JP2024509823A - アムセネストラントおよびパルボシクリブによる乳がんの処置 - Google Patents

Abstract

本開示は、アムセネストラントとパルボシクリブとの組合せにより乳がんを処置する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月２日に出願された、米国出願第６３／１５５，６８７号；２０２１年５月１８日に出願された、同第６３／１９０，１５１号；２０２１年９月１０日に出願された、同第６３／２４２，８６９号；および２０２１年１２月６日に出願された、同第６３／２８６，４５７号による優先権を主張する。本出願は、２０２１年１２月９日に出願された、欧州出願第２１３１５２７０．５号に対する優先権を主張する。優先権出願の内容は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる、

乳がんは、米国の女性において、最も一般的に診断されるがんであり、２番目に多い死因である。エストロゲンおよびプロゲステロンなど、内因性ステロイドホルモンおよび外因性ステロイドホルモンのいずれもが、乳がんの発症機序に関与している。臨床的処置決定は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）、およびヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）の発現状態により駆動される。乳がんの、３つの臨床亜型：ＨＥＲ２＋、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－、およびＥＲ－／ＰｇＲ－／ＨＥＲ２－（トリプルネガティブ）が存在する。

乳がんの処置において鍵となるタンパク質標的は、ＥＳＲ１遺伝子によりコードされ、乳腺腫瘍のうちの約７５％において高レベルで発現されるホルモン転写調節因子である、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）である。ＥＲαは、乳腺腫瘍が、エストロゲンの有糸分裂促進作用に応答することを可能とする。ＥＲ陽性乳がんは、アンタゴニストによる、ＥＲへの競合的結合、またはアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）による、エストロゲン産生の遮断を介して、ＥＲシグナル伝達をターゲティングする治療への応答が良好である。逐次的ホルモン療法（単独または組合せにおける）は、現在のところ、進行が急速な内臓転位または症候的転移を伴わない、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－患者のための、転移性乳がん状況における標準治療である。この目的で使用される薬物の一般的クラスは、タモキシフェンなどの、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）；レトロゾール、アナストロゾール、およびエキセメスタンなどのＡＩ；フルベストラントなどの、選択的エストロゲン受容体下方調節剤または選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）；ならびにブセレリンおよびゴセレリンなどの、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニストを含む。

残念ながら、一次耐性またはデノボ耐性を提示し、初期に応答する、一部の患者も、その後、乳がんを進行させる（獲得耐性）ので、全ての患者が、第一選択のホルモン療法に応答するわけではない。内分泌療法に対する耐性は、高頻度であるが、再発性腫瘍は、依然として、ＥＲに依存し、これは、既往選択のホルモン療法の不奏効の後における、第二選択および第三選択の内分泌療法に対する、患者応答により強調される。エストロゲン受容体アルファシグナル伝達の再活性化は、リガンドの感受性および特異性の変化に起因して、またはエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）の新たな突然変異により生じうる。近年の臨床研究では、エストロゲン受容体１遺伝子の突然変異が、ＡＩ療法後の再発患者において、高有病率（２５％～４０％）を伴うと評価され、現行の単剤療法による有用性を限定している。

ＳＥＲＤは、ユビキチン－プロテアソーム系を介して、ＥＲの分解をもたらす、コンフォメーション変化もまた誘導する、競合的ＥＲアンタゴニストである。ＳＥＲＤに固有の二重機能（ＥＲのアンタゴニズムおよび枯渇）は、タモキシフェンまたはＡＩなど、他の内分泌剤が奏効しなかった細胞状況において、ＳＥＲＤが、ＥＲシグナル伝達を遮断することを可能とする。フルベストラントは、ＳＥＲＤアプローチのための概念実証として用いられてきたが、この療法は、筋内投与を必須とし、適用される用量、曝露、および受容体の係合を制限する、その医薬特性不良により限定される。フルベストラントの５００ｍｇレジメン（１、１４、２８日目における５００ｍｇ；以後、１カ月ごと）で処置された患者は、無進行生存および全生存の、当初市販された２５０ｍｇ投与を上回る改善を示した。しかし、処置患者のうちの３８％において、^１８Ｆ－フルオルエストラジオール（１８ＦＥＳ）ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）スキャンにおける取込みの阻害が不完全であったので、５００ｍｇ投与のフルベストラントは、患者におけるＥＲの結合を、十分に飽和しなかった。この受容体占有の欠如は、臨床的有用性の欠如と関連した。

したがって、投与経路（経口経路対筋内経路）、バイオアベイラビリティ、およびＥＲ受容体遮断の維持が改善された、効果的であり、かつ忍容性良好なＳＥＲＤ療法が、依然として必要とされている。

本開示は、それを必要とする患者における乳がんを処置する方法であって、患者へと、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩を、１日１回の用量２００～４００ｍｇで経口投与する工程、および患者へと、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩を、１日１回の用量７５～１２５ｍｇで経口投与する工程を含む方法を提供する。

一部の実施形態では、アムセネストラントの１日用量は、２００ｍｇである。一部の実施形態では、パルボシクリブの１日用量は、７５、１００、または１２５ｍｇである。ある特定の実施形態では、パルボシクリブの１日用量は、１２５ｍｇである。

一部の実施形態では、アムセネストラントおよびパルボシクリブ、または薬学的に許容されるそれらの塩は、患者へと、１つまたはそれ以上の処置サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれ以上の処置サイクル）で投与される。さらなる実施形態では、１つまたはそれ以上の処置サイクルの各々は、２８日間を含むかまたはからなる。ある特定の実施形態では、患者は、１つまたはそれ以上の処置サイクルの各々の間、連続２１日間に限り、アムセネストラントを毎日投与され、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩を毎日投与される。ある特定の実施形態では、１つを超える処置サイクルが投与される場合、処置サイクルの直後に、後続の処置サイクルが投与される。特定の実施形態では、患者は、１つまたはそれ以上の２８日間の処置サイクルにおいて、連続２１日間に限り、１日２００ｍｇで毎日のアムセネストラント、および１２５ｍｇで毎日のパルボシクリブにより処置される。

一部の実施形態では、患者が有する乳がんは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、例えば、ＥＲ陽性かつ／またはＰｇＲ陽性である。さらなる実施形態では、乳がんは、ＨＥＲ２陰性である。ある特定の実施形態では、乳がんは、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－である。一部の実施形態では、乳がんは、進行性または転移性がんである。さらなる実施形態では、患者は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性である。

一部の実施形態では、患者におけるＥＳＲ１遺伝子は、突然変異している。さらなる実施形態では、患者におけるＥＳＲ１遺伝子は、突然変異である、Ｅ３８０Ｑ、Ｙ５３７Ｎ／Ｓ、および／またはＤ５３８Ｇを含有する。

一部の実施形態では、患者は、内分泌療法に不応性である。

一部の実施形態では、患者は、かつて、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤で処置されていない。

一部の実施形態では、本処置は、患者において、部分奏効（ＰＲ）、または安定疾患（ＳＤ）を結果としてもたらす。一部の実施形態では、本処置は、患者において、無進行生存（ＰＦＳ）、より特定すると、約１４．７カ月間の中央値ＰＦＳを結果としてもたらす。

一部の実施形態では、本処置法は、患者を、好中球減少症または肺炎についてモニタリングする工程をさらに含む。

一部の実施形態では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩は、患者へと、カプセルまたは錠剤として提供される。

一部の実施形態では、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩は、患者へと、カプセルまたは錠剤として提供される。

別の態様では、本開示は、カプセルまたは錠剤１錠当たり２００ｍｇのアムセネストラントカプセルまたは錠、およびカプセルまたは錠剤１錠当たり１２５ｍｇのパルボシクリブカプセルまたは錠を含む製造物品またはキットを提供する。一部の実施形態では、製造物品またはキットは、２８錠のアムセネストラントカプセルまたは錠、および２１錠のパルボシクリブカプセルまたは錠、ならびに、場合によって、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを処置するための使用のための指示書を含む。

本明細書では、本明細書の方法において、乳がんを処置するために、アムセネストラントと組み合わせて使用するための、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩；および本明細書の方法において、乳がんを処置するために、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用するための、アムセネストラントが提供される。また、本方法において、乳がんを処置するために、アムセネストラントと組み合わせて使用される医薬の製造における、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩の使用；および本方法において、乳がんを処置するために、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用される医薬の製造における、アムセネストラントの使用も提供される。

本発明の、他の特色、目的、および利点は、後続の、「発明を実施するための形態」において明らかである。しかし、「発明を実施するための形態」は、本発明の実施形態および態様を指し示す一方、限定ではなく、例示だけを目的として示されることを理解されたい。当業者には、「発明を実施するための形態」から、本発明の範囲内における、多様な変化および改変が明らかとなろう。

パルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラントの最適用量を決定するように企図された臨床研究を示す図である。 カットオフ日を、２０２１年３月３０日とする、患者データベースの抽出に由来する、「プール集団活性」集団内における、ＢＯＲ（最良総合効果：ｂｅｓｔ ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、および患者の腫瘍サイズの、ベースラインからの最良相対変化を示す棒グラフである。各バーは、単一の患者を表し、星印は、データベース抽出時において、なおも処置を受ける、継続中の患者を強調する。最良総合効果は、以下：部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、進行疾患（ＰＤ）の通りに記載される。最良相対変化は、腫瘍サイズの、ベースラインと比較した変化パーセントとして提示され、丸印は、腫瘍退縮が０％である患者を表す。ＢＯＲおよび最良相対変化は、治験責任医師／地域の放射線科医師により査定された。 カットオフ日を、２０２１年１０月４日とする、患者データベースの抽出に由来する、「プール集団活性」集団内における、ＢＯＲ、および患者の腫瘍サイズの、ベースラインからの最良相対変化を示す棒グラフである。表示規則は、図２について記載された通りである。 治療効果評価可能集団（患者３４例）、ならびに既往の治療、およびベースラインにおけるＥＳＲ１突然変異状態に応じた亜群における組合せ処置の抗腫瘍活性を示すチャートである。

本開示は、乳がんの処置のための、アムセネストラントおよびパルボシクリブによる組合せ療法を提供する。パルボシクリブは、閉経後女性もしくは男性における、初期内分泌ベース療法としてのアロマターゼ阻害剤；または内分泌療法後に、疾患の進行を伴う患者における、フルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ＨＥＲ２陰性である、進行性または転移性乳がんを有する成人患者の処置に適応である、キナーゼ阻害剤である。本発明者らは、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳がんを有する患者において、パルボシクリブと組み合わせて、用量を２００ｍｇとして使用された場合に、ＳＥＲＤである、アムセネストラントが、好適な全体的な安全性プロファイルを示すことを発見した。本明細書で記載される、組合せレジメンは、ホルモン療法耐性患者中の３２．４％において、客観的奏効率（ＯＲＲ）を達成することが示され、患者のうちの３２．４％において、部分奏効（ＰＲ）が観察され、患者のうちの６４．７％において、安定疾患（ＳＤ）が観察された。臨床的有用率（ＣＢＲ）は、７３．５％であると測定され、疾患コントロール率（ＤＣＲ）は、９７．１％であると測定された。腫瘍退縮は、患者のうちの７９．４％において観察され、このうち、患者２例は、標的病変の１００％の退縮を示した。臨床的有用性は、ＥＳＲ１突然変異を伴う患者のほぼ全て（患者８例中７例、８７．５％のＣＢＲ）、および野生型ＥＳＲ１を伴う患者２６例中１８例（６９．２％のＣＢＲ）において観察された。

