TWI607754B - 醫藥組合 - Google Patents

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TWI607754B TW102128165A TW102128165A TWI607754B TW I607754 B TWI607754 B TW I607754B TW 102128165 A TW102128165 A TW 102128165A TW 102128165 A TW102128165 A TW 102128165A TW I607754 B TWI607754 B TW I607754B
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Description

醫藥組合
本發明係關於一種B-Raf激酶抑制劑及表皮生長因子受體(EGFR，亦稱為ErbB-1或HER-1)抑制劑及，視需要可選之磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3K)抑制劑的組合，其用於治療增生性疾病。本發明亦係關於該組合於治療增生性疾病之用途；藥劑組合之醫藥組合物及治療患有增生性疾病之個體的方法，其包括給該個體投與治療有效量之該組合。
蛋白質激酶代表一大蛋白質家族，其在調節多種細胞過程及維持細胞功能之控制上起著重要的作用。在包括良性及惡性增生性異常之許多疾病以及因免疫及神經系統之不恰當激活所致之疾病中已經觀察到異常激酶活性。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族包括三個成員：C-Raf(或Raf-1)、B-Raf及A-Raf。已經在~70%之黑素瘤、40%之乳頭狀癌、30%之低度卵巢癌及10%之結腸直腸癌中識別B-Raf之激活等位基因。在激酶結構域內發現大多數B-Raf突變，其中單一取代(V600E)佔80%。突變之B-Raf蛋白質經由朝MEK之提高激酶活性或經由激活C-Raf，來激活Raf-MEK-ERK途徑。本組合療法中之B-Raf抑制劑藉由阻斷該等癌細胞中之信號級聯及最終誘發細胞平衡及/或死亡而抑制涉及B-Raf激酶之細胞過程。適用於本組合中之B-Raf抑制劑一般及具體描述在已公 開PCT專利申請案WO2011/025927中，其以引用之方式併入本文中。
存在三類PI3-激酶(PI3K)。I類酶係由具有調控(p85)結構域及催化(p110)亞單位(存在四種同功異型物p110α、p110β、p110δ及p110γ)之雜二聚體組成。普遍表現α及β同功異型物；α主要在上游連接至受體酪胺酸激酶，而β可調節來自G-蛋白質-偶联之受體及來自受體酪胺酸激酶的信號。δ及γ同功異型物主要在淋巴細胞中表現及在調節免疫反應中起著重要的作用。
PI3K發信號功能增加常見於許多類型之人類癌症中及包括PTEN腫瘤抑制基因之失活、一些受體酪胺酸激酶(例如erbB3、erbB2、EGFR)之擴增/過度表現或激活突變、包含AKT之基因組區域之擴增、PIK3CA(編碼p110α之基因)之擴增及p110α之突變。近期發現超過30%的各種實體腫瘤類型包含PIK3CA之突變。由該等突變頻率，PIK3CA為在人類癌症中識別之最常突變的基因之一。適用於本方法中之PI3K抑制劑(其對於PI3-激酶之α同功異型物具有抑制活性)敘述於WO2010/029082(其以引用之方式併入本文)中。
EGFR為在細胞膜上存在之橫跨膜受體。其具有細胞外結合組分、橫跨膜組分及細胞內酪胺酸激酶組分。EGFR在控制正常細胞生長、細胞凋零及其他細胞功能中起著重要的作用。EGFR活性之失調可導致持續或反常之受體激活，引起不受調節的細胞分裂。
技術中已知表皮生長因子受體抑制劑。一般而言，其為小分子酪胺酸激酶抑制劑(諸如埃羅替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib))或單株抗體。抗EGFR單株抗體(諸如西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab))為用於本發明中之尤其有用的EGFR抑制劑。西妥昔單抗、其製法及用於治療增生性疾病之用途揭示於美國專利第6,217,866號(其以引用之方式併入本文)中。帕尼單抗、其製法及用於治療增生性疾病之用途揭示於美國專利第6,235,883號(其以引用之方式併入本 文)中。
本發明係關於一種治療組合，其包括(a)B-Raf抑制劑，(b)EGFR抑制劑，及視需要(c)PI3K抑制劑，適用於各別、同時或依序投與給有需要個體以治療或預防增生性疾病。
本發明尤其係關於一種治療組合，其包括：(a)下式之B-Raf抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽(後文稱為化合物A)，(b)EGFR抑制劑，及視需要可選之(c)PI3K抑制劑。
本發明係關於一種治療組合，其包括(a)B-Raf抑制劑，(b)EGFR抑制劑，及視需要(c)PI3K抑制劑，適用於各別、同時或依序投與給有需要個體以治療或預防增生性疾病。
本發明尤其係關於一種治療組合，其包括：(a)下式之B-Raf抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽(後文稱為「化合物A」)，(b)EGFR抑制劑，及視需要可選之(c)PI3K抑制劑，尤其係選擇性PI3Kα抑制劑。
本發明尤其係關於一種治療組合，其中該EGFR抑制劑為酪胺酸激酶抑制劑(諸如埃羅替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)，尤其埃羅替尼)，及尤其係其中該EGFR抑制劑為單株抗體(例如，西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼單抗(panitumumab)，尤其西妥昔單抗)。
技術中已知PI3K抑制劑。視需要可選之PI3K抑制劑尤其為選擇性PI3K-α抑制劑，其為敘述於WO2010/029082中之2-甲醯胺環胺基脲衍生物，尤其式(I)之化合物 其中A表示選自由如下組成之群的雜芳基：
