CN112533596A - 用pi3k抑制剂gdc-0077治疗癌症的方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述了通过施用二甲双胍和PI3K抑制剂GDC‑0077来治疗PIK3CA突变型癌症患者的方法。
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请要求于2018年7月23日提交的序列号为62/702,197和2018年10月8日提交的序列号为62/742,636的美国临时申请的优先权权益,其全文并入本文。
技术领域
本发明一般涉及通过施用二甲双胍和PI3K抑制剂GDC-0077来治疗PIK3CA突变型癌症患者。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种脂质激酶,其由生长因子受体和整联蛋白激活后,调节细胞的增殖、存活和迁移。PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3),其为参与AKT/mTOR途径中AKT和其他成分磷酸化的第二信使(Cantley LC Science(2002)296(5573):1655-1657;Guertin DA等人(2007)Cancer Cell 12:9-22)。PI3K及其下游效应子AKT和mTOR为PI3K/AKT/mTOR信号传导通路中的主要节点,对于细胞周期调节、细胞生长、代谢、运动性和存活至关重要(Rameh等人(1999)J.Biol Chem.274:8347-8350;Cantrell DA(2001)J Cell Sci 114:1439-1445;Hanahan D等人(2011)Cell 144:646-674;Vanhaesebroeck B等人(2012)Nat Rev MolCell Biol 13:195-203)。
PI3K为由p85和p110亚基组成的异二聚体(Otsu等人(1991)Cell 65:91-104;Hiles等人(1992)Cell 70:419-429)。已经鉴定出四种不同的I类PI3K,称为PI3Kα(α)、PI3Kβ(β)、PI3K8(δ)和PI3Kγ(γ),每种PI3K由不同的110kDa催化亚基和调节亚基p85组成。这四种同工型为四种基因的产物:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG。催化亚基中的三种,即p110α、p110β和p110δ,每个均与相同的调节亚基p85相互作用;而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K中的每种在人类细胞和组织中的表达模式为不同的。在PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亚型中的每种中,p85亚基均通过其SH2结构域与靶蛋白中的磷酸化酪氨酸残基(存在于适当的序列背景中)相互作用,从而将PI3K定位于质膜(Rameh等人(1995)Cell,83:821-30;Volinia等人(1992)Oncogene,7:789-93)。
在实体瘤恶性肿瘤中已经描述了通过多种不同机理对PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的调节失调,其包括PIK3CA的激活和转化突变以及扩增,该PIK3CA编码PI3K的p110α亚基(Gustin J,P等人(2008)Curr Cancer Drug Targets 8:733-740;Yuan TL,(2008)Oncogene 27:5497–5510;Courtney KD等人(2010)J Clin Oncol 28:1075-1083)。PIK3CA基因中的激活突变主要发生在外显子9和外显子20(“热点”区域),这些外显子编码PI3Kα蛋白的螺旋结构域和激酶结构域(Bachman KE等人(2004)Cancer Biol Ther 3:772-5;Samuels Y等人(2004)Science304:554)。
高达70%的乳腺癌具有某种形式的PI3K/AKT/mTOR途径的分子畸变(CancerGenome Atlas Network 2012)。在ER+乳腺癌细胞系和异种移植模型中,PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的过度激活被证明可以促进对内分泌治疗的从新和获得性抗性(Sabnis G等人(2007)Clin Cancer Res 13:2751-2757),并且PI3K/AKT/mTOR途径的同时阻断增强抗肿瘤活性(Boulay A等人(2005)Clin Cancer Res 11:5319-5328),表明阻断PI3K/AKT/mTOR途径的信号传导可能对ER+乳腺癌患者具有治疗益处。
PI3K/AKT/PTEN途径为开发癌症药物的有吸引力的靶标,因为此类试剂有望抑制细胞增殖,抑制来自提供癌细胞的生存和化学抗性的基质细胞的信号,逆转细胞凋亡的抑制作用,并克服癌细胞对细胞毒性剂的内在抗性。需要用于治疗癌症的PI3Kα(α同工型)的其他调节剂,特别是相对于表达细胞的非突变型PI3Kα,对表达肿瘤的突变型PI3Kα具有选择性的PI3Kα抑制剂。尤其需要相对于PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同工型选择性抑制PI3Kα同工型的试剂,其有望产生增强的治疗窗口。
高血糖是与用PI3Kα抑制剂的治疗相关的剂量限制性毒性(Juric D等人(2013)Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association forCancer Research;2013年4月6-10日;Washington,DC.Philadelphia(PA):AACR;CancerRes 2013b;73(8Suppl):Abstract nr LB-64)。用PI3K途径抑制剂的高血糖管理指南已建议将二甲双胍作为一线治疗(Hostalek U等人(2015)Drugs 75:1071-1094;Busaidy等人(2012)J Clin Oncol 30:2919-28)。缓和或控制高血糖作用可以为用PI3Kα抑制剂治疗癌症提供更多机会。在治疗时间可以很长的HR+/HER2阴性乳腺癌中,最大化治疗益处,同时最小化与治疗相关的毒性尤其重要。
发明内容
本发明提供了在用抗高血糖药物二甲双胍治疗以缓和或控制高血糖之后,用PI3K抑制剂GDC-0077治疗患有癌症的患者的方法。
本发明的一个方面是一种用于治疗患者癌症的方法,其包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐,其中患者先前已用二甲双胍治疗,并且GDC-0077具有以下结构:
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施例,其实例在所附的结构和公式中示出。尽管将结合所列举的实施例描述本发明,但是应当理解,它们并不旨在将本发明限制于那些实施例。相反,本发明旨在覆盖可以包括在如权利要求所限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同形式。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的方法和材料类似或等同的方法和材料,其可以用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和材料。如果所并入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或相矛盾,包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等,则以本申请为准。
定义
当在本说明书和权利要求书中使用时,词语“包含”和“包括”(comprise、comprising、include、including、includes)旨在指定所陈述的特征、整体、成分或步骤的存在,但它们并不排除一个或多个其他特征、整体、成分、步骤或其组的存在或添加。
术语“治疗”和“处理”(treat、treatment)是指治疗性处理和预防性或防止性措施,其中目的为预防或减缓(减轻)非期望的生理变化或疾患,诸如癌症的生长、发展或扩散。为了本发明的目的,有益的或期望的临床结果包括但不限于可检测或不可检测的症状缓解、疾病程度降低、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减慢,疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还可能意味着与未接受治疗的预期生存期相比,生存期延长。需要治疗的个体包括已经患有病症或疾患的个体以及易于患有病症或疾患的个体或待预防病症或疾患的个体。
短语“治疗有效量”是指用于以下情况的本发明的化合物的量:(i)治疗特定疾病、病症或疾患,(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下,治疗有效量的药物可以减少癌细胞数;减小肿瘤大小;抑制(即,在一定程度上减缓和优选地停止)癌细胞浸润至周围器官中;抑制(即,在一定程度上减缓和优选地停止)肿瘤转移;在一定程度上抑制肿瘤生长;和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在某种程度上,药物可阻止生长和/或杀死既存癌细胞,它可以抑制细胞生长和/或具有细胞毒性。对于癌症疗法,例如,可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量疗效。
术语“检测”包括任何检测手段,包括直接检测和间接检测。
术语“预后”在本文中用来指对归因于癌症的死亡或进展的可能性的预测,其包括肿瘤性疾病(诸如癌症)的复发、转移性扩散和耐药性。
术语“预测”(以及诸如预计等变体)在本文中用来指患者将对一种药物或一组药物产生有利或不利应答的可能性。在一个实施例中,预测涉及那些应答的程度。在另一个实施例中,预测涉及患者在治疗后是否存活和/或存活概率,例如,该治疗用特定治疗剂和/或手术切除原发性肿瘤和/或化疗治疗一定时间而没有癌症复发。通过为任何特定患者选择最合适的治疗模式,本发明的预测方法可临床用于做出治疗决策。本发明的预测方法为预测患者是否可能对治疗方案(诸如给定的治疗方案)做出有利应答、或者是否可能遵循治疗方案来使患者长期存活的有价值的工具,该给定的治疗方案包括例如,给定的治疗剂或组合的施用、手术干预、化疗等。
当根据本发明使用时,术语对特定治疗剂或治疗选择的“增加的抗性”是指对药物的标准剂量或对标准治疗方案的应答降低。
