TW202302084A - 以安森司坦和帕博西尼治療乳癌 - Google Patents
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Abstract
本公開文本提供以安森司坦和帕博西尼的組合治療乳癌的方法。
Description
本公開文本提供以安森司坦和帕博西尼的組合治療乳癌的方法。
乳癌是最常被診斷出的癌症，並且也是美國女性死亡的第二大原因。內源性類固醇激素和外源性類固醇激素（如雌激素和孕酮）二者均參與乳癌的發病機制。臨床治療決策取決於雌激素受體（ER）、孕酮受體（PgR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）的表現狀態。乳癌有三種臨床亞型：HER2+、ER+/HER2-和ER-/PgR-/HER2-（三陰性）。
治療乳癌的一個關鍵的蛋白靶標是雌激素受體α（ERα），這是一種由
ESR1基因編碼並且在大約75%的乳腺腫瘤中以升高的水平表現的激素調節轉錄因子。ERα使乳腺腫瘤能夠對雌激素的促有絲分裂作用作出反應。ER陽性乳癌對藉由拮抗劑競爭性結合ER或藉由芳香化酶抑制劑（AI）阻斷雌激素的產生來靶向ER信號傳導的療法反應良好。對於沒有快速進展的內臟或症狀性轉移的ER+/HER2-患者，序貫激素療法（單獨或組合）目前是轉移性乳癌環境中的護理標準。用於此目的的常見的藥物類別包括選擇性雌激素受體調節劑（SERM），如他莫昔芬(tamoxifen)；AI，如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane)；選擇性雌激素受體負調節物或降解劑（SERD），如氟維司群(fulvestrant)；和促黃體激素釋放激素激動劑，如布舍瑞林(buserelin)和戈舍瑞林(goserelin)。
不幸的是，並非所有患者都對一線激素療法有反應，因為他們出現原發性或新發耐藥性，並且一些最初有反應的患者隨後出現乳癌進展（獲得性耐藥性）。對內分泌療法的耐藥性很常見，但是復發的腫瘤仍然依賴於ER，在較早的激素療法線失敗後患者對二線和三線內分泌療法的反應突顯了這種依賴。由於配體敏感性和特異性的變化或藉由雌激素受體1（ESR1）的新突變，可能會發生雌激素受體α信號傳導再啟動。最近在臨床研究中評估了雌激素受體1基因突變，其中AI療法後復發患者的患病率很高（25%至40%）；並且當前單一療法的益處有限。
SERD是競爭性ER拮抗劑，其還誘導了構形變化，從而導致經由泛素-蛋白酶體系統對ER的降解。SERD獨特的雙重功能（ER拮抗和耗盡）可能使它們能夠在其他內分泌藥劑（如他莫昔芬或AI）失效的細胞環境中阻斷ER信號傳導。儘管氟維司群可能已經充當SERD方法的概念的證明，但是此療法受限於其較差的醫藥特性，所述療法需要肌內投予並且限制應用劑量、暴露和受體參與。相比於最初市售的250 mg劑量，用氟維司群500 mg方案（第1、14、28天500 mg；此後每月一次）治療的患者展現出無進展存活期和總存活期的改善。然而，500 mg劑量的氟維司群並未使患者的ER結合完全飽和，因為在38%的治療的患者中
18F-氟雌二醇（18FES）正電子發射斷層攝影術（PET）掃描攝取的抑制不完全。受體佔據的這種缺乏與缺乏臨床益處有關。
因此，仍然需要一種有效且耐受性良好的SERD療法，所述療法具有改善的投予途徑（口服途徑相比於肌內途徑）、生物利用度和ER受體阻斷的維持。
本發明提供一種治療有需要的患者的乳癌的方法，所述方法包括以每日一次200-400 mg的劑量向所述患者口服投予安森司坦（amcenestrant）或其醫藥上可接受的鹽，並且以每日一次75-125 mg的劑量向所述患者口服投予帕博西尼(palbociclib)或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，安森司坦的每日劑量是200 mg。在一些實施例中，帕博西尼的每日劑量是75、100或125 mg。在某些實施例中，帕博西尼的每日劑量是125 mg。
在一些實施例中，在一個或多個治療週期（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個或更多個治療週期）中，將安森司坦和帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽投予至所述患者。在進一步的實施例中，所述一個或多個治療週期中的每一個包括28天或由28天組成。在某些實施例中，在所述一個或多個治療週期中的每一個期間，向所述患者每日投予安森司坦，並且每日投予帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽，僅持續連續21天。在某些實施例中，如果投予多於一個治療週期，則在一個治療週期之後立即進行後續的治療週期。在特定實施例中，在一個或多個28天治療週期中，所述患者用每日200 mg的安森司坦和每日125 mg的帕博西尼治療，僅持續連續21天。
在一些實施例中，所述患者患有的乳癌是激素受體（HR）陽性，例如ER陽性和/或PgR陽性。在進一步的實施例中，所述乳癌是HER2陰性。在某些實施例中，所述乳癌是ER+/HER2-。在一些實施例中，所述乳癌是晚期癌症或轉移性癌症。在進一步的實施例中，所述患者是患有ER+/HER2-晚期乳癌或轉移性乳癌的停經後女性。
在一些實施例中，所述患者中的
ESR1基因發生突變。在進一步的實施例中，所述患者中的
ESR1基因含有E380Q、Y537N/S和/或D538G突變。
在一些實施例中，所述患者是內分泌療法難治的。
在一些實施例中，所述患者先前未用CDK4/6或mTOR抑制劑治療。
在一些實施例中，本發明的治療導致所述患者的部分反應（PR）或疾病穩定（SD）。在一些實施例中，本發明的治療導致所述患者的約14.7個月的無進展存活期（PFS），更具體地中位PFS。
在一些實施例中，本發明的治療方法進一步包括監測所述患者的嗜中性粒細胞減少症或肺部發炎。
在一些實施例中，將安森司坦或其醫藥上可接受的鹽以膠囊或片劑的形式向所述患者提供。
在一些實施例中，將帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽以膠囊或片劑的形式向所述患者提供。
在另一方面，本公開文本提供一種製品或套組，所述製品或套組包含每個膠囊或片劑200 mg的安森司坦膠囊或片劑以及每個膠囊或片劑125 mg的帕博西尼膠囊或片劑。在一些實施例中，所述製品或套組包含28個所述安森司坦膠囊或片劑和21個所述帕博西尼膠囊或片劑，以及任選地用於治療ER+/HER2-乳癌的使用說明書。
本文提供用於在本文的方法中與安森司坦組合用於治療乳癌的帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽；以及用於在本文的方法中與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽組合用於治療乳癌的安森司坦。還提供了帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽在製造在本發明的方法中與安森司坦組合使用以治療乳癌的藥劑之用途；以及安森司坦在製造與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽組合使用以在本發明的方法中治療乳癌的藥物之用途。
本發明的其他特徵、目的和優勢在以下的具體實施方式中是顯而易見的。然而，應當理解，儘管指示了本發明的實施例和方面，但具體實施方式是藉由僅說明而非限制的方式給出的。根據具體實施方式，在本發明範圍內的各種變化和修改對於熟習此項技術者而言應變得清楚。
相關申請案的交叉引用
本申請案請求來自2021年3月2日提交的美國申請案63/155,687；2021年5月18日提交的美國申請案63/190,151；2021年9月10日提交的美國申請案63/242,869；和2021年12月6日提交的美國申請案63/286,457的優先權。本申請案還請求2021年12月9日提交的歐洲申請案21315270.5的優先權。將優先權申請的內容藉由引用以其整體併入本文。
本公開文本提供用於治療乳癌的安森司坦和帕博西尼的組合療法。帕博西尼是一種激酶抑制劑，其被指示用於在停經後女性中或在男性中與作為初始基於內分泌療法的芳香化酶抑制劑組合；或者在內分泌療法後具有疾病進展的患者中與氟維司群組合治療患有激素受體（HR）陽性、HER2陰性晚期或轉移性乳癌的成年患者。諸位發明人已經發現，當以200 mg劑量與帕博西尼組合用於患有ER+/HER2-晚期乳癌的患者時，安森司坦（一種SERD）展現出有利的總體安全性特徵。已經顯示本文所述的組合方案在激素耐藥性患者中實現了32.4%的客觀反應率（ORR），其中在32.4%的患者中觀察到部分反應（PR），並且在64.7%的患者中觀察到疾病穩定（SD）。臨床受益率（CBR）測量為73.5%，並且疾病控制率（DCR）為97.1%。觀察到79.4%的患者出現腫瘤縮小，其中兩名患者顯示出靶病變的100%縮小。幾乎所有具有
ESR1突變的患者（8名患者中有7名，CBR為87.5%）和具有野生型
ESR1的26名患者中有18名（CBR為69.2%）都觀察到了臨床益處。
本文所述的組合方案的有利的安全性特徵在下文進一步詳述。此外，與先前的氟維司群和帕博西尼組合療法相比，本發明的方案完全基於口服。因此，本文的投藥方案為ER+乳癌患者（包括其他療法（如內分泌療法）失敗者）提供了一種安全、積極和便利的治療。
I. 治療劑 A. 安森司坦
安森司坦是一種屬於SERD化合物家族的有效的、口服生物可利用和選擇性ER抑制劑。安森司坦具有完全的雌激素受體拮抗劑特性，並且加速ER的蛋白酶體降解。安森司坦（又名SAR439859）的化學名稱為6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯並[7]輪烯-2-甲酸或8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H苯並[7]輪烯-3-甲酸（C
31H
30C
l2FNO
3），亦參見WO 2017/140669。安森司坦具有以下結構式 (I)：
(I)。
安森司坦可以作為沒有另外的抗衡離子的兩性離子（即具有一個酸性基團和一個鹼性基團的總體中性分子）提供。安森司坦還可以以具有一種或多種另外的酸性或鹼性分子的鹽的形式提供。除非另有說明，否則投予患者的安森司坦的劑量是指投予的游離兩性離子（即不帶電的）安森司坦的劑量，並且不包括任何抗衡離子的重量。
如本文所用，安森司坦可以具有或不具有其他活性成分的包含安森司坦或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物提供。所述醫藥組合物通常可以是例如液體溶液、分散體、混懸劑、片劑、膠囊等形式。所述醫藥組合物可以包含作為醫藥上可接受的賦形劑和/或載劑的非活性成分。安森司坦通常口服投予。患者可以隨餐服用或不隨餐服用。
在一些實施例中，安森司坦適於口服投予，其被配製為包含100 mg的安森司坦的膠囊。
B. 帕博西尼
帕博西尼是細胞週期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6的抑制劑。帕博西尼以商品名Ibrance®銷售，並且也可以稱為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}吡啶並[2,3-
d]嘧啶-7(8
H)-酮。帕博西尼的分子式是C
24H
29N
7O
2。其結構式示於以下：
(II)。
亦參見WO 2003/062236。
帕博西尼可能是黃色至橙色粉末，其pKa為7.4（第二個哌嗪氮）和3.9（吡啶氮）。在pH 4時或低於pH 4時，帕博西尼表現為高溶解度化合物。高於pH 4時，藥物物質的溶解度顯著降低。
如本文所用，帕博西尼以具有或不具有其他活性成分的包含帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物提供。所述醫藥組合物可以是例如液體溶液、分散體、混懸劑、片劑、膠囊等形式。所述醫藥組合物可以包含作為醫藥上可接受的賦形劑和/或載劑的非活性成分。帕博西尼通常口服投予。分別根據批准的膠囊或片劑配製品的仿單，患者可以隨餐或不隨餐服用藥物。在一些實施例中，當帕博西尼以膠囊形式提供時，患者可以隨餐服用藥物。
在一些實施例中，帕博西尼適於口服投予，其被配製為每個膠囊或片劑125 mg、100 mg或75 mg帕博西尼的強度的膠囊或片劑。在一些實施例中，帕博西尼膠囊可包含以下非活性成分中的一種或多種，例如所有：微晶纖維素、乳糖一水合物、羥基乙酸澱粉鈉、二氧化矽膠體、硬脂酸鎂和硬明膠膠囊殼。在一些實施例中，帕博西尼片劑可以包含以下非活性成分中的一種或多種，例如所有：微晶纖維素、二氧化矽膠體、交聚維酮、硬脂酸鎂、琥珀酸、HPMC 2910/羥丙甲纖維素、二氧化鈦、甘油三醋酸酯和著色劑（例如，FD&C藍#2、靛藍胭脂紅鋁色澱（Indigo Carmine Aluminum Lake）、紅色氧化鐵或黃色氧化鐵）。
帕博西尼可以沒有另外的抗衡離子的游離鹼形式提供，或者可以以具有一種或多種另外的分子的鹽形式提供。除非另有說明，否則投予患者的帕博西尼的劑量是指投予的游離鹼性（即不帶電的）帕博西尼的劑量，並且不包括任何抗衡離子的重量。
II. 治療方案
患者可以接受本公開文本的治療方案持續至少4、8、12、16、20或24週或更長時間；直到患者不再從治療中受益、顯示出疾病進展或顯示出不可接受的毒性。
如本文所用，安森司坦或帕博西尼的投予包括由患者自行投予（例如，由患者口服攝入）。
在一些實施例中，安森司坦以200或400 mg的每日總量投予。安森司坦可以每天一次（QD）（即每24小時一次）口服投予。在一些實施例中，安森司坦在每天早晨大約相同的時間（±三小時）投予。包含安森司坦的膠囊或片劑可以與一杯非碳酸水一起整個吞服。在攝入安森司坦後，患者可以攝入也可用於漱口的第二杯水。在一些實施例中，膠囊與總共大約240 mL的水一起吞服。
在一些實施例中，在一個或多個治療週期內向患者投予帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽，每個週期具有連續的21天（即，三週）在治療中，隨後是七天（即，一週）中斷治療（沒有帕博西尼）；因此，每個治療週期具有28天（即四週）。在週期中的治療日期間，患者可以每日一次（QD）口服單劑量的帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，在每天大約相同的時間（±三小時）服用帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽。帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽可以作為包含75 mg、100 mg或125 mg帕博西尼的膠囊或片劑攝入。為清楚起見，根據患者概況和伴隨療法，如果當用125 mg劑量治療時或如帕博西尼仿單(label)中所預期的進行治療時患者經歷毒性和/或不良事件，則可以向患者投予75和100 mg劑量。在一些實施例中，帕博西尼不與葡萄柚汁一起攝入。