本明細書で記載される、組合せレジメンの、好適な安全性プロファイルは、下記でさらに詳述される。さらに、フルベストラントおよびパルボシクリブによる、既往の組合せ療法と比較して、本レジメンは、完全に、経口ベースである。したがって、本明細書における投与レジメンは、内分泌療法など、他の治療、に応答しなかったＥＲ＋乳がん患者を含む、ＥＲ＋乳がん患者のために、安全、活性であり、好都合な処置をもたらす。

Ｉ．治療剤
Ａ．アムセネストラント
アムセネストラントは、化合物のＳＥＲＤファミリーに属する、強力であり、経口バイオアベイラビリティを有する、選択的ＥＲ阻害剤である。アムセネストラントは、完全なエストロゲン受容体アンタゴニスト特性を有し、プロテアソームによるＥＲの分解を加速化させる。アムセネストラント（別名：ＳＡＲ４３９８５９）は、６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボン酸、または８－（２，４－ジクロロフェニル）－９－（４－｛［（３Ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈベンゾ［７］アヌレン－３－カルボン酸（Ｃ_３１Ｈ_３０Ｃ_ｌ２ＦＮＯ_３）の化学名を有する。また、ＷＯ２０１７／１４０６６９も参照されたい。アムセネストラントは、以下の構造式（Ｉ）を有する：

アムセネストラントは、さらなる対イオンを伴わない、双性イオン性（すなわち、１つの酸性基と、１つの塩基性基とを有することから、全体として中性の分子である）アムセネストラントとして提供される。アムセネストラントはまた、１つまたはそれ以上のさらなる酸性分子または塩基性分子を伴う塩の形態でも提供される。そうでないことが注記されない限りにおいて、患者へと投与される、アムセネストラントの用量は、投与される、遊離双性イオン性（すなわち、非帯電）アムセネストラントの用量を指し、対イオンの重量を含まない。

本明細書で使用される、アムセネストラントは、他の有効成分を伴うか、またはこれを伴わない、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物により提供される。医薬組成物は、典型的に、例えば、溶液、分散液、懸濁液、錠剤、カプセルなどの形態でありうる。医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤および／または担体である、不活性成分を含みうる。アムセネストラントは、典型的に、経口投与される。患者は、医薬を、食物と共に服用する場合もあり、食物を伴わずに服用する場合もある。

一部の実施形態では、アムセネストラントは、アムセネストラント１００ｍｇを含むカプセルとして製剤化された経口投与に適する。

Ｂ．パルボシクリブ
パルボシクリブは、サイクリン依存性キナーゼである、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の阻害剤である。パルボシクリブは、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）の商標名下で市販されており、また、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンとも称される。パルボシクリブの分子式は、Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_２である。パルボシクリブの構造式を、下記に示す：

また、ＷＯ２００３／０６２２３６も参照されたい。

パルボシクリブは、ｐＫａを、７．４（第二級ピペラジン窒素）～３．９（ピリジン窒素）とする、黄色～オレンジの粉末でありうる。ｐＨ４またはそれ以下において、パルボシクリブは、高可溶性化合物として挙動する。ｐＨ４を上回ると、原薬の可溶性は、著明に低減される。

本明細書で使用される、パルボシクリブは、他の有効成分を伴うか、またはこれを伴わない、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物により提供される。医薬組成物は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、錠剤、カプセルなどの形態でありうる。医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤および／または担体である、不活性成分を含みうる。パルボシクリブは、典型的に、経口投与される。患者は、それぞれ、承認されたカプセル製剤または錠剤製剤についての表示に従い、医薬を、食物と共に服用する場合もあり、食物を伴わずに服用する場合もある。一部の実施形態では、パルボシクリブが、カプセルの形態で提供される場合、患者は、医薬を、食物と共に服用しうる。

一部の実施形態では、パルボシクリブは、経口投与に適し、カプセルまたは錠剤１錠当たりのパルボシクリブの有効性成分含量を、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、または７５ｍｇとする、カプセルまたは錠剤として製剤化される。一部の実施形態では、パルボシクリブカプセルは、以下の不活性成分：結晶セルロース、ラクトース一水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および硬質ゼラチンカプセルシェルのうちの１つまたはそれ以上、例えば、全てを含みうる。一部の実施形態では、パルボシクリブ錠は、以下の不活性成分：結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、コハク酸、ＨＰＭＣ ２９１０／ヒプロメロース、二酸化チタニウム、トリアセチン、および着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ＃２、Ｉｎｄｉｇｏ Ｃａｒｍｉｎｅ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ、赤酸化鉄、または黄酸化鉄）のうちの１つまたはそれ以上、例えば、全てを含みうる。

パルボシクリブは、さらなる対イオンを伴わない、遊離塩基形態で提供される場合もあり、１つまたはそれ以上のさらなる分子を伴う塩の形態で提供される場合もある。そうでないことが注記されない限りにおいて、患者へと投与される、パルボシクリブの用量は、投与された、遊離塩基（すなわち、非帯電）パルボシクリブの用量を指し、対イオンの重量を含まない。

ＩＩ．処置レジメン
患者は、患者が、もはや処置から利益を得ないか、疾患の進行を示すか、または許容不可能な毒性を示すまで；少なくとも４、８、１２、１６、２０、もしくは２４週間またはそれ以上にわたり、本開示の処置レジメンを施される。

本明細書で使用される、アムセネストラントまたはパルボシクリブの投与は、患者による自己投与（例えば、患者による経口摂取）を含む。

一部の実施形態では、アムセネストラントは、１日の総量を２００または４００ｍｇとして投与される。アムセネストラントは、１日１回（ＱＤ）（すなわち、２４時間ごとに１回）経口投与される。一部の実施形態では、アムセネストラントは、各日の午前中、ほぼ同時（±３時間）に投与される。アムセネストラントを含むカプセルまたは錠剤は、全てが、グラス１杯の非炭酸水と共に嚥下される。アムセネストラントを服用した後で、患者は、口腔内をすすぐのにもまた使用される、２杯目の水を飲むことができる。一部の実施形態では、カプセルは、合計およそ２４０ｍＬの水により嚥下される。

一部の実施形態では、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩は、各サイクルが、処置中の連続２１日間（すなわち、３週間）に続き、７日間（すなわち、１週間）にわたる処置休止（パルボシクリブなし）を有し；このため、各処置サイクルが、２８日間（すなわち、４週間）を有する、１つまたはそれ以上の処置サイクルで、患者へと投与される。サイクル内の処置日において、患者は、１日１回（ＱＤ）、単回投与用量のパルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩を、経口により服用しうる。一部の実施形態では、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩は、ほぼ同時（±３時間）に服用される。パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩は、パルボシクリブ７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇを含む、カプセルまたは錠剤として服用される。明確さのために述べると、用量を１２５ｍｇとして処置された場合に、患者が、毒性および／または有害事象を経る場合、またはパルボシクリブについての表示において想定される通り、患者プロファイルおよび併用治療に従い、用量７５および１００ｍｇが、患者へと投与されるものとする。一部の実施形態では、パルボシクリブは、グレープフルーツジュースと共に服用されない。

一部の実施形態では、患者は、各処置サイクルが、４週間（２８日間）の長さにわたる、１つまたはそれ以上の処置サイクルにおける、アムセネストラント／パルボシクリブの組合せ療法により処置される。各処置サイクル（「４週間」サイクル）において、患者は、１日１回、２００または４００ｍｇにおけるアムセネストラントを服用する一方で、１日１回、７５、１００、または１２５ｍｇで、連続３週間（連続２１日間）にわたる、パルボシクリブまたは薬学的に許容されるその塩の服用に続く、１週間（７日間）にわたる処置休止（パルボシクリブなし）（「３週間／１週間」）下に置かれる。ある特定の実施形態では、患者は、１つまたはそれ以上の、４週間処置サイクルにおいて、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ、および１日１回、３週間／１週間にわたる、パルボシクリブ１２５ｍｇにより処置される。ある特定の実施形態では、患者は、１つまたはそれ以上の、４週間処置サイクルにおいて、１日１回のアムセネストラント４００ｍｇ、および１日１回、３週間／１週間にわたる、パルボシクリブ１２５ｍｇにより処置される。両方の医薬が服用される当日において、２つの医薬は、併せて服用される場合もあり、逐次的に服用される場合もある。例えば、２つの医薬は、３０分間を超える時間を隔てて、例えば、１時間、３時間、６時間、または１２時間を超える時間を隔てて服用される。

ある特定の実施形態では、患者は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、またはそれ以上の処置サイクル（すなわち、１日１回のアムセネストラントによる４週間サイクル／１日１回のパルボシクリブによる３週間／１週間サイクル）処置される。一部の実施形態では、処置は、患者が、処置から、もはや利益を得なくなるまで継続される。他の一部の実施形態では、処置は、患者が、許容不可能な毒性を示すまで継続される。他の一部の実施形態では、処置は、患者が、疾患の進行を示すまで継続される。

処置期間中に、患者は、疾患状態について、かつ／または用量補正のために、定期的にモニタリングされる。

処置期間中に（すなわち、１つまたはそれ以上の処置サイクル）、患者は、毒性および有害事象を含む、可能な副作用についてもまたモニタリングされると有利である。特に、血液毒性（例えば、好中球減少症）、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤の併用、または肝機能障害の場合に、パルボシクリブについての表示に従い、パルボシクリブまたは薬学的に許容されるその塩の用量の改変（例えば、投与の中断または軽減、または処置サイクルの開始の遅延）が実施される。例えば、好中球減少症および肺炎（例えば、間質性肺疾患または肺炎）などの肺問題の発生可能性について、患者の血球数および肺機能がモニタリングされる。組合せ療法の開始の前、各サイクルの開始時のほか、サイクル中に（例えば、最初の２つのサイクルの１５日目に）、かつ臨床的に適応である通りに、患者の全血球数が測定される。

処置期間中に、患者は、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤またはＣＹＰ３Ａ誘導剤の併用を回避するように勧められる。