R1表示一種下列取代基：(1)未經取代或經取代，較佳而言經取 代之C1-C7-烷基，其中該等取代基獨立地選自一或多個，較佳而言1至9個下列部分：氘、氟，或1至2個下列部分C3-C5-環烷基；(2)視需要經取代之C3-C5-環烷基，其中該等取代基獨立地選自一或多個，較佳而言1至4個下列部分：氘、C1-C4-烷基(較佳而言甲基)、氟、氰基、胺基羰基；(3)視需要經取代之苯基，其中該等取代基獨立地選自一或多個，較佳而言1至2個下列部分：氘、鹵基、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基胺基、二(C1-C7-烷基)胺基、C1-C7-烷基胺基羰基、二(C1-C7-烷基)胺基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)視需要經單-或二-取代之胺；其中該等取代基獨立地選自下列部分：氘、C1-C7-烷基(其未經取代或經一或多個選自氘、氟、氯、羥基之群之取代基取代)、苯基磺醯基(其未經取代或經一或多個，較佳而言一個C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)胺基-C1-C7-烷氧基取代)；(5)經取代之磺醯基；其中該取代基選自下列部分：C1-C7-烷基(其未經取代或經一或多個選自氘、氟之群之取代基取代)、吡咯啶(其未經取代或經一或多個選自氘、羥基、側氧基之群之取代基取代；尤其經一個側氧基取代)；(6)氟、氯；R2表示氫；R3表示(1)氫，(2)氟、氯，(3)視需要經取代之甲基，其中其中該等取代基獨立地選自一或多個，較佳而言1至3個下列部分：氘、氟、氯、二甲基胺基。
在式I之化合物中之定義所用之基團及符號具有如WO2010/029082中所揭示之含義。
一種較佳的PI3K抑制劑為一種在WO2010/029082中具體敘述之化合物。本發明之一種極佳的選擇性PI3K-α抑制劑為(S)-吡咯啶-1,2-二羧酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺)或其醫藥上可接受的鹽，其具有下式 (在文中稱為「化合物B」)。
在後文中，化合物A與EGFR抑制劑之雙重組合、化合物A、EGFR抑制劑及式I之PI3K抑制劑之三重組合及更具體言之化合物A與西妥昔單抗之雙重組合、及化合物A、西妥昔單抗及化合物B之三重組合稱為本發明之組合。
本發明尤其係關於一種本發明之組合，其適用於各別、同時或依序投與給有需要個體以治療或預防增生性疾病。
本發明亦係關於一種本發明之組合，其用於製備用於治療或預防有需要個體中之增生性疾病的醫藥組合物或醫藥品。
本發明進一步係關於本發明之組合於製備用於治療或預防增生性疾病的醫藥組合物或醫藥品的用途。
本發明係關於一種治療患有增生性疾病的個體的方法，其包括將以抗增生性疾病聯合治療上有效數量之本發明之組合投與至該個體。
本發明進一步提供一種商業包裝，其包括作為治療劑之本發明之組合以及用於其同時、各別或依序投與之說明書，以用於延緩增生性疾病之進展或治療其。
除非另有明確闡明，否則以下列含義定義文中使用之一般術語：除非另有說明，否則術語「包含」及「包括」在文中以其開放端及非限制性含義使用。
除非文中另有說明或明確表明與之相反，否則在敘述本發明之範圍(尤其在以下申請專利範圍中)中之術語「一」及「該」及類似引用視為涵蓋單數及複數。在化合物、鹽等使用複數形式的情形下，這亦意指單數化合物、鹽等。
文中所用之術語「組合」、「治療組合」或「醫藥組合」定義呈一個劑量單位形式之固定組合或用於組合投與之成分套組，其中化合物A及化合物B可在相同時間獨立投與或在容許組合伴侶表現協作(例如協同)效果的時間間隔中分開投與。
術語「醫藥組合物」在文中定義為指代包含至少一種待投與至個體(例如哺乳動物或人類)以預防或治療感染該哺乳動物之特定疾病或病症之治療劑的混合物或溶液。
術語「醫藥上可接受的」在文中定義為指代彼等化合物、物質、組合物及/或劑型，其在合理的醫學判斷範圍內、符合合理的利益/風險比而適合與個體(例如哺乳動物或人類)之組織接觸而無過量毒性、刺激過敏反應及其他問題併發症。
術語「組合製劑」在文中定義為在以上定義之組合伴侶(a)及(b)可獨立地或藉由使用具有不同含量之組合伴侶(a)及(b)的不同固定組合，即同時地或在不同的時間點給藥的含義上，尤其指代「成分套組」。成分套組之成分則可例如同時地或時序交錯地(即對於成分套組之任何成分，在不同的時間點及在相同或不同的時間間隔)投與。可改變待以組合製劑投與之組合伴侶(a)與組合伴侶(b)之總量的比，例如以解決待治療之患者子群體的需要或單個患者的需要。
文中使用之術語「共同投與」或「合併投與」定義為涵蓋投與所選治療劑至單個患者，及欲包括其中藥物不必藉由相同投與途徑或在相同時間下投與的治療方案。
文中所用之術語「治療」包括緩解、減少或減輕個體之至少一 種症狀或產生疾病之進展延遲的治療。例如，治療可減少異常之一或若干症狀或完全消除異常(諸如癌症)。在本發明之含義內，術語「治療」亦表示阻止、延遲發作(即疾病之臨床表現之前的時期)及/或降低發展或惡化疾病的風險。術語「保護」在文中用於表示預防、延遲或治療(或視需要均有)個體中之疾病之發展或持續或惡化。
術語「聯合治療活性」或「聯合治療效果」意指可各別地(呈時序交錯方式，尤其特定順序的方式)以其等偏爱之該等時間間隔在待治療之溫血動物(尤其人類)中投與治療劑，仍表現(較佳而言協同)相互作用(聯合治療效果)。可尤其藉由按照顯示兩種化合物在至少某些時間間隔期間存在於待治療之人類的血液中的血液含量而確定是否為該情形。
術語治療劑之組合之「醫藥有效量」或「臨床有效量」或「治療有效量」為足以提供利用該組合治療之異常之基線臨床上可觀察之迹象及症狀的可觀察之改進的量。
文中所用之術語「個體」或「患者」包括患有或遭受癌症或直接或間接地涉及癌症之任何異常的動物。該等個體之實例包括哺乳動物，例如人類、狗、奶牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉基因非人類動物。在較佳實施例中，個體為人類，例如患有癌症、處於患有癌症之風險或潛在地可能患有癌症的人類。
