JP2024501445A - Her2がんの処置のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
HER2陽性がんの処置のための、イナボリシブ(別名GDC-0077)および他のHER2標的療法(例えば、ペルツズマブおよびトラスツズマブ)を含む併用療法;ならびに患者(好ましくは、PIK3CA変異型乳がんを有する患者)におけるHER2陽性(HER2+)がんを処置する方法であって、治療有効量のイナボリシブおよびHER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)を投与することを含む方法が提供される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年12月11日に出願された米国仮特許出願第63/124,495号;2021年3月15日に出願された米国仮特許出願第63/161,153号;2021年6月10日に出願された米国仮特許出願第63/209,302号の利益を主張し;その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年12月11日に出願された米国仮特許出願第63/124,495号;2021年3月15日に出願された米国仮特許出願第63/161,153号;2021年6月10日に出願された米国仮特許出願第63/209,302号の利益を主張し;その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、一般に、PI3K阻害剤であるイナボリシブ(別名GDC-0077)を他のHER2標的療法、例えばペルツズマブおよびトラスツズマブと組み合わせて投与することによる、患者におけるHER2陽性乳がんを含む局所進行性または転移性のPIK3CA変異固形腫瘍の処置に関する。
本発明は、一般に、PI3K阻害剤であるイナボリシブ(別名GDC-0077)を他のHER2標的療法、例えばペルツズマブおよびトラスツズマブと組み合わせて投与することによる、患者におけるHER2陽性乳がんを含む局所進行性または転移性のPIK3CA変異固形腫瘍の処置に関する。
背景
世界的には、乳がんは2番目に一般的な浸潤性悪性腫瘍であり、女性におけるがん関連死亡率の最も一般的な原因であり、転移診断後の5年生存率は約15%である。
世界的には、乳がんは2番目に一般的な浸潤性悪性腫瘍であり、女性におけるがん関連死亡率の最も一般的な原因であり、転移診断後の5年生存率は約15%である。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)は、成長因子受容体およびインテグリンによる活性化の際に、細胞増殖、生残、および移動を制御する脂質キナーゼである。PI3Kは、ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PIP2)のリン酸化を触媒して、AKT/mTOR経路におけるAKTおよび他の成分のリン酸化に関与するセカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PIP3)を生成する。乳がんの最大70%が、いくつかの形態のPI3K/AKT/mTOR経路の分子異常を有する。PI3Kのp110αサブユニットをコードするPIK3CAにおける活性化突然変異は、乳がんおよび固形腫瘍悪性腫瘍において非常に一般的である。
PI3Kαの阻害剤は、ホルモン受容体(HR)陽性、HER2陰性、PIK3CA変異を有する局所進行性または転移性乳がんの患者の処置のために承認または臨床開発されているが、HER2陽性がんの処置のための活性薬剤が依然として必要とされている。
発明の概要
本開示は、HER2過剰発現乳がんを処置するための、イナボリシブ(GDC-0077)とHER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)とを含む併用療法を提供する。
本開示は、HER2過剰発現乳がんを処置するための、イナボリシブ(GDC-0077)とHER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)とを含む併用療法を提供する。
本開示の一態様は、PIK3CA変異HER2陽性(HER2+)乳がんの処置のための、イナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む併用療法を提供する。
本開示はさらに、局所進行性または転移性のPIK3CA変異型(またはPIK3CA変異)HER2陽性乳がんを処置する方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量のイナボリシブまたはその薬学的に許容され得る塩と、HER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)を投与することを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを処置する方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量のイナボリシブまたはその薬学的に許容され得る塩、トラスツズマブおよびペルツズマブを投与することを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを処置する方法であって、処置を必要とする患者に治療有効量のイナボリシブまたはその薬学的に許容され得る塩、トラスツズマブ、ペルツズマブおよびパクリタキセルを投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、患者は、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2+乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者の左室駆出率(LVEF)は50%以上である。いくつかの実施形態では、患者は女性である。
いくつかの実施形態では、患者は、ホルモン受容体陽性(HR+)の局所進行性または転移性PIK3CA変異HER2陽性乳がんを有し、本方法は、患者に内分泌療法(例えば、フルベストラントまたはレトロゾール)を投与することをさらに含む。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異型(またはPIK3CA変異)HER2陽性乳がんの処置において使用するための組合せであって、イナボリシブまたはその薬学的に許容され得る塩と、HER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)とを含む組合せも提供される。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異型(またはPIK3CA変異)HER2陽性乳がんの処置のための医薬の製造における組み合わせの使用であって、イナボリシブまたはその薬学的に許容され得る塩と、HER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)とを含む使用も提供される。
いくつかの実施形態では、イナボリシブ(GDC-0077)は、3、6または9mgの1日用量で投与される。一実施形態では、イナボリシブ(GDC-0077)は、9mgの1日用量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、患者に、イナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む併用療法を投与する工程であって、併用療法が21日間のサイクルにわたって投与される、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異型HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が提供される。
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、前記投薬レジメンが、最大5回の追加の21日間のサイクルをさらに含み、追加の21日間のサイクルは、
e.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
f.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
g.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
h.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態では、前記投薬レジメンが、最大5回の追加の21日間のサイクルをさらに含み、追加の21日間のサイクルは、
e.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
f.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
g.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
h.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、1つ以上の追加の21日間のサイクルをさらに含み、該サイクルは、
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異型(またはPIK3CA変異)HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんの処置における使用のための組合せであって、イナボリシブ、トラスツズマブ、ペルツズマブおよび場合によりパクリタキセルを含む組み合わせも提供され、前記併用療法は21日間のサイクルにわたって投与される。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんの処置において使用するための組み合わせであって、この組み合わせが、
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、組み合わせも提供される。
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、組み合わせも提供される。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんの処置において使用するための組み合わせであって、前記組み合わせが、
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、組み合わせも提供される。
いくつかの実施形態では、前記投薬レジメンが、最大5回の追加の21日間のサイクルをさらに含み、追加の21日間のサイクルは、
e.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
f.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
g.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
h.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、組み合わせも提供される。
いくつかの実施形態では、前記投薬レジメンが、最大5回の追加の21日間のサイクルをさらに含み、追加の21日間のサイクルは、
e.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
f.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
g.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
h.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異型(またはPIK3CA変異)HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置するための医薬の製造における組み合わせの使用であって、前記組み合わせが、イナボリシブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、および場合によりパクリタキセルを含み;前記併用療法が21日間のサイクルにわたって投与される、使用も提供される。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置するための医薬の製造における組み合わせの使用であって、前記組み合わせが、
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、使用も提供される。
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、使用も提供される。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置するための医薬の製造における組み合わせの使用であって、前記組み合わせが、
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、組み合わせも提供される。
いくつかの実施形態では、投薬レジメンが、最大5回の追加の21日間のサイクルをさらに含み、追加の21日間のサイクルは、
e.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
f.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
g.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
h.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、組み合わせも提供される。
いくつかの実施形態では、投薬レジメンが、最大5回の追加の21日間のサイクルをさらに含み、追加の21日間のサイクルは、
e.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
f.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
g.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
h.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
これらの実施形態のいくつかでは、投薬レジメンは、1以上の追加の21日間のサイクルをさらに含み、該サイクルは、
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
これらの実施形態のいくつかでは、イナボリシブは、経口錠剤で9mgの量で投与される、いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、静脈内(IV)注入によって、最初の21日間のサイクルでは8mg/kgの初回用量で、各追加の21日間のサイクルでは6mg/kgの負荷用量で投与される。いくつかの実施形態では、ペルツズマブは、IV注入によって、最初の21日間のサイクルでは840mgの負荷用量で、各追加の21日間のサイクルでは420mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、IV注入によって、最初の21日間のサイクルおよび最大5回の追加の21日間のサイクルでは、週1回80mg/m2の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、ホルモン受容体陽性(HR+)の局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する。これらの実施形態のいくつかでは、方法は、患者にフルベストラント(例えば、筋肉内注入によって500mgの用量で約4週間に1回)またはレトロゾール(例えば、経口錠剤中2.5mgの用量で毎日)を投与することをさらに含む。
さらなる態様では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異型(またはPIK3CA変異)HER2陽性乳がんを有する患者における腫瘍成長を阻害するかまたは腫瘍退縮を生じさせ/増大させる方法であって、本明細書に詳述する方法による併用療法を患者に投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、本明細書に詳述する使用のための組み合わせによる、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者において腫瘍成長を阻害するかまたは腫瘍退縮を生じさせ/増大させるのに使用するための組み合わせが提供される。
別の態様では、本明細書中に詳述される組合せまたは使用による、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者における腫瘍成長を阻害するかまたは腫瘍退縮を生じさせ/増大させるための医薬の製造における組合せの使用が提供される。
HER2標的化療法を含む療法に対する腫瘍(例えば、乳がん)の耐性の発生を予防または遅延させる方法であって、イナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む併用療法を投与することを含む、方法がさらに提供される。いくつかの実施形態では、併用療法は、本明細書中に詳述されるような任意の方法に従って適用される。
HER2標的療法を含む療法に対する腫瘍(例えば、乳がん)の耐性の発生を予防または遅延させるのに使用するための組み合わせであって、前記組み合わせが、イナボリシブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、および場合によりパクリタキセルを含む、組み合わせも提供される。いくつかの実施形態では、上記組合せは、本明細書中に詳述されるような任意の使用に従って適用される。
HER2標的療法を含む療法に対する腫瘍(例えば、乳がん)の耐性の発生を予防または遅延させるための医薬の製造における組み合わせの使用であって、イナボリシブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、および場合によりパクリタキセルを含む組み合わせも提供される。いくつかの実施形態では、上記組合せは、本明細書中に詳述されるような任意の使用に従って適用される。
発明の詳細な説明
定義
「comprise(含む)」、「comprising(含むこと)」、「include(含む)」、「including(含むこと)」、および「includes(含む)」という語は、本明細書および特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、または工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、1つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
定義
「comprise(含む)」、「comprising(含むこと)」、「include(含む)」、「including(含むこと)」、および「includes(含む)」という語は、本明細書および特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、または工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、1つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
「処置する(treat)」および「処置(treatment)」という用語は、治療的治療および予防的または防止的治療の両方を指し、その目的は、所望されない生理学的変化または疾患(がんの増殖、発症または伝播など)を予防または減速(緩和)することである。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患進行の遅延または減速、疾患病態の寛解または緩和、および(部分的か完全かに関わらず)緩解が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味する。処置を必要とする者としては、病態若しくは疾患を既に有する者、および病態若しくは疾患を有する傾向にある者、または病態若しくは疾患を予防する必要がある者が挙げられる。
「治療有効量」という語句は、(i)特定の病気、状態若しくは疾患を治療する、(ii)特定の病気、状態若しくは疾患のうちの1つ以上の症状を減弱させる、改善する、若しくは排除する、または(iii)本明細書に記載の特定の病気、状態若しくは疾患のうちの1つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療有効量の薬剤は、がん細胞の数を減少させる、腫瘍サイズを低下させる、がん細胞の、末梢性臓器への湿潤を阻害する(即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる)、腫瘍転移を阻害する(即ち、ある低度遅くする、かつ、好ましくは停止させる)、腫瘍増殖をある低度阻害する、またはがんと関連する1つ以上の症状をある低度軽減し得る。既存のがん細胞の成長を防止する、および/またはそれらを死滅させ得る程度まで、薬物は、細胞増殖抑制性および/または細胞傷害性であり得る。がん療法に関しては、有効性は、例えば、疾患の進行に対する時間(time to disease progression:TTP)の評価および/または応答速度(response rate:RR)の判定によって測定され得る。
「無増悪期間」または「TTP」とは、ランダム化から客観的な腫瘍の進行までの時間を指す。
「客観的応答率」または「ORR」とは、RECIST v1.1に従って治験責任医師が決定して、≧4週間離れた2回の連続した機会における、完全奏効または部分奏効が確認された患者の割合を指す。
「最良総合応答率」または「BOR」は、RECIST v1.1に従って治験責任医師が決定した、CRまたはPRを有する患者の割合を指す。
「奏効期間」または「DOR」とは、記録された客観的応答の最初の発生から、RECIST v1.1に従って治験責任医師が決定した疾患の進行、または何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方の日付までの時間を指す。
「臨床的有用率」または「CBR」は、RECIST v1.1に従って決定される場合、少なくとも24週間にわたって完全奏効、部分奏効、および/または安定疾患を有する患者の割合を指す。
「全生存期間」または「OS」とは、登録から何らかの原因で死亡するまでの時間を指す。
「疼痛の悪化までの時間(TTD)」は、ランダム化から、Brief Pain Inventory-Short Form(BPI-SF)の「最悪の疼痛」項目でベースラインから≧2ポイント増加した最初の記録までの時間を指す。