可以使用任何表明对患者有益的终点来评估“患者应答”,该终点包括但不限于:(1)在一定程度上抑制肿瘤生长,包括减慢或完全停止生长;(2)减少肿瘤细胞数量;(3)减小肿瘤大小;(4)抑制(例如减少、减慢或完全停止)肿瘤细胞浸润至邻近的周围器官和/或组织中;(5)抑制(例如减少、减慢或完全停止)转移;(6)增强抗肿瘤免疫响应,其可能但不一定导致肿瘤的消退或排斥;(7)在某种程度上减轻与肿瘤相关的一种或多种症状;(8)增加治疗后的存活时间;和/或(9)在治疗后的给定时间点死亡率降低。
“生物标志物”为作为正常生物过程、病理过程或对治疗干预的药理学应答的指标进行客观测量和评估的特征。生物标志物可以有若干种类型:预测性的、预后的或药效的(PD)。预测性生物标志物预测哪些患者可能对特定疗法有应答或受益。预后生物标志物预测患者可能的病程,并可以指导治疗。药效生物标志物确认药物活性,并能优化剂量和施用时间表。
通过使用建立药效学(PD)中常用的一种或多种方法对生物样品进行分析,检测到在体外或体内发生的生物标志物状态的“改变”或“调节”,其包括PIK3CA突变或一组PIK3CA突变,该建立药效学常用的一种或多种方法包括:(1)对生物样品的基因组DNA或逆转录PCR产物进行测序,从而检测到一个或多个突变;(2)通过定量信息水平或评估拷贝数来评估基因表达水平;和(3)通过免疫组织化学(IHC)、免疫细胞化学、ELISA或质谱来分析蛋白质,从而检测蛋白质的降解、稳定或翻译后修饰(诸如磷酸化或泛素化)。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更多特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC"))、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠道癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝脏癌(livercancer)、膀胱癌、肝癌(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、直肠癌,结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾脏或肾癌(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。如本文中使用的胃癌(gastriccancer)包括胃癌(stomach cancer),其可以在胃的任何部分发展,并且可以扩散至整个胃并且到达其他器官,特别是食道、肺、淋巴结和肝脏。
“化疗剂”为可用于治疗癌症的生物(大分子)或化学(小分子)化合物,无论其作用机理如何。
术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
术语“包装说明书”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书,其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。
本文所用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用的有机盐或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可以涉及另一种分子,诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子的包合物。抗衡离子可以为任何稳定母体化合物上的电荷的有机部分或无机部分。此外,药用盐在其结构中可以具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子为药用盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此,药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
所期望的药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法来制备。例如,使用无机酸,诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等,或使用有机酸,诸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸或乙磺酸)等处理游离碱。通常被视为适合用于自碱性药物化合物形成药学上有用的或可接受的盐的酸在以下文献中有所讨论,例如P.Stahl等人,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人,Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 19;P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201 217;Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York;Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,(1995)Mack Publishing Co.,Easton PA;and in The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.on their website)。这些公开内容通过引用并入本文。
短语“药用的”表示该物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
本文所用的术语“协同的”是指比两种或更多种单试剂的累加效应更有效的治疗组合。GDC-0077的化合物或其药用盐与一种或多种化疗剂之间的协同相互作用的确定,可以基于从本文所述的测定中获得的结果。可以使用Chou和Talalay组合方法以及使用了软件的剂量效应分析来分析这些测定的结果,以便获得组合指数(Chou和Talalay 1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。由本发明提供的组合已经在若干种测定系统中进行了评估,并且可以利用标准程序对数据进行分析,该标准程序用于Chou和Talalay在"New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy,"Academic Press,1987,第2章中描述的量化抗癌剂中的协同作用、累加作用和拮抗作用。组合指数值小于0.8表示协同作用,值大于1.2表示拮抗作用,而值在0.8与1.2之间表示累加效应。组合疗法可以提供“协同作用”并证明为“协同的”,即,当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果之和。当活性成分如下时,可获得协同效应:(1)共同配制并且以联合单位剂型同时给药或递送;(2)交替递送或作为单独的制剂并行递送;或(3)通过某些其他方案给药。当采用交替疗法递送时,若化合物例如通过在单独的注射器中分别注射或以单独的药丸或片剂形式来依次给药或递送,则可以获得协同效应。通常,在交替疗法期间,依次即连续施用有效剂量的各种活性成分,而在组合疗法中,一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。使用BLISS独立性模型和最高单试剂(HSA)模型(Lehár等人2007,MolecularSystems Biology 3:80)评估组合效应。BLISS评分量化了单试剂的增强程度,而BLISS评分>0则表明大于简单累加。HSA评分>0表示组合效应大于相应浓度下单试剂应答的最大值。
临床试验药物
GDC-0077:
GDC-0077是一种有效的、口服生物利用的、临床阶段的I类PI3Kα同工型的选择性抑制剂,对其他I类PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ同工型的生化抑制作用的有效性降低了>300倍,并且与野生型(WT)PI3K细胞相比,携带突变型PI3K的肿瘤细胞的效力增加(Braun等人“Discovery of GDC-0077:A highly selective inhibitor of PI3K-alpha thatinduces degradation of mutant-p110 alpha protein”Abstracts of Papers,254thACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,2017年8月20-24日,MEDI-22;Garland,K.等人“Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors”Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,2017年8月20-24日,MEDI-103;Hong,R.等人“GDC-0077is a selective PI3K alphainhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancermodels as a single agent and in combination with standard of care therapies”2017San Antonio Breast Cancer Symposium,2017年12月5-9日,San Antonio,TX,Abstract Publication Number:PD4-14;Edgar,K.等人“Preclinical characterizationof GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development”Cancer Research 77(13Supplement):Abstract 156·2017年7月).
GDC-0077(CAS登记号2060571-02-8,Genentech,Inc,US 9650393);命名为(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺,其具有以下结构:
GDC-0077通过与PI3K的ATP结合位点结合来发挥其活性,从而抑制膜结合的4,5-磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)磷酸化为3,4,5-磷脂酰肌醇三磷酸酯(PIP3)。抑制PIP2磷酸化为PIP3会降低AKT和pS6的下游激活,从而导致细胞增殖、代谢和血管生成减少。非临床研究证明,GDC-0077特异性降解突变型p110α,抑制PIK3CA突变型乳腺癌细胞系的增殖并诱导其凋亡,抑制携带PIK3CA突变的人乳腺癌异种移植模型中的肿瘤生长,并减少下游的PI3K途径标志,包括pAKT(AKT磷酸化形式)、pPRAS40和pS6。
