CN117580572A

CN117580572A - 用安森司坦和帕博西尼治疗乳腺癌

Info

Publication number: CN117580572A
Application number: CN202280018743.4A
Authority: CN
Inventors: M·塞拉诺维奇; G·波克斯; J·T·霍夫曼; S·安纳海姆; S·卡托-科顿; P·科恩; A·戈斯林
Original assignee: Sanofi Aventis France; Pfizer Inc
Current assignee: Sanofi Aventis France; Pfizer Inc
Priority date: 2021-03-02
Filing date: 2022-03-02
Publication date: 2024-02-20

Abstract

本公开文本提供了用安森司坦和帕博西尼的组合治疗乳腺癌的方法。

Description

用安森司坦和帕博西尼治疗乳腺癌

相关申请的交叉引用

本申请要求来自2021年3月2日提交的美国申请63/155,687；2021年5月18日提交的美国申请63/190,151；2021年9月10日提交的美国申请63/242,869；和2021年12月6日提交的美国申请63/286,457的优先权。本申请还要求2021年12月9日提交的欧洲申请21315270.5的优先权。将优先权申请的内容通过引用以其整体并入本文。

发明背景

乳腺癌是最常被诊断出的癌症，并且也是美国女性死亡的第二大原因。内源性类固醇激素和外源性类固醇激素(如雌激素和孕酮)二者均参与乳腺癌的发病机制。临床治疗决策取决于雌激素受体(ER)、孕酮受体(PgR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达状态。乳腺癌有三种临床亚型：HER2+、ER+/HER2-和ER-/PgR-/HER2-(三阴性)。

治疗乳腺癌的一个关键的蛋白靶标是雌激素受体α(ERα)，这是一种由ESR1基因编码并且在大约75％的乳腺肿瘤中以升高的水平表达的激素调节转录因子。ERα使乳腺肿瘤能够对雌激素的促有丝分裂作用作出反应。ER阳性乳腺癌对通过拮抗剂竞争性结合ER或通过芳香化酶抑制剂(AI)阻断雌激素的产生来靶向ER信号传导的疗法反应良好，。对于没有快速进展的内脏或症状性转移的ER+/HER2-患者，序贯激素疗法(单独或组合)目前是转移性乳腺癌环境中的护理标准。用于此目的的常见的药物类别包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)，如他莫昔芬；AI，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦；选择性雌激素受体负调节物或降解剂(SERD)，如氟维司群；和促黄体激素释放激素激动剂，如布舍瑞林和戈舍瑞林。

不幸的是，并非所有患者都对一线激素疗法有反应，因为他们出现原发性或新发耐药性，并且一些最初有反应的患者随后出现乳腺癌进展(获得性耐药性)。对内分泌疗法的耐药性很常见，但是复发的肿瘤仍然依赖于ER，在较早的激素疗法线失败后患者对二线和三线内分泌疗法的反应突显了这种依赖。由于配体敏感性和特异性的变化或通过雌激素受体1(ESR1)的新突变，可能会发生雌激素受体α信号传导再激活。最近在临床研究中评价了雌激素受体1基因突变，其中AI疗法后复发患者的患病率很高(25％至40％)；并且当前单一疗法的益处有限。

SERD是竞争性ER拮抗剂，其还诱导了构象变化，从而导致经由泛素-蛋白酶体系统对ER的降解。SERD独特的双重功能(ER拮抗和耗尽)可能使它们能够在其他内分泌药剂(如他莫昔芬或AI)失效的细胞环境中阻断ER信号传导。尽管氟维司群可能已经充当SERD方法的概念的证明，但是此疗法受限于其较差的药学特性，所述疗法需要肌内施用并且限制应用剂量、暴露和受体参与。相比于最初市售的250mg剂量，用氟维司群500mg方案(第1、14、28天500mg；此后每月一次)治疗的患者展现出无进展存活期和总存活期的改善。然而，500mg剂量的氟维司群并未使患者的ER结合完全饱和，因为在38％的治疗的患者中¹⁸F-氟雌二醇(18FES)正电子发射断层摄影术(PET)扫描摄取的抑制不完全。受体占据的这种缺乏与缺乏临床益处有关。

因此，仍然需要一种有效且耐受性良好的SERD疗法，所述疗法具有改善的施用途径(口服途径相比于肌内途径)、生物利用度和ER受体阻断的维持。

发明内容

本发明提供了一种治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，所述方法包括以每日一次200-400mg的剂量向所述患者口服施用安森司坦(amcenestrant)或其药学上可接受的盐，并且以每日一次75-125mg的剂量向所述患者口服施用帕博西尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，安森司坦的每日剂量是200mg。在一些实施方案中，帕博西尼的每日剂量是75、100或125mg。在某些实施方案中，帕博西尼的每日剂量是125mg。

在一些实施方案中，在一个或多个治疗周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或更多个治疗周期)中，将安森司坦和帕博西尼或其药学上可接受的盐施用至所述患者。在进一步的实施方案中，所述一个或多个治疗周期中的每一个包括28天或由28天组成。在某些实施方案中，在所述一个或多个治疗周期中的每一个期间，向所述患者每日施用安森司坦，并且每日施用帕博西尼或其药学上可接受的盐，仅持续连续21天。在某些实施方案中，如果施用多于一个治疗周期，则在一个治疗周期之后立即进行后续的治疗周期。在特定实施方案中，在一个或多个28天治疗周期中，所述患者用每日200mg/天的安森司坦和每日125mg的帕博西尼治疗，仅持续连续21天。

在一些实施方案中，所述患者患有的乳腺癌是激素受体(HR)阳性，例如ER阳性和/或PgR阳性。在进一步的实施方案中，所述乳腺癌是HER2阴性。在某些实施方案中，所述乳腺癌是ER+/HER2-。在一些实施方案中，所述乳腺癌是晚期癌症或转移性癌症。在进一步的实施方案中，所述患者是患有ER+/HER2-晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的绝经后女性。

在一些实施方案中，所述患者中的ESR1基因发生突变。在进一步的实施方案中，所述患者中的ESR1基因含有E380Q、Y537N/S和/或D538G突变。

在一些实施方案中，所述患者是内分泌疗法难治的。

在一些实施方案中，所述患者先前未用CDK4/6或mTOR抑制剂治疗。

在一些实施方案中，本发明的治疗导致所述患者的部分反应(PR)或疾病稳定(SD)。在一些实施方案中，本发明的治疗导致所述患者的约14.7个月的无进展存活期(PFS)，更具体地中位PFS。

在一些实施方案中，本发明的治疗方法进一步包括监测所述患者的嗜中性粒细胞减少症或肺部炎症。

在一些实施方案中，将安森司坦或其药学上可接受的盐以胶囊或片剂的形式向所述患者提供。

在一些实施方案中，将帕博西尼或其药学上可接受的盐以胶囊或片剂的形式向所述患者提供。

在另一方面，本公开文本提供了一种制品或试剂盒，所述制品或试剂盒包含每个胶囊或片剂为200mg的安森司坦胶囊或片剂以及每个胶囊或片剂为125mg的帕博西尼胶囊或片剂。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒包含28个所述安森司坦胶囊或片剂和21个所述帕博西尼胶囊或片剂，以及任选地用于治疗ER+/HER2-乳腺癌的使用说明书。

本文提供了用于在本文的方法中与安森司坦组合用于治疗乳腺癌的帕博西尼或其药学上可接受的盐；以及用于在本文的方法中与帕博西尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗乳腺癌的安森司坦。还提供了帕博西尼或其药学上可接受的盐在制造在本发明的方法中与安森司坦组合使用以治疗乳腺癌的药剂中的用途；以及安森司坦在制造与帕博西尼或其药学上可接受的盐组合使用以在本发明的方法中治疗乳腺癌的药物中的用途。

本发明的其他特征、目的和优势在以下的具体实施方式中是显而易见的。然而，应当理解，尽管指示了本发明的实施方案和方面，但具体实施方式是通过仅说明而非限制的方式给出的。根据具体实施方式，在本发明范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言应变得清楚。

附图说明

图1是显示用于确定与帕博西尼组合的安森司坦的最佳剂量而进行的临床研究的图。

图2是显示从截止日期为2021年3月30日的患者数据库中提取的“合并群体活性”群体的患者的BOR(最佳总体反应)和肿瘤大小相对于基线的最佳相对变化的条形图。每个条形代表单个患者，星号突出显示在数据库提取时仍在经受治疗的正在进行的患者。最佳总体反应描述如下：部分反应(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。最佳相对变化表示为与基线相比肿瘤大小的百分比变化，且圆圈代表肿瘤缩小0％的患者。BOR和最佳相对变化由研究人员/当地放射科医生评估。

图3是从截止日期为2021年10月4日的患者数据库中提取的“合并群体活性”群体的患者的BOR和肿瘤大小相对于基线的最佳相对变化的条形图。标记惯例如对于图2所述。

图4是显示在可评价反应的群体(34名患者)和根据先前的疗法和基线ESR1突变状态所分的亚组中组合治疗的抗肿瘤活性的图表。

具体实施方式

本公开文本提供了用于治疗乳腺癌的安森司坦和帕博西尼的组合疗法。帕博西尼是这样的激酶抑制剂，其被指示用于在绝经后女性中或在男性中与作为初始基于内分泌疗法的芳香化酶抑制剂组合；或者在内分泌疗法后具有疾病进展的患者中与氟维司群组合治疗患有激素受体(HR)阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的成年患者。诸位发明人已经发现，当以200mg剂量与帕博西尼组合用于患有ER+/HER2-晚期乳腺癌的患者时，安森司坦(一种SERD)展现出有利的总体安全性特征。已经显示本文所述的组合方案在激素耐药性患者中实现了32.4％的客观反应率(ORR)，其中在32.4％的患者中观察到部分反应(PR)，并且在64.7％的患者中观察到疾病稳定(SD)。临床受益率(CBR)测量为73.5％，并且疾病控制率(DCR)为97.1％。观察到79.4％的患者出现肿瘤缩小，其中两名患者显示出靶病变的100％缩小。几乎所有具有ESR1突变的患者(8名患者中有7名，CBR为87.5％)和具有野生型ESR1的26名患者中有18名(CBR为69.2％)都观察到了临床益处。

本文所述的组合方案的有利的安全性特征在下文进一步详述。此外，与先前的氟维司群和帕博西尼组合疗法相比，本发明的方案完全基于口服。因此，本文的给药方案为ER+乳腺癌患者(包括其他疗法(如内分泌疗法)失败的那些)提供了一种安全、积极和便利的治疗。

I.治疗剂

A.安森司坦

安森司坦是一种属于SERD化合物家族的有效的、口服生物可利用和选择性ER抑制剂。安森司坦具有完全的雌激素受体拮抗剂特性，并且加速ER的蛋白酶体降解。安森司坦(又名SAR439859)的化学名称为6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸或8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氢-5H苯并[7]轮烯-3-甲酸(C₃₁H₃₀C_l2FNO₃)。还参见WO 2017/140669。安森司坦具有以下结构式(I)：

安森司坦可以作为没有另外的抗衡离子的两性离子(即具有一个酸性基团和一个碱性基团的总体中性分子)提供。安森司坦还可以以具有一种或多种另外的酸性或碱性分子的盐的形式提供。除非另有说明，否则施用至患者的安森司坦的剂量是指施用的游离两性离子(即不带电的)安森司坦的剂量，并且不包括任何抗衡离子的重量。