「身体機能の悪化までの時間(TTD)」は、ランダム化から、European Organisation for Research and Treatment of CancerのQuality of Life-Core 30 Questionnaire(EORTC QLQ-C30)身体機能スケール(項目1-5)におけるベースラインからの≧10ポイントの減少の最初の記録までの時間を指す。
「役割機能の悪化までの時間(TTD)」は、ランダム化から、EORTC QLQ-C30役割機能スケール(項目6および7)におけるベースラインからの≧10ポイントの減少の最初の記録までの時間を指す。
「全般的健康(GHS)/健康関連の生活の質(HRQoL)の悪化までの時間(TTD)」とは、ランダム化から、EORTC QLQ-30 GHS/HRQoLスケール(項目29および30)でベースラインから≧10ポイントの減少の最初の記録までの時間を指す。
「無増悪生存」または「PFS」とは、登録から、RECIST v1.1を使用して治験責任医師が決定した、最初の記録された疾患の進行の発生または何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方の日付までの時間を指す。
「完全奏効」または「CR」は、全ての標的病変および非-標的病変の消失、ならびに(該当する場合)腫瘍マーカーレベルの正常化を指す。
「部分奏効」、「PR」または「Non-CR/Non-PrD」は、1つ以上の非-標的病変の持続および/または(該当する場合)正常限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持を指す。PRはまた、CR、新しい病変、および非標的病変における明白な進行の不存在下での標的病変の直径の合計の≧30%の減少も指す場合がある。
「進行性疾患」または「PrD」とは、標的病変の直径の合計の≧20%の増加、非標的病変における明白な進行、および/または新しい病変の出現を指す。
「安定疾患」または「SD」とは、CRまたはPRと認定されるのに十分な収縮も、PrDと認定されるのに十分な腫瘍の増殖の増加もないことを指す。
「投与期間」または「サイクル」とは、本明細書に記載される1つ以上の薬剤の投与を含む期間、および本明細書に記載される1つ以上の薬剤の投与を含まない任意の期間を指す。例えば、サイクルは、全長28日間とし得、21日間の1つ以上の薬剤の投与、および7日間の休止期間を含む。「休止期間」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも1つが投与されない期間を指す。一実施形態では、休止期間は、本明細書に記載の薬剤のいずれも投与されない期間を指す。一実施形態では、サイクルは休止期間を含まない。
「投薬レジメン」とは、1回以上のサイクルを含む、本明細書に記載の薬剤の投与期間を指し、各サイクルは、本明細書に記載の薬剤の投与を異なる時間または異なる量で含み得る。
「QD」とは、1日1回の化合物の投与を指す。
「検出」という用語は、直接的および間接的検出を含む、任意の検出手段を含む。
用語「予後」とは本明細書で、例えば、がんなどの腫瘍性疾患の、再発、転移性拡散、および薬剤耐性を含む、がんに起因し得る死または進行の可能性の予測を意味するように用いられる。
用語「予測」(および、「予測する」などの変形)は、本明細書において、患者が、ある薬剤、またはひとまとまりの薬剤に、好ましく、または好ましくなくのいずれかで応答する可能性を意味するように用いられる。一実施形態において、予測は、これらの応答の程度に関係する。別の実施形態において、予測は、患者が、治療、例えば、特定の治療薬、および/若しくは原発腫瘍の手術による除去、並びに/または、がんの再発を伴わない、特定の期間の化学療法による治療の後で生残するか否か、および/またはその確率に関係する。本発明の予測方法は、任意の特定の患者に対する、最も適切な治療様式を選択することにより、臨床的に治療決定を行うために使用し得る。本発明の予測方法は、患者が、例えば、所与の治療薬、若しくは併用、外科的介入、化学療法などの適用を含む、所与の治療レジメンなどの治療レジメンに好ましく応答する可能性があるか否か、または、治療レジメンに続く、患者の長期生残の可能性があるか否かの、予測における有益な手段である。
本発明で使用されるとき、特定の治療薬または治療オプションに対する、用語「耐性の増加」とは、標準用量の薬剤、または標準的な治療プロトコルに対する応答の低下を意味する。
「応答」は、限定されるものではないが、(1)増殖の減速若しくは完全な増殖停止を含む、腫瘍増殖の、ある程度の阻害;(2)腫瘍細胞数の減少;(3)腫瘍サイズの低下;(4)隣接した末梢臓器および/若しくは組織中への腫瘍細胞の湿潤阻害(例えば、低減、減速または完全停止);(5)転移阻害(例えば、低減、減速若しくは完全停止);(6)腫瘍の退縮または排除をもたらし得るが、必ずしももたらす必要のない、抗腫瘍免疫応答の増強;(7)腫瘍に関連する1つ以上の症状のある程度の回復;(8)治療後の生残期間の増加;並びに/または(9)治療後のある時点での死亡率の低下を含む、患者に対する効果を示す任意のエンドポイントを使用して評価し得る。
「バイオマーカー」とは、通常の生物学的プロセス、病原性プロセス、または治療的介入に対する薬理学的応答の指標として、客観的に測定および評価される特徴である。バイオマーカーは、いくつかの種類:予測的、予後的、または薬力学的(PD)であり得る。予想的バイオマーカーは、どの患者が、特定の治療法に応答しやすい、またはその効果を受けやすいかを予測する。予後的バイオマーカーは、患者の病気の経過の可能性を予測し、かつ、治療を誘導し得る。薬力学的バイオマーカーは薬剤活性を確認し、用量および投与スケジュールの最適化を可能にする。
PIK3CA変異またはPIK3CA変異のセットを含むバイオマーカーの状態の「変化」または「調節」は、インビトロまたはインビボで起こるように、薬力学(PD)を確立するのに一般的に用いられる1つ以上の方法(1)生物学的サンプルのゲノムDNAまたは逆転写PCR産物を配列決定することが含まれ、それによって1つ以上の変異が検出される;(2)メッセージレベルの定量またはコピー数の評価による遺伝子発現レベルの評価;(3)リン酸化またはユビキチン化などのタンパク質の分解、安定化、または翻訳後修飾が検出される、免疫組織化学(IHC)、免疫細胞化学、ELISA、または質量分析によるタンパク質の分析を用いた生物学的サンプルの分析によって検出される。
「化学療法剤」とは、作用機序に関係なく、がんの治療で有用な、生物学的(多分子)または化学的(低分子)化合物である。
「添付文書」という用語は、そのような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、および/またはその使用に関する警告を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
本明細書で使用する場合、語句「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容され得る有機または無機塩を意味する。代表的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩(即ち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容され得る塩は、その構造内に複数の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容され得る塩の一部である場合、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容され得る塩は、1若しくは複数の荷電原子および/または1若しくは複数の対イオンを有し得る。
所望の薬学的に許容され得る塩を当該技術分野において入手可能な任意の好適な方法により調製し得る。例えば、遊離塩基を無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など)、または、有機酸(例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えばクエン酸若しくは酒石酸)、アミノ酸(例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば安息香酸若しくはケイ皮酸)、スルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸)など)での処理などである。塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩または許容される塩の形成に一般に適していると考えられる酸は、例えば、P.Stahlら,Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeら,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201 217;Andersonら,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18th版,(1995)Mack Publishing Co.,Easton PA;and in The Orange Book(ウェブサイト上のFood&Drug Administration,Washington,D.C.)によって議論されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれている。
「薬学的に許容され得る」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれを用いて治療されている患者と、化学的および/または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
本明細書で用いられる場合、「相乗的な」という用語は、本明細書で使用する場合、2つ以上の単剤の相加効果よりも効果的な、治療上の組み合わせを意味する。イナボリシブの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、1種以上の化学療法剤との間の相乗的相互作用の決定は、本明細書中に記載されるアッセイから得られる結果に基づく場合がある。これらのアッセイの結果は、組み合わせ指数を入手するために、CalcuSyn(登録商標)ソフトウェアによる、ChouおよびTalalayの併用法、および用量効果分析を用いて、分析し得る(Chou and Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。本発明により提供される組み合わせは、いくつかのアッセイ系で評価されており、データは、’’New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy’’,Academic Press,1987,Chapter 2において、ChouおよびTalalayにより説明されている、抗がん剤間での相乗作用、相加作用、および拮抗を定量化するための標準プログラムを利用して分析し得る。0.8未満の組み合わせ指数は相乗性を示し、1.2より大きい値は拮抗を示し、0.8~1.2の値は相加効果を示す。併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。相乗効果は、活性成分が:(1)同時製剤化され、組み合わせた単位投与製剤で同時に投与または送達され;(2)別々の製剤として交互にまたは並行して送達され;または(3)何らかの他のレジメンによる方法により達成され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ、または個別の丸薬若しくは錠剤中の異なる注射によって逐次的に投与または送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方併用療法においては、2つ以上の活性成分の有効な投薬量は一緒に投与される。併用効果は、BLISS独立モデルおよび最高単剤(HSA)モデルの両方を用いて評価した(Lehar et al.2007,Molecular Systems Biology 3:80)。BLISSスコアは、単剤の増強度を定量化し、0を超えるBLISSスコアは、単純な相加性を上回ることを示唆する。0を上回るHSAは、対応する濃度における、最大の単剤応答を上回る併用効果を示唆する。
臨床化合物
イナボリシブ(別名GDC-0077):
イナボリシブは、強力な経口生物学的製剤であり、臨床段階ではクラスIのPI3Kαアイソフォーム(PI3Kα)の選択的阻害剤であり、他のクラスI PI3Kβ、δ、γアイソフォームに対する生化学的阻害作用は>300-倍弱であり、変異PI3Kを有する腫瘍細胞では野生型(WT)PI3K細胞よりも強力に作用する(Braun,M.ら’’Discovery of GDC-0077:A highly selective inhibitor of PI3K-alpha thatinduces degradation of mutant-p110 alpha protein’’Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-22;Garland,K.ら ’’Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors’’ Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-103;Hong,Rら’’GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies’’2017 San Antonio Breast Cancer Symposium,Dec.5-9 2017,San Antonio,TX,Abstract Publication Number:PD4-14;Edgar,K.ら’’Preclinical characterization of GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development’’Cancer Research77(13 Supplement):Abstract 156・July 2017).)。
イナボリシブ(別名GDC-0077):
イナボリシブは、強力な経口生物学的製剤であり、臨床段階ではクラスIのPI3Kαアイソフォーム(PI3Kα)の選択的阻害剤であり、他のクラスI PI3Kβ、δ、γアイソフォームに対する生化学的阻害作用は>300-倍弱であり、変異PI3Kを有する腫瘍細胞では野生型(WT)PI3K細胞よりも強力に作用する(Braun,M.ら’’Discovery of GDC-0077:A highly selective inhibitor of PI3K-alpha thatinduces degradation of mutant-p110 alpha protein’’Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-22;Garland,K.ら ’’Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors’’ Abstracts of Papers,254th ACS National Meeting&Exposition,Washington,DC,USA,August 20-24,2017,MEDI-103;Hong,Rら’’GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies’’2017 San Antonio Breast Cancer Symposium,Dec.5-9 2017,San Antonio,TX,Abstract Publication Number:PD4-14;Edgar,K.ら’’Preclinical characterization of GDC-0077,a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development’’Cancer Research77(13 Supplement):Abstract 156・July 2017).)。
イナボリシブ、CAS登録番号2060571-02-8,Genentech,Inc.,米国特許第9650393号;名称(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-)イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロパンアミドは、以下の構造を有する:
イナボリシブは、GDC-0077、RG6114、RO7113755、または化学名(2S)-2-[[2-[(4S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d][1,4]ベンゾオキサゼピン-9-イル]アミノ]プロパンアミドとしても知られている。
GDC-0077は、PI3KのATP結合部位に結合することによってその活性を発揮し、それによって膜-結合した4,5-ホスファチジルイノシトールビスホスフェート(PIP2)の3,4,5-ホスファチジルイノシトール三リン酸(PIP3)へのリン酸化を阻害する。PIP2のPIP3へのリン酸化を阻害することにより、AKTおよびpS6の下流活性化が低下し、細胞増殖、代謝、および血管新生の低減がもたらされる。非臨床試験により、GDC-0077が変異p110アルファを特異的に分解し、PIK3CA-変異乳がん細胞株の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、PIK3CA変異を有するヒト乳がん異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖を阻害し、プロテインキナーゼB(pAKT)のリン酸化形態、トレオニン246でリン酸化されたPRAS40(pPRAS40)、およびセリン235/236でリン酸化されたS6RP(pS6RP)を含む下流PI3K経路マーカーを減少させることが実証されている。
トラスツズマブ:
トラスツズマブ(CAS 180288-69-1、HERCEPTIN(登録商標)、huMAb4D5-8、rhuMAb HER2、Genentech)は、組換えDNA由来のIgG1カッパ、モノクローナル抗体であり、HER2の細胞外ドメインに対して細胞ベースアッセイにおいて高親和性で選択的に結合する(Kd=5nM)、マウス抗HER2抗体(4D5)のヒト化形態である(米国特許第5677171号、同5821337号、同6054297号、同6165464号、同6339142号、同6407213号、同6639055号、同6719971号、同6800738号、同7074404号、Coussens et al(1985)Science 230:1132-9、Slamon et al(1989)Science 244:707-12、Slamon et al(2001)New Engl.J.Med.344:783-792).トラスツズマブは、インビトロアッセイおよび動物の両方において、HER2を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されてきた(Hudziak et al(1989)Mol Cell Biol 9:1165-72、Lewis et al(1993)Cancer Immunol Immunother;37:255-63、Baselga et al(1998)Cancer Res.58:2825-2831).Trastuzumab is a mediator of antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC(Lewisら(1993)Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263;Hotalingら(1996)[abstract].Proc.Annual Meeting Am Assoc Cancer Res;37:471;Pegram MD,ら(1997)[abstract].Proc Am Assoc Cancer Res;38:602;Sliwkowskiら(1999)Seminars in Oncology 26(4),Suppl 12:60-70;Yarden Y.およびSliwkowski,M.(2001)Nature Reviews:Molecular Cell Biology,Macmillan Magazines,Ltd.,Vol.2:127-137).
トラスツズマブ(CAS 180288-69-1、HERCEPTIN(登録商標)、huMAb4D5-8、rhuMAb HER2、Genentech)は、組換えDNA由来のIgG1カッパ、モノクローナル抗体であり、HER2の細胞外ドメインに対して細胞ベースアッセイにおいて高親和性で選択的に結合する(Kd=5nM)、マウス抗HER2抗体(4D5)のヒト化形態である(米国特許第5677171号、同5821337号、同6054297号、同6165464号、同6339142号、同6407213号、同6639055号、同6719971号、同6800738号、同7074404号、Coussens et al(1985)Science 230:1132-9、Slamon et al(1989)Science 244:707-12、Slamon et al(2001)New Engl.J.Med.344:783-792).トラスツズマブは、インビトロアッセイおよび動物の両方において、HER2を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されてきた(Hudziak et al(1989)Mol Cell Biol 9:1165-72、Lewis et al(1993)Cancer Immunol Immunother;37:255-63、Baselga et al(1998)Cancer Res.58:2825-2831).Trastuzumab is a mediator of antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC(Lewisら(1993)Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263;Hotalingら(1996)[abstract].Proc.Annual Meeting Am Assoc Cancer Res;37:471;Pegram MD,ら(1997)[abstract].Proc Am Assoc Cancer Res;38:602;Sliwkowskiら(1999)Seminars in Oncology 26(4),Suppl 12:60-70;Yarden Y.およびSliwkowski,M.(2001)Nature Reviews:Molecular Cell Biology,Macmillan Magazines,Ltd.,Vol.2:127-137).
HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)は、HER2過剰発現の転移性乳がん患者の治療薬として1998年に承認された(Baselgaら,(1996)J.Clin.Oncol.14:737-744)、300,000人以上の患者に使用されている(Slamon DJ,ら.N Engl J Med 2001;344:783-92;Vogel CL,ら.J Clin Oncol 2002;20:719-26;Marty M,ら.J Clin Oncol 2005;23:4265-74;Romond EH,ら.T N Engl J Med 2005;353:1673-84;Piccart-Gebhart MJ,ら.N Engl J Med 2005;353:1659-72;Slamon D,ら[abstract].Breast Cancer Res Treat 2006,100(Suppl 1):52)。2006年に、FDAは、HER2陽性のリンパ節陽性乳がんを有する患者のアジュバント治療のために、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセルを含有する治療レジメンの一部として、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ、Genentech Inc.)を承認した。
HERCEPTIN HYLECTA(商標)(トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-oysk)は、トラスツズマブと組換えヒトヒアルロニダーゼ(エンドグリコシダーゼ、皮下流体投与によって投与される組織透過性調整剤)との組み合わせであり、HER2過剰発現乳がんの処置について米国FDAによって承認されている。
ペルツズマブ:
ペルツズマブ(組換えヒト化モノクローナル抗体2C4、rhuMAb2C4、PERJETA(登録商標)、Genentech,Inc.、サウスサンフランシスコとしても公知)は、HER二量体化阻害剤(HDI)として知られる新しいクラスの薬剤の最初のものであり、HER2が他のHER受容体と活性ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成する能力を阻害するように機能する(例えば、EGFR/HER1、HER2、HER3およびHER4)。例えば、HarariおよびYarden Oncogene 19:6102-14(2000);YardenおよびSliwkowski.Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37(2001);Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9(2003);Choら.Nature 421:756-60(2003);ならびにMalikら.Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7(2003)を参照されたい。
ペルツズマブ(組換えヒト化モノクローナル抗体2C4、rhuMAb2C4、PERJETA(登録商標)、Genentech,Inc.、サウスサンフランシスコとしても公知)は、HER二量体化阻害剤(HDI)として知られる新しいクラスの薬剤の最初のものであり、HER2が他のHER受容体と活性ヘテロ二量体またはホモ二量体を形成する能力を阻害するように機能する(例えば、EGFR/HER1、HER2、HER3およびHER4)。例えば、HarariおよびYarden Oncogene 19:6102-14(2000);YardenおよびSliwkowski.Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37(2001);Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9(2003);Choら.Nature 421:756-60(2003);ならびにMalikら.Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7(2003)を参照されたい。
PERJETA(登録商標)(ペルツズマブ)は、進行期または後期(転移性)のHER2陽性乳がんを有する患者の処置について2012年に承認された。2013年9月30日に、米国食品医薬品局は、手術(ネオアジュバント療法)前の初期乳がん(EBC)患者の完全な処置レジメンの一部として、PERJETA(登録商標)(ペルツズマブ)を早期承認した。PERJETA(登録商標)は、乳がんのネオアジュバント処置についての最初のFDA承認薬である。
PHESGO(登録商標)(ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびヒアルロニダーゼ-zzxf)は、皮下注射用のヒアルロニダーゼを有するペルツズマブおよびトラスツズマブの固定用量の組み合わせを含有し、早期および転移性のHER2陽性乳がんの処置について2020年に米国FDAによって承認されている。PHESGOは、静脈内(IV)化学療法と組み合わせた皮下(SC;皮下)注射によって投与し得る。
ペルツズマブは、細胞増殖停止およびアポトーシスをもたらし得るPI3Kを含む主要なシグナル経路を介してリガンドによって開始される細胞内シグナル伝達を阻害する。さらに、トラスツズマブとペルツズマブはどちらも抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介する。全体として、ペルツズマブおよびトラスツズマブとの組み合わせは、左心室収縮機能不全の有意な増加なしに、十分に忍容性である。
フルベストラント:
フルベストラントは、比較的よく耐容性のあるHR+乳がんを有する閉経後患者に対する、ERアンタゴニストおよび効果的な処置である。GDC-0077およびフルベストラントについて予想される毒性は重複していない。これらの内分泌療法は作用機序が異なり、PK特性も異なり、イナボリシブとの薬物-薬物相互作用(DDI)の可能性も異なるので、レトロゾールおよびフルベストラントの両方と組み合わせてGDC-0077を試験することが重要である。
フルベストラントは、比較的よく耐容性のあるHR+乳がんを有する閉経後患者に対する、ERアンタゴニストおよび効果的な処置である。GDC-0077およびフルベストラントについて予想される毒性は重複していない。これらの内分泌療法は作用機序が異なり、PK特性も異なり、イナボリシブとの薬物-薬物相互作用(DDI)の可能性も異なるので、レトロゾールおよびフルベストラントの両方と組み合わせてGDC-0077を試験することが重要である。
フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca,CAS登録番号.129453-61-8)は、抗エストロゲン療法の後に病気が進行する閉経後女性における、ホルモン受容体陽性(HR+)転移性乳がんの治療に関して、FDAにより認可されている(Kansra(2005)Mol Cell Endocrinol 239(1-2):27-36;Flemmingら(2009)Breast Cancer Res Treat.May;115(2):255-68;Valachisら(2010)Crit Rev Oncol Hematol.Mar;73(3):220-7)。フルベストラントは、アゴニスト効果を有しないエストロゲン受容体(ER)アゴニストであり、エストロゲン受容体を下方制御、および分解する両方により作用する(Croxtall(2011)Drugs 71(3):363-380)。フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体下方制御因子(SERD)でもある。
フルベストラントは、(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]ノニル}エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,17-ジオールという名前であり、以下の構造を有する:
フルベストラントは、ER結合に関してエストロゲンと直接競合し、タモキシフェンの部分的作動薬性を欠いている、可逆的ステロイド性ERアンタゴニストのクラスに属している。ERに結合すると、フルベストラントはエストロゲンシグナル伝達を遮断し、ERタンパク質の分解を増加させる。ERに対するフルベストラントの親和性は、タモキシフェンの親和性より約100倍大きい(Howellら.(2000)Cancer 89:817-25)。フルベストラント(毎月1回250mg)は、2002年にFDAにより、および2004年にEMAにより、抗エストロゲン治療後に病気が進行する閉経後女性における、HR陽性MBCの治療に関して認可された。多施設第三相試験において、フルベストラントは、第二選択設定において、アナストロゾール(非ステロイド性AI)に少なくとも等価であることが発見された(Howell et al.(2002)J Clin Oncol 20:3396-3403;Osborne CK,et al(2002)J Clin Oncol 20:3386-95)。フルベストラントは、進行した乳がんの第一ラインの治療のためのタモキシフェンとしてもまた活性であり(Howell et al.(2004)J Clin Oncol 22:1605-1613)、AI後転移性疾患設定において、非ステロイド性AIエクセメスタンの活性レベルと同様の、患者の活性レベルを示す(Chia et al.(2008)J Clin Oncol 26:1664-1670)。多用量のフルベストラント(毎月1回500mg)は、臨床的有用率(CBR)および全体の総合応答率の観点で、少なくともアナストロゾールと同様に効果的であることが示されており、また、進行したHR陽性乳がんを有する女性の第一ラインの治療に関して、有意により長い無増悪期間と関連していることが示されている(Robertson et al.(2009)J Clin Oncol 27:4530-4535)。500mgで処置した、ER陽性の進行性乳がんを有する女性と、250mgで治療した患者における、優れた無増悪生存期間(PFS)を、多用量のフルベストラントは最近示した(Di Leo et al.(2010)J Clin Oncol 28:4594-4600)。フルベストラント(250mgおよび500mg)は、これらの研究において十分な耐容性を有し、タモキシフェンよりも低いエストロゲン効果を生み出し、AIアナストロゾールより少ない関節痛をもたらした(Osborne et al.(2002)J Clin Oncol 20:3386-3395)。これらの結果により、病気がAIによる治療後に拡大した閉経後女性に対して、(2010年に)米国および欧州連合で現在認可された推奨用量として、月に1回の、500mgのフルベストラント投与の認可がもたらされた。フルベストラントは、進行性乳がんを有する患者に対する重要な治療オプションであり、そのために、本研究における適切な対照療法と考えられることを、これらの研究は示す。
レトロゾール:
レトロゾールは、比較的よく耐容性のあるHR+乳がんを有する閉経後患者に対する、効果的な治療である。イナボリシブおよびレトロゾールについて予想される毒性は重複していない。レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis Pharm.)は、手術後のホルモン応答性乳がんに対する経口非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である(Bhatnagarら(1990)J.Steroid Biochem.and Mol.Biol.37:1021;Liptonら(1995)Cancer75:2132;Goss,P.E.およびSmith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2:249-260;Langら(1993)The Journal of Steroid Biochem.and Mol.Biol.44(4-6):421-8;欧州特許第236940号;米国特許第4978672号)。)FEMARA(登録商標)は、閉経後女性においてホルモン受容体陽性(HR+)である、または、未知の受容体状態を有する、局所または転移性乳がんの処置に対してFDAにより認可されている。
レトロゾールは、比較的よく耐容性のあるHR+乳がんを有する閉経後患者に対する、効果的な治療である。イナボリシブおよびレトロゾールについて予想される毒性は重複していない。レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis Pharm.)は、手術後のホルモン応答性乳がんに対する経口非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である(Bhatnagarら(1990)J.Steroid Biochem.and Mol.Biol.37:1021;Liptonら(1995)Cancer75:2132;Goss,P.E.およびSmith,R.E.(2002)Expert Rev.Anticancer Ther.2:249-260;Langら(1993)The Journal of Steroid Biochem.and Mol.Biol.44(4-6):421-8;欧州特許第236940号;米国特許第4978672号)。)FEMARA(登録商標)は、閉経後女性においてホルモン受容体陽性(HR+)である、または、未知の受容体状態を有する、局所または転移性乳がんの処置に対してFDAにより認可されている。
パクリタキセル:
パクリタキセルは、単剤療法として、または他の抗がん剤と組み合わせて、いくつかの種類のがん(例えば、卵巣がん、乳がん、肺がんなど)の処置のために承認された化学療法薬である。パクリタキセルは、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α、4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタックス-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13エステルと命名され、以下の構造を有する。
パクリタキセルは、単剤療法として、または他の抗がん剤と組み合わせて、いくつかの種類のがん(例えば、卵巣がん、乳がん、肺がんなど)の処置のために承認された化学療法薬である。パクリタキセルは、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α、4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタックス-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13エステルと命名され、以下の構造を有する。
併用療法
ヒト上皮成長因子受容体2陽性(HER2+)乳がんでは、活性化変異および他の異常形態のPI3K/AKT/mTOR経路の調節不全が、HER2標的療法に対する耐性の可能性のある機構として同定されている。したがって、HER2経路の継続的な阻害は、PI3K/AKT/mTOR経路の共標的化と共に、HER2標的療法に対する感受性を回復させ得る。トラスツズマブおよびペルツズマブにPI3K阻害剤を追加することにより、PIK3CA変異HER2+乳がん患者の転帰が改善され得る。
ヒト上皮成長因子受容体2陽性(HER2+)乳がんでは、活性化変異および他の異常形態のPI3K/AKT/mTOR経路の調節不全が、HER2標的療法に対する耐性の可能性のある機構として同定されている。したがって、HER2経路の継続的な阻害は、PI3K/AKT/mTOR経路の共標的化と共に、HER2標的療法に対する感受性を回復させ得る。トラスツズマブおよびペルツズマブにPI3K阻害剤を追加することにより、PIK3CA変異HER2+乳がん患者の転帰が改善され得る。
イナボリシブ(GDC-0077)とHER2標的療法とを含む組み合わせまたは併用療法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、HER2標的療法は、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブの組み合わせである。一実施形態では、組み合わせまたは併用療法は、イナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む。一実施形態では、組み合わせまたは併用療法はヒアルロニダーゼをさらに含む。一実施形態では、組み合わせまたは併用療法は、イナボリシブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-oysk、ならびにペルツズマブを含む。一実施形態では、組み合わせまたは併用療法は、イナボリシブ、ペルツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-zzxfを含む。
本明細書に記載される組合せまたは併用療法は、適用のための1つ以上の薬剤を含むキットとして提供し得る。一実施形態では、キットは、イナボリシブおよびトラスツズマブを含む。一実施形態では、キットは、イナボリシブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-oyskを含む。一実施形態では、キットは、イナボリシブおよびペルツズマブを含む。別の実施形態では、キットは、イナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む。別の実施形態では、キットは、イナボリシブと、トラスツズマブおよびペルツズマブの固定用量合剤を含む。別の実施形態では、キットは、イナボリシブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびヒアルロニダーゼ-zzxfを含む。一実施形態では、本明細書に記載の組み合わせまたは併用療法の薬剤は、投与準備ができた形態でキットに供給される。本明細書に記載のキットは、添付文書などの指示書を含み得る。一実施形態では、説明書は添付文書であり、キット内の各薬剤に対して1つである。
本明細書に記載の医薬組成物または併用療法と、乳がんの治療に使用するための説明書とを含む、本明細書に詳述する方法を実施するためのキットをさらに提供する。