在一些實施例中，患者可以在一個或多個治療週期中用安森司坦/帕博西尼組合療法治療，每個治療週期為4週（28天）長。在每個治療週期（“4w”週期）期間，患者可以200或400 mg QD服用安森司坦，同時以75、100或125 mg QD服用帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽持續連續的三週（連續21天）然後一週（7天）中斷治療（無帕博西尼）（“3w/1w”）。在某些實施例中，患者在一個或多個4w治療週期中以200 mg QD的安森司坦和125 mg QD 3w/1w的帕博西尼治療。在某些實施例中，患者在一個或多個4w治療週期中以400 mg QD的安森司坦和125 mg QD 3w/1w的帕博西尼治療。在服用兩種藥物的日子裡，兩種藥物可以一起服用或依序服用。例如，兩種藥物可以間隔多於30分鐘，例如，間隔多於1小時、3小時、6小時或12小時服用。
在某些實施例中，患者可以用一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個或更多個治療週期（即，安森司坦QD/帕博西尼QD 3w/1w的4w週期）治療。在一些實施例中，持續治療直到患者不再受益于所述治療。在一些其他實施例中，持續治療直到患者顯示出不可接受的毒性。在一些其他實施例中，持續治療直到患者顯示出疾病進展。
在治療期期間，定期監測患者的疾病狀態和/或劑量調整。
在治療期（即，一個或多個治療週期）期間，還可以有利地監測患者可能的副作用，包括毒性和不良事件。特別地，根據帕博西尼仿單，在發生血液學毒性（例如，嗜中性粒細胞減少症）、伴隨使用強CYP3A抑制劑或肝功能損害的情況下，可以實施帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的劑量調整（例如，劑量中斷或減少、或治療週期開始的延遲）。例如，可以針對可能發生的嗜中性粒細胞減少症和肺部問題如肺部發炎（例如，間質性肺疾病或肺炎）監測患者的血細胞計數和肺功能。可以在組合療法開始前、每個週期開始時以及週期期間（例如，在前兩個週期的第15天）以及如臨床指示時測量患者的全血細胞計數。
在治療期期間，可能建議患者避免同時使用強CYP3A抑制劑或誘導劑。
III. 患者的選擇
本發明的組合療法可以用於激素受體（HR）陽性乳癌患者。在一些實施例中，患者患有ER+/HER2-晚期或轉移性乳癌。在進一步的實施例中，所述患者是患有ER+/HER2-晚期乳癌或轉移性乳癌的停經後女性。在某些實施例中，本發明的組合療法可以用於治療停經後女性或內分泌療法後具有疾病進展的患者（例如，≥ 18歲的成年患者）的ER+/HER2-晚期或轉移性乳癌。在進一步的實施例中，用於此類患者的療法包括在一個或多個3w/1w治療週期中口服投予200 mg的安森司坦和125 mg QD的帕博西尼。
停經後女性可能是大於60歲的女性；或≤ 60歲，同時具有以下特徵的女性：
(i) 在未接受化學療法、他莫昔芬和/或托瑞米芬(toremifene)治療的情況下，在登記前自然停止月經＞ 12個月；
(ii) 在登記前或在子宮切除術後停止月經的持續時間 ≤ 12個月，並且根據機構標準其促卵泡激素（FSH）水平也處於停經後範圍內；
(iii) 接受過激素替代療法但是已中止此治療，並且根據機構標準其FSH水平也處於停經後範圍內；
(iv) 經歷雙側卵巢切除術；和/或
(v) 已經用促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物治療至少六個月，並且在開始研究治療之前且在治療期間每月間隔進行的妊娠試驗呈陰性。
在一些實施例中，FSH水平的停經後範圍 ＞ 34.4 IU/L。
在一些實施例中，患者經組織學或細胞學證實被診斷為患有具有不適宜手術的證據的乳腺腺癌、轉移性疾病和/或不適合進行放射療法或以治癒為目的的手術的局部晚期癌症。
在一些實施例中，患者具有原發性腫瘤或任何對ER呈陽性且也不過度表現HER2的轉移部位。當 ＞ 1%的腫瘤細胞藉由免疫組織化學（IHC）被染色時，判斷原發性腫瘤或任何轉移部位為ER陽性。藉由使用例如IHC（0，1+）或者原位雜交（按照美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）指南基於單探針平均
HER2拷貝數 ＜ 4.0個信號/細胞的或雙探針
HER2/17號染色體著絲粒探針（CEP17）比率 ＜ 2且平均
HER2拷貝數 ＜ 4.0個信號/細胞，呈陰性）判斷原發性腫瘤或任何轉移部位不是HER2過度表現的。
在一些實施例中，患者具有根據RECIST v1.1標準（實體瘤反應評估標準，參見Eisenhauer等人
Eur J Cancer. (2009) 45(2):228-47）的可測量病變或可測量惡性淋巴結。可測量病變是指已經在至少一個維度（在要記錄的測量平面內）準確測量的腫瘤病變，其最小的最長直徑為：
(i) 藉由CT掃描測得10 mm（CT掃描切片厚度不大於5 mm）；
(ii) 藉由臨床檢查卡尺測量為10 mm（不能用卡尺準確測量的病變應記錄為不可測量）；或
(iii) 藉由胸部X射線測得20 mm。
可測量的惡性淋巴結是病理性增大且可測量的淋巴結。當藉由CT掃描評估時，惡性淋巴結短軸必須 ≥ 15 mm（CT掃描切片厚度建議不大於5 mm）。
在一些實施例中，患者已經經歷針對晚期/轉移性疾病的先前的化學治療方案。先前的化療治療包括用抗體藥物接合物（ADC）治療。在一些實施例中，患者已經接受不多於一種先前的化學治療方案。在一些實施例中，患者已經接受至少六個月的針對晚期乳癌的先前的內分泌療法。在一些實施例中，患者已經經歷不多於兩種先前的內分泌療法線。在一些實施例中，患者是先前在輔助內分泌療法時具有早期進展的患者，或者在治療期完成後十二個月內進行輔助內分泌療法時進展的患者。
IV. 治療結局和腫瘤反應評估
本發明的組合療法可以在患者中產生完全反應（CR）、部分反應（PR）或疾病穩定（SD），並且可以預防疾病進展（PD）。生物成像可用於評估對療法的反應水平。也可以根據需要使用細胞學和組織學（例如，用於定位任何殘留的病變）。在一些實施例中，可以根據下
表 1和
表 2評估各種反應水平。
表 1. 靶病變的評估
表 2. 非靶病變的評估
| 反應分類 | 標準 |
| 完全反應（CR） | 所有靶病變消失。任何病理性淋巴結（無論是靶標或者非靶標）必須在短軸上減小至 ＜ 10 mm。 |
| 部分反應（PR） | 以基線總直徑作為參考，靶病變直徑總和減少至少30%。 |
| 疾病進展（PD） | 以研究中的最小總和作為參考（這包括基線總和，如果這是研究中最小的），靶病變直徑總和增加至少20%。除了20%的相對增加以外，總和還必須顯示至少5 mm的絕對增加（注意：一個或多個新病變的出現也被視為進展）。 |
| 疾病穩定（SD） | 以研究時的最小直徑總和作為參考，既沒有足夠的縮小以符合PR，也沒有足夠的增加以符合PD。 |
| 反應分類 | 標準 |
| 完全反應（CR） | 所有非靶病變消失，且腫瘤標記物水平正常化。所有淋巴結的大小必須是非病理性的（短軸 ＜ 10 mm）。 |
| 完全反應/ 疾病穩定（SD） | 一個或多個非靶病變的持續存在和/或腫瘤標記物水平高於正常限值的維持。 |
| 疾病進展（PD） | 現有非靶病變的明確進展（參見下文注釋）。（注意：一個或多個新病變的出現也被視為進展）。 |
首次腫瘤反應（CR或PR）的時間被定義為從研究治療的第一次投予日期至CR或PR（隨後確認）的第一次發生日期的時間間隔。根據RECIST v1.1確定客觀反應率（ORR）；它對應於確認的CR或PR。臨床益處（CR + PR + SD ≥ 24週）（以臨床受益率（CBR）表示）可以根據RECIST v1.1進行評估（Eisenhauer等人,
Eur J Cancer.(2009) 45(2):228-47）。疾病控制率（DCR）對應於CR、PR或SD。PR或CR在至少四週間隔的第二次檢查中確認，以便確認抗腫瘤反應。
為了評估最佳總體反應（BOR），如果在第一個時間點確實達到CR，則在隨後的時間點觀察到的任何疾病（即使是相對於基線滿足PR標準的疾病）都會在第二時間點視所述疾病為PD（因為在CR後再次出現疾病）。最佳反應取決於是否滿足SD的最短持續時間。然而，當隨後的掃描指示可能仍然存在小病變並且實際上患者在第一個時間點具有PR而不是CR時，有時可能會聲稱是“CR”。在這種情況下，將原來的CR更改為PR，並且最佳反應是PR。一旦已知患者的所有資料，則可以確定最佳總體反應。在一些實施例中，可以分別根據
表 3和
表 4評估確定總體反應和最佳總體反應的標準。
表 3. 總體反應的評估
表 4. 最佳總體反應的評估
| 靶病變 | 非靶病變 | 新病變 | 總體反應 |
| CR | CR | 否 | CR |
| CR | 非CR/非PD | 否 | PR |
| CR | 未評估 | 否 | PR |
| PR | 非PD或 未全部評估 | 否 | PR |
| SD | 非PD或 未全部評估 | 否 | SD |
| 未全部評估 | 非PD | 否 | 未評估 |
| PD | 任何 | 是或否 | PD |
| 任何 | PD | 是或否 | PD |
| 任何 | 任何 | 是 | PD |
| 總體反應 第一時間點 | 總體反應 後續時間點 | 最佳總體反應 |
| CR | CR | CR |
| CR | PR | SD、PD或PR |
| CR | SD | 如果滿足SD持續時間的最低標準則為SD； 否則為PD |
| CR | PD | 如果滿足SD持續時間的最低標準則為SD； 否則為PD |
| CR | NE | 如果滿足SD持續時間的最低標準則為SD； 否則為未評估（NE） |
| PR | CR | PR |
| PR | PR | PR |
| PR | SD | SD |
| PR | PD | 如果滿足SD持續時間的最低標準則為SD； 否則為PD |
| PR | NE | 如果滿足SD持續時間的最低標準則為SD； 否則為NE |
| NE | NE | NE |
在一些實施例中，基於患者的
ESR1狀態（突變型或野生型）評估患者的ORR和臨床受益率（CBR）。
ESR1狀態可以藉由例如在提取血漿循環DNA後使用多重液滴數位聚合酶鏈式反應（ddPCR）來確定。
在一些實施例中，本發明的療法（例如，在一個或多個4w治療週期中200 mg QD安森司坦/125 mg QD 3w/1w帕博西尼）在至少20%，例如至少21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%或30%的治療的患者中導致客觀反應。在進一步的實施例中，所述療法在患有ER+/HER2-晚期或轉移性乳癌的停經後女性中實現了這一結果。
在一些實施例中，本發明的療法（例如，在一個或多個4w治療週期中200 mg QD安森司坦/125 mg QD 3w/1w帕博西尼）在至少20%，例如至少21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%或30%的治療的患者中導致PR。在進一步的實施例中，所述療法在患有ER+/HER2-晚期或轉移性乳癌的停經後女性中實現了這一結果。
在一些實施例中，本發明的療法（例如，在一個或多個4w治療週期中200 mg QD安森司坦/125 mg QD 3w/1w帕博西尼）在至少50%，例如至少55%、60%、61%或62%治療的患者中導致SD。在進一步的實施例中，所述療法在患有ER+/HER2-晚期或轉移性乳癌的停經後女性中實現了這一結果。
在一些實施例中，本發明的療法（例如，在一個或多個4w治療週期中200 mg QD安森司坦/125 mg QD 3w/1w帕博西尼）在至少60%（CBR），例如至少65%、70%、71%、72%、73%或74%的治療的患者中提供臨床益處。在另一個實施例中，所述本發明的療法在患者中提供臨床益處，而不管他們的
ESR1突變狀態如何。在進一步的實施例中，具有
ESR1突變的患者中的CBR是至少80%，例如至少85%、86%或87%。在進一步的實施例中，具有野生型
ESR1的患者中的CBR是至少60%，例如至少65%、66%、67%、68%、69%或70%。在進一步的實施例中，所述療法在患有ER+/HER2-晚期或轉移性乳癌的停經後女性中實現了這些CBR中的一個。
在一些實施例中，本發明的療法（例如，在一個或多個4w治療週期中200 mg QD安森司坦/125 mg QD 3w/1w帕博西尼）在至少80%，例如至少85%、90%、95%、96%或97%的治療的患者中提供疾病控制。在進一步的實施例中，所述療法在患有ER+/HER2-晚期或轉移性乳癌的停經後女性中實現了這一結果。
在一些實施例中，本發明的療法（例如，在一個或多個4w治療週期中200 mg QD安森司坦/125 mg QD 3w/1w帕博西尼）導致例如約12至15個月或更多個月（如約14.7個月）的中位無進展存活期。
V. 製品和套組
本公開文本還提供了製品，例如套組，所述製品包含一個或多個劑量的安森司坦和/或帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽以及用於患者的說明書（例如，用於根據本文所述的方法進行治療）。安森司坦和/或帕博西尼片劑或膠囊可能會起泡，並且然後進行梳理。在一些實施例中，每個安森司坦膠囊或片劑含有100 mg的安森司坦。在一些實施例中，每個帕博西尼膠囊或片劑含有75、100或125 mg的帕博西尼。本公開文本還包括用於製造所述製品的方法。安森司坦和帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽可以一起包裝或單獨包裝在合適的包裝中。
在一些實施例中，每個包裝或套組含有28個安森司坦膠囊或片劑，其劑量強度為每個膠囊或片劑200 mg；和21個帕博西尼膠囊或片劑，其劑量強度為每個膠囊或片劑125 mg。本發明還包括用於製造所述製品的方法。
VI. 示例性實施例
本公開文本提供了多個示例性實施例。本文提供了一種包含200 mg的安森司坦或其醫藥上可接受的鹽和帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的組合，以及如上所述的醫藥組合物和套組，所述組合以及所述醫藥組合物和套組用於治療癌症。
本文提供了200 mg的安森司坦或其醫藥上可接受的鹽，所述安森司坦或其醫藥上可接受的鹽用於藉由與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽共投予治療癌症。
本文提供了帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽，所述帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽用於藉由與200 mg的安森司坦或其醫藥上可接受的鹽共投予治療癌症。
在另一個實施例中，所述癌症是激素依賴性癌症。
在另一個實施例中，所述癌症是雌激素受體依賴性癌症，特別地，所述癌症是ERα依賴性癌症。
本文提供了一種治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予如上所述的醫藥組合物。
本文提供了一種治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的方法，所述方法包括向有需要的受試者投予如上所述的組合。