如本文所用，安森司坦可以以具有或不具有其他活性成分的包含安森司坦或其药学上可接受的盐的药物组合物提供。所述药物组合物通常可以是例如液体溶液、分散体、混悬剂、片剂、胶囊等形式。所述药物组合物可以包含作为药学上可接受的赋形剂和/或载体的非活性成分。安森司坦通常口服施用。患者可以随餐服用或不随餐服用。

在一些实施方案中，安森司坦适于口服施用，其被配制为包含100mg的安森司坦的胶囊。

B.帕博西尼

帕博西尼是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的抑制剂。帕博西尼以商品名销售，并且也可以称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕博西尼的分子式是C₂₄H₂₉N₇O₂。其结构式示于以下：

还参见WO 2003/062236。

帕博西尼可能是黄色至橙色粉末，其pKa为7.4(第二个哌嗪氮)和3.9(吡啶氮)。在pH 4时或低于pH 4时，帕博西尼表现为高溶解度化合物。高于pH 4时，药物物质的溶解度显著降低。

如本文所用，帕博西尼以具有或不具有其他活性成分的包含帕博西尼或其药学上可接受的盐的药物组合物提供。所述药物组合物可以是例如液体溶液、分散体、混悬剂、片剂、胶囊等形式。所述药物组合物可以包含作为药学上可接受的赋形剂和/或载体的非活性成分。帕博西尼通常口服施用。分别根据批准的胶囊或片剂配制品的标签，患者可以随餐或不随餐服用药物。在一些实施方案中，当帕博西尼以胶囊形式提供时，患者可以随餐服用药物。

在一些实施方案中，帕博西尼适于口服施用，其被配制为每个胶囊或片剂125mg、100mg或75mg帕博西尼的强度的胶囊或片剂。在一些实施方案中，帕博西尼胶囊可以包含以下非活性成分中的一种或多种，例如所有：微晶纤维素、乳糖一水合物、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅胶体、硬脂酸镁和硬明胶胶囊壳。在一些实施方案中，帕博西尼片剂可以包含以下非活性成分中的一种或多种，例如所有：微晶纤维素、二氧化硅胶体、交聚维酮、硬脂酸镁、琥珀酸、HPMC 2910/羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三醋酸酯和着色剂(例如，FD&C蓝#2、靛蓝胭脂红铝色淀(Indigo Carmine Aluminum Lake)、红色氧化铁或黄色氧化铁)。

帕博西尼可以以没有另外的抗衡离子的游离碱形式提供，或者可以以具有一种或多种另外的分子的盐形式提供。除非另有说明，否则施用至患者的帕博西尼的剂量是指施用的游离碱性(即不带电的)帕博西尼的剂量，并且不包括任何抗衡离子的重量。

II.治疗方案

患者可以接受本公开文本的治疗方案持续至少4、8、12、16、20或24周或更长时间；直到患者不再从治疗中受益、显示出疾病进展或显示出不可接受的毒性。

如本文所用，安森司坦或帕博西尼的施用包括由患者自行施用(例如，由患者口服摄入)。

在一些实施方案中，安森司坦以200或400mg的每日总量施用。安森司坦可以每天一次(QD)(即每24小时一次)口服施用。在一些实施方案中，安森司坦在每天早晨大约相同的时间(±三小时)施用。包含安森司坦的胶囊或片剂可以与一杯非碳酸水一起整个吞服。在摄入安森司坦后，患者可以摄入也可用于漱口的第二杯水。在一些实施方案中，胶囊与总共大约240mL的水一起吞服。

在一些实施方案中，在一个或多个治疗周期内向患者施用帕博西尼或其药学上可接受的盐，每个周期具有连续的21天(即，三周)在治疗中，随后是七天(即，一周)中断治疗(没有帕博西尼)；因此，每个治疗周期具有28天(即四周)。在周期中的治疗日期间，患者可以每日一次(QD)口服单剂量的帕博西尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在每天大约相同的时间(±三小时)服用帕博西尼或其药学上可接受的盐。帕博西尼或其药学上可接受的盐可以作为包含75mg、100mg或125mg帕博西尼的胶囊或片剂摄入。为清楚起见，根据患者概况和伴随疗法，如果当用125mg剂量治疗时或如帕博西尼标签中所预期的进行治疗时患者经历毒性和/或不良事件，则可以向患者施用75和100mg剂量。在一些实施方案中，帕博西尼不与葡萄柚汁一起摄入。

在一些实施方案中，患者可以在一个或多个治疗周期中用安森司坦/帕博西尼组合疗法治疗，每个治疗周期为4周(28天)长。在每个治疗周期(“4w”周期)期间，患者可以以200或400mg QD服用安森司坦，同时以75、100或125mg QD服用帕博西尼或其药学上可接受的盐持续连续的三周(连续21天)然后一周(7天)中断治疗(无帕博西尼)(“3w/1w”)。在某些实施方案中，患者在一个或多个4w治疗周期中用200mg QD的安森司坦和125mg QD 3w/1w的帕博西尼治疗。在某些实施方案中，患者在一个或多个4w治疗周期中用400mg QD的安森司坦和125mg QD 3w/1w的帕博西尼治疗。在服用两种药物的日子里，两种药物可以一起服用或依序服用。例如，两种药物可以间隔多于30分钟，例如，间隔多于1小时、3小时、6小时或12小时服用。

在某些实施方案中，患者可以用一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个或更多个治疗周期(即，安森司坦QD/帕博西尼QD 3w/1w的4w周期)治疗。在一些实施方案中，持续治疗直到患者不再受益于所述治疗。在一些其他实施方案中，持续治疗直到患者显示出不可接受的毒性。在一些其他实施方案中，持续治疗直到患者显示出疾病进展。

在治疗期期间，定期监测患者的疾病状态和/或剂量调整。

在治疗期(即，一个或多个治疗周期)期间，还可以有利地监测患者可能的副作用，包括毒性和不良事件。特别地，根据帕博西尼标签，在发生血液学毒性(例如，嗜中性粒细胞减少症)、伴随使用强CYP3A抑制剂或肝功能损害的情况下，可以实施帕博西尼或其药学上可接受的盐的剂量调整(例如，剂量中断或减少、或治疗周期开始的延迟)。例如，可以针对可能发生的嗜中性粒细胞减少症和肺部问题如肺部炎症(例如，间质性肺疾病或肺炎)监测患者的血细胞计数和肺功能。可以在组合疗法开始前、每个周期开始时以及周期期间(例如，在前两个周期的第15天)以及如临床指示时测量患者的全血细胞计数。

在治疗期期间，可能建议患者避免同时使用强CYP3A抑制剂或诱导剂。

III.患者的选择

本发明的组合疗法可以用于激素受体(HR)阳性乳腺癌患者。在一些实施方案中，患者患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。在进一步的实施方案中，所述患者是患有ER+/HER2-晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的绝经后女性。在某些实施方案中，本发明的组合疗法可以用于治疗绝经后女性或内分泌疗法后具有疾病进展的患者(例如，≥18岁的成年患者)的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。在进一步的实施方案中，用于此类患者的疗法包括在一个或多个治疗周期中口服施用200mg的安森司坦和125mg QD 3w/1w的帕博西尼。

绝经后女性可能是大于60岁的女性；或≤60岁，同时具有以下特征的女性：

(i)在未接受化学疗法、他莫昔芬和/或托瑞米芬治疗的情况下，在登记前自然停止月经>12个月；

(ii)在登记前或在子宫切除术后停止月经的持续时间≤12个月，并且根据机构标准其促卵泡激素(FSH)水平也处于绝经后范围内；

(iii)接受过激素替代疗法但是已中止此治疗，并且根据机构标准其FSH水平也处于绝经后范围内；

(iv)经历双侧卵巢切除术；和/或

(v)已经用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物治疗至少六个月，并且在开始研究治疗之前且在治疗期间每月间隔进行的妊娠试验呈阴性。

在一些实施方案中，FSH水平的绝经后范围>34.4IU/L。

在一些实施方案中，患者经组织学或细胞学证实被诊断为患有具有不适宜手术的证据的乳腺腺癌、转移性疾病和/或不适合进行放射疗法或以治愈为目的的手术的局部晚期癌症。

在一些实施方案中，患者具有原发性肿瘤或任何对ER呈阳性且也不过度表达HER2的转移部位。当>1％的肿瘤细胞通过免疫组织化学(IHC)被染色时，判断原发性肿瘤或任何转移部位为ER阳性。通过使用例如IHC(0，1+)或者原位杂交(按照美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)指南基于单探针平均HER2拷贝数<4.0个信号/细胞的或双探针HER2/17号染色体着丝粒探针(CEP17)比率<2且平均HER2拷贝数<4.0个信号/细胞，呈阴性)判断原发性肿瘤或任何转移部位不是HER2过表达的。

在一些实施方案中，患者具有根据RECIST v1.1标准(实体瘤反应评价标准，参见Eisenhauer等人Eur J Cancer.(2009)45(2):228-47)的可测量病变或可测量恶性淋巴结。可测量病变是指已经在至少一个维度(在要记录的测量平面内)准确测量的肿瘤病变，其最小的最长直径为：

(i)通过CT扫描测得10mm(CT扫描切片厚度不大于5mm)；

(ii)通过临床检查卡尺测量为10mm(不能用卡尺准确测量的病变应记录为不可测量)；或

(iii)通过胸部X射线测得20mm。

可测量的恶性淋巴结是病理性增大且可测量的淋巴结。当通过CT扫描评估时，恶性淋巴结短轴必须≥15mm(CT扫描切片厚度建议不大于5mm)。

在一些实施方案中，患者已经经历针对晚期/转移性疾病的先前的化学治疗方案。先前的化疗治疗包括用抗体药物缀合物(ADC)治疗。在一些实施方案中，患者已经接受不多于一种先前的化学治疗方案。在一些实施方案中，患者已经接受至少六个月的针对晚期乳腺癌的先前的内分泌疗法。在一些实施方案中，患者已经经历不多于两种先前的内分泌疗法线。在一些实施方案中，患者是先前在辅助内分泌疗法时具有早期进展的患者，或者在治疗期完成后十二个月内进行辅助内分泌疗法时进展的患者。

IV.治疗结局和肿瘤反应评价

本发明的组合疗法可以在患者中产生完全反应(CR)、部分反应(PR)或疾病稳定(SD)，并且可以预防疾病进展(PD)。生物成像可用于评价对疗法的反应水平。也可以根据需要使用细胞学和组织学(例如，用于定位任何残留的病变)。在一些实施方案中，可以根据下表1和表2评价各种反应水平。

表1.靶病变的评价

表2.非靶病变的评价

首次肿瘤反应(CR或PR)的时间被定义为从研究治疗的第一次施用日期至CR或PR(随后确认)的第一次发生日期的时间间隔。根据RECIST v1.1确定客观反应率(ORR)；它对应于确认的CR或PR。临床益处(CR+PR+SD≥24周)(以临床受益率(CBR)表示)可以根据RECIST v1.1进行评估(Eisenhauer等人,Eur J Cancer.(2009)45(2):228-47)。疾病控制率(DCR)对应于CR、PR或SD。PR或CR在至少四周间隔的第二次检查中确认，以便确认抗肿瘤反应。

