BR112021001233A2

BR112021001233A2 - método para tratar câncer em um paciente, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 e quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077

Info

Publication number: BR112021001233A2
Application number: BR112021001233-8A
Authority: BR
Inventors: Susan Greene; Stephanie Joo; Jennifer Schutzman
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2018-07-23
Filing date: 2019-07-19
Publication date: 2021-04-20
Also published as: AU2019310335A1; AU2019310335A8; EP3826622A1; JP2024001009A; JP2021532139A; CA3106273A1; TW202011966A; IL280158A; KR20210035211A; CN117281814A; MX2021000847A; CN112533596A; WO2020023297A1; US20210252013A1

Abstract

São descritos neste documento métodos para tratar pacientes com câncer mutante PIK3CA por administração de metformina e um inibidor de PI3K, GDC-0077.

Description

“MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER EM UM PACIENTE, USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE GDC-0077 E QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE GDC-0077”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício prioritário dos Pedidos Provisórios dos Estados Unidos, número de série 62/702.197, depositado em 23 de julho de 2018 e número de série 62/742.636, depositado em 8 de outubro de 2018, que estão incorporados neste documento em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A invenção refere-se genericamente ao tratamento de pacientes com câncer mutante PIK3CA por administração de metformina e um inibidor de PI3K, GDC-0077.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] A fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) é uma quinase lipídica que, após ativação por receptores do fator de crescimento e integrinas, regula a proliferação, sobrevivência e migração celular. PI3K catalisa a fosforilação de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para gerar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), um segundo mensageiro envolvido na fosforilação de AKT e outros componentes na via AKT/mTOR (Cantley LC Science (2002) 296(5573):1655−1657; Guertin DA, et al. (2007) Cancer Cell 12:9−22). PI3K e seus efetores a jusante, AKT e mTOR, são nós principais na via de sinalização PI3K/AKT/mTOR e são críticos para a modulação do ciclo celular, crescimento celular, metabolismo, motilidade e sobrevivência (Rameh, et al. (1999) J. Biol Chem. 274:8347-8350; Cantrell DA (2001) J Cell Sci 114:1439−1445; Hanahan D, et al. (2011) Cell 144:646−674; Vanhaesebroeck B, et al. (2012) Nat Rev Mol Cell Biol 13:195−203).

[0004] PI3K é um heterodímero que consiste nas subunidades p85 e p110 (Otsu et al. (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al. (1992) Cell 70:419-

429). Quatro PI3Ks de Classe I distintas foram identificadas, designadas PI3K (alfa), (beta), (delta), e (gama), cada uma consistindo em uma subunidade catalítica distinta de 110 kDa e uma subunidade reguladora p85. Essas quatro isoformas são o produto de quatro genes: PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, e PIK3CG. Cada uma das três das subunidades catalíticas, ou seja, p110 alfa, p110 beta e p110 delta, interage com a mesma subunidade reguladora, p85; enquanto que p110 gama interage com uma subunidade reguladora distinta, p101. Os padrões de expressão de cada uma dessas PI3Ks em células e tecidos humanos são distintos. Em cada um dos subtipos PI3K alfa, beta e delta, a subunidade p85 atua para localizar PI3K na membrana plasmática pela interação de seu domínio SH2 com resíduos de tirosina fosforilados (presentes em um contexto de sequência apropriado) em proteínas alvo (Rameh et al (1995) Cell, 83:821-30; Volinia et al. (1992) Oncogene, 7:789-93).

[0005] A desregulação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR através de vários mecanismos diferentes foi descrita em tumores malignos sólidos, incluindo mutações ativadoras e transformadoras, bem como amplificação, de PIK3CA que codifica a subunidade p110 alfa de PI3K (Gustin J,P et al. (2008) Curr Cancer Drug Targets 8:733−740; Yuan TL, (2008) Oncogene 27:5497-5510; Courtney KD, et al. (2010) J Clin Oncol 28:1075- 1083). As mutações de ativação no gene PIK3CA ocorrem principalmente nos éxons 9 e 20 (regiões de "ponto de acesso"), que codificam os domínios helicoidal e quinase da proteína PI3K alfa (Bachman KE, et al. (2004) Cancer Biol Ther 3:772−5; Samuels Y, et al. (2004) Science 304:554).

[0006] Até 70% dos cânceres de mama têm alguma forma de aberração molecular da via PI3K/AKT/mTOR (Cancer Genome Atlas Network 2012). A hiperativação da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR mostrou promover resistência de novo e adquirida à terapia endócrina em linhagens celulares de câncer de mama ER+ e modelos de xenoenxerto (Sabnis G, et al.

(2007) Clin Cancer Res 13: 2751−2757), e o bloqueio simultâneo da via PI3K/AKT/mTOR intensifica a atividade anti-tumoral (Boulay A, et al. (2005) Clin Cancer Res 11: 5319−5328), indicando o bloqueio da sinalização da via PI3K/AKT/mTOR pode ter um benefício terapêutico em pacientes com câncer de mama ER+.

[0007] A via PI3K/AKT/PTEN é um alvo atraente para o desenvolvimento de fármacos contra o câncer, uma vez que se espera que tais agentes inibam a proliferação celular, reprimam os sinais das células do estroma que fornecem sobrevivência e quimiorresistência das células cancerosas, para reverter a repressão da apoptose e superar resistência intrínseca das células cancerosas a agentes citotóxicos. Há uma necessidade de moduladores adicionais de PI3K (isoforma alfa) que são úteis para o tratamento de câncer, particularmente, um inibidor de PI3K que é seletivo para tumores que expressam PI3K mutantes em relação a células que expressam PI3K não mutantes. Há uma necessidade especial de tal agente que iniba seletivamente a isoforma PI3K em relação às isoformas PI3K, PI3K e PI3K, o que pode resultar em uma janela terapêutica intensificada.

[0008] A hiperglicemia é uma toxicidade limitante da dose associada ao tratamento com inibidores de PI3K alfa (Juric D, et al. (2013) Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 6-10 de abril de 2013; Washington, DC. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2013b; 73 (8 Supl): Resumo de nº LB-64). Diretrizes de gestão para hiperglicemia com inibidores da via PI3K recomendaram metformina como tratamento de primeira linha (Hostalek U, et al. (2015) Drugs 75: 1071-1094; Busaidy et al. (2012) J Clin Oncol 30:2919−28). A mitigação ou gestão de um efeito hiperglicêmico pode fornecer oportunidades adicionais para o tratamento do câncer com inibidores de PI3K alfa. Maximizar o benefício terapêutico, ao mesmo tempo que minimiza as toxicidades relacionadas ao tratamento, é particularmente importante em câncer de mama HR+/negativo para HER2 em que os períodos de tratamento podem ser longos.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[0009] A invenção fornece métodos para tratar pacientes com câncer com um inibidor de PI3K, GDC-0077, após o tratamento com a medicação anti-hiperglicêmica metformina para mitigar ou controlar a hiperglicemia.

[00010] Um aspecto da invenção é um método para tratar câncer em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi previamente tratado com metformina, e GDC- 0077 tem a estrutura: .

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES EXEMPLARES

[00011] Será feita agora referência em detalhes a certas modalidades da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas anexas. Embora a invenção seja descrita em conjunto com as modalidades enumeradas, será entendido que elas não se destinam a limitar a invenção a essas modalidades. Pelo contrário, a invenção se destina a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção conforme definido pelas reivindicações.

Um técnico no assunto reconhecerá muitos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento, que podem ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não está de forma alguma limitada aos métodos e materiais descritos. No caso de uma ou mais da literatura incorporada, patentes e materiais semelhantes diferirem ou contradizerem este pedido, incluindo, mas não se limitando a, termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou similares, este pedido prevalece.

DEFINIÇÕES

[00012] As palavras "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo" e "incluir", quando usadas neste relatório específico e reivindicações, destinam-se a especificar a presença de recursos, números inteiros, componentes ou etapas declarados, mas não impede a presença ou adição de um ou mais outros recursos, números inteiros, componentes, etapas ou grupos dos mesmos.

[00013] Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a tratamento terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) uma alteração fisiológica indesejada ou distúrbio, tal como o crescimento, desenvolvimento ou disseminação do câncer. Para os fins desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estado de doença estabilizado (ou seja, sem agravamento), atraso ou desaceleração da progressão da doença, melhoria ou paliação do estado da doença e remissão (seja parcial ou total), seja detectável ou indetectável.

"Tratamento" também pode significar prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber tratamento.

Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já têm o distúrbio, bem como aqueles propensos a ter o distúrbio ou aqueles nos quais o distúrbio deve ser prevenido.

[00014] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" denota uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio em particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em particular, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em particular descritos neste documento. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, diminuir até certo ponto e preferencialmente parar) a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (isto é, diminuir até certo ponto e de preferência parar) a metástase do tumor; inibir, até certo ponto, o crescimento do tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Na medida em que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar células cancerosas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para a terapia do câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando o tempo de progressão da doença (TTP) e/ou determinando a taxa de resposta (RR).

[00015] O termo “detecção” inclui quaisquer meios de detecção, incluindo a detecção direta e indireta.

[00016] O termo "prognóstico" é usado neste documento para referir-se à previsão da probabilidade de morte ou progressão atribuível ao câncer, incluindo, por exemplo, recorrência, disseminação metastática e resistência a fármacos de uma doença neoplásica, tal como câncer.

[00017] O termo "previsão" (e variações, tais como previsão) é usado neste documento para referir-se à probabilidade de que um paciente responderá favoravelmente ou desfavoravelmente a um fármaco ou conjunto de fármacos. Em uma modalidade, a previsão refere-se à extensão dessas respostas. Em outra modalidade, a previsão refere-se a se e/ou à probabilidade de um paciente sobreviver após o tratamento, por exemplo, tratamento com um agente terapêutico particular e/ou remoção cirúrgica do tumor primário e/ou quimioterapia por um determinado período de tempo sem recorrência do câncer. Os métodos preditivos da invenção podem ser usados clinicamente para tomar decisões de tratamento, escolhendo as modalidades de tratamento mais apropriadas para qualquer paciente em particular. Os métodos preditivos da presente invenção são ferramentas valiosas para prever se um paciente provavelmente responderá favoravelmente a um regime de tratamento, tal como um determinado regime terapêutico, incluindo, por exemplo, a administração de um determinado agente terapêutico ou combinação, intervenção cirúrgica, quimioterapia, etc., ou se é provável a sobrevivência a longo prazo do paciente, seguindo um regime terapêutico.

[00018] O termo "resistência aumentada" a um agente terapêutico ou opção de tratamento particular, quando usado de acordo com a invenção, significa resposta diminuída a uma dose padrão do fármaco ou a um protocolo de tratamento padrão.

[00019] A "resposta do paciente" pode ser avaliada usando qualquer ponto final que indique um benefício para o paciente, incluindo, sem limitação, (1) inibição, até certo ponto, do crescimento do tumor, incluindo desaceleração ou parada completa do crescimento; (2) redução do número de células tumorais; (3) redução no tamanho do tumor; (4) inibição (por exemplo, redução, desaceleração ou parada completa) da infiltração de células tumorais em órgãos periféricos adjacentes e/ou tecidos; (5) inibição (por exemplo, redução, desaceleração ou parada completa) de metástases; (6) intensificação da resposta imune antitumoral, que pode, mas não necessariamente, resultar na regressão ou rejeição do tumor; (7) alívio, até certo ponto, de um ou mais sintomas associados ao tumor; (8) aumento no tempo de sobrevida após o tratamento; e/ou (9) diminuição da mortalidade em um determinado ponto do tempo após o tratamento.

