JP2024001009A - Pi3k阻害剤であるgdc-0077による癌の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】PIK3CA変異癌患者の治療方法を提供する。【解決手段】患者における癌の治療方法であって、治療有効量のGDC-0077、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記患者が以前にメトホルミンで治療されており、GDC-0077が以下の構造:を有する、方法である。TIFF2024001009000013.tif42170【選択図】なし
Description
本出願は、2018年7月23日に出願された、米国仮出願シリアル番号62/702,197号、及び、2018年10月8日に出願された、同シリアル番号62/742,636の優先権の利益を主張し、それら全体が本明細書に組み込まれている。
本発明は概して、メトホルミンと、PI3K阻害剤であるGDC-0077とを投与することによる、PIK3CA変異癌患者の治療に関する。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)は、成長因子受容体及びインテグリンによる活性化の際に、細胞増殖、生残、及び移動を制御する脂質キナーゼである。PI3Kは、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート(PIP2)のリン酸化を触媒して、AKT/mTOR経路において、AKT及びその他の成分のリン酸化に関与するセカンドメッセンジャーである、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリホスフェート(PIP3)を生成する(Cantley LCScience(2002)296(5573):1655-1657;Guertin DA,et al(2007)Cancer Cell12:9-22)。PI3K、並びにその下流エフェクターであるAKT及びmTORは、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路における主要なノードであり、細胞周期制御、細胞増殖、代謝、運動性、及び生残に重要である(Rameh,et al(1999)J.Biol Chem.274:8347-8350;Cantrell DA(2001)J Cell Sci114:1439-1445;Hanahan D,et al(2011)Cell144:646-674;Vanhaesebroeck B,et al(2012)Nat Rev Mol Cell Biol13:195-203)。
PI3Kは、p85及びp110サブユニットからなるヘテロ二量体である(Otsu et al(1991)Cell 65:91-104;Hiles et al(1992)Cell 70:419-429)。4種類の異なるI級 PI3Kが識別されており、それぞれ、異なる110kDaの触媒サブユニット、及び制御サブユニットp85からなる、PI3Kα(アルファ)、β(ベータ)、δ(デルタ)、及びγ(ガンマ)と命名されている。これら4種類のアイソフォームは、4種類の遺伝子:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、及びPIK3CGの生成物である。触媒サブユニットのうちの3つ、即ち、p110α、p110β、及びp110δはそれぞれ、同じ制御サブユニットのp85と相互作用するが、p110γは、異なる制御サブユニットであるp101と相互作用する。ヒト細胞及び組織における、3種類のPI3Kそれぞれの発現パターンは異なっている。PI3Kα、β、及びδサブタイプのそれぞれにおいて、p85サブユニットは、標的タンパク質における、リン酸化チロシン残基を有するそのSH2ドメインとの相互作用により、PI3Kを原形質膜に局在化させるように作用する(Rameh et al(1995)Cell,83:821-30;Volinia et al(1992)Oncogene,7:789-93)。
PI3Kのp110αサブユニットをコードするPIK3CAの活性化、変異の変換、及び増幅を含む、複数の異なるメカニズムを通しての、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路の調節不全が、充実性腫瘍にて説明されてきた(Gustin J,P et al(2008)Curr Cancer Drug Targets 8:733-740;Yuan TL,(2008)Oncogene 27:5497-5510;Courtney KD,et al(2010)J Clin Oncol 28:1075-1083)。PIK3CA遺伝子における変異の活性化は主に、PI3Kαタンパク質のヘリックス及びキナーゼドメインをコードする、エクソン9及び20(「ホットスポット」領域)で生じる(Bachman KE,et al(2004)Cancer Biol Ther 3:772-5;Samuels Y,et al(2004)Science 304:554)。
乳癌の最大70%が、いくつかの形態のPI3K/AKT/mTOR経路の分子異常を有する(Cancer Genome Atlas Network 2012)。PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路の超活性化は、ER+乳癌細胞株及び異種移植片モデルにおける、内分泌腺療法に対する新規及び獲得耐性の両方(Sabnis G,et al(2007)Clin Cancer Res 13:2751-2757)を促進することが示され、かつ、PI3K/AKT/mTOR経路の同時遮断が抗腫瘍活性を向上させ(Boulay A,et al(2005)Clin Cancer Res 11:5319-5328)、これらは、PI3K/AKT/mTOR経路シグナル伝達の遮断が、ER+乳癌を有する患者において治療的効果を有し得ることを示している。
PI3K/AKT/PTEN経路は、抗癌剤開発の魅力的な標的であり、なぜなら、そのような剤は、細胞増殖を阻害し、癌細胞の生残及び化学耐性を付与するストローマ細胞からのシグナルを抑制し、アポトーシスの抑制を逆転させ、細胞毒性剤に対する癌細胞の固有の耐性を克服すると予想されるためである。癌治療に有用なPI3Kα(アルファアイソフォーム)の更なる調節物質、特に、非変異PI3Kα発現細胞と比較して、変異PI3Kαを発現する腫瘍に対して選択的な、PI3Kαの阻害剤が、必要とされている。特に、治療ウィンドウの向上をもたらすと予想され得る、PI3Kβ、PI3Kδ、及びPI3Kγアイソフォームと比較して、PI3Kαアイソフォームを選択的に阻害する剤が必要とされている。
高血糖症は、PI3Kα阻害剤による治療と関連する、用量限定性の毒性である(Juric D,et al(2013)Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2013 Apr 6-10;Washington,DC.Philadelphia(PA):AACR;Cancer Res 2013b;73(8 Suppl):Abstract nr LB-64)。PI3K経路阻害剤による、高血糖症の管理ガイドラインは、第一選択治療としてメトホルミンを推奨している(Hostalek U,et al(2015)Drugs 75:1071-1094;Busaidy et al(2012)J Clin Oncol 30:2919-28)。高血糖効果の緩和又は管理は、PI3Kα阻害剤による癌治療の、更なる機会を提供し得る。治療に関連する毒性を最小限にしながら、治療効果を最大化することは、治療時間が長くなり得るHR+/HER2陰性乳癌において特に重要である。
本発明は、抗高血糖投薬メトホルミンによる治療で、高血糖症を緩和又は管理した後での、PI3K阻害剤であるGDC-0077による、癌を患う患者の治療方法を提供する。
これより本発明のある特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例示されている。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、修正、及び均等物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似又は同等である多数の方法及び材料を理解するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの1つ以上が、本出願(定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない)と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。
定義
「comprise(含む)」、「comprising(含むこと)」、「include(含む)」、「including(含むこと)」、及び「includes(含む)」という語は、本明細書及び特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、1つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。
「comprise(含む)」、「comprising(含むこと)」、「include(含む)」、「including(含むこと)」、及び「includes(含む)」という語は、本明細書及び特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、1つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的処置の両方を指し、その目的は、所望されない生理学的変化又は疾患(癌の増殖、発症又は伝播など)を予防又は減速(緩和)することである。本発明の目的のために、有益又は所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患進行の遅延又は減速、疾患病態の寛解又は緩和、及び(部分的か完全かに関わらず)緩解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、病態若しくは疾患を既に有する者、及び病態若しくは疾患を有する傾向にある者、又は病態若しくは疾患を予防する必要がある者が挙げられる。
「治療有効量」という語句は、(i)特定の病気、状態若しくは疾患を治療する、(ii)特定の病気、状態若しくは疾患のうちの1つ以上の症状を減弱させる、改善する、若しくは排除する、又は(iii)本明細書に記載の特定の病気、状態若しくは疾患のうちの1つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療有効量の薬剤は、癌細胞の数を減少させる、腫瘍サイズを低下させる、癌細胞の、末梢性臓器への湿潤を阻害する(即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる)、腫瘍転移を阻害する(即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる)、腫瘍増殖をある低度阻害する、又は、癌と関連する1つ以上の症状をある低度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を予防し、かつ/又はそれらを死滅させることができる程度まで、この薬物は、細胞増殖抑制性及び/又は細胞毒性であり得る。癌療法に関しては、有効性は、例えば、疾患の進行に対する時間(TTP)の評価及び/又は応答速度(RR)の判定によって測定され得る。
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出手段を含む。
用語「予後」とは本明細書で、例えば、癌などの腫瘍性疾患の、再発、転移性拡散、及び薬剤耐性を含む、癌に起因し得る死又は進行の可能性の予測を意味するように用いられる。
用語「予測」(及び、「予測する」などの変形)は、本明細書において、患者が、ある薬剤、又はひとまとまりの薬剤に、好ましく、又は好ましくなくのいずれかで応答する可能性を意味するように用いられる。一実施形態において、予測は、これらの応答の程度に関係する。別の実施形態において、予測は、患者が、治療、例えば、特定の治療薬、及び/若しくは原発腫瘍の手術による除去、並びに/又は、癌の再発を伴わない、特定の期間の化学療法による治療の後で生残するか否か、及び/又はその確率に関係する。本発明の予測方法は、任意の特定の患者に対する、最も適切な治療様式を選択することにより、臨床的に治療決定を行うために使用することができる。本発明の予測方法は、患者が、例えば、所与の治療薬、若しくは併用、外科的介入、化学療法などの投与を含む、所与の治療レジメンなどの治療レジメンに好ましく応答する可能性があるか否か、又は、治療レジメンに続く、患者の長期生残の可能性があるか否かの、予測における有益な手段である。
本発明で使用されるとき、特定の治療薬又は治療オプションに対する、用語「耐性の増加」とは、標準用量の薬剤、又は標準的な治療手順に対する応答の低下を意味する。
「患者の応答」は、限定されるものではないが、(1)増殖の減速若しくは完全な増殖停止を含む、腫瘍増殖の、ある程度の阻害;(2)腫瘍細胞数の減少;(3)腫瘍サイズの低下;(4)隣接した末梢臓器及び/若しくは組織中への腫瘍細胞の湿潤阻害(例えば、低減、減速又は完全停止);(5)転移阻害(例えば、低減、減速若しくは完全停止);(6)腫瘍の退縮又は排除をもたらし得るが、必ずしももたらす必要のない、抗腫瘍免疫応答の増強;(7)腫瘍に関連する1つ以上の症状のある程度の回復;(8)治療後の生残期間の増加;並びに/又は(9)治療後のある時点での死亡率の低下を含む、患者に対する効果を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。
「バイオマーカー」とは、通常の生物学的プロセス、病原性プロセス、又は治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定及び評価される特徴である。バイオマーカーは、いくつかの種類:予測性、予後性、又は薬力学(PD)であることができる。予想性バイオマーカーは、どの患者が、特定の治療法に応答しやすい、又はその効果を受けやすいかを予測する。予後性バイオマーカーは、患者の病気の経過の可能性を予測し、かつ、治療を誘導し得る。薬力学的バイオマーカーは薬剤活性を確認し、用量及び投与スケジュールの最適化を可能にする。
PIK3CA変異、又はひとまとまりのPIK3CA変異を含む、バイオマーカーの状態の「変化」又は「制御」とは、それがインビトロ又はインビボで発生する場合、薬力学(PD)の確立に一般的に用いられる1つ以上の方法(以下を含む)を用いる、生体サンプルの分析により検出される:(1)生体サンプルの、ゲノムDNA又は逆転写PCR産物の配列決定により、1つ以上の変異を検出すること;(2)コピー数のメッセージレベル又は評価の定量化により、遺伝子発現レベルを評価すること;並びに、(3)免疫組織化学(IHC)、免疫細胞化学、ELISA、又は質量分析によるタンパク質の分析により、リン酸化及びユビキチン化などの、タンパク質の分解、安定化、又は翻訳後修飾を検出すること。
