TW202237136A

TW202237136A - 用於治療ｈｅｒ２癌症的組合療法

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Publication number: TW202237136A
Application number: TW110145736A
Authority: TW
Inventors: 珍妮佛李休茲曼; 春豔宋; 京和宋; 埃里尼塔諾普盧; 賽門彼得瓦伯頓; 安威沙迪; 史蒂芬羅伊朱
Original assignee: 美商建南德克公司; 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2020-12-11
Filing date: 2021-12-07
Publication date: 2022-10-01
Also published as: EP4259662A1; KR20230118587A; WO2022125483A1; JP2024501445A; AU2021395248A9; AU2021395248A1; US20230310455A1; CA3204489A1; IL303502A; MX2023006793A

Abstract

本發明提供用於治療 HER2 陽性癌症之組合療法，該等組合療法包含抑夫利西 (又名 GDC-0077) 及其他 HER2 靶向療法 (例如，帕妥珠單抗及曲妥珠單抗)；及治療 HER2 陽性 (HER2+) 癌症患者 (較佳為罹患 PIK3CA 突變型乳癌的患者) 的方法，該方法包含投予治療有效量之抑夫利西及 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合)。

Description

用於治療　HER2　癌症的組合療法

本發明大體上涉及藉由投予 PI3K 抑制劑抑夫利西 (inavolisib) (又名 GDC-0077) 與其他 HER2 靶向療法 (例如，帕妥珠單抗 (pertuzumab) 及曲妥珠單抗 (trastuzumab)) 組合，於患者體內治療局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之實性瘤，包括 HER2 陽性乳癌。

全球範圍內，乳癌是第二常見之侵襲性惡性腫瘤並且是女性癌症相關死亡之最常見原因，其轉移性診斷後之 5 年存活率為大約 15%。

磷脂酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 是一種脂質激酶，在藉由生長因子受體和整聯蛋白活化後，可調節細胞的增生、存活、及遷移。PI3K 催化磷脂酸肌醇 4,5-雙磷酸 (PIP ₂) 的磷酸化，以生成磷脂酸肌醇-3,4,5-三磷酸 (PIP ₃)，這是參與 AKT 和 AKT/mTOR 路徑中其他成分磷酸化的第二傳訊者。高達 70% 的乳癌具有 PI3K/AKT/mTOR 路徑的一些形式的分子畸變。編碼 PI3K p110α 次單元的 PIK3CA中的活化突變在乳癌和實性腫瘤惡性腫瘤中非常普遍。

雖然 PI3Kα 抑制劑已被批准或處於臨床開發階段，用於治療具有 PIK3CA 突變的激素受體 (HR) 陽性、HER2 陰性、局部晚期或轉移性乳癌患者，但仍需要用於治療 HER2 陽性癌症之活性藥物。

本揭露提供一種包含抑夫利西 (GDC-0077) 及 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合) 的組合療法，用於治療 HER2 過度表現之乳癌。

本揭露之一個態樣提供一種包含抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的組合療法，該組合療法用於治療 PIK3CA 突變之 HER2 陽性 (HER2+) 乳癌。

本揭露進一步提供治療局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (或 PIK3CA 突變型) HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將治療有效量之抑夫利西或其醫藥上可接受之鹽及 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合) 投予有其需要之患者。

在一個態樣中，本揭露提供一種治療局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將治療有效量之抑夫利西或其醫藥上可接受之鹽、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗投予有其需要之患者。

在一個態樣中，本揭露提供一種治療局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將治療有效量之抑夫利西或其醫藥上可接受之鹽、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及紫杉醇投予有其需要之患者。

在一些實施例中，患者罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2+ 乳癌。在一些實施例中，患者具有 50% 或更高的左心室射出分率 (LVEF)。在一些實施例中，患者為女性。

在一些實施例中，患者罹患激素受體陽性 (HR+) 局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌，並且該方法進一步包含將內分泌療法 (例如，氟維司群 (fulvestrant) 或利妥唑 (letrozole)) 投予該患者。

亦提供一種用於治療局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (或 PIK3CA 突變型) HER2 陽性乳癌的組合，其中該組合包含抑夫利西或其醫藥上可接受之鹽及 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合)。

亦提供組合在製造用於治療局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (或 PIK3CA 突變型) HER2 陽性乳癌之藥物中的用途，其中該組合包含抑夫利西或其醫藥上可接受之鹽及 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合)。

在一些實施例中，抑夫利西 (GDC-0077) 係以每日劑量 3、6 或 9 mg 投予。在一個實施例中，抑夫利西 (GDC-0077) 係以每日劑量 9 mg 口服投予。

在一些實施例中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含：抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗；其中該組合療法係在 21 天週期內投予。

在一些實施例中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予抑夫利西； b. 在第一 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；及 c. 在第一 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

在一些實施例中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在第一 21 天週期的第 2-21 天 QD 投予抑夫利西； c. 在第一 21 天週期的第 2 天投予曲妥珠單抗； d. 在第一 21 天週期的第 2 天投予帕妥珠單抗。在一些實施例中，該給藥方案進一步包含至多五個額外的 21 天週期，該等五個額外的 21 天週期包含： e. 在每個額外的 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； f. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； g. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 h. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

在這些實施例的一些中，該方法進一步包含一個或多個額外的 21 天週期，其包含： a. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； b. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 c. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

亦提供一種用於在罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (或 PIK3CA 突變型) HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的組合，其中該組合包含抑夫利西、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及視情況選用的紫杉醇；其中該組合療法係在 21 天週期內投予。

亦提供一種用於在罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的組合，其中該組合係以包含給藥方案之組合療法投予，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予抑夫利西； b. 在第一 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；及 c. 在第一 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

亦提供一種用於在罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的組合，其中該組合係以包含給藥方案之組合療法投予，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在第一 21 天週期的第 2-21 天 QD 投予抑夫利西； c. 在第一 21 天週期的第 2 天投予曲妥珠單抗； d. 在第一 21 天週期的第 2 天投予帕妥珠單抗。在一些實施例中，該給藥方案進一步包含至多五個額外的 21 天週期，該等五個額外的 21 天週期包含： e. 在每個額外的 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； f. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； g. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 h. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

亦提供組合在製造用於在罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (或 PIK3CA 突變型) HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的藥物中的用途，其中該組合包含抑夫利西、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及視情況選用的紫杉醇；其中該組合療法係在 21 天週期內投予。

亦提供組合在製造用於在罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的藥物中的用途，其中該組合係以包含給藥方案之組合療法投予，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予抑夫利西； b. 在第一 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；及 c. 在第一 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

亦提供組合在製造用於在罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的藥物中的用途，其中該組合係以包含給藥方案之組合療法投予，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在第一 21 天週期的第 2-21 天 QD 投予抑夫利西； c. 在第一 21 天週期的第 2 天投予曲妥珠單抗； d. 在第一 21 天週期的第 2 天投予帕妥珠單抗。在一些實施例中，該給藥方案進一步包含至多五個額外的 21 天週期，該等五個額外的 21 天週期包含： e. 在每個額外的 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； f. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； g. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 h. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

在這些實施例的一些中，該給藥方案進一步包含一個或多個額外的 21 天週期，其包含： a. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； b. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 c. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

在此等實施例中的一些中，抑夫利西係以 9 mg 之量以例如口服錠劑投予。在一些實施例中，曲妥珠單抗係藉由靜脈內 (IV) 輸注在第一 21 天週期以 8 mg/kg 之負載劑量投予及在每個額外的 21 天週期以 6 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，帕妥珠單抗係藉由 IV 輸注在第一 21 天週期以 840 mg 之負載劑量投予及在每個額外的 21 天週期以 420 mg 之劑量投予。在一些實施例中，紫杉醇係藉由 IV 輸注在第一 21 天週期及至多五個額外的 21 天週期以 80 mg/m ²之週劑量投予。

在一些實施例中，患者罹患激素受體陽性 (HR+) 局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌。在此等實施例中的一些中，該方法進一步包含將氟維司群 (例如，藉由肌內輸注以 500 mg 之劑量大約每四週一次) 或利妥唑 (例如，以 2.5 mg 之劑量以口服錠劑每天一次).投予患者。

在又一態樣中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (或 PIK3CA 突變型) HER2 陽性乳癌之患者體內抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退的方法，該方法包含根據本文中所詳述之方法將組合療法投予該患者。

在另一態樣中，提供一種用於在罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退的組合，根據本文中所詳述之組合之用途。

在另一態樣中，提供組合在用於製造在罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退的藥物中的用途，根據本文中所詳述之組合或用途。

進一步提供一種預防或延遲腫瘤 (例如，乳癌) 對包含 HER2 靶向療法之療法產生抗性的方法，該方法包含投予包含抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的組合療法。在一些實施例中，組合療法是根據如本文中詳述之任何方法來投予。

亦提供一種用於預防或延遲腫瘤 (例如，乳癌) 對包含 HER2 靶向療法之療法產生抗性的組合，其中該組合包含抑夫利西、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及視情況選用的紫杉醇。在一些實施例中，該組合是根據如本文中詳述之任何用途來投予。

亦提供組合在製造用於預防或延遲腫瘤 (例如，乳癌) 對包含 HER2 靶向療法之療法產生抗性的藥物中的用途，其中該組合包含抑夫利西、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及視情況選用的紫杉醇。在一些實施例中，該組合是根據如本文中詳述之任何用途來投予。

相關申請的交叉引用

本申請主張 2020 年 12 月 11 日申請的美國臨時專利申請案第 63/124,495 號、2021 年 3 月 15 日申請的美國臨時專利申請案第 63/161,153 號、以及 2021 年 6 月 10 日申請的美國臨時專利申請案第 63/209,302 號的利益；彼等之內容以引用方式全部併入本文中。定義

當在本說明書和申請專利範圍中使用時，字詞「包含 (comprise、comprising)」及「包括 (include、including)」旨在指定所述的特徵、整數、組分、或步驟的存在，但它們並非排除一個或多個其他特徵、整數、組分、步驟、或其群組的存在或加入。

術語「治療 (treat 及 treatment)」是指治療處理和預防或防止措施，其中目的是預防或減緩 (減輕) 非所欲的生理變化或病症，諸如癌症的生長、發展或擴散。為了本發明的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於症狀減輕、疾病程度減輕、疾病狀態穩定 (即不惡化)、疾病惡化的延遲或減慢、改善或減輕疾病狀態、及緩解 (無論是部分還是全部)，無論是可檢測的還是不可檢測的。與未接受治療的預期存活期相比，「治療」亦可意味著存活期延長。需要治療之人包括已患有病症或障礙之人，以及易於有病症或障礙之人或待預防病症或障礙之人。

短語「治療有效量」是指本發明的化合物的量，其 (i) 治療特定疾病、病症或障礙，(ii) 減輕、改善、或消除特定疾病、病症或障礙的一種或多種症狀，或 (iii) 預防或延遲如本文中所述該特定疾病、病症或障礙的一種或多種症狀的發作。就癌症而言，治療有效量之藥物可減少癌細胞數；減少腫瘤尺寸；抑制 (亦即，在一定程度上減緩或較佳的是停止) 癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制 (亦即，在一定程度上減緩或較佳的是停止) 腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與該癌症相關之症狀中的一者或多者。在一定程度上，該藥可防止生長及/或殺除現有的癌細胞，它可為抑制細胞生長的及/或細胞毒性的。對於癌症療法，可例如藉由評估疾病惡化時間 (TTP) 及/或確定緩解率 (RR) 來測量療效。

