CN104519887A - 包含B-Raf抑制剂、EGFR抑制剂和任选PI3Kα抑制剂的药物组合 - Google Patents

包含B-Raf抑制剂、EGFR抑制剂和任选PI3Kα抑制剂的药物组合 Download PDF

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Abstract

一种药物组合，其包括(a)B-Raf抑制剂，(b)EGFR抑制剂，和任选(c)PI3K抑制剂；该组合在治疗增殖性疾病中的用途；和治疗患有增殖性疾病的对象的方法，其包括施用治疗有效量的该组合。

Description

包含B-Raf抑制剂、EGFR抑制剂和任选PI3Kα抑制剂的药物组合
技术领域
B-Raf激酶抑制剂和表皮生长因子受体(EGFR，也称为ErbB-1或HER-1)抑制剂和任选磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶或PI3K)抑制剂的组合，其用于治疗增殖性疾病。本发明也涉及该组合在治疗增殖性疾病中的用途；药剂组合的药物组合物；和治疗患有增殖性疾病的对象的方法，其包括向对象施用治疗有效量的该组合。
背景技术
蛋白质激酶代表一大蛋白质家族，其在调节多种细胞过程和维持细胞功能的控制上起着重要的作用。在包括良性和恶性增殖性异常的许多疾病和因免疫和神经系统的不当激活所导致的疾病中已经观察到异常激酶活性。
丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族包括三个成员：C-Raf(或Raf-1)、B-Raf和A-Raf。已经在～70％的黑素瘤、40％的乳头状癌、30％的低度卵巢癌和10％的结肠直肠癌中识别B-Raf的激活等位基因。大多数B-Raf突变发现于激酶结构域内，其中单一取代(V600E)占80％。突变的B-Raf蛋白质通过针对MEK的升高的激酶活性或通过激活C-Raf，来激活Raf-MEK-ERK途径。本组合疗法中的B-Raf抑制剂通过阻断这些癌细胞中的信号级联并最终诱发细胞停滞和/或死亡而抑制涉及B-Raf激酶的细胞过程。适用于本组合中的B-Raf抑制剂一般和具体描述在已公开的PCT专利申请案WO2011/025927中，其以引用方式并入本文。
存在三类PI3-激酶(PI3K)。I类酶是由具有调控(p85)结构域和催化(p110)亚基(存在四种亚型p110α、p110β、p110δ和p110γ)的异二聚体组成。α和β亚型无所不在地表达；α主要在上游与受体酪氨酸激酶连接，而β可介导来自G-蛋白质-偶联的受体和来自受体酪氨酸激酶的信号。δ和γ亚型主要在淋巴细胞中表达并在调节免疫响应中起着重要的作用。
PI3K发信号功能的增加在许多类型的人类癌症中常见，包括PTEN肿瘤抑制基因的失活、一些受体酪氨酸激酶(例如erbB3、erbB2、EGFR)的扩增/过度表达或激活突变、包含AKT的基因组区域的扩增、PIK3CA(编码p110α的基因)的扩增和p110α的突变。近期发现超过30％的各种实体肿瘤类型包含PIK3CA的突变。根据这些突变频率，PIK3CA是在人类癌症中识别的最常突变的基因之一。适用于本方法中的PI3K抑制剂(其对于PI3-激酶的α亚型具有抑制活性)描述于WO2010/029082(其以引用的方式并入本文)中。
EGFR是在细胞膜上存在的跨膜受体。它具有细胞外结合组份、跨膜组份和细胞内酪氨酸激酶组份。EGFR在控制正常细胞生长、细胞凋零和其他细胞功能中起着重要的作用。EGFR活性的失调可导致持续或反常的受体激活，引起不受调节的细胞分裂。
表皮生长因子受体抑制剂在本领域是已知的。一般地，它是小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如埃罗替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib))或单克隆抗体。抗EGFR单克隆抗体(例如西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab))是用于本发明中的特别有用的EGFR抑制剂。西妥昔单抗、其制法和用于治疗增殖性疾病的用途公开于美国专利第6,217,866号(其以引用的方式并入本文)中。帕尼单抗、其制法和用于治疗增殖性疾病的用途公开于美国专利第6,235,883号(其以引用的方式并入本文)中。
发明内容
本发明关于一种治疗组合，其包括(a)B-Raf抑制剂，(b)EGFR抑制剂，和任选(c)PI3K抑制剂，适用于单独、同时或依序施用给有需要的对象以治疗或预防增殖性疾病。
本发明尤其关于一种治疗组合，其包括：
(a)下式的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐(后文称为化合物A)，
(b)EGFR抑制剂，和任选
(c)PI3K抑制剂。
具体实施方式
本发明涉及一种治疗组合，其包括(a)B-Raf抑制剂，(b)EGFR抑制剂，和任选(c)PI3K抑制剂，适用于单独、同时或依序施用给有需要的对象以治疗或预防增殖性疾病。
本发明尤其关于一种治疗组合，其包括：
(a)下式的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐(后文称为“化合物A”)，
(b)EGFR抑制剂，和任选
(c)PI3K抑制剂，尤其是选择性PI3Kα抑制剂。
本发明特别涉及一种治疗组合，其中该EGFR抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂(例如埃罗替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)，尤其是埃罗替尼)，尤其其中该EGFR抑制剂是单克隆抗体(例如西妥昔单抗(cetuximab)或帕尼单抗(panitumumab)，尤其是西妥昔单抗)。
PI3K抑制剂在本领域是已知的。任选的PI3K抑制剂尤其是选择性PI3K-α抑制剂，其是描述于WO2010/029082中的2-甲酰氨环氨基脲衍生物，尤其是式(I)的化合物
其中
A表示选自下组的杂芳基：