「癌」及び「癌性」という用語は、一般的に無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す、又は記述する。「腫瘍」は、1つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌(例えば、上皮性扁平上皮細胞癌)、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)又は胃癌(stomach cancer)(消化管癌を含む)、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)又は腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が挙げられる。本明細書で使用する場合、胃癌(gastric cancer)は、胃の任意の部分で進行し得る胃癌(stomach cancer)を含み、胃及びその他の臓器;特に食道、肺、リンパ節、及び肝臓の至るところに拡大し得る。
「化学療法剤」とは、作用機序に関係なく、癌治療で有用な、生物学的(多分子)又は化学的(低分子)化合物である。
用語「哺乳動物」とは、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
「添付文書」という用語は、そのような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び/又はその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機又は無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(即ち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン等の、別の分子が含まれてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部位であってよい。更に、薬学的に許容される塩は、その構造に2つ以上の荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部となっている例においては、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、1個以上の荷電原子及び/又は1個以上の対イオンを有することができる。
所望の薬学的に許容される塩を当該技術分野において入手可能な任意の好適な方法により調製することができる。例えば、遊離塩基を無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など)、又は、有機酸(例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えばクエン酸若しくは酒石酸)、アミノ酸(例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば安息香酸若しくはケイ皮酸)、スルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸)など)で処理すること。例えば、P.Stahl et al,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge et al,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201 217;Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,(1995)Mack Publishing Co.,Easton PA;及び、The Orange Book(そのウェブサイト上でのFood&Drug Administration,Washington,D.C.)により、塩基性薬学的化合物由来の、薬学的に有用又は許容される塩の形成に好適であると一般的に考えられる酸が、論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び/又はそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び/又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
用語「相乗的な」とは、本明細書で使用する場合、2つ以上の単剤の相加効果よりも効果的な、治療上の組み合わせを意味する。GDC-0077の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1種以上の化学療法剤との相乗的相互作用の測定は、本明細書で記載されるアッセイから入手される結果に基づくことができる。これらのアッセイの結果は、組み合わせ指数を入手するために、CalcuSyn(登録商標)ソフトウェアによる、Chou及びTalalayの併用法、及び用量効果分析を用いて、分析することができる(Chou and Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。本発明により提供される組み合わせは、いくつかのアッセイ系で評価されており、データは、”New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy”,Academic Press,1987,Chapter 2において、Chou及びTalalayにより説明されている、抗癌剤間での相乗作用、相加作用、及び拮抗を定量化するための標準プログラムを利用して分析することができる。0.8未満の組み合わせ指数は相乗性を示し、1.2より大きい値は拮抗を示し、0.8~1.2の値は相加効果を示す。併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。相乗効果は、活性成分が、(1)複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与又は送達されるか、(2)別個の製剤として交互に又は並行して送達されるか、あるいは(3)何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ、又は個別の丸薬若しくは錠剤中の異なる注射によって逐次的に投与又は送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、2つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。併用効果は、BLISS独立モデル及び最高単剤(HSA)モデルの両方を用いて評価した(Lehar et al.2007,Molecular Systems Biology 3:80)。BLISSスコアは、単剤の増強度を定量化し、0を超えるBLISSスコアは、単純な相加性を上回ることを示唆する。0を上回るHSAは、対応する濃度における、最大の単剤応答を上回る併用効果を示唆する。
臨床治験薬
この試験で使用する、5種類の治験中の薬用製品(IMP)が存在する:GDC-0077、パルボシクリブ(IBRANCE(登録商標),Pfizer Co.)、レトロゾール(FEMARA,Novartis)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、及びメトホルミン。
この試験で使用する、5種類の治験中の薬用製品(IMP)が存在する:GDC-0077、パルボシクリブ(IBRANCE(登録商標),Pfizer Co.)、レトロゾール(FEMARA,Novartis)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、及びメトホルミン。
GDC-0077:
GDC-0077は、I級PI3Kαアイソフォームの、強力で経口投与可能な、臨床段階の選択的阻害剤であり、その他のI級PI3Kβ、δ、及びγアイソフォームよりも>300倍低い強力な生化学的阻害、並びに、野生型(WT)PI3K細胞に対して変異体PI3Kを有する腫瘍細胞における、潜在能の増加を有する(Braun,M.et al “Discovery of GDC-0077:A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein”Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-22;Garland,K.et al “Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors”Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-103;Hong,R.et al “GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies”2017 San Antonio Breast Cancer Symposium,Dec.5-9 2017,San Antonio,TX,Abstract Publication Number:PD4-14;Edgar,K.et al“Preclinical characterization of GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development“ Cancer Research 77(13 Supplement):Abstract 156・July 2017)。
GDC-0077(CAS登録番号2060571-02-8,Genentech,Inc.,米国特許第9650393号;名称(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-)イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロパンアミドは、以下の構造を有する:
GDC-0077は、I級PI3Kαアイソフォームの、強力で経口投与可能な、臨床段階の選択的阻害剤であり、その他のI級PI3Kβ、δ、及びγアイソフォームよりも>300倍低い強力な生化学的阻害、並びに、野生型(WT)PI3K細胞に対して変異体PI3Kを有する腫瘍細胞における、潜在能の増加を有する(Braun,M.et al “Discovery of GDC-0077:A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein”Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-22;Garland,K.et al “Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors”Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-103;Hong,R.et al “GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies”2017 San Antonio Breast Cancer Symposium,Dec.5-9 2017,San Antonio,TX,Abstract Publication Number:PD4-14;Edgar,K.et al“Preclinical characterization of GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development“ Cancer Research 77(13 Supplement):Abstract 156・July 2017)。
GDC-0077(CAS登録番号2060571-02-8,Genentech,Inc.,米国特許第9650393号;名称(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-)イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロパンアミドは、以下の構造を有する:
GDC-0077はその活性を、PI3KのATP結合部位に結合することで発揮し、これにより、膜結合4,5-ホスファチジルイノシトール二リン酸(PIP2)の、3,4,5-ホスファチジルイノシトール三リン酸(PIP3)へのリン酸化を阻害する。PIP2のPIP3へのリン酸化を阻害することにより、AKT及びpS6の下流活性化が低下し、細胞増殖、代謝、及び血管新生の低減がもたらされる。GDC-0077は変異体p110αを特異的に分解し、PIK3CA-変異体乳癌細胞株の増殖を阻害してアポトーシスを誘導し、PIK3CA変異を有するヒトの乳異種移植片モデルにおける腫瘍増殖を阻害し、pAKT(AKTのリン酸化形態)、pPRAS40、pS6を含む、下流PI3K経路マーカーを減少させることを、非臨床的研究は示している。
フルベストラント:
フルベストラントは、比較的よく耐容性のあるHR+乳癌を有する閉経後患者に対する、ERアンタゴニスト及び効果的な治療である。GDC-0077及びフルベストラントに対する予想される毒性は、重なり合わない。これらの内分泌腺療法は、異なる作用機序、異なるPK性質、及び、GDC-0077による薬剤-薬剤相互作用(DDI)に対する異なる潜在力を有するため、レトロゾール及びフルベストラントの両方と組み合わせてGDC-0077を試験するのが重要である。
フルベストラントは、比較的よく耐容性のあるHR+乳癌を有する閉経後患者に対する、ERアンタゴニスト及び効果的な治療である。GDC-0077及びフルベストラントに対する予想される毒性は、重なり合わない。これらの内分泌腺療法は、異なる作用機序、異なるPK性質、及び、GDC-0077による薬剤-薬剤相互作用(DDI)に対する異なる潜在力を有するため、レトロゾール及びフルベストラントの両方と組み合わせてGDC-0077を試験するのが重要である。
フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca,CAS登録番号.129453-61-8)は、抗エストロゲン療法の後に病気が進行する閉経後女性における、ホルモン受容体陽性(HR+)転移性乳癌の治療に関して、FDAにより認可されている(Kansra(2005)Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27-36;Flemming et al(2009)Breast Cancer Res Treat.May;115(2):255-68;Valachis et al(2010)Crit Rev Oncol Hematol.Mar;73(3):220-7)。フルベストラントは、アゴニスト効果を有しないエストロゲン受容体(ER)アゴニストであり、エストロゲン受容体を下方制御、及び分解する両方により作用する(Croxtall(2011)Drugs 71(3):363-380)。フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体下方制御因子(SERD)でもある。