術語「約」或「大約」應具有在10%內、更佳而言在5%內之給定值或範圍的含義。
化合物A及/或化合物B可呈游離形式或呈醫藥上可接受的鹽形式投與。
除非另有說明，否則文中所用之「醫藥上可接受的鹽」包括可存在於本發明之化合物中之酸性及鹼性基團的鹽。性質上為鹼性的本發明之化合物能夠利用各種無機及有機酸形成多種鹽。可用於製備本 發明之該等鹼性化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽的酸為形成非毒性酸加成鹽(即包含醫藥上可接受的陰離子的鹽，諸如乙酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、氫溴化物、氫氯化物、碘化物、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽及酒石酸鹽)的彼等。
除非另有說明，或文中明確闡明，或不可應用，否則對適用於本發明之組合中之治療劑之引用包括化合物之游離鹼，及化合物之所有醫藥上可接受的鹽。
本發明尤其係關於適用於治療或預防有需要個體中之增生性疾病之本發明之組合。在本發明之該實施例中，本發明之組合用於治療或預防增生性疾病，其包括投與包括有效量之化合物A及有效量之EGFR抑制劑(諸如單株抗體EGFR抑制劑，尤其西妥昔單抗或帕尼單抗，尤其西妥昔單抗)之組合療法至該個體。較佳而言，該等藥物係以在組合時提供有利效果之治療有效劑量投與。該投與可為各別地、同時地或依序地。
本發明進一步係關於一種適用於治療或預防有需要個體中之增生性疾病之本發明之組合。在本發明之該實施例中，本發明之組合用於治療或預防增生性疾病，其包括投與包括有效量之化合物A、有效量之EGFR抑制劑(諸如諸如單株抗體EGFR抑制劑，尤其西妥昔單抗或帕尼單抗，尤其西妥昔單抗)及有效量之選擇性PI3K-α抑制劑(尤其式I之化合物，較佳而言化合物B)之三重組合療法至該個體。較佳而言，該等藥物係以在組合時提供有利效果之治療有效劑量投與。該投與可為各別地、同時地或依序地。
因此，更特定言之，本發明係關於一種如下之組合(a)下式之B-Raf抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽，及(b)為西妥昔單抗之EGFR抑制劑。
而且，本發明尤其係關於一種如下之三重組合(a)下式之B-Raf抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽，(b)為西妥昔單抗之EGFR抑制劑，及(c)式I之PI3K抑制劑，尤其下式之PI3K抑制劑
在一個實施例中，增生性疾病為癌症。文中所用之術語「癌症」意指包括所有實體腫瘤及血液性惡性疾病之廣譜腫瘤。該等腫瘤 之實例包括但不限於腦、肺(特定言之小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、扁平細胞、膀胱、胃、胰腺、胸、頭及頸、腎(renal)、腎臟(kidney)、輸尿管、卵巢、前列腺、結腸直腸、食道、睾丸、婦科(例如子宮肉瘤、輸卵管、子宮內膜、子宮頸、陰道或外陰癌)、甲狀腺、胰腺、骨、皮、黑素瘤、子宮、卵巢、直腸、肛門、結腸、睾丸、何傑金病(Hodgkin's disease)、食道、小腸、內分泌系統(例如甲狀腺、甲狀旁腺或腎上腺)之良性或惡性腫瘤、軟組織、尿道、陰莖之肉瘤、白血病、淋巴瘤、中樞神經系統贅生物、肉瘤、骨髓瘤、膽、肝、神經纖維瘤、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及皮膚多發性出血性肉瘤。
在本發明之另一實施例中，增生性疾病為黑素瘤、肺癌(包括非小細胞肺癌(NSCLC))、結腸直腸癌(CRC)、乳癌、腎癌(諸如腎細胞癌(RCC))、肝癌、子宮內膜癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、甲狀腺癌(尤其乳頭狀甲狀腺癌)、胰癌、神經纖維瘤或肝細胞癌。
在本發明之另一實施例中，增生性疾病為實體腫瘤。術語「實體腫瘤」尤其意指黑素瘤、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌，及一般胃腸道癌、子宮頸癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、頭及頸癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西氏(Kaposi's)肉瘤。本發明之組合抑制實體腫瘤以及液體腫瘤之生長。另外，取決於腫瘤類型及所用的特定組合，可獲得腫瘤體積的減少。文中所揭示之本發明之組合亦適合預防腫瘤之轉移擴散及微小轉移之生長或發展。文中所揭示之本發明之組合適合治療不良預後患者，尤其患有轉移性黑素瘤、結腸直腸或胰癌的不良預後患者。
在另一實施例中，增生性疾病為黑素瘤或結腸直腸癌，尤其結腸直腸癌。
本發明之組合尤其適用於治療在RAS/RAF/MEK信號轉導途徑中具有基因變化(諸如B-Raf突變或基因擴增)的癌症。
在一個重要的實施例中，欲治療之癌症之特徵為B-Raf突變，例如B-Raf突變之結腸直腸癌。特別地，B-Raf突變為V600突變，例如V600E、V600K或V600G突變。
因此，本發明尤其關於一種治療特徵為B-Raf突變之結腸直腸癌的方法，其包括投與治療有效量之本發明之組合至有需要患者。
更特別地，本發明係關於一種治療特徵為B-Raf突變之結腸直腸癌的方法，其包括投與治療有效量之下列組合(a)下式之B-Raf抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽，及(b)為西妥昔單抗之EGFR抑制劑。
而且，本發明係關於一種治療特徵為B-Raf突變之結腸直腸癌的方法，其包括投與治療有效量之如下之三重組合(a)下式之B-Raf抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽，(b)為西妥昔單抗之EGFR抑制劑，及(c)式I之PI3K抑制劑，尤其下式之PI3K抑制劑