「惡化時間」或「TTP」指自隨機化至客觀腫瘤惡化之時間。

「客觀反應率」或「ORR」是指研究人員根據 RECIST v1.1 確定之具有經確認之間隔 ≥ 4 週之兩次連續完全反應或部分反應的患者比例。

「最佳總體緩解率」或「BOR」指代研究人員根據 RECIST v1.1 確定的有 CR 或 PR 的患者比例。

「反應持續時間」或「DOR」指自檔案化客觀反應首次出現至研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。

「臨床受益率」或「CBR」指代根據 RECIST v1.1 確定的完全反應、部分反應及/或疾病穩定至少 24 週的患者比例。

「整體存活期 (Overall survival)」或「OS」指從加入至因任何原因死亡的時間。

「疼痛的惡化時間 (TTD)」是指從隨機化到第一次記錄在來自簡式疼痛量表‒短版 (BPI-SF) 的「最嚴重的疼痛」項目自基線增加 ≥ 2 點的時間。

「身體功能中的惡化時間 (TTD)」是指從隨機化到第一次記錄在歐洲癌症研究與治療組織生活品質核心 30 問卷 (EORTC QLQ-C30) 身體功能量表 (項目 1‒5) 中自基線降低 ≥ 10 點的時間。

「角色功能的惡化時間 (TTD)」是指從隨機化到第一次記錄在 EORTC QLQ-C30 角色功能量表 (項目 6 和 7) 中自基線降低≥ 10 點的時間。

「總體健康狀況 (GHS)/與健康相關的生活品質 (HRQoL) 的惡化時間 (TTD)」是指從隨機化到第一次記錄到在 EORTC QLQ-30 GHS/HRQoL 量表 (項目 29 和 30) 中自基線降低 ≥ 10 點的時間。

「疾病無惡化存活期」或「PFS」指自註冊至首次記錄研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化發生之日或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。

「完全反應」或「CR」係指代所有標的病灶及非標的病灶之消失以及 (若適用)‑腫瘤標記物量之正常化。

「部分反應」、「PR」或「非‑CR/非‑PrD」係指代一個或多個非標的病灶持續存在及/或 (若適用)‑腫瘤標記物量維持高於正常限值。PR 亦可指靶點病灶直徑之和減小 ≥ 30%，不存在 CR、新病灶以及非靶點病灶之明確惡化。

「惡化性疾病」或「PrD」係指代靶點病灶直徑之總和增加 ≥ 20%、非靶點病灶之明確惡化、及/或新病灶之出現。

「病情穩定」或「SD」係指代既無符合 CR 或 PR 的顯著縮小，亦無符合 PrD 的腫瘤生長之足夠增加。

「投予期」或「週期」係指代包含投予本文所揭示之一種或多種劑的時間段以及視需要之不包含投予本文所揭示之一種或多種劑的時間段。例如，一個週期之總時長可為 28 天，並且包含投予一種或多種試劑 21 天以及 7 天之中止期。「中止期」係指代其中不投予本文所揭示之劑中至少一者的時間段。在一個實施例中，中止期係指代其中本文所揭示之劑中無一被投予的時間段。在一個實施例中，一個週期不包括任何休息期。

「給藥方案」指投予本文所述之試劑的包含一個或多個週期的時間段，其中每個週期可包含於不同時間點以不同之量投予本文所述之試劑。

「QD」指每天一次投予化合物。

分級之不良事件指如藉由 NCI CTCAE 建立之嚴重程度分級表。在一個實施例中，不良事件根據下表分級。

等級	嚴重程度
1	輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷性觀察；或未指示干預
2	中度；指示進行最小、局部或非侵襲性介入；或與限制年齡適當的日常生活之工具性活動
3	重度或具有醫學意義，但不會立即危及生命；指示住院治療或延長住院時間；致殘；或限制日常生活之自我照護活動
4	指示有危及生命之後果或亟需介入
5	與不良事件有關之死亡

術語「檢測」包括任何檢測手段，包括直接和間接檢測。

術語「預後」用在本文中是指代贅生性疾病諸如癌症的癌症歸因的死亡或惡化的可能性預測，包括例如復發、轉移性擴散、及抗藥性。

術語「預測」(以及諸如其他預測一字的文法變體) 在本文中用來指患者將對一種藥物或一組藥物產生有利或不利反應的可能性。在一個實施例中，該預測與反應的程度有關。在另一實施例中，該預測關於患者在治療後是否存活及/或存活可能性，例如用特定治療劑治療及/或手術切除原發性腫瘤及/或化學療法一定時間段而沒有癌症復發。藉由為任何特定患者選擇最合適的治療方式，本發明的預測方法可用於臨床以作出治療決策。本發明的預測方法在預測患者是否可能對治療方案 (諸如給定治療方案)，例如，包括給定治療劑或組合的投予、手術介入、化學療法等產生有利反應中，或者是否有可能在治療方案後使患者長期存活中是具有價值的工具。

當根據本發明使用時，術語對特定治療劑或治療選擇的「抗性增加」是指對標準劑量的藥物或對標準治療方案的緩解降低。

可使用表明對患者有益的任何終點來評估「緩解」，包括但不限於：(1) 在一定程度上抑制腫瘤生長，包括減慢或完全停止生長；(2) 減少腫瘤細胞數量；(3) 縮小腫瘤大小；(4) 抑制 ( 例如，減少、減慢或完全停止) 腫瘤細胞浸潤到鄰近的周圍器官及/或組織；(5) 抑制 ( 例如減少、減慢或完全停止) 轉移；(6) 增強抗腫瘤免疫反應，可能但不一定導致腫瘤消退或排斥；(7) 在一定程度上減輕與腫瘤有關的一種或多種症狀；(8) 增加治療後的存活時間；及/或 (9) 治療後給定時間點死亡率降低。

「生物標記」是一特徵，其客觀測量和評估作為正常生物過程、病理過程、或對治療性介入的藥理反應的指標。生物標記可能有幾種類型：預測性、預後性、或藥效動力學 (PD)。預測性生物標記預測哪些患者可能對特定療法有緩解或受益。預後性生物標記預測患者疾病的可能病程，並可指導治療。藥效動力學生物標記確認藥物活性，並能優化劑量和投予排程。

藉由使用建立藥效動力學 (PD) 常用的一或多種方法分析生物樣本，可檢測生物標記狀態的「改變」或「調節」，包括在 活體外或 活體內發生的 PIK3CA 突變或一組 PIK3CA 突變，其包括：(1) 將生物樣本的基因體 DNA 或反轉錄 PCR 產物定序，從而檢測到一個或多個突變；(2) 藉由定量訊息量或評估拷貝數來評估基因表現量；(3) 藉由過免疫組織化學 (IHC)、免疫細胞化學、ELISA、或質譜測定法分析蛋白質，從而檢測到蛋白質的降解、穩定化、或轉譯後修飾，諸如磷酸化或泛素化。

「化學治療劑」是可用於治療癌症的生物 (大分子) 或化學 (小分子) 化合物，而不論其作用機制。

術語「藥品說明書」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予、禁忌症及/或警告等資訊。

如本文中所使用的短語「醫藥上可接受之鹽」是指本發明之化合物的醫藥上可接受之有機或無機鹽。例示性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡醣醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽 (methanesulfonate 或 mesylate)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及撲酸鹽 (即1,1'-亞甲基‑雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。醫藥上可接受之鹽可涉及包含另一種分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為任何穩定母體化合物上電荷的有機或無機部分。此外，醫藥上可接受之鹽在其結構中可具有多於一個的帶電原子。多個帶電原子是醫藥上可接受之鹽的一部分的實例可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一個或多個帶電原子及/或一個或多個相對離子。

所欲的醫藥上可接受之鹽可藉由本技術領域中可獲得的任何合適方法來製備。例如，用下列者處理游離鹼：用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及類似者；或用有機酸，諸如乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苦杏仁酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷酸，諸如葡萄醣醛酸或半乳醣醛酸、α-羥酸，諸如檸檬酸或酒石酸、胺基酸，諸如天冬胺酸或麩胺酸、芳香羥酸，諸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸，諸如對甲苯磺酸或乙磺酸、或類似者。通常被認為適用於由鹼性藥物化合物形成藥學上有用或可接受的鹽的酸是例如由下列所討論者：P.Stahl 等人，Camille G. (編輯) Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge 等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217；Anderson 等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18 ^thed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA；及在 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. ，於其網站上)。這些揭露藉由引用併入本文。

短語「藥學上可接受」表示該物質或組成物必須與組成調製劑之其他成分及/或用其治療之患者在化學及/或毒理學上相容。

如本文中所使用，術語「協同的」是指比二或多種單一藥劑的加成性作用更有效的治療組合。抑夫利西之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種化學治療劑之間的協同交互作用的確定可基於從本文所述之檢定中獲得的結果。這些檢測結果的分析可使用 Chou 和 Talalay 組合法和 CalcuSyn® 軟體的劑量-效應分析，以獲得組合指數 (Chou 及 Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)。本發明所提供的組合已在幾種測定系統中來評估，並且資料可利用 Chou 和 Talalay 於 "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy," Academic Press, 1987, 第 2 章所述的量化抗癌劑之間的協同作用、加成作用、及拮抗作用的標準程式來分析。組合指數值小於 0.8 表示協同作用，值大於 1.2 表示拮抗作用，而值在 0.8 到 1.2 之間表示加成效果。組合療法可提供「協同作用」並證明是「協同的」，即，當活性成分一起使用時所達到的效果大於單獨使用化合物所產生的效果之總和。當有效成分為下列者時，可達到協同效果：(1) 共同配製並以合位的單位劑量製劑投予或同時遞送；(2) 以單獨的製劑交替或平行地遞送；或 (3) 藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時，當將化合物依序投予或遞送時，例如在不同的注射器或個別分離之丸劑或錠劑中以不同的注射投予，可獲得協同效果。一般來說，在交替療法期間，各活性成分的有效劑量是按順序、即連續投予，而在組合療法中，兩種或多種活性成分的有效劑量是一起投予。組合效果是使用 BLISS 獨立性模型和最高單一劑 (HSA) 模型來評估 (Lehár 等人，2007, Molecular Systems Biology 3:80)。BLISS 評分量化單一劑的增效程度，而 BLISS 評分＞ 0 則表明比簡單加成要大。HSA 分數＞ 0 表示組合作用大於對應濃度下單一劑緩解的最大值。 臨床化合物 抑夫利西 ( 又名 GDC-0077) ：

抑夫利西為一種強效、口服生體可利用的、臨床階段的第 I 類 PI3Kα 同功型 (PI3Kα) 選擇性抑制劑，具有對其他第 I 類 PI3Kβ、δ、及 γ 同功型的有效生化抑制作用少＞ 300‑倍，並且與野生型 (WT) PI3K 細胞相比，對攜帶突變型 PI3K 的腫瘤細胞具增加至效力 (Braun, M. 等人，「Discovery of GDC-0077: A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein」 Abstracts of Papers, 254th ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, USA, August 20-24, 2017,MEDI-22；Garland, K. 等人，「Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors」 Abstracts of Papers, 254th ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, USA, August 20-24, 2017,MEDI-103；Hong, R. 等人，「GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies」 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec. 5-9 2017, San Antonio, TX, Abstract Publication Number: PD4-14；Edgar, K. 等人，「Preclinical characterization of GDC-0077, a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development」 Cancer Research77(13 Supplement): Abstract 156 · July 2017)。

