JP6342396B2 - B−Raf阻害薬、EGFR阻害薬及び場合によってはPI3K−α阻害薬を含む組合せ医薬 - Google Patents
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Description
(a)式
(b)EGFR阻害薬、及び場合によっては
(c)PI3K阻害薬
を含む治療用組合せに関する。
(a)式
(b)EGFR阻害薬、及び場合によっては
(c)PI3K阻害薬、特に選択的PI3Kα阻害薬
を含む治療用組合せに関する。
Aは、
R1は、以下の置換基:(1)非置換である又は置換されている、好ましくは置換されているC1〜C7−アルキル(ここで、前記置換基は、以下の部分:重水素、フルオロの1個若しくは複数、好ましくは1〜9個、又は以下の部分C3〜C5−シクロアルキルの1〜2個から独立して選択される);(2)場合によって置換されているC3〜C5−シクロアルキル(前記置換基は、以下の部分:重水素、C1〜C4−アルキル(好ましくはメチル)、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルの1個又は複数、好ましくは1〜4個から独立して選択される);(3)場合によって置換されているフェニル(ここで、前記置換基は、以下の部分:重水素、ハロ、シアノ、C1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルキルアミノ、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノ、C1〜C7−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノカルボニル、C1〜C7−アルコキシの1個又は複数、好ましくは1〜2個から独立して選択される);(4)場合によって一置換又は二置換されているアミン(ここで、前記置換基は、以下の部分:重水素、C1〜C7−アルキル(これは、非置換であるか、又は重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシからなる群から選択される1個若しくは複数の置換基で置換されている)、フェニルスルホニル(これは、非置換であるか、又は1個若しくは複数の、好ましくは1個のC1〜C7−アルキル、C1〜C7−アルコキシ、ジ(C1〜C7−アルキル)アミノ−C1〜C7−アルコキシで置換されている)から独立して選択される);(5)置換されているスルホニル(ここで、前記置換基は、以下の部分:C1〜C7−アルキル(これは、非置換であるか、又は重水素、フルオロからなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されている)、ピロリジノ(これは、非置換であるか、又は重水素、ヒドロキシ、オキソからなる群から選択される1個又は複数の置換基、特に1個のオキソで置換されている)から選択される);(6)フルオロ、クロロの1つを表し、
R2は、水素を表し、
R3は、(1)水素、(2)フルオロ、クロロ、(3)場合によって置換されているメチル(ここで、前記置換基は、以下の部分:重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノの1個又は複数、好ましくは1〜3個から独立して選択される)を表す]
の化合物である。
(a)式
(b)セツキシマブであるEGFR阻害薬と
の組合せに関する。
(a)式
(b)セツキシマブであるEGFR阻害薬と、
(c)式IのPI3K阻害薬、とりわけ式
の3剤組合せに関する。
(a)式
(b)セツキシマブであるEGFR阻害薬と
の組合せの治療有効量を投与するステップを含む、方法に関する。
(a)式
(b)セツキシマブであるEGFR阻害薬と、
(c)式IのPI3K阻害薬、とりわけ式
の3剤組合せの治療有効量を投与するステップを含む、方法に関する。
試験のスクリーニングフェーズに移行するためには、患者は、KRAS野生型ステータス及びBRAF V600変異について記入済みの証拠書類を有していなければならない。KRAS野生型ステータス及びBRAF V600変異は、局所的に新鮮な腫瘍生検材料(好ましい)又は入手可能な最新の保存腫瘍試料で得るべきである。試験に関連するいずれの分子プレスクリーニング法の前にも、分子プレスクリーニングについてのインフォームドコンセントに署名しなければならない(変異ステータスが本試験以外で既に評価された場合適用せず)。
治療期間は周期1の1日目に始まる。フェーズIIにおいては、試験治療は、無作為化後1週間以内に開始する。試験治療は28日周期中に実施し、疾患進行、許容されない毒性、インフォームドコンセントの撤回又は死亡まで継続する。
EOT時来診は、試験治療の最終実施後14日以内に行われる(セクション7.1.5)。時期尚早に中止せざるを得なかったとしても、参加患者は全てこの来診を完了しなければならない。
経過観察期間は、治療終了時来診後に始まり、生存経過観察を含む全ての経過観察評価が完了するまで続く。