フルベストラントは、(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17-ジオールという名前であり、以下の構造を有する:
フルベストラントは、ER結合に関してエストロゲンと直接競合し、タモキシフェンの部分的作動薬性を欠いている、可逆的ステロイド性ERアンタゴニストのクラスに属している。ERに結合すると、フルベストラントはエストロゲンシグナル伝達を遮断し、ERタンパク質の分解を増加させる。ERに対するフルベストラントの親和性は、タモキシフェンの親和性より約100倍大きい(Howell et al.(2000)Cancer 89:817-25)。フルベストラント(毎月1回250mg)は、2002年にFDAにより、及び2004年にEMAにより、抗エストロゲン治療後に病気が進行する閉経後女性における、HR陽性MBCの治療に関して認可された。多施設第三相試験において、フルベストラントは、第二選択設定において、アナストロゾール(非ステロイド性AI)に少なくとも等価であることが発見された(Howell et al.(2002)J Clin Oncol 20:3396-3403;Osborne CK,et al(2002)J Clin Oncol 20:3386-95)。フルベストラントは、進行した乳癌の第一選択治療のためのタモキシフェンとしてもまた活性であり(Howell et al.(2004)J Clin Oncol 22:1605-1613)、AI後転移性疾患設定において、非ステロイド性AIエクセメスタンの活性レベルと同様の、患者の活性レベルを示す(Chia et al.(2008)J Clin Oncol 26:1664-1670)。多用量のフルベストラント(毎月1回500mg)は、臨床効果率(CBR)及び全体の奏効率の観点で、少なくともアナストロゾールと同様に効果的であることが示されており、また、進行したHR陽性乳癌を有する女性の第一選択治療に関して、進行に対する、有意に長い時間と関連していることが示されている(Robertson et al.(2009)J Clin Oncol 27:4530-4535)。500mgで治療した、ER陽性の進行性乳癌を有する女性と、250mgで治療した患者における、優れた無増悪生存期間(PFS)を、多用量のフルベストラントは最近示した(Di Leo et al.(2010)J Clin Oncol 28:4594-4600)。フルベストラント(250mg及び500mg)は、これらの研究において十分な耐容性を有し、タモキシフェンよりも低いエストロゲン効果を生み出し、AIアナストロゾールより少ない関節痛をもたらした(Osborne et al.(2002)J Clin Oncol 20:3386-3395)。これらの結果により、病気がAIによる治療後に拡大した閉経後女性に対して、(2010年に)米国及び欧州連合で現在認可された推奨用量として、月に1回の、500mgのフルベストラント投与の認可がもたらされた。フルベストラントは、進行性乳癌を有する患者に対する重要な治療オプションであり、そのために、本研究における適切な対照療法と考えられることを、これらの研究は示す。
パルボシクリブ:
パルボシクリブは、サイクリン依存性キナーゼCDK4及びCDK6の選択的阻害剤である(Finn et al(2009)Breast cancer research:BCR 11(5):R77;Rocca et al(2014)Expert Opin Pharmacother 15(3):407-20;米国特許第6936612号;米国特許第7863278号;米国特許第7208489号;米国特許第7456168号)。パルボシクリブは、米国特許第7345171号に記載のとおりに調製及び特性決定することができる。IBRANCE(登録商標)は、乳癌治療に関して認可されている。
パルボシクリブは、サイクリン依存性キナーゼCDK4及びCDK6の選択的阻害剤である(Finn et al(2009)Breast cancer research:BCR 11(5):R77;Rocca et al(2014)Expert Opin Pharmacother 15(3):407-20;米国特許第6936612号;米国特許第7863278号;米国特許第7208489号;米国特許第7456168号)。パルボシクリブは、米国特許第7345171号に記載のとおりに調製及び特性決定することができる。IBRANCE(登録商標)は、乳癌治療に関して認可されている。
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オンの名前の、パルボシクリブ(PD-0332991,IBRANCE(登録商標),Pfizer,Inc.,CAS登録番号571190-30-2)は、以下の構造を有する。
パルボシクリブはCDK4/6阻害剤であり、レトロゾール又はフルベストラントと組み合わせて、HR(陽性)+/HER2-(陰性)乳癌を有する閉経後患者に対する効果的な治療である。レトロゾール又はフルベストラントと組み合わせての、パルボシクリブの主たる毒性は好中球減少症である(Finn et al(2015)Lancet Oncol 16:25-35;Turner et al(2015)N Engl J Med 373:209-19)。レトロゾールと組み合わせると、患者の36%は、パルボシクリブの≧1用量の減少を必要とし、用量保持及びサイクル遅延は、それぞれ患者の70%及び68%と報告された(Finn et al(2016)J Clin Oncol 34(suppl;abstr 507))。フルベストラントと組み合わせると、患者の34%は、パルボシクリブの≧1用量の減少を必要とし、用量保持及びサイクル遅延は、それぞれ患者の54%及び36%と報告された(Cristofanilli et al.(2016)Lancet Oncol 17:425-39)。骨髄抑制は、GDC-0077の潜在毒性である。研究の一実施形態において、患者は、パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせて、又は、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせて、GDC-0077の用量漸増及び用量コホート拡大が記録され、研究治療を通して頻繁に観察された分化を伴うCBCを有する。
レトロゾール:
レトロゾールは、比較的よく耐容性のあるHR+乳癌を有する閉経後患者に対する、効果的な治療である。GDC-0077及びレトロゾールに対する予想される毒性は、重なり合わない。レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis Pharm.)は、手術後のホルモン応答性乳癌の処置のための、経口の非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である(Bhatnagar et al(1990)J.Steroid Biochem.and Mol.Biol.37:1021;Lipton et al(1995)Cancer 75:2132;Goss,P.E.and Smith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2:249-260;Lang et al(1993)The Journal of Steroid Biochem.and Mol.Biol.44(4-6):421-8;欧州特許第236940号;米国特許第4978672号)。FEMARA(登録商標)は、閉経後女性においてホルモン受容体陽性(HR+)である、又は、未知の受容体状態を有する、局所又は転移性乳癌の治療に対してFDAにより認可されている。
レトロゾールは、比較的よく耐容性のあるHR+乳癌を有する閉経後患者に対する、効果的な治療である。GDC-0077及びレトロゾールに対する予想される毒性は、重なり合わない。レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis Pharm.)は、手術後のホルモン応答性乳癌の処置のための、経口の非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である(Bhatnagar et al(1990)J.Steroid Biochem.and Mol.Biol.37:1021;Lipton et al(1995)Cancer 75:2132;Goss,P.E.and Smith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2:249-260;Lang et al(1993)The Journal of Steroid Biochem.and Mol.Biol.44(4-6):421-8;欧州特許第236940号;米国特許第4978672号)。FEMARA(登録商標)は、閉経後女性においてホルモン受容体陽性(HR+)である、又は、未知の受容体状態を有する、局所又は転移性乳癌の治療に対してFDAにより認可されている。
メトホルミン:
ビグアニド薬であるメトホルミン(GLUCOPHAGE(登録商標),Bristol Myers Squibb Co.)は、腎機能障害又はその他の禁忌の証拠がない限り、全ての新しく診断された患者における、2型糖尿病の治療のための、第一選択経口投与型処方薬剤である。(Dunning,T.et al,Diabetes Res Clin Pract.(2014)103,538-540)。GLUCOPHAGE(登録商標)(メトホルミン塩酸塩)錠、及びGLUCOPHAGE(登録商標)XR(メトホルミン塩酸塩、Met HCl,CAS登録番号1115-70-4)徐放性錠は、2型糖尿病の管理で用いられる、経口の抗高血糖性薬剤である。GLUCOVANCE(登録商標)(グリブリド及びメトホルミンHCl,Bristol Myers Squibb Co.)錠は、2型糖尿病の管理で用いられる、2種類の経口抗高血糖性薬剤の、グリブリド及びメトホルミン塩酸塩を含有する。
ビグアニド薬であるメトホルミン(GLUCOPHAGE(登録商標),Bristol Myers Squibb Co.)は、腎機能障害又はその他の禁忌の証拠がない限り、全ての新しく診断された患者における、2型糖尿病の治療のための、第一選択経口投与型処方薬剤である。(Dunning,T.et al,Diabetes Res Clin Pract.(2014)103,538-540)。GLUCOPHAGE(登録商標)(メトホルミン塩酸塩)錠、及びGLUCOPHAGE(登録商標)XR(メトホルミン塩酸塩、Met HCl,CAS登録番号1115-70-4)徐放性錠は、2型糖尿病の管理で用いられる、経口の抗高血糖性薬剤である。GLUCOVANCE(登録商標)(グリブリド及びメトホルミンHCl,Bristol Myers Squibb Co.)錠は、2型糖尿病の管理で用いられる、2種類の経口抗高血糖性薬剤の、グリブリド及びメトホルミン塩酸塩を含有する。
抗高血糖性薬物のメトホルミンは、2型糖尿病に対する確立された標準ケア治療であり、肥満又は前糖尿病性の患者における糖尿病予防のために、かつ、PI3K経路阻害剤と関連する高血糖症の第一選択治療として推奨されている(American Diabetes Association 2015;Hostalek U,et al(2015)Drugs 75:1071-1094;Busaidy NL,et al(2012)J Clin Oncol 30:2919-2928)。
N、N-ジメチルイミドジカルボニミドジアミド及び1,1-ジメチルビグアニドとしても知られているメトホルミン(pKa=12.4,CAS登録番号657-24-9)は、Werner,E.A.et al,J.Chem.Soc(1922)121:1790-1794に開示されている。化合物とその調製物及び使用もまた、例えば米国特許第3174901号に開示されている。
メトホルミンは肝臓グルコース産生を減少させて、末梢グルコース取り込み及び利用を増加させることによりインスリン感受性を改善すると仮定される。メトホルミンは、肝臓グルコース産生を効果的に阻害し、末梢組織の、インスリンに対する感受性を、優れた安全性を伴って増加させることができる。メトホルミンは肥満、多嚢胞性卵巣症候群、1型糖尿病、及び、インスリン耐性を有する青年性肥満に使用することができることもまた、臨床研究は示した。(Nestler,J.E.,New Eng.Jour.Med.(2008)358:47-54;Park,M.H.et al,Diabetes Care(2009)32:1743-1745;Van Der Aa,M..et al,Nutrition&Diabetes(2016)6,e228)。
臨床治験
多施設国際オープンラベル第一相治験は、乳癌を含む、局所進行、又は転移性PIK3CA変異体充実性腫瘍を有する患者における、単剤として、並びに、局所進行又は転移性PIK3CA変異体ホルモン受容体陽性(HR+)/ヒト上皮成長因子受容体(EGFR)2陰性(HER2-)乳癌の治療のための、標準ケア内分泌腺及び標的療法と組み合わせて、経口投与されるGDC-0077の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するために設計されている。
多施設国際オープンラベル第一相治験は、乳癌を含む、局所進行、又は転移性PIK3CA変異体充実性腫瘍を有する患者における、単剤として、並びに、局所進行又は転移性PIK3CA変異体ホルモン受容体陽性(HR+)/ヒト上皮成長因子受容体(EGFR)2陰性(HER2-)乳癌の治療のための、標準ケア内分泌腺及び標的療法と組み合わせて、経口投与されるGDC-0077の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するために設計されている。
研究の一実施形態において、標的集団の包含及び除外基準は、以下のとおりである:
・PIK3CA変異体腫瘍状態の測定は、記録又は新鮮な腫瘍組織又はctDNAから得られる結果に基づき得る。患者は、PIK3CA変異を示す局所又は中心試験結果に基づき、登録することができる。PIK3CA変異は、以下のとおりに定義される:H1047R/Y/L、E542K、E545K/D/G/A、Q546K/R/E/L、N345K、C420R、G1049R、R88Q、M1043I。PIK3CA変異の検出の確認は、臨床検査室改善法(CLIA)が認証する、又はこれに等価な実験室で測定されなければならない。
・HR+(ホルモン受容体陽性)は、地方実験室、又は地域的な定義により、細胞又はHR+の≧1%において、エストロゲン受容体(ER)が発現することとして定義される。
・HER2-(陰性)は、HER2遺伝子増幅の不存在、又は<2.0のHER2/CEP17比率、又は局所臨床ガイドラインを示す、陰性蛍光、色素体、又は銀in situハイブリダイゼーション試験により付随する、0若しくは1+のHER2免疫組織化学(IHC)スコア、又は2+のIHCスコアとして定義される。