R1表示其中下列取代基之一：(1)未取代或取代，优选取代的C1-C7-烷基，其中这些取代基独立地选自一或多个，优选1至9个下列部分：氘、氟，或1至2个下列部分C3-C5-环烷基；(2)任选取代的C3-C5-环烷基，其中这些取代基独立地选自一或多个，优选1至4个下列部分：氘、C1-C4-烷基(优选甲基)、氟、氰基、氨基羰基；(3)任选取代的苯基，其中这些取代基独立地选自一或多个，优选1至2个下列部分：氘、卤基、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)任选单-或二-取代的胺；其中这些取代基独立地选自下列部分：氘、C1-C7-烷基(其未取代或被一或多个选自氘、氟、氯、羟基的取代基取代)、苯磺酰基(其未取代或被一或多个，优选一个C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基取代)；(5)取代的磺酰基；其中该取代基选自下列部分：C1-C7-烷基(其未取代或被一或多个选自氘、氟的取代基取代)、吡咯烷基(其未取代或被一或多个选自氘、羟基、氧基的取代基取代；尤其被一个氧基取代)；(6)氟、氯；
R2表示氢；
R3表示(1)氢，(2)氟、氯，(3)任选取代的甲基，其中其中这些取代基独立地选自一或多个，优选1至3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基。
在式I的化合物中的定义所用的基团和符号具有如WO2010/029082中所公开的含义。
一种优选的PI3K抑制剂是一种在WO2010/029082中具体描述的化合物。本发明的一种极优选的选择性PI3K-α抑制剂是(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰氨1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰氨)或其药学上可接受的盐，其具有下式
(在文中称为“化合物B”)。
在下文中，化合物A与EGFR抑制剂的双重组合，化合物A、EGFR抑制剂和式I的PI3K抑制剂的三重组合以及更具体地，化合物A与西妥昔单抗的双重组合，和化合物A、西妥昔单抗和化合物B的三重组合称为“本发明组合”。
本发明尤其关于一种“本发明组合”，其适用于单独、同时或依序施用给有需要的对象以治疗或预防增殖性疾病。
本发明也是关于一种“本发明组合”，其在制备用于治疗或预防有需要的对象中的增殖性疾病的药物组合物或药物中的用途。
本发明进一步是关于“本发明组合”在制备用于治疗或预防增殖性疾病的药物组合物或药物中的用途。
本发明是关于一种治疗患有增殖性疾病的对象的方法，其包括向该对象施用针对增殖性疾病的具有联合治疗效果的有效量的“本发明组合”。
本发明进一步提供一种商业包装物，其包含作为治疗剂的“本发明组合”和用于同时、单独或依序施用该组合以用于延迟增殖性疾病的进展或治疗增殖性疾病的说明书。
除非另有明确阐明，否则以下列含义定义文中使用的一般术语：
除非另有说明，否则术语“包含”和“包括”在文中以其开放和非限制性的含义使用。
除非文中另有说明或与上下文明显抵触，否则在描述本发明的范围(尤其在以下权利要求范围中)中的术语“一”和“该”和类似引用视为涵盖单数和复数。在化合物、盐等使用复数形式的情形下，这也意指单数化合物、盐等。
文中所用的术语“组合”、“治疗组合”或“药物组合”定义一个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的试剂盒，其中化合物A和化合物B可在相同时间独立施用或在允许组合搭配物显现协作(例如协同)效果的时间间隔中分开施用。
术语“药物组合物”在文中定义为指代包含至少一种待施用至对象(例如哺乳动物或人类)以预防或治疗感染该哺乳动物的特定疾病或病症的治疗剂的混合物或溶液。
术语“药学上可接受的”在文中定义为指代化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内、符合合理的利益/风险比且适合与对象(例如哺乳动物或人类)的组织接触而无过量毒性、刺激过敏反应和其他问题并发症。
术语“组合制剂”在文中定义为在以上定义的组合搭配物(a)和(b)可独立地或通过使用具有不同含量的组合搭配物(a)和(b)的不同固定组合，即同时地或在不同的时间点给药，尤其指代“试剂盒”。试剂盒的成分则可例如同时地或时序交错地(即对于试剂盒的任何成分，在不同的时间点和在相同或不同的时间间隔)施用。可改变待作为组合制剂施用的组合搭配物(a)与组合搭配物(b)的总量的比，例如以解决待治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要。
文中使用的术语“共同施用”或“联合施用”定义为涵盖施用所选治疗剂至单个患者，和意欲包括其中药物不必通过相同施用途径或在相同时间下施用的治疗方案。
文中所用的术语“治疗”包括缓解、减少或减轻对象的至少一种症状或影响疾病进展的延迟的治疗。例如，治疗可减少病症的一或若干症状或完全消除病症(例如癌症)。在本发明的含义内，术语“治疗”也表示阻止、延迟发作(即疾病的临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。术语“保护”在文中用于表示预防、延迟或治疗(或适当时全部)对象中的疾病的发展或持续或恶化。
术语“联合治疗活性”或“联合治疗效果”意指可单独地(以时序交错方式，尤其特定顺序的方式)以其偏好的这些时间间隔在待治疗的温血动物(尤其人类)中施用治疗剂，仍表现(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。可通过按照显示两种化合物在至少某些时间间隔期间存在于待治疗人类的血液中的血液水平而确定是否是该情形。
术语治疗剂的组合的“药学有效量”或“临床有效量”或“治疗有效量”是足以提供使用该组合治疗的病症的基线临床可观察的迹象和症状的可观察到的改进的量。
文中所用的术语“对象”或“患者”包括患有或遭受癌症或直接或间接地涉及癌症的任何病症的动物。这些对象的实例包括哺乳动物，例如人类、狗、奶牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人类动物。在优选的实施方式中，对象是人类，例如患有癌症、处于患有癌症的风险或潜在地可能患有癌症的人类。
术语“约”或“大约”应具有在10％内、更优选地在5％内的给定值或范围的含义。
化合物A和/或化合物B可以游离形式或以药学上可接受的盐形式施用。