在每一該等方法之一個重要的實施例中，B-Raf突變為V600突變，例如V600E、V600K或V600G突變。
增生性疾病之性質為多因子的。在某些情形下，可組合具有不同作用機制的藥物。然而，僅考慮具有不同作用模式之治療劑之任何組合不一定產生具有有利效果的組合。
相比僅應用在本發明之組合中所用之一種醫藥治療劑，本發明之醫藥組合之投與不僅可產生有利效果，例如就減輕、延遲症狀之進展或抑制症狀而言，例如協同作用的治療效果，而且產生出人意料的有利效果，例如更少的副作用、更持久的反應、改進的生活品質或降低的死亡率。
另一有利之處在於可使用更低劑量之本發明之組合之治療劑，例如劑量需要不僅通常更低，而且應用的頻率更小，或可使用以減少 在僅利用一種組合伴侶下觀察到的副作用的發生率。這符合待治療之患者的需要及要求。
藉由建立之測試模式可說明本發明之組合產生前文所述之有利效果。熟習此項技術者完全能選擇相關的測試模式以證明該等有利效果。本發明之組合之藥理活性可例如在基本上如後文所述之臨床研究或動物模式中證實。
測定介於一或多種組分之間之協同作用、該效果之最佳範圍及該效果之各組分之絕對的劑量範圍可藉由將在不同w/w比範圍及劑量之組分投與至需要治療之患者而明確地測量。對於人類，對患者進行臨床研究之複雜性及成本可使得使用該測試形式作為協同作用之主要模式不實際。然而，如文中所述之方式，在一個物種中之協同作用的觀察可預測在所存在之其他物種及動物模式中之效果，以測量協同作用效果及該等研究之結果亦可用於藉由應用藥物動力學/藥效動力學法預測其他物種所需要的有效劑量比範圍及絕對劑量及血漿濃度。在人類中可見之腫瘤模式與效果之間所建立的關係可例如藉由異種移植模式或在適宜的細胞系中而證實。
一般以在10mg至1000mg/天，例如50mg至450mg/天、或100mg至400mg/天範圍內之劑量經口投與化合物A。可以qd或bid方案投與該每日劑量。
西妥昔單抗(ERBUTUX®商標)之處方資訊指導最初120分鐘靜脈內輸注以400mg/m2之劑量，接著歷時60分鐘輸注250mg/m2之每週劑量而投與。當用於本組合時，根據處方資訊投與西妥昔單抗。然而，亦可減少劑量。因此，根據本發明，最初以200至400mg/m2之劑量，接著以125至250mg/m2之每週劑量投與西妥昔單抗。
一般以在30mg至450mg/天，例如100至400mg/天範圍內之劑量經口投與化合物B。可以qd或bid方案投與該每日劑量。
本發明之一個目的在於提供一種醫藥組合物，其包括抗增生性疾病聯合治療有效之本發明之組合。在該組合物中，組合伴侶化合物A及/或化合物B可呈單個調配物或單位劑型投與，藉由任何適宜的途徑並行但各別投與，或按順序投與。較佳而言，並行但各別投與化合物A及化合物B之口服劑型。
當EGFR抑制劑為西妥昔單抗時，一般呈靜脈內輸注、較佳而言以每週一次的方案各別地投與單株抗體EGFR。
在一個實施例中，本發明亦係關於一種用於製備用於治療或預防有需要個體中之增生性疾病之醫藥組合物或醫藥品之本發明之組合。
本發明之組合之單個組合伴侶可在治療過程期間在不同的時間各別地投與或呈分開或單個組合形式並行地投與。因此，應理解本發明涵蓋同時或交替性治療之所有該等治療方案及可因此理解術語「投與」。
本發明之組合中所用之各組合伴侶的有效劑量可依所用特定化合物或醫藥組合物、投與模式、待治療之病症及待治療之病症的嚴重性而變。因此，根據包括投與途徑及患者之腎及肝功能的多種因素選擇本發明之組合的劑量方案。具有一般技術之臨床醫師或內科醫生可容易確定及開立減輕、對抗或阻止病症之進展所需之有效量的單個治療劑的處方。
產生療效而無毒性之本發明之組合之組合伴侶(a)及(b)之最佳比、單個及組合劑量及濃度係基於治療劑可到達靶向位點之動力學，及利用熟習此項技術者知曉的方法確定。
相比組合中之其他化合物，有效劑量之各組合伴侶可要求更加頻繁的投與一種化合物。因此，為了恰當的給藥，封裝之醫藥產品可包含含有化合物之組合之一或多種劑型，及包含組合之一種化合物而 非組合之其他化合物的一或多種劑型。
當用於本發明之組合中之組合伴侶係呈市售之單個藥物的形式應用時，若文中未另外提及，則其劑量及投與模式可按照在各自的市售藥物之藥品說明書中提供的資訊。
用於治療增生性疾病之各組合伴侶之最佳劑量可利用已知的方法按經驗針對各個別組分確定及將取決於多種因素，包括但不限於：疾病之進展程度；個人之年齡、體重、總體健康、性別及飲食；投與時間及途徑；及個體服用之其他醫藥品。利用技術中知曉的常規測試及程序可確定最佳劑量。
可與載劑物質組合以產生單一劑型之各組合伴侶的含量將依治療之個人及特定的投與模式而變。在一些實施例中，包含文中所述之藥物之組合的單位劑型可包含通常當各別投與藥物時所投與之組合中之各藥物的含量。
劑量之頻率可依所用化合物及待治療或預防之特定病症而變。一般可利用一般技術者熟悉之適合待治療或預防之病症的檢定，監測患者之治療有效性。
本發明係關於一種治療患有增生性疾病之個體的方法，其包括以抗增生性疾病聯合治療有效之數量將本發明之組合投與至該個體。特定言之，待利用本發明之組合治療之增生性疾病為結腸直腸癌，尤其B-Raf突變之結腸直腸癌，例如，V600 B-Raf突變之結腸直腸癌。而且，治療可包括手術或放射療法。
本發明進一步係關於用於治療增生性疾病(尤其癌，特定言之B-Raf突變之結腸直腸癌，諸如V600 B-Raf突變之結腸直腸癌)之本發明之組合。
本發明進一步提供一種商業包裝，其包括作為治療劑之本發明之組合以及用於其同時地、各別地或依序投與之說明書，其用於延緩 有需要個體中之增生性疾病之進展或治療其。
下列實例說明以上敘述之本發明；然而，其不欲以任何方式限制本發明之範圍。亦可藉由熟習相關技術者知曉的其他測試模式測定本發明之醫藥組合的有利效果。
實例1
此為多中心、開放標示、Ib期劑量遞增及隨機II期研究，其招募約124名患有B-Raf突變轉移性結腸直腸癌(mCRC)的患者。
Ib期(n~24)之目的在於測定化合物A與西妥昔單抗之組合(雙重組合)的最大耐受劑量(MTD)及/或建議兩期劑量(RP2D)及化合物A與化合物B及西妥昔單抗之組合(三重組合)的MTD及/或RP2D。在劑量遞增之第一階段中，利用雙重組合治療同屬性群患者直到確定該雙重組合之MTD/RP2D。接著，在劑量遞增之第二階段期間，利用三重組合治療同屬性群患者直到確定該三重組合之MTD/RP2D。