为了评价最佳总体反应(BOR)，如果在第一个时间点确实达到CR，则在随后的时间点观察到的任何疾病(即使是相对于基线满足PR标准的疾病)都会在第二时间点视所述疾病为PD(因为在CR后再次出现疾病)。最佳反应取决于是否满足SD的最短持续时间。然而，当随后的扫描指示可能仍然存在小病变并且实际上患者在第一个时间点具有PR而不是CR时，有时可能会声称是“CR”。在这种情况下，将原来的CR更改为PR，并且最佳反应是PR。一旦已知患者的所有数据，则可以确定最佳总体反应。在一些实施方案中，可以分别根据表3和表4评价确定总体反应和最佳总体反应的标准。

表3.总体反应的评价

表4.最佳总体反应的评价

在一些实施方案中，基于患者的ESR1状态(突变型或野生型)评估患者的ORR和临床受益率(CBR)。ESR1状态可以通过例如在提取血浆循环DNA后使用多重液滴数字聚合酶链式反应(ddPCR)来确定。

在一些实施方案中，本发明的疗法(例如，在一个或多个4w治疗周期中200mg QD安森司坦/125mg QD 3w/1w帕博西尼)在至少20％，例如至少21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％的治疗的患者中导致客观反应。在进一步的实施方案中，所述疗法在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性中实现了这一结果。

在一些实施方案中，本发明的疗法(例如，在一个或多个4w治疗周期中200mg QD安森司坦/125mg QD 3w/1w帕博西尼)在至少20％，例如至少21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％的治疗的患者中导致PR。在进一步的实施方案中，所述疗法在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性中实现了这一结果。

在一些实施方案中，本发明的疗法(例如，在一个或多个4w治疗周期中200mg QD安森司坦/125mg QD 3w/1w帕博西尼)在至少50％，例如至少55％、60％、61％或62％治疗的患者中导致SD。在进一步的实施方案中，所述疗法在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性中实现了这一结果。

在一些实施方案中，本发明的疗法(例如，在一个或多个4w治疗周期中200mg QD安森司坦/125mg QD 3w/1w帕博西尼)在至少60％(CBR)，例如至少65％、70％、71％、72％、73％或74％的治疗的患者中提供临床益处。在另一个实施方案中，所述本发明的疗法在患者中提供临床益处，而不管他们的ESR1突变状态如何。在进一步的实施方案中，具有ESR1突变的患者中的CBR是至少80％，例如至少85％、86％或87％。在进一步的实施方案中，具有野生型ESR1的患者中的CBR是至少60％，例如至少65％、66％、67％、68％、69％或70％。在进一步的实施方案中，所述疗法在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性中实现了这些CBR中的一个。

在一些实施方案中，本发明的疗法(例如，在一个或多个4w治疗周期中200mg QD安森司坦/125mg QD 3w/1w帕博西尼)在至少80％，例如至少85％、90％、95％、96％或97％的治疗的患者中提供疾病控制。在进一步的实施方案中，所述疗法在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性中实现了这一结果。

在一些实施方案中，本发明的疗法(例如，在一个或多个4w治疗周期中200mg QD安森司坦/125mg QD 3w/1w帕博西尼)导致例如约12至15个月或更多个月(如约14.7个月)的中位无进展存活期。

V.制品和试剂盒

本公开文本还提供了制品，例如试剂盒，所述制品包含一个或多个剂量的安森司坦和/或帕博西尼或其药学上可接受的盐以及用于患者的说明书(例如，用于根据本文所述的方法进行治疗)。安森司坦和/或帕博西尼片剂或胶囊可能会起泡，并且然后进行梳理。在一些实施方案中，每个安森司坦胶囊或片剂含有100mg的安森司坦。在一些实施方案中，每个帕博西尼胶囊或片剂含有75、100或125mg的帕博西尼。本公开文本还包括用于制造所述制品的方法。安森司坦和帕博西尼或其药学上可接受的盐可以一起包装或单独包装在合适的包装中。

在一些实施方案中，每个包装或试剂盒含有28个安森司坦胶囊或片剂，其剂量强度为每个胶囊或片剂200mg；和21个帕博西尼胶囊或片剂，其剂量强度为每个胶囊或片剂125mg。本发明还包括用于制造所述制品的方法。

VI.示例性实施方案

本公开文本提供了多个示例性实施方案。本文提供了一种包含200mg的安森司坦或其药学上可接受的盐和帕博西尼或其药学上可接受的盐的组合，以及如上所述的药物组合物和试剂盒，所述组合以及所述药物组合物和试剂盒用于治疗癌症。

本文提供了200mg的安森司坦或其药学上可接受的盐，所述安森司坦或其药学上可接受的盐用于通过与帕博西尼或其药学上可接受的盐共施用治疗癌症。

本文提供了帕博西尼或其药学上可接受的盐，所述帕博西尼或其药学上可接受的盐用于通过与200mg的安森司坦或其药学上可接受的盐共施用治疗癌症。

在另一个实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。

在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症，特别地，所述癌症是ERα依赖性癌症。

本文提供了一种治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如上所述的药物组合物。

本文提供了一种治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如上所述的组合。

本文提供了一种治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者共施用200mg的安森司坦或其药学上可接受的盐和帕博西尼或其药学上可接受的盐。

本文提供了一种治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者共施用帕博西尼或其药学上可接受的盐和200mg的安森司坦或其药学上可接受的盐。

本文提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用200mg/天的剂量的安森司坦与帕博西尼或其药学上可接受的盐的组合。

本文还提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用200mg/天的剂量的安森司坦，其中所述患者也在进行帕博西尼疗法。

本文提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用200mg/天的剂量的安森司坦与125mg/天的剂量的帕博西尼或其药学上可接受的盐的组合。

本文提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，其中所述方法用于人类患者。

本文提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌是ER阳性癌症。

本文提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌是人HER2阴性癌症。

本文提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，其中所述乳腺癌是ER阳性、人HER2阴性癌症。

本文提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，其中所述患者是女性。

本文提供了一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，其中所述患者是绝经后女性。

本文提供了一种包含200mg的安森司坦或其药学上可接受的盐和帕博西尼或其药学上可接受的盐的组合，所述组合用于制造可用于治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的药物。

本文提供了安森司坦或其药学上可接受的盐在制造可用于通过与帕博西尼或其药学上可接受的盐共施用治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的药物中的用途。

本文提供了帕博西尼或其药学上可接受的盐在制造可用于通过与安森司坦或其药学上可接受的盐共施用治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的药物中的用途。

本文提供了安森司坦或其药学上可接受的盐用于以150至600mg/天的剂量与帕博西尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗转移性或晚期乳腺癌的用途。

本文提供了200mg/天的剂量的安森司坦或其药学上可接受的盐的用途，其中帕博西尼或其药学上可接受的盐是以125mg/天的剂量。

本文提供了安森司坦或其药学上可接受的盐的用途，其中所述用途是用于人类患者。

本文提供了安森司坦或其药学上可接受的盐的用途，其中所述乳腺癌是ER阳性癌症。

本文提供了安森司坦或其药学上可接受的盐的用途，其中所述乳腺癌是人HER2阴性癌症。

本文提供了安森司坦或其药学上可接受的盐的用途，其中所述乳腺癌是ER阳性、人HER2阴性癌症。

本文提供了安森司坦或其药学上可接受的盐的用途，其中所述患者是女性。

本文提供了安森司坦或其药学上可接受的盐的用途，其中所述患者是绝经后女性。

本文提供了一种包含安森司坦或其药学上可接受的盐和帕博西尼或其药学上可接受的盐的组合，所述组合用于制造可用于治疗以上指示的病理病症、特别是乳腺癌的药物。

本文提供了一种制品、包装或施用单元，所述制品、包装或施用单元包含：包装材料；以上定义的组合、药物组合物或药物试剂盒；以及包含在所述包装材料内的标签或包装插页，其指示向患者施用所述组合、药物组合物或药物试剂盒以用于治疗癌症。

以下示出了本公开文本的进一步的非限制性示例性实施方案。

1.一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用200mg/天的剂量的安森司坦与帕博西尼或其药学上可接受的盐的组合。

2.一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用200mg/天的剂量的安森司坦，其中所述患者也在进行帕博西尼疗法。

3.一种治疗转移性或晚期乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用200mg/天的剂量的安森司坦和125mg/天的剂量的帕博西尼。

4.根据实施方案1或实施方案2所述的方法，其中帕博西尼是以125mg/天的剂量。

5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述方法用于人类患者。

6.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性癌症。

7.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是人表皮生长因子受体2阴性癌症。

8.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性癌症。

9.根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述患者是女性。

10.根据实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述患者是绝经后女性。

11.一种安森司坦或其药学上可接受的盐，所述安森司坦或其药学上可接受的盐用于以200mg/天的剂量与帕博西尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗转移性或晚期乳腺癌。

12.根据实施方案11所述的用于所述用途的化合物，其中帕博西尼是以125mg/天的剂量。

13.根据实施方案11或12所述的用于所述用途的化合物，其中所述用途是用于人类患者。

14.根据实施方案11至13中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性癌症。

15.根据实施方案11至13中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述乳腺癌是人表皮生长因子受体2阴性癌症。

16.根据实施方案11至13中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性癌症。

17.根据实施方案11至16中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述患者是女性。

18.根据实施方案11至16中任一项所述的用于所述用途的化合物，其中所述患者是绝经后女性。

除非在本文中另外定义，否则结合本公开文本使用的科学和技术术语应具有由本领域普通技术人员通常所理解的含义。下文描述了示例性方法和材料，但在本公开文本的实践或测试中也可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料。在发生冲突的情况下，应以包括定义在内的本说明书为准。通常，本文描述的与神经病学、医学、药物和药物化学的技术以及细胞生物学结合使用的命名法是本领域熟知且常用的那些。酶促反应和纯化技术是根据制造商的说明书来进行的，如本领域通常所实现的或如本文所述的。进一步地，除非上下文另有要求，否则单数术语应当包括复数，并且复数术语应当包括单数。在整个本说明书和实施方案中，词语“具有(have)”和“包含(comprise)”或变型如“具有(has)”、“具有(having)”、“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应被理解为暗示包括所陈述的整数或整数组，但是不排除任何其他整数或整数组。将本文提及的所有出版物和其他参考文献均通过引用以其整体并入。尽管本文引用了许多文件，但此引用并不意味着承认这些文件中的任一个构成本领域公知常识的一部分。如本文所用，如应用于一个或多个目的值的术语“大约”或“约”是指与所陈述的参考值类似的值。在某些实施方案中，除非另有说明或另外从上下文显而易见，所述术语是指落入所陈述的参考值的任一方向(大于或小于)的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少内的值的范围。

为了可以更好地理解本发明，阐述了以下实施例。这些实施例仅用于说明目的，并不被解释为以任何方式限制本发明的范围。

缩写列表

aBC：晚期乳腺癌

AE：不良事件

AI：芳香化酶抑制剂

ALT：丙氨酸转氨酶

AST：天冬氨酸转氨酶

AUC：血浆浓度-时间曲线下面积

BID：每日两次

BOR：最佳总体反应

CBR：临床受益率

CDK：细胞周期蛋白依赖性激酶

CDK4/6i：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂cfDNA：循环游离DNACOD：截止日期