[00020] Um “biomarcador” é uma característica que é objetivamente medida e avaliada como um indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica. Os biomarcadores podem ser de vários tipos: preditivos, prognósticos ou farmacodinâmicos (PD). Os biomarcadores preditivos predizem quais pacientes têm probabilidade de responder ou se beneficiar de uma terapia específica. Os biomarcadores prognósticos predizem o curso provável da doença do paciente e podem orientar o tratamento. Os biomarcadores farmacodinâmicos confirmam a atividade do fármaco e permitem a otimização da dose e do esquema de administração.

[00021] "Mudança" ou "modulação" do status de um biomarcador, incluindo uma mutação de PIK3CA ou um conjunto de mutações de PIK3CA, conforme ocorre in vitro ou in vivo, é detectada pela análise de uma amostra biológica usando um ou mais métodos comumente empregados no estabelecimento da farmacodinâmica (PD), incluindo: (1) sequenciamento do DNA genômico ou produtos de PCR transcritos reversamente da amostra biológica, em que uma ou mais mutações são detectadas; (2) avaliação dos níveis de expressão genética por quantificação do nível de mensagem ou avaliação do número de cópias; e (3) análise de proteínas por imuno- histoquímica (IHC), imunocitoquímica, ELISA ou espectrometria de massa, em que a degradação, estabilização ou modificações pós-tradução das proteínas, tais como fosforilação ou ubiquitinação, são detectadas.

[00022] Os termos “câncer” e “cancerígeno” referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é normalmente distinguida por crescimento celular desregulado. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides.

Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epiteliais), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão, carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer renal ou renal, câncer de próstata, câncer de vulva, câncer de tireide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, bem como câncer de cabeça e pescoço. O câncer gástrico, conforme usado neste documento, inclui câncer de estômago, que pode se desenvolver em qualquer parte do estômago e pode se espalhar por todo o estômago e para outros órgãos; particularmente, o esôfago, pulmões, nódulos linfáticos e fígado.

[00023] Um "agente quimioterapêutico" é um composto biológico (molécula grande) ou químico (molécula pequena) útil no tratamento do câncer, independentemente do mecanismo de ação.

[00024] O termo "mamífero" inclui, mas não está limitado a, humanos, camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos e ovelhas.

[00025] O termo "bula" é usado para referir-se a instruções normalmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, terapia combinada, contra-indicações e/ou advertências relativas ao uso de tais produtos terapêuticos.

[00026] A frase "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usada neste documento, refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Os sais exemplares incluem, mas não estão limitados a sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido,

isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, "mesilato" de metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (ou seja, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, tal como um íon acetato, um íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto parental. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Os casos em que vários átomos carregados fazem parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter vários contra-íons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.

[00027] O sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica. Por exemplo, o tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa- hidroxiácido, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p- toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares. Ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis ou aceitáveis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.)

Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurique: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., no site deles). Estas divulgações são incorporadas neste documento por referência às mesmas.

[00028] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero a ser tratado com ela.

[00029] O termo "sinérgico", conforme usado neste documento, refere-se a uma combinação terapêutica que é mais eficaz do que os efeitos aditivos de dois ou mais agentes individuais. A determinação de uma interação sinérgica entre um composto de GDC-0077 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes quimioterápicos pode ser baseada nos resultados obtidos a partir dos ensaios descritos neste documento. Os resultados destes ensaios podem ser analisados usando o método de combinação de Chou e Talalay e Análise de Efeito de Dose com software CalcuSyn® para obter um Índice de Combinação (Chou e Talalay, 1984, Adv.

Enzyme Regul. 22:27-55). As combinações fornecidas por esta invenção foram avaliadas em vários sistemas de ensaio e os dados podem ser analisados usando um programa padrão para quantificar o sinergismo, adivismo e antagonismo entre os agentes anticâncer descritos por Chou e Talalay, em "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy, "Academic Press, 1987, Capítulo 2. Valores do índice de combinação menores que 0,8 indicam sinergia, valores maiores que 1,2 indicam antagonismo e valores entre 0,8 e

1,2 indicam efeitos aditivos. A terapia combinada pode fornecer “sinergia” e se mostrar “sinérgica”, ou seja, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária combinada; (2) liberados por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberado em terapia alternada, um efeito sinérgico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou administrados sequencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja, em série, enquanto na terapia combinada, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto. Os efeitos da combinação foram avaliados usando o modelo de independência BLISS e o modelo de agente único (HSA) mais alto (Lehár et al. 2007, Molecular Systems Biology 3:80). Os escores BLISS quantificam o grau de potenciação de agentes únicos e um escore BLISS > 0 sugere maior do que aditividade simples. Uma pontuação HSA > 0 sugere um efeito de combinação maior do que o máximo das respostas de agente único nas concentrações correspondentes.

FÁRMACOS DE ENSAIO CLÍNICO

[00030] Existem cinco produtos de medicamento investigacional (PMI) a serem usados neste ensaio: GDC-0077, palbociclibe (IBRANCE®, Pfizer Co.), letrozol (FEMARA, Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), e metformina.

GDC-0077:

[00031] O GDC-0077 é um inibidor seletivo potente, oralmente biodisponível, de estágio clínico, da isoforma PI3K alfa de Classe I, com inibição bioquímica  300 vezes menos potente para outras isoformas PI3K beta, delta e gama de Classe I e maior potência em células tumorais com PI3K mutante sobre células PI3K do tipo selvagem (WT) (Braun, M. et al. “Discovery of GDC-0077: A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein” Abstracts of Papers, 254ª ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, EUA, 20-24 de agosto de 2017, MEDI-22; Garland, K. et al. “Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors” Abstracts of Papers, 254ª ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, EUA, 20-24 de agosto de 2017, MEDI-103; Hong, R. et al.

"GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies" 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium, 5 a 9 de dezembro 2017, San Antonio, TX, número da publicação do resumo: PD4-14; Edgar, K. et al. “Preclinical characterization of GDC-0077, a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development“ Cancer Research 77(Suplemento 13): Resumo 156 Julho de 2017).

[00032] GDC-0077 (Número de registro CAS 2060571-02-8, Genentech, Inc., US 9650393; nomeado como (S)-2-((2-((S)-4-(difluorometil)-2- oxo-oxazolidin-3-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- il)amino)propanamida, tem a estrutura: GDC-0077

[00033] GDC-0077 exerce sua atividade ligando-se ao sítio de ligação de ATP de PI3K, inibindo assim a fosforilação de 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) a 3,4,5-trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3) ligados a membrana. A inibição da fosforilação de PIP2 em PIP3 diminui a ativação a jusante de AKT e pS6, resultando na diminuição da proliferação celular, metabolismo e angiogênese. Estudos não clínicos demonstram que GDC-0077 degrada especificamente o mutante p110 alfa, inibe a proliferação e induz a apoptose de linhagens celulares de câncer de mama mutante PIK3CA, inibe o crescimento do tumor em modelos de xenoenxerto de mama humano que abrigam mutações PIK3CA e reduz os marcadores da via PI3K a jusante, incluindo pAKT (forma fosforilada de AKT), pPRAS40 e pS6.

FULVESTRANT:

[00034] Fulvestrant é um antagonista de ER e um tratamento eficaz para pacientes na pós-menopausa com câncer de mama HR+ que é relativamente bem tolerado. As toxicidades esperadas para GDC-0077 e fulvestrant não se sobrepõem. É importante testar o GDC-0077 em combinação com letrozol e fulvestrant, uma vez que essas terapias endócrinas têm diferentes mecanismos de ação, diferentes propriedades de PK e diferentes potenciais de interações medicamentosas (DDIs) com GDC-0077.

[00035] Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca, nº de registro CAS 129453-61-8) é aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de mama positivo para receptor de hormônio (HR+) metastático em mulheres na pós- menopausa com progressão da doença após terapia antiestrogênica (Kansra (2005) Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27–36; Flemming et al. (2009) Breast Cancer Res Treat. maio; 115 (2): 255-68; Valachis et al. (2010) Crit Rev Oncol Hematol. mar;73(3):220-7). O fulvestrant é um antagonista do receptor de estrogênio (ER) sem efeitos agonistas, que atua tanto pela regulação negativa quanto pela degradação do receptor de estrogênio (Croxtall (2011) Drugs 71(3):363–380). Fulvestrant também é um regulador negativo do receptor de estrogênio (SERD).

[00036] Fulvestrant é denominado como (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil]nonil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol e tem a estrutura:

[00037] O fulvestrant pertence a uma classe de antagonistas esteroidais reversíveis do ER que compete diretamente com o estrogênio pela ligação ao ER e é desprovido das propriedades agonistas parciais do tamoxifeno. Ao se ligar ao ER, ele bloqueia a sinalização do estrogênio e aumenta a degradação da proteína do ER. A afinidade do fulvestrant pelo ER é aproximadamente 100 vezes maior do que a do tamoxifeno (Howell et al.

(2000) Cancer 89: 817-25). O fulvestrant (250 mg uma vez por mês) foi aprovado pelo FDA em 2002 e pela EMA em 2004 para o tratamento de câncer de mama positivo para HR metastático em mulheres na pós-menopausa com progressão da doença após terapia antiestrogênica. Em estudos multicêntricos de Fase III, verificou-se que o fulvestrant é pelo menos equivalente ao anastrozol (um IA não esteroide) no cenário de segunda linha (Howell et al.

(2002) J Clin Oncol 20: 3396-3403; Osborne CK, et al. (2002) J Clin Oncol 20: 3386-95). O fulvestrant também é tão ativo quanto o tamoxifeno para o tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado (Howell et al. (2004) J Clin Oncol 22: 1605-1613) e exibe um nível de atividade em pacientes no cenário de doença metastática pós-IA semelhante ao do exemestano de IA não esteroide (Chia et al. (2008) J Clin Oncol 26: 1664-1670). O fulvestrant em altas doses (500 mg uma vez por mês) demonstrou ser pelo menos tão eficaz quanto o anastrozol em termos de taxa de benefício clínico (CBR) e taxa de resposta geral e estar associado a um tempo significativamente maior de progressão para o tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama positivo para HR avançado (Robertson et al. (2009) J Clin Oncol 27: 4530-4535). Fulvestrant em altas doses demonstrou recentemente sobrevida livre de progressão (SLP) superior em mulheres com câncer de mama avançado positivo para ER tratadas com 500 mg versus pacientes tratadas com 250 mg (Di Leo et al. (2010) J Clin Oncol 28: 4594-4600). O fulvestrant (250 mg e 500 mg) foi bem tolerado nesses estudos e produziu menos efeitos estrogênicos do que o tamoxifeno e resultou em menos artralgia do que o anastrozol de IA (Osborne et al. (2002) J Clin Oncol 20:3386-3395). Esses resultados levaram à aprovação de 500 mg de fulvestrant administrado uma vez por mês como a dose recomendada atualmente aprovada nos Estados Unidos e na União Europeia (em 2010) para mulheres na pós-menopausa cuja doença se espalhou após o tratamento com um IA. Esses estudos demonstram que o fulvestrant é uma importante opção de tratamento para pacientes com câncer de mama avançado e, como tal, é considerado uma terapia de controle adequada para o presente estudo.