本文提供了一種治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的方法，所述方法包括向有需要的受試者共投予200 mg的安森司坦或其醫藥上可接受的鹽和帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽。
本文提供了一種治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的方法，所述方法包括向有需要的受試者共投予帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽和200 mg的安森司坦或其醫藥上可接受的鹽。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，所述方法包括向有需要的患者投予200 mg/天的劑量的安森司坦與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的組合。
本文還提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，所述方法包括向有需要的患者投予200 mg/天的劑量的安森司坦，其中所述患者也在進行帕博西尼療法。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，所述方法包括向有需要的患者投予200 mg/天的劑量的安森司坦與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的組合。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，所述方法包括向有需要的患者投予200 mg/天的劑量的安森司坦與125 mg/天的劑量的帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的組合。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，其中所述方法用於人類患者。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，其中所述乳癌是ER陽性癌症。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，其中所述乳癌是人類HER2陰性癌症。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，其中所述乳癌是ER陽性、人類HER2陰性癌症。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，其中所述患者是女性。
本文提供了一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，其中所述患者是停經後女性。
本文提供了一種包含200 mg的安森司坦或其醫藥上可接受的鹽和帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的組合，所述組合用於製造可用於治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的藥物。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽在製造可用於藉由與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽共投予治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的藥物之用途。
本文提供了帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽在製造可用于藉由與安森司坦或其醫藥上可接受的鹽共投予治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的藥物之用途。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽用於以150至600 mg/天的劑量與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽組合用於治療轉移性或晚期乳癌的用途。
本文提供了200 mg/天的劑量的安森司坦或其醫藥上可接受的鹽的用途，其中帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽是以125 mg/天的劑量。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽的用途，其中所述用途是用於人類患者。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽的用途，其中所述乳癌是ER陽性癌症。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽的用途，其中所述乳癌是人類HER2陰性癌症。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽的用途，其中所述乳癌是ER陽性、人類HER2陰性癌症。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽的用途，其中所述患者是女性。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽的用途，其中所述患者是停經後女性。
本文提供了一種包含安森司坦或其醫藥上可接受的鹽和帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的組合，所述組合用於製造可用於治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的藥物。
本文提供了安森司坦或其醫藥上可接受的鹽在製造可用於藉由與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽共投予治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的藥物之用途。
本文提供了帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽在製造可用于藉由與安森司坦或其醫藥上可接受的鹽共投予治療以上指示的病理病症、特別是乳癌的藥物之用途。
本文提供了一種製品、包裝或投予單元，所述製品、包裝或投予單元包含：包裝材料；以上定義的組合、醫藥組合物或醫藥套組；以及包含在所述包裝材料內的仿單(label)或藥品仿單(package insert)，其指示向患者投予所述組合、醫藥組合物或醫藥套組以用於治療癌症。
以下示出了本公開文本的進一步的非限制性示例性實施例。
1. 一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，所述方法包括向有需要的患者投予200 mg/天的劑量的安森司坦與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽的組合。
2. 一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，所述方法包括向有需要的患者投予200 mg/天的劑量的安森司坦，其中所述患者也在進行帕博西尼療法。
3. 一種治療轉移性或晚期乳癌的方法，所述方法包括向有需要的患者投予200 mg/天的劑量的安森司坦和125 mg/天的劑量的帕博西尼。
4. 根據實施例1或實施例2所述的方法，其中帕博西尼是以125 mg/天的劑量。
5. 根據實施例1至4中任一項所述的方法，其中所述方法用於人類患者。
6. 根據實施例1至4中任一項所述的方法，其中所述乳癌是雌激素受體陽性癌症。
7. 根據實施例1至4中任一項所述的方法，其中所述乳癌是人類表皮生長因子受體2陰性癌症。
8. 根據實施例1至4中任一項所述的方法，其中所述乳癌是雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性癌症。
9. 根據實施例1至8中任一項所述的方法，其中所述患者是女性。
10. 根據實施例1至9中任一項所述的方法，其中所述患者是停經後女性。
11. 一種安森司坦或其醫藥上可接受的鹽，所述安森司坦或其醫藥上可接受的鹽用於以200 mg/天的劑量與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽組合用於治療轉移性或晚期乳癌。
12. 根據實施例11所述的用於所述用途的化合物，其中帕博西尼是以125 mg/天的劑量。
13. 根據實施例11或12所述的用於所述用途的化合物，其中所述用途是用於人類患者。
14. 根據實施例11至13中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述乳癌是雌激素受體陽性癌症。
15. 根據實施例11至13中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述乳癌是人類表皮生長因子受體2陰性癌症。
16. 根據實施例11至13中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述乳癌是雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性癌症。
17. 根據實施例11至16中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述患者是女性。
18. 根據實施例11至16中任一項所述的用於所述用途的化合物，其中所述患者是停經後女性。
除非在本文中另外定義，否則結合本公開文本使用的科學和技術術語應具有由一般熟習此項技術者通常所理解的含義。下文描述了示例性方法和材料，但在本公開文本的實踐或測試中也可以使用與本文所述的那些方法和材料類似或等效的方法和材料。在發生衝突的情況下，應以包括定義在內的本說明書為准。通常，本文描述的與神經病學、醫學、藥物和藥物化學的技術以及細胞生物學結合使用的命名法是業內熟知且常用的那些。酶促反應和純化技術是根據製造商的說明書來進行的，如業內通常所實現的或如本文所述的。進一步地，除非上下文另有要求，否則單數術語應當包括複數，並且複數術語應當包括單數。在整個本說明書和實施例中，詞語“具有（have）”和“包含（comprise）”或變型如“具有（has）”、“具有（having）”、“包含（comprises）”或“包含（comprising）”應被理解為暗示包括所陳述的整數或整數組，但是不排除任何其他整數或整數組。將本文提及的所有出版物和其他參考文獻均藉由引用以其整體併入。儘管本文引用了許多檔，但此引用並不意味著承認這些檔中的任一個構成業內公知常識的一部分。如本文所用，如應用於一個或多個目的值的術語“大約”或“約”是指與所陳述的參考值類似的值。在某些實施例中，除非另有說明或另外從上下文顯而易見，所述術語是指落入所陳述的參考值的任一方向（大於或小於）的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更少內的值的範圍。
為了可以更好地理解本發明，闡述了以下實例。這些實例僅用於說明目的，並不被解釋為以任何方式限制本發明的範圍。
縮寫列表aBC：晚期乳癌
AE：不良事件
AI：芳香化酶抑制劑
ALT：丙胺酸轉胺酶
AST：天門冬胺酸轉胺酶
AUC：血漿濃度-時間曲線下面積
BID：每日兩次
BOR：最佳總體反應
CBR：臨床受益率
CDK：細胞週期蛋白依賴性激酶
CDK4/6i：細胞週期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑
cfDNA：循環游離DNA
COD：截止日期
CR：完全反應
DCR：疾病控制率
ddPCR：數字液滴聚合酶鏈式反應
DLT：劑量限制性毒性
ECOG：東部腫瘤協作組
ER：雌激素受體
ER+：雌激素受體陽性
ESR1：雌激素受體1
ET：內分泌療法
FES-PET：氟雌二醇正電子發射斷層攝影術
HER2：人類表皮生長因子受體2
HER2-：人類表皮生長因子受體2陰性
hr：小時
IB：研究者手冊
MAD：最大投予劑量
MedDRA PT：監管活動醫學詞典，首選術語
mTORi：雷帕黴素抑制劑的哺乳動物靶標
NCI-CTCAE：國家癌症研究所通用不良事件術語標準
ORR：客觀反應率
PET：正電子發射斷層攝影術
PI3K：磷酸肌醇3-激酶
PD：疾病進展
PDy：藥效學
PFS：無進展存活期
PgR：孕酮受體
PgR+：孕酮受體陽性
PK：藥動學
PR：部分反應
QD：每日一次
RD：推薦劑量
RDI：相對劑量強度
RECIST：實體瘤反應評估標準
RP2D：推薦的2期劑量
SAE：嚴重不良事件
SD：疾病穩定
SERD：選擇性雌激素受體降解劑
SERM：選擇性雌激素受體調節劑
SOC：系統器官類別
TEAE：治療期間出現的不良事件
TRAE：治療相關不良事件
實例 實例 1 ：臨床試驗方案
此實例描述了用於以下實例中描述的研究的臨床試驗方案。此研究是一項對於在患有雌激素受體陽性晚期乳癌的停經後女性中與帕博西尼組合口服投予的安森司坦的安全性、功效、藥動學和藥效學評估的1/2期研究。
研究目標
對於使用帕博西尼的遞增組合研究（“C部分”），所述研究的主要目的是評估在患有雌激素受體（ER）陽性和人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期乳癌的停經後女性中與帕博西尼組合投予的安森司坦的劑量限制性毒性（DLT）的發生率並且確定最大耐受劑量（MTD）以及推薦劑量（RD）（
圖 1）。
對於安森司坦和帕博西尼的組合療法的劑量擴展研究（“D部分”），所述研究的主要目的是表徵與帕博西尼組合投予的安森司坦的總體安全性特徵（
圖 1）。
C部分和D部分的次要目標（除非另外提及）是：
- 表徵與帕博西尼組合投予的安森司坦的總體安全性特徵（C部分）；
- 表徵與帕博西尼組合投予的安森司坦的藥動學（PK）特徵以及與安森司坦組合投予的帕博西尼的PK特徵；
- 根據RECIST v1.1使用ORR評估與帕博西尼組合投予的安森司坦的抗腫瘤活性、臨床受益率（CBR，≥ 24週後完全反應（CR）、部分反應（PR）和疾病穩定（SD））和無進展存活期（PFS）；
- 在基線時和治療期間根據雌激素受體1（
ESR1）基因突變狀態（突變型和野生型）在D部分中評估ORR和CBR（≥ 24週後CR、PR和SD）；以及
- 在D部分中評估首次腫瘤反應（CR或PR）的時間。
探索性目標是評估安森司坦和帕博西尼的PK/藥效學（PD）關係，並且藉由循環游離DNA（cfDNA）分析來確定腫瘤基因隨時間的突變特徵（即，基線與治療結束（EOT）之間的變化）。
研究設計
這是一項在患有ER陽性和HER2陰性晚期乳癌的停經後女性中與帕博西尼組合口服投予的安森司坦的開放仿單、非比較性、劑量遞增和劑量擴展、安全性、功效、PK和PD評估研究。C部分是劑量遞增研究，以評估與推薦的標準劑量的帕博西尼組合投予的安森司坦的安全性、PK和PD。D部分是劑量擴展研究，以表徵以一個或多個選定劑量（來自C部分）與帕博西尼組合投予的安森司坦的總體安全性、PK和PD。