II期(n~100)將評估該雙重組合及該三重組合之臨床療效及進一步特徵分析藥物組合之安全性。在28日週期中投與治療藥物直到疾病進展、不可接受的毒性、知後同意之解除或死亡。
研究者根據基於RECIST版本1.1之指導局部評估腫瘤反應。在篩選/基線處及開始研究治療之後每6週直到疾病進展，評估每一患者之腫瘤病變之所有潛在位置。在治療開始21天內可進行篩選/基線成像評估。研究中之腫瘤評估具有±7天窗口，第一次基線後腫瘤評估除外。第一次基線後腫瘤評估應該在開始治療6週(容許+7天窗口)後進行。若患者因除疾病進展之外的任何原因中斷，則在治療結束時(±3天)將進行一次腫瘤評估及最後一次腫瘤評估已經在該日前>21天進行。參加該研究之II期部分、因除疾病進展之外的原因中斷研究治療的患者可通過電話每月追蹤及每6週(±7天)進行腫瘤評估直到疾病進展或開始後續的抗腫瘤療法或死亡，不論哪一種首先出現。
分子預先篩選
為進入該研究之篩選期，患者必須填寫應當在新鮮腫瘤活體組織檢查(較佳)或可利用之最近的歸檔腫瘤樣本中局部獲得的KRAS野生型狀態及BRAF V600突變的文件。必須在任何與研究相關之分子預先篩選程序(若在研究之外已經評估突變狀態，則不適用)之前簽署分子預先篩選之知後同意。
治療期
治療期開始於第1週期的第1天。在II期期間，研究治療應在隨機化之後1週開始。研究治療應在28天週期期間投與及持續到疾病進展、不可接受的毒性、知後同意之解除或死亡。
治療之結束(EOT)
EOT就診發生在研究治療之最後一次投與之後的14天內(章節7.1.5)。即使必須提早中斷，所有參與的患者必須完成該次就診。
追蹤期
追蹤期在治療結束就診之後開始及持續到完成包括存活追蹤之所有追蹤評估。
群體
a)患者群體
在患有含野生型KRAS及BRAF V600突變之轉移性結腸直腸癌(mCRC)的成年患者(不管先前的抗腫瘤療法，其疾病已經進展或不能得到進一步有效的標準療法)中進行兩個研究時期(Ib期及II期)。
在該研究中招募之患者不可參與平行研究藥物或裝置研究。另外，已經完成該研究之患者不能在第二次治療過程中再次被招募。
b)納入標準
能夠納入該研究之患者必須滿足所有下列標準：
1.在給藥開始時(Ib期)或在隨機化時(II期)，年齡18歲
2.轉移性結腸直腸癌(mCRC)之組織學或細胞學證據
3.在至少一個先前的護理方案標準之後進展或對基於伊立替康(irinotecan)之方案不耐受
4. KRAS野生型及BRAF V600E突變或任何其他BRAF V600突變之書面文件
5.僅II期：在基線處之新鮮腫瘤活體組織檢查
6.如藉由RECIST v1.1測定之可測量疾病的證據
注意：在先前的放射療法或其他局部療法(例如經皮消融)之區域的病變不應視為可測量的，除非自該療法以來病變進展已經以文件記錄。
7.預期壽命3個月
8.ECOG表現狀態2
9.在所有育齡婦女中研究治療的第一次給藥之前的72小時內，陰性血清驗孕測試
10.能理解及自願簽署知後同意文件，及能遵守研究就診方案及其他協議要求。必須在篩選程序之前獲得書面知後同意。
c)排除標準
用於此研究合格的患者必須不滿足任一下列標準：
1.僅II期：利用西妥昔單抗、帕尼單抗及/或其他的EGFR抑制劑之先前治療
2.僅II期：利用RAF-抑制劑、PI3K-抑制劑及/或MEK-抑制劑之先前治療
3.症狀性或未治療之腦膜疾病
4.症狀性腦轉移瘤。容許招募針對在無皮質類固醇療法下為非症狀性之該等病症先前治療或未治療的患者。藉由成像(例如在篩選時完成之腦MRI或CT，證明當前無進展性腦轉移的證據)證實腦轉移瘤 穩定。患者不允許接受酶引發之抗癲癇症藥物。
5.需要胰島素治療及/或具有臨床症狀或具有空腹葡萄糖140mg/dL/7.8mmol/L、臨床上顯著的妊娠期糖尿病史或記錄之類固醇引發之糖尿病史的糖尿病患者
6.已知的急性或慢性胰腺炎
7.包括任何以下疾病之臨床上顯著的心臟病：
．需要治療之充血性心力衰竭(NYHA級別2)，LVEF<45%(如藉由MUGA掃描或ECHO測定)，或頑固性高血壓(參考WHO-ISH指導)
．臨床上顯著室性心律失常或心房顫動史或其存在
．臨床上顯著的靜止性心搏徐緩
．在開始研究藥物之前3個月，不穩定的心絞痛
．在開始研究藥物之前3個月，急性心肌梗塞(AMI)
．QTcF>480msec
8. 在篩選/基線處具有任何下列實驗值的患者：
．嗜中性粒細胞絕對計數(ANC)<1,500/mm3[1.5 x 109/L]
．血小板<100,000/mm3[100 x 109/L]
．血紅蛋白<9.0g/dL
．血清肌酸酐>1.5 x ULN或計算或直接測量之CrCl<50% LLN(正常值的下限)
．血清總膽紅素>1.5 x ULN
．AST/SGOT及/或ALT/SGPT>2.5 x ULN，或若存在肝臟轉移，>5 x ULN
9.可顯著改變口服化合物A/化合物B之吸收的胃腸(GI)功能損傷或GI病(例如潰瘍疾病、不受控制的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群、小腸切除術)
10.先前或併發的惡性疾病。例外：恰當治療之基底細胞或扁平 細胞皮膚癌；經治愈性治療及在進入研究之前至少3年無復發證據的原位子宮頸癌；或經治愈性治療及在進入研究之前至少3年無復發證據的其他實體腫瘤
11.懷孕或授乳(哺乳)婦女，其中懷孕定義為女性受孕之後直到妊娠結束的狀態，其係藉由陽性hCG實驗測試證明(>5mIU/mL)
育齡婦女(定義為所有生理上能夠懷孕的婦女)不可參與該研究，除非其在整個研究中及在研究藥物中斷之後3個月使用極有效的避孕方法。極有效的避孕方法包括：
．完全禁慾
．男性或女性絕育
．下列任兩種的組合(a+b或a+c或b+c)
a.使用經口、注射或植入荷爾蒙避孕法
b.放置子宮內裝置(IUD)或子宮內系統(IUS)
c.障礙避孕法：含殺精子泡沫/凝膠/膜/膏/陰道栓劑之避孕套或阻塞帽(膜片或子宮頸/穹窿(vault)帽)