a)患者集団
試験の両フェーズ、フェーズIb及びフェーズIIは、野生型KRAS及びBRAF V600変異を内包する転移性結腸直腸がん(mCRC)のある成人患者であって、抗新生物療法の前歴があるのにもかかわらず疾患が進行している、又はさらなる有効な標準的療法を利用できない成人患者において行う。
本試験の組み入れ適格患者は、以下の基準を全て満たさなければならない:
1.投薬開始時(フェーズIb)又は無作為化時(フェーズII)の年齢が18才以上
2.転移性結腸直腸がん(mCRC)の組織学的又は細胞学的証拠
3.少なくとも1つの以前の標準治療(standard of care)レジメン後の進行又はイリノテカンに基づくレジメンに不耐性
4.KRAS野生型及びBRAF V600E変異又は他の全てのBRAF V600変異についての記入済みの証拠書類
5.フェーズIIのみ:ベースラインの新鮮な腫瘍生検材料
6.RECIST第1.1版によって判定された、測定可能な疾患のエビデンス
注:以前の放射線療法又は他の局所療法(例えば、経皮アブレーション)の部位における病変は、病変進行が療法以後に記録されていないならば、測定可能とみなすべきではない。
7.平均余命が3カ月以上
8.ECOGパフォーマンスステータスが2以下
9.妊娠可能性のある全ての女性における試験治療の初回投与前72時間以内における血清妊娠検査が陰性
10.インフォームドコンセント用紙を理解し且つそれに自発的に署名することが可能、及び試験の来診スケジュール及び他のプロトコール要求事項に従うことが可能。書面でのインフォームドコンセントは、スクリーニング法の前に入手しなければならない。
本試験の適格患者は、以下の基準に合致してはならない:
1.フェーズIIのみ:セツキシマブ、パニツムマブ及び/又は他のEGFR阻害薬による以前の治療
2.フェーズIIのみ:RAF阻害薬、PI3K阻害薬及び/又はMEK阻害薬による以前の治療
3.症候性又は未治療の軟膜疾患
4.症候性脳転移。コルチコステロイド療法を受けない状態で無症候性であるこれらの状態について以前に治療された又は治療されていない患者は、登録を認める。脳転移は、画像法による検証で安定でなければならない(例えば、スクリーニング時に完了している脳MRI又はCTが、進行性脳転移についての最新エビデンスを示していない)。患者は、酵素誘導性抗てんかん薬を投与されていてはならない。
5.インスリン治療を必要する且つ/又は臨床徴候を有する若しくは空腹時血糖が140mg/dL/7.8mmol/L以上である、糖尿病患者、臨床的に重篤な妊娠糖尿病の既往歴がある患者、或いはステロイド誘発性糖尿病の記録がある患者
6.既知の急性又は慢性膵炎
7.以下のいずれかを含む臨床的に重篤な心臓病:
・ 治療を必要するうっ血性心不全(NYHAグレード≧2)、MUGAスキャン若しくはエコーによって測定されたLVEFが45%未満、又はコントロール不良の高血圧症(WHO−ISHガイドライン参照のこと)
・ 臨床的に重篤な心室性不整脈又は心房細動の既往歴又は存在
・ 臨床的に重篤な安静時徐脈
・ 試験薬開始前3カ月以内における不安定狭心症
・ 試験薬開始前3カ月以内における急性心筋梗塞(AMI)
・ QTcFが480ミリ秒超
8.スクリーニング/ベースラインにおいて以下の臨床検査値のいずれかを有する患者:
・ 好中球絶対数(ANC)が1,500/mm3[1.5×109/L]未満
・ 血小板が100,000/mm3[100×109/L]未満
・ ヘモグロビンが9.0g/dL未満
・ 血清クレアチニンが1.5×ULN超又は計算された若しくは直接測定されたCrClが50%LLN(正常下限)未満
・ 血清総ビリルビンが1.5×ULN超
・ AST/SGOT及び/若しくはALT/SGPTが2.5×ULN超、又は肝転移が見られる場合には、5×ULN超
9.経口化合物A/化合物Bの吸収を著しく変えるおそれがある、胃腸(GI)機能の障害又はGI疾患(例えば、潰瘍性疾患、コントロール不良の嘔気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除)。
10.以前の又は併発している悪性疾患。例外:適切に治療された皮膚の基底細胞がん若しくは扁平上皮細胞がん;治癒的に治療された若しくは治験登録前少なくとも3年間に再発のエビデンスがない子宮頸部上皮内癌;又は治癒的に治療された若しくは治験登録前少なくとも3年間に再発のエビデンスがない他の固形腫瘍。
11.妊娠女性又は保育中(授乳中)の女性(妊娠は、hCG臨床検査陽性(>5mIU/mL)によって確認される、受胎後から妊娠期間終了までの女性の状態と定義する)。
妊娠可能性のある女性(生理的に妊娠し得る全ての女性と定義される)は、本試験全体にわたって及び試験薬中止後3カ月間にわたって極めて有効な避妊方法を用いるのでなければ、本試験に参加させてはいけない。極めて有効な避妊方法としては、以下が挙げられる:
・ 全禁欲
・ 男性又は女性の不妊手術
・ 以下の任意の2つの組合せ(a+b又はa+c又はb+c)