預期C部分使用其中帕博西尼以固定劑量給予的3 + 3標準劑量遞增設計評估兩種安森司坦劑量水平時間表。如果需要，可以測試另外的BID劑量。兩種藥物的劑量水平示於下表中。
表 5. C 部分中的安森司坦劑量水平
| 劑量水平（ DL ） a | 安森司坦 | 帕博西尼 b |
| DL1 QD | 200 mg | 125 mg |
| DL2 QD | 400 mg | 125 mg |
| DL3 BID | 400 mg | 125 mg |
| a還可以測試較低劑量、中間劑量水平和BID劑量方案。 b每日一次隨餐服用的口服途徑持續21天，然後中斷療法7天以構成28天的完整週期。根據耐受性可以建議較低劑量（例如，100 mg、75 mg）。 |
將以每個劑量水平治療三至六名可評估患者，並且劑量遞增決策將基於前三名可評估患者的至少一個週期持續時間（即28天）內觀察到的DLT。如果前三名可評估患者中有一名在週期1期間經歷了DLT，則此群組將擴展至總共六名患者。如果前三名患者中沒有一名患者或六名患者中少於兩名患者經歷了DLT，則劑量遞增將進行至下一個劑量水平。只有當給定群組的第一名患者在沒有DLT的情況下接受了一週的安森司坦和帕博西尼時，才能招募所述群組的第二名和第三名患者。在跟蹤當前劑量水平下治療的至少3名患者至少一個週期持續時間（即28天）並且可針對DLT評估進行評估之前，不能繼續進行下一個劑量水平的入組。
在DLT觀察期結束前因DLT以外的任何原因提前停止研究治療的患者必須被替換。
通常，當達到MAD時，將停止劑量遞增，所述MAD為在週期1時≥ 33%（至多6名患者中的2名）可評估患者已經經歷DLT時的劑量。MTD被定義為最多6名可評估患者中不超過1名患者經歷DLT的最高劑量水平。MTD是低於MAD的一個劑量水平，或者如果未達到MAD，則是測試的最高劑量。
儘管劑量遞增過程以治療週期1期間的安全性評估為指導，但是根據研究委員會的建議，劑量遞增和劑量選擇決定（即給定劑量水平的擴展、中間劑量水平）也考慮在後續投予後觀察到的積累或不可逆毒性，以及任何相關資訊。
對於研究的D部分，當劑量遞增階段（C部分）結束時，將提出至少一個RD用於擴展群組（D部分），並且將以每個選定的RD（來自C部分）治療大約28名患者。
研究群體
兩部分研究的納入標準如下。
I 01. 如藉由以下中的一種定義的停經後女性：
a) ＞ 60歲的女性；或
b) 以下≤ 60歲的女性：
- 在未接受化學療法、他莫昔芬和托瑞米芬的情況下，在登記前自然停止月經 ＞ 12個月；
- 或在登記前停止月經的持續時間≤ 12個月或繼發於子宮切除術，並且根據機構標準具有在停經後範圍內的卵泡刺激激素（FSH）水平（或如果機構範圍不可用，則＞ 34.4 IU/L）；
- 或在登記前已經接受激素替代療法但是已經停止這種治療，並且根據機構標準FSH水平在停經後範圍內（或如果機構範圍不可用，則＞ 34.4 IU/L）；
- 或處於雙側卵巢切除術後狀態；
- 或者是服用促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物至少6個月（在研究治療期間繼續服用），並且在開始研究治療之前和治療期間每月一次的妊娠試驗呈陰性的停經前女性。
I 02.具有經組織學或細胞學證實的乳腺腺癌診斷的患者，並且有證據表明局部晚期不適合放射療法或出於治癒性意圖的手術、無法手術和/或轉移性疾病。
I 03.原發性腫瘤或任何轉移部位都呈ER陽性（藉由免疫組織化學（IHC）染色的腫瘤細胞＞ 1%）。
I 04.原發性腫瘤或任何轉移部位依據IHC（0，1+）是HER2非過表現的，或者按照美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）指南基於單探針平均HER2拷貝數 ＜ 4.0個信號/細胞或雙探針HER2/17號染色體著絲粒探針（CEP17）比率 ＜ 2且平均HER2拷貝數 ＜ 4.0個信號/細胞，是原位雜交陰性的。
I 05.允許對晚期/轉移性疾病進行先前的化學療法（包括抗體藥物接合物，在所述研究中被視為化學療法），但是患者必須接受不多於1種先前的化學治療方案。
I 06.包括的患者已經接受至少6個月針對晚期乳癌的先前的內分泌療法。對於D部分，允許不多於2種先前的內分泌療法線。在輔助內分泌療法下具有早期進展的患者或完成後12個月內在輔助內分泌療法下進展的患者符合條件。
I 07.所有包括的患者均 ≥ 18歲。
I 08.患者具有依據RECIST v1.1可測量的病變。
患者選擇的排除標準包括以下。
與研究方法學相關的排除標準：E 01.東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態 ≥ 2。
E 02.明顯的伴隨疾病，包括在研究人員或發起人看來會對患者參與研究造成不利影響的精神病症。
E 03.潛在影響安森司坦和/或帕博西尼的吸收的病史或持續存在的胃腸障礙。
E 04.任何與人類免疫缺陷病毒（HIV）相關的惡性腫瘤或未消退的病毒性肝炎。
E 05.預期壽命少於三個月的患者。
E 06.如研究者所判斷的，不適合參與的患者，無論原因是什麼，包括醫療或臨床條件，或者可能有不遵守研究程式的風險的患者。
E 07.在首次研究治療投予前四週內進行過大手術。
E 08. 患有任何其他癌症的患者。然而，患者已經無病存活＞ 3年的充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位宮頸癌或任何其他癌症是允許的。
與疾病相關的排除標準：E 11.患有已知腦轉移瘤、軟腦膜癌病或/和脊髓壓迫的患者；患有先前已經完全切除或輻照的腦轉移的患者是合格的，條件是在治療的四週內未觀察到進展或復發。
E 12.在首次研究治療投予前小於2週（如果抗癌藥劑是抗體，則小於四週）用抗癌藥劑（包括研究藥物）進行治療。
E 13.在首次研究藥物投予前用除氟維司群外的另一種選擇性ER負調節物（SERD）進行先前的治療，其需要至少六週的清除期。
E 14.血液學功能不足，包括嗜中性粒細胞＜ 1.5 x 10
9/L；血小板計數＜ 100 x 10
9/L。
E15. 凝血酶原時間：如果接受會影響PT/INR的抗凝劑，則國際歸一化比率是正常值上限（ULN）的＞ 1.5倍或超出治療範圍。
E 16.腎功能不足，其中血清肌酐 ≥ 1.5 x ULN或在1.0與1.5 x ULN之間，並且eGFR ＜ 60 mL/min/1.73m
2，如使用縮減的腎病飲食調整配方所估計。
E 17.肝功能：天門冬胺酸轉胺酶（AST）＞ 3 x ULN，或丙胺酸轉胺酶（ALT）＞ 3 x ULN。鹼性磷酸酶（ALP）高達2級（2.5至5 X ULN）、γ穀氨醯轉移酶（GGT）高達2級（2.5至5 X ULN）僅在與骨骼和/或肝轉移的存在相關時才是可接受的。總膽紅素 ＞ 1.5 x ULN。
E 18.患有吉伯特病的患者。
E 19.根據國家癌症研究所通用不良事件術語標準（NCI-CTCAE）v4.03，＜ 2級的任何未消退的先前治療相關毒性，脫髮除外。
E 20.在首次研究治療投予前少於兩週或5個消除半衰期（以最長者為准），用阿紮那韋、洛匹那韋（抗病毒劑）、丙磺舒、酮康唑（抗真菌劑）和槲皮素（抗氧化劑）進行治療和用P-gP底物（達比加群、地高辛、非索非那定）進行治療。
E 21.在首次研究治療投予前兩週或五個消除半衰期（以最長者為准）內，用強和中度CYP3A或CYP2C8誘導劑進行治療。
E 22.允許至多一種先前的基於CDK4/6抑制劑的療法。對於在輔助內分泌療法下具有早期進展的患者或完成輔助內分泌療法後12個月內在輔助內分泌療法下進展的患者不需要先前的CDK4/6暴露。
E 23.在首次研究治療投予前兩週或五個消除半衰期（以最長者為准）內，用強度CYP3A抑制劑進行治療。
E 24.需要伴隨投予具有狹窄的由CYP3A代謝的治療窗且無法考慮減少劑量的藥物的醫學病症。
E 25.僅對於D部分，不允許使用以下針對晚期疾病的先前療法：CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑和mTOR抑制劑。
投藥方案和配製品
患者將藉由口服途徑服用100 mg的安森司坦膠囊。將在28天的週期內，在進食或禁食狀態下，從第1天開始（第2天沒有遺漏）以指定的劑量水平投予安森司坦，並且在每天大約相同的時間（± 3小時）投予。假設與QD給予的RD相比，BID單一療法指示益處，則可以在C部分中測試另外的BID劑量。
帕博西尼（Ibrance®）以125 mg、100 mg和75 mg膠囊提供，並且藉由口服途徑投予患者。帕博西尼的RD是125 mg膠囊，每日服用一次，持續連續的21天，然後中斷治療7天（無帕博西尼）以構成28天的完整週期。帕博西尼膠囊應在每天大約相同的時間隨餐服用。安森司坦和帕博西尼可以一起服用，即無論攝入順序如何，與食物間隔5分鐘服用。藥物將在第1週期的第1天和第21天一起服用，並且進行完整的PK評估。在其他日子，安森司坦可以隨餐服用或不隨餐服用，但是帕博西尼隨餐服用。
臨床終點 C 部分的主要終點
研究的C部分的主要終點是確定第1週期（第1天至第28天）研究治療相關DLT的發生率。DLT將被定義為使用NCI-CTCAE（v4.03）與研究療法相關的以下治療中出現的不良事件（TEAE）中任一種的發生：
- 任何 ≥ 3級非血液學毒性（除了在有或沒有足夠的止吐治療的情況下，3級噁心和嘔吐在48小時內消退至 ≤ 1級；和3級腹瀉，如果用足夠的止瀉療法控制且持續時間少於48小時）；
- 任何 ≥ 3級血液學毒性（除了3級貧血；4級嗜中性粒細胞減少症＜ 7天；無發熱或感染的3級嗜中性粒細胞減少症；和無出血的3級血小板減少症）；
- 任何升高的總血清膽紅素 ＞ 2 x ULN；
- 與研究治療相關的任何毒性，其導致在C部分中在週期1期間的7天或更長時間遺漏研究治療，或在週期2的多於2週的延遲；以及
- 可能或大概與研究治療-相關且具有潛在的臨床意義使得進一步劑量遞增可能會使患者暴露于不可接受的風險下的TEAE。
在沒有相反證據的情況下並且如果與疾病進展無關，則這些TEAE將被視為與研究治療相關。如果觀察到多種毒性，則DLT的存在將基於所經歷最嚴重的毒性。
在週期1結束時，必須由研究人員針對患者是否經歷過DLT來評估每名患者，並且必須將此資訊記錄在電子病例報告表（eCRF）的適當螢幕中並且將電子DLT通知（經歷或未經歷DLT）發送給發起人。
患者可以在不良事件（AE）消退（≤ 1級）或達到其基線狀態後繼續治療。
D 部分的主要終點
研究的D部分的主要終點是根據NCI-CTCAE v4.03評估安全性和耐受性，如類型、頻率、嚴重程度、與研究療法的關係和不良事件（AE）或實驗室異常的嚴重性。
次要終點
除非另有說明，否則C部分和D部分二者的次要終點均如下：
- C部分：安森司坦的總體安全性特徵，以及在以下方面的表徵：任何AE或身體檢查、實驗室測試或心電圖（ECG）異常的類型、頻率、嚴重程度以及與研究療法的關係；由於AE導致的藥物停藥/遺漏/減少和週期延遲；或嚴重不良事件（SAE）。
- 由研究人員/當地放射科醫生評估的按照RECIST v1.1的ORR。
- D部分：在提取血漿循環DNA後，藉由多重液滴數位聚合酶鏈式反應（ddPCR）分析的基於
ESR1狀態（突變型或野生型）的患者的ORR和CBR。
- 由研究人員/當地放射科醫生評估的按照RECIST v1.1的臨床益處（CR + PR + SD ≥ 24週），。
- 由研究人員/當地放射科醫生評估的反應持續時間。
- 無進展存活期（PFS），定義為由研究人員/當地放射科醫生評估的根據RECIST v1.1從首次服用研究性藥物產品的日期至第一次腫瘤進展或死亡（由於任何原因）的日期（以先到者為准）的時間間隔。
- D部分：首次腫瘤反應時間（CR或PR）將被定義為從研究治療的首次投予日期至CR或PR的首次發生日期的時間間隔，由研究人員/當地放射科醫師評估。
- 週期1期間安森司坦的PK參數：
. 在第1天單劑量後：至少t
lag、t
max、C
max、AUC
0-24或AUC
0-12；
. 在第22天重複投予後：至少t
max、C
max、AUC
0-24或AUC
0-12；以及
. C
穀（T = 0 h，即每日投予之前）也將在週期1內獲得。
- 帕博西尼的PK參數：在週期1期間第一劑量（第1天）後以及重複每日一次投予（第22天）後；至少t
max、C
max和AUC
0-24。
探索性終點
探索性終點是評估患者的
ESR1突變狀態。在基線和週期2結束時（第15天至第28天），將在所有患者中藉由ddPCR從血漿提取的cfDNA確定ESR1基因的十二個獨立突變。
另一個探索性終點是評估患者的突變特徵。在所有患者中，將在基線和EOT時收集血漿並且將提取cfDNA。將藉由下一代測序確定有限數量的癌症基因的突變狀態，並且將研究特定突變與臨床結果之間的潛在聯繫以瞭解對安森司坦治療的內在耐藥性或獲得性耐藥性。
又另一個探索性終點是評估具有ER佔據的安森司坦的PK/PD關係、PD和/或功效終點和/或其他乳癌生物標記物（如Ki67、Bcl-2和PgR）。
下文實例2、3和4中描述的臨床試驗結果源自截止日期為2021年3月30日的患者資料庫提取。實例5和實例6呈現了來自日期分別為2021年5月30日和2021年10月4日的後來的患者資料庫提取的更新結果。實際上，根據實例1的方案，本文所述的臨床試驗的結果是逐步積累的，在連續的截止日期逐步提取患者資料庫以密切監測研究進展。
實例 2 ： C 部分的 1/2 期臨床試驗結果
在此實例和以下實例中，治療“週期”是指患者接受用帕博西尼治療三週，隨後不用帕博西尼治療一週的四週時間段，而在整個四週時間段內每日投予安森司坦。除非另有說明，否則安森司坦和帕博西尼在藥物治療日的8:00 AM投予（定義為0 h相對標稱時間），並且與食物間隔五分鐘一起服用。在不投予帕博西尼的日子，安森司坦隨餐服用或不隨餐服用。安森司坦以含有100 mg的安森司坦的膠囊口服投予，並且帕博西尼以含有125 mg的帕博西尼的膠囊口服投予。
每位患者的研究治療繼續進行，直至因不可接受的毒性、疾病進展或患者的要求而被排除。如果過早永久停用帕博西尼，則繼續進行安森司坦治療，直至達到治療結束（EOT）標準。在這種情況下，EOT訪視是在最後一次安森司坦投予日期後30天。對在記錄PD之前中止治療的患者每兩個月進行隨訪，直至疾病進展、開始另一抗癌療法或截止日期（COD），以先到者為准。
患者群體
在安森司坦與帕博西尼組合的劑量遞增研究中（如實例1中所述的C部分），總共治療了15名患者。兩種劑量水平的安森司坦（200 mg和400 mg QD）與125 mg的劑量的帕博西尼（QD持續連續的21天，然後中斷治療7天 - 3w/1w）組合。將九名患者用200 mg劑量的安森司坦治療，並且將六名患者用400 mg的劑量治療。
在C部分（基線資料）中，群體（N = 15）的平均年齡是62.9（9.7）歲，其中在與帕博西尼組合的安森司坦200 mg和安森司坦400 mg中分別為62.0（10.9）和64.2（8.4）歲。在33.3%的患者中東部腫瘤協作組（ECOG）狀態是1，並且在其餘患者中ECOG是0。從第一次診斷至第一次研究治療投予的中位時間是7.33（4.53）年。
所有患者均是ER陽性和HER2陰性，並且66.7%的患者是孕酮受體陽性（PgR）。
除了安森司坦200 mg組合劑量亞組中一名患有局部晚期疾病的患者，所有患者均患有轉移性疾病。觀察到在研究進入時涉及的三個器官的中值（範圍1至5）；涉及的主要器官是淋巴結和骨骼（各占60.0%）、肺（46.7%）和肝（40%）。