キットは、一般に、適切な包装を備える。キットは、本明細書中に記載される任意の医薬組成物を含む1つ以上の容器を含み得る。各成分(1種より多くの成分が存在する場合)は別個の容器中に梱包し得、または交叉反応性および保存可能期間が許容する場合には、いくつかの成分が1つの容器中で組み合わせ得る。キットの1つまたは複数の成分は無菌であり得、および/または無菌の包装内に含有され得る。
方法
HER2の過剰発現は、転移性乳がんにおける重要な予後予測バイオマーカーである(Paulettiら.2000)。1L HER2+mBC患者におけるペルツズマブを含むか、または含まないトラスツズマブ+ドセタキセルの第III相試験では、免疫組織化学による中央値より上(高)のHER2タンパク質発現およびqRT-PCR(定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応)による中央値より上(高)のHER2 mRNA発現が、この患者集団におけるより良好な予後と有意に関連していた(それぞれHR0.83[p=0.05]およびHR0.77[p=0.008])(Baselgaら.2014)。HER2発現患者においても、PIK3CA変異の頻度が高いことが観察され、PIK3CA変異の有病率に差がある。PIK3CA変異は、IHCによって腫瘍が強い均質なHER2発現を有した患者の数(24%)と比較して、腫瘍が限局性の不均一なHER2発現を有した患者の数(42%)のほぼ2倍で観察される(Perezら.2019)。したがって、変異PI3Kα阻害剤とHER2標的療法との組み合わせでHER2+乳がんを処置することが有益である。
HER2の過剰発現は、転移性乳がんにおける重要な予後予測バイオマーカーである(Paulettiら.2000)。1L HER2+mBC患者におけるペルツズマブを含むか、または含まないトラスツズマブ+ドセタキセルの第III相試験では、免疫組織化学による中央値より上(高)のHER2タンパク質発現およびqRT-PCR(定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応)による中央値より上(高)のHER2 mRNA発現が、この患者集団におけるより良好な予後と有意に関連していた(それぞれHR0.83[p=0.05]およびHR0.77[p=0.008])(Baselgaら.2014)。HER2発現患者においても、PIK3CA変異の頻度が高いことが観察され、PIK3CA変異の有病率に差がある。PIK3CA変異は、IHCによって腫瘍が強い均質なHER2発現を有した患者の数(24%)と比較して、腫瘍が限局性の不均一なHER2発現を有した患者の数(42%)のほぼ2倍で観察される(Perezら.2019)。したがって、変異PI3Kα阻害剤とHER2標的療法との組み合わせでHER2+乳がんを処置することが有益である。
全てのPI3Kα阻害剤が等しいわけではない。イナボリシブ(GDC-0077)は、臨床的に重要な別のPI3Kα阻害剤アルペリシブ(別名BYL719)よりもHER2+PIK3CA変異がん細胞の増殖を阻害するのに特に有利である。イナボリシブおよびアルペリシブの有効性を比較する試験において、結果は、HER2増幅細胞株(平均IC50値の差は約20倍)対HER2陰性細胞株(2つの阻害剤の差は6倍)におけるイナボリシブおよびアルペリシブの感度の有意差があることを示した。両阻害剤は、HER2の状態にかかわらず、PIK3CA-WT細胞株において分化しなかった。
HER2陽性がんを処置する方法を本明細書中に提供する。一実施形態では、上記方法は、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを、イナボリシブおよびHER2標的化療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)を含む併用療法を患者に投与することによって処置することを含む。
患者の局所進行性または転移性のPIK3CA変異型(またはPIK3CA変異)HER2陽性乳がんを処置する方法であって、治療有効量のイナボリシブ(GDC-0077)またはその薬学的に許容され得る塩と、HER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)とを投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態では、HER2標的療法はトラスツズマブを含む。いくつかの実施形態では、HER2標的療法はトラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-oyskを含む。いくつかの実施形態では、HER2標的療法はペルツズマブを含む。いくつかの実施形態では、HER2標的療法はトラスツズマブおよびペルツズマブを含む。いくつかの実施形態では、HER2標的療法は、トラスツズマブおよびペルツズマブの固定用量の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、HER2標的療法は、ペルツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-zzxfを含む。いくつかの実施態様では、本方法は、パクリタキセルを投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、前記患者に、イナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む併用療法を投与する工程であって、前記併用療法が21日間のサイクルにわたって投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、併用療法はパクリタキセルをさらに含む。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で患者に投与される、方法が提供される。
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で患者に投与される、方法が提供される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、1つ以上の追加の21日間のサイクルをさらに含み、該サイクルは、
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、方法が提供される。
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で投与される、方法が提供される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、1回以上の追加の21日間のサイクル(例えば、1回、2回、3回、4回または5回の追加の21日間のサイクル)をさらに含み、該サイクルは、
a.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
患者において観察された用量制限毒性(DLT)に応じて、イナボリシブは6/1または5/2の投薬レジメンで投与され得る。イナボリシブは、1週間に6日間投与し、1日休薬するか、または1週間に5日間投与し、2日休薬する。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~7日目、9~14日目および16~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で患者に投与される、方法が提供される。
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~7日目、9~14日目および16~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で患者に投与される、方法が提供される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、1回以上の追加の21日間のサイクル(例えば、1回、2回、3回、4回または5回の追加の21日間のサイクル)をさらに含み、該サイクルは、
a.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの2~7日目、9~14日目および16~21日目にイナボリシブを投与すること;
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの2~7日目、9~14日目および16~21日目にイナボリシブを投与すること;
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの3~7日目、10~14日目および17~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で患者に投与される、方法が提供される。
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの3~7日目、10~14日目および17~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与することを含む投薬レジメンを含む併用療法で患者に投与される、方法が提供される。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、1回以上の追加の21日間のサイクル(例えば、1回、2回、3回、4回または5回の追加の21日間のサイクル)をさらに含み、該サイクルは、
a.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの3~7日目、10~14日目および17~21日目にイナボリシブを投与すること;
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの3~7日目、10~14日目および17~21日目にイナボリシブを投与すること;
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
d.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
パクリタキセル、イナボリシブ、ペルツズマブおよびトラスツズマブを含む最大6サイクルの併用療法(導入療法)を受けた後、患者は、疾患の進行または許容できない関連毒性が生じるまで、イナボリシブ、ペルツズマブおよびトラスツズマブを含む(パクリタキセルを含まない)併用療法(維持療法)の追加サイクルを受け続ける場合がある。維持療法中、HR陽性/HER2陽性転移性乳がん患者は、内分泌療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)で処置され得る。
これらの実施形態のいくつかでは、本方法は、本明細書に詳述する最初の21日間のサイクルおよび本明細書に詳述する最大で5回の追加の21日間のサイクルを含むレジメンでパクリタキセル、イナボリシブ、ペルツズマブおよびトラスツズマブを含む誘導療法を患者に投与することを含み、レジメンでイナボリシブ、ペルツズマブおよびトラスツズマブ(パクリタキセルを含まない)を含む維持療法をさらに含み、維持療法は、
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与することを含む。
一実施形態では、この方法は、イナボリシブとHER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)とを含む併用療法を含む。一実施形態では、この方法は、本明細書中に記載される投薬レジメンに従って投与されるイナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む併用療法を含む。一実施形態では、この方法は、本明細書中に記載される投薬レジメンに従って投与されるパクリタキセル、イナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む併用療法を含む。
さらなる態様では、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者において腫瘍成長を阻害するか、または腫瘍退縮を生じさせ/増大させる方法であって、本明細書に詳述する方法による併用療法を患者に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書に記載の薬剤は、添付文書に従って投与し得る。本明細書に記載の方法の一実施形態では、薬剤は、本明細書に記載の有効量で投与し得る。いくつかの実施形態では、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブは、適用可能な場合、承認された投与経路によってその承認された用量で投与される。
本明細書に詳述される併用療法における薬剤は、同時にまたは連続的に投与され得る。併用療法のトリプレットのうちの2つを同時に適用し得、第3の薬剤を前または後に投与し得る。例えば、本明細書中に記載される方法の一実施形態では、イナボリシブの投与は、別の薬剤(例えば、ペルツズマブまたはトラスツズマブ)の投与の前に行われる。本明細書中に記載される方法の一実施形態では、最初にイナボリシブが投与され、続いてペルツズマブが投与され、次いでトラスツズマブが投与される。別の実施形態では、イナボリシブは、ペルツズマブとトラスツズマブとの固定用量の組み合わせ、例えば、ペルツズマブとトラスツズマブとヒアルロニダーゼ-zzxfとの固定用量の組み合わせの前または後に投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、本明細書に詳述されるように、三重併用療法が任意の順序で投与される前に投与される。
いくつかの実施形態では、イナボリシブは、3、6または9mgの量で、例えば、1つ以上の経口錠剤で投与される。いくつかの実施形態において、イナボリシブは、9mgの1日用量で経口投与される。これらの実施形態のいくつかでは、イナボリシブは、経口錠剤で9mgの量で投与される、いくつかの実施形態では、イナボリシブは、例えば、1以上の経口錠剤で6mgの1日用量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、トラスツズマブは静脈内(IV)注入によって投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、最初の21日間のサイクルでは8mg/kgの負荷用量で投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、各追加のサイクルでは6mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは皮下(SC)注射によって投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、ヒアルロニダーゼ-oyskとともに皮下(SC)注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、ペルツズマブは静脈内(IV)注入によって投与される。いくつかの施形態では、ペルツズマブは、最初の21日間のサイクルでは840mgの負荷用量で投与される。いくつかの実施形態では、ペルツズマブは、各追加のサイクルでは840mgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ペルツズマブは皮下(SC)注射によって投与される。いくつかの実施形態では、ペルツズマブは、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ-zzxfとともに皮下(SC)注射によって投与される。
いくつかの実施形態では、パクリタキセルは静脈内(IV)注入によって投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、80mg/m2の週1回用量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、80mg/m2の週1回用量で静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、イナボリシブは、9mgの量で、例えば、経口錠剤で投与される。いくつかの実施形態では、トラスツズマブは、静脈内(IV)注入によって、最初の21日間のサイクルでは8mg/kgの負荷用量で、各追加の21日間のサイクルでは6mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ペルツズマブは、IV注入によって、最初の21日間のサイクルでは840mgの負荷用量で、各追加の21日間のサイクルでは420mgの用量で投与される。
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、21日間のサイクルを含む投薬レジメンに従って投与される本明細書に記載の併用療法を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初の21日間のサイクルとそれに続く追加の21日間のサイクルとを含む投薬レジメンに従って投与される本明細書に記載の併用療法を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載の方法は、最初の21日間のサイクルとそれに続く2~30回の追加の21日間のサイクルとを含む投薬レジメンに従って、または疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで投与される本明細書中に記載の併用療法を含む。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初の21日間のサイクルとそれに続く最大5回の追加の21日間のサイクルとを含む投薬レジメンに従って、または疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで投与される本明細書に記載の導入療法を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、最初の21日間のサイクルとそれに続く最大5回の追加の21日間のサイクルとを含む投薬レジメンに従って投与される本明細書に記載の導入療法、および1回以上の追加の21日間のサイクル(例えば、最大30回の追加の21日間のサイクル)を含む投薬レジメンに従って、または疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで投与される本明細書に記載の維持療法を含む。