・2つ以上の試験結果が、ホルモン受容体又はHER2に関して入手可能であり、全ての結果が包含基準の定義を満たすとは限らない場合、全結果は、メディカルモニターと共に論じて、患者の適格性を確立するようにしなければならない。
閉経後とは、以下の1つとして定義される:
・年齢≧60歳
・年齢<60歳、及び12ヶ月の無月経+経口避妊薬ピル、ホルモン補充療法、又はゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト若しくはアンタゴニストの不存在下で、局所実験評価による閉経後範囲内の、卵胞刺激ホルモン及び血漿エストラジオール
・以前の両側卵巣摘出
患者は、研究に登録するために、以下の包含基準を満たさなければならない:
・署名したインフォームドコンセントフォーム
・年齢≧18歳。
・充実性腫瘍の応答評価基準(RECIST)(バージョン1.1)あたりの、評価可能又は測定可能な病気
・0又は1の、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)性能ステータス
・≧12週の平均余命
・以下により定義される、研究治療開始前の、14日以内の、十分な血液学的及び臓器機能:
・絶対好中球計数≧1200/μL(群B、E、及びFを除く、以下参照)
・ヘモグロビン≧9g/dL未満
・血小板計数≧100,000/μL
・空腹時血糖≦140mg/dL及びグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)<7%
・全ビリルビン≦1.5×通常の上限値(ULN)
・血清アルブミン≧2.5g/dL
・AST及びALT≦2.5×ULN、但し以下の例外を有する:
・肝臓転移が記録された患者は、AST及び/又はALT≦5.0×ULNを有し得る。
・血清クレアチニン≦1.5×ULN又はクレアチニンクリアランス≧50mL/分(Cockcroft-Gault糸球体濾過量の推定に基づく):
(140-年齢)×(体重・kg)×(女性の場合0.85)
72×(血清クレアチニン・mg/dL)
・INR<1.5×ULN及びaPTT<1.5×ULN
・ワルファリンによる抗凝固治療法が必要な患者については、2-3の安定したINRが必要である。抗凝固が人工心臓弁に必要な場合、2.5-3.5の安定したINRが許可される。
・十分な腫瘍組織サンプルの確認(は、以下のステージ特異的基準、及び、説明のための実験室用マニュアルを参照)。
・懐胎の可能性のある女性に関して(ステージI、群A並びにステージII、群E及びFのみ):禁欲を保つ(異性との性交の我慢)、又は、1年当たりで<1%の失敗率を有する、非ホルモン性避妊法の使用に同意、並びに、治療期間、及び、研究治療の最後の投与後、少なくとも60日間は、卵の摂取を我慢することに同意(フルベストラントの局所処方情報に基づき、患者は、フルベストラントの最後の投与後、最大1年間は、効果的な避妊方法を用いるよう勧告を受ける場合がある)。
・女性は、初経後であり、閉経後状態に到達しておらず(閉経以外の原因が同定されていない、連続≧12ヶ月の無月経)、かつ、外科的不妊(卵巣及び/又は子宮の切除)を受けていない場合に、懐胎の可能性があるとみなされる。
・1年当たり<1%の失敗率を有する、非ホルモン性避妊方法の例としては、両側卵管結紮術、男性の不妊、及び、銅子宮内装置が挙げられる。
・性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期性禁欲(例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法)及び禁断は、許容される避妊方法ではない。
研究の一実施形態において、ステージII、群Eに登録されている患者に特異的な包含基準は、以下のとおりである:
・組織学的に記録された、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する女性患者
・閉経期前後の患者は、サイクル1の1日目の少なくとも4週間前に開始し、研究治療の間継続する、GnRH又はLHRHアゴニスト治療法で治療されなければならない。
・絶対好中球数≧1500/μL
研究の一実施形態において、ステージII、群Fに登録されている患者に特異的な包含基準は、以下のとおりである:
・組織学的に記録された、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する女性患者
・閉経期前後の患者は、サイクル1の1日目の少なくとも4週間前に開始し、研究治療の間継続する、GnRH又はLHRHアゴニスト治療法で治療されなければならない。
・絶対好中球数≧1500/μL
・ベースラインにおいて、BMIが30kg/m2以上、又はHbA1cが5.7%以上、かつ<7%の患者。
一実施形態において、HR+/HER2-局所進行/転移性乳癌を有する女性患者は、以下の基準を満たす:
・腫瘍組織又はctDNAにおけるPIK3CA変異
・LHRHアゴニストにおける、閉経後又は閉経期前後
・アジュバント内分泌腺療法の完了後、12ヶ月の間、又はそれ以内の進行
・転移性疾患に対する、全身性治療が以前になし
・以前のフルベストラント、SERD、PI3K、AKT、又はmTOR阻害剤治療なし
研究の一実施形態において、以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される:
・炎症性又は化生乳癌
・あらゆる軟髄膜病の病歴
・抗高血糖性投薬を必要とする1又は2型糖尿病
・ピルの嚥下ができない、又は嚥下をしたくない
・経腸吸収を干渉するであろう、吸収不良症候群又はその他の状態
・既知かつ未治療、又は活性の中枢神経系(CNS)転移(症候性調節のために、抗痙攣薬又はコルチコステロイドの進行又は必要)。
・CNS転移の治療歴を有する患者は適格であるが、但し、以下の基準の全てを満たすことを条件とする:
・CNS外の、測定可能又は評価可能な病気
・登録の≧2週間前にコルチコステロイドが途切れ、CNS転移の治療法として、コルチコステロイドが現在必要なく、CNS転移に寄与した進行中の症状がない
・CNSに向けられる治療法の完了時に、X線写真により改善が示され、CNSに向けられる治療法の完了と、スクリーニングX線写真研究との間に、暫定的な進行の証拠がない
・スクリーニングCNS X線写真研究は、放射線治療の完了から≧4週間である。
・頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴なし
・再発性ドレナージ操作を隔週又はより頻繁に必要とする、非制御性胸膜滲出又は腹水。患者が操作から十分に回復しており、血流力学的に安定して症候的に改善しており、医学的監視から事前の認可を受けている場合、留置胸膜又は腹部カテーテルが可能となる。
・サイクル1の1日目の7日前以内に、IV抗生物質が必要な深刻な感染症
・調査者及び/又は研究眼科医の意見により、その状態から生じ得る失明を予防又は治療するための研究期間の間に、医学的又は外科的介入を必要とする、あらゆる、同時発生の眼又は眼内状態(例えば、白内障又は糖尿病性網膜症)
・いずれかの目における、活性炎症性(例えばぶどう膜炎若しくは硝子体炎)若しくは感染性(例えば結膜炎、角膜炎、強膜炎、若しくは眼内炎)状態、又は、いずれかの目における特発性若しくは自己免疫関連ぶどう膜炎の病歴
・何らかの、毎日の補充酸素が必要な患者
・活性炎症性病(例えばクローン病若しくは潰瘍性大腸炎)又は何らかの活性腸炎症(憩室炎を含む)の病歴
・現在免疫抑制剤(例えばスルファサラジン)を受けている患者は活性病を有するとみなされるが故に、不適格である。
・ビスホスホネート又はデノスマブ治療法の継続使用を必要とする、症候性高カルシウム血症
・骨転移又は骨減少症/骨粗鬆症のための、ビスホスホネート及びデノスマブ治療法が許可されている。
・ウイルス性又はその他の肝炎、現在のアルコール依存症、若しくは硬変を含む、臨床的に顕著な肝疾患の病歴
・既知のHIV感染症
・治験薬の使用に禁忌を示す疾患若しくは状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は患者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の病気、又は非制御の肺機能障害、代謝機能障害、健康診断所見、若しくは臨床研究所見。
・GDC-0077の開始前4週間以内の、著しい外傷性損傷又は主要な外科処理。
・研究治療の開始前3週間以内の、抗癌治療法としての化学療法、免疫療法、若しくは生物学的療法、又は、研究治療の開始前2週間以内の、内分泌腺療法(例えばタモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エクセメスタン、フルベストラント)による治療(ただし、以下を除く:
・ステージI、群A:乳癌を患う閉経前患者は、サイクル1の1日目の≧4週間前に開始する限り、GnRHアゴニスト療法を継続し得る。
・規制当局により認可されたキナーゼ阻害剤を、研究治療の開始前に、最大2週間使用してよい(ただし、あらゆる薬剤関連毒性が完全に解決しており、以前の認可がメディカルモニターから入手されているものとする)。
・3週間以内、又は、研究治療の開始前の、5回の半減期以内の、どちらか短いほうによる、治験中剤による治療。
・患者が既に、あらゆる臨床関連毒性から十分に回復しており、メディカルモニターからの認可を以前に受けている場合、より短いウォッシュアウト期間が可能となり得る。
・研究治療開始前の4週間以内に、癌治療としての放射線治療(骨転移への姑息的照射以外)
・GDC-0077の開始前2週間以内の、骨転移への姑息的照射
・脱毛症及びグレード≦2末梢神経炎を除く、療法前から未解決の毒性
・研究及びフォローアップ手順に応じることができないこと
・適切に治療された、子宮頸のin situ癌、非黒色腫皮膚癌、又はステージI子宮癌を除く、スクリーニング前の5年以内の、その他の悪性腫瘍の病歴
・投薬を必要とする活性心室不整脈若しくはうっ血性心不全、又は症候性である冠状動脈性心疾患の病歴、
・臨床的に著しい電解質異常(例えば低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症)
・先天性QT延長症候群、又は、30分離れた少なくとも2つのECG>、若しくは、突然の原因不明な死若しくはQT延長症候群の家族歴により示される、Fridericiaの式(QTcF)>470msを使用して修正された、QT間隔
・QT間隔を延ばすことが十分に知られた投薬による現在の治療
・GDC-0077製剤、パルボシクリブ(ステージI及びステージII、群B)、レトロゾール(ステージI及びステージII、アームB及びC)、又はフルベストラント(ステージII、群D)の成分に対するアレルギー又は過敏症。
・PIK3CA変異体腫瘍状態の測定は、記録又は新鮮な腫瘍組織又はctDNAから得られる結果に基づき得る。患者は、PIK3CA変異を示す局所又は中心試験結果に基づき、登録することができる。PIK3CA変異は、以下のとおりに定義される:H1047R/Y/L、E542K、E545K/D/G/A、Q546K/R/E/L、N345K、C420R、G1049R、R88Q、M1043I。PIK3CA変異の検出の確認は、臨床検査室改善法(CLIA)が認証する、又はこれに等価な実験室で測定されなければならない。
・HR+(ホルモン受容体陽性)は、地方実験室、又は地域的な定義により、細胞又はHR+の≧1%において、エストロゲン受容体(ER)が発現することとして定義される。
・HER2-(陰性)は、HER2遺伝子増幅の不存在、又は<2.0のHER2/CEP17比率、又は局所臨床ガイドラインを示す、陰性蛍光、色素体、又は銀in situハイブリダイゼーション試験により付随する、0若しくは1+のHER2免疫組織化学(IHC)スコア、又は2+のIHCスコアとして定義される。
・2つ以上の試験結果が、ホルモン受容体又はHER2に関して入手可能であり、全ての結果が包含基準の定義を満たすとは限らない場合、全結果は、メディカルモニターと共に論じて、患者の適格性を確立するようにしなければならない。
閉経後とは、以下の1つとして定義される:
・年齢≧60歳
・年齢<60歳、及び12ヶ月の無月経+経口避妊薬ピル、ホルモン補充療法、又はゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト若しくはアンタゴニストの不存在下で、局所実験評価による閉経後範囲内の、卵胞刺激ホルモン及び血漿エストラジオール
・以前の両側卵巣摘出
患者は、研究に登録するために、以下の包含基準を満たさなければならない:
・署名したインフォームドコンセントフォーム
・年齢≧18歳。
・充実性腫瘍の応答評価基準(RECIST)(バージョン1.1)あたりの、評価可能又は測定可能な病気
・0又は1の、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)性能ステータス
・≧12週の平均余命
・以下により定義される、研究治療開始前の、14日以内の、十分な血液学的及び臓器機能:
・絶対好中球計数≧1200/μL(群B、E、及びFを除く、以下参照)
・ヘモグロビン≧9g/dL未満
・血小板計数≧100,000/μL
・空腹時血糖≦140mg/dL及びグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)<7%
・全ビリルビン≦1.5×通常の上限値(ULN)
・血清アルブミン≧2.5g/dL
・AST及びALT≦2.5×ULN、但し以下の例外を有する:
・肝臓転移が記録された患者は、AST及び/又はALT≦5.0×ULNを有し得る。
・血清クレアチニン≦1.5×ULN又はクレアチニンクリアランス≧50mL/分(Cockcroft-Gault糸球体濾過量の推定に基づく):
(140-年齢)×(体重・kg)×(女性の場合0.85)
72×(血清クレアチニン・mg/dL)
・INR<1.5×ULN及びaPTT<1.5×ULN
・ワルファリンによる抗凝固治療法が必要な患者については、2-3の安定したINRが必要である。抗凝固が人工心臓弁に必要な場合、2.5-3.5の安定したINRが許可される。
・十分な腫瘍組織サンプルの確認(は、以下のステージ特異的基準、及び、説明のための実験室用マニュアルを参照)。
・懐胎の可能性のある女性に関して(ステージI、群A並びにステージII、群E及びFのみ):禁欲を保つ(異性との性交の我慢)、又は、1年当たりで<1%の失敗率を有する、非ホルモン性避妊法の使用に同意、並びに、治療期間、及び、研究治療の最後の投与後、少なくとも60日間は、卵の摂取を我慢することに同意(フルベストラントの局所処方情報に基づき、患者は、フルベストラントの最後の投与後、最大1年間は、効果的な避妊方法を用いるよう勧告を受ける場合がある)。
・女性は、初経後であり、閉経後状態に到達しておらず(閉経以外の原因が同定されていない、連続≧12ヶ月の無月経)、かつ、外科的不妊(卵巣及び/又は子宮の切除)を受けていない場合に、懐胎の可能性があるとみなされる。