ＩＩＩ．患者の選択
本組合せ療法は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳がん患者に対して使用される。一部の実施形態では、患者は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する。さらなる実施形態では、患者は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性である。ある特定の実施形態では、本組合せ療法は、閉経後女性、または内分泌療法の後に、疾患が進行した患者（例えば、≧１８歳の成人患者）における、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを処置するのに使用される。さらなる実施形態では、このような患者のための治療は、１つまたはそれ以上の、３週間／１週間処置サイクルにおける、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ／１日１回のパルボシクリブ１２５ｍｇによる経口投与を含む。

閉経後女性は、６０歳を超える女性の場合もあり；≦６０歳である女性の場合もあり、
（ｉ）化学療法である、タモキシフェンおよび／またはトレミフェンの非存在下で、登録の＞１２カ月前に、月経が自発的停止した女性；
（ｉｉ）登録前に、月経停止の持続期間が、≦１２カ月間であるか、もしくは子宮摘出に続発し、また、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが、施設基準に従い、閉経後範囲内にもある女性；
（ｉｉｉ）ホルモン置換療法を施されたが、この処置が中断され、また、ＦＳＨレベルが、施設基準に従い、閉経後範囲内にもある女性；
（ｉｖ）両側卵巣摘出術後状態を経た女性；ならびに／または
（ｖ）少なくとも６カ月間にわたり、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体により処置されており、研究処置の開始前の妊娠検査、および処置期間中の間隔を毎月１回とする妊娠検査が陰性であった女性
の場合もある。一部の実施形態では、ＦＳＨレベルについての閉経後範囲は、＞３４．４ＩＵ／Ｌである。

一部の実施形態では、患者は、治癒を意図する放射線療法または手術に適さない、手術不可能性、転移性疾患、および／または局所進行性がんの証拠を伴う乳腺腺癌について、組織学的に、または細胞学的に実証された診断を有する。

一部の実施形態では、患者は、ＥＲについて陽性であり、また、ＨＥＲ２を過剰発現させもしない、原発腫瘍または任意の転移性部位を有する。原発腫瘍または任意の転移性部位は、腫瘍細胞のうちの＞１％が、免疫組織化学（ＩＨＣ）により染色される場合に、ＥＲについて陽性であると判断される。原発腫瘍または任意の転移性部位は、例えば、ＩＨＣ（０、１＋）、またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（米国臨床腫瘍学会のガイドラインに従い、細胞１個当たりのシグナル数＜４．０個である、単一プローブによる平均ＨＥＲ２コピー数、もしくは平均ＨＥＲ２コピー数を、細胞１個当たりのシグナル数＜４．０個とする、二重プローブによるＨＥＲ２／１７番染色体のセントロメア部分（ＣＥＰ１７）比＜２に基づく陰性）を使用することにより、ＨＥＲ２を過剰発現させないと判断される。

一部の実施形態では、患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準（固形がん治療効果判定基準；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．（２００９年）、４５（２）：２２８～４７頁を参照されたい）による、測定可能病変または測定可能悪性リンパ節を有する。測定可能病変とは、最小の最大直径を、
（ｉ）ＣＴスキャンによる１０ｍｍ（ＣＴスキャンのスライス厚を、５ｍｍ以下とする）；
（ｉｉ）臨床検査によるキャリパー測定値１０ｍｍ（キャリパーにより正確に測定されない病変は、測定不可能であると記録されるものとする）；または
（ｉｉｉ）胸部Ｘ線による２０ｍｍ
とする、少なくとも１つの次元（測定値が記録される平面内における）において、正確に測定される腫瘍病変を指す。測定可能悪性リンパ節とは、病理学的に肥大し、測定可能であるリンパ節である。悪性リンパ節は、ＣＴスキャンにより査定される場合に、短軸が、≧１５ｍｍ（ＣＴスキャンのスライス厚は、５ｍｍ以下であることが推奨される）でなければならない。

一部の実施形態では、患者は、進行性／転移性疾患のための、既往の化学療法的レジメンを経ている。既往の化学療法処置は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）による処置を含む。一部の実施形態では、患者は、１つ以下の既往の化学療法的レジメンを施されている。一部の実施形態では、患者は、進行性乳がんのための、少なくとも６カ月間にわたる、既往の内分泌療法を施されている。一部の実施形態では、患者は、２つ以下の既往の内分泌選択治療を経ている。一部の実施形態では、患者は、かつて、アジュバント内分泌療法施与中に、早期進行した患者、または処置期間の完了後１２カ月間以内に、アジュバント内分泌療法施与中に進行した患者である。

ＩＶ．処置転帰および腫瘍応答の評価
本組合せ療法は、患者において、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または安定疾患（ＳＤ）を結果としてもたらすことが可能であり、進行疾患（ＰＤ）を防止しうる。バイオイメージングは、治療に対する応答のレベルについて評価するのに使用される。細胞学および組織学もまた、必要に応じて（例えば、残留病変を位置特定するのに）使用される。一部の実施形態では、多様なレベルの応答が、下記の表１および２に従い評価される。

最初の腫瘍応答（ＣＲまたはＰＲ）までの時間は、研究処置の最初の投与日～ＣＲまたはＰＲ（その後、確認される）の最初の発生日の時間間隔として規定される。客観的奏効率（ＯＲＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い決定され；確認されたＣＲまたはＰＲに対応する。臨床的有用率（ＣＢＲ）として表される、臨床的有用性（≧２４週間にわたるＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い査定される（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．（２００９年）、４５（２）：２２８～４７頁）。疾患コントロール率（ＤＣＲ）は、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤに対応する。ＰＲまたはＣＲは、抗腫瘍性応答を確認するために、少なくとも４週間を隔てて行われる、２回目の検査において確認される。

最良総合効果（ＢＯＲ）について評価するために、ＣＲが、第１の時点において実際に満たされる場合、後続の時点において見られる、任意の疾患は、ベースラインと比べて、ＰＲ基準を満たす疾患であってもなお、第２の時点において、疾患を、ＰＤとする（ＣＲの後で、疾患が再出現したので）。最良効果は、ＳＤについて、最小の持続期間が満たされたのかどうかに依存する。しかし、場合によって、後続のスキャンが、小型病変が、なおも存在する可能性が高いことを示唆し、実際、第１の時点において、患者が、ＣＲではなく、ＰＲを有した場合は、「ＰＲ」が主張される場合もある。これらの状況下では、元のＣＲは、ＰＲへと変化され、最良効果は、ＰＲとなる。最良総合効果は、患者についての全てのデータが知られたら決定される。一部の実施形態では、全奏効および最良総合効果を決定する基準は、それぞれ、表３および４に従い評価される。

一部の実施形態では、ＯＲＲおよび臨床的有用率（ＣＢＲ）は、患者において、それらのＥＳＲ１状態（突然変異ＥＳＲ１または野生型ＥＳＲ１）に基づき査定される。ＥＳＲ１状態は、例えば、血漿循環ＤＮＡの抽出の後に、マルチプレックス液滴デジタルポリメラーゼ連鎖反応（ｄｄＰＣＲ）を使用することにより決定される。

一部の実施形態では、本治療（例えば、１つまたはそれ以上の、４週間処置サイクルにおける、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ／１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブ）は、処置された患者のうちの、少なくとも２０％、例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％において、客観的奏効をもたらす。さらなる実施形態では、治療は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性において、この結果を達成する。

一部の実施形態では、本治療（例えば、１つまたはそれ以上の、４週間処置サイクルにおける、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ／１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブ）は、処置された患者のうちの、少なくとも２０％、例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％において、ＰＲをもたらす。さらなる実施形態では、治療は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性において、この結果を達成する。

一部の実施形態では、本治療（例えば、１つまたはそれ以上の、４週間処置サイクルにおける、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ／１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブ）は、処置された患者のうちの、少なくとも５０％、例えば、少なくとも５５、６０、６１、または６２％において、ＳＤをもたらす。さらなる実施形態では、治療は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性において、この結果を達成する。

一部の実施形態では、本治療（例えば、１つまたはそれ以上の、４週間処置サイクルにおける、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ／１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブ）は、処置された患者のうちの、少なくとも６０％（ＣＢＲ）、例えば、少なくとも６５、７０、７１、７２、７３、または７４％において、臨床的有用性をもたらす。別の実施形態では、前記本治療は、それらのＥＳＲ１突然変異状態に関わらず、患者において、臨床的有用性をもたらす。さらなる実施形態では、ＥＳＲ１突然変異を伴う患者におけるＣＢＲは、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５、８６、または８７％である。さらなる実施形態では、野生型ＥＳＲ１を伴う患者におけるＣＢＲは、少なくとも６０％、例えば、少なくとも６５、６６、６７、６８、６９、または７０％である。さらなる実施形態では、治療は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性において、これらのＣＢＲのうちの１つを達成する。

一部の実施形態では、本治療（例えば、１つまたはそれ以上の、４週間処置サイクルにおける、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ／１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブ）は、処置された患者のうちの、少なくとも８０％、例えば、少なくとも８５、９０、９５、９６、または９７％において、疾患コントロールをもたらす。さらなる実施形態では、治療は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性において、この結果を達成する。

一部の実施形態では、本治療（例えば、１つまたはそれ以上の、４週間処置サイクルにおける、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ／１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブ）は、例えば、約１４．７カ月間など、約１２～１５カ月間、またはそれ以上の中央値無進行生存を結果としてもたらす。

Ｖ．製造物品およびキット
本開示はまた、製造物品、例えば、１回またはそれ以上の回数の投与のための投与量のアムセネストラントおよび／もしくはパルボシクリブ、または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに患者のための指示書（例えば、本明細書で記載される方法に従う処置のための）を含むキットも提供する。アムセネストラントおよび／またはパルボシクリブ錠またはカプセルは、ブリスター包装され、次いで、カード化される。一部の実施形態では、各アムセネストラントカプセルまたは錠は、アムセネストラント１００ｍｇを含有する。一部の実施形態では、各パルボシクリブカプセルまたは錠は、パルボシクリブ７５、１００、または１２５ｍｇを含有する。本開示はまた、前記物品を製造するための方法も含む。アムセネストラントおよびパルボシクリブ、または薬学的に許容されるそれらの塩は、適切な包装で、併せてパッケージングされる場合もあり、個別にパッケージングされる場合もある。

一部の実施形態では、各パッケージまたはキットは、カプセルまたは錠剤１錠当たりの有効性成分含量を２００ｍｇとする、アムセネストラントのカプセルまたは錠剤２８錠、およびカプセルまたは錠剤１錠当たりの有効性成分含量を１２５ｍｇとする、パルボシクリブのカプセルまたは錠剤２１錠を含有する。本発明はまた、前記物品を製造するための方法も含む。

ＶＩ．例示的実施形態
本開示は、いくつかの例示的実施形態を提供する。本明細書では、がんの処置における使用のための、アムセネストラント２００ｍｇ、または薬学的に許容されるその塩と、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せのほか、上記で記載された、医薬組成物およびキットが提供される。