a.経口、注入又は埋め込みによるホルモン避妊法の使用
b.子宮内避妊器具(IUD)又は子宮内システム(IUS)の留置
c.バリアー避妊法:コンドーム又は閉鎖キャップ(ペッサリー又は子宮頸管/膣円蓋キャップ)と殺精子フォーム剤/ゲル剤/フィルム剤/クリーム剤/腟坐剤との併用
閉経後女性は、本試験への参加を認める。以下の場合は、女性は、閉経後である又は妊娠可能性がないとみなす:適切な臨床プロフィール(例えば、適切な年齢、血管運動症状の既往歴)と共に12カ月間の自然無月経(自発的無月経)がある若しくは血清卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル40mIU/mL超と共に6カ月間の自発的無月経がある場合、又は外科的両側卵巣摘出を受けている(子宮摘出と共に又は子宮摘出は行わずに)若しくはスクリーニングの少なくとも6週間前に卵管結紮を受けている場合。卵巣摘出単独の場合は、女性の生殖ステータスがホルモンレベルの経過観察評価によって確認されている場合のみ、その女性は妊娠可能性がないとみなす。
12.性的に活発な男性は、薬物を摂取中及び治療停止後3カ月間にわたって、性交中にコンドームを使用しなければならず、この期間において子どもの父親となるべきでない。精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除が行われた男性も、コンドームの使用が必要である。
13.一過性脳虚血発作、脳血管性偶発症状(cerebrovascular accident)、深在性静脈血栓症又は肺塞栓症を含む血栓塞栓性又は脳血管性事象の、過去6カ月以内の既往歴。
14.試験薬の開始前4週間以内(ニトロソ尿素、マイトマイシンCの場合は6週間以内)に放射線療法(骨髄予備能の30%超を含む)、化学療法、生物学的療法(例えば、抗体)を受けたことがある患者、又は小分子治療薬若しくは治験薬で、試験薬の開始前の、その治験薬の半減期の5倍以内(又は半減期が不明の場合は4週間以内)の期間において連続的又は断続的に治療されたことがある患者、又はこのような療法の副作用(脱毛症以外)から回復していない患者。
15.試験薬開始前の最後の2週間以内に何らかの大手術を受けた患者、又は以前の手術から十分に回復していないであろう患者
16.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)への感染が分かっている
17.試験への参加若しくは試験薬の投与に関連してリスクを増加させる可能性がある、又は試験結果の解釈の妨げになり且つ治験責任医師の判断で患者が本試験に不適となる、他の重度、急性若しくは慢性の医学的若しくは精神医学的状態又は検査所見の異常。
a)試験治療
本試験において使用する治験薬は、化合物A及び化合物Bである。本試験で使用する他の薬物は、セツキシマブである。
試験治療は以下の通りである:
・ 2剤組合せ:化合物A及びセツキシマブ
・ 3剤組合せ:化合物A、化合物B及びセツキシマブ
患者は、以下のレジメンの1つに割り付ける(フェーズIb)か、又は無作為化する(フェーズII)。
・ 2剤組合せ:化合物A(1日1回又は1日2回)及びセツキシマブ(週1回(QW))
・ 3剤組合せ:化合物A(1日1回又は1日2回)、化合物B(1日1回又は1日2回)及びセツキシマブ(週1回)
化合物A及び化合物Bは、体重又は体表面積によるのではなく、均一の固定用量として、1日のスケジュール通りに(1日1回(QD))経口投与する。進行中の試験からの新しいエビデンスにより、1日2回(BID)レジメン(1つ又は複数)が好ましい可能性があることが示された場合には、本試験のフェーズIb部分において新しいコホートを利用できるようにすることによって、化合物A及び/又は化合物BのBIDレジメンをセツキシマブと組み合わせて検討することができる。各薬物のフェーズII部分に対しては、単一のRP2D及びスケジュールを選択する。
セツキシマブは、試験施設において施設基準に従って、週1回、各周期の1、8、15及び22日(±3日)目に静脈内投与する。前投薬は、セツキシマブ注入の30分前に、施設基準に従って記載された通りに行う。セツキシマブの初回投与用量(周期1の1日目)は、120分の静脈内注入として400mg/m2であり、続いて、週用量250mg/m2を60分間にわたって注入する。注入速度は、10mg/分を超えるべきでない。注入中及び注入終了後少なくとも1時間は、綿密なモニタリングが必要である。
上部消化管(GI管)のpHを変える可能性がある前投薬は、化合物A及び/又は化合物Bの溶解度、したがって、そのバイオアベイラビリティを変える可能性がある。これらの作用剤としては、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール)、H2拮抗薬(例えば、ラニチジン)及び制酸薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。したがって、化合物A(及び該当する場合には、化合物B)の経口投薬は、セツキシマブ及びその前投薬(好ましくはH1拮抗薬(例えば、ジフェンヒドラミン)とデキサメタゾン(10mgIV)の組合せに基づくべきである)の前に行う。化合物A(及び該当する場合には、化合物B)投与の時点からセツキシマブ前投薬の実施までは、最低1時間が経過しなければならない。セツキシマブ注入は、前投薬の0.5時間後(すなわち、化合物A/化合物B摂取の1.5時間後)に行うことが推奨される。