抑夫利西，CAS 註冊號 2060571-02-8，建南德克公司，美國 9650393；命名為 ( S)-2-((2-(( S)-4-(二氟甲基)-2-側氧基氧氮口柬-3-基)-5,6-二氫苯并[ f]咪唑并[1,2- d][1,4]氧氮呯-9-基)胺基)丙醯胺，具有下列結構：

。

抑夫利西也被稱為 GDC-0077、RG6114、RO7113755、或化學名稱 (2S)-2-[[2-[(4S)-4-(二氟甲基)-2-側氧基-3-氧氮口柬基]-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮呯-9-基]胺基]丙醯胺。

GDC-0077 藉由與 PI3K 的 ATP 結合位點結合、從而抑制膜結合的 4,5‑磷脂酸肌醇雙磷酸 (PIP ₂) 磷酸化為 3,4,5‑磷脂酸肌醇三磷酸 (PIP ₃) 來發揮其活性。抑制 PIP ₂到 PIP ₃的磷酸化降低 AKT 及 pS6 的下游活化，導致細胞增生、代謝、及血管生成減少。非臨床研究闡明，GDC-0077 特異性地降解突變型 p110α，抑制 PIK3CA突變型乳癌細胞株的增生並誘導其細胞凋亡，在荷有 PIK3CA突變之人乳癌異種移植模型中抑制腫瘤生長，及減少下游 PI3K 路徑標記 (包括蛋白激酶 B 之磷酸化形式 (pAKT)、於蘇胺酸 246 處磷酸化之 PRAS40 (pPRAS40) 及於絲胺酸 235/236 處磷酸化之 S6RP (pS6RP))。 曲妥珠單抗：

曲妥珠單抗 (CAS 180288-69-1、HERCEPTIN®、huMAb4D5-8、rhuMAb HER2，建南德克) 為一種重組 DNA 衍生之 IgG1 κ 單株抗體，為鼠抗 HER2 抗體 (4D5) 之人源化版本，在基於細胞之檢定中以高親和力 (Kd = 5 nM) 與 HER2 的胞外域選擇性地結合 (US 5677171；US 5821337；US 6054297；US 6165464；US 6339142；US 6407213；US 6639055；US 6719971；US 6800738；US 7074404；Coussens 等人 (1985) Science 230:1132-9；Slamon 等人 (1989) Science 244:707-12；Slamon 等人 (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792)。曲妥珠單抗 在體外檢定及動物體內皆已顯示可抑制 HER2 過度表現之人類腫瘤細胞的增殖 (Hudziak 等人 (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72；Lewis 等人 (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63；Baselga 等人 (1998) Cancer Res. 58:2825-2831)。曲妥珠單抗為抗體依賴性細胞毒性 ADCC 之介質 (Lewis 等人 (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263；Hotaling 等人 (1996) [摘要].Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471；Pegram MD, et al (1997) [abstract].Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602；Sliwkowski 等人 (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70；Yarden Y. 與 Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2:127-137)。

HERCEPTIN® (曲妥珠單抗) 於 1998 年被批准用於治療已經接受先前抗癌療法的 HER2 過度表現之轉移性乳癌患者 (Baselga 等人，(1996) J. Clin. Oncol.14:737-744)，此後已在超過 300,000 例患者中使用 (Slamon DJ, 等人 N Engl J Med 2001;344:783‒92；Vogel CL, 等人 J Clin Oncol 2002;20:719‒26；Marty M, 等人 J Clin Oncol 2005;23:4265‒74；Romond EH, 等人 T N Engl J Med 2005;353:1673‒84；Piccart-Gebhart MJ, 等人N Engl J Med 2005;353:1659‒72；Slamon D, 等人 [摘要].Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Suppl 1): 52)。在 2006 年，FDA 批准 HERCEPTIN® (曲妥珠單抗，建南德克) 作為包含阿黴素 (doxorubicin)、環磷醯胺及紫杉醇之治療方案的一部分，用於輔助治療 HER2 陽性、淋巴結陽性乳癌患者。

HERCEPTIN HYLECTA™ (曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk) 為曲妥珠單抗與重組人玻尿酸酶 (一種內切糖苷酶，藉由皮下注射投予的組織滲透性修飾劑) 的組合，已被美國 FDA 批准用於治療 HER2 過度表現之乳癌。 帕妥珠單抗：

帕妥珠單抗 (亦稱為重組人源化單株抗體 2C4、rhuMAb 2C4、PERJETA ^®，建南德克公司，南舊金山) 代表被稱為 HER 二聚化抑制劑 (HDI) 之一類新型劑中的第一種，其功能為抑制 HER2 與其他 HER 受體 (例如 EGFR/HER1、HER2、HER3 及 HER4) 形成活性異源二聚體或同源二聚體之能力。參見例如，Harari 與 Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000)；Yarden 與 Sliwkowski.Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001)；Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003)；Cho 等人 Nature 421:756-60 (2003)；及 Malik 等人 Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003)。

PERJETA® (帕妥珠單抗) 於 2012 年首次被批准用於治療晚期或後期 (轉移性) HER2 陽性乳癌患者。2013 年 9 月 30 日，美國食品及藥物管理局加速批准 PERJETA® (帕妥珠單抗) 作為早期乳癌 (EBC) 患者術前 (新輔助治療) 完整治療方案的一部分。PERJETA® 為首個獲得 FDA 批准的用於乳癌新輔助治療之藥物。

PHESGO® (帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-zzxf) 含有帕妥珠單抗及曲妥珠單抗與玻尿酸酶的固定劑量組合，用於皮下注射，並且已於 2020 年獲得美國 FDA 批准用於治療早期及轉移性 HER2 陽性乳癌。PHESGO 可以藉由皮下 (SC；皮膚下) 注射結合靜脈內 (IV) 化學療法投予。

帕妥珠單抗透過主要訊號路徑 (包括 PI3K) 抑制配體啟動之細胞內傳訊，可導致細胞生長停滯及細胞凋亡。此外，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗兩者皆媒介抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)。總體而言，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的組合耐受性良好，左心室收縮功能不良沒有顯著增加。 氟維司群：

氟維司群是一種 ER 拮抗劑，且有效治療耐受性相對較佳的停經後 HR+ 乳癌患者。GDC‑0077 和氟維司群的預期毒性不重疊。測試 GDC-0077 與利妥唑及氟維司群兩者組合使用很重要，因為此等內分泌療法具有不同的作用機制、不同的 PK 特性以及不同的與抑夫利西之藥物與藥物交互作用 (DDI) 的潛力。

氟維司群 (FASLODEX®, AstraZeneca, CAS Reg. No. 129453-61-8) 已獲得 FDA 的批准用於治療抗雌激素療法後疾病惡化的停經後女性的激素受體陽性 (HR+) 轉移性乳癌 (Kansra (2005) Mol Cell Endocrinol239(1-2):27–36； Flemming 等人，(2009) Breast Cancer Res Treat.May;115(2):255-68；Valachis 等人，(2010) Crit Rev Oncol Hematol.Mar;73(3):220-7)。氟維司群是一種沒有促效劑作用的雌激素受體 (ER) 拮抗劑，可藉由下調及降解雌激素受體兩者來作用 (Croxtall (2011) Drugs71(3):363–380)。氟維司群亦為選擇性雌激素受體下調劑 (SERD)。

氟維司群命名為 (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亞磺醯基]壬基}雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，並具有以下結構：

。

氟維司群屬於可逆的類固醇 ER 拮抗劑，其可直接與雌性素競爭 ER 結合，並且沒有它莫西芬的部分促效劑特性。與 ER 結合後，它會阻斷雌性素傳訊並增加 ER 蛋白的降解。氟維司群對 ER 的親和力比它莫西芬的親和力大了約 100 倍 (Howell 等人，(2000) Cancer 89:817−25)。氟維司群 (每月 250 mg 一次) 於 2002 年被 FDA 批准並於 2004 年被 EMA 批准用於治療抗雌激素療法後疾病惡化的停經後女性的 HR 陽性 MBC。在多中心 III 期研究中，發現氟維司群在第二線治療情況中至少等同於阿那曲唑 (一種非類固醇 AI) (Howell 等人，(2002) J Clin Oncol20:3396-3403；Osborne CK 等人，(2002) J Clin Oncol20:3386−95)。氟維司群在晚期乳癌的一線治療中也與它莫西芬同樣有效 (Howell 等人，(2004) J Clin Oncol 22:1605-1613)，並且在 AI 後轉移性疾病情況患者中表現出一定水平的活性，與非類固醇 AI 依西美坦相似 (Chia 等人，(2008) J Clin Oncol26:1664-1670)。高劑量的氟維司群 (每月一次 500 mg) 已被闡明在臨床受益率 (CBR) 和總體緩解率方面至少與阿那曲唑一樣有效，並且與罹患晚期 HR 陽性乳癌之女性的一線治療的進展較佳時間顯著相關 (Robertson 等人，(2009) J Clin Oncol27:4530-4535)。高劑量的氟維司群最近闡明，在罹患 ER 陽性晚期乳癌之女性中，相對於以 250 mg 治療的患者，用 500 mg 治療有優異疾病無惡化存活期 (PFS) (Di Leo 等人，(2010) J Clin Oncol28:4594-4600)。在這些研究中，氟維司群 (250 mg 和 500 mg) 具有良好的耐受性，且與它莫西芬相比，產生較少雌性素效果，並且與 AI 阿那曲唑相比，產生較少關節痛 (Osborne 等人，(2002) J Clin Oncol20:3386-3395)。這些結果導致批准每月一次 500 mg 氟維司群作為美國和歐盟目前批准的建議劑量 (2010 年)，用於經 AI 治療後疾病已擴散的停經後女性。這些研究闡明，氟維司群是晚期乳癌患者的重要治療選擇，並且因此被視為本研究的適當對照療法。 利妥唑：

利妥唑有效治療耐受性相對較佳的停經後 HR+ 乳癌患者。抑夫利西與利妥唑的預期毒性不重疊。利妥唑 (FEMARA®, Novartis Pharm.) 是一種口服非固醇芳香酶抑制劑，用於治療手術後荷爾蒙反應性乳癌 (Bhatnagar 等人，(1990) J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 37:1021；Lipton 等人，(1995) Cancer75:2132；Goss, P.E. 及 Smith, R.E.(2002) Expert Rev. Anticancer Ther. 2:249-260；Lang 等人，(1993) The Journal of Steroid Biochem. and Mol. Biol.44 (4–6):421–8；EP 236940；US 4978672)。FEMARA® 已獲得 FDA 批准，用於治療停經後女性的激素受體陽性 (HR+) 或受體狀態未知的局部或轉移性乳癌。

利妥唑命名為 4,4'-((1H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基)二苄腈 (CAS Reg. No. 112809-51-5)，其結構為：

。 紫杉醇：

紫杉醇為一種化學治療藥物，被批准用於治療多種類型的癌症 (例如，卵巢癌、乳癌、肺癌等)，作為單一療法或與其他抗癌劑組合使用。紫杉醇命名為 5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮 4,10-二乙酸酯 2-苯甲酸酯 13-(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸酯，且具有以下結構：