氟维司群:
氟维司群是一种ER拮抗剂,对绝经后的HR+乳腺癌患者是一种具有相对较好的耐受性的有效治疗方法。GDC-0077和氟维司群的预期毒性不重叠。测试GDC-0077与来曲唑和氟维司群组合非常重要,因为这些内分泌治疗具有不同的作用机理、不同的PK特性以及用于与GDC-0077进行药物相互作用(DDI)的不同潜力。
氟维司群(AstraZeneca,CAS登记号129453-61-8)已获得FDA批准,其用于治疗抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后女性的激素受体阳性(HR+)转移性乳腺癌(Kansra(2005)Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27–36;Flemming等人(2009)BreastCancer Res Treat.May;115(2):255-68;Valachis等人(2010)Crit Rev OncolHematol.Mar;73(3):220-7)。氟维司群是一种无激动剂效应的雌激素受体(ER)拮抗剂,其通过下调和降解雌激素受体发挥作用(Croxtall(2011)Drugs 71(3):363–380)。氟维司群还为选择性雌激素受体下调剂(SERD)。
氟维司群命名为(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,并且具有以下结构:
氟维司群属于一类可逆的甾体ER拮抗剂,其可直接与雌激素竞争ER结合,并且没有他莫昔芬的部分激动剂特性。与ER结合后,它阻断雌激素信号传导并增加ER蛋白的降解。氟维司群对ER的亲和力比他莫昔芬的亲和力大约100倍(Howell等人(2000)Cancer 89:817-25)。氟维司群(每月一次250mg)于2002年获得FDA批准并且于2004年获得EMA批准用于治疗抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后女性的HR阳性MBC。在多中心III期研究中,发现氟维司群在二线背景中至少等同于阿那曲唑(一种非甾体类AI)(Howell等人(2002)J ClinOncol 20:3396-3403;Osborne CK等人(2002)J Clin Oncol 20:3386-95)。对于晚期乳腺癌的一线治疗,氟维司群也与他莫昔芬同样有效(Howell等人(2004)J Clin Oncol 22:1605-1613),并且在AI后转移性疾病背景患者中表现出与非甾体AI依西美坦类似的活性(Chia等人(2008)J Clin Oncol 26:1664-1670)。已证明高剂量的氟维司群(每月一次500mg)在临床获益率(CBR)和总体应答率方面至少与阿那曲唑同样有效,并且与患有晚期HR阳性乳腺癌的女性一线治疗的显著更长的进展时间相关(Robertson等人(2009)J ClinOncol 27:4530-4535)。高剂量的氟维司群最近证明与用250mg治疗的患者相比,用500mg治疗的患有ER阳性晚期乳腺癌的女性具有卓越的无进展生存期(PFS)(Di Leo等人(2010)JClin Oncol 28:4594-4600)。氟维司群(250mg和500mg)在这些研究中耐受较好,并且比他莫昔芬产生更少的雌激素效应,并且比AI阿那曲唑导致的关节痛更少(Osborne等人(2002)J Clin Oncol 20:3386-3395)。这些结果导致批准每月一次给予500mg氟维司群作为在美国和欧盟(2010年)用于在用AI治疗后疾病已经扩散的绝经后女性的当前批准的推荐剂量。这些研究证明,氟维司群为晚期乳腺癌患者的重要治疗选择,并且因此认为是用于本研究的适当的对照疗法。
帕博西尼:
帕博西尼为细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂(Finn等人(2009)Breast cancer research:BCR 11(5):R77;Rocca等人(2014)Expert OpinPharmacother 15(3):407–20;US 6936612;US 7863278;US 7208489;US 7456168)。可以如US 7345171中所述制备和表征帕博西尼。经批准用于治疗乳腺癌。
帕博西尼(PD-0332991,Pfizer,Inc.,CAS登记号.571190-30-2),命名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,其具有以下结构:
帕博西尼为CDK4/6抑制剂,其与来曲唑或氟维司群组合,对绝经后HR+(阳性)/HER2-(阴性)乳腺癌患者是一种有效的治疗方法。与来曲唑或氟维司群组合时,帕博西尼的主要毒性为中性粒细胞减少症(Finn等人(2015)Lancet Oncol 16:25-35;Turner等人(2015)N Engl J Med 373:209-19)。与来曲唑组合时,36%的患者需要减少≥1剂量帕博西尼;分别在70%和68%的患者中报告了剂量保持和周期延迟(Finn等人(2016)J ClinOncol 34(suppl;abstr 507))。与氟维司群组合时,34%的患者需要减少≥1剂量帕博西尼;分别在54%和36%的患者中报告了剂量保持和周期延迟(Cristofanilli等人(2016)Lancet Oncol 17:425-39)。骨髓抑制为GDC-0077的潜在毒性。在该研究的一个实施例中,加入与帕博西尼和来曲唑组合或与帕博西尼和氟维司群组合进行GDC-0077剂量递增和剂量同期群扩展的患者对中性粒细胞、血红蛋白和血小板计数进行了充分筛选,并在整个研究治疗过程中频繁差异性监测CBC。
来曲唑:
来曲唑对绝经后HR+乳腺癌患者是一种具有相对较好的耐受性的有效治疗方法。GDC-0077和来曲唑的预期毒性并不重叠。来曲唑(诺华)是一种口服非甾体芳香酶抑制剂,其用于治疗手术后激素响应性乳腺癌(Bhatnagar等人(1990)J.SteroidBiochem.and Mol.Biol.37:1021;Lipton等人(1995)Cancer 75:2132;Goss,P.E.andSmith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2:249-260;Lang等人(1993)TheJournal of Steroid Biochem.and Mol.Biol.44(4–6):421–8;EP 236940;US 4978672)。已获得FDA批准用于治疗绝经后女性的激素受体阳性(HR+)或受体状态未知的局部或转移性乳腺癌。
来曲唑命名为4,4'-((1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基)二苄腈(CAS登记号112809-51-5),并具有以下结构:
二甲双胍:
二甲双胍是一种双胍类药物(Bristol Myers Squibb Co.),是用于治疗所有新诊断患者的2型糖尿病的一线口服施用的处方药物,除非有证据表明肾功能不全或其他禁忌症。(Dunning,T.等人,Diabetes Res Clin Pract.(2014)103,538-540)。(盐酸二甲双胍)片剂和XR(盐酸二甲双胍,Met HCl,CAS登记号1115-70-4)缓释片剂为用于控制2型糖尿病的口服抗高血糖药。(格列本脲和盐酸二甲双胍,Bristol Myers Squibb Co.)片剂包含2种用于控制2型糖尿病的口服抗高血糖药,即格列本脲和盐酸二甲双胍。
抗高血糖药物二甲双胍为用于2型糖尿病的既定护理标准治疗,建议用于肥胖或处于糖尿病前期患者的糖尿病预防,并作为用于与PI3K途径抑制剂相关的高血糖的一线治疗药物(American Diabetes Association 2015;Hostalek U等人(2015)Drugs 75:1071-1094;Busaidy NL等人(2012)J Clin Oncol 30:2919-2928)。
二甲双胍(pKa=12.4,CAS登记号657-24-9),也称为N,N-二甲基亚氨基二碳亚氨基二酰胺和1,1-二甲基双胍,其公开于Werner,E.A等人,J.Chem.Soc.(1922)121:1790-1794。该化合物及其制备和用途还公开于例如US 3174901。
据推测,二甲双胍通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝葡萄糖的产生并改善胰岛素敏感性。二甲双胍可以有效抑制肝葡萄糖生成,并以优异的安全性提高周围组织对胰岛素的敏感性。临床研究还表明,二甲双胍可以用于肥胖症、多囊卵巢综合征、1型糖尿病以及青少年的胰岛素抵抗型肥胖症。(Nestler,J.E.,New Eng.Jour.Med.(2008)358:47-54;Park,M.H.等人,Diabetes Care(2009)32:1743-1745;Van Der Aa,M.等人,Nutrition&Diabetes(2016)6,e228)。
临床试验
多中心、国际、开放标签的I期临床试验旨在评估作为单试剂口服施用的GDC-0077在患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤(包括乳腺癌)的患者中,以及与护理标准的内分泌疗法和靶向疗法组合,以用于治疗局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体(EGFR)2阴性(HER2-)乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学。
在该研究的一个实施例中,目标人群的纳入和排除标准为:
·PIK3CA突变型肿瘤状态的确定可以基于档案或新鲜肿瘤组织或ctDNA的结果。可以基于指示PIK3CA突变的局部或中央测试结果来纳入患者。PIK3CA突变如下定义:H1047R/Y/L、E542K、E545K/D/G/A、Q546K/R/E/L、N345K、C420R、G1049R、R88Q、M1043I。应当在临床实验室改进修正案(CLIA)认证的实验室或同等实验室中确定PIK3CA突变的确诊检测。
·HR+(激素受体阳性)定义为雌激素受体(ER)在≥1%的细胞或HR+中的表达(由当地实验室或地区定义)。
·HER2-(阴性)定义为HER2免疫组织化学(IHC)评分为0或1+;或IHC评分为2+,并伴有阴性荧光、显色或银原位杂交测试,这表明不存在HER2基因扩增或HER2/CEP17比率<2.0;或当地临床指南。