除非另有说明，否则文中所用的“药学上可接受的盐”包括可存在于本发明的化合物中的酸性和碱性基团的盐。性质上是碱性的本发明的化合物能够利用各种无机和有机酸形成多种盐。可用于制备本发明的这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成非毒性酸加成盐(即包含药学上可接受的阴离子的盐，例如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、硝酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐)的那些。
除非另有说明，或文中明确阐明，或不适用，否则对适用于“本发明组合”中的治疗剂的引用包括化合物的游离碱，和化合物的所有药学上可接受的盐。
本发明尤其涉及适用于治疗或预防有需要的对象中的增殖性疾病的“本发明组合”。在本发明的该实施方式中，“本发明组合”用于治疗或预防增殖性疾病，包括施用包括有效量的化合物A和有效量的EGFR抑制剂(例如单克隆抗体EGFR抑制剂，尤其是西妥昔单抗或帕尼单抗，尤其西妥昔单抗)的组合疗法至该对象。优选地，这些药物是以在组合时提供有利效果的治疗有效剂量施用。该施用可以是单独地、同时地或依序地。
本发明进一步是关于一种适用于治疗或预防有需要的对象中的增殖性疾病的“本发明组合”。在本发明的该实施例中，“本发明组合”用于治疗或预防增殖性疾病，其包括施用包括有效量的化合物A、有效量的EGFR抑制剂(例如单克隆抗体EGFR抑制剂，尤其是西妥昔单抗或帕尼单抗，尤其是西妥昔单抗)和有效量的选择性PI3K-α抑制剂(尤其是式I的化合物，优选化合物B)的三重组合疗法至该对象。优选地，这些药物是以在组合时提供有利效果的治疗有效剂量施用。该施用可以是单独地、同时地或依序地。
因此，更特定地，本发明关于一种如下的组合
(a)下式的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)为西妥昔单抗的EGFR抑制剂。
进一步，本发明尤其涉及一种如下的三重组合
(a)下式的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，
(b)为西妥昔单抗的EGFR抑制剂，和
(c)式I的PI3K抑制剂，尤其是下式的PI3K抑制剂
在一个实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。文中所用的术语“癌症”指包括所有实体肿瘤和血液恶性疾病的广谱肿瘤。这些肿瘤的实例包括但不限于脑、肺(具体地说是小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头和颈、肾(renal)、肾脏(kidney)、输尿管、卵巢、前列腺、结肠直肠、食道、睾丸、妇科(例如子宫肉瘤、输卵管、子宫内膜、子宫颈、阴道或外阴癌)、甲状腺、胰腺、骨、皮肤、黑素瘤、子宫、卵巢、直肠、肛门、结肠、睾丸、何杰金病(Hodgkin's disease)、食道、小肠、内分泌系统(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺)、软组织、尿道、阴茎的肉瘤、白血病、淋巴瘤、中枢神经系统赘生物、肉瘤、骨髓瘤、胆、肝、神经纤维瘤、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增殖异常综合征(MDS)和卡波西氏(Kaposi's)肉瘤。
在本发明的另一实施方式中，增殖性疾病是黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结肠直肠癌(CRC)、乳腺癌、肾癌(例如肾细胞癌(RCC))、肝癌、子宫内膜癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增殖异常综合征(MDS)、甲状腺癌(尤其是乳头状甲状腺癌)、胰腺癌、神经纤维瘤或肝细胞癌。
在本发明的另一个实施方式中，增殖性疾病是实体肿瘤。术语“实体肿瘤”尤其指黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌，和一般胃肠道癌、子宫颈癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头和颈癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西氏(Kaposi's)肉瘤。“本发明组合”抑制实体肿瘤和液体肿瘤的生长。另外，根据肿瘤类型和所用的特定组合，可获得肿瘤体积的减少。文中所公开的“本发明组合”也适合预防肿瘤的转移扩散和微小转移的生长或发展。文中所公开的“本发明组合”适合治疗不良预后患者，尤其患有转移性黑素瘤、结肠直肠或胰癌的不良预后患者。
在另一实施方式中，增殖性疾病是黑素瘤或结肠直肠癌，尤其是结肠直肠癌。
“本发明组合”尤其适用于治疗在RAS/RAF/MEK信号传导途径中具有基因变化(例如B-Raf突变或基因扩增)的癌症。
在一个重要的实施方式中，待治疗的癌症的特征是B-Raf突变，例如B-Raf突变的结肠直肠癌。特别地，B-Raf突变是V600突变，例如V600E、V600K或V600G突变。
因此，本发明尤其涉及一种治疗特征为B-Raf突变的结肠直肠癌的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的“本发明组合”。
更特别地，本发明涉及一种治疗特征为B-Raf突变的结肠直肠癌的方法，其包括施用治疗有效量的下列组合
(a)下式的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)为西妥昔单抗的EGFR抑制剂。
进一步地，本发明涉及一种治疗特征为B-Raf突变的结肠直肠癌的方法，包括施用治疗有效量的如下的三重组合
(a)下式的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，
(b)为西妥昔单抗的EGFR抑制剂，和
(c)式I的PI3K抑制剂，尤其是下式的PI3K抑制剂
在每一个这些方法的一个重要的实施方式中，B-Raf突变是V600突变，例如V600E、V600K或V600G突变。
增殖性疾病的性质是多因子的。在某些情形下，可组合具有不同作用机制的药物。然而，仅考虑具有不同作用模式的治疗剂的任何组合不一定产生具有有利效果的组合。
与仅应用在“本发明组合”中所用的一种药物治疗剂相比，本发明的药物组合的施用不仅可产生有利效果，例如协同作用的治疗效果，例如关于减轻、延迟症状的进展或抑制症状，而且能产生出人意料的有利效果，例如更少的副作用、更持久的响应、改进的生活质量或降低的死亡率。