・1年当たり<1%の失敗率を有する、非ホルモン性避妊方法の例としては、両側卵管結紮術、男性の不妊、及び、銅子宮内装置が挙げられる。
・性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期性禁欲(例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法)及び禁断は、許容される避妊方法ではない。
研究の一実施形態において、ステージII、群Eに登録されている患者に特異的な包含基準は、以下のとおりである:
・組織学的に記録された、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する女性患者
・閉経期前後の患者は、サイクル1の1日目の少なくとも4週間前に開始し、研究治療の間継続する、GnRH又はLHRHアゴニスト治療法で治療されなければならない。
・絶対好中球数≧1500/μL
研究の一実施形態において、ステージII、群Fに登録されている患者に特異的な包含基準は、以下のとおりである:
・組織学的に記録された、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する女性患者
・閉経期前後の患者は、サイクル1の1日目の少なくとも4週間前に開始し、研究治療の間継続する、GnRH又はLHRHアゴニスト治療法で治療されなければならない。
・絶対好中球数≧1500/μL
・ベースラインにおいて、BMIが30kg/m2以上、又はHbA1cが5.7%以上、かつ<7%の患者。
一実施形態において、HR+/HER2-局所進行/転移性乳癌を有する女性患者は、以下の基準を満たす:
・腫瘍組織又はctDNAにおけるPIK3CA変異
・LHRHアゴニストにおける、閉経後又は閉経期前後
・アジュバント内分泌腺療法の完了後、12ヶ月の間、又はそれ以内の進行
・転移性疾患に対する、全身性治療が以前になし
・以前のフルベストラント、SERD、PI3K、AKT、又はmTOR阻害剤治療なし
研究の一実施形態において、以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される:
・炎症性又は化生乳癌
・あらゆる軟髄膜病の病歴
・抗高血糖性投薬を必要とする1又は2型糖尿病
・ピルの嚥下ができない、又は嚥下をしたくない
・経腸吸収を干渉するであろう、吸収不良症候群又はその他の状態
・既知かつ未治療、又は活性の中枢神経系(CNS)転移(症候性調節のために、抗痙攣薬又はコルチコステロイドの進行又は必要)。
・CNS転移の治療歴を有する患者は適格であるが、但し、以下の基準の全てを満たすことを条件とする:
・CNS外の、測定可能又は評価可能な病気
・登録の≧2週間前にコルチコステロイドが途切れ、CNS転移の治療法として、コルチコステロイドが現在必要なく、CNS転移に寄与した進行中の症状がない
・CNSに向けられる治療法の完了時に、X線写真により改善が示され、CNSに向けられる治療法の完了と、スクリーニングX線写真研究との間に、暫定的な進行の証拠がない
・スクリーニングCNS X線写真研究は、放射線治療の完了から≧4週間である。
・頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴なし
・再発性ドレナージ操作を隔週又はより頻繁に必要とする、非制御性胸膜滲出又は腹水。患者が操作から十分に回復しており、血流力学的に安定して症候的に改善しており、医学的監視から事前の認可を受けている場合、留置胸膜又は腹部カテーテルが可能となる。
・サイクル1の1日目の7日前以内に、IV抗生物質が必要な深刻な感染症
・調査者及び/又は研究眼科医の意見により、その状態から生じ得る失明を予防又は治療するための研究期間の間に、医学的又は外科的介入を必要とする、あらゆる、同時発生の眼又は眼内状態(例えば、白内障又は糖尿病性網膜症)
・いずれかの目における、活性炎症性(例えばぶどう膜炎若しくは硝子体炎)若しくは感染性(例えば結膜炎、角膜炎、強膜炎、若しくは眼内炎)状態、又は、いずれかの目における特発性若しくは自己免疫関連ぶどう膜炎の病歴
・何らかの、毎日の補充酸素が必要な患者
・活性炎症性病(例えばクローン病若しくは潰瘍性大腸炎)又は何らかの活性腸炎症(憩室炎を含む)の病歴
・現在免疫抑制剤(例えばスルファサラジン)を受けている患者は活性病を有するとみなされるが故に、不適格である。
・ビスホスホネート又はデノスマブ治療法の継続使用を必要とする、症候性高カルシウム血症
・骨転移又は骨減少症/骨粗鬆症のための、ビスホスホネート及びデノスマブ治療法が許可されている。
・ウイルス性又はその他の肝炎、現在のアルコール依存症、若しくは硬変を含む、臨床的に顕著な肝疾患の病歴
・既知のHIV感染症
・治験薬の使用に禁忌を示す疾患若しくは状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は患者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の病気、又は非制御の肺機能障害、代謝機能障害、健康診断所見、若しくは臨床研究所見。
・GDC-0077の開始前4週間以内の、著しい外傷性損傷又は主要な外科処理。
・研究治療の開始前3週間以内の、抗癌治療法としての化学療法、免疫療法、若しくは生物学的療法、又は、研究治療の開始前2週間以内の、内分泌腺療法(例えばタモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エクセメスタン、フルベストラント)による治療(ただし、以下を除く:
・ステージI、群A:乳癌を患う閉経前患者は、サイクル1の1日目の≧4週間前に開始する限り、GnRHアゴニスト療法を継続し得る。
・規制当局により認可されたキナーゼ阻害剤を、研究治療の開始前に、最大2週間使用してよい(ただし、あらゆる薬剤関連毒性が完全に解決しており、以前の認可がメディカルモニターから入手されているものとする)。
・3週間以内、又は、研究治療の開始前の、5回の半減期以内の、どちらか短いほうによる、治験中剤による治療。
・患者が既に、あらゆる臨床関連毒性から十分に回復しており、メディカルモニターからの認可を以前に受けている場合、より短いウォッシュアウト期間が可能となり得る。
・研究治療開始前の4週間以内に、癌治療としての放射線治療(骨転移への姑息的照射以外)
・GDC-0077の開始前2週間以内の、骨転移への姑息的照射
・脱毛症及びグレード≦2末梢神経炎を除く、療法前から未解決の毒性
・研究及びフォローアップ手順に応じることができないこと
・適切に治療された、子宮頸のin situ癌、非黒色腫皮膚癌、又はステージI子宮癌を除く、スクリーニング前の5年以内の、その他の悪性腫瘍の病歴
・投薬を必要とする活性心室不整脈若しくはうっ血性心不全、又は症候性である冠状動脈性心疾患の病歴、
・臨床的に著しい電解質異常(例えば低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症)
・先天性QT延長症候群、又は、30分離れた少なくとも2つのECG>、若しくは、突然の原因不明な死若しくはQT延長症候群の家族歴により示される、Fridericiaの式(QTcF)>470msを使用して修正された、QT間隔
・QT間隔を延ばすことが十分に知られた投薬による現在の治療
・GDC-0077製剤、パルボシクリブ(ステージI及びステージII、群B)、レトロゾール(ステージI及びステージII、アームB及びC)、又はフルベストラント(ステージII、群D)の成分に対するアレルギー又は過敏症。
ステージII、群E及びF:パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたGDC-0077:
ステージII、群E及びFは、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた、GDC-0077の安全性、忍容性、及び薬物動態について知らせる。HR+/HER2-転移性乳癌を患う患者におけるフルベストラント+プラセーボと比較して、パルボシクリブとフルベストラントの組み合わせは、無増悪生存期間における有意な改善と関連しており(Cristofanilli et al.2016)、故に、患者にとって重要な標準ケア治療である。
ステージII、群E及びFは、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた、GDC-0077の安全性、忍容性、及び薬物動態について知らせる。HR+/HER2-転移性乳癌を患う患者におけるフルベストラント+プラセーボと比較して、パルボシクリブとフルベストラントの組み合わせは、無増悪生存期間における有意な改善と関連しており(Cristofanilli et al.2016)、故に、患者にとって重要な標準ケア治療である。
ステージII、群F:肥満又は前糖尿病性患者へのメトホルミンの追加:
ステージII、群Fは、肥満度指数が≧30kg/m2、又はスクリーニングHbA1c≧5.7%の患者として定義される、肥満又は前糖尿病性であり、GDC-0077の追加の後、パルボシクリブ及びフルベストラントと共にメトホルミンを受ける患者を登録する。メトホルミンを早く投与することは、忍容的な方法で、メトホルミンを有効用量まで用量を上げるのに十分な時間を付与し、故に、メトホルミンのみで効果的に管理され得る穏やかな事象に、高血糖症の発生を制限することで、GDC-0077の用量減少又は中断を制限することを意図している。抗高血糖性投薬を必要とする1又は2型糖尿病を患う患者、及び、ベースラインにて増加した空腹時血糖(>140mg/dL)又はHbA1c≧7%を有する患者は引き続き、調査から除外されなければならない。ステージII、群Fにおいて、患者は、サイクル1の1日目に開始する、合計の日用量が500mgのメトホルミンを受け、3日ごと(+2日)に徐々に500mgのメトホルミンが増加し、GDC-0077投与が開始されるサイクル1の15日目までに、最大2000mgの合計の日用量まで忍容される。空腹時血糖はベースラインで評価され、空腹時血糖及びインスリン濃度は研究の間、監視される。高血糖症と関連する症状としては、多飲症、多尿症、大食症、不鮮明な視界、又はアシドーシスが上げられる。
ステージII、群Fは、肥満度指数が≧30kg/m2、又はスクリーニングHbA1c≧5.7%の患者として定義される、肥満又は前糖尿病性であり、GDC-0077の追加の後、パルボシクリブ及びフルベストラントと共にメトホルミンを受ける患者を登録する。メトホルミンを早く投与することは、忍容的な方法で、メトホルミンを有効用量まで用量を上げるのに十分な時間を付与し、故に、メトホルミンのみで効果的に管理され得る穏やかな事象に、高血糖症の発生を制限することで、GDC-0077の用量減少又は中断を制限することを意図している。抗高血糖性投薬を必要とする1又は2型糖尿病を患う患者、及び、ベースラインにて増加した空腹時血糖(>140mg/dL)又はHbA1c≧7%を有する患者は引き続き、調査から除外されなければならない。ステージII、群Fにおいて、患者は、サイクル1の1日目に開始する、合計の日用量が500mgのメトホルミンを受け、3日ごと(+2日)に徐々に500mgのメトホルミンが増加し、GDC-0077投与が開始されるサイクル1の15日目までに、最大2000mgの合計の日用量まで忍容される。空腹時血糖はベースラインで評価され、空腹時血糖及びインスリン濃度は研究の間、監視される。高血糖症と関連する症状としては、多飲症、多尿症、大食症、不鮮明な視界、又はアシドーシスが上げられる。
ステージII、群E(パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたGDC-0077):研究の本部分には、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する患者が関与する。パルボシクリブとフルベストラントの組み合わせは、以前の内分泌腺療法にて進行した、HR+/HER2-転移性乳癌を有する患者における、パルボシクリブのフルベストラントへの追加による、PFSにおける有意な改善を示したPALOMA-3研究の結果に基づき、標準ケア治療として現れている(Cristofanilli M et al(2016)Lancet Oncol 17:425-439)。
ステージII、群F(パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンと組み合わせたGDC-0077):抗高血糖性薬物のメトホルミンは、合格した安全性及び忍容性プロファイルを備えた、2型糖尿病の管理に対する確立された標準ケア治療である。更に、臨床試験からのデータは、米国糖尿病学会がメトホルミンを、肥満及び前糖尿病性の人を含むリスクのある患者における、糖尿病予防のためのものであるというような、糖尿病予防におけるメトホルミンの利益を示す。一般的なメトホルミンの副作用は、事実上胃腸におけるものであり、即座放出製剤、少ない開始用量、及び、1-2週にわたる、有効用量への低速滴定の代わりに、徐放を用いることで最小限に抑えることができる。重要なことに、カロリー摂取不足、又は、十分なカロリー摂取を伴わない激しい運動がない場合、メトホルミンは、その作用機序及び高インスリン血症欠如に基づき、2型糖尿病を有する、又は有しない患者において、低血糖症を引き起こさない(GLUCOPHAGE(登録商標) U.S.Package Insert;American Diabetes Association 2015;Hostalek et al Drugs(2015)75:1071-94)。
したがって、研究の本部分において、肥満度指数(BMI)≧30kg/m2又はスクリーニングHbA1c≧5.7%として定義される、肥満又は前糖尿病性の人は、GDC-0077の追加の後、パルボシクリブ及びフルベストラントと共にメトホルミンを受ける。メトホルミンを早く投与することは、忍容的な方法で、メトホルミンを有効用量まで用量を上げるのに十分な時間を付与し、故に、研究中に、メトホルミンのみで効果的に管理され得る穏やかな事象に、高血糖症の発生を制限することで、GDC-0077の用量減少又は中断を制限することを意図している。患者は、サイクル1の1日目に開始する、合計の日用量が500mgのメトホルミンを受け、3日ごと(+2日)に徐々に500mgのメトホルミンが増加し、GDC-0077投与が開始されるサイクル1の15日目までに、最大2000mgの合計の日用量まで忍容される。
研究目的
研究目的
本研究は、乳癌を含む、局所進行性又は転移性PIK3CA変異充実性腫瘍を有する患者、及び、局所進行性又転移性PIK3CA変異ホルモン受容体陽性(HR+)/ヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌の治療のための、標準ケア内分泌腺及び標的療法と組み合わせにおける、GDC-0077の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学(PD)効果、及び予備活性を評価する。
評価及び分析