·如果对于激素受体或HER2有一个以上的测试结果可用,并且并非所有结果均符合纳入标准的定义,则应与医学监护人讨论所有结果,以确定患者的资格。
绝经后定义为以下之一:
·年龄≥60岁
·在没有口服避孕药,激素替代疗法或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂的情况下,由当地实验室评估,年龄<60岁和12个月的闭经加上促卵泡激素和绝经后范围内的血浆雌二醇水平。
·在先双侧卵巢切除术
患者必须符合以下纳入标准才能进入研究:
·签署知情同意书
·年龄≥18岁
·根据实体瘤应答评估标准(RECIST),版本1.1可评估或测量的疾病
·东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况为0或1
·预期寿命≥12周
·在开始研究治疗之前的14天内有足够的血液和器官功能,其由如下内容加以定义:
·绝对中性粒细胞计数≥1200/μL(B、E和F组除外,请参见下文)
·血红蛋白≥9g/dL
·血小板计数≥100,000/μL
·空腹血糖≤140mg/dL和糖基化血红蛋白(HbA1c)<7%
·总胆红素≤1.5×正常上限(ULN)
·血清白蛋白≥2.5g/dL
·AST和ALT≤2.5×ULN,但以下情况除外:
·有肝转移记录的患者可能具有AST和/或ALT≤5.0×ULN。
·基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估算,血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min:
(140-年龄)×(体重,以kg计)×(如果为女性则为0.85)72×(血清肌酐,以mg/dL计)
·INR<1.5×ULN和aPTT<1.5×ULN
·对于需要使用华法林抗凝疗法的患者,需要INR在2-3之间稳定。如果人工心脏瓣膜需要抗凝,则允许INR在2.5-3.5之间稳定。
·确认有足够的肿瘤组织样品(请参考下面的特定阶段标准以及有关说明的实验室手册)
·对于有生育能力的女性(第I阶段,A组和第II阶段,仅E组和F组):同意节欲(避免异性性交)或使用非激素避孕方法,每年失败率<1%,并同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗药物后至少60天内不捐赠卵子(基于当地关于氟维司群的处方信息,建议患者在最后一剂氟维司群之后使用有效避孕方法长达1年)。
·如果女性处于月经初潮,未达到绝经后状态(连续≥12个月的闭经,没有更年期以外的确定原因),并且未经过手术绝育(去除卵巢和/或子宫),则被认为具有生育能力。
·每年失败率为<1%的非激素避孕方法的实例包括双侧输卵管结扎术\雄性绝育术和宫内铜节育器。
·应该根据临床试验的持续时间以及患者的优选和惯常生活方式来评估性节欲的可靠性。安全期避孕法(例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法)和体外排精为不可接受的避孕方法。
在该研究的一个实施例中,特定于加入第II阶段,E组患者的纳入标准为:
·经组织学证实为局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌的女性患者
·绝经前/围绝经期患者必须用GnRH或LHRH激动剂加以治疗,从第1周期第1天的至少4周前开始,并在研究治疗期间持续。
·绝对中性粒细胞计数≥1500/μL
在该研究的一个实施例中,特定于加入第II阶段,F组患者的纳入标准为:
·经组织学证实为局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌的女性患者
·绝经前/围绝经期患者必须用GnRH或LHRH激动剂加以治疗,从第1周期第1天的至少4周前开始,并在研究治疗期间持续。
·绝对中性粒细胞计数≥1500/μL
·在基线处BMI≥30kg/m2或HbA1c≥5.7%并且<7%的患者。
在一个实施例中,患有HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌的女性患者将符合以下标准:
·肿瘤组织或ctDNA中的PIK3CA突变
·在绝经后或绝经前/围绝经期使用LHRH激动剂
·在辅助内分泌疗法期间或其结束后的12个月内出现进展
·先前没有进行转移性疾病的全身疗法
·先前未进行氟维司群、SERD、PI3K、AKT或mTOR抑制剂治疗
在该研究的一个实施例中,符合以下标准中任一项的患者将被排除在研究之外:
·炎症或化生性乳腺癌
·任何柔脑膜疾病病史
·需要抗高血糖药物的1型或2型糖尿病
·无法或不愿意吞服药丸
·吸收不良综合征或其他会干扰肠吸收的病症
·已知且未经治疗的或活动性中枢神经系统(CNS)转移(进展中或需要抗惊厥药或皮质类固醇以用于控制症状)。
·具有经治疗的CNS转移病史的患者为合格的,前提为他们符合以下所有标准:
·CNS以外的可测量或可评估的疾病
·没有使用皮质类固醇治疗CNS转移的持续要求,在加入之前的≥2周中止皮质类固醇,并且没有因CNS转移引起的持续症状
·在完成CNS定向疗法后的放射摄影证明病情有所改善,并且没有证据表明在完成CNS定向疗法与筛查放射摄影研究之间有临时进展
·筛查CNS放射摄影研究距放疗完成后≥4周
·无颅内出血或脊髓出血史
·每两周一次或更频繁地需要反复进行引流程序的不受控制的胸膜积液或腹水。如果患者已从手术中完全康复,血液动力学稳定且症状改善,并且事先获得了医学监护人的批准,则可以允许留置胸膜或腹腔导管
·第1周期第1天前的7天内需要静脉内注射(IV)抗生素的严重感染
·研究者和/或研究眼科医生认为,任何并发的眼或眼内病症(例如白内障或糖尿病性视网膜病)在研究期间需要内科或外科干预以预防或治疗由该病症引起的视力丧失
·任何一只眼睛的活动性炎症(例如葡萄膜炎或玻璃体炎)或传染性(例如结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎)病症或者任何一只眼睛中的特发性或自身免疫性相关葡萄膜炎病史
·需要每天供应氧气的患者
·活动性炎症疾病(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)或任何活动性肠炎(包括憩室炎)的病史
ο当前接受免疫抑制剂(例如柳氮磺胺吡啶)的患者被认为患有活动性疾病,因此不合格。
·需要继续使用双磷酸盐或地诺单抗疗法的有症状的高钙血症
·允许用于骨转移或骨质减少/骨质疏松症的双磷酸盐和地诺单抗疗法。
·临床上显著的肝病史,包括病毒性肝炎或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化
·已知的HIV感染
·任何其他疾病,活动性或不受控制的肺功能障碍、新陈代谢功能障碍、对疾病或病症给出合理怀疑的体格检查发现或临床实验室发现,该疾病或病症禁忌使用研究药物,其可能会影响对结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中
·在开始施用GDC-0077之前的4周内有显著创伤或重大外科手术。
·在开始研究治疗之前的3周内,以化疗、免疫疗法或生物疗法作为抗癌疗法,或在开始研究治疗之前的2周内进行内分泌疗法(例如他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氟维司群),除了以下内容:
·第I阶段,A组:绝经前乳腺癌患者可以在研究时继续GnRH激动剂疗法,只要此疗法在第1周期的第1天之前的≥4周开始。
·获得监管机构批准的激酶抑制剂可至多在开始研究治疗之前的2周使用,前提是任何与药物相关的毒性作用已完全消除并且事先获得了医学监护人的批准。
·在开始研究治疗之前的3周内或五个半衰期内用研究药剂进行治疗,以时间较短者为准。
·如果患者已从临床上相关的任何毒性中完全康复,并且事先获得了医学监护人的批准,则可以允许较短的洗脱期。
·在开始研究治疗之前的4周内,作为癌症疗法的放射疗法(除对骨转移的姑息性放射以外)
·在开始施用GDC-0077之前的2周内对骨转移的姑息性放射
·除脱发和≤2级周围神经病变外,先前疗法未解决的毒性
·无法遵守研究和随访程序
·在筛查之前的5年内有其他恶性肿瘤病史,但适当治疗的子宫颈原位癌、非黑素瘤皮肤癌或第I阶段子宫癌除外
·需要药物治疗的活动性室性心律不齐或充血性心力衰竭或者有症状的冠心病的病史,
·临床上显著的电解质异常(例如,低钾血症、低镁血症、低钙血症)
·先天性长QT综合征或使用Fridericia公式校正的由间隔>30分钟的至少两次ECG所证明的QT间隔(QTcF)>470ms,或者猝死原因不明或长QT综合征的家族史
·使用众所周知可延长QT间隔的药物进行当前治疗
·对GDC-0077制剂的成分,帕博西尼(第I阶段和第II阶段,B组)、来曲唑(第I阶段和第II阶段,B组和C组)或氟维司群(第II阶段,D组)过敏或超敏。
第II阶段,E组和F组GDC-0077与帕博西尼和氟维司群组合:
第II阶段,E组和F组将告知与帕博西尼和氟维司群组合的GDC-0077的安全性、耐受性和药代动力学。与氟维司群加安慰剂相比,帕博西尼和氟维司群的组合与HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)的显著改善相关(Cristofanilli等人2016),因此该组合对于患者是重要的护理标准治疗。
第II阶段,F组:在肥胖或处于糖尿病前期患者中添加二甲双胍:
第II阶段,F组将加入肥胖或处于糖尿病前期的患者,这些患者定义为体重指数≥30kg/m2或筛查HbA1c≥5.7%的患者,他们将接受与帕博西尼和氟维司群一起的二甲双胍,随后添加GDC-0077。早期施用二甲双胍旨在允许有足够的时间以可耐受的方式将二甲双胍调高至有效剂量,从而将高血糖的发生限制为仅用二甲双胍即可有效控制的轻度事件,由此限制GDC-0077.的剂量减少或中断。1型或2型糖尿病患者需要抗高血糖药物,具有在基线处提高的空腹血糖>140mg/dL或HbA1c≥7%的患者仍被排除在研究范围之外。在第II阶段,F组中,患者将从第1周期的第1天开始接受500mg日总剂量的二甲双胍,并且在耐受时每3天(+2天)增加500mg增量的二甲双胍,直至第1周期第15天(此时开始施用GDC-0077)的日总剂量为2000mg。在研究期间将评估基线处的空腹血糖水平,并将监测空腹血糖和胰岛素水平。与高血糖相关的症状包括多饮、多尿、多食、视力模糊或酸中毒。
第II阶段,E组(GDC-0077与帕博西尼和氟维司群组合):该研究的此部分将加入患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌的患者。基于PALOMA-3研究的结果,帕博西尼和氟维司群的组合已成为一种护理标准治疗选择,该研究证明,在先前的内分泌疗法已进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中,向氟维司群添加帕博西尼可显著改善PFS(Cristofanilli M等人(2016)Lancet Oncol 17:425-439)。