PALBOCICLIBE:

[00038] Palbociclibe é um inibidor seletivo das quinases dependentes de ciclina CDK4 e CDK6 (Finn et al.(2009) Breast cancer research: BCR 11 (5):R77; Rocca et al. (2014) Expert Opin Pharmacother 15 (3):407–20; US 6936612; US 7863278; US 7208489; US 7456168). O palbociclibe pode ser preparado e distinguido como descrito em US 7345171. IBRANCE® é aprovado para o tratamento do câncer de mama.

[00039] Palbociclibe (PD-0332991, IBRANCE®, Pfizer, Inc., nº de registro CAS 571190-30-2), nomeado como 6-acetyl-8-ciclopentil-5-metil-2-(5- (piperazin-1-il)piridin-2-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tem a estrutura:

[00040] Palbociclibe é um inibidor de CDK4/6 e, em combinação com letrozol ou fulvestrant, um tratamento eficaz para pacientes na pós- menopausa com câncer de mama HR+ (positivo) /HER2− (negativo). Em combinação com letrozol ou fulvestrant, a principal toxicidade do palbociclibe é a neutropenia (Finn et al. (2015) Lancet Oncol 16:25−35; Turner et al. (2015) N Engl J Med 373: 209−19). Em combinação com letrozol, 36% dos pacientes necessitaram 1 redução de dose de palbociclibe; retenções de dose e atrasos no ciclo foram relatados em 70% e 68% dos pacientes, respectivamente (Finn et al. (2016) J Clin Oncol 34 (suppl; abstr 507)). Em combinação com fulvestrant, 34% dos pacientes necessitaram  1 redução de dose de palbociclibe; retenções de dose e atrasos no ciclo foram relatados em 54% e 36% dos pacientes, respectivamente (Cristofanilli et al. (2016) Lancet Oncol 17: 425−39). A mielossupressão é uma toxicidade potencial de GDC-0077. Em uma modalidade do estudo, os pacientes inscritos no escalonamento de dose de GDC-0077 e a expansão da coorte de dose em combinação com palbociclibe e letrozol ou em combinação com palbociclibe e fulvestrant têm triagem adequada de contagens de neutrófilos, hemoglobina e plaquetas e têm hemograma completo com diferencial monitorado frequentemente durante o tratamento do estudo.

LETROZOL:

[00041] Letrozol é um tratamento eficaz para pacientes na pós- menopausa com câncer de mama HR+ que é relativamente bem tolerado. As toxicidades esperadas para GDC-0077 e letrozol não se sobrepõem. Letrozol

(FEMARA®, Novartis Pharm.) é um inibidor oral não esteroide da aromatase para o tratamento de câncer de mama com resposta hormonal após cirurgia (Bhatnagar et al.(1990) J. Steroid Biochem. And Mol. Biol. 37: 1021; Lipton et al. (1995) Cancer 75: 2132; Goss, P.E. e Smith, R.E. (2002) Expert Rev.

Anticancer Ther. 2:249-260; Lang et al. (1993) The Journal of Steroid Biochem.

and Mol. Biol. 44 (4–6):421–8; EP 236940; US 4978672). FEMARA® é aprovado pelo FDA para o tratamento de câncer de mama local ou metastático que é positivo para receptor de hormônio (HR+) ou tem status de receptor desconhecido em mulheres na pós-menopausa.

[00042] Letrozol é nomeado como 4,4'-((1H-1,2,4-triazol-1- il)metileno)dibenzonitrila (nº de registro CAS 112809-51-5), e tem a estrutura: METFORMINA:

[00043] A metformina, um fármacobiguanida, (GLUCOPHAGE®, Bristol Myers Squibb Co.) é um fármaco prescrito de primeira linha, administrado por via oral, para o tratamento de diabetes tipo 2 em todos os pacientes recém-diagnosticados, a menos que haja evidência de insuficiência renal ou outras contra-indicações. (Dunning, T. et al., Diabetes Res Clin Pract.

(2014) 103, 538-540). Os comprimidos GLUCOPHAGE® (cloridrato de metformina) e comprimidos de liberação prolongada GLUCOPHAGE® XR (cloridrato de metformina, HCl Met, nº de registro CAS 1115-70-4) são fármacos anti-hiperglicêmicos orais usados no tratamento de diabetes tipo 2.

Os comprimidos GLUCOVANCE® (gliburida e HCl de metformina, Bristol Myers Squibb Co.) contêm 2 fármacos anti-hiperglicêmicos orais usados no tratamento de diabetes tipo 2, gliburida e cloridrato de metformina.

[00044] O fármaco anti-hiperglicêmico metformina é um tratamento de padrão de atendimento estabelecido para diabetes tipo 2 e é recomendado para a prevenção do diabetes em pacientes obesos ou pré- diabéticos e como tratamento de primeira linha para hiperglicemia associada a inibidores da via PI3K (American Diabetes Association 2015; Hostalek U, et al.

(2015) Drugs 75: 1071−1094; Busaidy NL, et al. (2012) J Clin Oncol 30: 2919−2928).

[00045] A metformina (pKa = 12,4, nº de registro CAS 657-24-9), também conhecida como diamida de N,N-dimetilimidodicarbonimidica e 1,1- dimetilbiguanida, é divulgada em Werner, EA et al., J. Chem. Soc. (1922) 121: 1790-1794. O composto e sua preparação e uso também são divulgados, por exemplo, em US 3174901.

[00046] Postula-se que a metformina diminui a produção hepática de glicose e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e uso periféricos de glicose. A metformina pode inibir efetivamente a produção de glicose hepática e aumentar a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina com excelente segurança. Estudos clínicos também mostraram que a metformina pode ser usada na obesidade, síndrome do ovário policístico, diabetes mellitus tipo 1, bem como obesidade em adolescentes com resistência à insulina. (Nestler, J.E., New Eng. Jour. Med. (2008) 358:47-54; Park, M.H. et al., Diabetes Care (2009) 32:1743-1745; Van Der Aa, M.. et al., Nutrition & Diabetes (2016) 6, e228).

TESTE CLÍNICO

[00047] Um ensaio multicêntrico, internacional, aberto, de Fase I, foi projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de GDC-0077 administrado por via oral como um agente único em pacientes com tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos,

incluindo câncer de mama, e em combinação com terapias de padrão de atendimento endócrinas e direcionadas para o tratamento de câncer de mama mutante PIK3CA positivo para receptor de hormônio (HR+)/negativo para receptor do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR) 2 (HER2−).

[00048] Em uma modalidade do estudo, os critérios de inclusão e exclusão da população alvo são: • A determinação do status do tumor mutante PIK3CA pode ser baseada em resultados de arquivo ou tecido tumoral fresco ou ctDNA. Os pacientes podem ser inscritos com base nos resultados dos testes locais ou centrais que indicam uma mutação de PIK3CA. As mutações de PIK3CA são definidas da seguinte forma: H1047R/Y/L, E542K, E545K/D/G/A, Q546K/R/E/L, N345K, C420R, G1049R, R88Q, M1043I. A detecção confirmada de mutações de PIK3CA deve ser determinada em um laboratório certificado com Alterações de Aperfeiçoamento Laboratorial Clínico (CLIA) ou equivalente; • HR+ (positivo para receptor de hormônio) é definido como a expressão do receptor de estrogênio (ER) em  1% das células, ou HR+ por laboratório local ou definição regional; • HER2− (negativo) é definido como uma pontuação de imuno-histoquímica HER2 (IHC) de 0 ou 1+, ou uma pontuação IHC de 2+ acompanhada por um teste de hibridização in situ de fluorescência, cromogênico ou prata negativo indicando a ausência de amplificação do gene HER2, ou uma razão HER2/CEP17 de  2,0, ou diretrizes clínicas locais; e • Se mais de um resultado de teste estiver disponível para receptores de hormônio ou HER2, e nem todos os resultados atenderem à definição do critério de inclusão, todos os resultados devem ser discutidos com o Monitor Médico para estabelecer a elegibilidade do paciente.

[00049] A pós-menopausa é definida como um dos seguintes: • Idade  60 anos;

• Idade  60 anos e 12 meses de amenorréia mais hormônio folículo estimulante e níveis de estradiol plasmático dentro da faixa de pós-menopausa por avaliação laboratorial local na ausência de pílulas anticoncepcionais orais, terapia de reposição hormonal ou agonista ou antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH); e • Ovariectomia bilateral prévia.

[00050] Os pacientes devem atender aos seguintes critérios de inclusão para entrada no estudo: • Formulário de consentimento informado assinado; • Idade  18 anos; • Doença avaliável ou mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), Versão 1.1; • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1; • Expectativa de vida de  12 semanas; • Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, definida pelo seguinte: • Contagem absoluta de neutrófilos  1200/L (exceto Braços B, E e F, vide abaixo); • Hemoglobina  9 g/dL; • Contagem de plaquetas  100.000/L; • Glicose de jejum  140 mg/dL e hemoglobina glicosilada (HbA1c)  7%; • Bilirrubina total  1,5  limite superior do normal (LSN); • Albumina sérica  2,5 g/dL; • AST e ALT  2,5 LSN com a seguinte exceção: • Pacientes com metástases hepáticas documentadas podem ter AST e/ou ALT  5,0  LSN;

• Creatinina sérica  1,5  LSN ou depuração de creatinina

 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de

Cockcroft−Gault:

(140 − idade) (peso em kg) (0,85 se feminino)

72  (creatinina sérica em mg/dL)

• INR  1,5  LSN e aPTT  1,5  LSN;

• Para pacientes que requerem terapia de anticoagulação com varfarina, um INR estável entre 2-3 é necessário.

Se a anticoagulação for necessária para uma válvula cardíaca protética, um INR estável entre 2,5-3,5 é permitido;

• Confirmação da amostra de tecido tumoral adequada

(vide os critérios específicos do estágio abaixo e o manual do laboratório para obter instruções);

• Para mulheres com potencial para engravidar (Estágio I,

Braço A e Estágio II, Braços E e F somente): acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar um método anticoncepcional não hormonal com uma taxa de falha de  1% ao ano, e concordância em se abster de doar óvulos, durante o período de tratamento e por pelo menos 60 dias após a última dose do tratamento do estudo (com base na informação de prescrição local para fulvestrant, os pacientes podem ser aconselhados a usar um meio eficaz de contracepção por até 1 ano após a última dose de fulvestrant);

• Uma mulher é considerada com potencial para engravidar se ela estiver na pós-menarca e não tiver atingido um estado de pós-

menopausa (12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa), e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero);

• Exemplos de métodos anticoncepcionais não hormonais com uma taxa de falha de  1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos de cobre; e • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. A abstinência (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e suspensão periódicas não são métodos aceitáveis de contracepção.

[00051] Em uma modalidade do estudo, os critérios de inclusão específicos para pacientes inscritos no Estágio II, Braço E são: • Pacientes do sexo feminino com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático documentado histologicamente; • Pacientes na pré/perimenopausa devem ser tratados com terapia agonista de GnRH ou LHRH começando pelo menos 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 e continuando durante o tratamento do estudo; e • Contagem absoluta de neutrófilos 1500/L.

[00052] Em uma modalidade do estudo, os critérios de inclusão específicos para pacientes inscritos no Estágio II, Braço F são: • Pacientes do sexo feminino com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático documentado histologicamente; • Pacientes na pré/perimenopausa devem ser tratados com terapia agonista de GnRH ou LHRH começando pelo menos 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 e continuando durante o tratamento do estudo; • Contagem absoluta de neutrófilos 1500/L; e • Pacientes com IMC ≥ 30 kg/m 2 ou HbA1c ≥ 5,7% e  7% na linha de base.

