, 그의 신생물 성질은 세포학/조직학에 의해 확인되어야 한다.
부차적 목적은 전체 생존 (임의의 원인으로 인한, 무작위화에서 사망일까지의 시간), 전체 반응률 (조사자 평가를 기준으로 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)의 최선의 전체 반응을 가진 환자의 비율); 질환 제어율 (조사자 평가를 기준으로, CR, PR 또는 안정한 질환 (SD)의 최선의 전체 반응을 가진 환자의 비율), 및 반응의 지속 (반응자 하위세트, 즉 조사자 평가를 기준으로 확인된 CR 또는 PR을 가진 환자에 대해서만 정의됨). 이는 최초로 문서로 기록된 반응의 날짜와 기저 함으로 인한 최초로 문서로 기록된 진행 또는 사망으로서 정의된 사례의 익일 사이의 경과 시간이다)의 평가를 포함한다.
스크리닝 후, 환자를 두 처리 군 중 하나로 무작위화하고 이러한 무작위화는 비밀로 해둔다. 환자를 다음 중 어느 하나로 치료한다: (a) 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염 및 파클리탁셀, 또는 (b) 화합물 A-매칭 위약 및 파클리탁셀 (질환 진행, 허용되지 않는 독성, 사망 또는 임의의 다른 이유로 연구로부터 중단될 때까지). 예정일의 +/- 3일 (제1일 제외)을 벗어난 방문 및 관련 평가는 프로토콜 이탈이 아니다. MRI/CT 스캔은 질환 진행, 동의 취하, 추적 소실, 또 다른 항-신생물성 요법의 시작, 또는 사망 (무엇이 먼저 발생하든) 때까지 2주기 제1일 (+/- 3일) 및 6주 마다 (+/- 4일) 수행한다. 스크리닝 평가의 일부로서 및 연구 치료의 최초 용량의 7일 내에 수행된 실험실 평가는 최초 투여일에 반복될 필요가 없다.
화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염은 28일 주기로 (제1일, 제8일, 제15일, 및 제22일) 80 mg/m2의 용량으로 주 1회 파클리탁셀과 조합하여 제1일에 시작하여 연속 투여 일정으로 1일 1회 경구 투여된다. 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염은 100 mg 화합물 A 유리-염기의 용량으로 투여된다.
파클리탁셀은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 파클리탁셀은 주사용 다중-용량 바이알로서 공급된다. 파클리탁셀은 0.9% 염화나트륨 주사, USP; 5% 덱스트로스 주사, USP; 5% 덱스트로스 및 0.9% 염화나트륨 주사, USP, 또는 5% 덱스트론 (링거 주사액 중)을 사용하여 0.3 내지 1.2 mg/mL의 최종 농도로 희석한다. 파클리탁셀은 매 주기의 제1일에 표준 사전투약 후 1-시간 (± 15분)으로서 IV 주입으로서 매주 투여된다. 파클리탁셀의 투여 전에, 환자는 표준 제도적 실무 또는 제품 표지에 따라 사전투약되어 중증의 과민성 반응을 예방한다. 항-과민성 요법은 각각의 주기의 ECG 이전에 실시될 수 있다. 선택법은, 덱사메타손: 파클리탁셀 투여의 시작 12시간 및 6시간 전에 경구 투여된 20 mg, 또는 디펜히드라민 (또는 등가물): 파클리탁셀 투여의 시작 대략 30-60분 전에 IV 투여된 50 mg, 또는 라니티딘: 파클리탁셀 투여의 시작 대략 30-60분 전에 IV 투여된 50 mg, 또는 시메티딘: 파클리탁셀 투여의 시작 대략 30-60분 전에 IV 투여된 300 mg을 포함한다. 시메티딘은 단일 용량으로서 투여되어야 하고 어떤 대체물도 발견될 수 없는 경우에만이다. 과민성이 파클리탁셀의 투여 동안에 발생하는 경우, 다음 처리 지침에 따를 수 있다:
· 경미한 증상 (예를 들어, 경미한 홍조, 발진, 소양증)의 경우 엄중한 감독 하에 주입을 완료할 수 있다
· 중등도 증상 (예를 들어, 중등도 발진, 홍조, 경미한 호흡곤란, 흉부 불쾌함, 경미한 저혈압)의 경우: (1) 파클리탁셀 주입을 중단하고 디펜히드라민 25-50 mg IV 및 메틸프레드니솔론 125 mg을 IV 제공한다, (2) 일단 증상이 해소되면, 15분 동안 원래 속도의 10%의 속도로, 이어서 15분 동안 원래 속도의 25%로 파클리탁셀 주입을 재개한다. 증상이 더 이상 발생하지 않는다면, 주입이 완료될 때까지 원래 속도로 계속한다.