臨床毒性は、GDC-0077による標的制御の、信頼できるサロゲートではなり得ない。それ故、PDバイオマーカーを組織中で測定して、臨床的に達成可能な暴露が、意図した分子標的にて所望の効果を生み出すのに十分であるか否かを測定することができる。
臨床毒性は、GDC-0077による標的制御の、信頼できるサロゲートではなり得ない。それ故、PDバイオマーカーを組織中で測定して、臨床的に達成可能な暴露が、意図した分子標的にて所望の効果を生み出すのに十分であるか否かを測定することができる。
乳癌は不均質な病気であり、PIK3CA変異状態は、患者によって変化することが示されている(Cancer Genome Atlas Network 2012)。研究の一実施形態において、及び、PIK3CA変異状態に加えて、GDC-0077による治療の安全性及び有効性と相関し得る因子を同定するために、患者サンプルを、更なるバイオマーカーに対して評価する。投与前に、予想されるバイオマーカーサンプルを収集し、最もGDC-0077に応答する可能性が高い、PIK3CA由来の病因を有する患者を同定することができる。PDバイオマーカーを評価して、患者におけるGDC-0077の生物学的活性の証拠を示し、推奨される用量及び用量レジメンの選択を補助し、PKサンプル収集スケジュールの改正の可能性を知らせる。
血液サンプルをベースラインにて、研究時に、及び病気の進行時に収集する。腫瘍組織はベースラインで収集され、臨床的に実施可能であるとみなされる場合には、研究時、及び/又は病気の進行時に収集される。DNA抽出により、次世代配列決定(NGS)による分析で、研究薬剤に対する応答を予想する、より深刻な病状への進行と関連する、研究薬剤に対する獲得耐性と関連する、進行する有害事象に対する感受性と関連する、又は、病気の生物学についての知識及び理解を増加させることができる、生殖細胞系変異及び/又は体細胞突然変異を同定することが可能となる。
その他の実施形態では、バイオマーカー及び患者サンプル評価は、以下を含むことができる:組織及び循環バイオマーカー評価、PIK3CA変異状態;薬力学的経路制御;ホスファターゼテンシンホモログ(PTEN)発現分析;エストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体(PR)分析;PI3K阻害剤に対する耐性に関連する遺伝子の配列決定;RNA及びDNA分析;体節腫瘍変異分析のための血漿サンプル;病気の進行時における腫瘍生検サンプル;QT/QTc心毒性評価;及び、FDG-PET評価。
GDC-0077による治療方法
GDC-0077による治療方法
臨床治験及び研究設計は、まずメトホルミンを、次いでGDC-0077を投与することによる、癌を有する患者の治療方法について記載している。追加の治療薬は、治療レジメンの一部であることができる。
本発明は、患者における癌の治療方法であって、治療有効量のGDC-0077、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、患者が以前にメトホルミンで治療されており、GDC-0077が以下の構造を有する、方法を提供する。
例示的実施形態において、GDC-0077は患者に1日1回投与される。
例示的実施形態において、GDC-0077の治療有効量は約1mg~約15mgであり、1日1回投与される。
例示的実施形態において、GDC-0077の治療有効量は約6mgである。
例示的実施形態において、GDC-0077の治療有効量は約9mgである。
例示的実施形態において、患者は局所進行性又は転移性PIK3CA変異充実性腫瘍を有する。
例示的実施形態において、患者は、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、及び子宮癌からなる群から選択される癌を有する。
例示的実施形態において、患者は乳癌を有する。
例示的実施形態において、患者は、局所進行性、又は転移性PIK3CA変異ホルモン受容体陽性乳癌を有する。
例示的実施形態において、乳癌はHER2陰性である。
例示的実施形態において、患者はパルボシクリブが更に投与される。
例示的実施形態において、患者はフルベストラントが更に投与される。
例示的実施形態において、患者はレトロゾールが更に投与される。
例示的実施形態において、患者はパルボシクリブ及びフルベストラントが更に投与される。
例示的実施形態において、患者は肥満又は前糖尿病性である。
例示的実施形態において、メトホルミンの用量又はレジメンは、GDC-0077の投与前の患者において、高血糖症を緩和、安定化、又は消滅するように調整される。
例示的実施形態において、患者の血糖濃度は、メトホルミンによる治療の間に監視される。
例示的実施形態において、患者は1日500mg以上のメトホルミンが投与される。
例示的実施形態において、患者は、GDC-0077の投与前に約15日間、1日500mg~2000mgのメトホルミンが投与される。
例示的実施形態において、患者は、GDC-0077の最初の用量投与とともに開始して、1日500mg~2000mgのメトホルミンが投与される。
例示的実施形態において、患者は、パルボシクリブ及びフルベストラントの投与前の約15日間、1日500mg~2000mgのメトホルミンが投与され、その後GDC-0077が投与される。
例示的実施形態において、患者は、GDC-0077の投与前の約15日間、メトホルミン、パルボシクリブ、及びフルベストラントが投与される。
例示的実施形態において、患者は更に、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス向上剤、向神経因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び、免疫不全疾患治療剤からなる群から選択される追加の治療薬が投与される。
例示的実施形態において、追加の治療薬は、パクリタキセル、アナストロゾール、エクセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標),Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(KADCYLA(登録商標),Genentech)、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、ラパチニブ、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイキサベピロンからなる群から選択される。
例示的実施形態において、追加の治療薬は、選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)又は選択的エストロゲン受容体分解因子(SERD)である。
例示的実施形態において、追加の治療薬はCDK4/6阻害剤である。
例示的実施形態において、CDK4/6阻害剤はパルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブ(LY283519,VERZENIO(登録商標),Eli Lilly)から選択される。
例示的実施形態において、追加の治療薬は、エベロリムス、テムシロリムス、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719(アルペリシブ)、GDC0032(タセリシブ)、BKM120(ブパリシブ)、BGT226、GDC0068(イパタセルチブ)、GDC-0980(アピトリシブ)、GDC0941(ピクチリシブ)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(イデラリシブ)、PWT33597、CU-906、AZD-2014、及びCUDC-907から選択されるホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤からなる群から選択される。
本発明は、本明細書に記載の方法の例示的実施形態の特徴の、あらゆる合理的な組み合わせ及び順列を含む。
実施例1
製剤化、包装、及び取扱い
GDC-0077(CAS登録番号2060571-02-8)の薬剤を、2つの錠剤強度:1mg及び5mgにて、1つの錠剤として提供する。1mgの錠剤は、白色~オフホワイトの、無地又は小斑点入りの、三角形又は丸形錠剤であり、5mgの錠剤は、白色~ピンクの、無地又は小斑点入りの丸形錠剤である。GDC-0077薬剤中の賦形剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられる。
製剤化、包装、及び取扱い
GDC-0077(CAS登録番号2060571-02-8)の薬剤を、2つの錠剤強度:1mg及び5mgにて、1つの錠剤として提供する。1mgの錠剤は、白色~オフホワイトの、無地又は小斑点入りの、三角形又は丸形錠剤であり、5mgの錠剤は、白色~ピンクの、無地又は小斑点入りの丸形錠剤である。GDC-0077薬剤中の賦形剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、及びグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられる。
本研究の単剤・用量漸増部分で評価されるGDC-0077の開始用量は、経口(PO)で毎日投与される、約6mg~9mgである。患者は、割り当てられた用量濃度及びスケジュールに従い、服用する錠剤の数及び強度に関して指示を受ける場合がある。研究の一実施形態において、GDC-0077は空の胃(即ち、食事の約1時間前、又は食事の約2時間後)に、かつ、それぞれの日にほぼ同じ時間±2時間で服用される。
GDC-0077は、単剤として(ステージI、群A)、及び以下の、HR+乳癌の標準ケア療法と共に、投与されることができる:パルボシクリブ及びレトロゾール(ステージI及びII、群B)、レトロゾール(ステージI及びII、群C)、フルベストラント(ステージII、群D)、並びに、パルボシクリブ及びフルベストラント(ステージII、群E及び群F)。更に、ステージII、群Fに登録される患者は、研究治療の一部として、メトホルミンもまた受ける。
パルボシクリブは、75mg、100mg、及び125mgカプセルとして使用することができる。研究の一実施形態において、パルボシクリブは、各28日サイクルの1日目-21日目に毎日、125mg・POの用量で開始する、ラベルで推奨されるとおりに投与される。患者は、別様に指示されない限り、食事と共に、かつ、各日のおよそ同時間±2時間に、パルボシクリブを服用するよう指示を受ける。
レトロゾールは、ボトル又はブリスターパック中の2.5mg錠剤として入手可能である。研究の一実施形態において、レトロゾールは毎日2.5mg、PO投与される。別途の指示がない限り、患者はレトロゾール用量を、空の胃(即ち、食事の約1時間前、又は食事の約2時間後)に、かつ、それぞれの日にほぼ同じ時間±2時間で服用する。
フルベストラントは、カートンで5mL注射として、50mg/mLのフルベストラントを含有する滅菌単回患者用予充填シリンジとして利用可能である。研究の一実施形態において、フルベストラント500mgは、サイクル1の1日目及び15日目に、クリニックにて臀部に筋肉内投与される。後のサイクルのために、患者は、各サイクルの1日目、又はおよそ4週間毎に、クリニックでフルベストラントを受ける。
メトホルミン(FORTAMET(登録商標)、GLUCOPHAGE(登録商標)、GLUCOPHAGE XR(登録商標)、GLUMETZA(登録商標)、RIOMET(登録商標))は、ボトル内の500mg徐放性錠剤として、又は、研究部位により供給される。研究の一実施形態において、メトホルミンは、サイクル1の1日目に始まり、500mg・POの合計の日用量にて開始して投与され、3日ごと(+2日)に500mg増加し、サイクル1の15日目までに、最大2000mg・POの合計の日用量まで忍容される。
実施例2
用量、投与、及びコンプライアンス
ステージI、群Aにおいて、GDC-0077の開始用量は6mg・PO・QDである。サイクル1の1日目に、監視用量を投与してから最大48時間後の期間にわたって、頻繁な採血に対応可能な臨床設定において、単回用量のGDC-0077を患者に投与する。GDC-0077のQD投与は、サイクル1の8日目に開始する。サイクル1の長さは35日であり、全ての後続サイクル(サイクル≧2)の長さは28日である。
用量、投与、及びコンプライアンス
ステージI、群Aにおいて、GDC-0077の開始用量は6mg・PO・QDである。サイクル1の1日目に、監視用量を投与してから最大48時間後の期間にわたって、頻繁な採血に対応可能な臨床設定において、単回用量のGDC-0077を患者に投与する。GDC-0077のQD投与は、サイクル1の8日目に開始する。サイクル1の長さは35日であり、全ての後続サイクル(サイクル≧2)の長さは28日である。
ステージIの群A、バックフィルコホート、群B及びC、並びにステージII、群B、C及びDにおいて、GDC-0077のQD投与は、サイクル1の1日目に開始し、各サイクル(サイクル≧1)の長さは28日である。
別様に指示されない限り、患者はGDC-0077を、同じ時刻±2時間で服用する。患者は、割り当てられた用量濃度及びスケジュールに従い、服用する錠剤の数及び強度に関して指示を受ける。患者は、投薬日記に、自身が各用量を服用した時間及び日付を記録するように求められる。
別様に指示されない限り、投与が絶食条件下となる、包括的PKサンプリング(サイクル1の1日目及び15日目)の日を除いて、GDC-0077は、空の胃(即ち、食事の約1時間前、又は食事の約2時間後)に服用されなければならない。絶食条件下での投与のために、患者は、少なくとも投与前の8時間、及び投与後の3時間は一晩絶食をし、投与の1時間前から1時間後まで、飲水を禁じられるが、錠剤を240mL(8液量オンス)の水で一気に嚥下する(噛まない)ときの、GDC-0077投与は例外である。
絶食脂質パネルを含む、他の血液試験が実施されるのと同時に、PKサンプルが収集される。患者は、PK血液サンプルが入手されるまで、朝の用量のGDC-0077を保持するよう指示される。
用量漸増コホートに登録される患者に関して、ステージI、群Aのサイクル1は35日の長さであり、PK評価から始まり、この間に、患者は全員、割り当てられた用量濃度にて、1日目にGDC-0077の単回絶食用量を受ける。初回用量の後に、7日間のウォッシュアウト、そして最大48時間の頻繁なPKサンプリングが続き、ヒトにおけるGDC-0077の単回用量PK特性を測定する。尿サンプルを、最初の用量の最大8時間後に収集し、GDC-0077の泌尿器からの消失を測定する。サイクル1において、GDC-0077の連続QD投与は8日目に始まり、4週間継続する(8-35日目)。後続サイクル(サイクル≧2)の長さは28日である(4週間の、GDC-0077のQD投与)。バックフィルコホートに登録される患者に関して、GDC-0077の毎日投与はサイクル1の1日目に開始し、全サイクルの長さは28日である。