CR：完全反应

DCR：疾病控制率

ddPCR：数字液滴聚合酶链式反应

DLT：剂量限制性毒性

ECOG：东部肿瘤协作组

ER：雌激素受体

ER+：雌激素受体阳性

ESR1：雌激素受体1

ET：内分泌疗法

FES-PET：氟雌二醇正电子发射断层摄影术HER2：人表皮生长因子受体2HER2-：人表皮生长因子受体2阴性

hr：小时

IB：研究者手册

MAD：最大施用剂量

MedDRA PT：监管活动医学词典，首选术语mTORi：雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标NCI-CTCAE：国家癌症研究所通用不良事件术语标准ORR：客观反应率

PET：正电子发射断层摄影术

PI3K：磷酸肌醇3-激酶

PD：疾病进展

PDy：药效学

PFS：无进展存活期

PgR：孕酮受体

PgR+：孕酮受体阳性

PK：药代动力学

PR：部分反应

QD：每日一次

RD：推荐剂量

RDI：相对剂量强度

RECIST：实体瘤反应评价标准

RP2D：推荐的2期剂量

SAE：严重不良事件

SD：疾病稳定

SERD：选择性雌激素受体降解剂

SERM：选择性雌激素受体调节剂

SOC：系统器官类别

TEAE：治疗期间出现的不良事件

TRAE：治疗相关不良事件

实施例

实施例1：临床试验方案

此实施例描述了用于以下实施例中描述的研究的临床试验方案。此研究是一项对于在患有雌激素受体阳性晚期乳腺癌的绝经后女性中与帕博西尼组合口服施用的安森司坦的安全性、功效、药代动力学和药效学评价的1/2期研究。

研究目标

对于使用帕博西尼的递增组合研究(“C部分”)，所述研究的主要目的是评估在患有雌激素受体(ER)阳性和人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌的绝经后女性中与帕博西尼组合施用的安森司坦的剂量限制性毒性(DLT)的发生率并且确定最大耐受剂量(MTD)以及推荐剂量(RD)(图1)。

对于安森司坦和帕博西尼的组合疗法的剂量扩展研究(“D部分”)，所述研究的主要目的是表征与帕博西尼组合施用的安森司坦的总体安全性特征(图1)。

C部分和D部分的次要目标(除非另外提及)是：

-表征与帕博西尼组合施用的安森司坦的总体安全性特征(C部分)；

-表征与帕博西尼组合施用的安森司坦的药代动力学(PK)特征以及与安森司坦组合施用的帕博西尼的PK特征；

-根据RECIST v1.1使用ORR评价与帕博西尼组合施用的安森司坦的抗肿瘤活性、临床受益率(CBR，≥24周后完全反应(CR)、部分反应(PR)和疾病稳定(SD))和无进展存活期(PFS)；

-在基线时和治疗期间根据雌激素受体1(ESR1)基因突变状态(突变型和野生型)在D部分中评价ORR和CBR(≥24周后CR、PR和SD)；以及

-在D部分中评价首次肿瘤反应(CR或PR)的时间。

探索性目标是评价安森司坦和帕博西尼的PK/药效学(PD)关系，并且通过循环游离DNA(cfDNA)分析来确定肿瘤基因随时间的突变特征(即，基线与治疗结束(EOT)之间的变化)。

研究设计

这是一项在患有ER阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的绝经后女性中与帕博西尼组合口服施用的安森司坦的开放标签、非比较性、剂量递增和剂量扩展、安全性、功效、PK和PD评价研究。C部分是剂量递增研究，以评价与推荐的标准剂量的帕博西尼组合施用的安森司坦的安全性、PK和PD。D部分是剂量扩展研究，以表征以一个或多个选定剂量(来自C部分)与帕博西尼组合施用的安森司坦的总体安全性、PK和PD。

预期C部分使用其中帕博西尼以固定剂量给予的3+3标准剂量递增设计评估两种安森司坦剂量水平时间表。如果需要，可以测试另外的BID剂量。两种药物的剂量水平示于下表中。

表5.C部分中的安森司坦剂量水平

将以每个剂量水平治疗三至六名可评价患者，并且剂量递增决策将基于前三名可评价患者的至少一个周期持续时间(即28天)内观察到的DLT。如果前三名可评价患者中有一名在周期1期间经历了DLT，则此群组将扩展至总共六名患者。如果前三名患者中没有一名患者或六名患者中少于两名患者经历了DLT，则剂量递增将进行至下一个剂量水平。只有当给定群组的第一名患者在没有DLT的情况下接受了一周的安森司坦和帕博西尼时，才能招募所述群组的第二名和第三名患者。在跟踪当前剂量水平下治疗的至少3名患者至少一个周期持续时间(即28天)并且可针对DLT评估进行评价之前，不能继续进行下一个剂量水平的入组。

在DLT观察期结束前因DLT以外的任何原因提前停止研究治疗的患者必须被替换。

通常，当达到MAD时，将停止剂量递增，所述MAD为在周期1时≥33％(至多6名患者中的2名)可评价患者已经经历DLT时的剂量。MTD被定义为最多6名可评价患者中不超过1名患者经历DLT的最高剂量水平。MTD是低于MAD的一个剂量水平，或者如果未达到MAD，则是测试的最高剂量。

尽管剂量递增过程以治疗周期1期间的安全性评价为指导，但是根据研究委员会的建议，剂量递增和剂量选择决定(即给定剂量水平的扩展、中间剂量水平)也考虑在后续施用后观察到的积累或不可逆毒性，以及任何相关信息。

对于研究的D部分，当剂量递增阶段(C部分)结束时，将提出至少一个RD用于扩展群组(D部分)，并且将以每个选定的RD(来自C部分)治疗大约28名患者。

研究群体

两部分研究的纳入标准如下。

I 01.如通过以下中的一种定义的绝经后女性：

a)>60岁的女性；或

b)以下≤60岁的女性：

-在未接受化学疗法、他莫昔芬和托瑞米芬的情况下，在登记前自然停止月经>12个月；

-或在登记前停止月经的持续时间≤12个月或继发于子宫切除术，并且根据机构标准具有在绝经后范围内的卵泡刺激激素(FSH)水平(或如果机构范围不可用，则>34.4IU/L)；

-或在登记前已经接受激素替代疗法但是已经停止这种治疗，并且根据机构标准FSH水平在绝经后范围内(或如果机构范围不可用，则>34.4IU/L)；

-或处于双侧卵巢切除术后状态；

-或者是服用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物至少6个月(在研究治疗期间继续服用)，并且在开始研究治疗之前和治疗期间每月一次的妊娠试验呈阴性的绝经前女性。

I02.具有经组织学或细胞学证实的乳腺腺癌诊断的患者，并且有证据表明局部晚期不适合放射疗法或出于治愈性意图的手术、无法手术和/或转移性疾病。

I03.原发性肿瘤或任何转移部位都呈ER阳性(通过免疫组织化学(IHC)染色的肿瘤细胞>1％)。

I04.原发性肿瘤或任何转移部位依据IHC(0，1+)是HER2非过表达的，或者按照美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)指南基于单探针平均HER2拷贝数<4.0个信号/细胞或双探针HER2/17号染色体着丝粒探针(CEP17)比率<2且平均HER2拷贝数<4.0个信号/细胞，是原位杂交阴性的。

I 05.允许对晚期/转移性疾病进行先前的化学疗法(包括抗体药物缀合物，在所述研究中被视为化学疗法)，但是患者必须接受不多于1种先前的化学治疗方案。

I 06.包括的患者已经接受至少6个月针对晚期乳腺癌的先前的内分泌疗法。对于D部分，允许不多于2种先前的内分泌疗法线。在辅助内分泌疗法下具有早期进展的患者或完成后12个月内在辅助内分泌疗法下进展的患者符合条件。

I 07.所有包括的患者均≥18岁。

I 08.患者具有依据RECIST v1.1可测量的病变。

患者选择的排除标准包括以下。

与研究方法学相关的排除标准：

E 01.东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≥2。

E 02.明显的伴随疾病，包括在研究人员或发起人看来会对患者参与研究造成不利影响的精神病症。

E 03.潜在影响安森司坦和/或帕博西尼的吸收的病史或持续存在的胃肠障碍。

E 04.任何与人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的恶性肿瘤或未消退的病毒性肝炎。

E 05.预期寿命少于三个月的患者。

E 06.如研究者所判断的，不适合参与的患者，无论原因是什么，包括医疗或临床条件，或者可能有不遵守研究程序的风险的患者。

E 07.在首次研究治疗施用前四周内进行过大手术。

E 08.患有任何其他癌症的患者。然而，患者已经无病存活>3年的充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌或任何其他癌症是允许的。

与疾病相关的排除标准：

E 11.患有已知脑转移瘤、软脑膜癌病或/和脊髓压迫的患者；患有先前已经完全切除或辐照的脑转移的患者是合格的，条件是在治疗的四周内未观察到进展或复发。

E 12.在首次研究治疗施用前小于2周(如果抗癌药剂是抗体，则小于四周)用抗癌药剂(包括研究药物)进行治疗。

E 13.在首次研究药物施用前用除氟维司群外的另一种选择性ER负调节物(SERD)进行先前的治疗，其需要至少六周的清除期。

E 14.血液学功能不足，包括嗜中性粒细胞<1.5x 10⁹/L；血小板计数<100x 10⁹/L。

E15.凝血酶原时间：如果接受会影响PT/INR的抗凝剂，则国际归一化比率是正常值上限(ULN)的>1.5倍或超出治疗范围。

E 16.肾功能不足，其中血清肌酐≥1.5x ULN或在1.0与1.5x ULN之间，并且eGFR<60mL/min/1.73m²，如使用缩减的肾病饮食调整配方所估计。

E 17.肝功能：天冬氨酸转氨酶(AST)>3x ULN，或丙氨酸转氨酶(ALT)>3x ULN。碱性磷酸酶(ALP)高达2级(2.5至5X ULN)、γ谷氨酰转移酶(GGT)高达2级(2.5至5X ULN)仅在与骨骼和/或肝转移的存在相关时才是可接受的。总胆红素>1.5x ULN。

E 18.患有吉尔伯特病的患者。

E 19.根据国家癌症研究所通用不良事件术语标准(NCI-CTCAE)v4.03，<2级的任何未消退的先前治疗相关毒性，脱发除外。

E 20.在首次研究治疗施用前少于两周或5个消除半衰期(以最长者为准)，用阿扎那韦、洛匹那韦(抗病毒剂)、丙磺舒、酮康唑(抗真菌剂)和槲皮素(抗氧化剂)进行治疗和用P-gP底物(达比加群、地高辛、非索非那定)进行治疗。

E 21.在首次研究治疗施用前两周或五个消除半衰期(以最长者为准)内，用强和中度CYP3A或CYP2C8诱导剂进行治疗。

E 22.允许至多一种先前的基于CDK4/6抑制剂的疗法。对于在辅助内分泌疗法下具有早期进展的患者或完成辅助内分泌疗法后12个月内在辅助内分泌疗法下进展的患者不需要先前的CDK4/6暴露。

E 23.在首次研究治疗施用前两周或五个消除半衰期(以最长者为准)内，用强度CYP3A抑制剂进行治疗。

E 24.需要伴随施用具有狭窄的由CYP3A代谢的治疗窗且无法考虑减少剂量的药物的医学病症。

E 25.仅对于D部分，不允许使用以下针对晚期疾病的先前疗法：CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。