第II阶段,F组(GDC-0077与帕博西尼、氟维司群和二甲双胍组合):抗高血糖药物二甲双胍为用于控制2型糖尿病的既定护理标准治疗,其具有可接受的安全性和耐受性特征。此外,来自临床试验的数据证明二甲双胍在糖尿病预防方面的益处,因此美国糖尿病协会建议考虑将二甲双胍用于高危患者(包括肥胖症患者和处于糖尿病前期患者)的糖尿病预防。常见的二甲双胍副作用本质上为胃肠道的,并且可以通过使用缓释而非立即释放的制剂、较低的起始剂量以及在1-2周内缓慢调高至有效剂量的方法来将其最小化。重要的是,在没有热量摄入不足或剧烈运动而没有摄入充足热量的情况下,基于其作用机理和缺乏高胰岛素血症,二甲双胍不会引起患有或未患2型糖尿病患者的低血糖症(U.S.Package Insert;American Diabetes Association 2015;Hostalek等人Drugs(2015)75:1071-94)。
因此,在该研究的此部分中,定义为体重指数(BMI)≥30kg/m2或筛查HbA1c≥5.7%的肥胖或处于糖尿病前期患者将接受与帕博西尼和氟维司群一起的二甲双胍,随后添加GDC-0077。早期施用二甲双胍旨在允许有足够的时间以可耐受的方式将二甲双胍调高至有效剂量,从而在本研究中将高血糖的发生限制为仅用二甲双胍即可有效控制的轻度事件,由此限制GDC-0077.的剂量减少或中断。从第1周期第1天开始,患者将接受500mg日总剂量的二甲双胍,并且在耐受时每3天(+2天)增加500mg增量的二甲双胍,直至第1周期第15天(此时开始施用GDC-0077)的日总剂量为2000mg。
研究目标
这项研究将评估GDC-0077在患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤(包括乳腺癌)的患者中,以及与护理标准的内分泌疗法和靶向疗法组合,以用于治疗局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学、药效学(PD)效果和初步活性。
在研究的一个实施例中,表1概述了研究的具体目标和相应的终点。
表1示例性目标和相应的终点
评估与分析
临床毒性可能不是GDC-0077对靶标调控的可靠替代。因此,可以在组织中测量PD生物标志物,以确定临床上可达到的暴露量是否足以对预期的分子靶标产生期望的效果。
乳腺癌是一种异质性疾病,并且PIK3CA突变状态已显示在患者中有所不同(Cancer Genome Atlas Network 2012)。在该研究的一个实施例中,除了PIK3CA突变状态之外,还评估了患者样品的其他生物标志物,以鉴定可能与使用GDC-0077治疗的安全性和疗效相关的因素。给药前可收集预测性生物标志物样品,以鉴定最有可能对GDC-0077有应答的具有PIK3CA驱动的发病机制的患者。将评估PD生物标志物以证明患者中GDC-0077具有生物活性,以支持推荐剂量和剂量方案的选择,并告知PK样品收集时间表的潜在修订。
将在基线、研究和疾病进展处收集血液样品。将在基线处,并且如果认为在临床上可行,则将在研究和/或疾病进展时收集肿瘤组织。DNA提取将能够经由下一代测序(NGS)进行分析,以鉴定种系突变和/或体细胞突变,此类突变可以预测对研究药物的应答,与疾病进展至更严重状态相关,与对研究药物的获得性抗性相关,与发生不良事件的敏感性相关,或可以增加对疾病生物学的知识和了解。
在其他实施例中,生物标志物和患者样品评估可以包括:组织和循环生物标志物评估,PIK3CA突变状态;药效学途径调节;;磷酸酶张力蛋白同系物(PTEN)表达分析;雌激素受体和孕酮受体(PR)分析;涉及PI3K抑制剂抗性的基因测序;RNA和DNA分析;用于体细胞肿瘤突变分析的血浆样品;疾病进展时的肿瘤活体组织切片样品;QT/QTc心脏毒性评估;和FDG-PET评估。
使用GDC-0077的治疗方法
临床试验和研究设计描述了通过首先施用二甲双胍,随后施用GDC-0077来治疗癌症患者的方法。其他治疗剂可能为治疗方案的一部分。
本发明包括一种用于治疗患者癌症的方法,其包括施用治疗有效量的GDC-0077或其药用盐,其中患者先前已用二甲双胍治疗,并且GDC-0077具有以下结构:
在一个示例性实施例中,每天一次向患者施用GDC-0077。
在一个示例性实施例中,治疗有效量的GDC-0077为约1mg至约15mg,每天施用一次。
在一个示例性实施例中,治疗有效量的GDC-0077为约6mg。
在一个示例性实施例中,治疗有效量的GDC-0077为约9mg。
在一个示例性实施例中,患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤。
在一个示例性实施例中,患者患有选自由以下项组成的组的癌症:乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
在一个示例性实施例中,患者患有乳腺癌。
在一个示例性实施例中,患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性乳腺癌。
在一个示例性实施例中,乳腺癌为HER2阴性的。
在一个示例性实施例中,进一步向患者施用帕博西尼。
在一个示例性实施例中,进一步向患者施用氟维司群。
在一个示例性实施例中,进一步向患者施用来曲唑。
在一个示例性实施例中,进一步向患者施用帕博西尼和氟维司群。
在一个示例性实施例中,患者肥胖或处于糖尿病前期的。
在一个示例性实施例中,在施用GDC-0077之前,调节二甲双胍的剂量或方案以减轻、稳定或降低患者的高血糖。
在一个示例性实施例中,在用二甲双胍治疗期间监测患者的血糖水平。
在一个示例性实施例中,每天向患者施用500mg或更多的二甲双胍。
在一个示例性实施例中,在施用GDC-0077之前,每天向患者施用500mg至2000mg的二甲双胍,持续约15天。
在一个示例性实施例中,从施用第一剂GDC-0077开始,每天向患者施用500mg至2000mg的二甲双胍。
在一个示例性实施例中,在施用帕博西尼和氟维司群之前,每天向患者施用500mg至2000mg的二甲双胍,持续约15天,随后施用GDC-0077。
在一个示例性实施例中,在施用GDC-0077之前,每天向患者施用二甲双胍、帕博西尼和氟维司群,持续约15天。
在一个示例性实施例中,进一步向患者施用选自由以下项组成的组的其他治疗剂:抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。
在一个示例性实施例中,其中其他治疗剂选自由以下项组成的组:紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、帕博西尼、吉西他滨、曲妥珠单抗(Genentech)、曲妥珠单抗美坦(trastuzumab emtansine)(Genentech)、培非格司亭、非格司亭、拉帕替尼、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆。
在一个示例性实施例中,其他治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体降解剂(SERD)。
在一个示例性实施例中,其他治疗剂为CDK 4/6抑制剂。
在一个示例性实施例中,其他治疗剂选自由磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂组成的组,该途径抑制剂选自:依维莫司、替西罗莫司、BEZ235(达托里昔布(dactolisib))、BYL719(阿博利布)、GDC0032(他塞利昔布(taselisib))、BKM120(布帕尼西(buparlisib))、BGT226、GDC0068(依帕他赛(ipatasertib))、GDC-0980(阿哌利塞(apitolisib))、GDC0941(pictilisib)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(艾代拉里斯)、PWT33597、CU-906、AZD-2014和CUDC-907。
本发明包括本文描述的方法的示例性实施例的所有合理的组合以及特征的排列。
实例
实例1制剂、包装和处理
GDC-0077(CAS注册号2060571-02-8)药品以两种片剂强度的片剂形式提供:1mg和5mg。1mg片剂为白色至灰白色、素色或有斑点的三角形或圆形片剂,而5mg片剂为白色至粉红色、素色或有斑点的圆形片剂。GDC-0077药品中的赋形剂包括微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁和羟基乙酸淀粉钠。
在此研究的单试剂剂量递增部分中评估的GDC-0077的起始剂量为每天经口(PO)施用约6mg至9mg。可以根据患者所指定的剂量水平和时间表,指示患者服用片剂的数量和强度。在该研究的一个实施例中,将GDC-0077空腹服用(即,大约饭前1小时或饭后2小时),并且每天大约在同一时间±2小时服用。
GDC-0077可作为单试剂施用(第I阶段,A组),并与以下用于HR+乳腺癌的护理标准疗法组合施用:帕博西尼和来曲唑(第I阶段和第II阶段,B组),来曲唑(第I阶段和第II阶段,C组),氟维司群(第II阶段,D组)以及帕博西尼和氟维司群(第II阶段,E组和F组)。此外,作为研究治疗的一部分,加入第II阶段,F组的患者也将接受二甲双胍治疗。
帕博西尼可以75mg、100mg和125mg的胶囊加以使用。在该研究的一个实施例中,在每个28天周期的第1-21天,以每天125mg PO的标签推荐起始剂量施用帕博西尼。除非另有指示,否则指示患者与食物一起服用帕博西尼,并且每天大约在同一时间±2小时服用。
来曲唑可作为2.5-mg片剂装在瓶子或泡罩包装中。在该研究的一个实施例中,以每天2.5mg PO的量施用来曲唑。除非另有指示,否则患者将空腹服用来曲唑剂量(即,饭前1小时或饭后2小时),并且每天大约在同一时间±2小时服用。
氟维司群可以纸盒中的5-mL注射剂的形式作为无菌的单人预装注射器使用,其中含有50mg/mL氟维司群。在该研究的一个实施例中,在第1周期的第1天和第15天,在诊所臀部肌内施用氟维司群500mg。对于随后的周期,患者将在每个周期的第1天或大约每4周在诊所接受氟维司群。
二甲双胍(Glucophage )可以500mg缓释片剂的形式装在瓶子中,也可以由研究地点提供。在该研究的一个实施例中,从第1周期第1天开始以500mg PO的日总剂量施用二甲双胍,并且在耐受时以每3天(+2天)增加500mg,直至第1周期第15天的日总剂量为2000mg PO。
实例2剂量、施用和依从性
在第I阶段,A组,GDC-0077的起始剂量为6mg PO QD。在第1周期的第1天,将在临床环境中向患者施用单剂量的GDC-0077,该临床条件可以在施用早晨剂量后长达48小时的时间内适应频繁的抽血。GDC-0077的QD给药将在第1周期的第8天开始。第1周期的长度将为35天,所有后续周期(周期≥2)的长度将为28天。