本明細書では、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩との共投与によるがんの処置における使用のための、アムセネストラント２００ｍｇ、または薬学的に許容されるその塩が提供される。

本明細書では、アムセネストラント２００ｍｇ、または薬学的に許容されるその塩との共投与によるがんの処置における使用のための、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩が提供される。

別の実施形態では、がんは、ホルモン依存性がんである。

別の実施形態では、がんは、エストロゲン受容体依存性がんであり、特に、がんは、ＥＲα依存性がんである。

本明細書では、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんを処置する方法であって、それを必要とする対象へと、上記で記載された医薬組成物を投与する工程を含む方法が提供される。

本明細書では、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんを処置する方法であって、それを必要とする対象へと、上記で記載された組合せを投与する工程を含む方法が提供される。

本明細書では、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんを処置する方法であって、それを必要とする対象へと、アムセネストラント２００ｍｇ、または薬学的に許容されるその塩、およびパルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩を共投与する工程を含む方法が提供される。

本明細書では、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんを処置する方法であって、それを必要とする対象へと、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩、およびアムセネストラント２００ｍｇ、または薬学的に許容されるその塩を共投与する工程を含む方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする患者へと、アムセネストラントを、１日用量を２００ｍｇとして、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与する工程を含む方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする患者へと、アムセネストラントを、１日用量を２００ｍｇとして投与する工程を含み、前記患者はまた、パルボシクリブ療法も受けている方法もまた提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする患者へと、アムセネストラントを、１日用量を２００ｍｇとして、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与する工程を含む方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする患者へと、アムセネストラントを、１日用量を２００ｍｇとして、１日用量を１２５ｍｇとするパルボシクリブと組み合わせて投与する工程を含む方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、ヒト患者のためである方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、乳がんは、ＥＲ陽性がんである方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、乳がんは、ヒトＨＥＲ２陰性がんである方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、乳がんは、ＥＲ陽性がん、ヒトＨＥＲ２陰性がんである方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、患者は、女性である方法が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、患者は、閉経後女性である方法が提供される。

本明細書では、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんの処置において有用な医薬の製造のための、アムセネストラント２００ｍｇ、または薬学的に許容されるその塩と、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せが提供される。

本明細書では、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩との共投与による、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんの処置において有用な医薬の製造における、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本明細書では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩との共投与による、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんの処置において有用な医薬の製造における、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本明細書では、転移性乳がんまたは進行性乳がんの処置における使用のために、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、１日用量を１５０～６００ｍｇとするアムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本明細書では、１日用量を２００ｍｇとするアムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩は、１日用量を１２５ｍｇとする使用が提供される。

本明細書では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、ヒト患者のためである使用が提供される。

本明細書では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、乳がんは、ＥＲ陽性がんである使用が提供される。

本明細書では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、乳がんは、ヒトＨＥＲ２陰性がんである使用が提供される。

本明細書では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、乳がんは、ＥＲ陽性がん、ヒトＨＥＲ２陰性がんである使用が提供される。

本明細書では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、患者は、女性である使用が提供される。

本明細書では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、患者は、閉経後女性である使用が提供される。

本明細書では、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんの処置において有用な医薬の製造のための、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩と、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩とを含む組合せが提供される。

本明細書では、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩との共投与による、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんの処置において有用な医薬の製造における、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本明細書では、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩との共投与による、上記で指し示された病理学的状態、特に、乳がんの処置において有用な医薬の製造における、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

本明細書では、パッケージング材料；上記で規定された組合せ、医薬組成物、または医薬キット；および前記組合せ、医薬組成物、または医薬キットが、がんの処置のために、患者へと投与されることを指し示す、前記パッケージング材料内に含有された標識または添付文書を含む、製造物品、パッケージング、または投与単位が提供される。

本開示の、さらなる、非限定的な例示的実施形態は、下記に示される。
１．転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする患者へと、アムセネストラントを、１日用量を２００ｍｇとして、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与する工程を含む方法。
２．転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする患者へと、アムセネストラントを、１日用量を２００ｍｇとして投与する工程を含み、前記患者はまた、パルボシクリブ療法も受けている方法。
３．転移性乳がんまたは進行性乳がんを処置する方法であって、それを必要とする患者へと、アムセネストラントを、１日用量を２００ｍｇとして投与し、パルボシクリブを、１日用量を１２５ｍｇとして投与する工程を含む方法。
４．パルボシクリブは、１日用量を１２５ｍｇとする、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
５．ヒト患者のためである、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
６．乳がんは、エストロゲン受容体陽性がんである、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
７．乳がんは、ヒト表皮増殖因子受容体２陰性がんである、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
８．乳がんは、エストロゲン受容体陽性がん、ヒト表皮増殖因子受容体２陰性がんである、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
９．患者は、女性である、実施形態１～８のいずれかに記載の方法。
１０．患者は、閉経後女性である、実施形態１～９のいずれかに記載の方法。
１１．転移性乳がんまたは進行性乳がんの処置における使用のために、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせた、１日用量を２００ｍｇとするアムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩。
１２．パルボシクリブは、１日用量を１２５ｍｇとする、実施形態１１に記載の使用のための化合物。
１３．前記使用は、ヒト患者のためである、実施形態１１または１２に記載の使用のための化合物。
１４．乳がんは、エストロゲン受容体陽性がんである、実施形態１１～１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１５．乳がんは、ヒト表皮増殖因子受容体２陰性がんである、実施形態１１～１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１６．乳がんは、エストロゲン受容体陽性がん、ヒト表皮増殖因子受容体２陰性がんである、実施形態１１～１３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１７．患者は、女性である、実施形態１１～１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
１８．患者は、閉経後女性である、実施形態１１～１６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

本明細書で、そうでないことが規定されない限りにおいて、本開示との関連で使用される、学術用語および技術用語は、当業者により、一般に理解される意味を有するものとする。下記では、例示的な方法および材料が記載されるが、本開示の実施または試験では、本明細書で記載される方法および材料と同様であるか、または同等である、方法および材料もまた使用される。齟齬が生じた場合は、定義を含む、本明細書に従うものとする。一般に、当技術分野では、本明細書で記載される、神経科学、内科学、医用化学および創薬化学、ならびに細胞生物学との関連で使用される命名法、およびこれらの技法が周知であり、一般に使用される。酵素反応および精製技法は、製造元の仕様に従い、当技術分野で一般に達せられる通りに、または本明細書で記載される通りに実施される。さらに、文脈によりそうでないことが要求されない限りにおいて、単数形の用語は、複数形の用語を含み、複数形の用語は、単数形を含むものとする。本明細書および実施形態を通して、「～を有する（ｈａｖｅ）」および「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「～を有する（ｈａｓ）」、「～を有すること」、「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「～を含むこと」など、これらの変化形は、言明された整数または整数群の包含を含意するが、他の整数または整数群の除外を含意しないように理解されるものとする。本明細書で言及される、全ての刊行物、および他の参考文献は、参照によってそれらの全体が組み込まれる。本明細書では、いくつかの文献が引用されるが、この引用は、これらの文献のいずれかが、当技術分野において、共通の一般的知見の一部を形成することの容認を構成するわけではない。本明細書で使用される、目的の、１つまたはそれ以上の値へと適用される、「およそ」または「約」という用語は、言及された参照値と同様の値を指す。ある特定の実施形態では、用語は、そうでないことが言明されない限りにおいて、またはそうでないことが文脈から明らかでない限りにおいて、いずれの方向においても（それらを超える方向において、またはこれら未満の方向において）、言明された参照値から、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはこれ未満以内の値の範囲を指す。

本発明が、よりよく理解されるために、以下の例が明示される。これらの例は、例示だけを目的とするものであり、いかなる形であれ、本発明の範囲を限定するものとはみなされないものとする。
略号一覧
ａＢＣ：進行性乳がん
ＡＥ：有害事象
ＡＩ：アロマターゼ阻害剤
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ：血漿濃度－時間曲線下面積
ＢＩＤ：１日２回
ＢＯＲ：最良総合効果
ＣＢＲ：臨床的有用率
ＣＤＫ：サイクリン依存性キナーゼ
ＣＤＫ４／６ｉ：サイクリン依存性キナーゼ４／６阻害剤
ｃｆＤＮＡ：循環遊離ＤＮＡ
ＣＯＤ：カットオフ日
ＣＲ：完全奏効
ＤＣＲ：疾患コントロール率
ｄｄＰＣＲ：デジタル液滴ポリメラーゼ連鎖反応
ＤＬＴ：用量制限毒性
ＥＣＯＧ：米国東海岸臨床試験グループ
ＥＲ：エストロゲン受容体
ＥＲ＋：エストロゲン受容体陽性
ＥＳＲ１：エストロゲン受容体１
ＥＴ：内分泌療法
ＦＥＳ－ＰＥＴ：フルオロエストラジオールポジトロン断層撮影
ＨＥＲ２：ヒト表皮増殖因子受容体２
ＨＥＲ２－：ヒト表皮増殖因子受容体２陰性
ｈｒ：時間
ＩＢ：治験薬概要書
ＭＡＤ：最大投与用量
ＭｅｄＤＲＡ ＰＴ：国際医薬用語集／基本語
ｍＴＯＲｉ：哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質阻害剤
ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ：米国国立がん研究所有害事象共通用語基準
ＯＲＲ：客観的奏効率
ＰＥＴ：ポジトロン断層撮影
ＰＩ３Ｋ：ホスホイノシチド３キナーゼ
ＰＤ：進行疾患
ＰＤｙ：薬力学
ＰＦＳ：無進行生存
ＰｇＲ：プロゲステロン受容体
ＰｇＲ＋：プロゲステロン受容体陽性
ＰＫ：薬物動態
ＰＲ：部分奏効
ＱＤ：１日１回
ＲＤ：推奨用量
ＲＤＩ：相対用量強度
ＲＥＣＩＳＴ：固形がんの効果判定のためのガイドライン
ＲＰ２Ｄ：フェーズ２推奨用量
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＤ：安定疾患
ＳＥＲＤ：選択的エストロゲン受容体分解薬
ＳＥＲＭ：選択的エストロゲン受容体モジュレータ
ＳＯＣ：器官別大分類
ＴＥＡＥ：処置下で発生した有害事象
ＴＲＡＥ：処置関連有害事象

臨床試験プロトコール
本実施例は、下記の実施例において記載される研究のために使用された、臨床試験プロトコールについて記載する。本研究は、エストロゲン受容体陽性進行性乳がんを有する閉経後女性における、パルボシクリブと組み合わせて経口投与された、アムセネストラントの、安全性、効能、薬物動態、および薬力学の評価についての、フェーズ１／２研究である。

研究目的
パルボシクリブを伴う、用量漸増組合せ研究（「パートＣ」）について、研究の主要目的は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性かつヒト表皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性である、進行性乳がんを有する閉経後女性において、パルボシクリブと組み合わせて投与された、アムセネストラントの、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率について査定し、最大耐量（ＭＴＤ）のほか、推奨用量（ＲＤ）を決定することである（図１）。