另一有利之处在于可使用更低剂量的“本发明组合”的治疗剂，例如剂量需要不仅通常更小，而且应用的频率更低，或可用以减少在仅利用一种组合搭配物时观察到的副作用的发生率。这符合待治疗的患者的需要和要求。
通过已建立的测试模型可说明“本发明组合”产生前文所述的有利效果。本领域技术人员完全能选择相关的测试模型以证明这些有利效果。“本发明组合”的药理活性例如可在基本上如后文所述的临床研究或动物模型中证实。
测定介于一或多种组分之间的协同作用、该效果的最优选范围和该效果的各组分的绝对剂量范围可通过将在不同重量比范围和剂量的组分向需要治疗的患者施用而明确地测量。对于人类，对患者进行临床研究的复杂性和成本使得使用该测试形式作为协同作用的主要模型不实际。然而，如文中所述的方式，在一个物种中的协同作用的观察结果可指示在所存在的其他物种和动物模型中的效果，以测量协同作用效果和这些研究的结果，也可用于通过应用药物动力学/药效动力学方法预测其他物种所需要的有效剂量比范围和绝对剂量和血浆浓度。在人类中可见的肿瘤模型与效果之间所建立的关系可例如通过异种移植模型或在适宜的细胞系中而证实。
一般以10mg至1000mg/天，例如50mg至450mg/天、或100mg至400mg/天范围内的剂量经口施用化合物A。可以按qd或bid方案施用该每日剂量。
西妥昔单抗(商标)的处方信息指导以初始120分钟静脉内输注400mg/m2的剂量，接着历时60分钟输注250mg/m2的每周剂量而施用。当用于本组合时，根据处方信息施用西妥昔单抗。然而，也可减少剂量。因此，根据本发明，初始以200至400mg/m2的剂量，接着以125至250mg/m2的每周剂量施用西妥昔单抗。
一般以30mg至450mg/天，例如100至400mg/天范围内的剂量经口施用化合物B。该每日剂量可以按qd或bid方案施用。
本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，其包括针对增殖性疾病联合治疗有效的“本发明组合”。在该组合物中，组合搭配物化合物A和/或化合物B可以单一制剂或单位剂型施用，通过任何适宜的途径同时但单独施用，或按顺序施用。优选地，同时但单独施用化合物A和化合物B的口服剂型。
当EGFR抑制剂是西妥昔单抗时，一般以静脉内输注，优选以每周一次的方案单独地施用单克隆抗体EGFR。
在一个实施方式中，本发明也涉及一种用于制备用于治疗或预防有需要的对象的增殖性疾病的药物组合物或药物的“本发明组合”。
“本发明组合”的单个组合搭配物可在治疗过程期间在不同的时间单独地施用或以分开或单个组合形式同时地施用。因此，应理解本发明涵盖同时或交替性治疗的所有这些治疗方案，并可因此理解术语“施用”。
“本发明组合”中所用的各组合搭配物的有效剂量可根据所用的特定化合物或药物组合物、施用模式、待治疗的病症和待治疗病症的严重性而变化。因此，根据包括施用途径和患者的肾和肝功能的多种因素选择“本发明组合”的剂量方案。具有一般技术的临床医师或内科医生可容易确定和开具减轻、对抗或阻止病症的进展所需的有效量的单个治疗剂的处方。
产生疗效而无毒性的“本发明组合”的组合搭配物(a)和(b)的最优比、单个和组合剂量和浓度是基于治疗剂可到达靶向位点的动力学，并利用本领域技术人员已知的方法确定的。
与组合中的其他化合物相比，有效剂量的各组合搭配物可要求更加频繁的施用一种化合物。因此，为了恰当的给药，封装的药物产品可包含含有化合物的组合的一或多种剂型，和包含组合中的一种化合物而不包含组合中的其他化合物的一或多种剂型。
当用于“本发明组合”中的组合搭配物是以市售的单个药物的形式应用时，若文中未另外提及，则其剂量和施用模式可与各自的市售药物的药品说明书中提供的信息一致。
用于治疗增殖性疾病的各组合搭配物的最优选剂量可利用已知的方法按经验针对各个单独组分确定并取决于多种因素，包括但不限于：疾病的进展程度；个体的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间和途径；和对象服用的其他药物。利用本领域已知的常规测试和步骤可确定最优选剂量。
可与载剂物质组合以产生单一剂型的各组合搭配物的含量将根据治疗的个人和特定的施用模式而变化。在一些实施方式中，包含文中所述药物的组合的单位剂型可包含通常当单独施用药物时所施用的组合中各药物的含量。
剂量的频率可根据所用化合物和待治疗或预防的特定病症而变化。一般可利用本领域普通技术人员熟悉的适合待治疗或预防的病症的试验来监测患者的治疗有效性。
本发明涉及一种治疗患有增殖性疾病的对象的方法，其包括向该对象施用针对增殖性疾病联合治疗有效的量的“本发明组合”。具体地说，待利用“本发明组合”治疗的增殖性疾病是结肠直肠癌，尤其是B-Raf突变的结肠直肠癌，例如，V600B-Raf突变的结肠直肠癌。而且，治疗可包括手术或放射疗法。
本发明进一步关于用于治疗增殖性疾病(特别是癌，具体地说是B-Raf突变的结肠直肠癌，例如V600B-Raf突变的结肠直肠癌)的“本发明组合”。
本发明进一步提供一种商业包装，其包括作为治疗剂的“本发明组合”和用于其同时地、单独地或依序施用的说明书，其用于推迟有需要的对象中的增殖性疾病的进展或治疗。
下列实施例说明以上描述的本发明；然而，其不欲以任何方式限制本发明的范围。也可通过本领域技术人员已知的其他测试模型测定本发明的药物组合的有利效果。
实施例1
这是多中心、开放标记、Ib期剂量递增和随机化II期研究，招募约124名患有B-Raf突变转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者。
Ib期(n～24)的目的在于测定化合物A与西妥昔单抗的组合(双重组合)的最大耐受剂量(MTD)和/或建议两期剂量(RP2D)和化合物A与化合物B和西妥昔单抗的组合(三重组合)的MTD和/或RP2D。在剂量递增的第一阶段中，利用双重组合治疗患者组直到确定该双重组合的MTD/RP2D。接着，在剂量递增的第二阶段中，利用三重组合治疗患者组直到确定该三重组合的MTD/RP2D。
II期(n～100)将评估该双重组合和该三重组合的临床疗效并进一步描述药物组合的安全性。在28天周期中施用治疗药物，除非疾病进展、不可接受的毒性、知情同意书撤回或死亡。