許容されない毒性、疾患進行を経験するまで及び/又は治験責任医師の裁量で若しくは同意の撤回で治療が中止されるまで、患者は試験薬による治療を継続できる。
開始用量の理論的根拠
(1)2剤組合せ
2剤組合せ試験薬の開始用量は、化合物Aが1日1回100mg、セツキシマブが静脈内注入として初回量400mg/m2(周期1の1日目)及びその後の週用量250mg/m2とする。これらの開始用量は、ヒトにおいて進行中の化合物Aについての最初の試験から入手可能なデータに基づき、転移性結腸直腸がんためのセツキシマブの推奨用量は、セツキシマブのラベルに準じる。単剤としての化合物A及びセツキシマブの用量−DLT(用量制限毒性)関係に関するその時点で入手可能な全ての情報、並びに組合せの毒性が予測できないことを考慮すると、DLT率の事前分布は、提示した開始用量の組合せは、過量投与制御を伴う用量漸増(escalation with overdose control)(EWOC)基準を満たすことを示している。
3剤組合せにおける化合物A、化合物B及びセツキシマブの開始用量は、3つの薬物全てに関して入手可能な全データに基づく。化合物A及びセツキシマブはそれぞれ、2剤組合せの測定されたMTD/RP2Dの50%及び100%で投与する。化合物Bの開始用量は、1日1回100mgと見積もられ、これは、フェーズI臨床試験中に特定された、固形腫瘍患者に投与された化合物Bの単剤MTDの25%である。
下記表は、本試験中に評価し得る2剤(化合物A、セツキシマブ)組合せ及び3剤(化合物A、化合物B、セツキシマブ)組合せの試験治療に関する開始用量及び暫定的用量レベルを記載している。セツキシマブの用量は漸増するのではなく、減少させることがある。最適な安全性及び忍容性データ、薬物動態データ並びに薬力学的データを提供するためにこのような変更が必要と判断される場合には、その時点で指定されていない追加の用量レベルを登録すること、及び既に試験された用量レベルで追加の患者を登録することが可能である。
T/C(%)=100×ΔT/ΔC (ΔT>0の場合)
T/T0(%)=100×ΔT/T0 (ΔT<0の場合)
[式中、
ΔT=(終了点の日における治療群の平均腫瘍体積)−(D1における治療群の平均腫瘍体積)、
ΔC=(終了点の日における対照群の平均腫瘍体積)−(D1における対照群の平均腫瘍体積)、
T0=D1における治療群の平均腫瘍体積]
の1つによって計算した。
群5では、化合物Aは、化合物Bとの2剤組合せにおいて、ΔT 366mm3という結果をもたらした。これは、T/C 39%及び有意でない腫瘍成長阻害中央値に相当する。この組合せは、群2における化合物Aの単剤療法及び群3における化合物Bの単剤療法を、有意でないが改善した。
Claims (12)
- 同時投与、個別投与又は逐次投与のための、
(a)式
のB−Raf阻害薬又は医薬として許容されるその塩、
(b)セツキシマブ又はエルロチニブであるEGFR阻害薬、及び
(c)化合物B
又は医薬として許容されるその塩であるPI3K−α阻害薬
を含む組合せ医薬。 - EGFR阻害薬が、エルロチニブである、請求項1に記載の組合せ医薬。
- EGFR阻害薬が、セツキシマブである、請求項1に記載の組合せ医薬。
- それを必要とする対象における増殖性疾患の治療に使用するための、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 増殖性疾患の治療用の医薬品の調製に使用するための、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 増殖性疾患がB−Raf変異を特徴とする、請求項5に記載の組合せ医薬。
- B−Raf変異がV600変異である、請求項6に記載の組合せ医薬。
- 増殖性疾患が結腸直腸がんである、請求項7に記載の組合せ医薬。
- 増殖性疾患の治療用の医薬品の製造のための、請求項1に記載の組合せ医薬の使用。
- ヒト患者における増殖性疾患の治療用の医薬品の製造のための、
(a)式
のB−Raf阻害薬又は医薬として許容されるその塩、
(b)セツキシマブ又はエルロチニブであるEGFR阻害薬、及び
(c)化合物B
又は医薬として許容されるその塩であるPI3K−α阻害薬
の使用であって、前記増殖性疾患がB−Raf変異を特徴とする、使用。 - B−Raf変異がV600変異である、請求項10に記載の使用。
- 増殖性疾患が結腸直腸がんである、請求項11に記載の使用。
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