[00053] Em uma modalidade, pacientes do sexo feminino com câncer de mama HR+/HER2 localmente avançado/metastático atenderão aos critérios: • Mutação de PIK3CA em tecido tumoral ou ctDNA; • Pós-menopausa ou pré/peri-menopausa com agonista de LHRH; • Progressão durante ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante; • Nenhuma terapia sistêmica anterior para doença metastática; e • Nenhum tratamento anterior com fulvestrant, SERD, PI3K, AKT ou inibidor de mTOR.

[00054] Em uma modalidade do estudo, os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada do estudo: • Câncer de mama inflamatório ou metaplásico; • Qualquer histórico de doença leptomeníngea; • Diabetes tipo 1 ou 2 exigindo medicação anti- hiperglicêmica; • Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos; • Síndrome de má absorção ou outra condição que possa interferir na absorção enteral; • Metástases conhecidas e não tratadas ou ativas do sistema nervoso central (SNC) (que progridem ou requerem anticonvulsivantes ou corticosteróides para controle sintomático); • Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios: • Doença mensurável ou avaliável fora do SNC; • Nenhuma necessidade contínua de corticosteroides como terapia para metástases do SNC, com os corticosteroides interrompidos por 2 semanas antes da inscrição e nenhum sintoma em curso atribuído a metástases do SNC; • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia direcionada ao SNC e nenhuma evidência de progressão provisória entre a conclusão da terapia direcionada ao SNC e o estudo radiográfico de triagem; • O estudo radiográfico de triagem CNS é  4 semanas desde a conclusão da radioterapia; • Sem histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal; • Derrame pleural não controlado ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes quinzenais ou com maior frequência.

Cateteres pleurais ou abdominais de longa duração podem ser permitidos desde que o paciente tenha se recuperado adequadamente do procedimento, esteja hemodinamicamente estável e tenha melhorado sintomaticamente, e com aprovação prévia do Monitor Médico; • Infecção grave que requer antibióticos IV nos 7 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1; • Qualquer condição ocular ou intraocular concomitante (por exemplo, catarata ou retinopatia diabética) que, na opinião do investigador e/ou oftalmologista do estudo, exigiria intervenção médica ou cirúrgica durante o período do estudo para prevenir ou tratar a perda de visão que pode resultar dessa condição; • Condições inflamatórias ativas (por exemplo, uveíte ou vitrite) ou infecciosas (por exemplo, conjuntivite, ceratite, esclerite ou endoftalmite) em qualquer olho ou histórico de uveíte idiopática ou autoimune associada em qualquer um dos olhos;

• Pacientes que necessitam de oxigênio suplementar diário;

• Histórico de doença inflamatória ativa (por exemplo,

doença de Crohn ou colite ulcerosa) ou qualquer inflamação intestinal ativa

(incluindo diverticulite);

o Os pacientes que estão recebendo imunossupressores

(por exemplo, sulfassalazinas) são considerados como tendo doença ativa e,

portanto, não são elegíveis;

• Hipercalcemia sintomática que requer uso continuado de terapia com bifosfonato ou denosumabe;

• A terapia com bisfosfonato e denosumabe para metástases ósseas ou osteopenia/osteoporose é permitida;

• Histórico clinicamente significativo de doença hepática,

incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose;

• Infecção por HIV conhecida;

• Quaisquer outras doenças, disfunção pulmonar ativa ou não controlada, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê uma suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de um fármaco investigacional, que pode afetar a interpretação dos resultados ou tornar os pacientes com alto risco de complicações do tratamento;

• Lesão traumática significativa ou procedimento cirúrgico de grande porte nas 4 semanas anteriores ao início do GDC-0077;

• Tratamento com quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica como terapia anticâncer dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou terapia endócrina (por exemplo, tamoxifeno, letrozol,

anastrozol, exemestano, fulvestrant) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, exceto para o seguinte:

• Estágio I, Braço A: Pacientes na pré-menopausa com câncer de mama podem continuar a terapia com agonista de GnRH no estudo,

desde que esta tenha sido iniciada  4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1;

• Os inibidores da quinase, aprovados pelas autoridades regulatórias, podem ser usados até 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, desde que qualquer toxicidade relacionada a fármacos tenha sido completamente resolvida, e a aprovação prévia é obtida a partir do Monitor

Médico;

• Tratamento com um agente em investigação dentro de 3 semanas ou cinco meias-vidas antes do início do tratamento do estudo, o que for mais curto;

• Um período de eliminação mais curto pode ser permitido,

se o paciente se recuperou adequadamente de qualquer toxicidade clínica relevante e com a aprovação prévia do Monitor Médico;

• Radioterapia (exceto radiação paliativa para metástases ósseas) como terapia de câncer nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo;

• Radiação paliativa para metástases ósseas dentro de 2 semanas antes do início de GDC-0077;

• Toxicidade não resolvida da terapia anterior, exceto para alopecia e neuropatia periférica de Grau  2;

• Incapacidade de cumprir o estudo e procedimentos de acompanhamento;

• Histórico de outra malignidade nos 5 anos anteriores à triagem, exceto para carcinoma adequadamente tratado in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I;

• Histórico de disritmias ventriculares ativas ou insuficiência cardíaca congestiva que requer medicação ou doença cardíaca coronária que seja sintomática;

• Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia); • Síndrome congênita do QT longo ou intervalo QT corrigidos usando a fórmula de Fridericia (QTcF)  470 ms demonstrados por pelo menos dois ECGs  de 30 minutos de intervalo, ou histórico familiar de morte súbita inexplicada ou síndrome do QT longo; • O tratamento atual com medicamentos que são bem conhecidos por prolongar o intervalo QT; e • Alergia ou hipersensibilidade a componentes da formulação de GDC-0077, palbociclibe (Estágio I e Estágio II, Braço B), letrozol (Estágio I e Estágio II, Braços B e C) ou fulvestrant (Estágio II, Braço D).

ESTÁGIO II, BRAÇOS E E F: GDC-0077 EM COMBINAÇÃO COM PALBOCICLIBE E FULVESTRANT:

[00055] Estágio II, Braços E e F informarão a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de GDC-0077 em combinação com palbociclibe e fulvestrant. A combinação de palbociclibe e fulvestrant foi associada a uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com fulvestrant mais placebo em pacientes com câncer de mama HR+/HER2 metastático (Cristofanilli et al. 2016) e, portanto, é um importante tratamento padrão de atendimento para pacientes.

ESTÁGIO II, BRAÇO F: ADIÇÃO DE METFORMINA EM PACIENTES OBESOS OU PRÉ- DIABÉTICOS:

[00056] Estágio II, Braço F inscreverá pacientes obesos ou pré- diabéticos, definidos como pacientes com índice de massa corporal  30 kg/m2 ou triagem de HbA1c  5,7%, que receberão metformina em associação com palbociclibe e fulvestrant, seguido da adição de GDC-0077. A administração anterior de metformina destina-se a permitir tempo suficiente para aumentar a titulação da metformina de uma maneira tolerável para uma dose eficaz e,

assim, limitar a ocorrência de hiperglicemia a eventos leves que podem ser efetivamente tratados com metformina isolada, limitando assim as reduções de dose ou interrupções de GDC-0077. Pacientes com diabetes tipo 1 ou 2 que requerem medicação anti-hiperglicêmica e pacientes com glicose elevada em jejum  de 140 mg/dL ou 7% de HbA1c  na linha de base continuam a ser excluídos do estudo. No Estágio II, Braço F, os pacientes receberão uma dose diária total de 500 mg de metformina começando no Ciclo 1, Dia 1 e aumentarão a metformina em incrementos de 500 mg a cada 3 dias (+ 2 dias) conforme tolerado até uma dose diária total de 2000 mg no Ciclo 1, Dia 15, quando a administração de GDC-0077 será iniciada. Os níveis de glicose em jejum serão avaliados no início do estudo, e os níveis de glicose em jejum e insulina serão monitorados durante o estudo. Os sintomas associados à hiperglicemia incluem polidipsia, poliúria, polifagia, visão embaçada ou acidose.

[00057] Estágio II, Braço E (GDC-0077 em combinação com palbociclibe e fulvestrant): Esta parte do estudo inscreverá pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático. A combinação de palbociclibe e fulvestrant emergiu como uma opção de tratamento padrão de atendimento com base nos resultados do estudo PALOMA-3 que demonstrou melhora significativa na SLP com a adição de palbociclibe a fulvestrant em pacientes com câncer de mama HR+/HER2- metastático que havia progredido na terapia endócrina anterior (Cristofanilli M et al, (2016) Lancet Oncol 17:425−439).

[00058] Estágio II, Braço F (GDC-0077 em combinação com palbociclibe, fulvestrant e metformina): O medicamento anti-hiperglicêmico metformina é um tratamento de padrão de atendimento estabelecido para o controle do diabetes tipo 2, com um perfil de segurança e tolerabilidade aceitável. Além disso, dados de ensaios clínicos demonstram um benefício da metformina na prevenção do diabetes, de tal forma que a American Diabetes

Association recomenda que a metformina seja considerada para prevenção do diabetes em pacientes de risco, incluindo aqueles com obesidade e pré- diabetes. Os efeitos colaterais comuns da metformina são de natureza gastrointestinal e podem ser minimizados pelo uso de uma formulação de liberação prolongada em vez de uma formulação de liberação imediata, dose inicial baixa e titulação lenta para dose efetiva acima de 1−2 semanas. É importante ressaltar que, na ausência de ingestão calórica deficiente ou exercícios extenuantes sem ingestão calórica suficiente, a metformina não causa hipoglicemia em pacientes com ou sem diabetes tipo 2 com base em seu mecanismo de ação e falta de hiperinsulinemia (Bula de GLUCOPHAGE  US; American Diabetes Association 2015; Hostalek et al. Drugs (2015) 75: 1071- 94).

[00059] Assim, nesta parte do estudo, pacientes obesos ou pré- diabéticos, definidos como índice de massa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m 2 ou triagem de HbA1c ≥ 5,7%, receberão metformina junto com palbociclibe e fulvestrant, seguido da adição de GDC-0077. A administração anterior de metformina destina-se a permitir tempo suficiente para aumentar a titulação da metformina de uma maneira tolerável para uma dose eficaz e, assim, limitar a ocorrência de hiperglicemia durante o estudo a eventos leves que podem ser efetivamente gerenciados com metformina isolada, limitando assim as reduções de dose ou interrupções de GDC-0077. Os pacientes receberão metformina em uma dose diária total de 500 mg começando no Ciclo 1, Dia 1 e aumentarão a metformina em incrementos de 500 mg a cada 3 dias (+2 dias) conforme tolerado até uma dose diária total de 2000 mg no Ciclo 1, Dia 15 quando a administração de GDC-0077 será iniciada.

OBJETIVOS DO ESTUDO

[00060] O estudo irá avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, efeitos farmacodinâmicos (PD) e atividade preliminar de GDC-

0077 em pacientes com tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos, incluindo câncer de mama e em combinação com terapias de tratamento de padrão de atendimento endócrinas e direcionadas para o tratamento de câncer de mama mutante PIK3CA positivo para receptor de hormônio (HR+)/negativo para receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-) localmente avançado ou metastático.