除一名患者外，所有患者（N = 14；93.3%）均接受過針對晚期疾病的至少一種先前的抗癌療法（範圍0-4），其中7名（50.0%）患者接受過先前的化學療法。總共十名（66.7%）患者接受過先前的靶向療法：其中50.0%接受過先前的CDK4/6抑制劑，並且40.0%患者接受過先前的mTOR抑制劑。除一名患者外，所有患者（N = 14；93.3%）均接受過先前的激素療法：其中，85.7%接受過先前的芳香化酶抑制劑（AI），28.6%接受過先前的基於SERD的療法，並且35.7%接受過先前的SERM。
暴露
總共15名患者在劑量遞增的安森司坦與帕博西尼組合中治療（C部分）。在此實例的截止日期時，4名（26.7%）患者仍在進行研究治療。安森司坦的中位治療持續時間是24.3週（範圍為8-101週），並且帕博西尼是24.0週（範圍為8-101週）。安森司坦和帕博西尼的中位相對劑量強度（RDI）分別是98.1%和96.8%。RDI定義為實際劑量強度與計畫劑量強度的比率，並且是所選的使用時間表的可行性的指標。總共53.3%的患者接受了 ≥ 5個週期的研究治療。兩名患者（13.3%）具有至少一次安森司坦的劑量減少，並且五名患者（33.3%）具有至少一次帕博西尼的劑量減少。五名患者（33.3%）具有至少連續7天的劑量遺漏。一名患者（6.7%）由於非嚴重不良事件（虛弱）（被認為與200 mg安森司坦和帕博西尼治療有關）而中止研究治療。
安全性
在COD時，9名患者接受安森司坦200 mg QD與帕博西尼組合，並且6名患者接受安森司坦400 mg QD 與帕博西尼125 mg組合。所有患者均完成劑量限制性毒性（DLT）觀察期；在測試的任一劑量水平的安森司坦與帕博西尼組合中均未報告DLT。
研究的C部分（安全群體，C部分）中，其中15名患者的安全性特徵呈現在下
表 6中（TEAE：治療期間出現的不良事件；SAE：嚴重不良事件）。
表 6. 按劑量水平的治療期間出現的不良事件（ TEAE ）
* n(%) = 發生至少一例TEAE的參與者人數和百分比。
| 安森司坦 + 帕博西尼（ 125 mg ） | |||
| n （ % ） * | 200 mg （ N=9 ） | 400 mg （ N=6 ） | 全部 （ N=15 ） |
| 發生任何TEAE的參與者 | 9 (100) | 6 (100) | 15 (100) |
| 發生任何 ≥ 3級TEAE的參與者 | 6 (66.7) | 1 (16.7) | 7 (46.7) |
| 發生任何3-4級TEAE的參與者 | 6 (66.7) | 1 (16.7) | 7 (46.7) |
| 在治療期期間發生任何5級TEAE的參與者 | 0 | 0 | 0 |
| 發生任何治療期間出現的SAE的參與者 | 2 (22.2) | 1 (16.7) | 3 (20.0) |
| 發生與安森司坦相關的任何TEAE的參與者 | 9 (100) | 6 (100) | 15 (100) |
| 發生與帕博西尼相關的任何TEAE的參與者 | 9 (100) | 3 (50.0) | 12 (80.0) |
| 發生任何導致最終治療中止的TEAE的參與者 | 1 (11.1) | 0 | 1 (6.7) |
| 發生任何導致過早停用帕博西尼的TEAE的參與者 | 0 | 0 | 0 |
所有15名患者（100%）均經歷至少一例TEAE。在七名（46.7%）患者中報告了 ≥ 3級TEAE。MedDRA PT最常報告的非血液學TEAE（無論與安森司坦或帕博西尼的關係如何）是噁心，5名患者（33.3%）；腹瀉和嘔吐、四肢疼痛、腹痛、上腹痛和虛弱，各四名患者（各26.7%）；咳嗽、疲勞、非心源性胸痛、關節痛、肌肉痙攣、眩暈和熱潮紅，各三名患者（各20.0%）；尿路感染、頭暈、便秘、脫髮、皮膚乾燥、不適、流感樣疾病、食欲減退、眼部浮腫、肺栓塞和瘙癢，各兩名患者（各13.3%）。
總共七名（46.7%）患者報告了 ≥ 3級TEAE，其中六名接受了200 mg QD劑量的安森司坦，並且其中一名接受了400 mg QD劑量的安森司坦。≥ 3級非血液學TEAE（無論與安森司坦或帕博西尼的關係如何）分別是胃炎、發熱性嗜中性粒細胞減少症、肺栓塞、小腸梗阻和丙胺酸轉胺酶（ALT）升高，各一名患者（各6.7%）。
所有患者均經歷了被研究者認為與安森司坦相關的TEAE。MedDRA PT最常報告的非血液學的安森司坦相關TEAE（發生在至少三名患者中）是虛弱，四名患者（26.7%）；腹瀉、熱潮紅、疲勞和噁心，各三名患者（各20.0%）。一名患者（6.7%）報告了與安森司坦相關的 ≥ 3級非血液學事件：發熱性嗜中性粒細胞減少症。
總共12名患者（80.0%）經歷了被認為與帕博西尼相關的TEAE。MedDRA PT最常報告的帕博西尼相關的非血液學TEAE（發生在至少三名患者中）是虛弱，四名患者（26.7%）；噁心和疲勞，各三名患者（各20.0%）。兩名患者（13.3%）報告了與帕博西尼相關的 ≥ 3級非血液學事件，發熱性嗜中性粒細胞減少症和ALT升高。
一般而言，在TEAE特徵中未觀察到劑量依賴性（無論患者的安森司坦或帕博西尼劑量如何）。
三名患者（20.0%）報告了四例嚴重的TEAE。所有嚴重的TEAE均被認為與安森司坦或帕博西尼無關。在200 mg安森司坦與帕博西尼的劑量下，一名患者出現胃炎和小腸梗阻，並且另一名患者出現冠狀病毒感染。在400 mg安森司坦與帕博西尼的劑量下，一名患者報告了腹痛。在治療期期間無患者死亡。
下文
表 7和
表 8分別提供了非血液學安森司坦治療相關不良事件（TRAE）和非血液學帕博西尼TRAE的進一步的細節，總結了所有的研究的C部分、D部分和合併C + D部分安全性群體（“RP2D”：推薦的2期劑量）的那些事件。
表 7. 用 RP2D 下的安森司坦 + 帕博西尼治療的安全性群體中 ≥ 3 名患者發生非血液學安森司坦 TRAE
表 8. 在用 RP2D 下的安森司坦 + 帕博西尼治療的安全性群體中 ≥ 3 名患者發生非血液學帕博西尼 TRAE
| 劑量遞增 安森司坦 200 或 400 mg + 帕博西尼 （ C 部分； N = 15 ） | 劑量擴展 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 （ D 部分； N = 30 ） | 安全性群體 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 （ C 部分 + D 部分； N = 39 ） | ||||
| 安森司坦 TRAE ， n （ % ） | 所有等級 | ≥ 3 級 | 所有等級 | ≥ 3 級 | 所有等級 | ≥ 3 級 |
| 噁心 | 3 (20.0) | 0 | 4 (13.3) | 0 | 7 (17.9) | 0 |
| 疲勞 | 3 (20.0) | 0 | 5 (16.7) | 0 | 7 (17.9) | 0 |
| 關節痛 | 1 (6.7) | 0 | 3 (10.0) | 0 | 4 (10.3) | 0 |
| 虛弱 | 4 (26.7) | 0 | 1 (3.3) | 0 | 4 (10.3) | 0 |
| 熱潮紅 | 3 (20.0) | 0 | 1 (3.3) | 0 | 4 (10.3) | 0 |
| 腹瀉 | 3 (20.0) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| 味覺障礙 | 1 (6.7) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| 皮膚乾燥 | 1 (6.7) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| GERD（胃食管 反流性疾病） | 1 (6.7) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| 劑量遞增 安森司坦 200 或 400 mg + 帕博西尼 （ C 部分； N = 15 ） | 劑量擴展 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 （ D 部分； N = 30 ） | 安全性群體 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 （ C 部分 + D 部分； N = 39 ） | ||||
| 帕博西尼 TRAE ， n （ % ） | 所有等級 | ≥ 3 級 | 所有等級 | ≥ 3 級 | 所有等級 | ≥ 3 級 |
| 疲勞 | 3 (20.0) | 0 | 10 (33.3) | 0 | 12 (30.8) | 0 |
| 噁心 | 3 (20.0) | 0 | 7 (23.3) | 0 | 10 (25.6) | 0 |
| 虛弱 | 4 (26.7) | 0 | 1 (3.3) | 0 | 4 (10.3) | 0 |
| 味覺障礙 | 1 (6.7) | 0 | 3 (10.0) | 0 | 4 (10.3) | 0 |
| 口腔炎 | 1 (6.7) | 0 | 3 (10.0) | 0 | 4 (10.3) | 0 |
| 上腹痛 | 1 (6.7) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| 腹瀉 | 1 (6.7) | 0 | 3 (10.0) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| 頭暈 | 1 (6.7) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| 口幹 | 1 (6.7) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| 皮膚乾燥 | 1 (6.7) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
| GERD （胃食管 反流性疾病） | 1 (6.7) | 0 | 2 (6.7) | 0 | 3 (7.7) | 0 |
關於研究的C部分的實驗室異常，未觀察到3級或4級貧血。在13名患者（86.7%）中觀察到嗜中性粒細胞計數減少。在治療期期間所有患者在基線時均為0級：七名患者（46.7%）升至3級；四名患者（26.7%）升至2級；並且兩名患者（13.3%）升至1級。在治療期期間觀察到12名患者（80%）的淋巴細胞計數下降，三名患者（20.0%）為3級，七名患者（46.7%）為2級，並且兩名患者為1級。未觀察到3級AST。一名患者（6.7%）展示了ALT測量值從在基線時的正常變為3級。在任何患者中均未觀察到血膽紅素升高。
藥動學
在研究的C部分期間還評估了安森司坦和帕博西尼二者的藥動學（PK），其中安森司坦（200或400 mg連續投藥）與帕博西尼（125 mg QD，持續連續的21天，然後中斷治療七天 - 3w/1w）組合。
表 9提供了在與帕博西尼組合的安森司坦連續投藥21天后在穩定狀態下獲得的安森司坦的暴露參數的總結。作為參考，表中還提供了400 mg劑量的安森司坦用作單一療法的PK結果。匯總統計資料是t
max的中值（min-max）、Rac（累積比率）的幾何平均值 [90%置信區間]，和其他PK參數的算術平均值（CV%）[幾何平均值]。
表 9. 穩態時的安森司坦 PK 參數
| 安森司坦 劑量組 | T max （ h ） | C max （ ng/mL ） | AUC 0-24h （ ng.h/mL ） | C trough （ ng/mL ） | CLss/F （ L/h ） | Rac ， AUC 0-24 （第 21 天 / 第 1 天） |
| 200 mg 與帕博西 尼（N=8） | 4.88 (1.37 - 8.17) | 2060 (40%) [1940] | 20 600 (36%) [19500] | 226 (38%) [215] | 10.7 (32%) [10.2] | 1.02 (N=7) (0.54-1.63) |
| 400 mg 與帕博西 尼（N=5） | 4.00 (1.83 - 10) | 4350 (73%) [3450] | 33 100 (35%) [31400] | 280 (48%) [248] | 13.5 (40%) [12.7] | 0.69 (0.38-1.15) |
| 400 mg 單一療法 （N = 13） | 3.00 (1.02 - 6.00) | 4380 (28%) [4220] | 43 200 (38%) [40400] | 630 (87%) [466] | 10.6 (41%) [9.90] | 0.93 (0.49-1.90) |
用帕博西尼125 mg QD 3w/1w治療對安森司坦的PK沒有顯示主要影響。在第21天時安森司坦的全身清除率範圍是在200 mg時的10.7 ± 3.38 L/h與在400 mg時的13.5 ± 5.36 L/h之間，與400 mg QD下的安森司坦作為單一藥劑重複投予（無論隨餐狀況如何）後觀察到的全身清除率（10.6 ± 4.35 L/h）相似或略高（28%）。
在進食條件下與安森司坦組合投予後在穩態下獲得的帕博西尼PK參數的總結呈現於
表 10中。還提供了已經發表的暴露資料以供參考，所述資料描述了當作為單一療法或與來曲唑組合給予時帕博西尼的藥動學參數。帕博西尼歷史資料的匯總統計資料示出了幾何平均值（CV%），具有算術平均值的A5481001研究除外。對於本發明的試驗（“此研究”），匯總統計資料示出了算術平均值（CV%）（[幾何平均值]）。
表 10. 穩態時帕博西尼 PK 參數
1% AUC減少計算為[ AUC
0-24h帕博西尼(ref) - 帕博西尼+安森司坦] / 帕博西尼(ref) 的AUC
0-24hx 100的幾何平均值。
帕博西尼試驗：
A5481001：在實體瘤中1期劑量遞增（Flaherty等人,
Clin Cancer Res.(2012) 18(2):568-76）。
A5481003：PALOMA-1，1期臨床試驗（Ibrance® Health Canada Product Monograph，提交控制編號：234582 (2020)）。
A5481008：PALOMA-2，3期臨床試驗（Durairaj等人,
Anti-Cancer Drugs.(2018) 29(3):271-80）。
| 研究 | 療法類型 | C max （ ng/mL ） | AUC 0-24h （ ng.h/mL ） | % AUC 減少 1 |
| A5481001 (N=4) | 帕博西尼單一療法 | 97.4 (41%) | 1 733 (42%) | - |
| A5481003 (N=12) | 帕博西尼單一療法 | 116 (28%) | 1 982 (29%) | - |
| A5481008 (N=41) | 帕博西尼與來曲唑 | 110 (35%) | 1 992 (35%) | - |
| 參考 - 以上單個研究的 幾何平均值，按受試者 的數量加權（N = 57） | 110 | 1 972 | 參考值 | |
| 此研究（N = 8） | 帕博西尼與 200 mg安森司坦 | 98.1 (38%) [91.8] | 1 660 (45%) [1520] | 23% |