組み合わせの有効性を、無増悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)、客観的奏効率(ORR)および他の関連する臨床成績の関数として測定する。
いくつかの実施形態では、患者は、PIK3CA変異体、HER2陽性、局所進行性または転移性乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、組織学的に実証された局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2+乳がんを有する女性患者である。患者のホルモン受容体の状態は、陽性または陰性であり得る。いくつかの実施形態では、患者は、ホルモン受容体陽性(HR+)の局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、ホルモン受容体陰性(HR-)、局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、88位、106位、111位、118位、345位、420位、453位、542位、545位、546位、1043位、1047位および1049位のうちの1つまたは複数に突然変異を有する突然変異PIK3CAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、H1047、E545、E542、Q546、N345、C420、M1043、G1049、E453、K111、G106、G118、およびR88のうちの1つまたは複数の突然変異を有する突然変異PIK3CAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D、およびR88Qからなる群より選択される1つまたは複数の突然変異を含有する突然変異PIK3CAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、E542K、E545K、Q546R、H1047LおよびH1047Rからなる群より選択される1つまたは複数の突然変異を含有する突然変異PIK3CAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y、E545A/D/G/K/L/Q/R/V、E542A/D/G/K/Q/R/V、Q546E/H/K/L/P/R、N345D/H/I/K/S/T/Y、C420R、M1043I/T/V、G1049A/C/D/R/S、E453A/D/G/K/Q/V、K111N/R/E、G106A/D/R/S/V、G118D、およびR88Qからなる群から選択されるPIK3CA突然変異を発現する乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、H1047R/Y/L、E542K、E545K/D/G/A、Q546K/R/E/L、N345K、C420R、G1049R、R88Q、およびM1043Iからなる群から選択されるPIK3CA変異体を発現する乳がんを有する。いくつかの実施形態では、患者は、E542K、E545K、Q546R、H1047LおよびH1047Rからなる群から選択されるPIK3CA突然変異を発現する乳がんを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、E542K、E545K、Q546R、H1047LおよびH1047Rからなる群より選択される1つの突然変異と、第2の突然変異型(例えば、E453Q/K、E726KおよびM1043L/Iから選択される第2の突然変異)とを含む突然変異PIK3CAを有する。いくつかの実施形態では、患者は、E542K+E453Q/K,E542K+E726K,E542K+M1043L/I;E545K+E453Q/K,E545K+E726K,E545K+M1043L/I;H1047R+E453Q/K,およびH1047R+E726Kからなる群より選択される二重の突然変異を発現するPIK3CA突然変異を発現する乳がんを有する。
PIK3CA突然変異の腫瘍状態は、血液の中央試験または血液若しくは腫瘍組織の地域試験のいずれかによって評価し得る。いくつかの実施形態では、適格なPIK 3 CA変異を同定するための中心的検査は、Foundation Medicine,Inc.で行われるFoundationOne Liquid Clinical Trial Assayである。いくつかの実施形態では、血液または腫瘍組織の局所試験は、CLIA-認定または同等の検査室での試験依頼者の事前承認されたPCRまたはNGS-ベースのアッセイを使用して行われる。
腫瘍のHER2状態は、公知の方法、例えば、HER2タンパク質過剰発現の検出のためのFDA承認試験およびHER2遺伝子増幅を使用して、腫瘍標本中のHER2タンパク質過剰発現および/またはHER2遺伝子増幅によって評価し得、好ましくは、熟練度が実証された実験室によって乳がんに特異的なFDA承認試験を使用して実施される。HER2+は、(i)3+のHER2 IHCスコア;(ii)2.0以上のデュアルプローブISH HER2/CEP17比を伴う2+のHER2 IHCスコア(好ましい);(iii)HER2遺伝子増幅の存在を示す蛍光、発色または銀ISH試験;または(iv)局所臨床ガイドラインによるHER2+と定義する。
いくつかの実施形態では、患者は、組織学的に実証された局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2+乳がんを有する女性患者である。いくつかの実施形態では、患者は、3以上のHER2 IHCスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、2.0以上(好ましい)のデュアルプローブISH HER2/CEP17比を伴う2以上のHER2 IHCスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、HER2遺伝子増幅の存在を示す蛍光、発色または銀ISH試験を有する。いくつかの実施形態では、患者は、局所臨床ガイドラインに基づき、HER2+である。いくつかの実施形態では、患者は、140mg/dL以下の空腹時グルコースレベルを有する。いくつかの実施形態では、患者は、7%未満のグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)レベルを有する。いくつかの実施形態では、患者の左室駆出率(LVEF)は50%以上である。LVEFは、心エコー検査(ECHO)(好ましい)またはマルチゲート収集(MUGA)スキャンのいずれかによって測定し得る。いくつかの態様では、患者は、以前のHER2標的療法(例えば、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブ)を受けており、以前のHER2標的療法(例えば、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブ)に関連すると評価された毒性のために、以前のHER2標的療法(例えば、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブ)を中止していない。
患者は、HR+またはHR-乳がんを有し得る。HR+は、1%以上の細胞におけるERの発現、または局所臨床ガイドラインによるHR+として定義される。HR-は、1%未満の細胞におけるERの発現、または局所臨床ガイドラインによりHRと定義される。HR+乳がんを有する患者は、内分泌療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)で処置し得、閉経前または閉経期の患者もまた、治験責任医師の裁量でLHRHアゴニスト療法で処置し得る。
いくつかの実施形態では、患者は、HR+の局所進行性または転移性PIK3CA変異HER2+乳がんを有し、処置方法は、患者に、イナボリシブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、および内分泌療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を含む併用療法を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、患者のHR+局所進行または転移性PIK3CA変異HER2+乳がんを処置する方法であって、治療有効量のイナボリシブまたはその薬学的に許容され得る塩、トラスツズマブ、ペルツズマブ、および内分泌療法(例えば、レトロゾールまたはフルベストラント)を患者に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、内分泌療法は、その承認されたラベルに従って投与されるレトロゾールであり、例えば、経口錠剤で2.5mgの用量で毎日投与される。いくつかの実施形態では、内分泌療法は、その承認されたラベルに従って投与されるフルベストラントであり、例えば、およそ4週間に1回、500mgの用量で筋肉内(IM)注入によって投与される。
本明細書に記載される方法の一実施形態では、患者は、本明細書に記載される併用療法の適用前に、1つ以上のがん療法で処置されている。本明細書に記載の方法の一実施形態では、以前の療法はHER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の患者は、HER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)で以前に治療されていない。
本明細書中に記載される方法の一実施形態では、患者は、1つ以上のがん治療(例えば、トラスツズマブまたはペルツズマブなどのHER2標的療法)に対して抵抗性である本明細書中に記載される乳がんを有する。本明細書に記載される方法の一実施形態では、がん療法に対する耐性は、がんの再発または難治性のがんを含む。再発とは、治療後の発症元の部位または新たな部位におけるがんの再現を指し得る。本明細書に記載される方法の一実施形態では、がん療法に対する耐性は、抗がん療法による処置中のがんの進行を含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がん療法に対する耐性は、処置に応答しないがんを含む。がんは、治療開始時に耐性を示し得るか、または治療中に耐性を示すようになり得る。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、がんは、初期段階にあるか、または後期段階にある。
イナボリシブとHER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)との同時投与は、HER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)に対する腫瘍(例えば、乳がん)の耐性の発生を予防または遅延させ得る。したがって、本明細書に詳述する併用療法を投与することを含む、HER2標的療法(例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、またはトラスツズマブとペルツズマブとの組み合わせ)を含む療法に対する腫瘍(例えば、乳がん)の耐性の発生を予防または遅延させる方法が提供される。いくつかの態様では、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブを含む療法に対する腫瘍(例えば、乳がん)の耐性の発現を予防または遅延させる方法であって、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブを含む併用療法、またはイナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む併用療法を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、併用療法は、本明細書中に詳述されるような任意の方法に従って適用される。
バイオマーカー
乳がんは、分子シグネチャーと多種多様な突然変異プロファイルとによって定義される多くの異なるサブタイプを有する異質性疾患である。一実施形態では、患者をPIK3CA/AKT1/PTEN変化状態について試験し得る。一実施形態では、本明細書中に記載される患者は、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)突然変異、PTEN発現の喪失、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットα(PIK3CA)突然変異、プロテインキナーゼBα(AKT1)突然変異、またはそれらの組み合わせの1つまたは複数について試験され得る。一実施形態では、PTEN発現の喪失は、ヘミ接合性またはホモ接合性である。別の実施形態では、試験治療の安全性および有効性と相関している可能性のある要因を特定するために、本明細書に記載される患者のサンプルを、追加のバイオマーカーについて評価し得る。
乳がんは、分子シグネチャーと多種多様な突然変異プロファイルとによって定義される多くの異なるサブタイプを有する異質性疾患である。一実施形態では、患者をPIK3CA/AKT1/PTEN変化状態について試験し得る。一実施形態では、本明細書中に記載される患者は、ホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)突然変異、PTEN発現の喪失、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3-キナーゼ触媒サブユニットα(PIK3CA)突然変異、プロテインキナーゼBα(AKT1)突然変異、またはそれらの組み合わせの1つまたは複数について試験され得る。一実施形態では、PTEN発現の喪失は、ヘミ接合性またはホモ接合性である。別の実施形態では、試験治療の安全性および有効性と相関している可能性のある要因を特定するために、本明細書に記載される患者のサンプルを、追加のバイオマーカーについて評価し得る。
本明細書に記載される方法の一実施形態では、NGS、全ゲノム配列決定(WGS)、他の方法、またはそれらの組合せを、本明細書に記載される患者に由来する血液サンプルおよび腫瘍組織から得られたDNAに使用し得る。このようなサンプルを分析して、治験薬への反応を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、治験薬に対する獲得耐性に関連する、または疾患生物学の知識および理解を高め得る、生殖系列(例えば、BRCA1/2)および体細胞の変化を特定し得る。本明細書中に記載される方法の別の実施形態において、本明細書中に記載される患者は、PI3K/Aktシグナル伝達の活性化(例えば、PIK3CAまたはAKT1における活性化突然変異)、並びに、PTEN(例えば、本明細書中に提供される)における変化によって特徴づけられるがんを有する場合がある。別の実施形態では、PIK3CA/AKT1/PTENが変化した腫瘍状態は、NGSアッセイ(例えば、Foundation Medicine,Inc.[FMI])を使用して決定される。保管組織におけるPIK3CA/AKT1/PTENが変化した状態のレビューおよび応答測定は、継続的に実施し得る。本明細書で提供されるバイオマーカー(例えばPTEN)の発現は、例えば免疫組織化学(IHC)などの当技術分野で公知の技術を使用して測定し得る。
循環腫瘍DNA(ctDNA)は、上皮がんを有するがん患者の血液中で検出され、診断的および治療的意義を有し得る(Schwarzenbachら.Nat Rev Cancer 2011;11:426-437)。例えば、腫瘍細胞の突然変異の状態は、ctDNAの単離によって得ることが可能であり(Maheswaran S,ら.N Engl J Med 2008;359:366-77)、ctDNAは、メラノーマにおける治療有効性をモニターするために使用されている(Shinozaki M,ら.Clin Cancer Res 2007;13:2068-74)。本明細書に記載される患者からの血液サンプルは、スクリーニング時、最初の腫瘍評価時、および/または試験完了/早期終了診察時に収集し得る。一実施形態では、サンプルは、ベースラインにおける発癌性の遺伝子変化を評価するために、また、イナボリシブおよびHER2標的化療法による処置の後における新たな変化の起こり得る出現について評価するために使用される。
実施例1 乳がん細胞増殖の阻害
細胞増殖アッセイにおいて、本発明者らは、HER2発現量およびPIK3CA変異の有無が異なる乳がん細胞株について、イナボリシブおよびアルペリシブ(いずれもPI3Kα特異的阻害剤)の生存率への影響を検討した。予想外にも、本発明者らは、HER2増幅細胞株(平均IC50値の差は約20倍)とHER2陰性細胞株(2つの阻害剤の差は約6倍)では、イナボリシブおよびアルペリシブの感度に大きな差があることを観察した。両方の阻害剤は、HER2の状態にかかわらず、野生型(WT)細胞株では分化しなかった(図1)。
細胞増殖アッセイにおいて、本発明者らは、HER2発現量およびPIK3CA変異の有無が異なる乳がん細胞株について、イナボリシブおよびアルペリシブ(いずれもPI3Kα特異的阻害剤)の生存率への影響を検討した。予想外にも、本発明者らは、HER2増幅細胞株(平均IC50値の差は約20倍)とHER2陰性細胞株(2つの阻害剤の差は約6倍)では、イナボリシブおよびアルペリシブの感度に大きな差があることを観察した。両方の阻害剤は、HER2の状態にかかわらず、野生型(WT)細胞株では分化しなかった(図1)。
細胞株をATCCから得た。全ての細胞株は、ショートタンデムリピートプロファイリング、SNPフィンガープリンティングおよびマイコプラズマ試験による認証を受けた(Yu M.ら.’’A resource for cell line authentication,annotation and quality control’’Nature520,307-311(2015))。細胞株を、10%ウシ胎児血清(Gibco、10082-147)、100U/mLペニシリン-ストレプトマイシン(Gibco、15140-122)、2mmol/L L-グルタミン(Gibco、15030-081)を含むRPMI培地中、標準的な組織培養条件下で増殖させた。細胞を、指示された期間、化合物で処理した。