[00061] Em uma modalidade do estudo, os objetivos específicos e os resultados correspondentes para o estudo estão descritos na Tabela 1.

TABELA1 OBJETIVOS EXEMPLARES E RESULTADOS CORRESPONDENTES Objetivo de segurança Resultados correspondentes (Objetivo do estudo primário) • Para avaliar a segurança e tolerabilidade • Incidência e natureza de DLTs de GDC-0077 administrado sozinho (Estágio I) ou em combinação com • Incidência, natureza e gravidade dos eventos palbociclibe e letrozol (Estágios I e II), adversos (EA) classificados de acordo com os letrozol (Estágios I e II), fulvestrant Critérios de Terminologia Comum para Eventos (Estágio II), palbociclibe e fulvestrant Adversos do National Cancer Institute (NCI (Estágio II), ou palbociclibe, fulvestrant e CTCAE) v4.0 metformina (Estágio II), incluindo a • Mudança da linha de base nos sinais vitais estimativa da dose máxima tolerada direcionados (MTD; ou dose máxima administrada [MAD]) e caracterização das toxicidades • Alteração da linha de base nos resultados de limitantes de dose (DLTs) para identificar testes laboratoriais clínicos direcionados, uma dose recomendada de Fase II incluindo eletrocardiogramas (ECGs) Objetivos Farmacocinéticos Resultados correspondentes • Para aracterizar o perfil farmacocinético • Concentração plasmática de GDC-0077 (PK) de GDC-0077 administrado como administrado como um agente único (Estágio I) ou um agente único (Estágio I) ou em em combinação com palbociclibe e letrozol combinação com palbociclibe e letrozol (Estágios I e II), letrozol (Estágios I e II), fulvestrant (Estágios I e II), letrozol (Estágios I e II), (Estágio II), palbociclibe e fulvestrant (Estágio II), fulvestrant (Estágio II), palbociclibe e ou palbociclibe, fulvestrant e metformina (Estágio fulvestrant (Estágio II), ou palbociclibe, II) em pontos de tempo especificados. Os fulvestrant, e metformina (estágio II) seguintes parâmetros PK serão determinados conforme apropriado: • Para caracterizar o perfil PK de palbociclibe, letrozol ou fulvestrant Área sob a curva (ASC) administrado em combinação com meia-vida (t1/2) GDC-0077 Concentração plasmática máxima (Cmáx) Concentração plasmática mínima (Cmin)

Objetivos Farmacocinéticos Resultados correspondentes

Parâmetros farmacocinéticos adicionais conforme garantido Parâmetros PK de palbociclibe, letrozol e fulvestrant e comparação com valores históricos e/ou da literatura disponíveis

Objetivos Farmacocinéticos Resultados correspondentes Exploratórios

• Para caracterizar quaisquer • Concentração de GDC-0077 na urina em períodos metabólitos de GDC-0077 de tempo especificados • Para avaliar as relações potenciais – Determinação da fração de excreção renal e entre a exposição a fármacos e a depuração urinária segurança e atividade de GDC-0077 • Perfil do metabolito plasmático e urinário • Para avaliar o efeito dos alimentos na • Relação entre a concentração plasmática ou farmacocinética de GDC-0077 parâmetros PK para GDC-0077 e resultados de • Para avaliar as potenciais interações segurança PK entre GDC-0077 e palbociclibe, • Relação entre a concentração plasmática ou letrozol ou fulvestrant parâmetros PK para GDC-0077 e resultados da atividade • Relação entre as concentrações plasmáticas ou parâmetros PK para GDC-0077 durante os estados de alimentação e jejum, conforme avaliado no braço de combinação de fulvestrant (Braço D) • Concentração plasmática ou parâmetros PK para GDC-0077 administrado em combinação com palbociclibe, letrozol ou fulvestrant em comparação com GDC-0077 administrado como um agente único

Objetivos da Atividade Resultados correspondentes

• Para fazer uma avaliação preliminar da • Resposta objetiva, definida como uma resposta atividade antitumoral de GDC-0077 completa ou parcial (PR) em duas ocasiões administrado como um agente único consecutivas  4 semanas de intervalo, conforme ou em combinação com palbociclibe e determinado pelo investigador através do uso de letrozol, letrozol, fulvestrant, RECIST v1.1 palbociclibe e fulvestrant, ou palbociclibe, fulvestrant e metformina • Duração da resposta (DOR), definida como o tempo em pacientes com câncer de mama desde a primeira ocorrência de uma resposta mutante PIK3CA positivo para receptor objetiva documentada à progressão da doença, de hormônio (HR+)/negativo para conforme determinado pelo investigador através do receptor do fator de crescimento uso de RECIST v1.1, ou morte, o que ocorrer epidérmico humano 2 (HER2-) primeiro localmente avançado ou metastático • Taxa de benefício clínico (CBR) definida como a • Para avaliar as alterações na captação porcentagem de pacientes que alcançam resposta completa (CR), resposta parcial e/ou doença

Objetivos da Atividade Resultados correspondentes do tumor (18)F-fluorodeoxiglicose estável (resposta não completa/doença não (FDG), conforme avaliado por progressiva para pacientes com doença não tomografia por emissão de pósitrons mensurável na linha de base) definidas por RECIST (PET) v1.1  24 semanas • Sobrevida livre de progressão (SLP), definida como o tempo desde o primeiro tratamento do estudo (Dia 1) até a primeira ocorrência de progressão da doença, conforme determinado pelo investigador através do uso de RECIST v1.1, ou morte, o que ocorrer primeiro • Alteração no valor máximo de captação padrão (SUV) de regiões tumorais de interesse a partir da linha de base (dentro de 14 dias antes da dosagem no Dia 1 do Ciclo 1) para aproximadamente 2 semanas de tratamento com GDC-0077

Objetivo Exploratório do Biomarcador Resultados correspondentes

• Para identificar biomarcadores que são • Correlação de eficácia com marcadores preditivos de resposta a GDC-0077 (ou moleculares relacionados ao mecanismo de ação seja, biomarcadores preditivos), que de GDC-0077 que incluem o seguinte: estão associados à progressão para – Alterações no DNA e RNA, incluindo o status um estado de doença mais grave (ou mutacional do DNA, níveis de expressão de seja, biomarcadores prognósticos), RNA, número de cópias de DNA e expressão de que estão associados à resistência proteínas adquirida a GDC-0077, que estão associados à suscetibilidade para o – Alteração nos biomarcadores do tecido tumoral, desenvolvimento de eventos adversos, incluindo, mas não se limitando a PTEN que podem fornecer evidências da – Avaliação de biomarcadores (por exemplo, atividade de GDC-0077 (ou seja, PIK3CA) no DNA tumoral circulante (ctDNA) do biomarcadores farmacodinâmicos), ou que podem aumentar o conhecimento sangue periférico, bem como mutações e compreensão da biologia da doença específicas do tipo de câncer adicionais (por exemplo, mutações de ESR1) – Modulação de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K; por exemplo, p-S6) e vias relacionadas à biologia- (por exemplo, Ki67) através da análise de biópsias frescas em pré-dose e em tratamento pareadas – Perfil do biomarcador de biópsias de progressão para identificar mecanismos de resistência a GDC-0077 • Relação entre biomarcadores no sangue e tecido (incluindo linhagem germinativa e mutações somáticas) e segurança, farmacocinética, atividade ou outros parâmetros de biomarcadores

AVALIAÇÃO E ANÁLISE

[00062] A toxicidade clínica pode não ser um substituto confiável da modulação alvo por GDC-0077. Portanto, os biomarcadores PD podem ser medidos no tecido para determinar se as exposições clinicamente alcançáveis são suficientes para produzir o efeito desejado no alvo molecular pretendido.

[00063] O câncer de mama é uma doença heterogênea, e o status da mutação de PIK3CA pode variar entre os pacientes (Cancer Genome Atlas Network 2012). Em uma modalidade do estudo e além do status da mutação de PIK3CA, as amostras de pacientes são avaliadas para biomarcadores adicionais em um esforço para identificar fatores que podem se correlacionar com a segurança e eficácia do tratamento com GDC-0077. Amostras de biomarcadores preditivos podem ser coletadas antes da dosagem para identificar os pacientes com patogênese induzida por PIK3CA que têm maior probabilidade de responder a GDC-0077. Os biomarcadores PD serão avaliados para demonstrar evidência da atividade biológica de GDC-0077 em pacientes, para apoiar a seleção de uma dose recomendada e regime de dosagem, e para informar possíveis revisões do cronograma de coleta da amostra PK.

[00064] Amostras de sangue serão coletadas na linha de base, no estudo e na progressão da doença. O tecido tumoral será coletado no início do estudo e, se considerado clinicamente viável, no estudo e/ou no momento da progressão da doença. A extração do DNA permitirá a análise por meio do sequenciamento de nova geração (NGS) para identificar mutações da linhagem germinativa e/ou mutações somáticas que são preditivas de resposta ao fármaco do estudo, estão associadas à progressão para um estado de doença mais grave, estão associados à resistência adquirida ao fármaco do estudo, estão associados à suscetibilidade ao desenvolvimento eventos adversos, ou podem aumentar o conhecimento e compreensão da biologia da doença.

[00065] Em outras modalidades, as avaliações do biomarcador e da amostra do paciente podem incluir: Avaliações dos biomarcadores de tecido e circulantes, status da mutação de PIK3CA; modulação da via farmacodinâmica; análise da expressão da fosfatase homóloga à tensina (PTEN); análise;do receptor de estrogênio e do receptor de progesterona (PR); sequenciamento de genes relacionados à resistência a inibidores de PI3K; análise de RNA e DNA; amostra de plasma para análise de mutação de tumor somático; amostra da biópsia do tumor no momento da progressão da doença; avaliações da cardiotoxicidade QT/QTc; e avaliação FDG-PET.

MÉTODOS DE TRATAMENTO COM GDC-0077

[00066] O ensaio clínico e o projeto do estudo descrevem métodos para tratar pacientes com câncer primeiramente pela administração de metformina, seguido por GDC-0077. Agentes terapêuticos adicionais podem fazer parte do regime de tratamento.

[00067] A invenção inclui um método para o tratamento de câncer em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi previamente tratado com metformina, e GDC- 0077 tem a estrutura: .

[00068] Em uma modalidade exemplar, GDC-0077 é administrado uma vez por dia ao paciente.

[00069] Em uma modalidade exemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 é de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg, administrada uma vez por dia.

[00070] Em uma modalidade exemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 é de cerca de 6 mg.

[00071] Em uma modalidade exemplar, a quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 é de cerca de 9 mg.

[00072] Em uma modalidade exemplar, o paciente tem tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos.

[00073] Em uma modalidade exemplar, o paciente tem um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata e câncer uterino.

[00074] Em uma modalidade exemplar, o paciente tem câncer de mama.

[00075] Em uma modalidade exemplar, o paciente tem câncer de mama positivo para receptor de hormônio mutante PIK3CA localmente avançado ou metastático.

[00076] Em uma modalidade exemplar, o câncer de mama é negativo para HER2.

[00077] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com palbociclibe.

[00078] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com fulvestrant.

[00079] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com letrozol.

[00080] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com palbociclibe e fulvestrant.

[00081] Em uma modalidade exemplar, o paciente é obeso ou pré-diabético.

[00082] Em uma modalidade exemplar, a dose ou regime de metformina são ajustados para moderar, estabilizar ou diminuir a hiperglicemia no paciente antes da administração de GDC-0077.