停經後婦女可參與該研究。若婦女已有12個月適宜臨床特徵(例如適宜年齡，血管舒縮症狀史)的自然(自發)停經或6個月血清卵泡刺激激素(Follicle-Stimulating Hormone)(FSH)含量>40mIU/mL的自發停經或在篩選之前至少6週已經雙側卵巢切除術(有或無子宮切除術)或管結紮，則其可視為停經後及不具有生育潛力。在僅卵巢切除術的情形下，僅當已由追蹤荷爾蒙水平評估確認婦女之生殖狀態時，才將其視為不具有生育潛力。
12.當服藥時及在停止治療之後3個月，性活躍男性於性交期間必須使用避孕套且在該時期不應生育小孩。亦要求輸精管切除之男性使用避孕套以預防經由精液傳遞藥物。
13.在最近6個月內具有血栓栓塞或腦血管病史，包括暫時性缺血 性發作、腦血管病、深部靜脈血栓，或肺栓塞
14.在開始研究藥物之前4週內(對於亞硝基脲、絲裂黴素-C為6週)已經接受放射療法(其包括>30%骨髓保留)、化療、生物療法(例如抗體)，或已經連續的或間歇的小分子治療劑或研究藥劑治療在該藥劑之5個半衰期內(或當半衰期未知時4週)，或未從該療法之副作用(禿頭症除外)恢復的患者
15.在開始研究藥物之前的最近2週內已經經歷任何大手術或還未完全從先前手術恢復的患者
16.已知的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染
17.可增加與研究參與或研究藥物投與相關之風險或可影響研究結果之理解，及在研究者之判斷上，使得患者不適合該研究的其他嚴重、急性或慢性醫學或精神病症或實驗室異常。
2)治療
a)研究治療
該研究中使用之研究藥物為化合物A及化合物B。該研究中使用之其他藥物為西妥昔單抗。
該研究治療為：
．雙重組合：化合物A及西妥昔單抗
．三重組合：化合物A、化合物B及西妥昔單抗
i)給藥方案
將患者分配(Ib期)或隨機化(II期)到以下方案中之一者中。
．雙重組合：化合物A(QD或BID)及西妥昔單抗(QW)
．三重組合：化合物A(QD或BID)、化合物B(QD或BID)及西妥昔單抗(QW)
劑量及治療方案
化合物A或化合物A+化合物B之投與說明
以每日方案(QD)、呈固定劑量、非藉由體重或體表面積經口投與化合物A及化合物B。若來自進行中之研究之新證據表明每日兩次(BID)方案較佳，可在該研究之Ib期部分藉由應用新的同屬性群而開發化合物A及/或化合物B與西妥昔單抗之組合的BID方案。針對各藥物在II期部分選擇單個RP2D及方案。
．QD給藥：應指導患者在每天於大約相同的時間，在早晨完成 清淡的早餐(例如基於非葡萄柚之果汁、吐司及果醬)之後約1hr，利用一大杯水(~250ml)服用化合物A膠囊(及若應用，化合物B錠劑)。投藥後患者應繼續空腹1hr。若患者忘記在早晨服用該劑量，則其應該在錯過劑量之後的6hr內服用該劑量。若超過6小時，則那天應取消該劑量及患者應繼續利用下一計劃之劑量治療。若出於任何原因，未食用早餐，則患者應仍舊利用一杯水服用計劃之早晨劑量。若其在完整的PK取樣日發生，應在eCRF中記錄。
．BID給藥：應間隔12±2小時服用化合物A(及若應用，化合物B)之劑量。應指導患者在每天於大約相同的時間，在早晨完成清淡的早餐之後約1hr及在晚上完成清淡的晚餐或點心之後約1hr，利用一大杯水(~250ml)每日服用劑量。投藥後患者應繼續空腹1hr。若出於任何原因未食用晚餐，則患者應仍舊利用一杯水服用計劃之晚上劑量。若藉由BID僅投與兩種口服藥物(化合物A、化合物B)中之一種，兩種藥物應在早晨一起服用及僅應該在晚上服用BID投與之藥物。
．應該在每天大約相同的時間服用劑量，除了當在診所計劃進行血液收集的日子，患者彼時應在診所服用其早晨劑量。
．化合物A及化合物B應針對分配/隨機化到三重組合之患者同時給藥。
．當在診所按計劃進行血液收集時的日子，患者應在研究員或指派員的監督下在診所中服用經口研究藥物。在所有其他的日子，患者應在家中服用經口研究藥物。
．空腹血漿葡萄糖監測：在空腹血漿葡萄糖監測的日子，患者必須在血液收集之前整夜空腹至少8小時。若在西妥昔單抗前期用藥的相同日提供，空腹血漿葡萄糖必須在投與任何類固醇之前收集。在提取空腹血漿葡萄糖之後可食用清淡的早餐。化合物A(及若應用，化合物B)可在早餐之後1小時投與。患者應在投與化合物A(及若應用，化 合物B)之後繼續空腹1小時。
．PK取樣：在PK取樣日，患者必須在清淡的餐食之前整夜空腹至少8小時以實現清淡的進食條件。給藥前PK樣本應恰好在化合物A(及若應用，化合物B)之攝取之前收集。
．在每次就診時，負責的現場人員應確保投與每一研究藥物之適宜劑量及為患者提供正確量的供後續給藥的研究藥物。應指導患者在每次就診時歸還未使用的研究藥物。
．應指導患者整個吞下膠囊/錠劑及不應咀嚼或弄碎之。
．應忽略任何錯過的劑量及不應在下一計劃給藥中或在第二天中加以替代或彌補，不論應用哪一種。
．由於與研究醫藥品之潛在的CYP3A4相互作用，患者在整個研究期間及較佳而言在研究醫藥品之第一次給藥前7天必須避免食用葡萄柚、石榴、星形果實、酸橙或包含每一種之果汁的產品。容許飲用橙汁。
．若在治療過程期間出現嘔吐，在下一計劃之給藥之前不可再次給患者投藥。必須在eCRF之AE章節中注明任何嘔吐及/或痢疾的發生率及頻率(或增加的排便頻率)。此外，在完整的PK取樣的日子，必須在對應的劑量投與記錄PK eCRF中注明當天投藥後的首個4小時內之嘔吐之任何發作的起始時間。
．研究員或負責的現場人員應指導患者按照協議服用研究藥物(促進服從性)。必須在劑量投與記錄eCRF中記錄在研究期間對患者開立處方及分配至患者的所有劑量及所有劑量變化及所有錯過的劑量。必須有規律地進行藥物問責。應指導患者在每個週期結束時將未使用的研究藥物歸還至現場。現場人員應確保在每次就診時投與適宜劑量的每一研究藥物及為患者提供正確量的供後續給藥的研究藥物。
西妥昔單抗投與
根據制度標準，在研究現場，於每一週期之第1、8、15及22天(±3天)中每週靜脈內投與西妥昔單抗。在西妥昔單抗輸注前30分鐘，按所述之方式，遵照制度標準，應投與前期用藥。西妥昔單抗初始投與劑量(第1週期第1天)為400mg/m2呈120分鐘靜脈內輸注，接著歷時60分鐘輸注之250mg/m2每週劑量。輸注速率不應超過10mg/min。需要在輸注期間及在輸注結束之後至少1hr中緊密監控。