アムセネストラントおよびパルボシクリブを伴う組合せ療法の用量拡大研究（「パートＤ」）について、研究の主要目的は、パルボシクリブと組み合わせて投与された、アムセネストラントの、全体的な安全性プロファイルを特徴付けることである（図１）。

パートＣおよびパートＤ（そうでないことが言及されない限りにおいて）の副次的目的は、
・パルボシクリブと組み合わせて投与された、アムセネストラントの、全体的な安全性プロファイルを特徴付けること（パートＣ）；
・パルボシクリブと組み合わせて投与された、アムセネストラントの薬物動態（ＰＫ）プロファイルのほか、アムセネストラントと組み合わせたパルボシクリブのＰＫプロファイルを特徴付けること；
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い、パルボシクリブと組み合わせて投与された、アムセネストラントについての臨床的有用率（≧２４週間後における、ＣＢＲ、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、および安定疾患（ＳＤ））、および無進行生存（ＰＦＳ）である、ＯＲＲを使用して、抗腫瘍活性について評価すること；
・パートＤにおいて、ベースラインおよび処置期間中における、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）の遺伝子突然変異状態（突然変異体ＥＳＲ１および野生型ＥＳＲ１）に従い、ＯＲＲおよびＣＢＲ（≧２４週間後における、ＣＲ、ＰＲ、およびＳＤ）について評価すること；ならびに
・パートＤにおいて、最初の腫瘍応答（ＣＲまたはＰＲ）までの時間について評価すること
である。

探索目的は、アムセネストラントおよびパルボシクリブのＰＫ／薬力学（ＰＤ）関係について評価し、循環遊離ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）解析により、時間経過にわたる腫瘍遺伝子の突然変異プロファイル（すなわち、ベースラインと、処置終了（ＥＯＴ）時との間の変化）を決定することである。

研究デザイン
これは、ＥＲ陽性かつＨＥＲ２陰性である、進行性乳がんを有する閉経後女性における、パルボシクリブと組み合わせて経口投与されたアムセネストラントについての、オープンラベル、非比較であり、用量漸増および用量拡大を伴う、安全性、効能、ＰＫ、およびＰＤの評価研究である。パートＣは、推奨標準投与量のパルボシクリブと組み合わせて投与された、アムセネストラントの、安全性、ＰＫ、およびＰＤについて評価する、用量漸増研究である。パートＤは、選択用量（複数可）（パートＣから）で、パルボシクリブと組み合わせて投与された、アムセネストラントの、全体的な安全性、ＰＫ、およびＰＤを特徴付ける、用量拡大研究である。

パートＣは、パルボシクリブが、固定用量で施される、３＋３標準用量漸増デザインを使用して、２つのアムセネストラント用量レベルによるスケジュールについて査定することが期待される。必要とされる場合、さらなる、１日２回投与についても調べられるだろう。２つの薬物の用量レベルを、下記の表に示す。

３～６例の評価可能患者を、各用量レベルで処置し、用量漸増の決定は、最初の３例の評価可能患者について、少なくとも１つのサイクル期間（すなわち、２８日間）にわたり観察されたＤＬＴに基づく。最初の評価可能患者３例中１例が、サイクル１において、ＤＬＴを経る場合、このコホートは、合計総６例の患者により拡大される。最初の患者３例が、ＤＬＴを経験しないか、またはＤＬＴを経験した患者が、６例中２例未満である場合、用量漸増は、次の用量レベルへと進む。最初の患者が、１週間にわたり、アムセネストラントおよびパルボシクリブを施され、ＤＬＴを伴わなかった場合、所与のコホートのうちの、２例目および３例目の患者だけが登録される。現行用量レベルで処置された、少なくとも３例の患者が、少なくとも１つのサイクル期間（すなわち、２８日間）にわたり追跡され、ＤＬＴ査定について評価可能となる前に、次の用量レベルにおける登録には進むことはできない。

ＤＬＴ観察期間の終了前の早期に、ＤＬＴ以外の理由で研究処置を中断した患者は、置きかえなければならない。

原則として、用量漸増は、サイクル１において、評価可能患者のうちの、≧３３％（最大６例中２例の患者）が、ＤＬＴを経た用量である、ＭＡＤに到達した場合に停止される。ＭＴＤは、最大６例の評価可能患者中１例以下の患者が、ＤＬＴを経験した、最高用量レベルとして規定される。ＭＴＤは、ＭＡＤを１用量レベル下回る用量レベル、またはＭＡＤに到達しなかった場合の被験最高用量である。

用量漸増工程は、処置のサイクル１中の安全性評価により導かれるが、後続の投与後に観察される、累積毒性または不可逆的毒性のほか、研究委員会からの推奨があれば、任意の関与性の情報もまた、用量漸増および用量選択決定（すなわち、中用量レベルである、所与の用量レベルの拡大）のために検討される。

研究のパートＤについて述べると、用量漸増フェーズ（パートＣ）が終了したら、拡大コホート（パートＤ）のために、少なくとも１つの推奨用量を提起し、およそ２８例の患者を、選択された（パートＣから）各推奨用量で処置するものとする。

研究集団
研究の２つのパートのための組入れ基準は、以下：
Ｉ ０１．以下：
ａ）＞６０歳の女性；または
ｂ）≦６０歳の女性：
・化学療法である、タモキシフェンおよびトレミフェンの非存在下で、登録の＞１２カ月前に、月経が自発的停止した女性；
・または登録前に、月経停止の持続期間が、≦１２カ月間であるか、もしくは子宮摘出に続発し、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが、施設基準（または施設による範囲が入手可能でない場合は、＞３４．４ＩＵ／Ｌ）に従い、閉経後範囲内にある女性；
・または登録前に、ホルモン置換療法を施されたが、この処置が中断され、ＦＳＨレベルが、施設基準（または施設による範囲が入手可能でない場合は、＞３４．４ＩＵ／Ｌ）に従い、閉経後範囲内にある女性；
・または両側卵巣摘出術後状態を伴う女性；
・または少なくとも６カ月間（研究処置期間中に継続される）にわたり、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体を施与中の閉経前女性であり、研究処置の開始前の妊娠検査、および処置期間中の間隔を毎月１回とする妊娠検査が陰性である女性
の１つにより規定される、閉経後女性；
Ｉ ０２．治癒を意図する放射線療法または手術に適さない局所進行性であり、手術不可能であり、かつ／または転移性疾患の証拠を伴う乳腺腺癌について、組織学的に、または細胞学的に実証された診断がなされた患者；
Ｉ ０３．原発腫瘍または任意の転移性部位が、ＥＲについて陽性（免疫組織化学（ＩＨＣ）による腫瘍細胞染色が、＞１％である）であること；
Ｉ ０４．原発腫瘍または任意の転移性部位が、ＩＨＣによる、ＨＥＲ２非過剰発現性（０、１＋）であるか、または米国臨床腫瘍学会のガイドラインに従い、細胞１個当たりのシグナル数＜４．０個である、単一プローブによる平均ＨＥＲ２コピー数、もしくは平均ＨＥＲ２コピー数を、細胞１個当たりのシグナル数＜４．０個とする、二重プローブによるＨＥＲ２／１７番染色体のセントロメア部分（ＣＥＰ１７）比＜２に基づく、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション陰性であること；
Ｉ ０５．進行性／転移性疾患のための、既往の化学療法は、許容される（研究内の化学療法と考えられる、抗体薬物コンジュゲートを含む）が、患者が施される、既往の化学療法レジメンは、１つ以下でなければならないこと；
Ｉ ０６．組入れられる患者は、少なくとも６カ月間にわたり、進行性乳がんのための、既往の内分泌療法を施されていなければならない。パートＤのために許容される、既往の内分泌選択治療は、２つ以下である。アジュバント内分泌療法施与中に早期進行した患者、または完了後１２カ月間以内のアジュバント内分泌療法施与中に進行した患者は、適格であること；
Ｉ ０７．組入れられる全ての患者は、≧１８歳であること；
Ｉ ０８．患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による、測定可能病変を有すること
の通りである。

患者選択のための除外基準は、以下：
研究方法と関連する除外基準：
Ｅ ０１．米国東海岸臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが、≧２であること；
Ｅ ０２．治験責任医師または治験依頼者の見解において、患者の研究への参加に有害な影響を及ぼす、精神科状態を含む、著明な併発疾病；
Ｅ ０３．アムセネストラントおよび／またはパルボシクリブの吸収に、潜在的に影響を及ぼす、消化器障害の既往歴、または進行中の同消化器障害；
Ｅ ０４．ヒト免疫欠損症ウイルス（ＨＩＶ）または未解明のウイルス性肝炎と関連する任意の悪性腫瘍；
Ｅ ０５．平均余命が、３カ月未満である患者；
Ｅ ０６．いかなる理由であれ、医学的状態もしくは臨床状態、または潜在的に、研究手順不履行の危険性がある患者を含む、治験責任医師により判断される理由のために、参加に適さない患者；
Ｅ ０７．初回の研究処置投与の４週間前以内における、大規模手術；
Ｅ ０８．他の任意のがんを有する患者。しかし、十分に処置された皮膚基底細胞がんもしくは皮膚扁平上皮がんもしくは子宮頸部上皮内がん、または患者が、＞３年間にわたり、非罹患である、他の任意のがんを有する患者は可能とする；
疾患と関連する除外基準：
Ｅ １１．脳転移、髄膜癌腫症、または／および脊髄圧迫を伴うことが既知である患者；４週間にわたる処置中に、進行または再発が観察されないことを条件として、脳転移を伴うが、既に、完全に切除されているか、または根絶されている患者は、適格である；
Ｅ １２．初回の研究処置投与の２週間未満（抗がん剤が、抗体である場合は、４週間未満）前における、抗がん剤（治験薬を含む）による処置；
Ｅ １３．初回の研究薬投与の前に、少なくとも６週間にわたる休薬期間が要求される、フルベストラントを除く、別の選択的ＥＲ下方調節剤（ＳＥＲＤ）による既往の処置；
Ｅ １４．１Ｌ当たりの好中球＜１．５×１０^９個；１Ｌ当たりの血小板数＜１００×１０^９個を含む、血液学機能の不全；
Ｅ １５．プロトロンビン時間：国際標準比が、正常上限値（ＵＬＮ）の＞１．５倍であるか、またはＰＴ／ＩＮＲに影響を及ぼす抗凝固剤を施される場合の治療範囲外であること；
Ｅ １６．血清クレアチニンが、≧１．５×ＵＬＮであるか、または、１．０～１．５×ＵＬＮの間である場合、簡易型ＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）式を使用して推定される、１．７３ｍ^２当たり、１分間当たりのｅＧＦＲが、＜６０ｍＬである、腎機能不全；
Ｅ １７．肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が、＞３×ＵＬＮであるか、またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が、＞３×ＵＬＮであること。骨転移および／または肝転移の存在と関連する場合に限り、グレード２まで（２．５～５×ＵＬＮ）のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、グレード２まで（２．５～５×ＵＬＮ）のガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）であれば、許容可能である。総ビリルビンが、＞１．５×ＵＬＮであること；
Ｅ １８．ジルベール病を伴う患者；
Ｅ １９．米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３に従う、禿頭を除く、＜グレード２までの、任意の既往処置関連毒性の未消散；
Ｅ ２０．初回の研究処置投与の２週間前または５消失半減期のいずれか長い方の期間より短い期間における、アタザナビル、ロピナビル（抗ウイルス薬）、プロベネシド、ケトコナゾール（抗真菌剤）、およびケルセチン（抗酸化剤）による処置、ならびにＰ－ｇＰ基質（ダビガトラン、ジゴキシン、フェキソフェナジン）である処置；
Ｅ ２１．初回の研究処置投与の２週間前または５消失半減期のいずれか長い方の期間以内における、強力～中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤またはＣＹＰ２Ｃ８誘導剤による処置；
Ｅ ２２．１つまでの、既往のＣＤＫ４／６阻害剤ベース療法は、許容される。アジュバント内分泌療法施与中に早期進行した患者、またはアジュバント内分泌療法の完了後１２カ月間以内の、アジュバント内分泌療法施与中に進行した患者に、既往ＣＤＫ４／６曝露は、要求されない；
Ｅ ２３．初回の研究処置投与の２週間前または５消失半減期のいずれか長い方の期間以内における、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤による処置；
Ｅ ２４．ＣＹＰ３Ａにより代謝され、用量の軽減が検討できない、治療域が狭い医薬の併用投与を要求する医学的状態；
Ｅ ２５．パートＤだけについて述べると、進行性疾患のための、以下の既往治療：ＣＤＫ４／６阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤は、許容されないこと
を含む。