| 此研究（N = 5） | 帕博西尼與 400 mg安森司坦 | 59.4 (47%) [53.0] | 823 (32%) [782] | 60% |
以上資料顯示，當與漸增劑量的安森司坦組合時，以125 mg QD 3w/1w的帕博西尼降低了在患者中的暴露。初步分析示出了使用已發表的帕博西尼資料作為參考，當與200 mg安森司坦QD（N = 8）組合時，帕博西尼暴露平均減少23%，當與400 mg安森司坦QD（N = 3）組合時，帕博西尼暴露平均減少57%。用以400 mg安森司坦QD（N = 5）的兩名另外的患者的資料，減少60%。
根據帕博西尼仿單，在用200 mg安森司坦治療的患者中帕博西尼暴露減少的程度被認為不具有臨床相關性。根據Ibrance®的美國仿單，帕博西尼清除主要是代謝，並且當與中度CYP3A誘導劑（莫達非尼）組合時，暴露減少32%。因此，安森司坦200 mg QD對帕博西尼125 mg QD 3w/1w的影響被認為不具有臨床相關性。
抗腫瘤活性
在C部分中，根據RECISTv.1.1，可以評估所有15名患者（
表 11）。用200 mg QD安森司坦治療的兩名患者（13.3%）已經確認PR。七名患者（46.7%）具有SD，其中四名患者用200 mg QD安森司坦和帕博西尼治療。六名患者（40.0%）具有PD，包括用200 mg安森司坦和帕博西尼治療的三名患者。
在七名患者中觀察到臨床益處（≥ 24週時CR + PR + SD）（CBR = 46.7%），包括用200 mg安森司坦和帕博西尼治療的四名患者。具有
ESR1突變的6名患者中有1名（CBR = 16.7%）和具有野生型
ESR1的9名患者中有6名（CBR = 66.7%）觀察到臨床益處。
此外，在九名（60.0%）患者中觀察到腫瘤縮小，包括以200 mg安森司坦的五名患者。
表 11. 最佳總體反應
a需要確認反應（即至少間隔4週 [即＞ = 28天] 進行第二次檢查，以便確認抗腫瘤反應）
b藉由Clopper Pearson間期估計
c臨床受益率：CR、PR或延長的SD（意味著疾病穩定24週或更長時間）
結論
| 安森司坦 + 帕博西尼（ 125 mg ） | |||
| 200 mg （ N=9 ） | 400 mg （ N=6 ） | 全部 （ N=15 ） | |
| 最佳總體反應[n（%）] | |||
| 數量 | 9 | 6 | 15 |
| 完全反應（CR） a | 0 | 0 | 0 |
| 部分反應（PR） a | 2 (22.2) | 0 | 2 (13.3) |
| 疾病穩定（SD） | 4 (44.4) | 3 (50.0) | 7 (46.7) |
| 疾病進展（PD） | 3 (33.3) | 3 (50.0) | 6 (40.0) |
| 客觀反應率（確認的CR和PR）[n（%）] | 2 (22.2) | 0 | 2 (13.3) |
| 90% CI b | (4.1%, 55.0%) | NC | (2.4%, 36.3%) |
| 臨床受益率[n（%）] c | 4 (44.4) | 3 (50.0) | 7 (46.7) |
| 90% CI b | (16.9%, 74.9%) | (15.3%, 84.7%) | (24.4%, 70.0%) |
總體而言，安森司坦和帕博西尼的組合療法耐受性良好，在此劑量遞增部分的兩個測試安森司坦劑量水平下具有良好的安全性；沒有觀察到DLT。觀察到的不良事件通常為1級或2級。發現安森司坦和帕博西尼的嗜中性粒細胞計數減少的發生率（86.7%）與關於帕博西尼的文獻中報導的值相似。
然而，隨著帕博西尼C
max和AUC的降低，觀察到安森司坦對帕博西尼暴露的劑量依賴性影響。PK資料顯示，當與帕博西尼歷史公佈的資料相比時，與200 mg安森司坦（N = 8）和400 mg安森司坦（N = 5）組合，帕博西尼AUC分別降低了23%和60%。
預期將安森司坦的劑量從400 mg減少至200 mg不會對所述分子的抗腫瘤活性產生負面影響。
18F-FES PET抑制先前已經證明，當用作單一療法時，150 mg安森司坦的劑量足以介導大於90%的靶接合。當帕博西尼與200 mg安森司坦劑量一起投予時觀察到的帕博西尼暴露減少被認為不具有臨床相關性。基於這些發現和組合治療的良好安全性特徵，選擇200 mg安森司坦和125 mg帕博西尼的組合治療的推薦劑量用於進一步研究。
實例 3 ： D 部分的 1/2 期臨床試驗結果
此實例描述了對用200 mg QD安森司坦與125 mg QD 3w/1w帕博西尼組合治療的患者進行的劑量擴展。治療了總共30名患者。評估所有30名患者的安全性，並且評估29名患者的活性。COD是最後一名患者接受8個治療週期或較早中止研究的時間。
患者特徵
平均年齡是59.5（範圍33-86）歲。七名患者（23.3%）的ECOG狀態是1，並且其餘患者的ECOG狀態是0。從第一次診斷至第一次研究治療投予的中位時間是6.52年（其中範圍為1.7至29.5年）。除兩名患者是ER+/HER2-/PgR-（7.1%）外，所有患者均是ER+/HER2-/PgR+。患者在參與研究時平均涉及兩個器官（範圍為一至六個）；涉及的主要器官是骨骼（46.7）、肺和淋巴結（各43.3%）、肝（33.3%）和胸膜（20.0%）。總共15名（50.0%）患者在晚期環境中接受過至少一種先前的抗癌治療，其中四名（26.7%）患者接受過先前的化學療法。一名（6.7%）患者接受過先前的靶向療法。總共14名（93.3%）患者接受過先前的激素療法，其中十一名（78.6%）接受過先前的AI，三名（21.4%）接受過SERM，並且一名（7.1%）先前接受過基於SERD的療法。其餘15名患者（50%）曾在輔助療法期間在接受AI或SERM療法的同時復發。
安全性
D部分的總體安全性特徵呈現於
表 13中。總共27名（90.0%）經歷了至少一次TEAE。在十五名（50.0%）患者中報告了≥ 3級TEAE。
表 7和
表 8分別提供了在至少3名患者中發生的非血液學安森司坦TRAE和非血液學帕博西尼TRAE的進一步細節。在大多數患者中觀察到基於血液學實驗室異常的嗜中性粒細胞計數減少（93.3%；≥ 3級為56.7%）。
包括以200 mg安森司坦與帕博西尼組合治療的所有患者的詳細資訊的全球安全性分析呈現在C部分和D部分的“合併群體安全性”部分。
抗腫瘤活性
在10名患者（34.5%）中觀察到ORR，並且在28名患者（96.6%；“功效群體，D部分”）中觀察到疾病控制率（DCR，定義為CR + PR + SD）（
表 14）。在10名患者（34.5%）中確認部分反應（PR），並且在18名患者（62.1%）中觀察到疾病穩定（SD）。在22名患者（CBR = 75.9%）中觀察到臨床益處，定義為具有CR、PR或延長的SD（疾病穩定24週或更長時間）的患者。
結論
擴展群組的結果顯示，用200 mg安森司坦和帕博西尼的組合治療展現出良好的總體安全性特徵，並且在患有內分泌耐藥性、ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的女性中展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性（ORR為34.5%且CBR為75.9%）。
實例 4 ： C 部分和 D 部分的合併群體
對接受至少一劑200 mg安森司坦與帕博西尼組合的所有患者（在C部分和D部分中分別為9名和30名患者）進行安全性分析（“匯總群體安全性”；n = 39）。
在D部分所有患者和C部分未接受過用CDK4/6和mTOR抑制劑的先前的靶向療法的患者（以下稱為“C部分幼稚患者”）中研究了組合安森司坦/帕博西尼治療的抗腫瘤活性。患者應當在輔助療法期間或轉移性乳癌療法後出現進展。在用200 mg安森司坦與帕博西尼組合治療的35名可評估患者（“合併群體活性”：C部分的6名患者（C部分幼稚患者）和D部分的29名患者）中，抗腫瘤活性分析基於RECIST1.1標準。
表 12中提供了在所述研究的“合併群體安全性”中治療的患者的人口統計資料。
表 12. 患者群體的人口統計學特徵
“ 合併群體安全性 ” 患者的特徵
| 安全性群體 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 （ C 部分 + D 部分； N = 39 ） | |
| 年齡（歲），中值（範圍） | 59 (33–86) |
| ECOG 體能得分為 0 ， n （ % ） | 29 (74.4) |
| 轉移性， n （ % ） | 35 (89.7) |
| 內分泌耐藥性狀態， n （ % ） | |
| 原發性耐藥性 a | 5 (12.8) |
| 繼發性耐藥性 b | 33 (84.6) |
| 敏感性 c | 0 |
| 未知 | 1 (2.6) |
| 立即先前的療法， n （ % ） | |
| 新輔助或輔助 | 16 (41.0) |
| 晚期 | 23 (59.0) |
| 晚期環境中先前的療法線， n （ % ） | |
| 0 | 16 (41.0) |
| 1種線 | 15 (38.5) |
| 2種線 | 6 (15.4) |
| ≥ 3種線 | 2 (5.1) |
| 晚期環境中先前的內分泌療法線， n （ % ） | |
| 0 | 17 (43.6) |
| 1種線 | 16 (41.0) |
| 2種線 | 5 (12.8) |
| ≥ 3種線 | 1 (2.6) |
| 晚期環境中先前的抗癌治療類型， n （ % ） | |
| 先前的化學療法 | 9 (23.1) |
| 先前的內分泌療法 | 23 (59.0) d |
| 芳香化酶抑制劑 | 18 (46.2) |
| SERM | 5 (12.8) |
| SERD（氟維司群） | 3 (7.7) |
| 先前的靶向療法 | 6 (15.4) |
| CDK4/6i | 2 (5.1) |
| 抗HER2劑 | 1 (2.6) |
| mTORi | 1 (2.6) |
| 其他 | 2 (5.1) |
| a對於沒有先前的晚期ET的患者，在輔助ET開始後＜ 24個月復發；對於具有先前的晚期ET的患者，在最後一次先前的晚期ET開始後＜ 6個月進展。 b對於沒有先前的晚期ET的患者，在輔助ET開始≥ 24個月和在輔助ET結束後＜ 12個月復發；對於具有先前的晚期ET的患者，在最後一次先前的晚期ET開始後≥ 6個月進展。 c在輔助ET結束後≥ 12個月復發並且在晚期療法中未接受過治療。 d開始進行一線（1L）晚期ET的一名患者沒有任何記錄的進展，並且被認為具有零種先前的晚期ET線。 |
在評估“合併群體安全性”（N = 39）的患者中，平均年齡是59.0（33-86）歲。74.4%的患者的ECOG狀態是0，並且其餘患者的ECOG狀態是1。從第一次診斷至第一次研究治療投予的中位時間是6.52年（範圍為1.7至29.5年）。所有患者均是ER陽性和HER2陰性；83.8%（37名中有31名）的患者是PR陽性。患者在參與研究時平均涉及兩個器官（範圍為一至六個）；涉及的主要器官是骨骼（48.7%）、淋巴結（46.2%）、肺（41.0%）、肝（35.9%）和胸膜（17.9%）。
39名患者中總共有23名（59.0%）在晚期環境中接受過至少一種先前的抗癌治療，包括39名中有9名（23.1%）接受過先前的化學療法，39名中有6名（15.4%）接受過先前的靶向療法（2名患者用CDK4/6抑制劑治療，並且1名患者用先前的mTOR抑制劑治療）。39名患者中總共有23名（59.0%）接受過先前的激素療法：39名中有18名（46.2%）接受過AI治療，3名（7.7%）接受過基於SERD的療法；並且39名中有5名（12.8%）接受過SERM治療。其餘16名患者（41.0%）在輔助療法期間在接受AI或SERM同時反復（復發）。
暴露 - “ 合併群體安全性 ”
39名患者中總共有29名（66.7%）進行了至少八個治療週期。組合療法的中位治療持續時間是36週（1-72）。39名患者中總共有13名（33.3%）提前中止治療，其中在週期2、4和6分別是39名中有38名（97.4%）、39名中有33名（84.6%）和39名中有29名（74.4%）仍繼續治療。截至2021年3月30日，39名患者中有23名（59%）仍在進行研究治療（C部分：n = 2；D部分：n = 21）。
安森司坦的中位相對劑量強度（RDI）是99.6%，帕博西尼的是約97.5%。沒有報告安森司坦的劑量減少；十名患者（25.6%）將帕博西尼的一個劑量從125減少至100 mg，並且四名患者（10.3%）將帕博西尼的一個劑量從100減少至75 mg。四名（10.3%）和十一名（28.2%）患者分別具有≥ 連續7天的安森司坦和帕博西尼的劑量遺漏。二十八名（71.8%）患者具有至少有一次臨時劑量遺漏：安森司坦是48.7%，帕博西尼是71.8%。總共十六名患者（41.0%）永久中止研究治療，包括十二名（30.8%）因疾病進展中止。
安全性 - “ 合併群體安全性 ”
“合併群體安全性”的總體安全性特徵呈現在
表 13中（TEAE：治療期間出現的不良事件；SAE：嚴重不良事件）。總共36名患者（92.3%）經歷了至少一次TEAE。MedDRA PT最常報告的非血液學TEAE（無論與安森司坦或帕博西尼的關係如何）：疲勞（33.3%）、噁心（30.8%）、上腹痛、關節痛、眩暈（各17.9%）、便秘、腹瀉、嘔吐、皮膚乾燥、虛弱（各15.4%）、頭暈、頭痛、咳嗽、口腔炎（各12.8%）、尿路感染、味覺障礙、熱潮紅、腹痛、四肢疼痛（各10.3%）。這些TEAE大多是1級和2級。39名患者中總共有21名（53.8%）報告了≥ 3級TEAE。最常報告的≥ 3級非血液學TEAE（無論與安森司坦或帕博西尼的關係如何）是丙胺酸轉胺酶升高（5.1%）。其他TEAE占所有觀察到的≥ 3級TEAE的小於5%。
表 13. 治療期間出現的不良事件
*n（%） = 發生至少一例TEAE的參與者人數和百分比
| 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 125 mg | |||
| n （ % ） * | C 部分 （ N=9 ） | D 部分 （ N=30 ） | 全部 （ N=39 ） |
| 發生任何TEAE的參與者 | 9 (100) | 27 (90.0) | 36 (92.3) |
| 發生任何≥ 3級TEAE的參與者 | 6 (66.7) | 15 (50.0) | 21 (53.8) |
| 發生任何3-4級TEAE的參與者 | 6 (66.7) | 15 (50.0) | 21 (53.8) |
| 在治療期期間發生任何5級TEAE的參與者 | 0 | 0 | 0 |
| 發生任何治療期間出現的SAE的參與者 | 2 (22.2) | 5 (16.7) | 7 (17.9) |
| 發生與安森司坦相關的任何TEAE的參與者 | 9 (100) | 19 (63.3) | 28 (71.8) |
| 發生與帕博西尼相關的任何TEAE的參與者 | 9 (100) | 26 (86.7) | 35 (89.7) |
| 發生任何導致最終治療中止的TEAE的參與者 | 1 (11.1) | 2 (6.7) | 3 (7.7) |
| 發生任何導致過早停用帕博西尼的TEAE 的參與者 | 0 | 0 | 0 |