。 組合療法

在人表皮生長因子受體 2 陽性 (HER2+) 乳癌中，激活突變及其他畸變之形式的 PI3K/AKT/mTOR 路徑之失調，已被鑑定為對 HER2 靶向療法產生抗性的可能機制。因此，持續抑制 HER2 路徑以及共同靶向 PI3K/AKT/mTOR 路徑，可能會恢復對 HER2 靶向療法的敏感性。向曲妥珠單抗及帕妥珠單抗中加入 PI3K 抑制劑可能會改善 PIK3CA 突變型 HER2+ 乳癌患者之結果。

本文提供包含抑夫利西 (GDC-0077) 及 HER2 靶向療法的組合或組合療法。在一些實施例中，HER2 靶向療法為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合。在一個實施例中，該組合或組合療法包含抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。在一個實施例中，該組合或組合療法進一步包含玻尿酸酶。在一個實施例中，該組合或組合療法包括抑夫利西、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk，以及帕妥珠單抗。在一個實施例中，該組合或組合療法包括抑夫利西、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-zzxf。

如本文中所述之組合或組合療法可提供為包含一種或多種用於投予之劑的套組。在一個實施例中，該套組包括抑夫利西及曲妥珠單抗。在一個實施例中，該套組包括抑夫利西、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk。在一個實施例中，該套組包括抑夫利西及帕妥珠單抗。在另一實施例中，該套組包括抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。在另一實施例中，該套組包括抑夫利西以及曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的固定劑量組合。在另一實施例中，該套組包括抑夫利西、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-zzxf。在一個實施例中，本文所述之組合或組合療法之劑係以預備好用於投予之形式於套組中供應。本文所揭示之套組可包含使用說明書諸如包裝插頁。在一個實施例中，該等使用說明書係包裝插頁 - 套組中每一種劑一份。

進一步提供用於實施本文中詳述的方法之套組，其包含如本文中所述的醫藥組成物或組合療法以及用於治療乳癌的說明書。

套組通常包含合適的包裝。套組可包含一或多個容器，其包含如本文中所述的任何醫藥組成物。可將每種組分 (如果有多於一種組分) 包裝在單獨的容器中，或者在允許交叉反應和儲存期限的情況下將一些組分組合在一個容器中。套組的一或多種組分可為無菌的及/或可含於無菌包裝內。方法

HER2 過度表現為轉移性乳癌的重要預後及預測生物標記 (Pauletti 等人 2000)。在曲妥珠單抗加多西他賽 (docetaxel) 與或不與帕妥珠單抗組合治療 1L HER2+ mBC 患者的 III 期研究中，藉由免疫組織化學測得的高於中位數 (高) HER2 蛋白表現以及藉由 qRT-PCR (定量逆轉錄聚合酶連鎖反應) 測得的高於中位數 (高) HER2 mRNA 表現與該患者群體中的更佳預後顯著相關 (分別為 HR 0.83 [p = 0.05] 及 HR 0.77 [p = 0.008]) (Baselga, 等人 2014)。在具有 HER2 表現之患者中亦觀察到頻繁的 PIK3CA 突變，並且 PIK3CA 突變的流行率存在差異。在觀察到 PIK3CA 突變的患者中，藉由 IHC 顯示其腫瘤具有局部異質性 HER2 表現之患者的數量 (42%) 幾乎兩倍於其腫瘤具有穩健之同質性 HER2 表現之患者的數量 (24%) (Perez 等人 2019)。因此，使用突變型 PI3Kα 抑制劑與 HER2 靶向療法的組合治療 HER2+ 乳癌是有益的。

所有 PI3Kα 抑制劑皆不相同。抑夫利西 (GDC-0077) 在抑制 HER2+ PIK3CA 突變型癌細胞的生長方面比另一種臨床相關之 PI3Kα 抑制劑阿培利西 (又名 BYL719) 更有優勢。在一項比較抑夫利西與阿培利西之療效的研究中，結果顯示抑夫利西與阿培利西在 HER2 擴增細胞株 (平均 IC50 值之間的約 20 倍差異) 與 HER2 陰性細胞株 (兩種抑制劑之間的 6 倍差異) 中的敏感性之間存在顯著差異。無論 HER2 狀態如何，兩種抑制劑在 PIK3CA-WT 細胞株中皆無差別。

本文提供治療 HER2 陽性癌症的方法。在一個實施例中，該方法包括藉由將組合療法投予罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者而於該患者體內治療 HER2 陽性乳癌，該組合療法包括抑夫利西及 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合)。

亦提供於患者體內治療局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (或 PIK3CA 突變型) HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含投予治療有效量之抑夫利西 (GDC-0077) 或其醫藥上可接受之鹽及 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合)。在一些實施例中，HER2 靶向療法包含曲妥珠單抗。在一些實施例中，HER2 靶向療法包含曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk。在一些實施例中，HER2 靶向療法包含帕妥珠單抗。在一些實施例中，HER2 靶向療法包含曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。在一些實施例中，HER2 靶向療法包含曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的固定劑量組合。在一些實施例中，HER2 靶向療法包含帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-zzxf。在一些實施例中，該方法進一步包含投予紫杉醇。

在一些實施例中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含：抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗；其中該組合療法係在 21 天週期內投予。在一些實施例中，該組合療法進一步包含紫杉醇。

在一些實施例中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在第一 21 天週期的第 2-21 天 QD 投予抑夫利西； c. 在第一 21 天週期的第 2 天投予曲妥珠單抗；及 d. 在第一 21 天週期的第 2 天投予帕妥珠單抗。

在此等實施例中的一些中，該方法進一步包含一個或多個額外的 21 天週期（例如，一個、兩個、三個、四個或五個額外的 21 天週期），該一個或多個額外的 21 天週期包含： a. 在每個額外的 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； c. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 d. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

根據在患者中觀察到的劑量限制性毒性 (DLT)，可以按 6/1 或 5/2 給藥方案投予抑夫利西。抑夫利西係每週施予 6 天，休息 1 天，或每週施予 5 天，休息 2 天。

在一些實施例中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在第一 21 天週期的第 2-7、9-14 及 16-21 天 QD 投予抑夫利西； c. 在第一 21 天週期的第 2 天投予曲妥珠單抗；及 d. 在第一 21 天週期的第 2 天投予帕妥珠單抗。

在此等實施例中的一些中，該方法進一步包含一個或多個額外的 21 天週期（例如，一個、兩個、三個、四個或五個額外的 21 天週期），該一個或多個額外的 21 天週期包含： a. 在每個額外的 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在每個額外的 21 天週期的第 2-7、9-14 及 16-21 天投予抑夫利西； c. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 d. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

在一些實施例中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內治療 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在第一 21 天週期的第 3-7、10-14 及 17-21 天 QD 投予抑夫利西； c. 在第一 21 天週期的第 2 天投予曲妥珠單抗；及 d. 在第一 21 天週期的第 2 天投予帕妥珠單抗。

在此等實施例中的一些中，該方法進一步包含一個或多個額外的 21 天週期（例如，一個、兩個、三個、四個或五個額外的 21 天週期），該一個或多個額外的 21 天週期包含： a. 在每個額外的 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在每個額外的 21 天週期的第 3-7、10-14 及 17-21 天投予抑夫利西； c. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 d. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

在接受至多六個週期的包含紫杉醇、抑夫利西、帕妥珠單抗及曲妥珠單抗的組合療法 (誘導療法) 後，患者可以繼續接受額外週期的包含抑夫利西、帕妥珠單抗及曲妥珠單抗 (不含紫杉醇) 的組合療法 (維持療法)，直至疾病進展或產生不可接受的相關毒性。在維持療法期間，HR 陽性/HER2 陽性轉移性乳癌患者可以用內分泌療法 (例如，利妥唑或氟維司群) 治療。

在此等實施例中的一些中，該方法包含以包含本文詳述之第一 21 天週期及本文詳述之至多五個額外的 21 天週期的方案將包含紫杉醇、抑夫利西、帕妥珠單抗及曲妥珠單抗的誘導療法投予患者，進一步包含維持療法，該維持療法包含抑夫利西、帕妥珠單抗及曲妥珠單抗 (不含紫杉醇)，以包含下列者之方案投予： a. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； b. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 c. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。

在一個實施例中，該方法包括組合療法，該組合療法包含抑夫利西及 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合)。在一個實施例中，該方法包括根據本文所述之給藥方案投予的組合療法，該組合療法包含抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。在一個實施例中，該方法包括根據本文所述之給藥方案投予的組合療法，該組合療法包含紫杉醇、抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。

在又一態樣中，提供一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變型 HER2 陽性乳癌之患者體內抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退的方法，該方法包含根據本文中所詳述之方法將組合療法投予該患者。

本文所揭示之劑可根據包裝插頁投予。在本文所揭示之方法的一個實施例中，該等劑可以如本文所揭示之有效量投予。在一些實施例中，曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗，如果適用，係藉由批准之投予途徑以其批准之劑量投予。

本文中詳述的組合療法中的劑可同時或依序投予。組合療法的三種劑中的兩者可同時投予，而第三劑可在之前或之後投予。例如，在本文中所述之方法的一個實施例中，抑夫利西之投予係於另一劑 (例如，帕妥珠單抗或曲妥珠單抗) 之投予前發生。在本文所述方法的一個實施例中，首先投予抑夫利西，然後投予帕妥珠單抗，然後投予曲妥珠單抗。在另一實施例中，抑夫利西係在帕妥珠單抗與曲妥珠單抗之固定劑量組合 (例如，帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-zzxf 之固定劑量組合) 之前或之後投予。在一些實施例中，紫杉醇係在以本文詳述之任何順序投予三重組合療法之前投予。

在一些實施例中，抑夫利西係以 3、6 或 9 mg 之量以例如一個或多個口服錠劑投予。在一些實施例中，抑夫利西係以 9 mg 日劑量口服投予。在此等實施例中的一些中，抑夫利西係以 9 mg 之量以例如口服錠劑投予。在一些實施例中，抑夫利西係以 6 mg 日劑量例如以一個或多個口服錠劑口服投予。

在一些實施例中，曲妥珠單抗係藉由靜脈內 (IV) 輸注投予。在一些實施例中，曲妥珠單抗係在第一 21 天週期以 8 mg/kg 之負載劑量投予。在一些實施例中，曲妥珠單抗係在每個額外的週期以 6 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，曲妥珠單抗係藉由皮下 (SC) 注射投予。在一些實施例中，曲妥珠單抗係藉由皮下 (SC) 注射與玻尿酸酶-oysk 一起投予。

在一些實施例中，帕妥珠單抗係藉由靜脈內 (IV) 輸注投予。在一些實施例中，帕妥珠單抗係在第一 21 天週期以 840 mg 之負載劑量投予。在一些實施例中，帕妥珠單抗係在每個額外的週期以 840 mg 之劑量投予。在一些實施例中，帕妥珠單抗係藉由皮下 (SC) 注射投予。在一些實施例中，帕妥珠單抗係藉由皮下 (SC) 注射與曲妥珠單抗及玻尿酸酶-zzxf 一起投予。

在一些實施例中，紫杉醇係藉由靜脈內 (IV) 輸注投予。在一些實施例中，紫杉醇係以 80 mg/m ²之週劑量投予。在一些實施例中，紫杉醇係藉由靜脈內輸注以 80 mg/m ²之劑量每週投予。