给药方案和配制品

患者将通过口服途径服用100mg的安森司坦胶囊。将在28天的周期内，在进食或禁食状态下，从第1天开始(第2天没有遗漏)以指定的剂量水平施用安森司坦，并且在每天大约相同的时间(±3小时)施用。假设与QD给予的RD相比，BID单一疗法指示益处，则可以在C部分中测试另外的BID剂量。

帕博西尼以125mg、100mg和75mg胶囊提供，并且通过口服途径施用至患者。帕博西尼的RD是125mg胶囊，每日服用一次，持续连续的21天，然后中断治疗7天(无帕博西尼)以构成28天的完整周期。帕博西尼胶囊应在每天大约相同的时间随餐服用。安森司坦和帕博西尼可以一起服用，即无论摄入顺序如何，与食物间隔5分钟服用。药物将在第1周期的第1天和第21天一起服用，并且进行完整的PK评估。在其他日子，安森司坦可以随餐服用或不随餐服用，但是帕博西尼随餐服用。

临床终点

C部分的主要终点

研究的C部分的主要终点是确定第1周期(第1天至第28天)研究治疗相关DLT的发生率。DLT将被定义为使用NCI-CTCAE(v4.03)与研究疗法相关的以下治疗中出现的不良事件(TEAE)中任一种的发生：

-任何≥3级非血液学毒性(除了在有或没有足够的止吐治疗的情况下，3级恶心和呕吐在48小时内消退至≤1级；和3级腹泻，如果用足够的止泻疗法控制且持续时间少于48小时)；

-任何≥3级血液学毒性(除了3级贫血；4级嗜中性粒细胞减少症<7天；无发热或感染的3级嗜中性粒细胞减少症；和无出血的3级血小板减少症)；

-任何升高的总血清胆红素>2x ULN；

-与研究治疗相关的任何毒性，其导致在C部分中在周期1期间的7天或更长时间遗漏研究治疗，或在周期2的多于2周的延迟；以及

-可能或大概与研究治疗-相关且具有潜在的临床意义使得进一步剂量递增可能会使患者暴露于不可接受的风险下的TEAE。

在没有相反证据的情况下并且如果与疾病进展无关，则这些TEAE将被视为与研究治疗相关。如果观察到多种毒性，则DLT的存在将基于所经历最严重的毒性。

在周期1结束时，必须由研究人员针对患者是否经历过DLT来评估每名患者，并且必须将此信息记录在电子病例报告表(eCRF)的适当屏幕中并且将电子DLT通知(经历或未经历DLT)发送给发起人。

患者可以在不良事件(AE)消退(≤1级)或达到其基线状态后继续治疗。

D部分的主要终点

研究的D部分的主要终点是根据NCI-CTCAE v4.03评价安全性和耐受性，如类型、频率、严重程度、与研究疗法的关系和不良事件(AE)或实验室异常的严重性。

次要终点

除非另有说明，否则C部分和D部分二者的次要终点均如下：

-C部分：安森司坦的总体安全性特征，以及在以下方面的表征：任何AE或身体检查、实验室测试或心电图(ECG)异常的类型、频率、严重程度以及与研究疗法的关系；由于AE导致的药物停药/遗漏/减少和周期延迟；或严重不良事件(SAE)。

-由研究人员/当地放射科医生评估的按照RECIST v1.1的ORR。

-D部分：在提取血浆循环DNA后，通过多重液滴数字聚合酶链式反应(ddPCR)分析的基于ESR1状态(突变型或野生型)的患者的ORR和CBR。

-由研究人员/当地放射科医生评估的按照RECIST v1.1的临床益处(CR+PR+SD≥24周)，。

-由研究人员/当地放射科医生评估的反应持续时间。

-无进展存活期(PFS)，定义为由研究人员/当地放射科医生评估的根据RECISTv1.1从首次服用研究性药物产品的日期至第一次肿瘤进展或死亡(由于任何原因)的日期(以先到者为准)的时间间隔。

-D部分：首次肿瘤反应时间(CR或PR)将被定义为从研究治疗的首次施用日期至CR或PR的首次发生日期的时间间隔，由研究人员/当地放射科医师评估。

-周期1期间安森司坦的PK参数：

.在第1天单剂量后：至少t_lag、t_max、C_max、AUC_0-24或AUC_0-12；

.在第22天重复施用后：至少t_max、C_max、AUC_0-24或AUC_0-12；以及

.C_谷(T＝0h，即每日施用之前)也将在周期1内获得。

-帕博西尼的PK参数：在周期1期间第一剂量(第1天)后以及重复每日一次施用(第22天)后；至少t_max、C_max和AUC_0-24。

探索性终点

探索性终点是评价患者的ESR1突变状态。在基线和周期2结束时(第15天至第28天)，将在所有患者中通过ddPCR从血浆提取的cfDNA确定ESR1基因的十二个独立突变。

另一个探索性终点是评价患者的突变特征。在所有患者中，将在基线和EOT时收集血浆并且将提取cfDNA。将通过下一代测序确定有限数量的癌症基因的突变状态，并且将研究特定突变与临床结果之间的潜在联系以了解对安森司坦治疗的内在耐药性或获得性耐药性。

又另一个探索性终点是评价具有ER占据的安森司坦的PK/PD关系、PD和/或功效终点和/或其他乳腺癌生物标记物(如Ki67、Bcl-2和PgR)。

下文实施例2、3和4中描述的临床试验结果源自截止日期为2021年3月30日的患者数据库提取。实施例5和实施例6呈现了来自日期分别为2021年5月30日和2021年10月4日的后来的患者数据库提取的更新结果。实际上，根据实施例1的方案，本文所述的临床试验的结果是逐步积累的，在连续的截止日期逐步提取患者数据库以密切监测研究进展。

实施例2：C部分的1/2期临床试验结果

在此实施例和以下实施例中，治疗“周期”是指患者接受用帕博西尼治疗三周，随后不用帕博西尼治疗一周的四周时间段，而在整个四周时间段内每日施用安森司坦。除非另有说明，否则安森司坦和帕博西尼在药物治疗日的8:00AM施用(定义为0h相对标称时间)，并且与食物间隔五分钟一起服用。在不施用帕博西尼的日子，安森司坦随餐服用或不随餐服用。安森司坦以含有100mg的安森司坦的胶囊口服施用，并且帕博西尼以含有125mg的帕博西尼的胶囊口服施用。

每位患者的研究治疗继续进行，直至因不可接受的毒性、疾病进展或患者的要求而被排除。如果过早永久停用帕博西尼，则继续进行安森司坦治疗，直至达到治疗结束(EOT)标准。在这种情况下，EOT访视是在最后一次安森司坦施用日期后30天。对在记录PD之前中止治疗的患者每两个月进行随访，直至疾病进展、开始另一抗癌疗法或截止日期(COD)，以先到者为准。

患者群体

在安森司坦与帕博西尼组合的剂量递增研究中(如实施例1中所述的C部分)，总共治疗了15名患者。两种剂量水平的安森司坦(200mg和400mg QD)与125mg的剂量的帕博西尼(QD持续连续的21天，然后中断治疗7天-3w/1w)组合。将九名患者用200mg剂量的安森司坦治疗，并且将六名患者用400mg的剂量治疗。

在C部分(基线数据)中，群体(N＝15)的平均年龄是62.9(9.7)岁，其中在与帕博西尼组合的安森司坦200mg和安森司坦400mg中分别为62.0(10.9)和64.2(8.4)岁。在33.3％的患者中东部肿瘤协作组(ECOG)状态是1，并且在其余患者中ECOG是0。从第一次诊断至第一次研究治疗施用的中位时间是7.33(4.53)年。

所有患者均是ER阳性和HER2阴性，并且66.7％的患者是孕酮受体阳性(PgR)。

除了安森司坦200mg组合剂量亚组中一名患有局部晚期疾病的患者，所有患者均患有转移性疾病。观察到在研究进入时涉及的三个器官的中值(范围1至5)；涉及的主要器官是淋巴结和骨骼(各占60.0％)、肺(46.7％)和肝(40％)。

除一名患者外，所有患者(N＝14；93.3％)均接受过针对晚期疾病的至少一种先前的抗癌疗法(范围0-4)，其中7名(50.0％)患者接受过先前的化学疗法。总共十名(66.7％)患者接受过先前的靶向疗法：其中50.0％接受过先前的CDK4/6抑制剂，并且40.0％患者接受过先前的mTOR抑制剂。除一名患者外，所有患者(N＝14；93.3％)均接受过先前的激素疗法：其中，85.7％接受过先前的芳香化酶抑制剂(AI)，28.6％接受过先前的基于SERD的疗法，并且35.7％接受过先前的SERM。

暴露

总共15名患者在剂量递增的安森司坦与帕博西尼组合中治疗(C部分)。在此实施例的截止日期时，4名(26.7％)患者仍在进行研究治疗。安森司坦的中位治疗持续时间是24.3周(范围为8-101周)，并且帕博西尼是24.0周(范围为8-101周)。安森司坦和帕博西尼的中位相对剂量强度(RDI)分别是98.1％和96.8％。RDI定义为实际剂量强度与计划剂量强度的比率，并且是所选的使用时间表的可行性的指标。总共53.3％的患者接受了≥5个周期的研究治疗。两名患者(13.3％)具有至少一次安森司坦的剂量减少，并且五名患者(33.3％)具有至少一次帕博西尼的剂量减少。五名患者(33.3％)具有至少连续7天的剂量遗漏。一名患者(6.7％)由于非严重不良事件(虚弱)(被认为与200mg安森司坦和帕博西尼治疗有关)而中止研究治疗。

安全性

在COD时，9名患者接受安森司坦200mg QD与帕博西尼组合，并且6名患者接受安森司坦400mg QD与帕博西尼125mg组合。所有患者均完成剂量限制性毒性(DLT)观察期；在测试的任一剂量水平的安森司坦与帕博西尼组合中均未报告DLT。

研究的C部分(安全群体，C部分)中，其中15名患者的安全性特征呈现在下表6中(TEAE：治疗期间出现的不良事件；SAE：严重不良事件)。

表6.按剂量水平的治疗期间出现的不良事件(TEAE)

*n(％)＝发生至少一例TEAE的参与者人数和百分比。

所有15名患者(100％)均经历至少一例TEAE。在七名(46.7％)患者中报告了≥3级TEAE。MedDRA PT最常报告的非血液学TEAE(无论与安森司坦或帕博西尼的关系如何)是恶心，5名患者(33.3％)；腹泻和呕吐、四肢疼痛、腹痛、上腹痛和虚弱，各四名患者(各26.7％)；咳嗽、疲劳、非心源性胸痛、关节痛、肌肉痉挛、眩晕和热潮红，各三名患者(各20.0％)；尿路感染、头晕、便秘、脱发、皮肤干燥、不适、流感样疾病、食欲减退、眼部浮肿、肺栓塞和瘙痒，各两名患者(各13.3％)。

总共七名(46.7％)患者报告了≥3级TEAE，其中六名接受了200mg QD剂量的安森司坦，并且其中一名接受了400mg QD剂量的安森司坦。≥3级非血液学TEAE(无论与安森司坦或帕博西尼的关系如何)分别是胃炎、发热性嗜中性粒细胞减少症、肺栓塞、小肠梗阻和丙氨酸转氨酶(ALT)升高，各一名患者(各6.7％)。