生存率アッセイ:細胞を384ウェルプレートに16時間播種した(1000~2000細胞/ウェル)。2日目に、96ウェルプレート中のDMSO中で9つの連続1:3化合物希釈液を作製した。次いで、化合物を、Rapidplateロボット(マサチューセッツ州ホップキントンのZymark Corp.)を使用して増殖培地中にさらに希釈した。次いで、希釈した化合物を384ウェルの細胞プレート中の四連ウェルに添加し、37℃および5% CO2でインキュベートした。4日後、製造者の指示に従って、CellTiter-Glo(登録商標)(Promega)を用いて、生存細胞の相対数を発光で測定し、Wallac Multilabel Reader(PerkinElmer,Foster City)で読み取った。IC50の算出は、Prism 6.0ソフトウェア(GraphPad,サンディエゴ)を用いて実施した。成長率(GR)の算出および図示は、Hafner,M.ら ’’Growth rate inhibition metrics correct for confounders in measuring sensitivity to cancer drugs’’Nat.Methods13,521-527(2016)に基づいて、Rスクリプトを用いて行った。
実施例2 インビボにおける腫瘍成長阻害
試験化合物および組合せのインビボにおける有効性を、KPL-4(HER2陽性、PIK3CA H1047R)乳がん異種移植モデルにおいて試験した。HCC1954腫瘍細胞(5×106個)を雌NCRヌードマウス(Taconic Farms,ハドソンニューヨーク州)の2/3乳房脂肪パッドに接種した。Ultra Cal-IVノギス(モデル54-10-111;Fred V.Fowler Co.ニュートン、マサチューセッツ州)を用いて腫瘍体積を測定した。以下の式をExcel、バージョン11.2で使用して腫瘍体積を計算した:腫瘍体積(mm3)=(長さ×幅2)×0.5。有効性試験のためのマウスを、投与開始時に200~250mm3の平均腫瘍体積を有する8~10匹のマウス/群に分配した。線形混合効果(LME)モデリングアプローチを使用して、同じ動物からの腫瘍体積の反復測定を経時的に分析した(Pinheiroら,’’Linear and Nonlinear Mixed Effects Models’’R package version 3;1-131(2017))。三次回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを各用量レベルでのlog2腫瘍体積の時間経過に適合させた。その後、これらの非線形プロファイルを、混合モード内で用量に関連付けた。ビヒクル対照の割合としての腫瘍成長阻害(%TGI)を、ビヒクルに対する1日あたりのそれぞれの用量群について当てはめた曲線下面積(AUC)の割合として、以下の式を使用して算出した:%TGI=100×(1-AUC用量/AUCビヒクル)。
試験化合物および組合せのインビボにおける有効性を、KPL-4(HER2陽性、PIK3CA H1047R)乳がん異種移植モデルにおいて試験した。HCC1954腫瘍細胞(5×106個)を雌NCRヌードマウス(Taconic Farms,ハドソンニューヨーク州)の2/3乳房脂肪パッドに接種した。Ultra Cal-IVノギス(モデル54-10-111;Fred V.Fowler Co.ニュートン、マサチューセッツ州)を用いて腫瘍体積を測定した。以下の式をExcel、バージョン11.2で使用して腫瘍体積を計算した:腫瘍体積(mm3)=(長さ×幅2)×0.5。有効性試験のためのマウスを、投与開始時に200~250mm3の平均腫瘍体積を有する8~10匹のマウス/群に分配した。線形混合効果(LME)モデリングアプローチを使用して、同じ動物からの腫瘍体積の反復測定を経時的に分析した(Pinheiroら,’’Linear and Nonlinear Mixed Effects Models’’R package version 3;1-131(2017))。三次回帰スプラインを使用して、非線形プロファイルを各用量レベルでのlog2腫瘍体積の時間経過に適合させた。その後、これらの非線形プロファイルを、混合モード内で用量に関連付けた。ビヒクル対照の割合としての腫瘍成長阻害(%TGI)を、ビヒクルに対する1日あたりのそれぞれの用量群について当てはめた曲線下面積(AUC)の割合として、以下の式を使用して算出した:%TGI=100×(1-AUC用量/AUCビヒクル)。
イナボリシブを、0.5%(w/v)メチルセルロース、0.2%(w/v)ポリソルベート80(Tween-80)からなるメチルセルロースTween(MCT)ビヒクルに製剤化し、25mg/kgの用量で28日間にわたって毎日強制経口投与した。トラスツズマブおよびペルツズマブを、HisAc 20mM、Sucr 240mMおよびTW-20 0.02%(pH5.5)からなるHB#08ビヒクルに製剤化し、それぞれ3mg/kgのトラスツズマブおよび2.5mg/kgのペルツズマブの用量で4週間にわたって毎週、腹腔内(i.p.)に投与した。
マウスを4群(1群あたり9匹のマウス)に分けて、以下の様に投与した:第1群、ビヒクル(MCT);第2群、トラスツズマブ+ペルツズマブ;第3群、イナボリシブ;第4群、トラスツズマブ+ペルツズマブ+イナボリシブ。腫瘍のサイズおよびマウスの体重を週に2回記録し、腫瘍体積が2000mm3を超えるかまたは開始体重から体重が20%減少したマウスを直ちに安楽死させた。
HER2陽性変異p110α KPL-4異種移植モデルにおいて、トラスツズマブとペルツズマブのHER2阻害剤とイナボリシブの併用は、トラスツズマブ+ペルツズマブまたはイナボリシブ単独と比較して優れた応答を示した。
実施例3 イナボリシブ/トラスツズマブ/ペルツズマブの組み合わせを用いた臨床試験
HER2標的療法と組み合わせた、1日1回経口投与のイナボリシブの非盲検第I/Ib相試験が進行中である。
HER2標的療法と組み合わせた、1日1回経口投与のイナボリシブの非盲検第I/Ib相試験が進行中である。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2+乳がん患者におけるトラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせたイナボリシブの安全性、忍容性、薬物動態および予備的抗腫瘍活性を評価するために、約20人の患者を用量コホート拡張(ステージII、G群)に登録し得る。
イナボリシブ(GDC-0077)は、3mgまたは9mgの力価で錠剤として供給される。トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))は、凍結乾燥調製物として、440mg/バイアルの名目上の含有量で供給される。ペルツズマブは、30mg/mLのペルツズマブを含有する単回使用製剤として供給される。
試験設計
局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2+乳がんを有する患者を、トラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせたGDC-0077(ステージI、A群で決定されたGDC-0077のMTDまたはMAD以下で)で処置して、さらなる安全性、忍容性、およびPKデータ、ならびに臨床活性の予備的証拠を得る。疾患がHR+でもある患者は、GDC-0077、トラスツズマブ、およびペルツズマブに加えて、治験責任医師の裁量により、局所ガイドラインに従って、レトロゾールまたはフルベストラントで処置し得る。
局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2+乳がんを有する患者を、トラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせたGDC-0077(ステージI、A群で決定されたGDC-0077のMTDまたはMAD以下で)で処置して、さらなる安全性、忍容性、およびPKデータ、ならびに臨床活性の予備的証拠を得る。疾患がHR+でもある患者は、GDC-0077、トラスツズマブ、およびペルツズマブに加えて、治験責任医師の裁量により、局所ガイドラインに従って、レトロゾールまたはフルベストラントで処置し得る。
イナボリシブは、トラスツズマブおよびペルツズマブ(G+H+P)と組み合わせて21日間のサイクルで投与される。患者は、1~21日目に3、6、または9mgの用量でイナボリシブを投与される。患者は、疾患が進行し、または許容できない毒性が生じるまで、21日間の各サイクルの1日目に、サイクル1では8mg/kgの負荷用量で、その後のサイクルでは6mg/kgの用量でトラスツズマブをIV注入によって投与され、21日間の各サイクルの1日目に、サイクル1では840mgの負荷用量で、その後のサイクルでは420mgの用量でペルツズマブをIV注入によって投与される。試験処置を開始してから6週間以内にトラスツズマブおよびペルツズマブを投与された患者は、サイクル1の1日目にトラスツズマブおよびペルツズマブの負荷用量を必要とせず、サイクル1の1日目およびその後のサイクルで6mg/kgのトラスツズマブおよび420mgのペルツズマブを受ける。
ベースライン体重を使用して、トラスツズマブの必要用量を算出する。患者の体重がベースラインから10%以上変化した場合、トラスツズマブの用量を再算出する。ベースラインからの体重が10%以上変化したために用量を再算出する場合、この重量は、その後のサイクルでトラスツズマブ用量を算出するための新しいベースラインとして使用される。
投与は、有害事象を評価または処置するために遅延され得る。患者が1サイクル(すなわち、2回の連続投与は6週間以上離れている)のトラスツズマブまたはペルツズマブの用量を逃した場合、8mg/kgのトラスツズマブまたは840mgのペルツズマブの再負荷用量が投与される。次いで、6mg/kgのトラスツズマブおよび420mgのペルツズマブのその後の用量を21日ごとに与える。
治験来院日に、GDC-0077を最初に投与し、続いてペルツズマブ、次いでトラスツズマブを投与する。ペルツズマブおよびトラスツズマブは、緊急装置を備えた環境で医学的緊急事態を監視し、それに対応するように訓練されたスタッフによって投与される。ペルツズマブの最初のIV注入を60(±10)分かけて投与し、続いて60分間の観察期間を設ける。最初の注入が十分に忍容される場合、その後の注入を30(±10)分にわたって投与し、続いて30分間の観察期間を設け得る。観察期間は、その後のトラスツズマブ注入の前に完了すべきである。トラスツズマブの最初のIV注入を90(±10)分にわたって投与し、続いて30分間の観察期間を設ける。最初の注入が十分に忍容される場合、その後の注入を30(±10)分にわたって投与し、続いて30分間の観察期間を設け得る。患者は、治験責任医師の裁量により、または該当する場合は局所的要件に従って、より長期間観察し得る解熱剤、抗ヒスタミン剤またはコルチコステロイドによる前投薬は、ペルツズマブおよびトラスツズマブの注入の前に投与され得る。
選択基準:
・局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2+乳がんを有する女性参加者;
・左室駆出率50%以上。
・局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2+乳がんを有する女性参加者;
・左室駆出率50%以上。
重要な適格基準:腫瘍組織またはctDNAにおけるPIK3CA変異;3+のHER2IHCスコア、2.0以上(好ましい)のデュアルプローブISHHER2/CEP17比を伴う2+のHER2 IHCスコア、またはHER2遺伝子増幅の存在を示す蛍光、発色もしくは銀ISH試験、または局所臨床ガイドラインによるHER2+として定義されるHER2+;空腹時血糖140mg/dL以下、HbA1c 7%未満;スクリーニング時の心エコー検査(ECHO)(好ましい)または多ゲート収集(MUGA)スキャンのいずれかによって決定される左室駆出率(LVEF)50%以上。トラスツズマブおよび/またはペルツズマブを含む、以前のHER2指向性治療を受けた患者は、一方または両方の薬剤に関連すると評価された毒性のために、以前のトラスツズマブおよび/またはペルツズマブを中止してはならない。
HR+乳がんを有する患者は、内分泌療法(すなわち、レトロゾールまたはフルベストラント)で処置し得、閉経前または閉経期の患者もまた、治験責任医師の裁量でLHRHアゴニスト療法で処置し得る。
除外基準:
・現在、コントロールされていない高血圧(収縮期血圧が150mmHg超および/または拡張期血圧が100mmHg超)または不安定狭心症;
・ニューヨーク心臓病学会(NYHA)分類クラスII以上のうっ血性心不全(CHF)の既往歴、または処置を必要とする重篤な心不整脈(心房細動または発作性上室性頻拍を除く);
・試験処置開始前6ヶ月以内の心筋梗塞の病歴;
・トラスツズマブでの事前の駆出率低下(トラスツズマブによる以前の処置中または処置後にLVEFが40%未満に低下した病歴);
・ドキソルビシン(または同等のアントラサイクリン)の累積投与量が体表面積で360mg/m2超の曝露歴または同等の曝露歴;
・肺臓炎または間質性肺疾患を含む症候性活動性肺疾患;
・トラスツズマブおよび/またはペルツズマブに関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴。
・現在、コントロールされていない高血圧(収縮期血圧が150mmHg超および/または拡張期血圧が100mmHg超)または不安定狭心症;
・ニューヨーク心臓病学会(NYHA)分類クラスII以上のうっ血性心不全(CHF)の既往歴、または処置を必要とする重篤な心不整脈(心房細動または発作性上室性頻拍を除く);
・試験処置開始前6ヶ月以内の心筋梗塞の病歴;
・トラスツズマブでの事前の駆出率低下(トラスツズマブによる以前の処置中または処置後にLVEFが40%未満に低下した病歴);
・ドキソルビシン(または同等のアントラサイクリン)の累積投与量が体表面積で360mg/m2超の曝露歴または同等の曝露歴;
・肺臓炎または間質性肺疾患を含む症候性活動性肺疾患;
・トラスツズマブおよび/またはペルツズマブに関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴。
抗腫瘍活性は、スクリーニング時および8週間ごとにRECIST v1.1によって評価される。臨床的有用率(CBR)は、完全若しくは部分奏効、または24週間以上持続する疾患安定として定義された。
薬力学的活性は、試験前および試験中(2週間の毎日のイナボリシブ処置後)、免疫組織化学(IHC)による腫瘍生検、およびctDNAサンプル(Foundation ACTによる)で評価される。
トラスツズマブおよびペルツズマブの重要な安全性リスク、例えば、胚-胎児毒性、過敏症/アナフィラキシーおよび注入関連反応、LVEFの減少、下痢、発疹/皮膚反応、口内炎/口腔粘膜炎および肺毒性は、トラスツズマブおよびペルツズマブの治験責任医師のパンフレットに従って管理される。
実施例4 標的療法を伴うか、または伴わない、イナボリシブおよびパクリタキセルを用いた臨床試験
局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者における、パクリタキセルとの併用および標的療法の有無におけるイナボリシブの安全性、忍容性、薬物動態および予備的抗腫瘍活性を評価する第Ib相非盲検用量漸増用量拡大試験が進行中である。
局所進行性または転移性固形腫瘍を有する患者における、パクリタキセルとの併用および標的療法の有無におけるイナボリシブの安全性、忍容性、薬物動態および予備的抗腫瘍活性を評価する第Ib相非盲検用量漸増用量拡大試験が進行中である。
目的は、局所進行性または転移性の固形腫瘍を有する患者においてパクリタキセルと組み合わせて投与されるイナボリシブ、ならびに局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者においてパクリタキセル、トラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせて投与されるイナボリシブの安全性、薬物動態、薬力学(PD)効果、および予備抗腫瘍活性を評価することである。
介入
この試験は非盲検設計であり、処置には以下が含まれる:疾患が進行するか、または許容できない毒性が生じるまで、イナボリシブ6mg/9mgを毎日、潜在的には6/1または5/2の断続的な毎週のスケジュールで経口投与する。パクリタキセル-疾患が進行するか、または許容できない毒性が生じるまで、毎週80mg/m2の静脈内注入。トラスツズマブ-3週間ごとの静脈内注入。疾患が進行するか、または許容できない毒性が生じるまで、サイクル1の負荷用量8mg/kgおよびその後のサイクルの用量6mg/kgで投与。ペルツズマブ-3週間ごとの静脈内注入。疾患が進行し、または許容できない毒性が生じるまで、最初のサイクルの負荷用量840mgおよびその後のサイクルの用量420mgで投与。
この試験は非盲検設計であり、処置には以下が含まれる:疾患が進行するか、または許容できない毒性が生じるまで、イナボリシブ6mg/9mgを毎日、潜在的には6/1または5/2の断続的な毎週のスケジュールで経口投与する。パクリタキセル-疾患が進行するか、または許容できない毒性が生じるまで、毎週80mg/m2の静脈内注入。トラスツズマブ-3週間ごとの静脈内注入。疾患が進行するか、または許容できない毒性が生じるまで、サイクル1の負荷用量8mg/kgおよびその後のサイクルの用量6mg/kgで投与。ペルツズマブ-3週間ごとの静脈内注入。疾患が進行し、または許容できない毒性が生じるまで、最初のサイクルの負荷用量840mgおよびその後のサイクルの用量420mgで投与。
世界中の様々な病院にいる最大120人の患者が本試験に参加する。試験は2つの部分に分けられる。パート1、A群は、試験の用量漸増(用量設定)部分である。パート2は、A群およびB群からなり、用量設定が完了した後の処置の拡張になる。参加者は、パート1およびパート2の参加基準および除外基準に基づいて異なる処置に割り当てられる。
パート1、A群:局所進行性または転移性のがんを有する最大24人の患者において、パクリタキセルと組み合わせて種々の用量およびスケジュールでイナボリシブを試験する。
パート2、A群:パート1で安全であると判定されたイナボリシブの用量およびスケジュール、A群は、局所進行性または転移性のPIK3CA変異(遺伝子変化)がんを有する約76人の患者においてパクリタキセルと組み合わせて試験される。
パート2、B群:パート1で安全であると判定されたイナボリシブの用量およびスケジュール、A群は、局所進行性または転移性のPIK3CA変異(変化した遺伝子)HER2陽性乳がんを有する約20人の患者においてパクリタキセル、トラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせて試験される。