在一些實施例中，抑夫利西係以 9 mg 之量以例如口服錠劑投予。在一些實施例中，曲妥珠單抗係藉由靜脈內 (IV) 輸注在第一 21 天週期以 8 mg/kg 之負載劑量投予及在每個額外的 21 天週期以 6 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，帕妥珠單抗係藉由 IV 輸注在第一 21 天週期以 840 mg 之負載劑量投予及在每個額外的 21 天週期以 420 mg 之劑量投予。

在一個實施例中，本文所揭示之方法包含根據包含一個 21 天週期之給藥方案投予的本文所揭示之組合療法。在另一實施例中，本文所揭示之方法包含根據包含第一 21 天週期以及隨後額外 21 天週期之給藥方案投予的本文所揭示之組合療法。在另一實施例中，本文所述之方法包括根據給藥方案投予的本文所述之組合療法，該給藥方案包含第一 21 天週期以及隨後的 2 至 30 個額外的 21 天週期，或直至疾病進展或出現不可接受的毒性。在又一實施例中，本文所述之方法包括根據給藥方案投予的本文所述之誘導療法，該給藥方案包含第一 21 天週期以及隨後的至多五個額外的 21 天週期，或直至疾病進展或出現不可接受的毒性。在另一實施例中，本文所述之方法包括根據包含第一 21 天週期以及隨後的至多五個額外的 21 天週期之給藥方案投予的本文所述之誘導療法，以及根據包含一個或多個額外的 21 天週期 (例如，至多 30 個額外的 21 天週期) 之給藥方案投予的本文所述之維持療法，或直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

根據無惡化存活期 (PFS)、總存活期 (OS)、客觀反應率 (ORR) 及其他相關臨床結果來衡量組合的療效。

在一些實施例中，該患者罹患 PIK3CA 突變型 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，該患者為罹患經組織學證明的局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變型 HER2+ 乳癌的女性患者。該患者之激素受體狀態可以為陽性或陰性。在一些實施例中，該患者罹患激素受體陽性 (HR+) 局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌。在一些實施例中，該患者罹患激素受體陰性 (HR-) 局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌。

在一些實施例中，該患者罹患突變 PIK3CA，其在位置 88、106、111、118、345、420、453、542、545、546、1043、1047 和 1049 的一或多者具有突變。在一些實施例中，該患者罹患突變 PIK3CA，其在 H1047、E545、E542、Q546、N345、C420、M1043、G1049、E453、K111、G106、G118、及 R88 的一或多者具有突變。在一些實施例中，該患者罹患突變 PIK3CA，其含有一或多個選自由以下所組成之群組之突變：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D、及 R88Q。在一些實施例中，該患者罹患突變 PIK3CA，其含有一或多個選自由以下所組成之群組之突變：E542K、E545K、Q546R、H1047L 和 H1047R。在一些實施例中，該患者罹患乳癌，其表現選自由以下所組成之群組之 PIK3CA 突變：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D、及 R88Q。在一些實施例中，該患者罹患表現選自由以下所組成之群組之 PIK3CA 突變型的乳癌：H1047R/Y/L、E542K、E545K/D/G/A、Q546K/R/E/L、N345K、C420R、G1049R、R88Q 及 M1043I。在一些實施例中，該患者罹患乳癌，其表現選自由以下所組成之群組之 PIK3CA 突變：E542K、E545K、Q546R、H1047L 和 H1047R。

在一些實施例中，該患者罹患突變 PIK3CA，其含有選自由以下所組成之群組之突變：E542K、E545K、Q546R、H1047L 及 H1047R，以及第二突變 (例如，選自 E453Q/K、E726K 及 M1043L/I 的第二突變)。在一些實施例中，該患者罹患表現 PIK3CA 突變的乳癌，該 PIK3CA 突變表現選自由以下所組成之群組之雙突變：E542K + E453Q/K、E542K + E726K、E542K + M1043L/I；E545K + E453Q/K、E545K + E726K、E545K + M1043L/I；H1047R + E453Q/K、及 H1047R + E726K。

PIK3CA 突變型腫瘤狀態可藉由血液的集中測試或者血液或腫瘤組織的局部測試來評估。在一些實施例中，用於鑑定適格之 PIK3CA 突變的集中測試為在基礎醫學公司 (Foundation Medicine, Inc.) 進行之 FoundationOne 液體臨床試驗檢定 (Liquid Clinical Trial Assay)。在一些實施例中，血液或腫瘤組織的局部測試係使用贊助商預先批准的基於 PCR 或 NGS 的分析在經 CLIA 認證或同等之實驗室進行。

可以使用已知方法 (例如 FDA 批准的用於偵測 HER2 蛋白過度表現及 HER2 基因擴增的測試) 藉由腫瘤標本中之 HER2 蛋白過度表現及/或 HER2 基因擴增來評估腫瘤的 HER2 狀態，較佳由具有經證明之能力的實驗室使用 FDA 批准的對乳癌具特異性的測試進行。HER2+ 定義為 (i) HER2 IHC 評分為 3+；(ii) HER2 IHC 評分為 2+，同時雙探針 ISH HER2/CEP17 比率 ≥ 2.0 (較佳)；(iii) 螢光、顯色或銀 ISH 測試表明存在 HER2 基因擴增；或 (iv) 根據當地臨床指南為 HER2+。

在一些實施例中，該患者為罹患經組織學證明的局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變型 HER2+ 乳癌的女性患者。在一些實施例中，該患者具有 3 或以上的 HER2 IHC 評分。在一些實施例中，該患者具有 2 或以上的 HER2 IHC 評分並伴有不小於 2.0 (較佳) 的雙探針 ISH HER2/CEP17 比率。在一些實施例中，該患者具有表明存在 HER2 基因擴增的螢光、顯色或銀 ISH 測試結果。在一些實施例中，根據當地臨床指南，該患者為 HER2+。在一些實施例中，該患者具有等於或低於 140 mg/dL 的空腹血糖含量。在一些實施例中，該患者具有低於 7% 的醣化血紅素 (HbA _1c) 含量。在一些實施例中，患者具有 ≥ 50% 的左心室射出分率 (LVEF)。LVEF 可以藉由心臟超音波圖 (ECHO) (較佳) 或多門控採集 (MUGA) 掃描確定。在一些實施例中，該患者已經接受先前 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗) 並且沒有因為毒性評估為與先前 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗) 相關而中斷該先前 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗)。

患者可能罹患 HR+ 或 HR- 乳癌。HR+ 定義為在 ≥ 1% 的細胞中存在 ER 表現，或根據當地臨床指南定義為 HR+。HR- 定義為在＜ 1% 的細胞中存在 ER 表現，或根據當地臨床指南定義為 HR-。HR+ 乳癌患者可以使用內分泌療法 (例如，利妥唑或氟維司群) 治療，並且根據研究人員的判斷，絕經前或圍絕經期患者亦可用 LHRH 激動劑療法治療。

在一些實施例中，該患者罹患 HR+ 局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變型 HER2+ 乳癌，並且治療方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含抑夫利西、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及內分泌療法 (例如，利妥唑或氟維司群)。

在一些實施例中，提供一種用於在患者中治療 HR+ 局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變型 HER2+ 乳癌的方法，該方法包含將治療有效量的抑夫利西或其醫藥上可接受之鹽、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及內分泌療法治療 (例如，利妥唑或氟維司群) 投予該患者。在一些實施例中，該內分泌療法為根據其批准的標籤投予之利妥唑，例如，以 2.5 mg 之劑量以口服錠劑每天投予。在一些實施例中，該內分泌療法為根據其批准的標籤投予之氟維司群，例如，藉由肌內 (IM) 輸注以 500 mg 之劑量大約每四週投予一次。

在本文所述之方法的一個實施例中，於投予本文所述之組合療法之前，患者曾用一種或多種癌症療法治療。在本文所述方法的一個實施例中，先前療法包含 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合)。在另一實施例中，本文所述之患者先前沒有用 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合) 治療過。

在本文所述之方法的一個實施例中，患者罹患本文所述之乳癌，該乳癌對於一種或多種癌症療法 (例如，HER2 靶向療法，例如曲妥珠單抗或帕妥珠單抗) 具有抗性。在本文所述之方法的一個實施例中，對癌症療法之抗性包含癌症復發或難治性癌症。復發可指癌症於治療之後在原始位點或新位點再次出現。在本文所述之方法的一個實施例中，對癌症療法之抗性包含該癌症於使用抗癌療法治療期間之惡化。在本文所述之方法的一些實施例中，對癌症療法之抗性包含不對治療產生緩解的癌症。該癌症可於治療開始時具有耐藥性或其可於治療過程中變為具有耐藥性。在本文所述之方法的一些實施例中，該癌症處於早期或晚期。

抑夫利西與 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合) 的共同投予可預防或延遲腫瘤 (例如，乳癌) 對 HER2 靶向療法 (例如、曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合) 的抗性之發展。因此，提供一種預防或延遲腫瘤 (例如，乳癌) 對含有 HER2 靶向療法 (例如，曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的組合) 之療法的抗性之發展之方法，該方法包含投予本文中所詳述的組合療法。在一些實施例中，提供一種預防或延遲腫瘤 (例如，乳癌) 對含有曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗之療法的抗性之發展之方法，該方法包含投予包含曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗之組合療法或包含抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗之組合療法。在一些實施例中，組合療法是根據如本文中詳述之任何方法來投予。 生物標記

乳癌為異質性疾病，具有藉由分子標籤及各種各樣突變概貌定義的多種截然不同之亞型。在一個實施例中，可測試患者之 PIK3CA/AKT1/PTEN 改變狀態。在一個實施例中，可測試本文所揭示之患者的磷酸酶及張力蛋白同源物 (PTEN) 突變、PTEN 表現之喪失、磷脂酸肌醇-4,5-雙磷酸 3-激酶催化次單元 α (PIK3CA) 突變、蛋白激酶 B α (AKT1) 突變、或其組合中的一或多者。在一個實施例中，該 PTEN 表現之喪失係半合子型或純合子型。在另一實施例中，可評估本文所揭示之患者之樣本的額外生物標記物，從而鑒別可能與該研究治療之安全性及功效相關聯之因素。

在本文所述之方法的一個實施例中，NGS、全基因組測序 (WGS)、其他方法、或其組合可用於從來自本文所述之患者的血液樣本及腫瘤組織獲得的 DNA。可分析此類樣本以鑒別生殖系（例如，BRCA1/2）及體細胞改變，此等改變預測對研究藥物之緩解，與進展至更嚴重之疾病狀態相關，與對研究藥物之獲得性抗性相關，或可增加對疾病生物學之知識及理解。在本文所揭示之方法的另一實施例中，本文所揭示之患者可罹患以 PI3K/Akt 傳訊之活化為特徵之癌症，諸如活化 PIK3CA 或 AKT1 中之突變以及透過 PTEN 中之改變，諸如本文所提供之彼等。在另一實施例中，PIK3CA/AKT1/PTEN 改變之腫瘤狀態將會使用 NGS 檢定（例如，醫學基金會公司 (Foundation Medicine, Inc. [FMI])）確定。對於歸檔組織中之 PIK3CA/AKT1/PTEN 改變之狀態以及緩解量測的回顧可持續實施。本文所提供之生物標記物（例如，PTEN）的表現可使用本領域中已知之技術諸如，舉例而言，免疫組織化學 (IHC) 進行量測。