若在投與西妥昔單抗時發生輸注反應，則應立即停止輸注及應按照制度標準緊密地監控及有秩序地治療患者。
藥物投與之順序
具有改變上胃腸(GI)道之pH之潛力的前期用藥可改變化合物A及/或化合物B之溶解度及因此改變其生物可利用性。該等藥物包括但不限於質子泵抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole))、H2-拮抗劑(例如雷尼替丁(ranitidine))及解酸劑。因此，化合物A(及若應用，化合物B)之經口給藥係在西妥昔單抗及其前期用藥之前投與，該前期用藥較佳地應基於H1-拮抗劑(例如苯海拉明(diphenhydramine))及地塞米松(dexamethasone)(10mg IV)之組合。化合物A(及若應用，化合物B)之投與與西妥昔單抗前期用藥之投與之時間必須最短經過1小時。建議西妥昔單抗輸注發生在前期用藥之後0.5hr(即化合物A/化合物B攝取後1.5hr)。
治療延續期
患者可利用研究藥物繼續治療直到經歷不可接受的毒性、疾病進展及/或在研究員之授權或同意解除時中斷治療。
劑量遞增指導
開始劑量理論
(1)雙重組合
雙重組合研究藥物之初始劑量對於化合物A而言為100mg QD， 及對於西妥昔單抗而言為400mg/m2初始劑量(第1週期的第1天)及呈靜脈內輸注之250mg/m2的後續每週劑量。該等初始劑量係基於化合物A首先在人類中進行之研究及根據西妥昔單抗標示用於轉移性結腸直腸癌之建議的西妥昔單抗劑量而可獲得的數據。考慮當前有關化合物A與西妥昔單抗作為單一藥物之劑量-DLT關係及有關該組合之毒性的不確定性可獲得的所有資訊，先前的DLT率分佈表明所提出之初始劑量的組合符合控制過量用藥的劑量遞增方法(Escalation With Overdose Control)(EWOC)標準。
(2)三重組合
化合物A、化合物B及西妥昔單抗在三重組合期間之初始劑量係基於針對所有三種藥物之所有可獲得的數據。分別以50%及100%之雙重組合中測定之MTD/RP2D投與化合物A及西妥昔單抗。預期化合物B之初始劑量為100mg QD，其為在投與至患有實體腫瘤之患者之化合物B之I期臨床研究期間確定之單一藥物MTD的25%。
在化合物B及西妥昔單抗之間預期在PK水平無DDI。由於化合物A為BCRP之抑制劑及化合物B為BCRP之底物，當與化合物A共同投與時，可潛在地增加化合物B之接觸。考慮到在臨床前期(58%，在大鼠ADME中)及臨床上觀察到的有利的生物可利用性，預期化合物B接觸之可能的最大增加量小於60%。因此，化合物B之初始劑量設定在100mg QD以提供足夠的安全邊限。此外，化合物B為CYP3A4之時間依賴性抑制劑。化合物A主要由CYP3A4代謝。根據食品及藥品管理局(Food and Drug Administration)(FDA)所建議之機械靜態模式，當與化合物A相伴投與時，100mg QD劑量之化合物B可增加化合物A血漿AUC高達3倍。為了緩解當添加化合物B時化合物A接觸之潛在的增加，可將三重組合(化合物A、化合物B、西妥昔單抗)中之化合物A的初始劑量降低至50%之如上闡明之在雙重組合期間確定之其 MTD/RP2D。此外，在三重組合劑量遞增期應進行經由活物PK分析之PK的快速評估以監測化合物A及化合物B之第1天及第8天PK以告知劑量遞增決定。在觀察到DDI效應及表明化合物A之過度接觸的情形下，可減少化合物A之劑量。
在利用三重組合對第一名患者給藥之前，利用來自雙重組合劑量遞增期之最近數據更新Bayesian模式以證明當與確定劑量之來自雙重組合的西妥昔單抗投與時，化合物A及化合物B之提出的初始劑量仍適宜(即滿足EWOC標準)。若所提出的初始劑量不符合標準，將使用滿足EWOC標準之更低劑量的組合。
臨時劑量水平
下表敘述可在該試驗期間評估之雙重(化合物A、西妥昔單抗)及三重(化合物A、化合物B、西妥昔單抗)組合的研究治療的初始劑量及臨時劑量水平。不遞增西妥昔單抗之劑量，反而可以減少。若該等變化視為提供最佳的安全性及耐受性、藥物動力學及藥效動力學數據所必需的，則可加入當前未規定之其他劑量水平及可在已經測試的劑量水平招募其他的患者。
若在該研究之Ib期部分期間的任何時間，出現自利用化合物A及/或化合物B之其他臨床試驗的數據表明化合物A及/或化合物B方案之BID給藥方案應較佳，則可在該研究之Ib期部分開發評估BID給藥方案的同屬性群。若決定切換成BID，則初始的總每日劑量(對於BID，呈兩次分開劑量投與)將為先前發現呈單一每日劑量可較佳地耐受的劑量，低於MTD及為BLRM所容許。
在該研究中不評估超過在化合物A及化合物B之先前單一藥物研究期間測定之MTD/RP2D的劑量水平。
臨時劑量水平(雙重組合)
實例2
檢驗化合物A與PI3Kα-特異性抑制劑化合物B或與EGFR抑制劑埃羅替尼之組合對BRAF-突變CRC-來源之細胞系之增生的影響。兩種組合以協同作用方式抑制利用分別在7/8及6/9細胞系中具有活性之化合物A/化合物B及化合物A/埃羅替尼配對測試之大多數細胞的增生。該等組合在含PI3Kα基因之突變及野生型等位基因之細胞中具有活 性。在所有測試的細胞系中，僅化合物A展現顯著的單一藥物活性，儘管對所有三種化合物而言具有PI3Kα之激活突變或PTEN丟失之細胞系極難治。最後，保持化合物A與化合物B之間的協同作用，而且當EGFR抑制性抗體西妥昔單抗係以第三種藥物添加時，可增加抗增生效果的總體強度。總之，該等數據支持化合物A與EGFR或PI3Kα之抑制劑的組合。而且，該等結果表明可經由同時添加所有三種抑制劑類型而獲得其他益處。