[00083] Em uma modalidade exemplar, o nível de açúcar no sangue do paciente é monitorado durante o tratamento com metformina.

[00084] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com 500 mg ou mais de metformina diariamente.

[00085] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de GDC-0077.

[00086] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente, começando com a administração da primeira dose de GDC-0077.

[00087] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de palbociclibe e fulvestrant, seguido pela administração de GDC-0077.

[00088] Em uma modalidade exemplar, o paciente é administrado com metformina, palbociclibe e fulvestrant diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de GDC-0077.

[00089] Em uma modalidade exemplar, o paciente é ainda administrado com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente quimioterápico, um intensificador de apoptose, um fator neurotrópico, um agente para tratar doenças cardiovasculares, um agente para tratar doenças do fígado, um agente antiviral, um agente para tratar distúrbios do sangue, um agente para tratar diabetes e um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.

[00090] Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirrubicina, fulvestrant, letrozol, palbociclibe, gemcitabina, trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), trastuzumabe emtansina (KADCYLA®, Genentech), pegfilgrastim, filgrastim, lapatinibe, tamoxifeno, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina e ixabepilona.

[00091] Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) ou um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD).

[00092] Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é um inibidor de CDK 4/6.

[00093] Em uma modalidade exemplar, o inibidor de CDK 4/6 é selecionado a partir de palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe (LY283519, VERZENIO®, Eli Lilly).

[00094] Em uma modalidade exemplar, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor da via fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/mTOR selecionado a partir de everolimus, temsirolimus, BEZ235 (dactolisibe), BYL719 (alpelisibe), GDC0032 (taselisibe), BKM120 (buparlisibe), BGT226, GDC0068 (ipatasertibe), GDC-0980 (apitolisibe), GDC0941 (pictilisibe), INK128 (MLN0128), INK1117, OSI-027, CC- 223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101 (idelalisibe), PWT33597, CU-906, AZD-2014 e CUDC-907.

[00095] A invenção inclui todas as combinações razoáveis e permutações das características das modalidades exemplares dos métodos descritos neste documento.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 FORMULAÇÃO, EMBALAGEM E MANUSEIO

[00096] O fármaco GDC-0077 (Número de registro CAS 2060571- 02-8) é fornecido como um comprimido em duas dosagens de comprimido: 1 mg e 5 mg. O comprimido de 1 mg é um comprimido branco a esbranquiçado, simples ou pontilhado, triangular ou redondo, e o comprimido de 5 mg é um comprimido branco a rosa, liso ou pontilhado, redondo. Os excipientes no fármaco GDC-0077 incluem celulose microcristalina, lactose, estearato de magnésio e glicolato de amido sódico.

[00097] A dose inicial de GDC-0077 a ser avaliada no porção de escalonamento de dose de agente único deste estudo é de cerca de 6 a 9 mg, administrada diariamente por via oral (VO). Os pacientes podem ser instruídos sobre o número e a dosagem dos comprimidos a tomar, de acordo com o nível de dose atribuído e esquema. Em uma modalidade do estudo, GDC-0077 é tomado com o estômago vazio (ou seja, aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição) e aproximadamente à mesma hora todos os dias  2 horas.

[00098] GDC-0077 pode ser administrado como um agente único (Estágio I, Braço A) e em combinação com as seguintes terapias de padrão de atendimento para câncer de mama HR+: palbociclibe e letrozol (Estágios I e II, Braço B), letrozol (Estágios I e II, Braço C), fulvestrant (Estágio II, Braço D) e palbociclibe e fulvestrant (Estágio II, Braço E e Braço F). Além disso, os pacientes inscritos no Estágio II, Braço F, também receberão metformina como parte do tratamento do estudo.

[00099] O palbociclibe pode ser usado como cápsulas de 75 mg, 100 mg e 125 mg. Em uma modalidade do estudo, o palbociclibe é administrado em sua dose inicial recomendada pelo rótulo de 125 mg VO diariamente nos Dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes serão instruídos a tomar palbociclibe com alimentos e aproximadamente no mesmo horário todos os dias  2 horas, a menos que seja instruído de outra forma.

[000100] O letrozol está disponível em comprimidos de 2,5 mg em frasco ou cartela de comprimidos. Em uma modalidade do estudo, o letrozol é administrado em 2,5 mg VO diariamente. A menos que instruído de outra forma, os pacientes tomarão doses de letrozol com o estômago vazio (ou seja, 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição) e aproximadamente à mesma hora todos os dias  2 horas.

[000101] Fulvestrant está disponível como seringas pré- cheias estéreis para um único paciente contendo 50 mg/mL de fulvestrant em uma injeção de 5 mL em uma caixa. Em uma modalidade do estudo, fulvestrant 500 mg é administrado por via intramuscular nas nádegas na clínica nos Dias 1 e 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes, os pacientes receberão fulvestrant na clínica no Dia 1 de cada ciclo ou aproximadamente a cada 4 semanas.

[000102] A metformina (FORTAMET®, GLUCOPHAGE®, GLUCOPHAGE XR®, GLUMETZA®, RIOMET®) pode ser fornecida como comprimidos de 500 mg de liberação prolongada em um frasco, ou fornecida pelos locais do estudo. Em uma modalidade do estudo, a metformina é administrada em uma dose diária total de 500 mg VO começando no Ciclo 1, Dia 1 e aumentada em 500 mg a cada 3 dias (+2 dias) conforme tolerado até uma dose diária total de 2000 mg VO pelo Ciclo 1, Dia 15.

EXEMPLO 2 DOSAGEM, ADMINISTRAÇÃO E CONFORMIDADE

[000103] No Estágio I, Braço A, a dose inicial de GDC-0077 é de 6 mg VO QD. No Dia 1 do Ciclo 1, uma dose única de GDC-0077 será administrada aos pacientes em um ambiente clínico que pode acomodar coletas de sangue frequentes por um período de até 48 horas após a administração da dose matinal. A dosagem QD de GDC-0077 começará no Dia 8 do Ciclo 1. A duração do Ciclo 1 será de 35 dias, e todos os ciclos subsequentes (Ciclos  2) terão 28 dias de duração.

[000104] No Estágio I, coortes de preenchimento do Braço A, Braços B e C, e Estágio II, Braços B, C e D, a dosagem QD de GDC-0077 começará no Dia 1 do Ciclo 1 e em cada ciclo (Ciclos  1) terá 28 dias de duração.

[000105] Os pacientes tomarão GDC-0077 na mesma hora do dia  2 horas, a menos que seja instruído de outra forma. Os pacientes serão instruídos sobre o número e a dosagem dos comprimidos a serem tomados, de acordo com o nível de dose atribuído e cronograma. Os pacientes serão solicitados a registrar a hora e a data em que tomam cada dose em um diário de medicação.

[000106] A menos que seja instruído de outra forma, GDC- 0077 deve ser tomado com o estômago vazio (ou seja, aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição), exceto em dias de amostragem farmacocinética extensa (Dias 1 e 15 do Ciclo 1), quando a administração será feita em jejum. Para a administração em jejum, os pacientes jejuarão durante a noite por pelo menos 8 horas antes da dosagem e 3 horas após a dose e se absterão de beber água 1 hora antes e até 1 hora após a dosagem, com exceção da administração de GDC-0077, quando os comprimidos forem engolidos inteiros (não mastigados) com 240 mL (8 onças líquidas) de água.

[000107] As amostras PK serão coletadas ao mesmo tempo conforme outros exames de sangue são realizados, incluindo painéis de lipídios em jejum. Os pacientes serão instruídos a manter a dose matinal de GDC-0077 até que as amostras de sangue PK tenham sido obtidas.

[000108] Para pacientes inscritos em coortes de escalonamento de dose, Ciclo 1 do Estágio I, Braço A terá 35 dias de duração e começará com uma avaliação PK, durante a qual todos os pacientes receberão uma única dose em jejum de GDC-0077 no Dia 1 em seu nível de dose designado. A dose inicial será seguida por uma pausa de 7 dias e amostragem PK frequente por até 48 horas para determinar as propriedades PK de dose única de GDC-0077 em humanos. As amostras de urina serão coletadas até 8 horas após a primeira dose para determinar a eliminação urinária de GDC-0077. No Ciclo 1, a dosagem QD contínua de GDC-0077 começará no Dia 8 e continuará por 4 semanas (Dias 8-35). Ciclos subsequentes (Ciclos  2) terão 28 dias de duração (4 semanas de dosagem QD com GDC-0077). Para pacientes inscritos em coortes de preenchimento, a dosagem diária de GDC-0077 começará no Dia 1 do Ciclo 1 e todos os ciclos terão 28 dias de duração.

[000109] Começando com o Ciclo 1 dos Estágios I e II, Braço B (escalonamento de dose de GDC-0077 e expansão de coorte de dose em combinação com palbociclibe e letrozol), todos os ciclos terão 28 dias de duração. Os pacientes receberão GDC-0077 em seu nível de dose designado nos Dias 1-28 junto com palbociclibe VO QD nos Dias 1-21, e letrozol VO QD nos Dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes tomarão GDC-0077, letrozol e palbociclibe com alimentos de acordo com as informações de prescrição locais para palbociclibe. Em dias de visita do estudo, GDC-0077, palbociclibe e letrozol serão administrados na clínica, e os pacientes devem ser instruídos a jejuar (durante a noite por  8 horas) antes da coleta de sangue pré-dose. Os resultados laboratoriais locais, incluindo hemograma completo, painel químico e glicose, podem ser revisados antes da dosagem.

[000110] Caso a administração de palbociclibe seja interrompida devido a um evento adverso em um determinado ciclo, o próximo ciclo de dosagem não deve ser iniciado até que a administração de palbociclibe possa ser reiniciada. Como tal, o ciclo atual pode ser estendido após 28 dias, e o paciente pode continuar a receber GDC-0077 e letrozol. O dia 1 do próximo ciclo deve corresponder ao momento em que a administração de palbociclibe é retomada. Nesse momento, o palbociclibe pode ser administrado com GDC- 0077 e letrozol.

[000111] Começando com o Ciclo 1 dos Estágios I e II, Braço C (escalonamento de dose de GDC-0077 e expansão de coorte de dose em combinação com letrozol), todos os ciclos terão 28 dias de duração. Os pacientes receberão GDC-0077 em seu nível de dose designado nos Dias 1-28 junto com letrozol 2,5 mg VO QD nos Dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes tomarão as doses de GDC-0077 e de letrozol com o estômago vazio (ou seja, 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição), exceto no Dia 1 dos Ciclos 1 e 2, quando os pacientes receberão as doses em jejum. Em dias de visita do estudo, GDC-0077 e letrozol serão administrados na clínica.