在第I阶段,A组回填同期群,B组和C组以及第II阶段,B组、C组和D组,GDC-0077的QD给药将从第1周期的第1天开始,每个周期(周期≥1)的长度为28天。
除非另有指示,否则患者将每天在同一时间±2小时服用GDC-0077。将根据患者所指定的剂量水平和时间表,指示患者服用片剂的数量和强度。将要求患者在用药日记中记录服用每种剂量的时间和日期。
除非另有指示,否则GDC-0077应空腹服用(即大约饭前1小时或饭后2小时),除非在大量PK采样的日子(第1周期的第1天和第15天),此时施用将在禁食条件下进行。对于禁食条件下的施用,患者应在给药前禁食过夜至少8小时,给药后禁食3小时,并且在给药前1小时至给药后1小时应避免饮水,但在施用GDC-0077时除外,此时用240mL(8液盎司)的水将片剂完全吞咽(不咀嚼)。
将在执行其他血液测试(包括空腹血脂检测)的同时采集PK样品。将指示患者保持GDC-0077的早晨剂量,直至获得PK血液样品为止。
对于加入剂量递增同期群的患者,第I阶段,A组的第1周期的长度为35天,并将以PK评估开始,在此期间,所有患者将在第1天以其指定的剂量水平接受GDC-0077的单一空腹剂量。初始剂量后将进行7天洗脱,并进行长达48小时的频繁PK采样,以确定人体内GDC-0077的单一剂量PK特性。首次剂量后至多8个小时收集尿液样品,以确定GDC-0077的排尿状况。在第1周期中,连续的GDC-0077QD给药将从第8天开始,并将持续4周(第8-35天)。随后的周期(周期≥2)长度将为28天(用GDC-0077进行4周的QD给药)。对于加入回填同期群的患者,GDC-0077的每天给药将从第1周期的第1天开始,并且所有周期的长度将为28天。
从第I阶段和第II阶段,B组(与帕博西尼和来曲唑组合的GDC-0077剂量递增和剂量同期群扩展)的第1周期开始,所有周期的长度将为28天。在每个28天周期中,患者将在第1-28天以其指定剂量水平接受GDC-0077,并在第1-21天接受帕博西尼PO QD,并在1-28天接受来曲唑PO QD。根据当地关于帕博西尼的处方信息,患者将随食物一起服用GDC-0077、来曲唑和帕博西尼。在研究拜访日,将在诊所施用GDC-0077、帕博西尼和来曲唑,并应指示患者在给药前抽血之前禁食(过夜≥8小时)。给药前可能需要检查当地的实验室结果,包括CBC、化学检测和葡萄糖。
如果在给定周期中由于不良事件而停止施用帕博西尼,则直至可以恢复施用帕博西尼为止,才应开始下一个给药周期。因此,当前周期可能会延长超过28天,并且患者可以继续接受GDC-0077和来曲唑。下一个周期的第1天应与恢复施用帕博西尼的时间点相对应。那时,帕博西尼可以与GDC-0077和来曲唑一起施用。
从第I阶段和第II阶段,C组(与来曲唑组合的GDC-0077剂量递增和剂量同期群扩展)的第1周期开始,所有周期的长度将为28天。在每个28天周期中,患者将在第1-28天以其指定剂量水平接受GDC-0077,并在1-28天接受来曲唑2.5mg PO QD。除了第1周期和第2周期的第1天以外(此时患者将在禁食条件下接受剂量),患者将空腹(即饭前1小时或饭后2小时)接受GDC-0077和来曲唑剂量。在研究拜访日,将在诊所施用GDC-0077和来曲唑。
从第II阶段,D组(与氟维司群组合的GDC-0077剂量同期群扩展)的第1周期开始,患者将接受MTD或MAD等于或低于在第I阶段,C组中确定的MTD或MAD的GDC-0077。一旦认为与氟维司群组合的GDC-0077剂量在6个患者的第一周期中是可耐受的(安全试运行),将加入其他患者。在第1周期中,将以交替方式将患者指定至第1天(编号为奇数的患者)或第8天(编号为偶数的患者)以用于进行食物效果评估。在第1天(编号为奇数的患者)或第8天(编号为偶数的患者),将在进食条件下施用GDC-0077。对于在进食条件下的给药,在研究地点提供的标准高脂餐前,患者将禁食过夜≥8小时(请参阅实验室手册)。患者应在施用GDC-0077之前30分钟开始标准高脂餐。患者应在≤30分钟内食用整顿餐。开始用餐后30分钟应以240mL(8盎司)水与GDC-0077一起施用。直至给药后≥3小时才允许进食。药物施用前1小时和药物施用后1小时不允许饮水,施用GDC-0077所需的水摄入量为240mL(8液盎司)。在空腹条件下,将在第1天(编号为偶数的患者)或第8天(编号为奇数的患者)和第15天施用GDC-0077。患者在给药前将禁食过夜至少8个小时并在给药后禁食3小时;除了在施用GDC-0077时(此时应将药片用240mL(8液盎司)的水整片吞服),患者应在给药前1小时和给药后1小时内不要喝水。在诊所GDC-0077给药的当天,患者将在给药后3小时接受标准的低脂餐。除非另有指示,否则所有其他剂量均应空腹服用(大约饭前1小时或饭后2小时)。
患者将在第1周期的第1天和第15天在诊所接受藉由两次5-mL注射(每个臀部一次)在臀部缓慢(每次注射1-2分钟)肌内施用的500mg氟维司群。对于随后的周期(周期≥2),患者将在每个周期的第1天在诊所经由如上所述的肌内注射接受氟维司群。在开始研究治疗的4周内接受氟维司群的患者将从第1周期开始的每个周期的第1天接受氟维司群500mg。
从第II阶段,E组(与帕博西尼和氟维司群组合的GDC-0077剂量同期群扩展)的第1周期开始,周期的长度约为28天。患者将在第1-28天以其指定的剂量水平接受GDC-0077,并在第1-21天接受帕博西尼PO(口服)QD(每天),并在第1周期的第1天和第15天在诊所经由肌内注射接受氟维司群。对于随后的周期(周期≥2),患者大约每4周将在诊所经由肌内注射接受氟维司群。在开始研究治疗后4周内接受氟维司群的患者将在第1周期的第1天及其后大约每4周接受氟维司群。
根据当地关于帕博西尼的处方信息,患者将随食物一起服用GDC-0077和帕博西尼。在研究拜访日,将在诊所施用GDC-0077和帕博西尼,并且应指示患者在给药前抽血之前禁食(过夜≥8小时)。如果在给定周期中由于不良事件而停止施用帕博西尼,则直至可以恢复施用帕博西尼为止,才应开始下一个给药周期。因此,当前周期可能会延长超过28天,并且患者可以继续接受GDC-0077。下一个周期的第1天应与恢复施用帕博西尼的时间点相对应。那时,帕博西尼可以与GDC-0077一起施用。氟维司群将继续大约每4周施用一次,其与周期的开始无关。
从第II阶段,F组(与帕博西尼、氟维司群和二甲双胍组合的GDC-0077剂量同期群扩展)的第1周期开始,周期的长度约为28天。从第1周期开始,患者将在第1-21天接受帕博西尼PO QD,在第1周期的第1天和第15天在诊所经由肌内注射接受氟维司群。对于随后的周期(周期≥2),患者大约每4周将在诊所经由肌内注射接受氟维司群。在开始研究治疗后4周内接受氟维司群的患者将在第1周期的第1天及其后大约每4周接受氟维司群。另外,患者还将从第1周期第1天开始500mg的日总剂量接受二甲双胍,并且在耐受时以每3天(+2天)增加大约500mg,直至第1周期第15天的日总剂量为2000mg。从第1周期的第15天开始,患者将以其指定的剂量水平接受GDC-0077。对于随后的周期(周期≥2),患者将在第1-28天接受GDC-0077。
根据当地关于帕博西尼和二甲双胍的处方信息,患者将随食物一起服用GDC-0077、帕博西尼和二甲双胍。在研究拜访日,将在诊所施用GDC-0077和帕博西尼,并且应指示患者在给药前抽血之前禁食(过夜≥8小时)。如果在给定周期中由于不良事件而停止施用帕博西尼,则直至可以恢复施用帕博西尼为止,才应开始下一个给药周期。因此,当前周期可能会延长超过28天,并且患者可以继续接受GDC-0077和二甲双胍。下一个周期的第1天应与恢复施用帕博西尼的时间点相对应。那时,帕博西尼可以与GDC-0077和二甲双胍一起施用。氟维司群将继续大约每4周施用一次,其与周期的开始无关。
实例3研究设计
此临床试验是一项开放标签的、多中心I期研究,其旨在评估作为单试剂口服施用的GDC-0077在患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤(包括乳腺癌)的患者中,以及与护理标准的内分泌疗法和靶向疗法组合,以用于治疗局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学。
患者将加入两个阶段:剂量递增阶段(第I阶段)和扩展阶段(第II阶段)。将为患者指定以下六种方案之一:GDC-0077作为单试剂(A组),GDC-0077与帕博西尼和来曲唑组合(B组),GDC-0077与来曲唑组合(C组),GDC-0077与氟维司群组合(D组),GDC-0077与帕博西尼和氟维司群组合(E组),以及GDC-0077与帕博西尼、氟维司群和二甲双胍组合(F组)。A组剂量递增同期群的第1周期的长度将为35天;所有其他周期的长度将为28天。
第I阶段使用3+3剂量递增设计以评估GDC-0077在局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤(包括乳腺癌)中作为单试剂施用的安全性、耐受性和药代动力学。GDC-0077在单试剂剂量递增时的起始剂量将为6mg。在A组中已完成至少两种剂量水平的单试剂GDC-0077的剂量限制性毒性(DLT)评估并且所有相关的单试剂安全性和药代动力学(PK)数据均已与研究者进行了全面检查之后,在局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌中使用相同的3+3剂量递增设计来评估与帕博西尼和来曲唑(B组)或单独与来曲唑(C组)的护理标准方案组合施用的GDC-0077的安全性、耐受性和药代动力学。GDC-0077与帕博西尼和来曲唑组合(B组)的起始剂量为3mg,这比GDC-0077单试剂剂量递增(A组)中的起始剂量低一个剂量水平。与来曲唑(C组)组合的GDC-0077的起始剂量不会超过GDC-0077单试剂剂量递增(A组)中的6mg的起始剂量,并且基于可用的PK和安全性数据,其可低于A组的起始剂量。在剂量递增阶段,将以GDC-0077递增剂量水平各自评估3-6名患者的同期群,以确定GDC-0077作为单试剂和与帕博西尼和来曲唑组合或与来曲唑组合的最大耐受剂量(MTD)或最大施用剂量(MAD)。
为了获得涉及GDC-0077的作用机理的其他PK和安全性数据以及肿瘤药效学(PD)数据,患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型乳腺癌(A组)或PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌(C组)的患者可以加入至一定剂量水平的回填同期群(第I阶段,A组或C组),基于以下所述的剂量递增标准,已证明该剂量水平未超过MTD。加入至回填同期群的患者需要在开始治疗之前和在每天一次(QD)研究治疗施用大约2周后进行肿瘤活体组织切片。发起人以特定剂量水平开放回填同期群的决策将基于可用的PK和安全性数据。每个剂量水平的回填同期群至多可加入大约3-6名患者,并且可能不会在剂量递增中评估的所有剂量水平下开放。可以加入其他患者来替换治疗前或治疗中活体组织切片的肿瘤组织不足的患者。出于剂量递增决策的目的,加入回填同期群的患者将不作为DLT可评估人群的一部分被纳入。