循環腫瘤 DNA (ctDNA) 可於罹患上皮癌之癌症患者的血液中偵測，並且可具有診斷性及治療性意義 (Schwarzenbach 等人 Nat Rev Cancer 2011; 11:426–437)。舉例而言，突變狀態之腫瘤細胞可透過 ctDNA 之分離獲得 (Maheswaran S, 等人 N Engl J Med 2008; 359:366-77)，並且 ctDNA 已經用來監測黑色素瘤中之治療有效性 (Shinozaki M, 等人 Clin Cancer Res 2007; 13:2068-74)。來自本文所揭示患者的血液樣本可於篩查時、於首次腫瘤評估時、及/或於研究完成/提前終止隨訪時採集。在一個實施例中，該等樣本係用來評價基線時之致癌基因改變並且用來評估於使用抑夫利西及 HER2 靶向療法治療之後出現新改變的可能性。實例實例 1 乳癌細胞增殖之抑制

在細胞增殖檢定中，我們研究了抑夫利西及阿培利西 (兩者均為 PI3Kα 特異性抑制劑) 對具有不同 HER2 表現及 PIK3CA 突變型狀態之乳癌細胞株活力的影響。出乎意料的是，我們觀察到了抑夫利西與阿培利西在 HER2 擴增細胞株 (平均 IC50 值之間的約 20 倍差異) 與 HER2 陰性細胞株 (兩種抑制劑之間的約 6 倍差異) 中的敏感性之間存在顯著差異。無論 HER2 狀態如何，兩種抑制劑在野生型 (WT) 細胞株中皆無差別 (圖 1)。

細胞株獲自 ATCC。所有細胞株皆經歷短縱排重複序列分析、SNP 指紋分析及黴漿菌測試的驗證 (Yu M. 等人「A resource for cell line authentication, annotation and quality control」 Nature 520, 307-311 (2015))。使細胞株在標準組織培養條件下於含有 10% 胎牛血清 (Gibco，10082-147)、100 U/mL 青黴素-鏈黴素 (Gibco，15140-122)、2 mmol/L L-麩醯胺酸 (Gibco，15030-081) 之 RPMI 培養基中生長。在指定時間段內用化合物治療細胞。

活力檢定：將細胞 (1000-2000 個細胞/孔) 在 384 孔板中接種 16 小時。在第二天，於 96 孔板中在 DMSO 中製備了九個連續 1:3 化合物稀釋液。然後使用 Rapidplate 機器人 (Zymark Corp., Hopkinton, MA) 將化合物進一步稀釋到生長培養基中。然後將經稀釋之化合物一式四份添加到 384 孔細胞板的孔中，並於 37℃ 及 5% CO ₂下孵育。4 天後，根據製造商之說明使用 CellTiter-Glo ^®(Promega) 藉由發光測量活細胞的相對數量，並在 Wallac Multilabel Reader (PerkinElmer, Foster City) 上讀取。IC ₅₀計算係使用 Prism 6.0 軟體 (GraphPad, San Diego) 進行。生長率 (GR) 計算及圖表係使用 R 腳本基於 Hafner, M. 等人「Growth rate inhibition metrics correct for confounders in measuring sensitivity to cancer drugs」 Nat. Methods 13, 521-527 (2016) 進行。實例 2 活體內腫瘤生長抑制

在 KPL-4 (HER2 陽性，PIK3CA H1047R) 乳癌異種移植模型中測試了測試化合物及組合的活體內療效。將 HCC1954 腫瘤細胞 (5x106) 接種在雌性 NCR 裸鼠 (Taconic Farms, Hudson NY) 的 2/3 乳腺脂肪墊中。使用 Ultra Cal-IV 卡尺 (型號 54-10-111；Fred V.Fowler Co.; Newton, MA) 測量腫瘤體積。在 Excel 11.2 版中使用以下公式計算腫瘤體積：腫瘤體積 (mm ³) = (長度 x 寬度 ²) x 0.5。將用於療效研究的小鼠分為 8-10 隻小鼠/組，平均腫瘤體積在給藥開始時為 200 至 250 mm ³。使用線性混合效應 (LME) 建模方法來分析同一動物隨時間推移重複測量的腫瘤體積 (Pinheiro 等人，「Linear and Nonlinear Mixed Effects Models」 R package version 3; 1-131 (2017))。使用三次回歸樣條來擬合每個劑量含量的 log ²腫瘤體積之時間過程的非線性曲線。然後將此等非線性曲線與混合模型內的劑量相關。使用以下公式，將腫瘤生長抑制作為載體對照的百分比 (%TGI) 計算為每天各個劑量組的擬合曲線下面積 (AUC) 相對於媒液組的百分比：%TGI = 100 x (1 - AUC 劑量/AUC 媒液)。

將抑夫利西配製在由 0.5% (w/v) 甲基纖維素、0.2% (w/v) 聚山梨醇酯 80 (吐溫-80) 組成的甲基纖維素吐溫 (MCT) 媒液中，並且每天藉由管飼法口服給藥 25 mg/kg 之劑量，為期 28 天。將曲妥珠單抗及帕妥珠單抗配製在由 HisAc 20mM、Sucr 240mM 及 TW-20 0.02% (pH 5.5) 組成的 HB#08 媒液中，並且每週藉由腹膜內 (i.p.) 注射給藥 3 mg/kg 劑量之曲妥珠單抗及 2.5mg/kg 帕妥珠單抗，分別為期 4 週。

小鼠分四組給藥 (每組 9 隻小鼠)：第 1 組，媒液 (MCT)；第 2 組，曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗；第 3 組，抑夫利西；及第 4 組，曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗 + 抑夫利西。每週記錄兩次腫瘤大小及小鼠體重，且將腫瘤體積超過 2000 mm ³或體重減輕初始體重之 20% 的小鼠立即安樂死。

結果顯示於下表中。

組	測試品	生長對比 (下，上)	舊有 %TGI (下，上)	生長效果持續時間 (結束日，開始日)	生長率對比 (下，上)
1	-	0.000 (0.000, 0.000)	0 (0, 0)	0.0 (31.0, 31.0)	0.000 (0.000, 0.000)
2	曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗	-0.118 (-0.156, -0.080)	134 (116, 172)	28.3 (28.3, 0.0)	-0.095 (-0.131, -0.059)
3	抑夫利西	-0.086 (-0.124, -0.048)	122 (107, 152)	＞31.0 (31.0, 0.0)	-0.069 (-0.105, -0.033)
4	曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗 + 抑夫利西	-0.167 (-0.205, -0.128)	148 (125, 203)	＞31.0 (31.0, 0.0)	-0.126 (-0.162, -0.090)

在 HER2 陽性突變型 p110α KPL-4 異種移植模型中，HER2 抑制劑的組合 (曲妥珠單抗及帕妥珠單抗) 與抑夫利西組合顯示了比使用曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗時或單獨使用抑夫利西時更好的反應。實例 3 抑夫利西 / 曲妥珠單抗 / 帕妥珠單抗組合的臨床研究

一項每日口服抑夫利西與 HER2 靶向療法組合使用的開放標籤、第 I/Ib 期研究正在進行。

大約 20 例患者可招募至劑量隊列擴展 (II 期，G 組)，以評估抑夫利西與曲妥珠單抗及帕妥珠單抗組合治療在局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變型 HER2+ 乳癌患者體內的安全性、耐受性、藥物動力學及初步抗腫瘤活性。

抑夫利西 (GDC-0077) 係作為 3 mg 或 9 mg 規格之錠劑供應。曲妥珠單抗 (Herceptin®) 係作為標稱含量為每小瓶 440 mg 之冷凍乾燥製劑供應。帕妥珠單抗係作為含有 30 mg/mL 帕妥珠單抗之一次性製劑供應。研究設計

局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變型 HER2+ 乳癌患者用 GDC-0077 (等於或低於在 I 期 A 組中確定的 GDC-0077 MTD 或 MAD) 與曲妥珠單抗及帕妥珠單抗組合治療，以獲得額外的安全性、耐受性及 PK 資料，以及臨床活性的初步證據。除了使用 GDC-0077、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗治療之外，疾病亦為 HR+ 之患者可以根據研究人員的判斷並根據當地指南使用利妥唑或氟維司群治療。

抑夫利西係在 21 天週期內與曲妥珠單抗及帕妥珠單抗 (G+H+P) 組合投予。患者在第 1-21 天接受 3、6 或 9 mg 劑量的抑夫利西。患者在每個 21 天週期的第 1 天藉由 IV 輸注接受曲妥珠單抗，第 1 週期的負載劑量為 8 mg/kg 且後續週期的劑量為 6 mg/kg；並且在每個 21 天週期的第 1 天藉由 IV 輸注接受帕妥珠單抗，第 1 週期的負載劑量為 840 mg 且後續週期的劑量為 420 mg，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。在開始研究治療的 6 週內接受曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的患者在第 1 週期的第 1 天不需要接受負載劑量的曲妥珠單抗及帕妥珠單抗，並且在第 1 週期的第 1 天及隨後週期接受 6 mg/kg 的曲妥珠單抗及 420 mg 的帕妥珠單抗。

使用基線體重來計算所需的曲妥珠單抗之劑量。如果患者的體重相對於基線變化 ≥ 10%，則將重新計算曲妥珠單抗之劑量。如果由於體重相對於基線變化 ≥ 10% 而重新計算劑量，則該體重將用作新基線以計算後續週期中的曲妥珠單抗劑量。

可以延遲投予以評估或治療不良事件。如果患者錯過了一個週期的曲妥珠單抗或帕妥珠單抗之劑量 (亦即，兩次順序投予相隔 ≥ 6 週)，則施予 8 mg/kg 之曲妥珠單抗或 840 mg 之帕妥珠單抗的重新負載劑量。隨後每 21 天施予 6 mg/kg 之曲妥珠單抗及 420 mg 之帕妥珠單抗的後續劑量。

在研究問診日，首先投予 GDC-0077，然後投予帕妥珠單抗，然後投予曲妥珠單抗。帕妥珠單抗及曲妥珠單抗由受過培訓的工作人員投予，以在配備應急設備的環境中監測及應對醫學緊急情況。帕妥珠單抗的初始 IV 輸注歷經 60 (±10) 分鐘投予，然後為 60 分鐘的觀察期。如果初始輸注耐受良好，則後續輸注可歷經 30 (±10) 分鐘投予，然後為 30 分鐘的觀察期。觀察期應在後續的曲妥珠單抗輸注之前完成。曲妥珠單抗的初始 IV 輸注歷經 90 (±10) 分鐘投予，然後為 30 分鐘的觀察期。如果初始輸注耐受良好，則後續輸注可歷經 30 (±10) 分鐘投予，然後為 30 分鐘的觀察期。根據研究人員的判斷，或者如果適用，則根據當地要求，可以對患者進行更長時間的觀察。在輸注帕妥珠單抗及曲妥珠單抗之前，可以投予解熱藥、抗組織胺或皮質類固醇進行前驅用藥。

入選標準： ● 罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變型 HER2+ 乳癌的女性參與者； ● 左心室射出分率為 50% 或更高。