ステージI及びII、群B(パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせた、GDC-0077用量漸増、及び用量-コホート拡大)のサイクル1から始まり、全サイクルの長さは28日である。患者は、各28日サイクルの、1-21日目のパルボシクリブ・PO・QD、及び、1-28日目のレトロゾール・PO・QDと共に、1-28日目に、割り当てられた用量濃度でGDC-0077を受ける。患者はGDC-0077、レトロゾール、及びパルボシクリブを、パルボシクリブに関する局所処方情報の通りに、食事と共に服用する。研究訪問日に、GDC-0077、パルボシクリブ、及びレトロゾールがクリニックで投与され、患者は、投与前の採血の前に絶食(一晩≧8時間)する指示を受けなければならない。CBC、化学パネル、及びグルコースを含む地方実験室の結果は投与前に確認することができる。
所与のサイクルでの有害事象により、パルボシクリブ投与が一時停止される場合、次回の投与サイクルは、パルボシクリブ投与が再開可能になるまで開始してはならない。そのため、現在のサイクルを過ぎた28日間延ばすことができ、患者はGDC-0077及びレトロゾールを受け続けることができる。次回サイクルの1日目は、パルボシクリブの投与が再開される時点に対応しなければならない。その時に、パルボシクリブはGDC-0077及びレトロゾールと共に投与されることができる。
ステージI及びII、群C(レトロゾールと組み合わせた、GDC-0077用量漸増、及び用量-コホート拡大)のサイクル1から始まり、全サイクルの長さは28日である。患者は、各28日サイクルの、1-28日目のレトロゾール2.5mg・PO・QDと共に、1-28日目に、割り当てられた用量濃度でGDC-0077を受ける。患者が絶食状態で用量を受けるサイクル1及び2の1日目を除いて、患者は空の胃に、GDC-0077及びレトロゾール投与を受ける(即ち、食後の1時間前、又は食後の2時間後)。研究訪問日に、GDC-0077及びレトロゾールがクリニックで投与される。
ステージII、群D(フルベストラントと組み合わせたGDC-0077用量コホート拡大)のサイクル1の開始時に、患者は、ステージI、群Cで測定したMTD又はMADの、又はこれ以下のGDC-0077を受ける。フルベストラントと組み合わせたGDC-0077用量が、6名の患者の治療の第1サイクルで許容される(安全稼働)と判断されると、更なる患者が登録される。サイクル1の間、患者には、食事効果評価のために、1日目(奇数番号の患者)又は8日目(偶数番号の患者)のいずれかに、代替様式が割り当てられる。1日目(奇数番号の患者)又は8日目(偶数番号の患者)に、GDC-0077は給餌条件下で投与される。給餌条件下での投与のために、患者は、研究部位に提供される、標準的な高脂肪性食事の前の≧8時間、一晩絶食をする(実験室マニュアルを参照のこと)。患者は、GDC-0077投与の30分前に、標準的な高脂肪性食事を開始しなければならない。患者は≦30分で、食事全てを消費しなければならない。GDC-0077は、食事開始の30分後に、240mL(8オンス)の水と共に投与されなければならない。投与から3時間以上経過するまで、食事は許可されてはならない。GDC-0077の投与に必要な、240mL(8液量オンス)の水分摂取を除き、水は、薬剤投与の前後1時間は許可されない。1日目(偶数番号の患者)又は8日目(奇数番号の患者)、及び15日目に、GDC-0077を、絶食条件下で投与する。患者は、投与前の少なくとも8時間、及び投与後の3時間は一晩絶食をし、患者は、投与の前後1時間、飲水を控えるが、錠剤を240mL(8液量オンス)の水で一気に嚥下するときの、GDC-0077投与は例外である。クリニックでのGDC-0077の投与日に、患者は投与後3時間の時点で、標準的な低脂肪性食事を受ける。別様に指示されない限り、他の全ての用量は、空の胃(食事の約1時間前、又は食事の約2時間後)に摂取されなければならない。
患者はフルベストラント500mgを受け、これは、サイクル1の1及び15日目にクリニックで、2つの5mL注射(各臀部に1つ)として、臀部にゆっくり(注射当たり1-2分)と筋肉内投与される。後のサイクル(サイクル≧2)の間、患者は、各サイクルの1日目におけるクリニックにて前述のとおり、筋肉注射によりフルベストラントを受ける。研究治療の開始4週以内にフルベストラントを受けた患者は、サイクル1で開始する各サイクルの1日目に、フルベストラント500mgを受ける。
ステージII、群E(パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた、GDC-0077用量-コホート拡大)のサイクル1から開始し、サイクルは約28日の長さである。患者は、1-28日目に、1-21日目におけるパルボシクリブ・PO(経口)・QD(毎日)、並びに、サイクル1の1及び15日目におけるクリニックでの筋肉注射によるフルベストラントと共に、割り当てられた用量濃度でGDC-0077を受ける。後のサイクル(サイクル≧2)の間、患者は、およそ4週間毎に、クリニックで筋肉注射によりフルベストラントを受ける。研究治療の開始4週以内にフルベストラントを受けた患者は、サイクル1の1日目、及び、その後およそ4週間毎に、フルベストラントを受ける。
患者はGDC-0077及びパルボシクリブを、パルボシクリブに関する局所処方情報の通りに、食事と共に服用する。研究訪問日に、GDC-0077及びパルボシクリブがクリニックで投与され、患者は、投与前の採血の前に絶食(一晩≧8時間)する指示を受けなければならない。所与のサイクルでの有害事象により、パルボシクリブ投与が一時停止される場合、次回の投与サイクルは、パルボシクリブ投与が再開可能になるまで開始してはならない。そのため、現在のサイクルを過ぎた28日間延ばすことができ、患者はGDC-0077を受け続けることができる。次回サイクルの1日目は、パルボシクリブの投与が再開される時点に対応しなければならない。その時に、パルボシクリブはGDC-0077と共に投与されることができる。フルベストラントは、サイクルの開始とは独立して、およそ4週間毎に投与され続ける。
ステージII、群F(パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンと組み合わせた、GDC-0077用量-コホート拡大)のサイクル1から開始し、サイクルは約28日の長さである。患者は、サイクル1で開始する1-21日目において、パルボシクリブ・PO・QD、並びに、サイクル1の1及び15日目にクリニックで、筋肉注射によりフルベストラントを受ける。後のサイクル(サイクル≧2)の間、患者は、およそ4週間毎に、クリニックで筋肉注射によりフルベストラントを受ける。研究治療の開始4週以内にフルベストラントを受けた患者は、サイクル1の1日目、及び、その後およそ4週間毎に、フルベストラントを受ける。更に、患者はまた、サイクル1、1日目に始まる500mgの合計の日用量でメトホルミンを受け、およそ3日毎(+2日)に500mg増加し、サイクル1、15日目に2000mgの合計の日用量まで忍容される。患者は、サイクル1の15日目に始まる割り当てられた用量濃度でGDC-0077を受ける。後のサイクル(サイクル≧2)の間、患者は1-28日目にGDC-0077を受ける。
患者はGDC-0077、パルボシクリブ、及びメトホルミンを、パルボシクリブ及びメトホルミンに関する局所処方情報の通りに、食事と共に服用する。研究訪問日に、GDC-0077及びパルボシクリブがクリニックで投与され、患者は、投与前の採血の前に絶食(一晩≧8時間)する指示をうけなければならない。所与のサイクルでの有害事象により、パルボシクリブ投与が一時停止される場合、次回の投与サイクルは、パルボシクリブ投与が再開可能になるまで開始してはならない。そのため、現在のサイクルを過ぎた28日間延ばすことができ、患者はGDC-0077及びメトホルミンを受け続けることができる。次回サイクルの1日目は、パルボシクリブの投与が再開される時点に対応しなければならない。その時に、パルボシクリブはGDC-0077及びメトホルミンと共に投与されることができる。フルベストラントは、サイクルの開始とは独立して、およそ4週間毎に投与され続ける。
実施例3
試験デザイン
この臨床治験は、乳癌を含む、局所進行、又は転移性PIK3CA変異体充実性腫瘍を有する患者における、単剤として、並びに、局所進行又は転移性PIK3CA変異体ホルモン受容体陽性(HR+)/ヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌の治療のための、標準ケア内分泌腺及び標的療法と組み合わせて、経口投与されるGDC-0077の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するために設計されたオープンラベル・多施設第一相試験である。
試験デザイン
この臨床治験は、乳癌を含む、局所進行、又は転移性PIK3CA変異体充実性腫瘍を有する患者における、単剤として、並びに、局所進行又は転移性PIK3CA変異体ホルモン受容体陽性(HR+)/ヒト上皮成長因子受容体2陰性(HER2-)乳癌の治療のための、標準ケア内分泌腺及び標的療法と組み合わせて、経口投与されるGDC-0077の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するために設計されたオープンラベル・多施設第一相試験である。
患者は2つのステージで登録される:用量漸増ステージ(ステージI)及び拡大ステージ(ステージII)。患者は6つのレジメンのうちの1つに割り当てられる:単剤としてのGDC-0077(群A)、パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたGDC-0077(群B)、レトロゾールと組み合わせたGDC-0077(群C)、フルベストラントと組み合わせたGDC-0077(群D)、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせたGDC-0077(群E)、並びに、パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンと組み合わせたGDC-0077(群F)。群Aの用量漸増コホートにおけるサイクル1は35日の長さであり、他のサイクルは全て28日の長さである。
ステージIは、乳癌を含む、局所進行性又は転移性PIK3CA変異充実性腫瘍に単剤として投与される、GDC-0077の安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するための3+3用量漸増設計を用いる。単剤用量漸増におけるGDC-0077の開始用量は、6mgである。単剤GDC-0077の少なくとも2つの用量濃度の、用量限定毒性(DLT)評価が群Aで完了し、全ての関連する単剤安定性及び薬物動態学(PK)データが、調査者により完全に確認された後、パルボシクリブ及びレトロゾール(群B)、又はレトロゾールのみ(群C)の標準ケアレジメンと組み合わせて投与される、GDC-0077の安全性、忍容性、及び薬物動態は、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する患者において、同じ3+3用量漸増設計を用いて評価される。パルボシクリブ及びレトロゾール(群B)と組み合わせたGDC-0077の開始用量は3mgであり、GDC-0077単剤用量漸増(群A)における開始用量よりも一用量濃度低い。レトロゾール(群C)と組み合わせたGDC-0077の開始用量は、GDC-0077単剤用量漸増(群A)における6mgの開始用量を超えず、入手可能なPK及び安全性データに基づき、群Aの開始用量を下回り得ない。用量漸増ステージの間、コホートの各3-6名の患者は、漸増用量濃度のGDC-0077にて評価され、単剤として、並びに、パルボシクリブ及びレトロゾール、又はレトロゾールと組み合わせた、GDC-0077に対する最大耐量(MTD)又は最大投与用量(MAD)を測定する。
更なるPK及び安全性データ、並びに、GDC-0077の作用機序と関連する腫瘍薬力学(PD)データを取得するために、局所進行性若しくは転移性PIK3CA変異体乳癌(群A)、又はPIK3CA変異体HR+/HER2-乳癌(群C)を有する患者は、後述の用量漸増基準に基づき、MTDを超過していないことが示されている用量濃度において、バックフィルコホート(ステージI、群A又はC)に登録され得る。バックフィルコホートに登録された患者には、治療前に始まる腫瘍生検、及び、約2週間の1日1回(QD)研究治療投与が必要である。特定の用量濃度において、バックフィルコホートを開けるというスポンサーの決定は、入手可能なPK及び安全性データに基づく。バックフィルコホートは、評価される用量濃度当たり、最大約3-6名の患者を登録し、用量漸増にて評価される全ての用量濃度にて開けられ得ない。更なる患者が登録され、治療前又は治療中生検が、不十分な腫瘍組織を有する患者を置き換え得る。用量漸増決定のために、バックフィルコホートに登録された患者は、DLT評価可能な集団の一部に含まれない。
パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたGDC-0077に関するMTD又はMADが確立される(ステージI、群B)と、約20名の追加の患者が用量コホート拡大(ステージII、群B)に登録され、局所進行性又は転移性PIK3CA変異体HR+/HER2-乳癌における、ステージIからの、パルボシクリブ及びレトロゾールを組み合わせた、MTD若しくはMADにおいて、又はこれを下回って投与されるGDC-0077の、安全性、忍容性、薬物動態、及び予備的な抗腫瘍活性が更に評価され得る。
レトロゾールと組み合わせたGDC-0077に関するMTD又はMADが確立される(ステージI、群C)と、追加の患者が用量コホート拡大(ステージII、群C)に登録され、局所進行性又は転移性PIK3CA変異体HR+/HER2-乳癌における、ステージIからの、レトロゾールを組み合わせた、MTD若しくはMADにおいて、又はこれを下回って投与されるGDC-0077の、安全性、忍容性、薬物動態、及び予備的な抗腫瘍活性が更に評価され得る。
GDC-0077に関するMTD又はMADが確立される(ステージI、群C)と、患者が用量コホート拡大(ステージII、群D)に登録され、局所進行性又は転移性PIK3CA変異体HR+/HER2-乳癌における、フルベストラントを組み合わせた、ステージI、群Cにおいて測定したMTD若しくはMADにおいて、又はこれを下回って投与されるGDC-0077の、安全性、忍容性、薬物動態、及び予備的な抗腫瘍活性が更に評価され得る。ステージII、群Dにおいて、登録された最初の6名の患者(安全稼働)は、更なる患者を登録する前に、治療の第1サイクル(1-28日目)の間の安全性及び忍容性を評価される。
更に、GDC-0077に関するMTD又はMADがステージI、群Bで確立されると、約20名の患者がそれぞれ用量コホート拡大(ステージII、群E及び群F)に登録され、局所進行性又は転移性PIK3CA変異体HR+/HER2-乳癌における、パルボシクリブ及びフルベストラントを組み合わせた、(ステージI、群Bにて測定され、MTD若しくはMADにおいて、又はこれを下回って投与される)GDC-0077の、安全性、忍容性、薬物動態、及び予備的な抗腫瘍活性が評価され得る。群Fには肥満及び前糖尿病性患者が登録され、これらの患者は、サイクル1、1日目に開始する、抗高血糖性投薬のメトホルミン、及び、サイクル1、15日目に開始するGDC-0077を受ける。肥満及び前糖尿病性患者は、ベースラインで、肥満度指数(BMI)≧30kg/m2、又はスクリーニングHbA1c≧5.7%を有する患者として定義される。ステージII、群E及び群Fにおいて、合計で6名の患者の各コホート(安全稼働)における、最初の3名の患者は、いずれかの群に更なる患者を登録する前に、治療の第1サイクル(1-28日目)の間の安全性及び忍容性を評価される。