一旦建立了与帕博西尼和来曲唑组合的GDC-0077的MTD或MAD(第I阶段,B组),大约有20名其他患者可以加入剂量同期群扩展(第II阶段,B组),以进一步评估在局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌中,以等于或低于来自第I阶段的与帕博西尼和来曲唑组合的MAD或MTD施用的GDC-0077的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。
一旦建立了与来曲唑组合的GDC-0077的MTD或MAD(第I阶段,C组),其他患者可以加入剂量同期群扩展(第II阶段,C组),以进一步评估在局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌中以等于或低于来自第I阶段的MTD或MAD来施用的与来曲唑组合的的GDC-0077的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。
一旦在第I阶段,C组中建立了GDC-0077的MTD或MAD之后,患者可以加入剂量同期群扩展(第II阶段,D组),以评估在局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌中以等于或低于在第I阶段,C组中确定的MTD或MAD来施用的与氟维司群组合的GDC-0077的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。在第II阶段,D组中,在加入其他患者之前,将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估加入的前6名患者(安全试运行)的安全性和耐受性。
另外,一旦在第I阶段,B组中建立了GDC-0077的MTD或MAD之后,大约各有20名患者可以加入剂量同期群扩展(第II阶段,E组和F组)以评估在局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌中,(以等于或低于在第I阶段,D组中确定的MTD或MAD来施用)的与帕博西尼和氟维司群组合的GDC-0077的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。F组将加入肥胖和处于糖尿病前期患者,他们将从第1周期第1天开始接受抗抗高血糖药物二甲双胍,并从第1周期第15天开始接受GDC-0077。肥胖和处于糖尿病前期患者将定义为在基线处体重指数(BMI)≥30kg/m2或筛查HbA1c≥5.7%的患者。在第II阶段,E组和F组中,在将其他患者加入任一组之前,将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估每个同期群的前3名患者(安全试运行)、总共6名患者的安全性和耐受性。
该研究包括长达28天的筛查期、治疗期和30天的安全随访期(或者直至开始另一种抗癌疗法为止),以先发生者为准。在整个研究过程中以及在最后一剂研究治疗药物后至少30天或直至开始另一种抗癌疗法之前(以先发生者为准),将密切监测所有患者的不良事件。不良事件将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE),4.0版进行分级。
为了表征GDC-0077的PK特性,将在给药前后的各个时间点处采集血液样品。
在没有由研究者确定的不可接受的毒性和明确的疾病进展的情况下,患者可以继续用GDC-0077进行治疗直至研究结束。
剂量递增阶段:将在三个组的剂量递增阶段(第I阶段)加入患者。根据下文所述的剂量递增规则,将以递增剂量的GDC-0077作为单试剂或作为组合方案的一部分,分别治疗具有至少3名患者的同期群。在所有剂量递增同期群中,前2名患者的加入将至少间隔24小时。在DLT评估窗口期间,将密切监测患者的不良事件。用于第I阶段,A组(GDC-0077单试剂)的DLT评估窗口定义为第1周期的第1-35天。用于第I阶段,B组(GDC-0077与帕博西尼和来曲唑组合)或C组(GDC-0077与来曲唑组合)的DLT评估窗口定义为第1周期的第1-28天。鉴定为DLT的不良事件(如下定义)将在24小时内报告给发起人。
因DLT以外的原因而在完成DLT评估窗口之前中止研究的患者将被视为无法进行剂量递增决策和MTD或MAD评估,并将由同一剂量水平的其他患者替换。在第I阶段,A组中,由于DLT以外的原因而在DLT评估窗口期间错过3剂量以上GDC-0077的患者也将被替换。由于DLT以外的原因而在DLT评估窗口期间错过3剂量以上的GDC-0077或来曲唑(第I阶段,B组或C组)或7剂量以上的帕博西尼(第I阶段,B组)的患者也将被替换。在DLT评估窗口期间,接受了影响了DLT评估的支持性治疗的患者(不包括下文描述为DLT定义的一部分的支持性治疗)可以由医学监护人酌情更换。为了定义与帕博西尼和来曲唑组合的GDC-0077的DLT,不应在DLT评估窗口期间为患者提供预防性规定的生长因子支持。
扩展阶段:在扩展阶段(第II阶段)将加入许多患者。在第II阶段,B组中,局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌患者将以等于或低于在第I阶段,B组中确定的与帕博西尼和来曲唑组合的GDC-0077MTD或MAD进行治疗,以获得其他安全性、耐受性和PK数据,以及临床活性初步证据。在第II阶段,C组中,局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌患者将以等于或低于在第I阶段,C组中确定的与来曲唑组合的GDC-0077MTD或MAD进行治疗,以获得其他安全性、耐受性和PK数据,以及临床活性初步证据。
在第II阶段,D组中,局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌患者将以等于或低于在第I阶段,C组中确定的与氟维司群组合的GDC-0077MTD或MAD进行治疗,以获得其他安全性、耐受性和PK数据,以及临床活性初步证据。在第II阶段,D组中,在加入其他患者之前,将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估加入的前6名患者(安全试运行)的安全性和耐受性。
在第II阶段,E组中,局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌患者将用与帕博西尼和氟维司群组合的GDC-0077(以等于或低于在第I阶段,B组中确定的GDC-0077MTD或MAD)进行治疗,以获得其他安全性、耐受性和PK数据,以及临床活性初步证据。在加入其他患者之前,将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估E组和F组的前3名患者(安全试运行)、总共6名患者的安全性和耐受性。
在第II阶段,F组中,患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型HR+/HER2-乳腺癌的肥胖或处于糖尿病前期患者将用与帕博西尼、氟维司群和二甲双胍组合的GDC-0077(以等于或低于在第I阶段,B组中确定的GDC-0077MTD或MAD)进行治疗,以获得其他安全性、耐受性和PK数据,以及临床活性初步证据。肥胖和处于糖尿病前期患者将定义为在基线处BMI≥30kg/m2或筛查HbA1c≥5.7%的患者。帕博西尼、氟维司群和二甲双胍将在第1周期第1天开始,而GDC-0077将在第1周期第15天开始。在加入其他患者之前,将在第一个治疗周期(第1-28天)中评估E组和F组的前3名患者(安全试运行)、总共6名患者的安全性和耐受性。
如果在初始扩展阶段剂量水平处的3级或4级毒性或其他不可接受的毒性的频率表明组合方案中所选的GDC-0077剂量的安全性或耐受性不可接受,则应停止该剂量水平的增加并且将允许继续接受研究治疗的患者减少GDC-0077剂量。然后将考虑以较低的剂量让患者加入扩展同期群。
实例4统计方法
主要分析:可以通过不良事件的总结、实验室测试结果的变化以及生命体征的变化来评估安全性。所有接受任何量的研究治疗药物的患者均将包括在安全性分析中。
GDC-0077暴露(包括具有剂量调整的患者的比例)将通过指定的剂量水平和同期群进行汇总。
所有收集的不良事件数据将按研究地点、患者编号和周期列出。在治疗的第1天或之后发生的所有不良事件将通过映射的术语、适当的同义词库水平和NCI CTCAE v4.0毒性等级进行总结。此外,所有严重的不良事件(包括死亡),均将单独列出并汇总。
QT/QTc数据将使用E14指南进行分析,并且可能包括集中趋势分析、分类分析、药物暴露与QT/QTc间隔变化之间的关系分析以及ECG波形的形态分析。
样品大小的确定:最终分析将基于通过患者中止或研究中止而收集的患者数据,以先发生者为准。通常,数据将按需要进行汇总,当样品量较小时,将使用列表代替表格。连续变量将使用均值、标准差、中位数和范围进行汇总;分类变量将使用计数和百分比进行汇总。
此研究旨在获得可安全评估的人群中的初步安全性、PK、PD和活性信息。样品大小不反映任何显式功率和I类错误注意事项
尽管为了清楚理解的目的先前已经通过说明和实例相当详细地描述了发明,但是所述说明和实例不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容的全部内容以引用方式明确地并入。
Claims (30)
2.根据权利要求1所述的方法,其中每天一次向所述患者施用GDC-0077。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述治疗有效量的GDC-0077为约1mg至约15mg,每天施用一次。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述治疗有效量的GDC-0077为约6mg。
5.根据权利要求3所述的方法,其中所述治疗有效量的GDC-0077为约9mg。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型实体瘤。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述患者患有选自由以下项组成的组的癌症:乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述患者患有乳腺癌。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述患者患有局部晚期或转移性PIK3CA突变型激素受体阳性乳腺癌。