關鍵適格標準：腫瘤組織或 ctDNA 中的 PIK3CA 突變；HER2+ 定義為 HER2 IHC 評分為 3+，HER2 IHC 評分為 2+ 並伴有雙探針 ISH HER2/CEP17 比率 ≥ 2.0 (較佳)，或螢光、顯色或銀 ISH 測試表明存在HER2 基因擴增，或根據當地臨床指南為 HER2+；空腹血糖 ≤ 140 mg/dL，HbA1c ＜ 7%；以及左心室射出分率 (LVEF) ≥ 50%，由心臟超音波圖 (ECHO) (較佳) 或多門控採集 (MUGA) 掃描確定。已經接受先前 HER2 靶向療法 (包括曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗) 的患者不得因評估為與一種或兩種劑相關之毒性而停用先前之曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗。

HR+ 乳癌患者可以使用內分泌療法 (亦即，利妥唑或氟維司群) 治療，並且根據研究人員的判斷，絕經前或圍絕經期患者亦可用 LHRH 激動劑療法治療。

排除準則： ● 當下不受控的高血壓 (收縮壓＞ 150 mmHg 及/或舒張壓＞ 100 mmHg) 或不穩定型心絞痛； ● 紐約心臟協會 (NYHA) 分級 II 級或更高級別的鬱血性心衰竭 (CHF) 歷史，或需要治療之嚴重心律不整 (不包括心房震顫或陣發性室上性心跳過速) 歷史； ● 研究治療開始前的 6 個月內的心肌梗塞歷史； ● 先前使用曲妥珠單抗治療時射出分率降低 (在先前使用曲妥珠單抗治療期間或之後，LVEF 下降至 40% 以下的歷史)； ● 暴露於累積劑量之阿黴素 (或等效的蒽環類暴露) ＞ 360 mg/m ²體表面積或其等效劑量的歷史； ● 症狀性活動性肺病，包括肺炎或間質性肺病； ● 與曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗相關之需要停止治療的先前顯著毒性歷史。

抗腫瘤活性在篩選時及每 8 週藉由 RECIST v1.1 進行評估。臨床受益率 (CBR) 定義為完全或部分反應，或持續 ≥ 24 週的疾病穩定。

在研究前及研究時 (每天抑夫利西治療 2 週後)，經由免疫組織化學 (IHC) 在腫瘤活體組織切片中及在 ctDNA 樣本中 (藉由 Foundation ACT) 評估藥效學活性。

曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的重要安全風險，例如胚胎-胎兒毒性、過敏反應/過敏反應及輸注相關反應、LVEF 降低、腹瀉、皮疹/皮膚反應、口腔炎/口腔黏膜炎及肺毒性，按照關於曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的研究人員手冊進行管理。實例 4 抑夫利西及紫杉醇與或不與靶向療法組合的臨床研究

一項 Ib 期、開放標籤、劑量遞增及劑量擴展研究正在進行，該研究評估抑夫利西及紫杉醇組合且與或不與靶向療法組合在局部晚期或轉移性實性瘤患者中的安全性、耐受性、藥物動力學及初步抗腫瘤活性。

目的為評估抑夫利西與紫杉醇組合投予在局部晚期或轉移性實性瘤患者中的安全性、藥物動力學、藥效學 (PD) 效應及初步抗腫瘤活性，以及抑夫利西與紫杉醇、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗組合投予在局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌患者中的安全性、藥物動力學、藥效學效應及初步抗腫瘤活性。介入措施

該研究為開放標籤設計，並且治療包括：抑夫利西 - 每天口服 6 mg/9 mg，可能以 6/1 或 5/2 的間歇性每週計劃服用，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。紫杉醇 - 每週靜脈輸注 80 mg/m² 劑量，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。曲妥珠單抗 - 每 3 週靜脈輸注一次。第 1 週期的負載劑量為 8 mg/kg 且後續週期的負載劑量為 6 mg/kg，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。帕妥珠單抗 - 每 3 週靜脈輸注一次。第一週期的負載劑量為 840 mg 且後續週期的負載劑量為 420 mg，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

來自世界各地不同醫院的多達 120 例患者將參與這項研究。研究分為兩個部分。第 1 部分，A 組為研究的劑量遞增 (劑量發現) 部分。第 2 部分包括 A 組及 B 組，這部分將是劑量發現完成後的治療擴展。參與者將根據第 1 部分與第 2 部分的納入及排除標準分配到不同的治療：第 1 部分，A 組：抑夫利西將在至多 24 例局部晚期或轉移性癌症患者中以不同劑量及時間表與紫杉醇組合進行測試。第 2 部分，A 組：第 1 部分 A 組中確定為安全的抑夫利西劑量及時間表將與紫杉醇組合在大約 76 例局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (基因改變) 癌症患者中進行測試。第 2 部分，B 組：第 1 部分 A 組中確定為安全的抑夫利西劑量及時間表將與紫杉醇、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗組合在大約 20 例局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 (基因改變) HER2 陽性乳癌患者中進行測試。

患者將接受以下評估及測量： 1.生命徵象 - 體溫、脈搏率、血壓、呼吸頻率及血氧含量； 2.全面或有限的體檢； 3.體能狀況評估 (東部腫瘤協作組日常功能)； 4.心電圖 (ECG)； 5.用於標準實驗室測試的尿液樣本； 6.用於標準實驗室測試及用以測量藥物動力學的血液樣本； 7.腫瘤活體組織切片； 8.腫瘤評估：內臟器官及骨骼掃描，可能包括：電腦斷層掃描術 (CT) 掃描、磁共振成像 (MRI) 掃描及骨骼掃描； 9.眼科檢查。主要結果測量

安全性目標： 1.使用在研究治療的首個 28 天 (第 1 週期) 內記錄的不良事件 (由 NCI CTCAE v5.0 分級) 測量的劑量限制性毒性 (僅第 1 部分) 之發生率及性質； 2.在整個研究過程中記錄的不良事件 (包括由 NCI CTCAE v5.0 分級的嚴重不良事件) 之發生率、類型及嚴重程度； 3.使用由站點工作人員評估的標準技術在基線時及在研究治療期間每週/每月測量的目標生命徵象； 4.使用標準醫院實驗室分析在基線時測量並且每週/週期採集的有針對性的臨床實驗室測試結果，包括 ECG，由站點工作人員在基線時及在研究治療期間每個週期採集並記錄。次要結果測量

藥物動力學目標 (次要目標)：由生物分析實驗室在第 1-3 週期測量與紫杉醇 (A 組) 或者與紫杉醇、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗 (B 組) 組合投予的抑夫利西的血漿濃度。將酌情確定以下 PK 參數： 1.濃度-時間曲線下面積 (AUC) 2.最大血漿濃度 (Cmax) 3.最小血漿濃度 (Cmin) 4.若必要，額外的血漿 PK 參數

活性/療效目標 (次要目標)：初步評估以下項的抗腫瘤活性： 1.抑夫利西與紫杉醇組合投予，在局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之實性瘤患者中 (* 第 2 部分 A 組)； 2.抑夫利西與紫杉醇、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗組合投予，在局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌患者中 (# 第 2 部分 B 組)。

對應的端點如下： 1.客觀反應率 (ORR) 定義為間隔 ≥ 4 週的連續兩次完全恢復 (CR) 或部分恢復 (PR)，由研究人員在研究治療期間每 8(*) 或 9(#) 週使用 RECIST v1.1 確定； 2.最佳總體緩解 (BOR) 定義為 CR 或 PR 患者的比例，由研究人員在研究治療期間每 8(*) 或 9(#) 週使用 RECIST v1.1 確定； 3.反應持續時間 (DOR) 定義為從首次出現記錄的客觀反應到疾病進展或死亡 (以先發生者為準) 的時間，由研究人員在研究治療期間每 8(*) 或 9(#) 週使用 RECIST v1.1 確定； 4.臨床受益率 (CBR) 定義為達成經確認之 RECIST v1.1 定義的 CR、PR 或疾病穩定 (SD；對於基線時具有不可測量疾病的患者，非完全反應/非進展性疾病) ≥ 24 週的患者百分比，由研究人員在研究治療期間每 8(*) 或 9(#) 週使用 RECIST v1.1 確定； 5.無惡化存活期 (PFS) 定義為從第一研究治療 (第 1 天) 到首次出現疾病進展或死亡 (以先發生者為準) 的時間，由研究人員在研究治療期間每 8(*) 或 9(#) 週使用 RECIST v1.1 確定。

參與者入選標準： 1.簽署知情同意書； 2.年滿 18 歲及以上； 3.根據 RECIST v1.1 的可評價或可測量疾病； 4.東部腫瘤協作組 (ECOG) 體能狀況為 0 或 1； 5.預期壽命 12 週； 6.在研究治療開始前的 14 天內有足夠的血液學及器官功能，由以下所定義： 6.1.嗜中性白血球絕對計數 1500/l， 6.2.血紅素9 g/dl， 6.3.血小板計數 100,000/l， 6.4.空腹血糖 126 mg/dL 或 7 mmol/l 且醣化血紅素 (HbA1C) 5.7%， 6.5.總膽紅素 1.5 正常上限 (ULN)， 6.6.血清白蛋白 2.5 g/dl 或 25 g/l， 6.7.AST 及 ALT 2.5 ULN，但以下例外：有肝轉移記錄的患者可能具有 AST 及 ALT 5.0 ULN， 6.8.基於 Cockcroft-Gault 腎小球濾過率估計，血清肌酐 1.5 ULN 或肌酐清除率 50 ml/min； 7.同意提供新鮮 (較佳) 或存檔的腫瘤組織標本； 8.對於有生育能力的女性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用每年失敗率為 1% 的高效形式之避孕方法並結合使用男性避孕套及殺精劑 (男性伴侶)，除非已確認男性絕育； 9.對於男性：同意禁欲 (避免異性性交) 或採用高效避孕措施，並且同意不捐贈精子。

針對招募患者至第 1 部分 A 組中的特定納入標準：組織學記錄的、局部晚期、復發性或轉移性的、不可治癒之實性瘤惡性腫瘤，在可用的標準全身性療法後已經進展；或已證明標準療法對其無效或無法耐受；或對其而言，研究中之劑的臨床試驗為公認之護理標準。如果有其他可用的 SOC 療法，將在獲得知情同意之前與患者討論並記錄在案。

針對招募患者至第 2 部分 A 組擴展隊列的特定納入標準： 1.組織學記錄的、局部晚期、復發性或轉移性的、不可治癒之實性瘤惡性腫瘤，該惡性腫瘤具有已知的 PIK3CA 突變，在轉移性環境中經過至少一種可用的標準全身性治療後已經進展； 2.生物標記適格性的確認：將患者登記到第 2 部分 A 組擴展隊列所需要的來自血液中心測試或者血液或腫瘤組織局部測試的有效結果，該有效結果記錄 PIK3CA 突變之腫瘤狀態。

針對招募患者至第 2 部分 B 組中的特定納入標準： 1.組織學記錄的局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌患者； 2.患者可能表現為：未接受任何全身性 HER2 陽性抗癌治療的新發轉移性 HER2 陽性疾病、在針對早期乳癌的先前 HER2 陽性靶向治療後的復發性局部晚期或轉移性疾病，其中診斷基於局部復發或轉移性疾病的活體組織切片做出，並且患者在接受 (新) 輔助 HER2 陽性靶向療法後進展，無治療間隔期為 6 個月； 3.基於 HER2 陽性局部評估，根據 ASCO/CAP 指南記錄的 HER2 陽性及 HR 陽性或 HR 陰性乳癌； 4.生物標記適格性的確認：將患者登記到第 2 部分 B 組所需要的來自血液中心測試的有效結果，該有效結果記錄 PIK3CA 突變之腫瘤狀態； 5.在篩選時，左心室射出分率 (LVEF) 50%，由心臟超音波圖 (ECHO) (較佳) 或多門控採集 (MUGA) 掃描確定； 6.對於有生育能力的女性：同意在治療期間及以下期間保持禁慾 (避免異性性交) 或使用每年失敗率為 1% 的高效形式之避孕方法，並同意不捐卵：最後一劑抑夫利西後至少 60 天，最後一劑紫杉醇後至少 6 個月，最後一劑帕妥珠單抗及最後一劑曲妥珠單抗後至少 7 個月。