研究は、最大28日のスクリーニング期間、治療期間、及び、30日、又は、別の抗癌治療の開始までの、いずれか先に生じる安全性フォローアップ期間からなる。患者は全員、研究を通して、及び、研究治療の最後の投与後の少なくとも30日間、又は、別の抗癌治療が開始するまでの、いずれか先に生じるまでの間、有害事象を緊密に監視される。有害事象は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI CTCAE),Version 4.0に従い格付けされる。
GDC-0077のPK特性を特性決定するために、血液サンプルを、投与前後の様々な時点に採取する。
調査者により測定される、許容されない毒性、及び明確な病気の進行がない場合、患者は、研究終了まで、GDC-0077による治療を継続する。
用量漸増段階:患者は、3つの群にまたがり、用量漸増段階(ステージI)に登録される。少なくとも3名の患者のコホートはそれぞれ、単剤としての、又は、後述の用量漸増規則に従った併用レジメンの一部としての、漸増用量のGDC-0077にて治療される。全ての用量漸増コホートにおける、最初の2名の患者の登録は、少なくとも24時間の間隔が空く。患者は、DLT評価ウィンドウの間、有害事象を緊密に監視される。ステージI、群A(GDC-0077単剤)のDLT評価ウィンドウは、サイクル1の1-35日目と定義される。ステージI、群B(パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたGDC-0077)、又は群C(レトロゾールと組み合わせたGDC-0077)のDLT評価ウィンドウは、サイクル1の1-28日目と定義される。後述するようにDLTと同定される有害事象は、スポンサーに24時間以内に報告される。
DLT以外の理由で、DLT評価ウィンドウの完了前に研究を中止する患者は、用量漸増決定、及びMTD又はMAD評価を評価不可能とみなされ、同じ用量濃度における更なる患者により置き換えられる。ステージI、群Aにおいて、DLT以外の理由で、DLT評価ウィンドウの間に4用量以上のGDC-0077を受けない患者もまた、置き換えられる。DLT以外の理由で、DLT評価ウィンドウの間に4用量以上のGDC-0077若しくはレトロゾール(ステージI、B若しくはC)、又は8用量以上のパルボシクリブ(ステージI、群B)を受けない患者もまた、置き換えられる。DLT評価ウィンドウ中に、DLTの評価を混乱させる支持療法(以下にDLT定義の一部として記載される支持療法は含まない)を受ける患者は、医学的監視者の裁量で交換される場合がある。パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたGDC-0077に関するDLTを定義するために、患者には、DLT評価ウィンドウの間に、成長因子の支持を予防的処方してはならない。
拡大段階:多数の患者が拡大段階(ステージII)に登録される。ステージII、群Bにおいて、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する患者は、ステージI、群Bで測定された、パルボシクリブ及びレトロゾールと組み合わせたGDC-0077 MTD若しくはMADにて、又はこれを下回って治療され、更なる安全性、忍容性、及びPKデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。ステージII、群Cにおいて、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する患者は、レトロゾールと組み合わせた、ステージI、群Cで測定されるGDC-0077 MTD若しくはMADにて、又はこれを下回って治療され、更なる安全性、忍容性、及びPKデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。
ステージII、群Dにおいて、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する患者は、フルベストラントと組み合わせた、ステージI、群Cで測定されるGDC-0077 MTD若しくはMADにて、又はこれを下回って治療され、更なる安全性、忍容性、及びPKデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。ステージII、群Dにおいて、登録された最初の6名の患者(安全稼働)は、更なる患者を登録する前に、治療の第1サイクル(1-28日目)の間の安全性及び忍容性を評価される。
ステージII、群Eにおいて、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する患者は、パルボシクリブ及びフルベストラントと組み合わせた、(ステージI、群Bで測定されるGDC-0077 MTD若しくはMADにて、又はこれを下回る)GDC-0077により治療され、更なる安全性、忍容性、及びPKデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。群EとFとの間の合計6名の患者のうち、登録された最初の3名の患者(安全稼働)は、更なる患者を登録する前に、治療の第1サイクル(1-28日目)の間の安全性及び忍容性を評価される。
ステージII、群Fにおいて、局所進行性又は転移性PIK3CA変異HR+/HER2-乳癌を有する肥満又は前糖尿病性患者は、パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンと組み合わせて(ステージI、群Bで測定したGDC-0077 MTD若しくはMADにて、又はこれを下回る)GDC-0077で治療され、更なる安全性、忍容性、及びPKデータ、並びに臨床的活性の予備的証拠を得る。肥満及び前糖尿病性患者は、ベースラインで、BMI≧30kg/m2、又はスクリーニングHbA1c≧5.7%を有する患者として定義される。パルボシクリブ、フルベストラント、及びメトホルミンは、サイクル1、1日目に開始し、GDC-0077はサイクル1、15日目に開始する。群EとFとの間の合計6名の患者のうち、登録された最初の3名の患者(安全稼働)は、更なる患者を登録する前に、治療の第1サイクル(1-28日目)の間の安全性及び忍容性を評価される。
初期拡大段階用量濃度における、グレード3若しくは4の毒性、又はその他の、許容されない毒性の頻度が、併用レジメンにおいて選択されたGDC-0077の安全性又は忍容性が許容されないことを示唆している場合、その用量濃度における自然増加は中止され、研究治療を継続する患者は、GDC-0077用量を減らすことが許可される。その後、より低い用量濃度における拡大コホートに登録している患者に考察がもたらされる。
実施例4
検定方法
一次分析:安全性は、有害事象、実験室での試験結果の変化、及び生命徴候の変化をまとめることで評価され得る。任意量の研究治療を受ける患者は全員、安全性分析に含められる。
検定方法
一次分析:安全性は、有害事象、実験室での試験結果の変化、及び生命徴候の変化をまとめることで評価され得る。任意量の研究治療を受ける患者は全員、安全性分析に含められる。
用量変更を伴う患者の割合を含む、GDC-0077暴露は、割り当てられた用量濃度及びコホートによりまとめられる。
収集した有害事象データは全て、研究部位、患者数、及びサイクルにより一覧にされる。1日目に発生する、又は1日目の治療後における有害事象は全て、マッピングした用語、適切なシソーラスレベル、及びNCI CTCAE v4.0の毒性等級によりまとめられる。更に、死を含む全ての深刻な有害事象は、別に列挙してまとめられる。
QT/QTcデータはE14ガイドラインを用いて分析され、中心傾向の分析、カテゴリー分析、薬剤曝露とQT/QTc間隔変化との関係の分析、及び、ECG波形のモルホロジー分析を含むことができる。
サンプルサイズの決定:最終分析は、患者の中止、又は研究の中止のいずれか先に生じるものにより収集した、患者データに基づく。一般に、データは証明されたとおりにまとめられ、一覧は、サンプルサイズが小さいときに、表の代わりに用いられる。連続変数は平均値、標準偏差、中央値、及び範囲を用いてまとめられ、カテゴリー変数は計算及び百分率を用いてまとめられる。
本研究は、安全性を評価可能な集団における、予備的な安全性、PK、PD、及び活性データを入手することを目的としている。サンプルサイズは、あらゆる明示的な力、及びI型エラーの考慮を反映しない。
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によってある程度詳細に記載してきたが、その記載及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、その全体が参考として明示的に組み込まれる。
Claims (30)
- GDC-0077が前記患者に1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- GDC-0077の前記治療有効量が、1日1回投与される約1mg~約15mgである、請求項1に記載の方法。
- GDC-0077の前記治療有効量が約6mgである、請求項3に記載の方法。
- GDC-0077の前記治療有効量が約9mgである、請求項3に記載の方法。
- 前記患者が局所進行性又は転移性PIK3CA変異充実性腫瘍を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、及び子宮癌からなる群から選択される癌を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が乳癌を有する、請求項7に記載の方法。
- 前記患者が、局所進行性、又は転移性PIK3CA変異ホルモン受容体陽性乳癌を有する、請求項8に記載の方法。
- 前記乳癌がHER2陰性である、請求項8に記載の方法。
- 前記患者がパルボシクリブを更に投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がフルベストラントを更に投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がレトロゾールを更に投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がパルボシクリブ及びフルベストラントを更に投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が肥満又は前糖尿病性である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- メトホルミンの用量又はレジメンが、GDC-0077の投与前の前記患者において、高血糖症を緩和、安定化、又は消滅するように調整される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の血糖濃度が、メトホルミンによる治療の間に監視される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は1日500mg以上のメトホルミンが投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、GDC-0077の投与前に約15日間、1日500mg~2000mgのメトホルミンが投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、GDC-0077の最初の用量投与とともに開始して、1日500mg~2000mgのメトホルミンが投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、パルボシクリブ及びフルベストラントの投与前の約15日間、1日500mg~2000mgのメトホルミンが投与され、その後GDC-0077が投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、GDC-0077の投与前の約15日間、メトホルミン、パルボシクリブ、及びフルベストラントが毎日投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が更に、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス向上剤、向神経因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び、免疫不全疾患治療剤からなる群から選択される追加の治療薬を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記追加の治療薬が、パクリタキセル、アナストロゾール、エクセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、ラパチニブ、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、及びイキサベピロンからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記追加の治療薬が、選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)又は選択的エストロゲン受容体分解因子(SERD)である、請求項23に記載の方法。
- 前記追加の治療薬がCDK4/6阻害剤である、請求項23に記載の方法。
- 前記CDK4/6阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブから選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記追加の治療薬が、エベロリムス、テムシロリムス、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719(アルペリシブ)、GDC0032(タセリシブ)、BKM120(ブパリシブ)、BGT226、GDC0068(イパタセルチブ)、GDC-0980(アピトリシブ)、GDC0941(ピクチリシブ)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(イデラリシブ)、PWT33597、CU-906、AZD-2014、及びCUDC-907からなる群から選択されるホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤である、請求項23に記載の方法。
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