投与レジメンおよび製剤
患者は、アムセネストラントを１００ｍｇとするカプセルを、経口経路により服用するものとする。アムセネストラントは、２８日間のサイクル内、１日目から（２日目における割愛を伴わずに）、満腹または空腹状態において、割り当てられた用量レベルで、各日ほぼ同時（±３時間）に投与されるものとする。パートＣでは、１日２回の単剤療法が、１日１回施される推奨用量と比較した利益を指し示すと仮定して、さらなる１日２回投与が調べられる場合もある。

パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））は、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、および７５ｍｇとするカプセルで施され、経口経路により、患者へと投与される。パルボシクリブの推奨用量は、２８日間にわたる、完全なサイクルを構成するように、連続２１日間にわたり、１日１回服用される、１２５ｍｇとするカプセルに続く、７日間の処置休止（パルボシクリブなし）である。パルボシクリブカプセルは、各日ほぼ同時に、食物と共に服用されるものとする。アムセネストラントおよびパルボシクリブは、併せて、すなわち、食物と共に服用される場合もあり、摂取の順序に関わらず、５分間隔てて服用される場合もある。薬物は、サイクル１の１日目および２１日目に、十分なＰＫ査定を伴って、併せて服用されるものとする。他の日において、アムセネストラントは、食物と共に服用される場合もあり、食物を伴わずに服用される場合もあるが、パルボシクリブは、食物と共に服用される。

臨床評価項目
パートＣのための主要評価項目
研究のパートＣのための主要評価項目は、サイクル１（１日目～２８日目）における、研究処置関連ＤＬＴの発生率を決定することである。ＤＬＴは、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（ｖ４．０３）を使用して、研究治療と関連する、以下の処置下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）：
・グレード≧３である、任意の非血液学的毒性（十分な抗嘔吐処置により、またはこれによらずに、４８時間以内に、グレード≦１へと消散する、グレード３の悪心および嘔吐；および十分な抗下痢治療によりコントロールされ、持続時間が４８時間未満である、グレード３の下痢を除く）；
・グレード≧３である、任意の血液学的毒性（グレード３の貧血；＜７日間にわたる、グレード４の好中球減少症；発熱または感染を伴わない、グレード３の好中球減少症；および出血を伴わない、グレード３の血小板減少症を除く）
・＞２×ＵＬＮである、血清総ビリルビンの、任意の上昇；
・パートＣにおいて、研究処置と関連し、サイクル１中における、７日間またはそれ以上にわたる、研究処置の割愛、またはサイクル２の、２週間を超える遅延を結果としてもたらす、任意の毒性；ならびに
・さらなる用量漸増が、患者を、許容不可能な危険性へと曝露するように、おそらく、またはことにより、研究処置と関連し、潜在的な臨床的重要性を有する、ＴＥＡＥ
のうちのいずれかの発生として規定されるものとする。反対の証拠、および疾患の進行と関連しない場合の証拠の非存在下では、これらのＴＥＡＥは、研究処置に関連すると考えられるものとする。複数の毒性が見られる場合、ＤＬＴの存在は、経験された最も重度の毒性に基づくものとする。

サイクル１の終了時に、各患者は、患者が、ＤＬＴを経験したのか、経験しなかったのかについて、治験責任医師により査定されなければならず、この情報は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）および電子ＤＬＴ通知書（ＤＬＴまたはＤＬＴなし）の適切な画面内に記録されなければならず、治験依頼者へと送信されるものとする。

患者は、有害事象（ＡＥ）の消失（≦グレード１）の後で、処置を継続する場合もあり、それらのベースライン状態まで処置を継続する場合もあった。

パートＤのための主要評価項目
研究のパートＤのための主要評価項目は、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に従い、有害事象（ＡＥ）または検査値異常の、種類、頻度、重症度、研究治療との関係、および重篤度など、安全性および忍容性について評価することである。

副次的評価項目
そうでないことが言及されない限りにおいて、パートＣおよびＤのいずれのための副次的評価項目も、以下：
・パートＣ：アムセネストラントについての、全体的な安全性プロファイル、および任意のＡＥ、または身体所見、検査室検査、もしくは心電図（ＥＣＧ）の異常の、種類、頻度、重症度、および研究治療との関係；ＡＥに起因する、薬物の中断／割愛／軽減、およびサイクルの遅延；または重篤な有害事象（ＳＡＥ）との関係における特徴付け；
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い、治験責任医師／地域の放射線科医師により査定されるＯＲＲ；
・パートＤ：血漿循環ＤＮＡの抽出の後に、マルチプレックス液滴デジタルポリメラーゼ連鎖反応（ｄｄＰＣＲ）により解析される、患者における、それらのＥＳＲ１状態（突然変異ＥＳＲ１または野生型ＥＳＲ１）に基づく、ＯＲＲおよびＣＢＲ；
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い、治験責任医師／地域の放射線科医師により査定される、臨床的有用性（≧２４週間にわたるＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）；
・治験責任医師／地域の放射線科医師により査定される、応答の持続期間；
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従い、治験責任医師／地域の放射線科医師により査定される、最初の治験薬摂取日～最初の腫瘍進行日の時間間隔として規定される、無進行生存（ＰＦＳ）、または死亡（任意の原因に起因する）の、いずれか先に生じる事象；
・パートＤ：最初の腫瘍応答（ＣＲまたはＰＲ）までの時間は、治験責任医師／地域の放射線科医師により査定される、最初の研究処置投与日～最初のＣＲまたはＰＲの発生日の時間間隔として規定されるものとする；
・サイクル１中における、アムセネストラントについてのＰＫパラメータ：
・１日目における単回投与後：少なくとも、ｔ_ｌａｇ、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２４、またはＡＵＣ_０－１２；
・２２日目における反復投与後：少なくとも、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－２４、またはＡＵＣ_０－１２；および
・Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}（Ｔ＝０時間後、すなわち、１日ごとの投与の前に）はまた、サイクル１にわたっても得るものとする；
・パルボシクリブについてのＰＫパラメータ：サイクル１中における、初回投与後（１日目）、および１日１回投与の反復後（２２日目）；少なくとも、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、およびＡＵＣ_０－２４
の通りである。

探索的評価項目
探索的評価項目は、患者のＥＳＲ１突然変異状態について評価することである。ＥＳＲ１遺伝子の、１２の独立の突然変異は、全ての患者において、ベースライン、およびサイクル２の終了時（１５日目～２８日目）に、ｄｄＰＣＲにより、血漿から抽出されたｃｆＤＮＡから決定される。

別の探索的評価項目は、患者の突然変異プロファイルについて評価することである。ベースラインおよびＥＯＴの、全ての患者において、血漿が回収され、ｃｆＤＮＡが抽出される。限定数のがん遺伝子についての突然変異状態が、次世代シーケンシングにより決定され、アムセネストラント処置に対する、内因的耐性または獲得耐性を理解するように、特異的突然変異と、臨床転帰との潜在的な連関が探索される。

さらに別の探索的評価項目は、アムセネストラントの、ＥＲ占有とのＰＫ／ＰＤ関係、ＰＤ評価項目および／もしくは効能評価項目、ならびに／またはＫｉ６７、Ｂｃｌ－２、およびＰｇＲなど、他の乳がんバイオマーカーについて評価することである。

本明細書下記の実施例２、実施例３、および実施例４で記載される、臨床試験結果は、２０２１年３月３０日のカットオフ日における、患者データベースの抽出に由来する。実施例５および実施例６は、それぞれ、２０２１年５月３０日および２０２１年１０月４日を抽出日とする、その後における患者データベース抽出に由来する、最新の結果を提示する。実際、実施例１のプロトコールに従う、本明細書で記載される臨床試験からの結果は、研究の進展を、緊密にモニタリングするように、逐次的なカットオフ日における、段階的な患者データベース抽出により、徐々に増補された。

パートＣのフェーズ１／２臨床試験結果
本実施例および後続の実施例を通して、処置「サイクル」とは、アムセネストラントが、４週間の全期間を通して、毎日投与される間、患者が、３週間にわたる、パルボシクリブを伴う処置に続き、１週間にわたる、パルボシクリブを伴わない処置を施される、４週間の期間を指す。そうでないことが注記されない限りにおいて、アムセネストラントおよびパルボシクリブ投薬当日の午前８：００（相対名目時間０時間後として規定される）に投与され、摂食と５分間を隔てて、併せて服用された。パルボシクリブが投与されない日に、アムセネストラントは、摂食を伴うか、またはこれを伴わずに服用された。アムセネストラントは、アムセネストラント１００ｍｇを含有するカプセルとして経口投与され、パルボシクリブは、パルボシクリブ１２５ｍｇを含有するカプセルとして経口投与された。