· 중증의 증상 (예를 들어, 요법을 필요로 하는 호흡 곤란, 전신성 두드러기, 혈관부종, 저혈압 중 하나 이상)의 경우: (1) 파클리탁셀 주입을 중단하고 디펜히드라민 및 메틸프레드니손을 상기한 바와 같이 제공한다. 명시된 경우, 에피네프린 또는 기관지확장제를 사용하거나, (2) 환자에게 파클리탁셀을 재투여하지 않는다.
화합물 A-매칭 위약은 제1일에 시작하여 연속 투여 일정으로 1일 1회 경구 투여될 것이다.
치료는 질환 진행 때까지 (RECIST v1.1에 따라 방사선학적으로 확인) 또는 임의의 다른 이유로 중단될 때까지 계속된다. 완전한 치료 주기는 28 역일로서 정의되며 그 동안 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염 또는 그의 위약은 1일 1회 제공되고 파클리탁셀은 주 1회 제공된다. 완전 치료 주기의 마지막 날은 제29일이다. 그 다음 주기의 제1일은 제29일에 시작한다. 효능 및 안전성 모니터링은 정기적으로 수행한다. 종양 평가는 연구 치료 시작 4주 후 및 그 후 6주 마다 방사선학적 진행 때까지 수행한다.
효능 및 종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)에 대한 구체적 지침에 따라, RECIST 버전 1.1에 기초하여 측정된다.
안전성은 신체 검사, 활력 징후, 체중, 수행 상태 평가, ECG, 심장 영상, 실험실 평가 (글루코스 모니터링 포함) 및 환자 등급화된 기분 척도의 평가뿐만 아니라 유해 사례 (중증 및 비-중증)에 의해 모니터링된다.
>28일의 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염 또는 위약 용량 지연을 필요로 하는 환자는 연구 약물이 영구적으로 중단될 것이다. 등급 4 유해 사례는 회복 시간과 관계없이 영구적 중단을 초래할 것이다. 추가로, 화합물 A 또는 그의 히드로클로라이드 염의 최대 3 용량 감소가 다음과 같이 허용되고 각각의 용량은 화합물 A 유리 염기의 용량의 양을 반영한다:
Figure 112015107218593-pct00003
연속 일정에서 간헐적 (7일 중 5일)으로의 변화는 화합물 A 치료 없이 2일 뒤에 일어난다. 용량 수정 및 용량 차단은 하기 지침으로 허용된다:
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파클리탁셀에 대한 용량 수정은 파클리탁셀에 의해 유발되는 것으로 의심되는 유해 사례에 대해 허용된다. 하기 지침이 고려되어야 한다:
· 파클리탁셀은 ANC > 1.500/mm3 (1.5 x 109/L)이고 혈소판 > 100.000/mm3 (100 x 109/L)인 경우에만 투여되어야 한다.
· 생명을 위협하는 사례의 경우에, 파클리탁셀을 중단하는 것을 고려한다.
· 등급 3 또는 4 AE의 경우에 의학적 관리에도 불구하고:
· 파클리탁셀을 사례가 등급 1 또는 그보다 양호하게 해소될 때까지 유지한 다음에, 감소된 용량으로 재도입한다.
· 등급 3 또는 4에서 동일한 사례의 제2 에피소드의 경우에, 파클리탁셀을 중단하는 것을 고려한다.
· 의학적 관리에도 불구하고 지속되는 등급 2 비-혈액학적 AE (탈모증 제외)의 경우에, 파클리탁셀을 사례가 등급 1 또는 그보다 양호하게 해소될 때까지 유지하는 것을 고려한 다음에, 감소된 용량으로 재도입한다.
· 최소한의 파클리탁셀 용량이 연구에서 허용되고 제1 용량 감소 수준은 65 mg/m2이다 (즉 파클리탁셀의 유일한 한 용량 감소는 65 mg/m2으로 허용된다).
게다가, 파클리탁셀은 국소 처방 정보 및 실무에 따라서 필요한 경우 용량 조정되어야 한다.
환자를 치료하기 위해 필수적인 병용 요법은 다음을 제외하고 허용된다:
· 전신 코르티코스테로이드 치료는 국소 적용, 흡입성 분무, 점안액 또는 국소 주사를 제외하고는 허용되지 않으며; 전신 코르티코스테로이드 ≤ 4 mg 덱사메타손의 항염증성 효능; 또는 파클리탁셀을 위한 사전투약으로서;
· CYP450 효소에 의해 대사된 약물은 모니터링되어야 하고;
· 특정 비-효소 유도 항간질 약물
· 다른 항암 요법 또는 다른 시험연구중인 요법은 허용되지 않는다.
· 조혈 성장 인자의 예방적 사용은 허용되지 않는다. 긴급의 경우에 허용된다.
· 와파린 소듐 또는 임의의 다른 쿠마린-유도체 항응고제의 치료 용량은 허용되지 않는다.
· 효소-유도 항간질 약물은 허용되지 않는다.