單一藥物及RAF抑制劑(化合物A)、PI3Kα抑制劑(化合物B)及EGFR抑制劑(埃羅替尼、西妥昔單抗)之組合在9種BRAF突變CRC-來 源之細胞系中對增生之影響。所有細胞系表現BRAFV600E蛋白質，只有MDST8表現BRAFV600K變型。含已知的或推定的PI3Kα基因之激活突變之細胞標有(*)及PTEN丟失之細胞標有(#)。在72hr細胞滴定gloTM檢定中測量細胞增生及顯示的所有結果為至少三個重複測量值的結果。顯示每一化合物之單一藥物IC50值及每一組合之協同作用分測量值(敘述於Lehar J、Krueger AS、Avery W等人(2009)，協同作用藥物組合傾向於改進治療相關的選擇性(Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity)，Nat Biotechnol 27,659-666)。當觀察到分數2.0時，相互作用視為協同作用的。對於三重組合協同作用測量值，在標準劑量矩陣格式中，在固定濃度(50nM)之西妥昔單抗存在下，測量化合物A與化合物B之間的協同作用。
實例3
在皮下HT-29人類結腸直腸癌異種移植模式中進行B-RAF抑制劑(化合物A)、PI3K-α抑制劑(化合物B)及西妥昔單抗之間的治療相互作用的評估。對於V600E突變B-RAF(1799T>A，在BRAF中)、P449T突變PI3K-α(1345C>A，在PIK3CA中)及APC之點狀突變及插入，將該等細胞記錄為雜合體；對於SMAD4及TP53之點狀突變記錄為純合體。在改變常與腫瘤形成相關之59個其他基因中未發現其他可能的致癌突變。
將化合物A儲存在室溫下及以2.0mg/mL懸浮於含於去離子水中之0.5%羧甲基纖維素(CMC)及0.5% Tween® 80(媒劑1)中。每兩週製備新鮮懸浮液及儲存在室溫下。
化合物B儲存在4℃及以2.5mg/mL懸浮於含於去離子水中之0.5%甲基纖維素(媒劑2)中。每週製備新鮮懸浮液及儲存在4℃下。
西妥昔單抗(ERBITUX®,ImClone/Bristol Myers Squibb,2mg/mL，批號10COO39SA)在研究開始時等分試樣及儲存在4℃下；在 每個給藥日使用新製分液。
在每個治療日，藉由利用5%右旋糖水溶液稀釋室內製備之紫杉醇母液(30mg/mL紫杉醇，含於50%乙醇：50% Cremophor® EL中)之分液10倍新製備呈3mg/mL之紫杉醇給藥溶液。針對一組一次新製備給藥溶液。
各藥物係呈單一劑量水平，個別地及呈雙重及三重組合投與，在患有確診之皮下腫瘤的雌性裸鼠中在第1天(D1)開始。監測體重(BW)及健康，及每週測量腫瘤體積兩次達該研究之持續期。在D29，在利用化合物A之最後一次給藥之後的4及24h，對動物進行安樂死處理及在各時間點從每組三隻動物中獲得腫瘤。由介於D1與D29之間之平均腫瘤體積變化測定療效。棱柱概括測試結果在P>0.05下不顯著(ns)，在0.01<P≦0.05下顯著(標記「*」)，在0.001<P≦0.01下非常顯著(「**」)及在P≦0.001下極顯著(「***」)。下表記錄結果。
在完成化合物A之給藥的D29測定治療療效。為了統計分析，測定每隻動物的介於D1(開始給藥)與終點日之間之腫瘤體積差△TV。對於每個治療組，藉由下列關係中的一種計算在終點日之反應：T/C(%)=100 x△T/△C，對於△T>0
T/T0(%)=100 x△T/T0，對於△T<0，其中△T=(在終點日之治療組的平均腫瘤體積)-(在D1之治療組的平均腫瘤體積)，△C=(在終點日之對照組的平均腫瘤體積)-(在D1之對照組的平均腫瘤體積)，及T0=在D1之治療組的平均腫瘤體積。
T/T0值為負的，代表一組之凈腫瘤減少。40%或更小之T/C值表明潛在的治療活性。
對組合療法之反應(第5至8組)
在第5組，化合物A與化合物B之雙重組合產生366mm3之△T，相當於39% T/C，及不顯著的中值腫瘤生長抑制。相比第2組之化合物A單一療法及第3組之化合物B單一療法，該組合之改進不顯著。
在第6組，化合物A與西妥昔單抗之雙重組合產生114mm3之△T，相當於12% T/C，及顯著抑制(P<0.01)。相比第2組之化合物A單一療法及第4組之西妥昔單抗單一療法，該組合之改進顯著(P<0.01)。
在第7組，化合物B與西妥昔單抗之雙重組合產生459mm3之△T，相當於49% T/C，及不顯著抑制。相比第3組之化合物B單一療法及第4組之西妥昔單抗單一療法，該組合之改進不顯著。
在第8組，化合物A、化合物B及西妥昔單抗之三重組合產生-3mm3之△T，相當於-2% T/T0，及顯著活性(P<0.001)。相比第2組之化合物A單一療法(P<0.001)、第3組之化合物B單一療法(P<0.01)及 第4組之西妥昔單抗單一療法(P<0.001)，該組合之改進顯著。此外，相比第5組之化合物A/化合物B及第7組之化合物B/西妥昔單抗之雙重組合改進顯著(P<0.01)，及相比第6組之化合物A/西妥昔單抗之雙重組合改進不顯著。

Claims (11)

  1. 一種醫藥組合，其包括：(a)下式之B-Raf抑制劑 或其醫藥上可接受的鹽，(b)EGFR抑制劑，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)或埃羅替尼(erlotinib)，及，視需要(c)PI3K-α抑制劑，其中該PI3K-α抑制劑為化合物B 或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組合，其中該EGFR抑制劑為埃羅替尼。
  3. 如請求項1之醫藥組合，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  4. 如請求項1之醫藥組合，其用於治療有需要個體之增生性疾病。
  5. 如請求項1之醫藥組合，其用於治療增生性疾病，其中該醫藥組合之投與係同時、各別或依序。
  6. 如請求項4或5之醫藥組合，其中該增生性疾病之特徵為B-Raf突變。
  7. 如請求項6之醫藥組合，其中該B-Raf突變為V600突變。
  8. 如請求項6之醫藥組合，其中該增生性疾病為結腸直腸癌。
  9. 一種如請求項1之醫藥組合之用途，其係用以製備用於治療人類患者之增生性疾病之藥劑，其中該增生性疾病之特徵為B-Raf突變，其中該組合所包含之B-Raf抑制劑、EGFR抑制劑及PI3K-α抑制劑係供同時、各別或依序投與。
  10. 如請求項9之用途，其中該B-Raf突變為V600突變。
  11. 如請求項9之用途，其中該增生性疾病為結腸直腸癌。
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