研究処置は、各患者について、許容不可能な毒性、疾患の進行により、または患者の要望で除外されるまで継続された。パルボシクリブが、早期に恒久的に中断された場合、アムセネストラント処置は、処置終了（ＥＯＴ）基準が満たされるまで継続された。この場合のＥＯＴ来院は、最後のアムセネストラント投与日の３０日後とした。ＰＤの記録の前に、処置を中断した患者は、疾患の進行、さらなる抗がん治療の開始、またはカットオフ日（ＣＯＤ）のいずれかに至るまで、２カ月ごとに追跡した。

患者集団
パルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラントについての用量漸増研究（実施例１で記載されるパートＣ）では、合計１５例の患者を処置した。１日１回、２００ｍｇおよび４００ｍｇとするアムセネストラントの２つの用量レベルを、用量を１２５ｍｇとするパルボシクリブ（１日１回、連続２１日間にわたる投与に続く、７日間にわたる処置休止（３週間／１週間））と組み合わせた。患者９例は、用量を２００ｍｇとするアムセネストラントで処置し、患者６例は、用量を４００ｍｇとして処置した。

パートＣ（ベースラインデータ）において、集団（Ｎ＝１５）内の平均値年齢は、６２．９（９．７）歳であり、パルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラント２００ｍｇ、およびアムセネストラント４００ｍｇでは、それぞれ、６２．０（１０．９）および６４．２（８．４）歳であった。米国東海岸臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）ステータスは、患者のうちの３３．３％で１であり、残りの患者についてのＥＣＯＧは、０であった。最初の診断～最初の研究処置投与の中央値時間は、７．３３（４．５３）歳であった。

全ての患者は、ＥＲ陽性かつＨＥＲ２陰性であり、患者のうちの６６．７％は、プロゲステロン受容体陽性（ＰｇＲ）であった。

全ての患者は、アムセネストラント２００ｍｇによる組合せ投与亜群内で、局所進行性疾患を有した患者１例を除き、転移性疾患を有した。研究登録時において観察された罹患臓器数の中央値は、３例（範囲：１～５例）であり；主要な罹患臓器は、リンパ節および骨（各々、６０．０％ずつ）、肺（４６．７％）、および肝臓（４０％）であった。

１例（Ｎ＝１４；９３．３％）を除き、全ての患者は、進行性疾患のための、少なくとも１つの既往の抗がん治療を施され（範囲：０～４例）、これらのうち、患者７例（５０．０％）が、既往の化学療法を施された。合計１０例の患者（６６．７％）は、既往のターゲティング療法を施された：これらのうち、５０．０％は、既往のＣＤＫ４／６阻害剤を施され、４０．０％の患者は、既往のｍＴＯＲ阻害剤を有施された。１例（Ｎ＝１４；９３．３％）を除き、全ての患者は、既往のホルモン療法を施された：これらのうち、８５．７％は、既往のアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）を施され、２８．６％は、既往のＳＥＲＤベース療法を施され、３５．７％は、既往のＳＥＲＭを施された。

曝露
合計１５例の患者が、用量を漸増させる、パルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラントにより処置された（パートＣ）。本実施例のカットオフ日において、患者４例（２６．７％）が、研究処置にとどまった。アムセネストラントによる処置の中央値持続期間は、２４．３週間（範囲：８～１０１週間）であり、パルボシクリブによる処置の中央値持続期間は、２４．０週間（範囲：８～１０１週間）であった。中央値相対用量強度（ＲＤＩ）は、それぞれ、アムセネストラントについての９８．１％、およびパルボシクリブについての９６．８％であった。ＲＤＩは、実際の用量強度の、計画された用量強度に対する比として規定され、選び出された投与スケジュールの実行可能性についての指標である。合計５３．３％の患者が、≧５サイクルにわたる研究処置を施された。患者２例（１３．３％）が、アムセネストラントについて、少なくとも１回、用量を軽減され、患者５例（３３．３％）が、パルボシクリブについて、少なくとも１回、用量を軽減された。患者５例（３３．３％）が、少なくとも連続７日間にわたり、投与を割愛された。患者１例（６．７％）が、アムセネストラント２００ｍｇ処置およびパルボシクリブ処置のいずれとも関連すると考えられる、重篤でない有害事象である、無力症に起因して、研究処置を中断した。

安全性
カットオフ日において、患者９例に、パルボシクリブと組み合わせた、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇを施し、患者６例に、パルボシクリブ１２５ｍｇと組み合わせた、１日１回のアムセネストラント４００ｍｇを施した。全ての患者は、用量制限毒性（ＤＬＴ）観察期間を完了し；ＤＬＴは、パルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラントについての、いずれの被験用量レベルでも報告されなかった。

研究のパートＣ（安全性集団、パートＣ）の、患者１５例における安全性プロファイルを、下記の表６に提示する（ＴＥＡＥ：処置下で発生した有害事象；ＳＡＥ：重篤な有害事象）。

患者１５例全て（１００％）が、少なくとも１件のＴＥＡＥを経験した。グレード≧３のＴＥＡＥは、患者７例（４６．７％）において報告された。アムセネストラントまたはパルボシクリブとの関係に関わらず、ＭｅｄＤＲＡ ＰＴにより、最も高頻度で報告された、非血液学的ＴＥＡＥは、患者５例（３３．３％）における悪心；患者４例ずつ（各々、２６．７％ずつ）における、下痢および嘔吐、四肢末端における疼痛、腹痛、上部腹痛、ならびに無力症；患者３例ずつ（各々、２０．０％ずつ）における、咳、疲労感、非心因性胸痛、関節痛、筋痙攣、回転性めまい、および体熱感；患者２例ずつ（各々、１３．３％ずつ）における、尿路感染、めまい、便秘、禿頭、乾燥肌、倦怠感、インフルエンザ様疾病、食欲減退、眼浮腫、肺塞栓症、および掻痒であった。

グレードが≧３であるＴＥＡＥは、６例が、１日１回用量を２００ｍｇとして、アムセネストラントを施され、１例が、１日１回用量を４００ｍｇとして、アムセネストラントを施された、合計７例の患者（４６．７％）において報告された。アムセネストラントまたはパルボシクリブとの関係に関わらない、グレード≧３の非血液学的ＴＥＡＥは、患者１例ずつ（各々、６．７％ずつ）における、胃炎、発熱性好中球減少症、肺塞栓症、小腸閉塞、およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の増大であった。

全ての患者は、治験責任医師により、アムセネストラントと関連すると考えられるＴＥＡＥを経験した。少なくとも３例の患者において生じる、ＭｅｄＤＲＡ ＰＴにより最も高頻度で報告されたアムセネストラント関連非血液学的ＴＥＡＥは、患者４例（２６．７％）における無力症；各々、患者３例ずつ（各々、２０．０％ずつ）における、下痢、体熱感、疲労感、および悪心であった。アムセネストラントと関連する、グレード≧３の非血液学的事象：発熱性好中球減少症は、患者１例（６．７％）において報告された。

合計１２例の患者（８０．０％）が、パルボシクリブと関連すると考えられるＴＥＡＥを経験した。少なくとも３例の患者において生じる、ＭｅｄＤＲＡ ＰＴにより最も高頻度で報告されたパルボシクリブ関連非血液学的ＴＥＡＥは、患者４例（２６．７％）における無力症；各々、患者３例ずつ（各々、２０．０％ずつ）における、悪心および疲労感であった。パルボシクリブと関連する、グレード≧３の非血液学的事象：発熱性好中球減少症およびＡＬＴの増大は、患者２例（１３．３％）において報告された。

一般に、ＴＥＡＥプロファイルにおいて、用量依存性は、観察されなかった（アムセネストラントまたはパルボシクリブの患者用量に関わらず）。

４件の重篤なＴＥＡＥが、患者３例（２０．０％）において報告された。重篤なＴＥＡＥは、全て、アムセネストラントまたはパルボシクリブと関連しないと考えられた。パルボシクリブを伴う、投与量アムセネストラント２００ｍｇでは、患者１例が、胃炎および小腸閉塞を示し、別の患者は、コロナウイルス感染を示した。パルボシクリブを伴う、投与量アムセネストラント４００ｍｇでは、患者１例において、腹痛が報告された。処置期間中に死亡する患者は、見られなかった。

アムセネストラントについての非血液学的処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）、およびパルボシクリブについての非血液学的ＴＲＡＥのさらなる詳細を、それぞれ、下記の表７および表８に提示し、研究のパートＣ、パートＤの全例、およびパートＣ＋Ｄのプール安全性集団についての、これらの事象をまとめる（「ＲＰ２Ｄ」：フェーズ２推奨用量）。

研究のパートＣについての検査値異常に関して、グレード３またはグレード４の貧血は、観察されなかった。好中球数の減少は、患者１３例（８６．７％）において観察された。全ての患者は、処置期間中、ベースラインにおいて、グレード０であったが：患者７例（４６．７％）は、グレード３へと増悪し；患者４例（２６．７％）は、グレード２へと増悪し；患者２例（１３．３％）は、グレード１へと増悪した。リンパ球数の減少は、処置期間中、患者１２例（８０％）において観察され、患者３例（２０．０％）は、グレード３であり、患者７例（４６．７％）は、グレード２であり、患者２例は、グレード１であった。グレード３のＡＳＴは、観察されなかった。患者１例（６．７％）は、ＡＬＴ測定値の、ベースラインにおける正常～グレード３の変化を裏付けた。いずれの患者においても、血中ビリルビンの増大は、観察されなかった。

薬物動態
アムセネストラントおよびパルボシクリブのいずれについての薬物動態（ＰＫ）もまた、パルボシクリブ（連続２１日間にわたる、１日１回１２５ｍｇに続く、７日間にわたる処置休止（３週間／１週間））と組み合わせた、アムセネストラント（２００または４００ｍｇとする連続投与）による、研究のパートＣにおいて査定した。パルボシクリブと組み合わせた、２１日間にわたる連続投与後の安定状態において得られた、アムセネストラントの曝露パラメータについての概要を、表９に提示する。参照のために、用量を４００ｍｇとして、単剤療法として使用されたアムセネストラントについてのＰＫ結果もまた、表に提示する。要約統計量は、ｔ_ｍａｘについての中央値（最小値～最大値）、Ｒａｃ（蓄積比）についての幾何平均値［９０％信頼区間］、他のＰＫパラメータについての算術平均値（ＣＶ％）［幾何平均値］である。

１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブによる処置は、アムセネストラントのＰＫに対する大きな影響を示なかった。２１日目における、アムセネストラントの全身クリアランスは、２００ｍｇにおける、１時間当たり１０．７±３．３８Ｌ～４００ｍｇにおける、１時間当たり１３．５±５．３６Ｌの間の範囲であり、これは、摂食状態に関わらず、１日１回４００ｍｇにおける単剤としてのアムセネストラントの反復投与の後に観察される全身クリアランスと同様であるか、またはこれよりわずかに高値（２８％）（１時間当たり１０．６±４．３５Ｌ）である。