所有患者均经历了被研究者认为与安森司坦相关的TEAE。MedDRA PT最常报告的非血液学的安森司坦相关TEAE(发生在至少三名患者中)是虚弱，四名患者(26.7％)；腹泻、热潮红、疲劳和恶心，各三名患者(各20.0％)。一名患者(6.7％)报告了与安森司坦相关的≥3级非血液学事件：发热性嗜中性粒细胞减少症。

总共12名患者(80.0％)经历了被认为与帕博西尼相关的TEAE。MedDRA PT最常报告的帕博西尼相关的非血液学TEAE(发生在至少三名患者中)是虚弱，四名患者(26.7％)；恶心和疲劳，各三名患者(各20.0％)。两名患者(13.3％)报告了与帕博西尼相关的≥3级非血液学事件，发热性嗜中性粒细胞减少症和ALT升高。

一般而言，在TEAE特征中未观察到剂量依赖性(无论患者的安森司坦或帕博西尼剂量如何)。

三名患者(20.0％)报告了四例严重的TEAE。所有严重的TEAE均被认为与安森司坦或帕博西尼无关。在200mg安森司坦与帕博西尼的剂量下，一名患者出现胃炎和小肠梗阻，并且另一名患者出现冠状病毒感染。在400mg安森司坦与帕博西尼的剂量下，一名患者报告了腹痛。在治疗期期间无患者死亡。

下文表7和表8分别提供了非血液学安森司坦治疗相关不良事件(TRAE)和非血液学帕博西尼TRAE的进一步的细节，总结了所有的研究的C部分、D部分和合并C+D部分安全性群体(“RP2D”：推荐的2期剂量)的那些事件。

表7.用RP2D下的安森司坦+帕博西尼治疗的安全性群体中≥3名患者发生非血液学安森司坦TRAE

表8.在用RP2D下的安森司坦+帕博西尼治疗的安全性群体中≥3名患者发生非血液学帕博西尼TRAE

关于研究的C部分的实验室异常，未观察到3级或4级贫血。在13名患者(86.7％)中观察到嗜中性粒细胞计数减少。在治疗期期间所有患者在基线时均为0级：七名患者(46.7％)升至3级；四名患者(26.7％)升至2级；并且两名患者(13.3％)升至1级。在治疗期期间观察到12名患者(80％)的淋巴细胞计数下降，三名患者(20.0％)为3级，七名患者(46.7％)为2级，并且两名患者为1级。未观察到3级AST。一名患者(6.7％)展示了ALT测量值从在基线时的正常变为3级。在任何患者中均未观察到血胆红素升高。

药代动力学

在研究的C部分期间还评估了安森司坦和帕博西尼二者的药代动力学(PK)，其中安森司坦(200或400mg连续给药)与帕博西尼(125mg QD，持续连续的21天，然后中断治疗七天-3w/1w)组合。表9提供了在与帕博西尼组合的安森司坦连续给药21天后在稳定状态下获得的安森司坦的暴露参数的总结。作为参考，表中还提供了400mg剂量的安森司坦用作单一疗法的PK结果。汇总统计数据是t_max的中值(min-max)、Rac(累积比率)的几何平均值[90％置信区间]，和其他PK参数的算术平均值(CV％)[几何平均值]。

表9.稳态时的安森司坦PK参数

用帕博西尼125mg QD 3w/1w治疗对安森司坦的PK没有显示主要影响。在第21天时安森司坦的全身清除率范围是在200mg时的10.7±3.38L/h与在400mg时的13.5±5.36L/h之间，与400mg QD下的安森司坦作为单一药剂重复施用(无论随餐状况如何)后观察到的全身清除率(10.6±4.35L/h)相似或略高(28％)。

在进食条件下与安森司坦组合施用后在稳态下获得的帕博西尼PK参数的总结呈现于表10中。还提供了已经发表的暴露数据以供参考，所述数据描述了当作为单一疗法或与来曲唑组合给予时帕博西尼的药代动力学参数。帕博西尼历史数据的汇总统计数据示出了几何平均值(CV％)，具有算术平均值的A5481001研究除外。对于本发明的试验(“此研究”)，汇总统计数据示出了算术平均值(CV％)([几何平均值])。

表10.稳态时帕博西尼PK参数

¹％AUC减少计算为[AUC_0-24h帕博西尼(ref)-帕博西尼+安森司坦]/帕博西尼(ref)的AUC_0-24h x 100的几何平均值。

帕博西尼试验：

A5481001：在实体瘤中1期剂量递增(Flaherty等人,Clin Cancer Res.(2012)18(2):568-76)。

A5481003：PALOMA-1，1期临床试验(Health Canada ProductMonograph，提交控制编号：234582(2020))。

A5481008：PALOMA-2，3期临床试验(Durairaj等人,Anti-Cancer Drugs.(2018)29(3):271-80)。

以上数据显示，当与渐增剂量的安森司坦组合时，以125mg QD 3w/1w的帕博西尼降低了在患者中的暴露。初步分析示出了使用已发表的帕博西尼数据作为参考，当与200mg安森司坦QD(N＝8)组合时，帕博西尼暴露平均减少23％，当与400mg安森司坦QD(N＝3)组合时，帕博西尼暴露平均减少57％。用以400mg安森司坦QD(N＝5)的两名另外的患者的数据，减少60％。

根据帕博西尼标签，在用200mg安森司坦治疗的患者中帕博西尼暴露减少的程度被认为不具有临床相关性。根据的美国标签，帕博西尼清除主要是代谢，并且当与中度CYP3A诱导剂(莫达非尼)组合时，暴露减少32％。因此，安森司坦200mg QD对帕博西尼125mg QD 3w/1w的影响被认为不具有临床相关性。

抗肿瘤活性

在C部分中，根据RECISTv.1.1，可以评价所有15名患者(表11)。用200mg QD安森司坦治疗的两名患者(13.3％)已经确认PR。七名患者(46.7％)具有SD，其中四名患者用200mgQD安森司坦和帕博西尼治疗。六名患者(40.0％)具有PD，包括用200mg安森司坦和帕博西尼治疗的三名患者。

在七名患者中观察到临床益处(≥24周时CR+PR+SD)(CBR＝46.7％)，包括用200mg安森司坦和帕博西尼治疗的四名患者。具有ESR1突变的6名患者中有1名(CBR＝16.7％)和具有野生型ESR1的9名患者中有6名(CBR＝66.7％)观察到临床益处。

此外，在九名(60.0％)患者中观察到肿瘤缩小，包括以200mg安森司坦的五名患者。

表11.最佳总体反应

^a需要确认反应(即至少间隔4周[即>＝28天]进行第二次检查，以便确认抗肿瘤反应)

^b通过Clopper Pearson间期估计

^c临床受益率：CR、PR或延长的SD(意味着疾病稳定24周或更长时间)

结论

总体而言，安森司坦和帕博西尼的组合疗法耐受性良好，在此剂量递增部分的两个测试安森司坦剂量水平下具有良好的安全性；没有观察到DLT。观察到的不良事件通常为1级或2级。发现安森司坦和帕博西尼的嗜中性粒细胞计数减少的发生率(86.7％)与关于帕博西尼的文献中报道的值相似。

然而，随着帕博西尼C_max和AUC的降低，观察到安森司坦对帕博西尼暴露的剂量依赖性影响。PK数据显示，当与帕博西尼历史公布的数据相比时，与200mg安森司坦(N＝8)和400mg安森司坦(N＝5)组合，帕博西尼AUC分别降低了23％和60％。

预期将安森司坦的剂量从400mg减少至200mg不会对所述分子的抗肿瘤活性产生负面影响。¹⁸F-FES PET抑制先前已经证明，当用作单一疗法时，150mg安森司坦的剂量足以介导大于90％的靶接合。当帕博西尼与200mg安森司坦剂量一起施用时观察到的帕博西尼暴露减少被认为不具有临床相关性。基于这些发现和组合治疗的良好安全性特征，选择200mg安森司坦和125mg帕博西尼的组合治疗的推荐剂量用于进一步研究。实施例3：D部分的1/2期临床试验结果

此实施例描述了对用200mg QD安森司坦与125mg QD 3w/1w帕博西尼组合治疗的患者进行的剂量扩展。治疗了总共30名患者。评价所有30名患者的安全性，并且评价29名患者的活性。COD是最后一名患者接受8个治疗周期或较早中止研究的时间。

患者特征

平均年龄是59.5(范围33-86)岁。七名患者(23.3％)的ECOG状态是1，并且其余患者的ECOG状态是0。从第一次诊断至第一次研究治疗施用的中位时间是6.52年(其中范围为1.7至29.5年)。除两名患者是ER+/HER2-/PgR-(7.1％)外，所有患者均是ER+/HER2-/PgR+。患者在参与研究时平均涉及两个器官(范围为一至六个)；涉及的主要器官是骨骼(46.7)、肺和淋巴结(各43.3％)、肝(33.3％)和胸膜(20.0％)。总共15名(50.0％)患者在晚期环境中接受过至少一种先前的抗癌治疗，其中四名(26.7％)患者接受过先前的化学疗法。一名(6.7％)患者接受过先前的靶向疗法。总共14名(93.3％)患者接受过先前的激素疗法，其中十一名(78.6％)接受过先前的AI，三名(21.4％)接受过SERM，并且一名(7.1％)先前接受过基于SERD的疗法。其余15名患者(50％)曾在辅助疗法期间在接受AI或SERM疗法的同时复发。

安全性

D部分的总体安全性特征呈现于表13中。总共27名(90.0％)经历了至少一次TEAE。在十五名(50.0％)患者中报告了≥3级TEAE。表7和表8分别提供了在至少3名患者中发生的非血液学安森司坦TRAE和非血液学帕博西尼TRAE的进一步细节。在大多数患者中观察到基于血液学实验室异常的嗜中性粒细胞计数减少(93.3％；≥3级为56.7％)。

包括以200mg安森司坦与帕博西尼组合治疗的所有患者的详细信息的全球安全性分析呈现在C部分和D部分的“合并群体安全性”部分。

抗肿瘤活性

在10名患者(34.5％)中观察到ORR，并且在28名患者(96.6％；“功效群体，D部分”)中观察到疾病控制率(DCR，定义为CR+PR+SD)(表14)。在10名患者(34.5％)中确认部分反应(PR)，并且在18名患者(62.1％)中观察到疾病稳定(SD)。在22名患者(CBR＝75.9％)中观察到临床益处，定义为具有CR、PR或延长的SD(疾病稳定24周或更长时间)的患者。

结论

扩展群组的结果显示，用200mg安森司坦和帕博西尼的组合治疗展现出良好的总体安全性特征，并且在患有内分泌耐药性、ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的女性中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性(ORR为34.5％且CBR为75.9％)。

实施例4：C部分和D部分的合并群体

对接受至少一剂200mg安森司坦与帕博西尼组合的所有患者(在C部分和D部分中分别为9名和30名患者)进行安全性分析(“汇总群体安全性”；n＝39)。

在D部分所有患者和C部分未接受过用CDK4/6和mTOR抑制剂的先前的靶向疗法的患者(以下称为“C部分幼稚患者”)中研究了组合安森司坦/帕博西尼治疗的抗肿瘤活性。患者应当在辅助疗法期间或转移性乳腺癌疗法后出现进展。在用200mg安森司坦与帕博西尼组合治疗的35名可评价患者(“合并群体活性”：C部分的6名患者(C部分幼稚患者)和D部分的29名患者)中，抗肿瘤活性分析基于RECIST1.1标准。