參與者排除標準1.組織變形性乳癌； 2.任何軟腦膜疾病歷史； 3.在進入研究時需要持續全身性治療的第 2 型糖尿病；或任何第 1 型糖尿病歷史； 4.無法或不願意吞嚥藥丸； 5.吸收不良症候群或其他會干擾腸道吸收的病況； 6.已知且未經治療的或活動性 CNS 轉移 (進展，或者需要抗痙攣劑或皮質類固醇以控制症狀)； 7.需要每月兩次或更頻繁之反復引流的不受控制之胸膜積水或腹水； 8.研究人員認為會影響患者安全的任何活動性感染；或者，在第 1 週期的第 1 天之前的 7 天內需要 IV 輸注抗生素的嚴重感染； 9.任何並發眼部或眼內病況 (例如，白內障或糖尿病視網膜病變)，在研究人員或研究眼科醫生看來，在研究期間需要醫學或手術干預以預防或治療可能由該病況引起的視力喪失； 10.任何一隻眼睛的活動性炎症 (例如，眼色素層炎或玻璃體炎) 或感染性病況 (例如，結膜炎、角膜炎、鞏膜炎或眼內炎) 或任何一隻眼睛的自發性或自體免疫相關之眼色素層炎歷史； 11.需要任何每日補氧的患者； 12.活動性炎症 (例如，克羅恩病或潰瘍性結腸炎) 或任何活動性腸道炎症 (包括憩室炎) 歷史或當下狀態； 13.當下正在接受免疫抑制劑 (例如，柳氮磺胺吡啶) 的患者被認為患有活動性疾病；因此，他們不適格； 14.需要繼續使用雙膦酸鹽或狄諾塞麥 (denosumab) 治療的症狀性高鈣血症； 15.肝臟疾病的臨床顯著病史，包括嚴重的肝損傷 (Child-Pugh B/C 級)、病毒性肝炎或其他肝炎，當下酗酒或肝硬化； 16.已知的 HIV 感染； 17.任何其他疾病、活動的或不受控的肺功能不良、代謝功能不良、體格檢查發現或臨床實驗室檢查發現皆合理懷疑某種疾病或病狀，該疾病或病狀禁止使用研究藥物、可能影響結果的解釋或使患者處於發生治療並發症的高風險中； 18.研究治療開始前的 4 週內發生過重大創傷性損傷或重大外科手術； 19.在研究治療開始前的 4 週內接受過放射療法 (針對骨轉移的姑息性放射治療除外) 作為癌症療法； 20.在研究治療開始前的 2 週內進行過針對骨轉移的姑息性放射； 21.未解決的來自先前療法之毒性，以下情況除外：第 1 級脫髮及周邊神經病變； 22.無法依從研究及隨訪程序； 23.在篩選前的 5 年內有其他惡性腫瘤歷史，但轉移或死亡風險可忽略不計及/或經治療而具有預期治愈結果 (例如充分治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局限性前列腺癌、原位導管癌或 I 期子宮癌) 的惡性腫瘤除外； 24.需要藥物治療的活動性心室心律不整或鬱血性心衰竭或症狀性冠心病的歷史或當下狀態； 25.臨床上顯著的電解質異常 (例如，低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)； 26.藉由間隔 30 分鐘之至少兩次心電圖證明的先天性長 QT 症候群或 QT 間期用弗里德里西亞公式 (QTcF) 校正 470 ms，或不明原因猝死或長 QT 症候群的家族史； 27.當下接受已知延長 QT 間期的用藥； 28.對抑夫利西製劑成分及紫杉醇有過敏或過敏反應； 29.在研究期間懷孕、哺乳或打算懷孕或生育孩子； 30.有生育能力的女性 (包括彼等已行輸卵管結扎者) 必須在開始研究治療前的 14 天內血清妊娠試驗結果呈陰性。

針對招募患者至第 1 部分 A 組中的特定排除標準： 1.與 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制劑相關的先前顯著毒性史，需要停止治療。患者可能已接受過使用 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制劑的先前治療； 2.與紫杉醇治療相關的先前顯著毒性史，需要停止治療。患者可能已接受過使用紫杉醇的先前治療； 3.在開始研究治療前的 21 天內接受過用化學療法、免疫療法或生物療法作為抗癌療法進行的治療，但以下情況除外：經監管機構批准的激酶抑制劑可在研究治療開始前的至多 2 週使用，前提是任何藥物相關毒性已消退為至多 1 級，並且事先獲得醫學監察員的批准。在研究治療開始前的 3 週內或五個半衰期內使用研究中之劑進行治療，以較短者為準。如果患者已從任何臨床相關毒性中充分恢復並獲得醫學監察員的事先批准，則可以允許更短的清除期。 4.符合以下標準的先前抗癌療法：需要幹細胞支持的高劑量化學治療；對 25% 的含骨髓區域進行照射。

針對招募患者至第 2 部分 A 組中的特定排除標準： 1.與 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制劑相關的先前顯著毒性史，需要停止治療； 2.使用任何 PI3K 特異性抑制劑的先前治療； 3.與紫杉醇治療相關的先前顯著毒性史，需要停止治療。患者可能已接受過使用紫杉醇的先前治療； 4.在開始研究治療前的 21 天內接受過用化學療法、免疫療法或生物療法作為抗癌療法進行的治療，但以下情況除外：經監管機構批准的激酶抑制劑可在研究治療開始前的至多 2 週使用，前提是任何藥物相關毒性已消退為至多 1 級，並且事先獲得醫學監察員的批准；在研究治療開始前的 3 週內或五個半衰期內使用研究中之劑進行治療，以較短者為準； 5.滿足以下標準的先前抗癌療法：需要幹細胞支持的高劑量化學治療；對 25% 的骨髓區域進行照射。

針對招募患者至第 2 部分 B 組的特定排除標準： 1.使用任何 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制劑或者使用任何作用機制為抑制 PI3K/AKT/mTOR 路徑之劑進行的先前治療； 2.在開始研究治療前，任何針對局部晚期或轉移性 HER2 陽性乳癌的先前全身性抗癌治療； 3.當下不受控的高血壓 (收縮壓大於 150 mmHg 或舒張壓大於 100 mmHg) 或不穩定型心絞痛； 4.紐約心臟協會 (NYHA) 分級 II 級或更高級別的鬱血性心衰竭 (CHF) 歷史，或需要治療之嚴重心律不整 (不包括心房震顫或陣發性室上性心跳過速) 歷史； 5.研究治療開始前的 6 個月內的心肌梗塞歷史； 6.在先前使用曲妥珠單抗治療期間或之後，LVEF 下降至低於 40% 的歷史； 7.暴露於累積劑量之阿黴素 (或等效的蒽環類暴露) 360 mg/m² 體表面積或其等效劑量的歷史； 8.症狀性活動性肺病，包括肺炎或間質性肺病； 9.與紫杉醇、曲妥珠單抗或帕妥珠單抗相關的先前顯著毒性史，需要停止治療。

得益於前述說明書及相關圖示呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。

圖 1 顯示藉由量化來自乳房腫瘤株之 ATP 確定的活力 IC ₅₀值：HER2 陽性 PIK3CA 突變型 (n=6)、HER2 陽性 PIK3CA 野生型 (n=4)、HER2 陰性 PIK3CA 突變型 (n=10) 及 HER2 陰性 PIK3CA 野生型(n= 20) 5 天，抑夫利西或阿培利西 (alpelisib) 的濃度遞增。圖 2 顯示來自 KPL-4 (HER2+，PIK3CA H1047R) 異種移植物的腫瘤生長曲線，該異種移植物經媒液、抑夫利西、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、或抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的組合治療。

Claims

一種治療罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者的 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含： (i) 抑夫利西 (inavolisib)； (ii) 曲妥珠單抗 (trastuzumab)； (iii) 帕妥珠單抗 (pertuzumab)；及視情況地 (iv) 紫杉醇，其中該組合療法係在 21 天週期內投予。
一種治療罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者的 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予抑夫利西； b. 在第一 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；及 c. 在第一 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。
一種治療罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者的 HER2 陽性乳癌的方法，該方法包含將組合療法投予該患者，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含： a. 在第一 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； b. 在第一 21 天週期的第 2-21 天 QD 投予抑夫利西； c. 在第一 21 天週期的第 2 天投予曲妥珠單抗； d. 在第一 21 天週期的第 2 天投予帕妥珠單抗；且該給藥方案進一步包含至多五個額外的 21 天週期，該等五個額外的 21 天週期包含： e. 在每個額外的 21 天週期的第 1、8 及 15 天投予紫杉醇； f. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； g. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 h. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。
如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其進一步包含一個或多個額外的 21 天週期，該等一個或多個額外的 21 天週期包含： a. 在每個額外的 21 天週期的第 1-21 天投予抑夫利西； b. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予曲妥珠單抗；以及 c. 在每個額外的 21 天週期的第 1 天投予帕妥珠單抗。
如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中抑夫利西係以 9 mg 之量投予。
如請求項 5 之方法，其中抑夫利西係以 9 mg 的量以口服錠劑投予。
如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中曲妥珠單抗係藉由靜脈內 (IV) 輸注在該第一 21 天週期以 8 mg/kg 之負載劑量投予及在每個額外的 21 天週期以 6 mg/kg 之劑量投予。
如請求項 1 至 7 中任一項之方法，其中帕妥珠單抗係藉由 IV 輸注在該第一 21 天週期以 840 mg 之負載劑量投予及在每個額外的 21 天週期以 420 mg 之劑量投予。
如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中紫杉醇係藉由 IV 輸注在該第一 21 天週期及至多五個額外的 21 天週期以 80 mg/m ²之週劑量投予。
如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中該患者具有 50% 或更高的左心室射出分率 (LVEF)。
如請求項 1 至 10 中任一項之方法，其中該患者具有激素受體陽性 (HR+) 局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌。
如請求項 11 之方法，其中該方法進一步包含將氟維司群 (fulvestrant) 投予該患者。
如請求項 12 之方法，其中氟維司群係藉由肌內 (IM) 輸注以 500 mg 之劑量約每四週投予一次。
如請求項 11 之方法，其中該方法進一步包含將利妥唑 (letrozole) 投予該患者。
如請求項 14 之方法，其中利妥唑係以 2.5 mg 之劑量以口服錠劑每天投予。
一種於罹患局部晚期或轉移性 PIK3CA 突變之 HER2 陽性乳癌之患者體內抑制腫瘤生長或產生/增加腫瘤消退之方法，該方法包含根據如請求項 1 至 15 中任一項之方法將組合療法投予該患者。
一種預防或延遲乳癌對 HER2 靶向療法產生抗性的方法，該方法包含：根據如請求項 1 至 16 中任一項之方法投予包含抑夫利西、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的組合療法。