28名患者（71.8%）具有與安森司坦相關的TEAE，並且35名患者（89.7%）具有與帕博西尼相關的TEAE。在至少三名患者中發生的MedDRA PT最常報告的與安森司坦相關的非血液學TEAE是1級或2級：噁心和疲勞（各17.9%）、關節痛、虛弱和熱潮紅（各10.3%）、腹瀉、味覺障礙、皮膚乾燥和胃食管反流疾病（7.7%）。在至少三名患者中發生的MedDRA PT最常報告的與帕博西尼相關的非血液學TEAE是疲勞（30.8%）、噁心（25.6%）、乏力、味覺障礙和口腔炎（各10.3%）、腹瀉、頭暈、皮膚乾燥、腹痛、上胃食管反流疾病和口幹（各7.7%）。
總共6名（15.4%）患者具有至少一例與安森司坦相關的≥ 3級TEAE（包括非血液學TEAE）：1名（2.6%）患者出現發熱性嗜中性粒細胞減少症，並且一名（2.6%）患者出現深靜脈血栓形成。總共18名（46.2%）患者具有至少一例與帕博西尼相關的≥ 3級TEAE（包括非血液學TEAE）：兩名（5.1%）患者出現ALT升高，一名（2.6%）患者出現發熱性嗜中性粒細胞減少症。
在合併安全性群體中，在七名患者（17.9%）中報告了十例嚴重的TEAE。其中只有一例（深靜脈血栓形成）被確定與安森司坦治療相關。總共五名患者（12.8%）出現≥ 3級的SAE：在一名患者中出現肺炎和胸膜炎，在一名患者中出現十二指腸梗阻，在一名患者中出現大腸梗阻，在一名患者中出現胃炎和小腸梗阻，以及在一名患者中出現深靜脈血栓形成和背痛。此外，在C部分中，接受安森司坦200 mg QD與帕博西尼125 mg QD組合的一名患者在冠狀病毒大流行期間出現了2級COVID-19。
表 7和
表 8分別提供了“合併群體安全性”患者的非血液學安森司坦TRAE和非血液學帕博西尼TRAE的進一步細節。
主要血液學實驗室異常如下。沒有≥ 3級貧血。在37名患者（94.9%）中發生嗜中性粒細胞計數下降：1級（5.1%）、2級（33.3%）、3級（48.7%）和4級（7.7%）。作為參考，在用帕博西尼治療的1666名患者中進行的合併分析中，95.2%的患者具有嗜中性粒細胞計數減少，並且分別在4.4%、23.8%、56.4%和10.5%中觀察到1、2、3和4級嗜中性粒細胞計數減少（2019年6月帕博西尼IB，表6.2-13）。在28名患者中觀察到血小板計數下降，除2名患者具有2級外，71.8%的所有患者均為1級。在38名患者（97.4%）中觀察到白血細胞減少：1級（10.3%）、2級（53.8%）、3級（33.3%）。在26名患者（66.7%）中發生淋巴細胞計數下降：1級（17.9%）、2級（30.8%）、3級（15.4%）和4級（2.6%）。
觀察到肝功能檢查異常如下：i) 在23名患者（59.0%）中AST升高，除一例2級和一例3級外，均為1級；(ii) 在19名患者（48.7%）中ALT升高，除一例2級和兩例3級外，均為1級；(iii) 血膽紅素升高：一名患者中出現一例3級（2.6%）。
在合併安全性群體中，用安森司坦200 mg QD和帕博西尼125 mg QD 3w/1w治療的三名患者（7.7%）退出研究治療：一名患者在治療週期3期間出現與兩種化合物相關的2級虛弱，一名患者週期5期間出現與治療無關的3級大腸梗阻，一名患者在週期2期間出現與帕博西尼相關的3級ALT。
治療期期間無患者死亡，並且治療期後無患者因疾病進展死亡。
抗腫瘤活性 - “ 合併群體活性 ”
根據RECIST1.1標準，在未接受過如上所述的靶向療法的35名可評估患者中評估了帕博西尼與安森司坦200 mg組合的抗腫瘤活性（“合併群體活性”：C部分的9名患者中有6名和D部分的29名患者）（
表 14，
圖 2）。最佳總體反應（BOR）如下：12例確認的PR（34.3%）、22例SD（62.9%）和1例PD（2.9%）。35名患者中有12名（34.3%）觀察到客觀反應。疾病控制率（DCR：CR + PR + SD）是97.2%，並且35名患者中有26名（74.3%）觀察到臨床受益率。在80%的患者中觀察到腫瘤縮小，其中三名患者示出了靶病變的100%縮小。35名患者中有3名（8.6%）未觀察到腫瘤大小相對於基線的變化（
圖 2）。具有
ESR1突變的8名患者中有7名（CBR = 87.5%）和具有野生型
ESR1的27名患者中有19名（CBR = 70.4%）觀察到臨床益處。
表 14. 最佳總體反應
a需要確認反應（即至少間隔4週 [即＞ = 28天] 進行第二次檢查，以便確認抗腫瘤反應）
b藉由Clopper Pearson間期估計
c臨床受益率：CR、PR或延長的SD（意味著疾病穩定24週或更長時間）
| 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 125 mg | |||
| C 部分 （ N=6 ） | D 部分 （ N=29 ） | 全部 （ N=35 ） | |
| 最佳總體反應[n（%）] | |||
| 數量 | 6 | 29 | 35 |
| 完全反應（CR） a | 0 | 0 | 0 |
| 部分反應（PR） a | 2 (33.3) | 10 (34.5) | 12 (34.3) |
| 疾病穩定（SD） | 4 (66.7) | 18 (62.1) | 22 (62.9) |
| 疾病進展（PD） | 0 | 1 (3.4) | 1 (2.9) |
| 客觀反應率（確認的CR和PR） [n（%）] | 2 (33.3) | 10 (34.5) | 12 (34.3) |
| 90% CI b | (6.3%, 72.9%) | (20.0%, 51.4%) | (21.1%, 49.6%) |
| 臨床受益率[n（%）] c | 4 (66.7) | 22 (75.9) | 26 (74.3) |
| 90% CI b | (27.1%, 93.7%) | (59.4%, 88.1%) | (59.4%, 85.9%) |
安森司坦和帕博西尼組合治療（AMEERA-1研究）的ORR、DCR和CBR分別是34%、97%和74%。作為參考，氟維司群和帕博西尼組合治療（PALOMA-3研究）的ORR、DCR和CBR分別是25%、78%和64%（
表 15）。
表 15. AMEERA-1 和 PALOMA-3 研究中的抗腫瘤活性
結論
| 試驗 | 研究方案 | N | |||
| ORR | CBR | DCR | |||
| AMEERA-1 | 安森司坦+ 帕博西尼 | 35 | 34% | 74% | 97% |
| PALOMA-3 (1) | 氟維司群 + 帕博西尼 | 268 | 25% | 64% | 78% |
| (1)Cristofanilli等人, Lancet Oncology.(2016) 17:425-39。 |
在“合併群體安全性”患者中用200 mg安森司坦和帕博西尼組合治療的分析指示安全性特徵良好。在組合療法中觀察到的與安森司坦相關的TEAE與在安森司坦單一療法中觀察到的那些相似。與帕博西尼相關的嗜中性粒細胞減少症或嗜中性粒細胞計數減少的發生率與文獻中描述的與內分泌療法組合的帕博西尼的合併安全性資料一致。
在先前沒有用CDK4/6或mTOR抑制劑治療的患有ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的激素耐藥性患者中觀察到RD的安森司坦（200 mg QD）與標準批准劑量的帕博西尼（125 mg QD，3w/1w）的組合療法的抗腫瘤活性非常令人鼓舞，其中觀察到的臨床受益率為74.3%。
實例 5 ：可評估反應的群體的更新的臨床試驗結果
此實例描述了截止日期為2021年5月30日的患者資料庫提取的臨床試驗結果。
表 16示出了可評估反應的群體的基線人口統計學和疾病特徵，其中總共34名患者（試驗的C和D部分）。
表 16. 基線患者人口統計學和疾病特徵
| 人口統計學和疾病特徵 | 可評估反應的群體 （ C 部分 + D 部分； N = 34 ） |
| 年齡（歲），中值（範圍） | 61 (33–86) |
| ECOG 體能得分為 0 ， n （ % ） | 27 (79.4) |
| 轉移性， n （ % ） | 31 (91.2) |
| 內分泌耐藥性狀態， n （ % ） | |
| 原發性耐藥性 a | 3 (8.8) |
| 繼發性耐藥性 b | 31 (91.2) |
| 敏感性 c | 0 |
| 立即先前的療法， n （ % ） | |
| 新輔助或輔助 | 15 (44.1) |
| 晚期 | 19 (55.9) |
| 晚期環境中先前的療法線， n （ % ） | |
| 0 | 15 (44.1) |
| 1種線 | 14 (41.2) |
| 2種線 | 5 (14.7) |
| ≥ 3種線 | 0 |
| 晚期環境中先前的內分泌療法線， n （ % ） | |
| 0 | 16 (47.1) |
| 1種線 | 15 (44.1) |
| 2種線 | 3 (8.8) |
| ≥ 3種線 | 0 |
| 晚期環境中先前的抗癌治療類型， n （ % ） | |
| 先前的化學療法 | 6 (17.6) |
| 先前的內分泌療法 | 18 (52.9) |
| 芳香化酶抑制劑 | 14 (41.2) |
| SERM | 5 (14.7) |
| SERD（氟維司群） | 1 (2.9) |
| 先前的靶向療法 | 2 (5.9) |
| a對於進行ET的aBC，在輔助ET的前兩年內復發，或在一線ET的前六個月內出現PD。 b對於進行ET的aBC，在輔助ET但是在前兩年後復發，或在完成輔助ET的十二個月內復發，或開始ET後PD ≥六個月。 c在輔助ET結束後≥十二個月復發並且在晚期療法中未接受過治療。 |
圖 4示出了在此整個可評估反應的群體（34名患者）和亞組中的抗腫瘤活性，取決於先前的療法和基線
ESR1突變狀態。
表 17和
表 18分別示出了可評估反應的患者（N = 34）的客觀反應和臨床益處，所述患者具有藉由ddPCR對cfDNA進行基線
ESR1突變分析的可用資料。
表 17. 可評估反應的患者的客觀反應
表 18. 可評估反應的患者的臨床益處
| ESR1 突變 | 無反應者 （ N = 23 ） | 反應者 （ N = 11 ） |
| 具有野生型 ESR1 的患者， n | 18 | 8 |
| 具有 ESR1 突變的患者， n | 5 | 3 |
| D538G，n（%） | 1 (20.0) | 1 (33.3) |
| E380Q，n（%） | 1 (20.0) | 2 (66.7) |
| Y537N，n（%） | 1 (20.0) | 0 (0) |
| Y537S，n（%） | 2 (40.0) | 0 (0) |
| ESR1 突變 | 無臨床益處 （ N = 9 ） | 臨床益處 （ N = 25 ） |
| 具有野生型 ESR1 的患者， n | 8 | 18 |
| 具有 ESR1 突變的患者， n | 1 | 7 |
| D538G，n（%） | 0 (0) | 2 (28.6) |
| E380Q，n（%） | 1 (100) | 2 (28.6) |
| Y537N，n（%） | 0 (0) | 1 (14.3) |
| Y537S，n（%） | 0 (0) | 2 (28.6) |
在可藉由ddPCR對cfDNA進行基線
ESR1突變分析的可評估反應的患者（N = 34）中，具有
ESR1突變的8名患者中有3名（37.5%）（兩名患者具有E380Q突變和一名患者具有D538G突變）和具有野生型ESR1的26名患者中有8名（30.8%）觀察到客觀反應（OR）（
表 17）。具有基線
ESR1突變的8名患者中有7名（87.5%）（兩名具有D538G、兩名具有E380Q、一名具有Y537N和兩名具有Y537S）和具有野生型
ESR1的26名患者中有18名（69.2%）觀察到臨床益處（CB）（
表 18）。
結論
此實例中呈現的資料確認了上述實例1-4中得出的結論。在內分泌耐藥性的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌患者中，安森司坦200 mg QD組合標準批准劑量的帕博西尼顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，包括在患有具有基線
ESR1突變的腫瘤的患者中。
實例 6 ： 更新的臨床試驗結果 ， 包括 PFS 結果和基因組資料
此實例描述了對截止日期為2021年10月4日的患者資料庫提取的安全性和抗腫瘤活性結果、無進展存活期（PFS）結果和基因組資料的更新。
表 19示出了安全性群體的基線人口統計學和疾病特徵，總共39名患者。所有患者具有先前的內分泌耐藥性。
表 19. 基線人口統計學和疾病特徵
a對於沒有先前的晚期ET的患者，在輔助ET開始後＜ 24個月復發；對於具有先前的晚期ET的患者，在最後一次先前的晚期ET開始後＜ 6個月進展。
b對於沒有先前的晚期ET的患者，在輔助ET開始≥ 24個月和在輔助ET結束後＜ 12個月復發；對於具有先前的晚期ET的患者，在最後一次先前的晚期ET開始後≥ 6個月進展。
c在輔助ET結束後≥ 12個月復發並且在晚期療法中未接受過治療。
| 安全性群體 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 125 mg （ C 部分 + D 部分； N = 39 ） | |
| 年齡（歲），中值（範圍） | 59 (33–86) |
| ECOG 體能得分為 0 ， n （ % ） | 29 (74.4) |
| 轉移性，n（%） | 35 (89.7) |
| 內分泌耐藥性狀態， n （ % ） | |
| 原發性耐藥性 a | 6 (15.4) |
| 繼發性耐藥性 b | 33 (84.6) |
| 敏感性 c | 0 |
| 最後一次先前的療法的意圖 ，n（%） | |
| 新輔助或輔助 | 14 (35.9) |
| 晚期 | 25 (64.1) |
| 晚期環境中先前的療法線， n （ % ） | |
| 0 | 14 (35.9) |
| 1種線 | 16 (41.0) |
| 2種線 | 7 (17.9) |
| 3種線 | 1 (2.6) |
| ＞ 3種線 | 1 (2.6) |
| 晚期環境中先前的內分泌療法線， n （ % ） | |
| 0 | 15 (38.5) |
| 1種線 | 17 (43.6) |
| 2種線 | 6 (15.4) |
| ≥ 3種線 | 1 (2.6) |
| 晚期環境中先前的抗癌治療類型， n （ % ） | |
| 先前的化學療法 | 10 (25.6) |
| 先前的內分泌療法 | 24 (61.5) |
| 芳香化酶抑制劑 | 19 (79.2) |
| SERM | 6 (25.0) |
| SERD | 3 (12.5) |
| 其他 | 1 (4.2) |
| 先前的靶向療法 | 6 (15.4) |
| CDK4/6i | 2 (33.3) |
| 抗HER2劑 | 1 (16.7) |
| mTORi | 2 (33.3) |
| 其他 | 2 (33.3) |
截至2021年10月4日，39名患者中有16名（41.0%）仍在進行研究治療（均在D部分）。安全性群體中多於一半的患者（39名中有22名，56.4%）開始了至少14個治療週期（56週）。治療的中位（範圍）持續時間是57.0（1-98）週。
安森司坦的中位相對劑量強度（RDI）是99.6%，帕博西尼的是97.4%。一名（2.6%）患者發生了安森司坦劑量減少。十三名（33.3%）患者具有≥ 一例帕博西尼劑量減少至100 mg，並且這些患者中有四名（10.3%）患者隨後減少至75 mg。八名（20.5%）和17名（43.6%）患者分別具有≥ 連續7天的安森司坦和帕博西尼的劑量遺漏。