表12中提供了在所述研究的“合并群体安全性”中治疗的患者的人口统计数据。

表12.患者群体的人口统计学特征

^a对于没有先前的晚期ET的患者，在辅助ET开始后<24个月复发；对于具有先前的晚期ET的患者，在最后一次先前的晚期ET开始后<6个月进展。

^b对于没有先前的晚期ET的患者，在辅助ET开始≥24个月和在辅助ET结束后<12个月复发；对于具有先前的晚期ET的患者，在最后一次先前的晚期ET开始后≥6个月进展。

^c在辅助ET结束后≥12个月复发并且在晚期疗法中未接受过治疗。

^d开始进行一线(1L)晚期ET的一名患者没有任何记录的进展，并且被认为具有零种先前的晚期ET线。

“合并群体安全性”患者的特征

在评价“合并群体安全性”(N＝39)的患者中，平均年龄是59.0(33-86)岁。74.4％的患者的ECOG状态是0，并且其余患者的ECOG状态是1。从第一次诊断至第一次研究治疗施用的中位时间是6.52年(范围为1.7至29.5年)。所有患者均是ER阳性和HER2阴性；83.8％(37名中有31名)的患者是PR阳性。患者在参与研究时平均涉及两个器官(范围为一至六个)；涉及的主要器官是骨骼(48.7％)、淋巴结(46.2％)、肺(41.0％)、肝(35.9％)和胸膜(17.9％)。

39名患者中总共有23名(59.0％)在晚期环境中接受过至少一种先前的抗癌治疗，包括39名中有9名(23.1％)接受过先前的化学疗法，39名中有6名(15.4％)接受过先前的靶向疗法(2名患者用CDK4/6抑制剂治疗，并且1名患者用先前的mTOR抑制剂治疗)。39名患者中总共有23名(59.0％)接受过先前的激素疗法：39名中有18名(46.2％)接受过AI治疗，3名(7.7％)接受过基于SERD的疗法；并且39名中有5名(12.8％)接受过SERM治疗。其余16名患者(41.0％)在辅助疗法期间在接受AI或SERM同时反复(复发)。

暴露-“合并群体安全性”

39名患者中总共有29名(66.7％)进行了至少八个治疗周期。组合疗法的中位治疗持续时间是36周(1-72)。39名患者中总共有13名(33.3％)提前中止治疗，其中在周期2、4和6分别是39名中有38名(97.4％)、39名中有33名(84.6％)和39名中有29名(74.4％)仍继续治疗。截至2021年3月30日，39名患者中有23名(59％)仍在进行研究治疗(C部分：n＝2；D部分：n＝21)。

安森司坦的中位相对剂量强度(RDI)是99.6％，帕博西尼的是约97.5％。没有报告安森司坦的剂量减少；十名患者(25.6％)将帕博西尼的一个剂量从125减少至100mg，并且四名患者(10.3％)将帕博西尼的一个剂量从100减少至75mg。四名(10.3％)和十一名(28.2％)患者分别具有≥连续7天的安森司坦和帕博西尼的剂量遗漏。二十八名(71.8％)患者具有至少有一次临时剂量遗漏：安森司坦是48.7％，帕博西尼是71.8％。总共十六名患者(41.0％)永久中止研究治疗，包括十二名(30.8％)因疾病进展中止。

安全性-“合并群体安全性”

“合并群体安全性”的总体安全性特征呈现在表13中(TEAE：治疗期间出现的不良事件；SAE：严重不良事件)。总共36名患者(92.3％)经历了至少一次TEAE。MedDRA PT最常报告的非血液学TEAE(无论与安森司坦或帕博西尼的关系如何)：疲劳(33.3％)、恶心(30.8％)、上腹痛、关节痛、眩晕(各17.9％)、便秘、腹泻、呕吐、皮肤干燥、虚弱(各15.4％)、头晕、头痛、咳嗽、口腔炎(各12.8％)、尿路感染、味觉障碍、热潮红、腹痛、四肢疼痛(各10.3％)。这些TEAE大多是1级和2级。39名患者中总共有21名(53.8％)报告了≥3级TEAE。最常报告的≥3级非血液学TEAE(无论与安森司坦或帕博西尼的关系如何)是丙氨酸转氨酶升高(5.1％)。其他TEAE占所有观察到的≥3级TEAE的小于5％。

表13.治疗期间出现的不良事件

*n(％)＝发生至少一例TEAE的参与者人数和百分比

28名患者(71.8％)具有与安森司坦相关的TEAE，并且35名患者(89.7％)具有与帕博西尼相关的TEAE。在至少三名患者中发生的MedDRA PT最常报告的与安森司坦相关的非血液学TEAE是1级或2级：恶心和疲劳(各17.9％)、关节痛、虚弱和热潮红(各10.3％)、腹泻、味觉障碍、皮肤干燥和胃食管反流疾病(7.7％)。在至少三名患者中发生的MedDRA PT最常报告的与帕博西尼相关的非血液学TEAE是疲劳(30.8％)、恶心(25.6％)、乏力、味觉障碍和口腔炎(各10.3％)、腹泻、头晕、皮肤干燥、腹痛、上胃食管反流疾病和口干(各7.7％)。

总共6名(15.4％)患者具有至少一例与安森司坦相关的≥3级TEAE(包括非血液学TEAE)：1名(2.6％)患者出现发热性嗜中性粒细胞减少症，并且一名(2.6％)患者出现深静脉血栓形成。总共18名(46.2％)患者具有至少一例与帕博西尼相关的≥3级TEAE(包括非血液学TEAE)：两名(5.1％)患者出现ALT升高，一名(2.6％)患者出现发热性嗜中性粒细胞减少症。

在合并安全性群体中，在七名患者(17.9％)中报告了十例严重的TEAE。其中只有一例(深静脉血栓形成)被确定与安森司坦治疗相关。总共五名患者(12.8％)出现≥3级的SAE：在一名患者中出现肺炎和胸膜炎，在一名患者中出现十二指肠梗阻，在一名患者中出现大肠梗阻，在一名患者中出现胃炎和小肠梗阻，以及在一名患者中出现深静脉血栓形成和背痛。此外，在C部分中，接受安森司坦200mg QD与帕博西尼125mg QD组合的一名患者在冠状病毒大流行期间出现了2级COVID-19。

表7和表8分别提供了“合并群体安全性”患者的非血液学安森司坦TRAE和非血液学帕博西尼TRAE的进一步细节。

主要血液学实验室异常如下。没有≥3级贫血。在37名患者(94.9％)中发生嗜中性粒细胞计数下降：1级(5.1％)、2级(33.3％)、3级(48.7％)和4级(7.7％)。作为参考，在用帕博西尼治疗的1666名患者中进行的合并分析中，95.2％的患者具有嗜中性粒细胞计数减少，并且分别在4.4％、23.8％、56.4％和10.5％中观察到1、2、3和4级嗜中性粒细胞计数减少(2019年6月帕博西尼IB，表6.2-13)。在28名患者中观察到血小板计数下降，除2名患者具有2级外，71.8％的所有患者均为1级。在38名患者(97.4％)中观察到白血细胞减少：1级(10.3％)、2级(53.8％)、3级(33.3％)。在26名患者(66.7％)中发生淋巴细胞计数下降：1级(17.9％)、2级(30.8％)、3级(15.4％)和4级(2.6％)。

观察到肝功能检查异常如下：i)在23名患者(59.0％)中AST升高，除一例2级和一例3级外，均为1级；(ii)在19名患者(48.7％)中ALT升高，除一例2级和两例3级外，均为1级；(iii)血胆红素升高：一名患者中出现一例3级(2.6％)。

在合并安全性群体中，用安森司坦200mg QD和帕博西尼125mg QD 3w/1w治疗的三名患者(7.7％)退出研究治疗：一名患者在治疗周期3期间出现与两种化合物相关的2级虚弱，一名患者周期5期间出现与治疗无关的3级大肠梗阻，一名患者在周期2期间出现与帕博西尼相关的3级ALT。

治疗期期间无患者死亡，并且治疗期后无患者因疾病进展死亡。

抗肿瘤活性-“合并群体活性”

根据RECIST1.1标准，在未接受过如上所述的靶向疗法的35名可评价患者中评估了帕博西尼与安森司坦200mg组合的抗肿瘤活性(“合并群体活性”：C部分的9名患者中有6名和D部分的29名患者)(表14，图2)。最佳总体反应(BOR)如下：12例确认的PR(34.3％)、22例SD(62.9％)和1例PD(2.9％)。35名患者中有12名(34.3％)观察到客观反应。疾病控制率(DCR：CR+PR+SD)是97.2％，并且35名患者中有26名(74.3％)观察到临床受益率。在80％的患者中观察到肿瘤缩小，其中三名患者示出了靶病变的100％缩小。35名患者中有3名(8.6％)未观察到肿瘤大小相对于基线的变化(图2)。具有ESR1突变的8名患者中有7名(CBR＝87.5％)和具有野生型ESR1的27名患者中有19名(CBR＝70.4％)观察到临床益处。

表14.最佳总体反应

^b通过Clopper Pearson间期估计

安森司坦和帕博西尼组合治疗(AMEERA-1研究)的ORR、DCR和CBR分别是34％、97％和74％。作为参考，氟维司群和帕博西尼组合治疗(PALOMA-3研究)的ORR、DCR和CBR分别是25％、78％和64％(表15)。

表15.AMEERA-1和PALOMA-3研究中的抗肿瘤活性

(1)Cristofanilli等人,Lancet Oncology.(2016)17:425-39。

结论

在“合并群体安全性”患者中用200mg安森司坦和帕博西尼组合治疗的分析指示安全性特征良好。在组合疗法中观察到的与安森司坦相关的TEAE与在安森司坦单一疗法中观察到的那些相似。与帕博西尼相关的嗜中性粒细胞减少症或嗜中性粒细胞计数减少的发生率与文献中描述的与内分泌疗法组合的帕博西尼的合并安全性数据一致。

在先前没有用CDK4/6或mTOR抑制剂治疗的患有ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的激素耐药性患者中观察到RD的安森司坦(200mg QD)与标准批准剂量的帕博西尼(125mgQD，3w/1w)的组合疗法的抗肿瘤活性非常令人鼓舞，其中观察到的临床受益率为74.3％。

实施例5：可评价反应的群体的更新的临床试验结果

此实施例描述了截止日期为2021年5月30日的患者数据库提取的临床试验结果。表16示出了可评价反应的群体的基线人口统计学和疾病特征，其中总共34名患者(试验的C和D部分)。

表16.基线患者人口统计学和疾病特征

^a对于进行ET的aBC，在辅助ET的前两年内复发，或在一线ET的前六个月内出现PD。

^b对于进行ET的aBC，在辅助ET但是在前两年后复发，或在完成辅助ET的十二个月内复发，或开始ET后PD≥六个月。

^c在辅助ET结束后≥十二个月复发并且在晚期疗法中未接受过治疗。

图4示出了在此整个可评价反应的群体(34名患者)和亚组中的抗肿瘤活性，取决于先前的疗法和基线ESR1突变状态。

表17和表18分别示出了可评价反应的患者(N＝34)的客观反应和临床益处，所述患者具有通过ddPCR对cfDNA进行基线ESR1突变分析的可用数据。

表17.可评价反应的患者的客观反应

表18.可评价反应的患者的临床益处

在可通过ddPCR对cfDNA进行基线ESR1突变分析的可评价反应的患者(N＝34)中，具有ESR1突变的8名患者中有3名(37.5％)(两名患者具有E380Q突变和一名患者具有D538G突变)和具有野生型ESR1的26名患者中有8名(30.8％)观察到客观反应(OR)(表17)。具有基线ESR1突变的8名患者中有7名(87.5％)(两名具有D538G、两名具有E380Q、一名具有Y537N和两名具有Y537S)和具有野生型ESR1的26名患者中有18名(69.2％)观察到临床益处(CB)(表18)。