研究者根据基于RECIST版本1.1的指导局部评估肿瘤反应。在筛选/基线处和开始研究治疗之后每6周直到疾病进展，评估每一患者的肿瘤病变的所有潜在位置。在治疗开始21天内可进行筛选/基线成像评估。研究中的肿瘤评估具有±7天的窗口，第一次基线后肿瘤评估除外。第一次基线后肿瘤评估应该在开始治疗6周(允许+7天窗口)后进行。若患者因除疾病进展之外的任何原因中断，则在治疗结束时(±3天)进行一次肿瘤评估，并且最后一次肿瘤评估已经在该日前＞21天进行。参加该研究的II期部分、因除疾病进展之外的原因中断研究治疗的患者可通过电话每月追踪和每6周(±7天)进行肿瘤评估直到疾病进展或开始后续的抗肿瘤疗法或死亡，不论哪一种首先出现。
分子预筛选
为进入研究的筛选期，患者必须写下应当从新鲜肿瘤活检(优选)或可利用的最近的归档肿瘤样本中局部获得的KRAS野生型状态和BRAF V600突变的记录。必须在任何与研究相关的分子预筛选步骤之前签署分子预筛选的知情同意书(若在研究之外已经评估突变状态则不适用)。
治疗期
治疗期开始于第1周期的第1天。在II期期间，研究治疗应在随机化后的≤1周开始。研究治疗应在28天周期期间施用并持续直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意书或死亡。
治疗的结束(EOT)
EOT就诊发生在研究治疗的最后一次施用之后的14天内(7.1.5部分)。即使必须提早中断，所有参与的患者必须完成该次就诊。
追踪期
追踪期在治疗结束就诊之后开始并持续到完成包括存活追踪的所有追踪评估。
群体
a)患者群体
在患有含野生型KRAS和BRAF V600突变的转移性结肠直肠癌(mCRC)的成年患者(无论先前的抗肿瘤疗法，其疾病已经进展或不能得到进一步有效的标准疗法)中进行两个研究阶段(Ib期和II期)。
在该研究中入组的患者不可参与平行研究药物或装置研究。另外，已经完成该研究的患者不能在第二次治疗过程中再次被选入。
b)入组标准
能够入组该研究的患者必须满足所有下列标准：
1.在给药开始时(Ib期)或在随机化时(II期)，年龄≥18岁
2.转移性结肠直肠癌(mCRC)的组织学或细胞学证据
3.在至少一个先前的护理方案标准之后进展或对基于伊立替康(irinotecan)的方案不耐受
4.KRAS野生型和BRAF V600E突变或任何其他BRAF V600突变的书面记录
5.仅II期：在基线处的新鲜肿瘤活检
6.如通过RECIST v1.1测定的可测量疾病的证据
注意：在先前的放射疗法或其他局部疗法(例如经皮消融)的区域的病变不应被视为可测量，除非自该疗法以来病变进展已经被记录。
7.预期寿命≥3个月
8.ECOG表达状态≤2
9.在所有育龄妇女中研究治疗的第一次给药之前的72小时内，血清验孕测试呈阴性
10.能理解并自愿签署知情同意书文件，并能遵守研究就诊方案和其他协议要求。必须在筛选程序之前获得书面知情同意书。
c)排除标准
适合该研究的患者必须不满足任意下列标准：
1.仅II期：使用西妥昔单抗、帕尼单抗和/或其他的EGFR抑制剂的先前治疗
2.仅II期：使用RAF-抑制剂、PI3K-抑制剂和/或MEK-抑制剂的先前治疗
3.有症状的或未治疗的软脑膜疾病
4.有症状的脑转移。允许招募在无皮质类固醇疗法下具有非症状性的这些病症的先前治疗或未治疗的患者。通过成像(例如在筛选时完成的脑MRI或CT，证明当前无进展性脑转移的证据)证实脑转移稳定。患者不允许接受酶引发的抗癫痫症药物。
5.需要胰岛素治疗和/或具有临床症状或具有空腹葡萄糖≥140mg/dL/7.8mmol/L、临床上显著的妊娠期糖尿病史或有记录的类固醇引发的糖尿病史的糖尿病患者
6.已知急性或慢性胰腺炎
7.包括任何以下疾病的临床上显著的心脏病：
·需要治疗的充血性心力衰竭(NYHA级别≥2)，LVEF<45％(如通过MUGA扫描或ECHO测定)，或不受控制的高血压(参考WHO-ISH指导)
·临床上显著室性心律失常或心房颤动史或存在
·临床上显著的静止性心动过缓
·在开始研究药物之前≤3个月，不稳定型心绞痛
·在开始研究药物之前≤3个月，急性心肌梗塞(AMI)
·QTcF>480msec
8.在筛选/基线处具有任何下列实验值的患者：
·嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)<1,500/mm3[1.5x 109/L]
·血小板<100,000/mm3[100x 109/L]
·血红蛋白<9.0g/dL
·血清肌酸酐>1.5x ULN或计算或直接测量的CrCl<50％LLN(正常值的下限)
·血清总胆红素>1.5x ULN
·AST/SGOT和/或ALT/SGPT>2.5x ULN，或若存在肝脏转移，>5xULN
9.可显著改变口服化合物A/化合物B的吸收的胃肠(GI)功能损伤或GI病(例如溃疡疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术)
10.先前或并发的恶性疾病。例外：恰当治疗的基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌；经治愈性治疗和在进入研究之前至少3年无复发证据的原位子宫颈癌；或经治愈性治疗和在进入研究之前至少3年无复发证据的其他实体肿瘤
11.怀孕或授乳(哺乳)妇女，其中怀孕定义是女性受孕之后直到妊娠结束的状态，其通过hCG实验测试呈阳性证明(>5mIU/mL)
育龄妇女(定义是所有生理上能够怀孕的妇女)不可参与该研究，除非其在整个研究中和在研究药物中断之后3个月使用极其有效的避孕方法。极其有效的避孕方法包括：
·完全禁欲
·男性或女性绝育
·下列任两种的组合(a+b或a+c或b+c)
a.使用口服、注射或植入荷尔蒙避孕法
b.放置子宫内避孕器(IUD)或宫内节育系统(IUS)
c.障碍避孕法：含杀精子泡沫/凝胶/膜/膏/阴道栓剂的避孕套或阻塞帽(膜片或子宫颈/穹窿(vault)帽)
已绝经的妇女可参与该研究。若妇女已有12个月合适的临床特征(例如适宜年龄，血管舒缩症状史)的自然(自发)停经或6个月血清促卵泡激素(FSH)含量>40mIU/mL的自发停经或在筛选之前至少6周已经双侧卵巢切除术(有或无子宫切除术)或输卵管结扎，则其可视为已绝经和不具有生育潜力。在仅卵巢切除术的情形下，仅当已由追踪荷尔蒙水平评估确认妇女的生殖状态时，才将其视为不具有生育潜力。
12.当服药时和在停止治疗之后3个月，性活跃男性在性交期间必须使用避孕套且在该时期不应生育小孩。也要求输精管切除的男性使用避孕套以预防通过精液传递药物。
13.在最近6个月内具有血栓栓塞或脑血管病史，包括暂时性脑缺血发作、脑血管意外、深部静脉血栓，或肺栓塞