パート1、A群:局所進行性または転移性のがんを有する最大24人の患者において、パクリタキセルと組み合わせて種々の用量およびスケジュールでイナボリシブを試験する。
パート2、A群:パート1で安全であると判定されたイナボリシブの用量およびスケジュール、A群は、局所進行性または転移性のPIK3CA変異(遺伝子変化)がんを有する約76人の患者においてパクリタキセルと組み合わせて試験される。
パート2、B群:パート1で安全であると判定されたイナボリシブの用量およびスケジュール、A群は、局所進行性または転移性のPIK3CA変異(変化した遺伝子)HER2陽性乳がんを有する約20人の患者においてパクリタキセル、トラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせて試験される。
患者は、以下の評価および測定を受けるであろう:
1.バイタルサイン-体温、脈拍数、血圧、呼吸数および酸素レベル;
2.完全または限定的な身体検査;
3.パフォーマンスステータスの評価(Eastern Cooperative Oncology Groupの毎日の機能);
4.心電図(ECG);
5.標準的な実験室試験のための尿サンプル;
6.標準的な実験室試験および薬物動態測定のための血液サンプル;
7.腫瘍組織生検;
8.腫瘍評価:以下を含み得る内臓および骨のスキャン:コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)スキャン、および骨スキャン;
9.眼の検査。
1.バイタルサイン-体温、脈拍数、血圧、呼吸数および酸素レベル;
2.完全または限定的な身体検査;
3.パフォーマンスステータスの評価(Eastern Cooperative Oncology Groupの毎日の機能);
4.心電図(ECG);
5.標準的な実験室試験のための尿サンプル;
6.標準的な実験室試験および薬物動態測定のための血液サンプル;
7.腫瘍組織生検;
8.腫瘍評価:以下を含み得る内臓および骨のスキャン:コンピュータ断層撮影(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)スキャン、および骨スキャン;
9.眼の検査。
主要評価項目
安全性目的:
1.試験処置の最初の28日間(サイクル1)内に記録された有害事象(NCICTCAE v5.0による等級付け)を用いて測定された用量制限毒性の発生率および性質(パート1のみ);
2.試験全体を通して記録されたNCI CTCAE v 5.0によって等級付けされた重篤な有害事象を含む有害事象の発生率、種類および重症度;
3.ベースラインおよび試験処置中の毎週/毎月の現場スタッフによって評価される標準的な技術を使用して測定された標的化バイタルサイン;
4.ベースライン時に標準的な病院検査分析を使用して測定され、ベースライン時および試験処置中のサイクル毎に現場スタッフによって記録されたECGを含む週/サイクル毎に行われた目標臨床検査結果。
安全性目的:
1.試験処置の最初の28日間(サイクル1)内に記録された有害事象(NCICTCAE v5.0による等級付け)を用いて測定された用量制限毒性の発生率および性質(パート1のみ);
2.試験全体を通して記録されたNCI CTCAE v 5.0によって等級付けされた重篤な有害事象を含む有害事象の発生率、種類および重症度;
3.ベースラインおよび試験処置中の毎週/毎月の現場スタッフによって評価される標準的な技術を使用して測定された標的化バイタルサイン;
4.ベースライン時に標準的な病院検査分析を使用して測定され、ベースライン時および試験処置中のサイクル毎に現場スタッフによって記録されたECGを含む週/サイクル毎に行われた目標臨床検査結果。
副次的評価項目
薬物動態学的目的(副次的目的):
パクリタキセル(A群)、またはパクリタキセル、トラスツズマブ、およびペルツズマブ(B群)と組み合わせて投与されたイナボリシブの血漿濃度を、サイクル1~3の生物分析試験室によって測定した。以下のPKパラメーターを適切なものとして判定する:
1.濃度-時間曲線下面積(AUC)
2.最大血漿中濃度(Cmax)
3.最低血漿濃度(Cmin)
4.是認される、追加の血漿PKパラメーター
薬物動態学的目的(副次的目的):
パクリタキセル(A群)、またはパクリタキセル、トラスツズマブ、およびペルツズマブ(B群)と組み合わせて投与されたイナボリシブの血漿濃度を、サイクル1~3の生物分析試験室によって測定した。以下のPKパラメーターを適切なものとして判定する:
1.濃度-時間曲線下面積(AUC)
2.最大血漿中濃度(Cmax)
3.最低血漿濃度(Cmin)
4.是認される、追加の血漿PKパラメーター
活性/有効性の目的(副次的目的):
以下の抗腫瘍活性の予備評価を行う:
1.局所進行性または転移性のPIK3CA変異固形腫瘍を有する患者におけるパクリタキセルと組み合わせて投与されるイナボリシブ(*パート2のA群);
2.局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者においてパクリタキセル、トラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせて投与されるイナボリシブ(#パート2のB群)。
以下の抗腫瘍活性の予備評価を行う:
1.局所進行性または転移性のPIK3CA変異固形腫瘍を有する患者におけるパクリタキセルと組み合わせて投与されるイナボリシブ(*パート2のA群);
2.局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者においてパクリタキセル、トラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせて投与されるイナボリシブ(#パート2のB群)。
予想される有効性評価項目は以下の通りである。
1.試験処置中に8週間(*)または9週間(#)ごとにRECIST v1.1を使用することによって治験責任医師が判定した、4週間以上離れた2回の連続した場合の完全回復(CR)または部分回復(PR)として定義される客観的奏効率(ORR)
2.試験処置中8週間(*)または9週間(#)毎にRECIST v1.1を使用することによって治験責任医師が判定した、CRまたはPRを有する患者の割合として定義される最良総合効果(BOR);
3.奏効期間(DOR)は、試験処置、8(*)週または9(#)週ごとに、最初に客観的奏効が記録されてから、RECIST v1.1を用いて治験責任医師が判定した病勢の進行、または死亡のいずれか先に起こるまでの期間と定義する;
4.試験処置中に8週間(*)または9週間(#)ごとにRECIST v1.1を使用することによって治験責任医師が判定した、確認されたRECIST v1.1定義のCR、PRまたは安定疾患(SD;ベースラインで測定不能な疾患を有する患者に対する非完全奏効/非進行性疾患)を≧24週間達成した患者の割合として定義される臨床的利益率(CBR);
5.無増悪生存期間(PFS)は、最初の試験処置(1日目)から試験処置中に8週間(*)または9週間(#)ごとにRECIST v1.1を使用することによって治験責任医師が判定した、疾患進行の最初の発生までの時間または死亡のいずれか最初に発生する時間として定義される。
1.試験処置中に8週間(*)または9週間(#)ごとにRECIST v1.1を使用することによって治験責任医師が判定した、4週間以上離れた2回の連続した場合の完全回復(CR)または部分回復(PR)として定義される客観的奏効率(ORR)
2.試験処置中8週間(*)または9週間(#)毎にRECIST v1.1を使用することによって治験責任医師が判定した、CRまたはPRを有する患者の割合として定義される最良総合効果(BOR);
3.奏効期間(DOR)は、試験処置、8(*)週または9(#)週ごとに、最初に客観的奏効が記録されてから、RECIST v1.1を用いて治験責任医師が判定した病勢の進行、または死亡のいずれか先に起こるまでの期間と定義する;
4.試験処置中に8週間(*)または9週間(#)ごとにRECIST v1.1を使用することによって治験責任医師が判定した、確認されたRECIST v1.1定義のCR、PRまたは安定疾患(SD;ベースラインで測定不能な疾患を有する患者に対する非完全奏効/非進行性疾患)を≧24週間達成した患者の割合として定義される臨床的利益率(CBR);
5.無増悪生存期間(PFS)は、最初の試験処置(1日目)から試験処置中に8週間(*)または9週間(#)ごとにRECIST v1.1を使用することによって治験責任医師が判定した、疾患進行の最初の発生までの時間または死亡のいずれか最初に発生する時間として定義される。
参加者の参加基準:
1.署名済みインフォームドコンセントフォーム
2.18歳以上;
3.RECIST v1.1による評価可能または測定可能な疾患;
4.0または1の、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス
5.12週の平均余命
6.以下により定義される、試験処置開始前の、14日以内の、十分な血液学的および臓器機能:
6.1.絶対好中球数1500/L
6.2.ヘモグロビン9g/dL、
6.3.血小板数100,000/L、
6.4.空腹時グルコース126mg/dLまたは7mmol/lおよびグリコシル化ヘモグロビン(HbA1C)5.7%、
6.5.全ビリルビン 1.5 通常の上限値(ULN)
6.6.血清アルブミン2.5g/dlまたは25g/l、
6.7.ASTおよびALT 2.5ULN、ただし以下を除外する:実証された肝転移を有する患者はASTおよびALT 5.0ULNを有し得る、
6.8.Cockcroft-Gault糸球体濾過量推定に基づく血清クレアチニン1.5ULNまたはクレアチニンクリアランス50mL/分:
7.新鮮な(好ましい)または保管された腫瘍組織検体を提供することに同意すること;
8.妊娠の可能性がある女性の場合:男性の避妊が確認されていない限り、禁欲(異性間の性交を控える)、または殺精子剤を含む男性用コンドームの使用(男性パートナーの場合)と組み合わせて、失敗率が年間1%の非常に有効な形態の避妊方法を使用することに同意すること;
9.男性の場合:禁欲(異性間の性交を控える)または非常に効果的な避妊手段の使用に同意すること、および精子の提供を控えることに同意すること。
1.署名済みインフォームドコンセントフォーム
2.18歳以上;
3.RECIST v1.1による評価可能または測定可能な疾患;
4.0または1の、米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス
5.12週の平均余命
6.以下により定義される、試験処置開始前の、14日以内の、十分な血液学的および臓器機能:
6.1.絶対好中球数1500/L
6.2.ヘモグロビン9g/dL、
6.3.血小板数100,000/L、
6.4.空腹時グルコース126mg/dLまたは7mmol/lおよびグリコシル化ヘモグロビン(HbA1C)5.7%、
6.5.全ビリルビン 1.5 通常の上限値(ULN)
6.6.血清アルブミン2.5g/dlまたは25g/l、
6.7.ASTおよびALT 2.5ULN、ただし以下を除外する:実証された肝転移を有する患者はASTおよびALT 5.0ULNを有し得る、
6.8.Cockcroft-Gault糸球体濾過量推定に基づく血清クレアチニン1.5ULNまたはクレアチニンクリアランス50mL/分:
7.新鮮な(好ましい)または保管された腫瘍組織検体を提供することに同意すること;
8.妊娠の可能性がある女性の場合:男性の避妊が確認されていない限り、禁欲(異性間の性交を控える)、または殺精子剤を含む男性用コンドームの使用(男性パートナーの場合)と組み合わせて、失敗率が年間1%の非常に有効な形態の避妊方法を使用することに同意すること;
9.男性の場合:禁欲(異性間の性交を控える)または非常に効果的な避妊手段の使用に同意すること、および精子の提供を控えることに同意すること。
パート1、A群に参加する患者に特異的な選択基準:組織学的に実証された局所進行性、再発性または転移性の難治性固形悪性腫瘍で利用可能な標準的全身療法後に進行した場合、または標準治療が無効または容認できないことが証明された患者;または治験薬の治験が認められている標準治療である場合。他の利用可能なSOC療法がある場合、これらは患者と議論され、インフォームドコンセントが得られる前に文書化される。
パート2、A群の拡大コホートに参加する患者に特異的な選択基準:
1.転移状況における少なくとも1つの利用可能な標準的全身療法後に進行した既知のPIK3CA変異を有する、組織学的に実証された局所進行性、再発性または転移性の難治性固形悪性腫瘍;
2.バイオマーカー適格性の確認:パート2、A群、拡大コホートに登録している患者には、血液の中央検査、またはPIK3CA変異腫瘍状態を記録する血液もしくは腫瘍組織の局所検査からの有効な結果が必要である。
1.転移状況における少なくとも1つの利用可能な標準的全身療法後に進行した既知のPIK3CA変異を有する、組織学的に実証された局所進行性、再発性または転移性の難治性固形悪性腫瘍;
2.バイオマーカー適格性の確認:パート2、A群、拡大コホートに登録している患者には、血液の中央検査、またはPIK3CA変異腫瘍状態を記録する血液もしくは腫瘍組織の局所検査からの有効な結果が必要である。
パート2、B群に登録している患者に特異的な選択基準:
1.組織学的に実証された局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がん患者;
2.患者は、初期乳がんに対する以前のHER2陽性標的治療後に全身性HER2陽性抗がん治療を受けていないデノボ転移性HER2陽性疾患再発性局所進行性疾患または転移性疾患のいずれかであり、診断は局所再発性疾患または転移性疾患の生検に基づいており、患者は6ヶ月の無処置期間を有する(ネオアジュバントHER2陽性標的処置後に進行している)。
3.局所評価に基づくASCO/CAPガイドラインによるHER2陽性およびHR陽性乳がんまたはHR陰性乳がんのいずれかが証明されているHER2陽性;
4.バイオマーカーの適格性の確認:パート2(B群)に登録している患者には、PIK3CA変異腫瘍の状態を記録する血液の中央検査からの有効な結果が必要である;
5.スクリーニング時に、心エコー検査(ECHO)(好ましい)または多ゲート収集(MUGA)スキャンのいずれかによって判定される(LVEF)50%の左室駆出率;
6.妊娠の可能性がある女性の場合:処置期間中およびイナボリシブの最終投与後少なくとも60日間、パクリタキセルの最終投与後少なくとも6ヶ月間、ペルツズマブの最終投与後少なくとも7ヶ月間、およびトラスツズマブの最終投与後、禁欲(異性間の性交を控える)、または失敗率が年間1%の非常に効果的な形態の避妊方法を使用すること、および卵の提供を控えることに同意すること
1.組織学的に実証された局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がん患者;
2.患者は、初期乳がんに対する以前のHER2陽性標的治療後に全身性HER2陽性抗がん治療を受けていないデノボ転移性HER2陽性疾患再発性局所進行性疾患または転移性疾患のいずれかであり、診断は局所再発性疾患または転移性疾患の生検に基づいており、患者は6ヶ月の無処置期間を有する(ネオアジュバントHER2陽性標的処置後に進行している)。
3.局所評価に基づくASCO/CAPガイドラインによるHER2陽性およびHR陽性乳がんまたはHR陰性乳がんのいずれかが証明されているHER2陽性;
4.バイオマーカーの適格性の確認:パート2(B群)に登録している患者には、PIK3CA変異腫瘍の状態を記録する血液の中央検査からの有効な結果が必要である;
5.スクリーニング時に、心エコー検査(ECHO)(好ましい)または多ゲート収集(MUGA)スキャンのいずれかによって判定される(LVEF)50%の左室駆出率;
6.妊娠の可能性がある女性の場合:処置期間中およびイナボリシブの最終投与後少なくとも60日間、パクリタキセルの最終投与後少なくとも6ヶ月間、ペルツズマブの最終投与後少なくとも7ヶ月間、およびトラスツズマブの最終投与後、禁欲(異性間の性交を控える)、または失敗率が年間1%の非常に効果的な形態の避妊方法を使用すること、および卵の提供を控えることに同意すること
参加者の除外基準
1.異形成乳がん
2.あらゆる軟髄膜病の病歴
3.試験登録時に継続的な全身処置を必要とする2型糖尿病;または1型糖尿病のあらゆる病歴;
4.丸剤を嚥下し得ないまたは嚥下したくない;
5.経腸吸収を干渉するであろう、吸収不良症候群またはその他の状態;
6.既知および未処置の、または活動性CNS転移(進行しているか、または対症的制御のために抗痙攣薬もしくはコルチコステロイドを必要とする);
7.1ヶ月に2回以上の再発性排液処置を必要とする、コントロールされていない胸水または腹水;
8.患者の安全性に影響を及ぼし得るあらゆる活動中の感染症;または、サイクル1の1日目より7日前までに抗生物質の静脈内投与を必要とする重篤な感染症があること;
9.治験責任医師または治験眼科医の意見により、その症状から生じ得る失明を予防または処置するための試験期間中に、医学的または外科的介入を必要とする、あらゆる眼または眼内状態(例えば、白内障または糖尿病性網膜症)が同時に存在すること;
10.いずれかの眼の活動性炎症性(例えば、ブドウ膜炎または硝子体炎)もしくは感染状態(例えば、結膜炎、角膜炎、強膜炎または眼内炎)、またはいずれかの眼の特発性もしくは自己免疫関連ブドウ膜炎の病歴があること;
11.何らかの、毎日の補充酸素が必要な患者;
12.活性炎症性病(例えばクローン病若しくは潰瘍性大腸炎)または何らかの活性腸炎症(憩室炎を含む)の病歴;
13.現在、免疫抑制剤(例えば、スルファサラジン)を投与されている患者は、活動性疾患を有すると考えられ、不適格である;
14.ビスホスホネートまたはデノスマブ治療法の継続使用を必要とする、症候性高カルシウム血症;
15.重度の肝機能障害(チャイルド・ビュークラスB/C)、ウイルス性もしくは他の肝炎、現在のアルコール乱用、または肝硬変を含む肝疾患の臨床的に重要な病歴;
16.既知のHIV感染症;
17.治験薬の使用に禁忌を示す疾患若しくは状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、または患者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の病気、または非制御の肺機能障害、代謝機能障害、健康診断所見、若しくは臨床研究所見;