· 심실성 부정맥에 대한 공지된 위험을 가진 약물을 허용되지 않는다.
· 중등도 및 강한 CYP3A 억제제는 허용되지 않는다.
· 식물 제제/의약은 허용되지 않는다.
다음 중 어느 하나가 발생하는 경우 환자는 연구로부터 철수될 수 있다: 유해 사례, 추적 소실, 연구 치료에 불응, 의사 결정, 임신, 진행성 질환, 프로토콜 이탈, 스폰서에 의해 종료된 연구, 기술적 문제, 대상체/후견인 결정, 사망. 환자는 다음 중 어느 하나가 발생하는 경우 중단되어야 한다: 중단을 초래하는 연구 치료에 대한 조정, 금지된 의약의 사용, 후속 예정 용량의 의도된 날짜로부터 > 28일 동안의 연구 치료의 차단.
질환 진행으로 인해 연구 치료로부터 중단된 모든 환자는 그들의 진행을 RECIST v1.1에서 특정된 기준에 따라 명백히 문서로 기록하여야 한다. 환자가 질환 진행, 사망, 새로운 항-신생물성 요법의 시작, 추적 소실, 또는 효능 추적에 대한 동의의 취하로 인해 연구 치료를 중단한다면, 종양 평가는 새로운 항암 요법의 시작, 질환 진행, 사망, 추적 소실 또는 효능 추적에 대한 동의 취하 때까지 6주 마다 계속 수행하여야 한다.
게다가, 질환 진행, 사망, 추적 소실, 또는 동의의 취하 때까지, 연구 치료의 마지막 용량 후에 주어진 모든 새로운 항암 요법은 전자 사례 보고서 (eCRF)에서 기록될 것이다.
치료 중단 후에, 모든 환자는 연구 치료의 마지막 용량 후에 30일 동안 안전성 평가 (즉, 유해 사례 및/또는 중증의 유해 사례의 평가, 병용 의약)에 대해 접촉될 것이다. 유해 사례로 인해 치료가 차단 또는 영구적으로 중단되는 환자는 4주 동안 주 1회 이상 및 후속적으로 4주 간격으로, 사례의 해소 또는 안정화 (무엇이 먼저 나타나든) 때까지, 따른다.
질환 진행, 사망, 새로운 항-신생물성 요법의 시작, 추적 소실, 또는 효능 추적에 대한 동의의 취하로 인해 연구 치료를 중단하지 않는 환자의 경우, 종양 평가는 새로운 항암 요법의 시작, 질환 진행, 사망, 추적 소실 또는 효능 추적에 대한 동의 취하 때까지 6주 마다 수행한다.
모든 환자는 사망, 추적 소실 또는 생존 추적에 대한 동의의 취하 때까지 치료 중단 이유에 상관없이 3주 마다 생존 상태에 따른다. 생존 정보를 수집하기 전에, 사후 치료 종료 정보가 연구 단계 완료에서 수집된다 (즉, 유해 사례, 추적 소실, 의사 결정, 임신, 프로토콜 이탈, 기술적 문제, 대상체/후견인 결정, 사망, 연구 명시를 위한 새로운 요법, 진행성 질환, 스폰서에 의한 연구 종료).

Claims (18)

  1. 두경부암의 치료 또는 예방을 위한, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 제약 조합물이며, 여기서 두경부암이 두경부의 편평 세포 암종이고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 성인 인간에서 60 mg/일 내지 120 mg/일 범위의 용량의 양으로 투여되고, 파클리탁셀이 성인 인간에서 1주에 15 내지 200 mg/m2 범위의 용량의 양으로 투여되는 것인 제약 조합물.
    <화학식 I>
    Figure 112020142448368-pct00016
  2. 제1항에 있어서, 두경부암이 파클리탁셀, 플루오로우라실 (5-FU), 백금-기반 요법 또는 이들의 조합을 사용한 이전 치료에 대해 내성을 갖는 것인 제약 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 두경부의 편평 세포 암종이 구강의 편평 세포 암 또는 종양인 제약 조합물.
  4. 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 연합 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 제약 조합물로 이루어진 활성 성분 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  5. 두경부의 편평 세포 암종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (a) 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여 형태 및 (b) 파클리탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여 형태로 이루어진 활성 성분을 포함하는 조합 제제이며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 성인 인간에서 60 mg/일 내지 120 mg/일 범위의 용량의 양으로 투여되고, 파클리탁셀이 성인 인간에서 1주에 15 내지 200 mg/m2 범위의 용량의 양으로 투여되는 것인 조합 제제.
  6. 제5항에 있어서, 두경부의 편평 세포 암종이 구강의 편평 세포 암 또는 종양인 조합 제제.
  7. 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 유일한 활성 성분으로서의 제1항 또는 제2항에 따른 제약 조합물을 그의 동시, 개별 또는 순차적 투여에 관한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지.
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