结论

此实施例中呈现的数据确认了上述实施例1-4中得出的结论。在内分泌耐药性的ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者中，安森司坦200mg QD组合标准批准剂量的帕博西尼显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，包括在患有具有基线ESR1突变的肿瘤的患者中。实施例6：更新的临床试验结果，包括PFS结果和基因组数据

此实施例描述了对截止日期为2021年10月4日的患者数据库提取的安全性和抗肿瘤活性结果、无进展存活期(PFS)结果和基因组数据的更新。表19示出了安全性群体的基线人口统计学和疾病特征，总共39名患者。所有患者具有先前的内分泌耐药性。

表19.基线人口统计学和疾病特征

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截至2021年10月4日，39名患者中有16名(41.0％)仍在进行研究治疗(均在D部分)。安全性群体中多于一半的患者(39名中有22名，56.4％)开始了至少14个治疗周期(56周)。治疗的中位(范围)持续时间是57.0(1-98)周。

安森司坦的中位相对剂量强度(RDI)是99.6％，帕博西尼的是97.4％。一名(2.6％)患者发生了安森司坦剂量减少。十三名(33.3％)患者具有≥一例帕博西尼剂量减少至100mg，并且这些患者中有四名(10.3％)患者随后减少至75mg。八名(20.5％)和17名(43.6％)患者分别具有≥连续7天的安森司坦和帕博西尼的剂量遗漏。

在“安全性群体”中评价安全性，所述安全性群体定义为接受安森司坦200mg与帕博西尼组合的患者(N＝39：C部分，n＝9；D部分，n＝30)。安全性评估基于根据监管活动医学词典(MedDRA)v23.1编码的治疗相关不良事件(TRAE)。根据治疗期期间不良事件的通用术语标准(CTCAE)v4.03的血液学实验室异常报告了嗜中性粒细胞计数减少。表20示出了在安全性群体中≥10％的患者中发生的非血液学TRAE。

表20.在≥10％的患者(安全性群体)中发生非血液学TRAE

三名(7.7％)患者因不良事件中止治疗：两名与治疗相关(一名与安森司坦和帕博西尼相关[虚弱]；一名仅与帕博西尼相关[丙氨酸转氨酶升高])，并且一名患者与治疗无关(大肠梗阻)。

在所有级别事件中，与安森司坦和帕博西尼相关的TRAE分别发生在39名患者中的27名(69.2％)和39名患者中的36名(92.3％)中，并且39名患者中有5名(12.8％)和39名患者中有19名(48.7％)发生≥3级事件。在大多数患者中观察到基于血液学实验室异常的嗜中性粒细胞计数减少(所有级别，94.9％；3级，43.6％；4级，12.8％)。安森司坦和帕博西尼最常见的治疗相关不良事件是1级或2级恶心和疲劳。在一名患者(2.6％)中发生了深静脉血栓形成和血栓形成的3级与安森司坦相关的严重不良事件。在研究期间没有发生临床上显著的心脏或眼部安全性发现或死亡。

在“可评价反应的群体”中评价了抗肿瘤活性，所述群体由不具有先前的CDK4/6i或mTORi治疗的患者构成，所述患者接受了200mg安森司坦与帕博西尼组合(N＝34：C部分，n＝5；D部分，n＝29)。使用客观反应率(ORR；确认的完全反应[CR]和确认的部分反应[PR])、临床受益率(CBR；CR、PR或疾病稳定[SD]≥24周)和PFS(从第一次接受治疗至第一次肿瘤进展或死亡日期的时间间隔)，由研究者/当地放射科医师根据实体瘤反应评价标准(RECIST)v1.1评估抗肿瘤活性。表21、表22和图3示出了可评价反应的群体的抗肿瘤活性结果。

表21.可评价反应的群体的抗肿瘤活性结果

^a需要确认反应(即至少间隔4周[即>＝28天]进行第二次检查，以便确认抗肿瘤反应)。

^b通过Clopper Pearson间期估计。

^c临床受益率：CR、PR或延长的SD(意味着疾病稳定24周或更长时间)。

表22.可评价反应的群体的PFS结果

在可评价反应的群体的活性方面，客观反应率是32.4％，并且临床受益率是73.5％。首次反应的中位时间是16.3周(范围：8-32周)。34名患者中有27名(79.4％)观察到肿瘤缩小，其中两名患者示出了靶病变的100％缩小。中位随访14.8个月后，中位无进展存活期是14.7个月。

作为参考，在3期PALOMA-3研究中在患有HR+/HER2-转移性乳腺癌的患者中相比于氟维司群和安慰剂评价了氟维司群和帕博西尼组合治疗(521名内分泌疗法后疾病进展且晚期乳腺癌先前的化学疗法≤1次的患者)，组合治疗的中位PFS是9.5个月(Cristofanilli等人，同上)。

通过使用Sysmex Inostics(Baltimore，美国马里兰州)的OncoBEAM^TM平台并且通过使用Ambry Genetics(Aliso Viejo，美国加利福尼亚州)的Roche AVENIO扩展面板(77基因)的下一代测序(NGS)在十二个病原性，独立的ESR1突变中通过液滴数字聚合酶链式反应(ddPCR)在血浆循环游离DNA(cfDNA)中分析基因组数据：

-在具有可用数据的患者中通过ddPCR分析ESR1突变特征：

-在基线时(周期1第1天，C1D1)在所有治疗的群体(N＝45)中，

-在基线时和治疗中(周期2第2天，C2D28)在所有治疗的群体(N＝31)中；

-通过NGS分析77个基因(包括ESR1)的突变特征，在具有可用数据的患者中在基线时在所有治疗的群体(N＝45)中。

所有治疗的群体是暴露的患者的数量。在所有治疗的群体的患者(其在晚期环境中接受最新的先前的抗癌疗法)中，30名患者中有13名(43.3％)在基线时具有至少一个ESR1突变。除ESR1外，最常见的突变是PI3KCA和TP53(各33％)。这些观察结果与对用安森司坦单一疗法治疗的患者的观察结果一致。

在所有治疗的群体的15名患者(其在(新)辅助环境中接受最新的先前的抗癌疗法)中，15名中仅1名(6.7％)具有ESR1突变。在基线时和治疗时通过ddPCR获得ESR1突变数据的所有治疗的群体的患者(N＝31)中，具有基线突变的ESR1的9名患者中有5名(55.6％)在C2D28时具有野生型ESR1，其中突变的清除包括D538G、E380Q和Y537S；一名患者在C2D28时检测到新的突变(Y537C)。在基线时具有ESR1突变的大多数患者中，突变的ESR1等位基因频率从基线下降到周期2第28天。

结论

如本文所示，在患有内分泌耐药性ER+/HER2-晚期乳腺癌的绝经后女性中，用安森司坦200mg组合标准批准剂量的帕博西尼治疗导致14.8个月的中位随访时的中位无进展存活期为14.7个月，并且显示出抗肿瘤活性(ORR：32.4％；CBR：73.5％)和良好的安全性特征，与先前的结果一致。此外，这种组合治疗在两个治疗周期后展现出cfDNA中的几个ESR1突变减少，包括传统的弹性D538G和Y537S突变。

总体而言，从本文呈现的数据可以得出结论，200mg剂量的安森司坦与CDK4/6i帕博西尼(125mg)的组合在未接受过用CDK4/6或mTOR抑制剂的先前治疗的患有ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的激素耐药性患者中表现出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性(包括在无进展存活期方面)。

Claims

1.一种治疗有需要的患者的乳腺癌的方法，所述方法包括以每日一次200-400mg的剂量向所述患者口服施用安森司坦或其药学上可接受的盐，并且以每日一次75-125mg的剂量向所述患者口服施用帕博西尼或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述安森司坦的每日剂量是200mg。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述帕博西尼的每日剂量是75、100或125mg。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述帕博西尼的每日剂量是125mg。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在一个或多个治疗周期中将安森司坦和帕博西尼或其药学上可接受的盐施用至所述患者。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述患者用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或更多个治疗周期治疗。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述一个或多个治疗周期中的每一个包括28天或由28天组成。

8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述一个或多个治疗周期中的每一个期间，向所述患者每日施用安森司坦，并且每日施用帕博西尼或其药学上可接受的盐，仅持续连续21天。

9.根据权利要求5-8中任一项所述的方法，其中如果施用多于一个的治疗周期，则在一个治疗周期之后立即进行后续的治疗周期。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在一个或多个28天治疗周期中，所述患者用每日200mg/天的安森司坦和每日125mg的帕博西尼治疗，仅持续连续21天。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是激素受体(HR)阳性。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述HR是雌激素受体(ER)。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述HR是孕酮受体(PgR)。

14.根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性(ER+)和孕酮受体阳性(PgR+)。

15.根据权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述乳腺癌是ER+和HER2-。

17.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌是晚期癌症或转移性癌症。

18.根据权利要求11-17中任一项所述的方法，其中所述患者是患有ER+/HER2-晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的绝经后女性。

19.根据权利要求11-18中任一项所述的方法，其中所述患者中的ESR1基因发生突变。

20.根据权利要求11-19中任一项所述的方法，其中所述患者是内分泌疗法难治的。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述患者先前未用CDK4/6或mTOR抑制剂治疗。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致所述患者的部分反应(PR)或疾病稳定(SD)。

23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致所述患者的约14.7个月的无进展存活期、任选中位无进展存活期。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括监测所述患者的嗜中性粒细胞减少症或肺部炎症。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中安森司坦或其药学上可接受的盐以胶囊或片剂的形式提供。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中帕博西尼或其药学上可接受的盐以胶囊或片剂的形式提供。

27.一种制品或试剂盒，所述制品或试剂盒包含每个胶囊或片剂为200mg的安森司坦胶囊或片剂以及每个胶囊或片剂为125mg的帕博西尼胶囊或片剂。

28.根据权利要求27所述的制品或试剂盒，所述制品或试剂盒包含28个所述安森司坦胶囊或片剂和21个所述帕博西尼胶囊或片剂，以及任选地用于治疗ER+/HER2-乳腺癌的使用说明书。

29.一种帕博西尼或其药学上可接受的盐，所述帕博西尼或其药学上可接受的盐用于与安森司坦或其药学上可接受的盐组合以在根据权利要求1-26中任一项所述的方法中治疗乳腺癌。

30.一种安森司坦或其药学上可接受的盐，所述安森司坦或其药学上可接受的盐用于与帕博西尼或其药学上可接受的盐组合以在根据权利要求1-26中任一项所述的方法中治疗乳腺癌。

31.帕博西尼或其药学上可接受的盐在制造与安森司坦或其药学上可接受的盐组合使用以在根据权利要求1-26中任一项所述的方法中治疗乳腺癌的药物中的用途。

32.安森司坦或其药学上可接受的盐在制造与帕博西尼或其药学上可接受的盐组合使用以在根据权利要求1-26中任一项所述的方法中治疗乳腺癌的药物中的用途。