[000112] Começando no Ciclo 1 do Estágio II, Braço D (expansão de coorte de dose de GDC-0077 em combinação com fulvestrant), os pacientes receberão GDC-0077 na ou abaixo da MTD ou MAD determinadas no Estágio I, Braço C. Uma vez que a dose de GDC-0077 em combinação com fulvestrant é considerada tolerável durante o primeiro ciclo de tratamento em 6 pacientes (checagem de segurança), pacientes adicionais serão inscritos. Durante o ciclo 1, os pacientes serão atribuídos de forma alternada ao Dia 1 (pacientes com números ímpares) ou ao Dia 8 (pacientes com números pares) para a avaliação do efeito alimentar. No Dia 1 (pacientes com números ímpares) ou no Dia 8 (pacientes com números pares), GDC-0077 será administrado em condições de alimentação. Para a dosagem sob condições de alimentação, os pacientes jejuarão durante a noite por  8 horas antes da refeição padrão rica em gordura fornecida no local do estudo (vide o manual do laboratório). Os pacientes devem iniciar uma refeição padrão com alto teor de gordura 30 minutos antes da administração de GDC-0077. Os pacientes devem consumir toda a refeição em  30 minutos. GDC-0077 deve ser administrado 30 minutos após o início da refeição com 240 mL (8 onças) de água. Nenhum alimento deve ser permitido até ≥ 3 horas após a dose. Água não é permitida por 1 hora antes e 1 hora após a administração do fármaco, com exceção de 240 mL (8 onças fluidas) de água necessários para a administração de GDC-0077. No Dia 1 (pacientes com números pares) ou no Dia 8 (pacientes com números ímpares) e no Dia 15, o GDC-0077 será administrado em jejum. Os pacientes jejuarão durante a noite por pelo menos 8 horas antes da administração e 3 horas após a administração; os pacientes se absterão de beber água 1 hora antes e até 1 hora após a dosagem, com exceção da administração de GDC-0077, quando o comprimido será engolido inteiro com 240 mL (8 onças fluidas) de água. No dia da dosagem de GDC- 0077 na clínica, os pacientes receberão uma refeição padrão com baixo teor de gordura 3 horas após a dose. Salvo indicação em contrário, todas as outras doses devem ser tomadas com o estômago vazio (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição).

[000113] Os pacientes receberão 500 mg de fulvestrant, administrado por via intramuscular nas nádegas lentamente (1-2 minutos por injeção) como duas injeções de 5 mL (uma em cada nádega), na clínica, nos Dias 1 e 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes (Ciclos  2), os pacientes receberão fulvestrant por meio de injeções intramusculares, conforme descrito acima na clínica no Dia 1 de cada ciclo. Os pacientes que receberam fulvestrant dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo receberão 500 mg de fulvestrant no Dia 1 de cada Ciclo começando no Ciclo 1.

[000114] Começando com o Ciclo 1 do Estágio II, Braço E (expansão de coorte de dose de GDC-0077 em combinação com palbociclibe e fulvestrant), os ciclos terão aproximadamente 28 dias de duração. Os pacientes receberão GDC-0077 em seu nível de dose designado nos Dias 1-28 junto com palbociclibe VO (oralmente) QD (diariamente) nos dias 1-21, e fulvestrant por meio de injeção intramuscular na clínica nos Dias 1 e 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes (Ciclos  2), os pacientes receberão fulvestrant por meio de injeções intramusculares na clínica aproximadamente a cada 4 semanas.

Os pacientes que receberam fulvestrant dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo receberão fulvestrant no Dia 1 do Ciclo 1 e aproximadamente a cada 4 semanas a partir de então.

[000115] Os pacientes receberão GDC-0077 e palbociclibe com alimentos de acordo com a informação da prescrição local para palbociclibe. Em dias de visita de estudo, GDC-0077 e palbociclibe serão administrados na clínica e os pacientes devem ser instruídos a jejuar (durante a noite por  8 horas) antes da coleta de sangue pré-dose. Caso a administração de palbociclibe seja interrompida devido a um evento adverso em um determinado ciclo, o próximo ciclo de dosagem não deve ser iniciado até que a administração de palbociclibe possa ser reiniciada. Como tal, o ciclo atual pode ser estendido após 28 dias, e o paciente pode continuar a receber GDC-0077.

O dia 1 do próximo ciclo deve corresponder ao momento em que a administração de palbociclibe é retomada. Nesse momento, o palbociclibe pode ser administrado com GDC-0077. O fulvestrant continuará a ser administrado aproximadamente a cada 4 semanas, independentemente do início do ciclo.

[000116] Começando com o Ciclo 1 do Estágio II, Braço F (expansão de coorte de dose de GDC-0077 em combinação com palbociclibe, fulvestrant e metformina), os ciclos terão aproximadamente 28 dias de duração.

Os pacientes receberão palbociclibe VO QD nos Dias 1-21 começando no Ciclo 1 e fulvestrant por meio de injeção intramuscular na clínica nos Dias 1 e 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes (Ciclos  2), os pacientes receberão fulvestrant por meio de injeções intramusculares na clínica aproximadamente a cada 4 semanas. Os pacientes que receberam fulvestrant dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo receberão fulvestrant no Dia 1 do Ciclo 1 e aproximadamente a cada 4 semanas a partir de então. Além disso, os pacientes também receberão metformina em uma dose diária total de 500 mg começando no Ciclo 1, Dia 1, com um aumento de 500 mg aproximadamente a cada 3 dias (+2 dias) conforme tolerado, até uma dose diária total de 2000 mg no Ciclo 1, Dia 15. Os pacientes receberão GDC-0077 em seu nível de dose designado a partir do Dia 15 do Ciclo 1. Para os ciclos subsequentes (Ciclo ≥ 2), os pacientes receberão GDC-0077 nos Dias 1-28.

[000117] Os pacientes receberão GDC-0077, palbociclibe e metformina com alimentos de acordo com as informações da prescrição local de palbociclibe e metformina. Em dias de visita do estudo, GDC-0077 e palbociclibe serão administrados na clínica e os pacientes devem ser instruídos a jejuar (durante a noite por  8 horas) antes da coleta de sangue pré-dose.

Caso a administração de palbociclibe seja interrompida devido a um evento adverso em um determinado ciclo, o próximo ciclo de dosagem não deve ser iniciado até que a administração de palbociclibe possa ser reiniciada. Como tal, o ciclo atual pode ser estendido após 28 dias, e o paciente pode continuar a receber GDC-0077 e metformina. O dia 1 do próximo ciclo deve corresponder ao momento em que a administração de palbociclibe é retomada. Nesse momento, o palbociclibe pode ser administrado com GDC-0077 e metformina.

O fulvestrant continuará a ser administrado aproximadamente a cada 4 semanas, independentemente do início do ciclo.

EXEMPLO 3 PROJETO DO ESTUDO

[000118] Este ensaio clínico é um estudo aberto, multicêntrico, de Fase I, projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de GDC-0077 administrado por via oral como um agente único em pacientes com tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos, incluindo câncer de mama, e em combinação com terapias de padrão de atendimento endócrinas e direcionadas para o tratamento de câncer de mama mutante PIK3CA positivo para receptor de hormônio (HR+)/negativo para receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-) localmente avançado ou metastático.

[000119] Os pacientes serão inscritos em dois estágios: um estágio de aumento de dose (estágio I) e um estágio de expansão (estágio II).

Os pacientes serão atribuídos a um de seis regimes: GDC-0077 como um agente único (Braço A), GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol (Braço B), GDC-0077 em combinação com letrozol (Braço C), GDC-0077 em combinação com fulvestrant (Braço D), GDC-0077 em combinação com palbociclibe e fulvestrant (Braço E) e GDC-0077 em combinação com palbociclibe, fulvestrant e metformina (Braço F). O ciclo 1 nos coortes de escalonamento de dose do Braço A terá 35 dias de duração; todos os outros ciclos terão 28 dias de duração.

[000120] O Estágio I usa um projeto de escalonamento de dose 3 + 3 para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de GDC- 0077 administrado como um único agente em tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos, incluindo câncer de mama. A dose inicial de GDC-0077 no escalonamento da dose de agente único será de 6 mg. Após a avaliação da toxicidade limitante da dose (DLT) de pelo menos dois níveis de dose do GDC-0077 de agente único ter sido concluída no Braço A e todos os dados relevantes de segurança e farmacocinética (PK) do agente único foram completamente revisados com os investigadores, a segurança, tolerabilidade, e a farmacocinética de GDC-0077 administrado em combinação com o regime de tratamento de padrão de atendimento de palbociclibe e letrozol (Braço B) ou letrozol sozinho (Braço C) serão avaliadas usando o mesmo projeto de escalonamento de dose 3 + 3 em câncer de mama de mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático. A dose inicial de GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol (Braço B) será de 3 mg, um nível de dose menor do que a dose inicial no escalonamento de dose do agente único GDC-0077 (Braço A). A dose inicial de GDC-0077 em combinação com letrozol (Braço C) não excederá a dose inicial de 6 mg no escalonamento de dose do agente único de GDC-0077 (Braço A) e, com base nos dados de farmacocinética e segurança disponíveis, pode ser inferior à dose inicial para o Braço A. Durante o estágio de escalonamento de dose, coortes de 3-6 pacientes cada serão avaliadas em níveis de dose escalonados de GDC- 0077 para determinar a dose máxima tolerada (MTD) ou dose máxima administrada (MAD) para GDC-0077 como um agente único e em combinação com palbociclibe e letrozol, ou letrozol.

[000121] Para adquirir dados adicionais PK e de segurança, e dados farmacodinâmicos (PD) tumorais relacionados ao mecanismo de ação de GDC-0077, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA localmente avançado ou metastático (Braço A) ou câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- (Braço C) podem ser inscritos para coortes de preenchimento (Estágio I, Braço A ou C) em níveis de dose que demonstraram não exceder a MTD com base nos critérios de escalonamento de dose descritos abaixo.

Biópsias de tumor antes do início do tratamento e após aproximadamente 2 semanas da administração do tratamento uma vez ao dia (QD) em estudo são necessárias para pacientes inscritos para coortes de preenchimento. A decisão do patrocinador de abrir coortes de preenchimento em níveis de dose específicos será baseada nos dados PK e de segurança disponíveis. Coortes de preenchimento podem inscrever até aproximadamente 3-6 pacientes por nível de dose a ser avaliado e não podem ser abertas em todos os níveis de dose avaliados no escalonamento da dose. Pacientes adicionais podem ser inscritos para substituir pacientes cujas biópsias de pré-tratamento ou tratamento tenham tecido tumoral insuficiente. Para fins de decisões de escalonamento de dose, os pacientes inscritos em coortes de preenchimento não serão incluídos como parte da população avaliada por DLT.

[000122] Uma vez que a MTD ou MAD para GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol tenha sido estabelecida (Estágio I, Braço B), aproximadamente 20 pacientes adicionais podem ser inscritos em uma expansão de coorte de dose (Estágio II, Braço B) para avaliar ainda mais a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral preliminar de GDC-0077 administrado na ou abaixo da MTD ou MAD em combinação com palbociclibe e letrozol do Estágio I em câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático.

[000123] Uma vez que a MTD ou MAD para GDC-0077 em combinação com letrozol tenha sido estabelecida (Estágio I, Braço C), pacientes adicionais podem ser inscritos em uma expansão de coorte de dose (Estágio II, Braço C) para avaliar ainda mais a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade anti-tumoral preliminar de GDC-0077 administrado na ou abaixo da MTD ou MAD em combinação com letrozol do Estágio I em câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático.

[000124] Uma vez a MTD ou MAD para GDC-0077 foi estabelecida no Estágio I, Braço C, os pacientes podem ser inscritos em uma expansão de coorte de dose (Estágio II, Braço D) para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade anti-tumoral preliminar de GDC-0077 administrado na ou abaixo da MTD ou MAD determinada no Estágio I, Braço C, em combinação com fulvestrant em em câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático. No Estágio II, Braço D, os primeiros 6 pacientes inscritos (checagem de segurança) serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro Ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais.