10.根据权利要求8所述的方法,其中所述乳腺癌为HER2阴性的。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中进一步向所述患者施用帕博西尼。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中进一步向所述患者施用氟维司群。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中进一步向所述患者施用来曲唑。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中进一步向所述患者施用帕博西尼和氟维司群。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述患者肥胖或处于糖尿病前期。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中在施用GDC-0077之前,调节二甲双胍的剂量或方案以减轻、稳定或降低所述患者的高血糖。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中在用二甲双胍治疗期间监测所述患者的血糖水平。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中每天向所述患者施用500mg或更多的二甲双胍。
19.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中在施用GDC-0077之前,每天向所述患者施用500mg至2000mg的二甲双胍,持续约15天。
20.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中从施用第一剂GDC-0077开始,每天向所述患者施用500mg至2000mg的二甲双胍。
21.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中在施用帕博西尼和氟维司群之前,每天向所述患者施用500mg至2000mg的二甲双胍,持续约15天,随后施用GDC-0077。
22.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中在施用GDC-0077之前,每天向所述患者施用二甲双胍、帕博西尼和氟维司群,持续约15天。
23.根据权利要求1所述的方法,其中进一步向所述患者施用选自由以下项组成的组的其他治疗剂:抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述其他治疗剂选自由以下项组成的组:紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、帕博西尼、吉西他滨、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦、培非格司亭、非格司亭、拉帕替尼、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆。
25.根据权利要求23所述的方法,其中所述其他治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体降解剂(SERD)。
26.根据权利要求23所述的方法,其中所述其他治疗剂为CDK 4/6抑制剂。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西利。
28.根据权利要求23所述的方法,其中所述其他治疗剂为选自由以下项组成的组的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂:依维莫司、替西罗莫司、BEZ235(达托里昔布)、BYL719(阿博利布)、GDC0032(他塞利昔布)、BKM120(布帕尼西)、BGT226、GDC0068(依帕他赛)、GDC-0980(阿哌利塞)、GDC0941(pictilisib)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(艾代拉里斯)、PWT33597、CU-906、AZD-2014和CUDC-907。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116287275A (zh) * | 2023-04-10 | 2023-06-23 | 广州市第一人民医院(广州消化疾病中心、广州医科大学附属市一人民医院、华南理工大学附属第二医院) | Ptgr1作为cdk4/6抑制剂与二甲双胍联合用药指导标志物的应用 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI3317284T1 (sl) | 2015-07-02 | 2020-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spojine benzoksazepin oksazolidinona in načini uporabe |
BR112022010806A2 (pt) * | 2019-12-03 | 2022-08-23 | Genentech Inc | Métodos para tratar câncer de mama, para inibir o crescimento tumoral e para prevenir ou retardar o desenvolvimento de resistência de um câncer de mama |
CA3169679A1 (en) * | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating estrogen receptor-associated diseases |
EP4259662A1 (en) * | 2020-12-11 | 2023-10-18 | Genentech, Inc. | Combination therapies for treatment of her2 cancer |
TWI808648B (zh) * | 2021-02-16 | 2023-07-11 | 美商建南德克公司 | 使用包含gdc-9545及gdc-0077之組合療法治療乳癌 |
US20230321102A1 (en) * | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Genentech, Inc. | TREATMENT OF CANCER USING COMBINATION THERAPIES COMPRISING GDC-6036 and GDC-0077 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102958518A (zh) * | 2009-05-15 | 2013-03-06 | 诺瓦提斯公司 | 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和抗糖尿病化合物的组合 |
US20150335650A1 (en) * | 2014-05-21 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating pr-positive, luminal a breast cancer with pi3k inhibitor, pictilisib |
CN107873032A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-04-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
GEP20063909B (en) | 2002-01-22 | 2006-08-25 | Warner Lambert Co | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES |
EP1648889B1 (en) | 2003-07-11 | 2008-10-29 | Warner-Lambert Company LLC | Isethionate salt of a selective cdk4 inhibitor |
CN105147696A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-12-16 | 李荣勤 | 联合使用盐酸二甲双胍和gdc0941的抗乳腺癌颗粒剂及制备方法 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102958518A (zh) * | 2009-05-15 | 2013-03-06 | 诺瓦提斯公司 | 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和抗糖尿病化合物的组合 |
US20150335650A1 (en) * | 2014-05-21 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating pr-positive, luminal a breast cancer with pi3k inhibitor, pictilisib |
CN107873032A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-04-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法 |
Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
CN116287275A (zh) * | 2023-04-10 | 2023-06-23 | 广州市第一人民医院(广州消化疾病中心、广州医科大学附属市一人民医院、华南理工大学附属第二医院) | Ptgr1作为cdk4/6抑制剂与二甲双胍联合用药指导标志物的应用 |
CN116287275B (zh) * | 2023-04-10 | 2024-04-05 | 广州市第一人民医院(广州消化疾病中心、广州医科大学附属市一人民医院、华南理工大学附属第二医院) | Ptgr1作为cdk4/6抑制剂与二甲双胍联合用药指导标志物的应用 |
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