14.在开始研究药物之前≤4周内(对于亚硝基脲、丝裂霉素-C是6周)已经接受放射疗法(其包括>30％骨髓保留)、化疗、生物疗法(例如抗体)，或已经连续的或间歇的小分子治疗剂或研究药物治疗在该药物的5个半衰期内(或当半衰期未知时≤4周)，或未从该疗法的副作用(秃头症除外)恢复的患者
15.在开始研究药物之前的最近2周内已经经历任何大手术或还未完全从先前手术恢复的患者
16.已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染
17.可增加与研究参与或研究药物施用相关的风险或可影响研究结果的解释和研究者的判断，使得患者不适合该研究的其他严重、急性或慢性医学或精神病症或实验室异常。
2)治疗
a)研究治疗
该研究中使用的研究药物是化合物A和化合物B。该研究中使用的其他药物是西妥昔单抗。
该研究治疗是：
·双重组合：化合物A和西妥昔单抗
·三重组合：化合物A、化合物B和西妥昔单抗
i)给药方案
将患者分配(Ib期)或随机化(II期)到以下方案中的一者中。
·双重组合：化合物A(QD或BID)和西妥昔单抗(QW)
·三重组合：化合物A(QD或BID)、化合物B(QD或BID)和西妥昔单抗(QW)
剂量和治疗方案
化合物A或化合物A+化合物B的施用说明
以每日方案(QD)、以固定剂量、不根据体重或体表面积经口施用化合物A和化合物B。若来自进行中的研究的新证据表明每日两次(BID)方案是优选的，可在该研究的Ib期部分通过应用新的组而开发化合物A和/或化合物B与西妥昔单抗的组合的BID方案。针对各药物在II期部分选择单个RP2D和方案。
·QD给药：应指导患者在每天于大约相同的时间，在早晨完成清淡的早餐(例如基于非葡萄柚的果汁、吐司和果酱)之后约1hr，利用一大杯水(～250ml)服用化合物A胶囊(和化合物B片剂，若适用时)。施用后患者应继续禁食1hr。若患者忘记在早晨服用该剂量，则其应该在错过剂量之后的6hr内服用该剂量。若超过6小时，则当天应取消该剂量且患者应继续利用下一计划的剂量治疗。若出于任何原因，未食用早餐，则患者应仍旧利用一杯水服用计划的早晨剂量。若其在完整的PK取样日发生，应在eCRF中记录。
·BID给药：应间隔12±2小时服用化合物A(和化合物B，若适用时)的剂量。应指导患者在每天于大约相同的时间，在早晨完成清淡的早餐之后约1hr和在晚上完成清淡的晚餐或点心之后约1hr，利用一大杯水(～250ml)每日服用剂量。施用后患者应继续禁食1hr。若出于任何原因未食用晚餐，则患者应仍旧利用一杯水服用计划的晚上剂量。若通过BID仅施用两种口服药物(化合物A、化合物B)中的一种，两种药物应在早晨一起服用和仅应该在晚上服用BID施用的药物。
·应该在每天大约相同的时间服用剂量，除了当在诊所计划进行血液收集的日子患者应在诊所服用其早晨剂量。
·化合物A和化合物B应针对分配/随机化到三重组合的患者同时给药。
·当在诊所按计划进行血液收集时的日子，患者应在研究员或指派员的监督下在诊所中经口服用研究药物。在所有其他的日子，患者应在家中经口服用研究药物。
·空腹血浆葡萄糖监测：在空腹血浆葡萄糖监测的日子，患者必须在血液收集之前整夜禁食至少8小时。若在西妥昔单抗前期用药的相同日提供，空腹血浆葡萄糖必须在施用任何类固醇之前收集。在提取空腹血浆葡萄糖之后可食用清淡的早餐。化合物A(和化合物B，若适用时)可在早餐之后1小时施用。患者应在施用化合物A(和化合物B，若适用时)之后继续禁食1小时。
·PK取样：在PK取样日，患者必须在清淡的餐食之前整夜禁食至少8小时以实现清淡的进食条件。给药前PK样本应恰好在化合物A(和化合物B，若适当时)的摄入之前收集。
·在每次就诊时，负责的现场人员应确保施用每一研究药物的适宜剂量和为患者提供正确量的供后续给药的研究药物。应指示患者在每次就诊时归还未使用的研究药物。
·应指导患者整个吞下胶囊/片剂和不应咀嚼或弄碎。
·应忽略任何错过的剂量且不应在下一计划给药中或在第二天中加以替代或弥补，不论应用哪一种。
·由于与研究药物的潜在的CYP3A4相互作用，患者在整个研究期间和优选在研究药物的第一次给药前7天必须避免食用葡萄柚、石榴、杨桃、酸橙或包含每一种的果汁的产品。允许饮用橙汁。
·若在治疗过程期间出现呕吐，在下一计划的给药之前不可再次对患者进行给药。必须在eCRF的AE部分中注明任何呕吐和/或腹泻的发生和频率(或增加的排便频率)。此外，在完整的PK取样的日子，必须在对应的剂量施用记录PK eCRF中注明当天给药后的首个4小时内的呕吐的任何发作的起始时间。
·研究员或负责的现场人员应指导患者按照协议服用研究药物(促进依从性)。必须在剂量施用记录eCRF中记录在研究期间对患者开具处方和分配至患者的所有剂量和所有剂量变化和所有错过的剂量。必须有规律地进行药物问责。应指导患者在每个周期结束时将未使用的研究药物归还至现场。现场人员应确保在每次就诊时施用适宜剂量的每一研究药物和为患者提供正确量的供后续给药的研究药物。
西妥昔单抗施用
根据制度标准，在研究中心，于每一周期的第1、8、15和22天(±3天)中每周静脉内施用西妥昔单抗。在西妥昔单抗输注前30分钟，按所述的方式，遵照制度标准，应施用前期用药。西妥昔单抗初始施用剂量(第1周期第1天)是400mg/m2以120分钟静脉内输注，接着历时60分钟输注250mg/m2的每周剂量。输注速率不应超过10mg/min。需要在输注期间和在输注结束之后至少1hr内紧密监控。
若在施用西妥昔单抗时发生输注反应，则应立即停止输注并应按照制度标准密切监控并有秩序地治疗患者。
药物施用的顺序
具有改变上胃肠(GI)道的pH的潜力的前期用药可改变化合物A和/或化合物B的溶解度并因此改变其生物利用度。这些药物包括但不限于质子泵抑制剂(例如奥美拉唑(omeprazole))、H2-拮抗剂(例如雷尼替丁(ranitidine))和解酸剂。因此，化合物A(和化合物B，若适用时)的口服给药是在西妥昔单抗和其前期用药之前施用，该前期用药优选地应基于H1-拮抗剂(例如苯海拉明(diphenhydramine))和地塞米松(dexamethasone)(10mg IV)的组合。化合物A(和化合物B，若适用时)的施用与西妥昔单抗前期用药的施用的时间必须最短经过1小时。建议西妥昔单抗输注发生在前期用药之后0.5hr(即化合物A/化合物B摄取后1.5hr)。
治疗延续期
患者可利用研究药物继续治疗直到经历不可接受的毒性、疾病进展和/或在研究员的授权或同意解除时中断治疗。
剂量递增指南
初始剂量的逻辑依据
(1)双重组合