[000125] Além disso, uma vez que a MTD ou MAD para GDC-0077 tenha sido estabelecida no Estágio I, Braço B, aproximadamente 20 pacientes podem ser inscritos em expansões de coorte de dose (Estágio II, Braço E e Braço F) para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral preliminar de GDC-0077 (administrado na ou abaixo da MTD ou MAD determinada no Estágio I, Braço B) em combinação com palbociclibe e fulvestrant em câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático. O braço F inscreverá pacientes obesos e pré-diabéticos, que receberão o a medicação anti-hiperglicêmica metformina a partir do Ciclo 1, Dia 1 e GDC-0077 a partir do Ciclo 1, Dia 15. Pacientes obesos e pré-diabéticos serão definidos como aqueles pacientes com índice de massa corporal (IMC)  30 kg/m2 ou triagem de HbA1c  5,7% na linha de base. No Estágio II, Braço E e Braço F, os primeiros 3 pacientes em cada coorte (checagem de segurança) para um total de 6 pacientes serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro Ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais em qualquer um dos braços.

[000126] O estudo consiste em um período de triagem de até 28 dias, um período de tratamento e um período de acompanhamento de segurança de 30 dias, ou até o início de outra terapia anti-câncer, o que ocorrer primeiro. Todos os pacientes serão monitorados cautelosamente quanto a eventos adversos ao longo do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento do estudo, ou até o início de outra terapia anti-câncer, o que ocorrer primeiro. Os eventos adversos serão classificados de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE), Versão 4.0.

[000127] Para caracterizar as propriedades PK de GDC-0077, amostras de sangue serão coletadas em vários períodos de tempo antes e depois da dosagem.

[000128] Na ausência de toxicidades inaceitáveis e progressão inequívoca da doença, conforme determinado pelo investigador, os pacientes podem continuar o tratamento com GDC-0077 até o final do estudo.

[000129] Estágio de escalonamento de dose: Os pacientes serão inscritos no estágio de escalonamento de dose (Estágio I) em três braços. Coortes de pelo menos 3 pacientes cada serão tratadas com doses crescentes de GDC-0077 como um agente único ou como parte de um regime de combinação de acordo com as regras de escalonamento de dose descritas abaixo. A inscrição dos primeiros 2 pacientes em todas as coortes de escalonamento de dose será separada por pelo menos 24 horas. Os pacientes serão monitorados cautelosamente para eventos adversos durante uma janela de avaliação de DLT. A janela de avaliação de DLT para Estágio I, Braço A (agente único GDC-0077) é definida como Dias 1-35 do Ciclo 1. A janela de avaliação de DLT para Estágio I, Braço B (GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol) ou Braço C (GDC-0077 em combinação com letrozol) é definida como Dias 1-28 do Ciclo 1. Os eventos adversos identificados como DLTs, conforme definido abaixo, serão relatados ao Patrocinador dentro de 24 horas.

[000130] Pacientes que descontinuarem o estudo antes de completar a janela de avaliação de DLT por razões diferentes de DLT serão considerados não avaliáveis para decisões de escalonamento de dose e avaliações de MTD ou MAD, e serão substituídos por um paciente adicional no mesmo nível de dose. No Estágio I, Braço A, pacientes que perdem mais de 3 doses de GDC-0077 durante a janela de avaliação DLT por motivos diferentes de uma DLT também serão substituídos. Pacientes que perderam mais de 3 doses de GDC-0077 ou letrozol (Estágio I, Braço B ou C), ou mais de 7 doses de palbociclibe (Estágio I, Braço B) durante a janela de avaliação de DLT por razões diferentes de uma DLT também irão ser substituídos. Pacientes que recebem cuidados de suporte durante a janela de avaliação de DLT que confunde a avaliação de DLTs (não incluindo os cuidados de suporte descritos abaixo como parte da definição de DLT) podem ser substituídos a critério do Monitor Médico. Para definir o DLT para GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol, os os pacientes não devem receber prescrição de suporte do fator de crescimento profilaticamente durante a janela de avaliação de DLT.

[000131] Estágio de expansão: Vários pacientes serão inscritos no estágio de expansão (Estágio II). No Estágio II, Braço B, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 em combinação com palbociclibe e letrozol determinados no Estágio I, Braço B, para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica. No Estágio II, Braço C, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 determinado no Estágio I, Braço C, em combinação com letrozol para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica.

[000132] No Estágio II, Braço D, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 determinado no Estágio I, Braço C, em combinação com fulvestrant para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica. No Estágio II, Braço D, os primeiros 6 pacientes inscritos (checagem de segurança) serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro Ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais.

[000133] No Estágio II, Braço E, pacientes com câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados com GDC-0077 (na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 determinado no Estágio I, Braço B) em combinação com palbociclibe e fulvestrant para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica. Os primeiros 3 pacientes inscritos (checagem de segurança) para um total de 6 pacientes entre os Braços E e F serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais.

[000134] No Estágio II, Braço F, pacientes obesos ou pré- diabéticos câncer de mama mutante PIK3CA HR+/HER2- localmente avançado ou metastático serão tratados com GDC-0077 (na ou abaixo da MTD ou MAD de GDC-0077 determinado no Estágio I, Braço B) em combinação com palbociclibe, fulvestrant e metformina para obter dados adicionais de segurança, tolerabilidade e farmacocinética e evidência preliminar da atividade clínica. Pacientes obesos e pré-diabéticos serão definidos como aqueles pacientes com IMC ≥ 30 kg/m2 ou com HbA1c ≥ 5,7% na linha de base.

Palbociclibe, fulvestrant e metformina começarão no Ciclo 1, Dia 1 e GDC-0077 começará no Ciclo 1, Dia 15. Os primeiros 3 pacientes inscritos (checagem de segurança) para um total de 6 pacientes entre os Braços E e F serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade durante o primeiro ciclo de tratamento (Dias 1-28) antes da inscrição de pacientes adicionais.

[000135] Se a frequência das toxicidades de Grau 3 ou 4 ou outras toxicidades inaceitáveis no nível de dose do estágio de expansão inicial sugerir que a segurança ou tolerabilidade da dose de GDC-0077 selecionada no regime de combinação é inaceitável, o acúmulo nesse nível de dose será interrompido e os pacientes que continuam no tratamento do estudo terão permissão para reduzir a dose de GDC-0077. Em seguida, será considerada a inscrição de pacientes em uma coorte de expansão com um nível de dose mais baixo.

EXEMPLO 4 MÉTODOS ESTATÍSTICOS

[000136] Análise primária: A segurança pode ser avaliada por meio de sumários de eventos adversos, alterações nos resultados dos testes laboratoriais e alterações nos sinais vitais. Todos os pacientes que recebem qualquer quantidade de tratamento do estudo serão incluídos nas análises de segurança.

[000137] A exposição a GDC-0077, incluindo a proporção de pacientes com modificações de dose, será resumida por nível de dose atribuído e coorte.

[000138] Todos os dados de eventos adversos coletados serão listados por local do estudo, número de pacientes e ciclo. Todos os eventos adversos que ocorrem durante ou após o tratamento no Dia 1 serão resumidos por termo mapeado, níveis apropriados do dicionário de sinônimos e grau de toxicidade NCI CTCAE v4.0. Além disso, todos os eventos adversos graves, incluindo mortes, serão listados separadamente e resumidos.

[000139] Os dados QT/QTc serão analisados usando as diretrizes E14 e podem incluir análises de tendência central, análises categóricas, análise da relação entre a exposição a fármacos e as alterações do intervalo QT/QTc e análises morfológicas das formas de onda de ECG.

[000140] Determinação do tamanho da amostra: A análise final será baseada nos dados do paciente coletados por meio da descontinuação do paciente ou da descontinuação do estudo, o que ocorrer primeiro. Em geral, os dados serão resumidos conforme garantido e as listagens serão usadas no lugar das tabelas quando os tamanhos das amostras forem pequenos. Variáveis contínuas serão resumidas usando médias, desvios-padrão, mediana e intervalos; variáveis categóricas serão resumidas usando contagens e porcentagens.

[000141] Este estudo tem como objetivo obter informações preliminares sobre a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividades na população com segurança avaliada. Os tamanhos das amostras não refletem nenhum poder explícito e considerações de erro tipo I.

[000142] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum detalhe por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, as descrições e exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção. As divulgações de toda a literatura científica e de patente citadas neste documento estão expressamente incorporadas em sua totalidade por referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o paciente foi previamente tratado com metformina, e o GDC-0077 tem a estrutura: .

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo GDC-0077 ser administrado uma vez por dia ao paciente.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 ser de cerca de 1 mg a cerca de 15 mg, administrada uma vez por dia.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 ser de cerca de 6 mg.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela quantidade terapeuticamente eficaz de GDC-0077 ser de cerca de 9 mg.

6. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ter tumores sólidos mutantes PIK3CA localmente avançados ou metastáticos.

7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ter um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata e câncer uterino.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo paciente ter câncer de mama.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo paciente ter câncer de mama positivo para receptor de hormônio mutante PIK3CA localmente avançado ou metastático.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo câncer de mama ser HER2 negativo.

11. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com palbociclibe.

12. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com fulvestrant.

13. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com letrozol.

14. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com palbociclibe e fulvestrant.

15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser obeso ou pré-diabético.

16. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela dose ou regime de metformina serem ajustados para moderar, estabilizar ou diminuir a hiperglicemia no paciente antes da administração de GDC-0077.

17. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo nível de açúcar no sangue do paciente ser monitorado durante o tratamento com metformina.

18. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com 500 mg ou mais de metformina diariamente.

19. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de GDC-0077.

20. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente, começando com a administração da primeira dose de GDC-0077.

21. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com 500 mg a 2000 mg de metformina diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de palbociclibe e fulvestrant, seguido pela administração de GDC-0077.

22. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo paciente ser administrado com metformina, palbociclibe e fulvestrant diariamente por cerca de 15 dias antes da administração de GDC-0077.

23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo paciente ser ainda administrado com um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente quimioterápico, um intensificador de apoptose, um fator neurotrópico, um agente para tratar doenças cardiovasculares, um agente para tratar doenças do fígado, um agente antiviral, um agente para tratar distúrbios do sangue, um agente para tratar diabetes, e um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.

24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirrubicina, fulvestrant, letrozol, palbociclibe, gemcitabina, trastuzumabe, trastuzumabe emtansina, pegfilgrastim, filgrastim, lapatinibe, tamoxifeno, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina e ixabepilona.

25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) ou um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD).

26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser um inibidor de CDK 4/6.

27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo inibidor de CDK 4/6 ser selecionado a partir de palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe.

28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo agente terapêutico adicional ser um inibidor da via fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/mTOR selecionado a partir do grupo que consiste em everolimus, temsirolimus, BEZ235 (dactolisibe), BYL719 (alpelisibe), GDC0032 (taselisibe), BKM120 (buparlisibe), BGT226, GDC0068 (ipatasertibe), GDC-0980 (apitolisibe), GDC0941 (pictilisibe), INK128 (MLN0128), INK1117, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF- 05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101 (idelalisibe), PWT33597, CU-906, AZD-2014 e CUDC-907.

29. USO DE UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE GDC-0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o GDC-0077 tem a estrutura: caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer, em que o tratamento inclui anteriormente o tratamento com metformina.

30. QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE GDC- 0077, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizada pelo GDC-0077 ter a estrutura: para uso no tratamento do câncer, em que o tratamento inclui anteriormente o tratamento com metformina.