18.試験処置の開始前4週間以内の重大な外傷性損傷または大きな外科的処置;
19.試験処置開始前の4週間以内の、がん治療としての放射線治療(骨転移への姑息的照射以外);
20.試験処置の開始前2週間以内の骨転移に対する緩和的放射線照射;
21.以下を除く、以前の治療からの毒性が未解決であること:脱毛症グレード1および末梢神経障害;
22.試験およびフォローアップ手順を遵守し得ない;
23.スクリーニング前5年以内の他の悪性腫瘍の病歴ただし、転移または死亡のリスクが無視できる患者および/または治癒が期待できる処置を受けた患者(例えば、適切に処置された子宮頸部、皮膚癌腫(non-melanoma skin carcinoma)、限局性前立腺がん、インサイチューにおける乳管癌腫、ステージI子宮がん等)は例外である;
24.投薬を必要とする活性心室不整脈若しくはうっ血性心不全、または症候性である冠状動脈性心疾患の病歴、
25.臨床的に著しい電解質異常(例えば低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症)
26.先天性QT延長症候群またはFridericiaの式で補正したQT間隔(QTcF)470msが30分以上離れた2回の心電図で証明されているか、または原因不明の突然死やQT延長症候群の家族歴;
27.QT間隔を延ばすことが十分に知られた投薬による現在の処置;
28.イナボリシブ製剤およびパクリタキセルの成分に対するアレルギーまたは過敏症;
29.妊娠、乳汁分泌、または試験中に妊娠または出産する意思;
30.妊娠可能な女性(卵管結紮術を受けたことがある女性を含む)は、試験処置の開始前14日以内に血清妊娠検査の結果が陰性でなければならない。
1.異形成乳がん
2.あらゆる軟髄膜病の病歴
3.試験登録時に継続的な全身処置を必要とする2型糖尿病;または1型糖尿病のあらゆる病歴;
4.丸剤を嚥下し得ないまたは嚥下したくない;
5.経腸吸収を干渉するであろう、吸収不良症候群またはその他の状態;
6.既知および未処置の、または活動性CNS転移(進行しているか、または対症的制御のために抗痙攣薬もしくはコルチコステロイドを必要とする);
7.1ヶ月に2回以上の再発性排液処置を必要とする、コントロールされていない胸水または腹水;
8.患者の安全性に影響を及ぼし得るあらゆる活動中の感染症;または、サイクル1の1日目より7日前までに抗生物質の静脈内投与を必要とする重篤な感染症があること;
9.治験責任医師または治験眼科医の意見により、その症状から生じ得る失明を予防または処置するための試験期間中に、医学的または外科的介入を必要とする、あらゆる眼または眼内状態(例えば、白内障または糖尿病性網膜症)が同時に存在すること;
10.いずれかの眼の活動性炎症性(例えば、ブドウ膜炎または硝子体炎)もしくは感染状態(例えば、結膜炎、角膜炎、強膜炎または眼内炎)、またはいずれかの眼の特発性もしくは自己免疫関連ブドウ膜炎の病歴があること;
11.何らかの、毎日の補充酸素が必要な患者;
12.活性炎症性病(例えばクローン病若しくは潰瘍性大腸炎)または何らかの活性腸炎症(憩室炎を含む)の病歴;
13.現在、免疫抑制剤(例えば、スルファサラジン)を投与されている患者は、活動性疾患を有すると考えられ、不適格である;
14.ビスホスホネートまたはデノスマブ治療法の継続使用を必要とする、症候性高カルシウム血症;
15.重度の肝機能障害(チャイルド・ビュークラスB/C)、ウイルス性もしくは他の肝炎、現在のアルコール乱用、または肝硬変を含む肝疾患の臨床的に重要な病歴;
16.既知のHIV感染症;
17.治験薬の使用に禁忌を示す疾患若しくは状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、または患者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の病気、または非制御の肺機能障害、代謝機能障害、健康診断所見、若しくは臨床研究所見;
18.試験処置の開始前4週間以内の重大な外傷性損傷または大きな外科的処置;
19.試験処置開始前の4週間以内の、がん治療としての放射線治療(骨転移への姑息的照射以外);
20.試験処置の開始前2週間以内の骨転移に対する緩和的放射線照射;
21.以下を除く、以前の治療からの毒性が未解決であること:脱毛症グレード1および末梢神経障害;
22.試験およびフォローアップ手順を遵守し得ない;
23.スクリーニング前5年以内の他の悪性腫瘍の病歴ただし、転移または死亡のリスクが無視できる患者および/または治癒が期待できる処置を受けた患者(例えば、適切に処置された子宮頸部、皮膚癌腫(non-melanoma skin carcinoma)、限局性前立腺がん、インサイチューにおける乳管癌腫、ステージI子宮がん等)は例外である;
24.投薬を必要とする活性心室不整脈若しくはうっ血性心不全、または症候性である冠状動脈性心疾患の病歴、
25.臨床的に著しい電解質異常(例えば低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症)
26.先天性QT延長症候群またはFridericiaの式で補正したQT間隔(QTcF)470msが30分以上離れた2回の心電図で証明されているか、または原因不明の突然死やQT延長症候群の家族歴;
27.QT間隔を延ばすことが十分に知られた投薬による現在の処置;
28.イナボリシブ製剤およびパクリタキセルの成分に対するアレルギーまたは過敏症;
29.妊娠、乳汁分泌、または試験中に妊娠または出産する意思;
30.妊娠可能な女性(卵管結紮術を受けたことがある女性を含む)は、試験処置の開始前14日以内に血清妊娠検査の結果が陰性でなければならない。
パート1、A群に登録する患者に特異的な除外基準:
1.PI3K、AKTまたはmTOR阻害剤に関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴;患者は、PI3K、AKTまたはmTOR阻害剤による事前処置を受けていてもよい;
2.パクリタキセル処置に関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴。患者は、パクリタキセルによる事前の処置を受けていてもよい;
3.以下を除く、試験処置の開始前21日以内の化学療法、免疫療法、または抗がん療法としての生物学的療法による処置:ただし、以下を除く:規制当局により承認されたキナーゼ阻害剤は、薬物関連毒性がグレード1まで消失し、メディカルモニターから事前の承認を得ていれば、試験治療開始の2週間前まで使用し得る。3週間以内、または、試験処置の開始前の、5回の半減期以内の、どちらか短いほうによる、治験中剤による治療。患者が任意の臨床的に関連する毒性から十分に回復し、Medical Monitorから事前に承認されている場合、より短い休薬期間が許容され得る。
4.以下の基準を満たす以前の抗がん療法:幹細胞支持を必要とする高用量化学療法;骨髄を有する領域の25%への照射。
1.PI3K、AKTまたはmTOR阻害剤に関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴;患者は、PI3K、AKTまたはmTOR阻害剤による事前処置を受けていてもよい;
2.パクリタキセル処置に関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴。患者は、パクリタキセルによる事前の処置を受けていてもよい;
3.以下を除く、試験処置の開始前21日以内の化学療法、免疫療法、または抗がん療法としての生物学的療法による処置:ただし、以下を除く:規制当局により承認されたキナーゼ阻害剤は、薬物関連毒性がグレード1まで消失し、メディカルモニターから事前の承認を得ていれば、試験治療開始の2週間前まで使用し得る。3週間以内、または、試験処置の開始前の、5回の半減期以内の、どちらか短いほうによる、治験中剤による治療。患者が任意の臨床的に関連する毒性から十分に回復し、Medical Monitorから事前に承認されている場合、より短い休薬期間が許容され得る。
4.以下の基準を満たす以前の抗がん療法:幹細胞支持を必要とする高用量化学療法;骨髄を有する領域の25%への照射。
パート2、A群に登録する患者に特異的な除外基準:
1.PI3K、AKTまたはmTOR阻害剤に関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴;
2.任意のPI3K特異的阻害剤による事前処置;
3.パクリタキセル処置に関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴。患者は、パクリタキセルによる事前の処置を受けていてもよい;
4.以下を除く、試験処置の開始前21日以内の化学療法、免疫療法、または抗がん療法としての生物学的療法による治療:ただし、以下を除く:規制当局により承認されたキナーゼ阻害剤は、薬物関連毒性がグレード1まで消失し、メディカルモニターの事前承認が得られれば、試験治療開始の2週間前まで使用できる。試験治療開始の3週間または5半減期前のいずれか短い期間に治験薬を使用する処置;
5.以下の基準を満たす以前の抗がん療法:幹細胞支持を必要とする高用量化学療法;骨髄を有する領域の25%への照射。
1.PI3K、AKTまたはmTOR阻害剤に関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴;
2.任意のPI3K特異的阻害剤による事前処置;
3.パクリタキセル処置に関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴。患者は、パクリタキセルによる事前の処置を受けていてもよい;
4.以下を除く、試験処置の開始前21日以内の化学療法、免疫療法、または抗がん療法としての生物学的療法による治療:ただし、以下を除く:規制当局により承認されたキナーゼ阻害剤は、薬物関連毒性がグレード1まで消失し、メディカルモニターの事前承認が得られれば、試験治療開始の2週間前まで使用できる。試験治療開始の3週間または5半減期前のいずれか短い期間に治験薬を使用する処置;
5.以下の基準を満たす以前の抗がん療法:幹細胞支持を必要とする高用量化学療法;骨髄を有する領域の25%への照射。
パート2、B群に登録している患者に特異的な除外基準:
1.あらゆるPI3K、AKTもしくはmTOR阻害剤、またはその作用機序がPI3K/AKT/mTOR経路を阻害することであるあらゆる薬剤に処置を受けたことがある;
2.試験処置の開始前の局所進行性または転移性のHER2陽性乳がんのためのあらゆる全身抗がん療法を受けたことがある;
3.現在、コントロールされていない高血圧(収縮期血圧が150mmHg超または拡張期血圧が100mmHg超)または不安定狭心症;
4.ニューヨーク心臓病学会(NYHA)分類クラスII以上のうっ血性心不全(CHF)の既往歴、または処置を必要とする重篤な心不整脈(心房細動または発作性上室性頻拍を除く);
5.試験処置開始前6ヶ月以内の心筋梗塞の病歴;
6.トラスツズマブによる以前の処置中または処置後にLVEFが40%未満に低下した既往;
7.ドキソルビシン(または同等のアントラサイクリン)の累積投与量が体表面積360mg/m2またはそれに相当する量に曝露された既往;
8.肺臓炎または間質性肺疾患を含む症候性活動性肺疾患;
9.パクリタキセル、トラスツズマブまたはペルツズマブに関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴がある。
1.あらゆるPI3K、AKTもしくはmTOR阻害剤、またはその作用機序がPI3K/AKT/mTOR経路を阻害することであるあらゆる薬剤に処置を受けたことがある;
2.試験処置の開始前の局所進行性または転移性のHER2陽性乳がんのためのあらゆる全身抗がん療法を受けたことがある;
3.現在、コントロールされていない高血圧(収縮期血圧が150mmHg超または拡張期血圧が100mmHg超)または不安定狭心症;
4.ニューヨーク心臓病学会(NYHA)分類クラスII以上のうっ血性心不全(CHF)の既往歴、または処置を必要とする重篤な心不整脈(心房細動または発作性上室性頻拍を除く);
5.試験処置開始前6ヶ月以内の心筋梗塞の病歴;
6.トラスツズマブによる以前の処置中または処置後にLVEFが40%未満に低下した既往;
7.ドキソルビシン(または同等のアントラサイクリン)の累積投与量が体表面積360mg/m2またはそれに相当する量に曝露された既往;
8.肺臓炎または間質性肺疾患を含む症候性活動性肺疾患;
9.パクリタキセル、トラスツズマブまたはペルツズマブに関連する重大な毒性が過去にあり、処置の中止を必要とした経歴がある。
本明細書に記載された発明の多くの修正および他の実施形態は、これらの発明が、前述の説明および関連する図面に提示された教示の恩恵を受けて関連する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更および他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。
Claims (17)
- 局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
(i)イナボリシブ;
(ii)トラスツズマブ;
(iii)ペルツズマブ;および場合により
(iv)パクリタキセル、
を含む併用療法を前記患者に投与することを含み、
前記併用療法が21日間のサイクルにわたって投与される、方法。 - 局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
a.最初の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.最初の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与すること
を含む投薬レジメンを含む併用療法を前記患者に投与することを含む、方法。 - 局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者におけるHER2陽性乳がんを処置する方法であって、
a.最初の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
b.最初の21日間のサイクルの2~21日目にイナボリシブを1日1回投与すること;
c.最初の21日間のサイクルの2日目にトラスツズマブを投与すること;
d.最初の21日間のサイクルの2日目にペルツズマブを投与すること
を含む投薬レジメンを含む併用療法を前記患者に投与することを含み;
前記投薬レジメンが、最大5回の追加の21日間のサイクルをさらに含み、前記追加の21日間のサイクルが、
e.各追加の21日間のサイクルの1、8および15日目にパクリタキセルを投与すること;
f.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
g.各追加の21日間サイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
h.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与すること
を含む、方法。 - 1回以上の追加の21日間のサイクルをさらに含み、前記追加の21日間のサイクルが、
a.各追加の21日間のサイクルの1~21日目にイナボリシブを投与すること;
b.各追加の21日間のサイクルの1日目にトラスツズマブを投与すること;および
c.各追加の21日間のサイクルの1日目にペルツズマブを投与すること
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - イナボリシブが9mgの量で投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- イナボリシブが、経口錠剤で9mgの量で投与される、請求項5に記載の方法。
- トラスツズマブが、静脈内(IV)注入によって、前記最初の21日間のサイクルでは8mg/kgの負荷用量で、各追加の21日間のサイクルでは6mg/kgの用量で投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- ペルツズマブが、IV注入によって、前記最初の21日間のサイクルでは840mgの負荷用量で、各追加の21日間のサイクルでは420mgの用量で投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- パクリタキセルが、IV注入によって、前記最初の21日間のサイクルおよび最大5回の追加の21日間のサイクルでは、週1回80mg/m2の用量で投与される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の左室駆出率(LVEF)が、50%以上である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ホルモン受容体陽性(HR+)の局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者にフルベストラントを投与することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- フルベストラントが、筋肉内(IM)注入によって、約4週間ごとに1回、500mgの用量で投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者にレトロゾールを投与することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- レトロゾールが経口錠剤で2.5mgの用量で毎日投与される、請求項14に記載の方法。
- 局所進行性または転移性のPIK3CA変異HER2陽性乳がんを有する患者における腫瘍成長を阻害するかまたは腫瘍退縮を生じさせ/増大させる方法であって、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法による併用療法を前記患者に投与することを含む、方法。
- HER2標的療法に対する乳がんの耐性の発生を予防または遅延させる方法であって、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法に従って、イナボリシブ、トラスツズマブおよびペルツズマブを含む併用療法を投与することを含む、方法。
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