双重组合研究药物的初始剂量对于化合物A而言是100mg QD，对于西妥昔单抗而言是400mg/m2初始剂量(第1周期的第1天)和以静脉内输注的250mg/m2的后续每周剂量。这些初始剂量是基于化合物A首先在人类中进行的研究和根据西妥昔单抗标记用于转移性结肠直肠癌的推荐西妥昔单抗剂量的现有数据。考虑当前有关化合物A与西妥昔单抗作为单一药物的剂量-DLT关系和有关该组合的毒性的不确定性的现有信息，先前的DLT率分布表明所提出的初始剂量的组合符合控制过量用药的剂量递增方法(Escalation WithOverdose Control)(EWOC)标准。
(2)三重组合
化合物A、化合物B和西妥昔单抗在三重组合期间的初始剂量是基于针对所有三种药物的所有现有数据。分别以50％和100％的双重组合中测定的MTD/RP2D施用化合物A和西妥昔单抗。预期化合物B的初始剂量是100mgQD，其是在施用至患有实体肿瘤的患者的化合物B的I期临床研究期间确定的单一药物MTD的25％。
在化合物B和西妥昔单抗之间预期在PK水平无DDI。由于化合物A是BCRP的抑制剂且化合物B是BCRP的底物，当与化合物A共同施用时，可潜在地增加化合物B的接触。考虑到在临床前期(58％在大鼠ADME中)和临床上观察到的有利的生物利用度，预期化合物B接触的可能的最大增加量小于60％。因此，化合物B的初始剂量设定在100mg QD以提供足够的安全界限。此外，化合物B是CYP3A4的时间依赖性抑制剂。化合物A主要由CYP3A4代谢。根据食品和药品管理局(Food and Drug Administration)(FDA)所建议的机械静态模型，当与化合物A相伴施用时，100mg QD剂量的化合物B可增加化合物A血浆AUC高达3倍。为了缓解当添加化合物B时化合物A接触的潜在增加，可将三重组合(化合物A、化合物B、西妥昔单抗)中的化合物A的初始剂量降低至50％的如上阐明的在双重组合期间确定的MTD/RP2D。此外，在三重组合剂量递增期应通过活体PK分析的PK快速评估以监测化合物A和化合物B的第1天和第8天PK以指示剂量递增决定。在观察到DDI效应和表明化合物A过度接触的情形下，可减少化合物A的剂量。
在利用三重组合对第一名患者给药之前，利用来自双重组合剂量递增期的最近数据更新Bayesian模型以证明当与确定剂量的来自双重组合的西妥昔单抗施用时，化合物A和化合物B的提出的初始剂量仍适宜(即满足EWOC标准)。若所提出的初始剂量不符合标准，将使用满足EWOC标准的更低剂量的组合。
临时剂量水平
下表描述可在该试验期间评估的双重(化合物A、西妥昔单抗)和三重(化合物A、化合物B、西妥昔单抗)组合的研究治疗的初始剂量和临时剂量水平。西妥昔单抗的剂量不递增，但是可以减少。若这些变化被视为提供最佳的安全性和耐受性、药物动力学和药效动力学数据所必需的，则可加入当前未规定的其他剂量水平并可在已经测试的剂量水平招募其他的患者。
若在该研究的Ib期部分的任何时间，出现来自使用化合物A和/或化合物B的其他临床试验的数据表明化合物A和/或化合物B方案的BID给药方案应优选，则可在该研究的Ib期部分开发评估BID给药方案的组。若决定切换成BID，则初始的总每日剂量(对于BID，以两次分开剂量施用)是先前发现的以单一每日剂量可较好耐受的剂量，低于MTD且是BLRM所允许的。
在该研究中不评估超过在化合物A和化合物B的先前单一药物研究期间测定的MTD/RP2D的剂量水平。
临时剂量水平(双重组合)
临时剂量水平(三重组合)
实施例2
检验化合物A与PI3Kα-特异性抑制剂化合物B或与EGFR抑制剂埃罗替尼的组合对BRAF-突变CRC-来源的细胞系增殖的影响。两种组合协同地抑制利用分别在7/8和6/9细胞系中具有活性的化合物A/化合物B和化合物A/埃罗替尼的配对所测试的大多数细胞的增殖。这些组合在含PI3Kα基因的突变和野生型等位基因的细胞中具有活性。在所有被测试的细胞系中，仅化合物A展现显著的单一药物活性，尽管对所有三种化合物而言具有PI3Kα的激活突变或PTEN丢失的细胞系极难治疗。最后，保持化合物A与化合物B之间的协同作用，而且当EGFR抑制性抗体西妥昔单抗是作为第三种药物添加时，可增加抗增殖效果的总体强度。总之，这些数据支持化合物A与EGFR或PI3Kα的抑制剂的组合。而且，这些结果表明可通过同时添加所有三种抑制剂类型而获得其他益处。
单一药物和RAF抑制剂(化合物A)、PI3Kα抑制剂(化合物B)和EGFR抑制剂(埃罗替尼、西妥昔单抗)的组合在9种BRAF突变CRC-来源的细胞系中对增殖的影响。所有细胞系表达BRAFV600E蛋白质，只有MDST8表达BRAFV600K变型。含已知的或推定的PI3Kα基因的激活突变的细胞标有(*)和PTEN丢失的细胞标有(#)。在72hr细胞滴定gloTM试验中测量细胞增殖和显示的所有结果是至少三个重复测量值的结果。显示每一化合物的单一药物IC50值和每一组合的协同作用分测量值(描述于Lehar J、Krueger AS、Avery W等人(2009)，协同作用药物组合倾向于改进治疗相关的选择性(Synergistic drugcombinations tend to improve therapeutically relevant selectivity)，Nat Biotechnol27,659-666)。当观察到分数≥2.0时，相互作用视为协同作用。对于三重组合协同作用测量值，在标准剂量矩阵格式中，在固定浓度(50nM)的西妥昔单抗的存在下，测量化合物A与化合物B间的协同作用。
实施例3
在皮下HT-29人类结肠直肠癌异种移植模型中进行B-RAF抑制剂(化合物A)、PI3K-α抑制剂(化合物B)和西妥昔单抗间的治疗相互作用的评估。据报告，这些细胞对于V600E突变B-RAF(1799T>A，在BRAF中)、P449T突变PI3K-α(1345C>A，在PIK3CA中)和APC的点突变和插入是杂合的；对于SMAD4和TP53的点突变是纯合的。在改变常与肿瘤形成相关的59个其他基因中未发现其他可能的致癌突变。
将化合物A储存在室温下和以2.0mg/mL悬浮于含于去离子水中的0.5％羧甲基纤维素(CMC)和0.5％80(媒剂1)中。每两周制备新鲜悬浮液并储存在室温下。
化合物B储存在4℃和以2.5mg/mL悬浮于含于去离子水中的0.5％甲基纤维素(媒剂2)中。每周制备新鲜悬浮液并储存在4℃下。
西妥昔单抗(ImClone/Bristol Myers Squibb,2mg/mL，批号10COO39SA)在研究开始时等分试样并储存在4℃下；在每个给药日使用新制分液。