在“安全性群體”中評估安全性，所述安全性群體定義為接受安森司坦200 mg與帕博西尼組合的患者（N = 39：C部分，n = 9；D部分，n = 30）。安全性評估基於根據監管活動醫學詞典（MedDRA）v23.1編碼的治療相關不良事件（TRAE）。根據治療期期間不良事件的通用術語標準（CTCAE）v4.03的血液學實驗室異常報告了嗜中性粒細胞計數減少。
表 20示出了在安全性群體中≥ 10%的患者中發生的非血液學TRAE。
表 20. 在 ≥ 10% 的患者（安全性群體）中發生非血液學 TRAE
| 安全性群體安森司坦 200 mg + 帕博西尼 （ C 部分 + D 部分， N = 39 ） | ||
| 安森司坦非血液學 TRAE ， n （ % ） | 所有等級 | ≥ 3 級 |
| 噁心 | 7 (17.9) | 0 |
| 疲勞 | 6 (15.4) | 0 |
| 關節痛 | 4 (10.3) | 0 |
| 虛弱 | 4 (10.3) | 0 |
| 皮膚乾燥 | 4 (10.3) | 0 |
| 熱潮紅 | 4 (10.3) | 0 |
| 帕博西尼非血液學 TRAE ， n （ % ） | 所有等級 | ≥ 3 級 |
| 疲勞 | 12 (30.8) | 0 |
| 噁心 | 10 (25.6) | 0 |
| 虛弱 | 4 (10.3) | 0 |
| 皮膚乾燥 | 4 (10.3) | 0 |
| 味覺障礙 | 4 (10.3) | 0 |
| 口腔炎 | 4 (10.3) | 0 |
三名（7.7%）患者因不良事件中止治療：兩名與治療相關（一名與安森司坦和帕博西尼相關 [虛弱]；一名僅與帕博西尼相關 [丙胺酸轉胺酶升高]），並且一名患者與治療無關（大腸梗阻）。
在所有級別事件中，與安森司坦和帕博西尼相關的TRAE分別發生在39名患者中的27名（69.2%）和39名患者中的36名（92.3%）中，並且39名患者中有5名（12.8%）和39名患者中有19名（48.7%）發生≥ 3級事件。在大多數患者中觀察到基於血液學實驗室異常的嗜中性粒細胞計數減少（所有級別，94.9%；3級，43.6%；4級，12.8%）。安森司坦和帕博西尼最常見的治療相關不良事件是1級或2級噁心和疲勞。在一名患者（2.6%）中發生了深靜脈血栓形成和血栓形成的3級與安森司坦相關的嚴重不良事件。在研究期間沒有發生臨床上顯著的心臟或眼部安全性發現或死亡。
在“可評估反應的群體”中評估了抗腫瘤活性，所述群體由不具有先前的CDK4/6i或mTORi治療的患者構成，所述患者接受了200 mg安森司坦與帕博西尼組合（N = 34：C部分，n = 5；D部分，n = 29）。使用客觀反應率（ORR；確認的完全反應 [CR] 和確認的部分反應 [PR]）、臨床受益率（CBR；CR、PR或疾病穩定 [SD] ≥ 24週）和PFS（從第一次接受治療至第一次腫瘤進展或死亡日期的時間間隔），由研究者/當地放射科醫師根據實體瘤反應評估標準（RECIST）v1.1評估抗腫瘤活性。
表 21 、表 22和
圖 3示出了可評估反應的群體的抗腫瘤活性結果。
表 21. 可評估反應的群體的抗腫瘤活性結果
a需要確認反應（即至少間隔4週 [即＞ = 28天] 進行第二次檢查，以便確認抗腫瘤反應）。
b藉由Clopper Pearson間期估計。
c臨床受益率：CR、PR或延長的SD（意味著疾病穩定24週或更長時間）。
表 22. 可評估反應的群體的 PFS 結果
| 安森司坦 200 mg + 帕博西尼 125 mg | ||||
| C 部分 （ N=5 ） | D 部分 （ N=29 ） | 全部 （ N=34 ） | ||
| 最佳總體反應[n（%）] | ||||
| 數量 | 5 | 29 | 34 | |
| 完全反應（CR） a | 0 | 0 | 0 | |
| 部分反應（PR） a | 1 (20.0) | 10 (34.5) | 11 (32.4) | |
| 疾病穩定（SD） | 4 (80.0) | 18 (62.1) | 22 (64.7) | |
| 疾病進展（PD） | 0 | 1 (3.4) | 1 (2.9) | |
| 客觀反應率（確認的CR和PR）[n（%）] | 1 (20.0) | 10 (34.5) | 11 (32.4) | |
| 90% CI b | (1.0%, 65.7%) | (20.0%, 51.4%) | (19.3%, 47.8%) | |
| 臨床受益率[n（%）] c | 3 (60.0) | 22 (75.9) | 25 (73.5) | |
| 90% CI b | ( 18.9%, 92.4% ) | (59.4%, 88.1%) | (58.4%, 85.4%) |
| 可評估反應的群體 （ C 部分 + D 部分； N = 34 ） | |
| 中位隨訪期 a，月 | 14.8 |
| 中位PFS [90% CI] b，月 | 14.7 [11.0, 22.3] |
| 事件數量，n（%） | 17 (50.0%) |
| 截尾數量，n（%） | 17 (50.0%) |
| 12個月的PFS率（%）[90% CI] | 59.4 [43.8%, 72.0%] |
| a基於反相卡普蘭-梅爾（Kaplan-Meier）方法； b卡普蘭-梅爾估計值。使用log-log方法計算CI。 |
在可評估反應的群體的活性方面，客觀反應率是32.4%，並且臨床受益率是73.5%。首次反應的中位時間是16.3週（範圍：8-32週）。34名患者中有27名（79.4%）觀察到腫瘤縮小，其中兩名患者示出了靶病變的100%縮小。中位隨訪14.8個月後，中位無進展存活期是14.7個月。
作為參考，在3期PALOMA-3研究中在患有HR+/HER2-轉移性乳癌的患者中相比于氟維司群和安慰劑評估了氟維司群和帕博西尼組合治療（521名內分泌療法後疾病進展且晚期乳癌先前的化學療法≤ 1次的患者），組合治療的中位PFS是9.5個月（Cristofanilli等人，同上）。
藉由使用Sysmex Inostics（Baltimore，美國馬里蘭州）的OncoBEAM™平臺並且藉由使用Ambry Genetics（Aliso Viejo，美國加利福尼亞州）的Roche AVENIO擴展面板（77基因）的下一代測序（NGS）在十二個病原性，獨立的
ESR1突變中藉由液滴數位聚合酶鏈式反應（ddPCR）在血漿循環游離DNA（cfDNA）中分析基因組資料：
- 在具有可用資料的患者中藉由ddPCR分析
ESR1突變特徵：
- 在基線時（週期1第1天，C1D1）在所有治療的群體（N = 45）中，
- 在基線時和治療中（週期2第2天，C2D28）在所有治療的群體（N = 31）中；
- 藉由NGS分析77個基因（包括
ESR1）的突變特徵，在具有可用資料的患者中在基線時在所有治療的群體（N = 45）中。
所有治療的群體是暴露的患者的數量。在所有治療的群體的患者（其在晚期環境中接受最新的先前的抗癌療法）中，30名患者中有13名（43.3%）在基線時具有至少一個
ESR1突變。除
ESR1外，最常見的突變是
PI3KCA和
TP53（各33%）。這些觀察結果與對用安森司坦單一療法治療的患者的觀察結果一致。
在所有治療的群體的15名患者（其在（新）輔助環境中接受最新的先前的抗癌療法）中，15名中僅1名（6.7%）具有
ESR1突變。在基線時和治療時藉由ddPCR獲得
ESR1突變資料的所有治療的群體的患者（N = 31）中，具有基線突變的
ESR1的9名患者中有5名（55.6%）在C2D28時具有野生型
ESR1，其中突變的清除包括D538G、E380Q和Y537S；一名患者在C2D28時檢測到新的突變（Y537C）。在基線時具有
ESR1突變的大多數患者中，突變的
ESR1等位基因頻率從基線下降到週期2第28天。
結論
如本文所示，在患有內分泌耐藥性ER+/HER2-晚期乳癌的停經後女性中，用安森司坦200 mg組合標準批准劑量的帕博西尼治療導致14.8個月的中位隨訪時的中位無進展存活期為14.7個月，並且顯示出抗腫瘤活性（ORR：32.4%；CBR：73.5%）和良好的安全性特徵，與先前的結果一致。此外，這種組合治療在兩個治療週期後展現出cfDNA中的幾個
ESR1突變減少，包括傳統的彈性D538G和Y537S突變。
總體而言，從本文呈現的資料可以得出結論，200 mg劑量的安森司坦與CDK4/6i帕博西尼（125 mg）的組合在未接受過用CDK4/6或mTOR抑制劑的先前治療的患有ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的激素耐藥性患者中表現出令人鼓舞的安全性和抗腫瘤活性（包括在無進展存活期方面）。
無
圖 1是顯示用於確定與帕博西尼組合的安森司坦的最佳劑量而進行的臨床研究的圖。
圖 2是顯示從截止日期為2021年3月30日的患者資料庫中提取的“合併群體活性”群體的患者的BOR（最佳總體反應）和腫瘤大小相對於基線的最佳相對變化的橫條圖。每個條形代表單個患者，星號突出顯示在資料庫提取時仍在經受治療的正在進行的患者。最佳總體反應描述如下：部分反應（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。最佳相對變化表示為與基線相比腫瘤大小的百分比變化，且圓圈代表腫瘤縮小0%的患者。BOR和最佳相對變化由研究人員/當地放射科醫生評估。
圖 3是從截止日期為2021年10月4日的患者資料庫中提取的“合併群體活性”群體的患者的BOR和腫瘤大小相對於基線的最佳相對變化的橫條圖。標記慣例如對於
圖 2所述。
圖 4是顯示在可評估反應的群體（34名患者）和根據先前的療法和基線
ESR1突變狀態所分的亞組中組合治療的抗腫瘤活性的圖表。
Claims (32)
- 一種治療有需要的患者的乳癌的方法，其包括以每日一次200-400 mg的劑量向所述患者口服投予安森司坦(amcenestrant)或其醫藥上可接受的鹽，並且以每日一次75-125 mg的劑量向所述患者口服投予帕博西尼(palbociclib)或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項1所述的方法，其中所述安森司坦的每日劑量是200 mg。
- 如請求項1或2所述的方法，其中所述帕博西尼的每日劑量是75、100或125 mg。
- 如請求項3所述的方法，其中所述帕博西尼的每日劑量是125 mg。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中在一個或多個治療週期中將安森司坦和帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽投予所述患者。
- 如請求項5所述的方法，其中所述患者係以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14個或更多個治療週期治療。
- 如請求項5或6所述的方法，其中所述一個或多個治療週期中的每一個包括28天或由28天組成。
- 如請求項7所述的方法，其中在所述一個或多個治療週期中的每一個期間，向所述患者每日投予安森司坦，並且每日投予帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽，僅持續連續21天。
- 如請求項5-8中任一項所述的方法，其中如果投予多於一個的治療週期，則在一個治療週期之後立即進行後續的治療週期。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中在一個或多個28天治療週期中，所述患者係以每日200 mg/天的安森司坦和每日125 mg的帕博西尼治療，僅持續連續21天。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述乳癌是激素受體（HR）陽性。
- 如請求項11所述的方法，其中所述HR是雌激素受體（ER）。
- 如請求項11所述的方法，其中所述HR是孕酮受體（PgR）。
- 如請求項11-13中任一項所述的方法，其中所述乳癌是雌激素受體陽性（ER+）和孕酮受體陽性（PgR+）。
- 如請求項11-14中任一項所述的方法，其中所述乳癌是人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）。
- 如請求項15所述的方法，其中所述乳癌是ER+和HER2-。
- 如請求項11-16中任一項所述的方法，其中所述乳癌是晚期癌症或轉移性癌症。
- 如請求項11-17中任一項所述的方法，其中所述患者是患有ER+/HER2-晚期乳癌或轉移性乳癌的停經後女性。
- 如請求項11-18中任一項所述的方法，其中所述患者中的 ESR1基因發生突變。
- 如請求項11-19中任一項所述的方法，其中所述患者是內分泌療法難治的。
- 如請求項1-20中任一項所述的方法，其中所述患者先前未用CDK4/6或mTOR抑制劑治療。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述方法導致所述患者的部分反應（PR）或疾病穩定（SD）。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中所述方法導致所述患者的約14.7個月的無進展存活期、任選地中位無進展存活期。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，所述方法進一步包括監測所述患者的嗜中性粒細胞減少症或肺部發炎。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中安森司坦或其醫藥上可接受的鹽係以膠囊或片劑的形式提供。
- 如前述請求項中任一項所述的方法，其中帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽係以膠囊或片劑的形式提供。
- 一種製品或套組，其包含每個膠囊或片劑200 mg的安森司坦膠囊或片劑以及每個膠囊或片劑125 mg的帕博西尼膠囊或片劑。
- 如請求項27所述的製品或套組，其包含28個所述安森司坦膠囊或片劑和21個所述帕博西尼膠囊或片劑，以及任選地用於治療ER+/HER2-乳癌的使用說明書。
- 一種帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽，其用於與安森司坦或其醫藥上可接受的鹽組合以在如請求項1-26中任一項所述的方法中治療乳癌。
- 一種安森司坦或其醫藥上可接受的鹽，其用於與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽組合以在如請求項1-26中任一項所述的方法中治療乳癌。
- 一種帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽在製造與安森司坦或其醫藥上可接受的鹽組合使用以在如請求項1-26中任一項所述的方法中治療乳癌的藥物之用途。
- 一種安森司坦或其醫藥上可接受的鹽在製造與帕博西尼或其醫藥上可接受的鹽組合使用以在如請求項1-26中任一項所述的方法中治療乳癌的藥物之用途。
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