在每个治疗日，通过利用5％右旋糖水溶液10倍稀释室内制备的紫杉醇母液(30mg/mL紫杉醇，含于50％乙醇:50％EL中)，新制备以3mg/mL给药的紫杉醇溶液。针对一组，一次性新鲜制备给药溶液。
各药物以单一剂量水平，个别地和以双重和三重组合施用，在患有确诊的皮下肿瘤的雌性裸鼠中在第1天(D1)开始。在该研究的持续期监测体重(BW)和健康，和每周测量肿瘤体积两次。在D29，在利用化合物A的最后一次给药之后的4和24h，对动物进行安乐死处理并在各时间点从每组三只动物中获得肿瘤。由介于D1与D29之间的平均肿瘤体积变化测定疗效。棱柱概括测试结果在P>0.05下不显著(ns)，在0.01<P≦0.05下显著(标记“*”)，在0.001<P≦0.01下非常显著(“**”)和在P≦0.001下极显著(“***”)。结果记录在下表中。
在完成化合物A的给药的D29测定治疗疗效。为了统计分析，测定每只动物的介于D1(开始给药)与终点日之间的肿瘤体积差ΔTV。对于每个治疗组，通过下列关系中的一种计算在终点日的反应：
T/C(％)＝100xΔT/ΔC，对于ΔT>0
T/T0(％)＝100xΔT/T0，对于ΔT<0，
其中
ΔT＝(在终点日的治疗组的平均肿瘤体积)–(在D1的治疗组的平均肿瘤体积)，
ΔC＝(在终点日的对照组的平均肿瘤体积)–(在D1的对照组的平均肿瘤体积)，和
T0＝在D1的治疗组的平均肿瘤体积。
T/T0值是负的，代表一组的净肿瘤减少。40％或更小的T/C值表明潜在的治疗活性。
对组合疗法的反应(第5至8组)
在第5组，化合物A与化合物B的双重组合产生366mm3的ΔT，相当于39％T/C，和不显著的中值肿瘤生长抑制。相比第2组的化合物A单一疗法和第3组的化合物B单一疗法，该组合的改进不显著。
在第6组，化合物A与西妥昔单抗的双重组合产生114mm3的ΔT，相当于12％T/C，和显著抑制(P<0.01)。相比第2组的化合物A单一疗法和第4组的西妥昔单抗单一疗法，该组合的改进显著(P<0.01)。
在第7组，化合物B与西妥昔单抗的双重组合产生459mm3的ΔT，相当于49％T/C，和不显著抑制。相比第3组的化合物B单一疗法和第4组的西妥昔单抗单一疗法，该组合的改进不显著。
在第8组，化合物A、化合物B和西妥昔单抗的三重组合产生–3mm3的ΔT，相当于–2％T/T0，和显著活性(P<0.001)。相比第2组的化合物A单一疗法(P<0.001)、第3组的化合物B单一疗法(P<0.01)和第4组的西妥昔单抗单一疗法(P<0.001)，该组合的改进显著。此外，相比第5组的化合物A/化合物B和第7组的化合物B/西妥昔单抗的双重组合改进显著(P<0.01)，且相比第6组的化合物A/西妥昔单抗的双重组合改进不显著。

Claims (16)

1.一种药物组合，其包含：
(a)下式的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，
(b)EGFR抑制剂，和任选地
(c)PI3K-α抑制剂，
同时、单独或依序施用。
2.根据权利要求1的组合，其中该EGFR抑制剂是埃罗替尼或单克隆抗体。
3.根据权利要求2的组合，其中该EGFR抑制剂是选自由西妥昔单抗和帕尼单抗组成的组的单克隆抗体。
4.根据权利要求3的组合，其中该EGFR抑制剂是西妥昔单抗。
5.根据权利要求1的组合，其中该PI3K抑制剂是式I的化合物
其中
A表示选自下组的杂芳基：
R1表示下列取代基的中的一种：(1)未取代或取代的，优选取代的C1-C7-烷基，其中这些取代基独立地选自一或多个，优选地1至9个下列部分：氘、氟，或1至2个下列部分C3-C5-环烷基；(2)任选取代的C3-C5-环烷基，其中所述取代基独立地选自一或多个，优选1至4个下列部分：氘、C1-C4-烷基(优选甲基)、氟、氰基、氨基羰基；(3)任选取代的苯基，其中所述取代基独立地选自一或多个，优选1至2个下列部分：氘、卤素、氰基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)任选被单或二取代的胺；其中所述取代基独立地选自下列部分：氘、C1-C7-烷基(其未取代或被一或多个选自氘、氟、氯、羟基的取代基取代)、苯磺酰基(其未取代或被一或多个，优选一个C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基取代)；(5)取代的磺酰基；其中所述取代基选自下列部分：C1-C7-烷基(其未取代或被一或多个选自氘、氟的取代基取代)、吡咯烷基(其未取代或被一或多个选自氘、羟基、氧基的取代基取代；尤其被一个氧基取代)；(6)氟、氯；
R2表示氢；
R3表示(1)氢，(2)氟、氯，(3)任选取代的甲基，其中所述取代基独立地选自一或多个，优选1至3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基；
其中排除(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰氨1-({5-[2-(叔丁基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰氨)。
6.根据权利要求5的组合，其中该PI3K抑制剂是下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的组合，其中该EGFR抑制剂是西妥昔单抗。
8.根据权利要求1的药物组合，其用于治疗有需要的对象中的增殖性疾病。
9.根据权利要求1的药物组合，其用于制备治疗增殖性疾病的药物。
10.根据权利要求9的药物组合，其中该增殖性疾病的特征是B-Raf突变。
11.根据权利要求10的药物组合，其中该B-Raf突变是V600突变。
12.根据权利要求11的药物组合，其中该增殖性疾病是结肠直肠癌。
13.一种根据权利要求1的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
14.一种在人类患者中治疗特征为B-Raf突变的增殖性疾病的方法，其包括同时、单独或依序施用治疗有效量的
(a)下式的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，
(b)EGFR抑制剂，和任选地
(c)PI3K-α抑制剂。
15.根据权利要求14的方法，其中该B-Raf突变是V600突变。
16.根据权利要求15的方法，其中该增殖性疾病是结肠直肠癌。
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