満腹状態下、アムセネストラントと組み合わせた投与後の安定状態において得られた、パルボシクリブについてのＰＫパラメータの概要を、表１０に提示する。単剤療法として、またはレトロゾールと組み合わせて施された場合における、パルボシクリブについての薬物動態パラメータについて記載する公表曝露データもまた、参照のために提示する。パルボシクリブの既往データについての要約統計量は、算術平均値によるＡ５４８１００１研究を除き、幾何平均値（ＣＶ％）を示す。本試験（「本研究」）について、要約統計量は、算術平均値（ＣＶ％）（［幾何平均値］）を示す。

上記データは、増大用量のアムセネストラントと組み合わせた場合、１日１回、１２５ｍｇ、３週間／１週間にわたるパルボシクリブは、患者における曝露を低下させたことを示す。予備解析は、公表パルボシクリブデータを、参照として使用して、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇと組み合わせた場合における２３％（Ｎ＝８）、および１日１回のアムセネストラント４００ｍｇと組み合わせた場合における５７％（Ｎ＝３）の、パルボシクリブ曝露の平均低下を示した。１日１回のアムセネストラント４００ｍｇにおける、２例のさらなる患者のデータを加えると（Ｎ＝５）、低下は、６０％であった。

アムセネストラント２００ｍｇで処置された患者における、パルボシクリブ曝露低下の程度は、パルボシクリブについての表示に従い、臨床的に関与性であるとは考えられなかった。Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）についての米国内の表示に従うと、パルボシクリブのクリアランスは、主に、代謝的であり、中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（モダフィニル）と組み合わせた場合に、３２％の曝露の低下を示した。したがって、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇの、１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブに対する影響は、臨床的に関与性であるとは考えられない。

抗腫瘍活性
パートＣでは、患者１５例全ては、ＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１に従い、評価可能であった（表１１）。いずれも、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇで処置された、患者２例（１３．３％）は、ＰＲを確認した。患者７例（４６．７％）は、ＳＤを有し、これらのうち４例は、１日１回パルボシクリブを伴う、アムセネストラント２００ｍｇで処置された。パルボシクリブを伴う、アムセネストラント２００ｍｇで処置された患者３例を含む、患者６例（４０．０％）は、ＰＤを有した。

臨床的有用性（≧２４週間後における、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は、パルボシクリブを伴う、アムセネストラント２００ｍｇで処置された患者４例を含む、患者７例（ＣＢＲ＝４６．７％）において観察された。臨床的有用性は、ＥＳＲ１突然変異を伴う患者６例中１例（ＣＢＲ＝１６．７％）、および野生型ＥＳＲ１を伴う患者９例中６例（ＣＢＲ＝６６．７％）において観察された。

加えて、腫瘍退縮は、アムセネストラントを２００ｍｇとする患者５例を含む、患者９例（６０．０％）において観察された。

結論
全体的に、アムセネストラントおよびパルボシクリブによる組合せ療法は、忍容性良好であり、この用量漸増パートの間、２つの被験アムセネストラント用量レベルにおいて、好適な安全性プロファイルをもたらし；ＤＬＴは、観察されなかった。観察された有害事象は、一般に、グレード１またはグレード２のＴＥＡＥであった。アムセネストラントおよびパルボシクリブによる、好中球数の減少の発生率（８６．７％）は、パルボシクリブについての文献において報告された値と同様であることが見出された。

しかし、パルボシクリブのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣの低下により、アムセネストラントの、パルボシクリブ曝露に対する、用量依存性の影響が観察された。ＰＫデータは、パルボシクリブについての既往の公表データと比較した場合に、アムセネストラント２００ｍｇおよびアムセネストラント４００ｍｇと組み合わせた、パルボシクリブのＡＵＣが、それぞれ、２３％（Ｎ＝８）および６０％（Ｎ＝５）低下したことを示した。

アムセネストラントの、４００ｍｇから、２００ｍｇへの用量の減少は、分子の抗腫瘍活性に対して、負の影響を及ぼすとは予測されない。^１８Ｆ－ＦＥＳ ＰＥＴによる阻害は、かつて、単剤療法として使用された場合に、１５０ｍｇからの用量のアムセネストラントが、９０％を超える標的への係合を媒介するのに十分であることを裏付けた。パルボシクリブが、用量アムセネストラント２００ｍｇと共に投与された場合に観察された、パルボシクリブ曝露の低下は、臨床的に関与性であるとは考えられなかった。組合せ処置についての、これらの知見、および好適な安全性プロファイルに基づき、アムセネストラント２００ｍｇの、パルボシクリブ１２５ｍｇを伴う組合せ処置の推奨用量を、さらに研究のために選び出した。

パートＤのフェーズ１／２臨床試験結果
本実施例は、１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブと組み合わせた、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇにより処置された患者に対して企図された用量拡大について記載する。合計３０例の患者を処置した。全ての患者３０例を、安全性について評価し、２９例を、活性について評価した。カットオフ日は、最後の患者が、８サイクルにわたる処置を受けた時点、または研究を早期に中断した時点とした。

患者の特徴
平均値年齢は、５９．５（範囲：３３～８６例）歳であった。ＥＣＯＧステータスは、患者７例（２３．３％）で１であり、残りの患者のＥＣＯＧステータスは０であった。最初の診断～最初の研究処置投与の中央値時間は、６．５２歳（範囲を、１．７～２９．５歳とする）であった。全ての患者は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－／ＰｇＲ－である患者２例（７．１％）を除き、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－／ＰｇＲ＋であった。患者は、研究登録時における罹患臓器数の中央値が２例（１～６例の範囲）であり；主要な罹患臓器は、骨（４６．７）、肺およびリンパ節（各々、４３．３％ずつ）、肝臓（３３．３％）、および胸膜（２０．０％）であった。合計１５例の患者（５０．０％）が、進行状況において、少なくとも１つの、既往の抗がん処置を施され、これらのうち、患者４例（２６．７％）が、既往の化学療法を施された。患者１例（６．７％）が、既往のターゲティング療法を施された。合計１４例の患者（９３．３％）が、既往のホルモン療法を施され、これらのうち、１１例（７８．６％）が、既往のＡＩを施され、３例（２１．４％）が、ＳＥＲＭを施され、１例（７．１％）が、かつて、ＳＥＲＤベース療法を施された。残りの患者１５例（５０％）が、かつて、アジュバント療法において、ＡＩ療法またはＳＥＲＭ療法を施された期間に再発した。

安全性
パートＤの全体的な安全性プロファイルを、表１３に提示する。合計２７例（９０．０％）が、少なくとも１件のＴＥＡＥを経験した。グレード≧３のＴＥＡＥは、患者１５例（５０．０％）において報告された。患者少なくとも３例において生じる、アムセネストラントについての非血液学的ＴＲＡＥ、およびパルボシクリブについての非血液学的ＴＲＡＥのさらなる詳細を、それぞれ、表７および表８に提示する。血液学的検査値異常に基づく、好中球数の減少は、患者の大部分（９３．３％；５６．７％が、グレード≧３である）において観察された。

パートＣおよびＤについて、パルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラント２００ｍｇで処置された、全ての患者に由来する詳細を含む、グローバル安全性解析を、「プール集団安全性」節に提示する。

抗腫瘍活性
ＯＲＲは、患者１０例（３４．５％）において観察され、疾患コントロール率（ＤＣＲ：ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤと規定される）は、患者２８例（９６．６％；「効能集団：パートＤ」）において観察された（表１４）。部分奏効（ＰＲ）は、患者１０例（３４．５％）において確認され、安定疾患（ＳＤ）は、患者１８例（６２．１％）において観察された。ＣＲ、ＰＲを有するか、またはＳＤが延長された（安定疾患が２４週間またはそれ以上にわたる）患者として規定される、臨床的有用性は、患者２２例（ＣＢＲ＝７５．９％）において観察された。

結論
拡大コホートからの結果は、アムセネストラント２００ｍｇおよびパルボシクリブによる組合せ処置が、内分泌耐性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性／転移性乳がんを有する女性において、好適な全体的な安全性プロファイルを示し、有望な抗腫瘍活性を裏付けたことを示す（３４．５％のＯＲＲおよび７５．９％のＣＢＲ）。

パートＣおよびＤのプール集団
安全性解析は、アムセネストラント２００ｍｇの、パルボシクリブとの組合せの、少なくとも１回の投与を施された、全ての患者（「プール集団安全性」；ｎ＝３９）（パートＣおよびＤにおける、それぞれ、患者９および３０例）に対して行った。

アムセネストラント／パルボシクリブによる組合せ処置の抗腫瘍活性を、パートＤの全ての患者、および「パートＣのナイーブ患者」と名付けられる、ＣＤＫ４／６阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤による既往のターゲティング療法を受けていないパートＣの患者において探索した。患者は、アジュバント療法施与中に、または転移性乳がんのための治療の後で進行した。抗腫瘍活性解析は、アムセネストラント２００ｍｇの、パルボシクリブとの組合せで処置された、評価可能患者３５例（「プール集団活性」：パートＣからの患者６例（パートＣナイーブ患者）、およびパートＤからの患者２９例）における、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づいた。

研究の、「プール集団安全性」において処置された患者についての人口学を、表１２に提示する。

「プール集団安全性」患者の特徴
「プール集団安全性」について評価された患者（Ｎ＝３９）において、平均値年齢は、５９．０歳（３３～８６歳の範囲）であった。ＥＣＯＧステータスは、患者のうちの７４．４％で０であり、残りの患者のＥＣＯＧステータスは１であった。最初の診断～最初の研究処置投与の中央値時間は、６．５２歳（１．７～２９．５歳の範囲）であった。全ての患者は、ＥＲ陽性かつＨＥＲ２陰性であり；患者のうちの８３．８％（３７例中３１例）は、ＰＲ陽性であった。患者は、研究登録時における罹患臓器数の中央値が２例（１～６例の範囲）であり；主要な罹患臓器は、骨（４８．７％）、リンパ節（４６．２％）、肺（４１．０％）、肝臓（３５．９％）、および胸膜（１７．９％）であった。

患者３９例中の、合計２３例（５９．０％）が、進行状況において、既往の化学療法を施された、３９例中９例（２３．１％）、既往のターゲティング療法（患者２例における、ＣＤＫ４／６阻害剤処置、および患者１例における、既往のｍＴＯＲ阻害剤処置）を施された、３９例中６例（１５．４％）を含む、少なくとも１つの、既往の抗がん処置を施された。患者３９例中の、合計２３例（５９．０％）が、既往のホルモン療法を施された：３９例中１８例（４６．２％）が、ＡＩ処置を施され、３例（７．７％）が、ＳＥＲＤベース療法を施され、３９例中５例（１２．８％）が、ＳＥＲＭ処置を施された。残りの患者１６例（４１．０％）は、アジュバント療法時、ＡＩまたはＳＥＲＭを施される間に再発した。

曝露：「プール集団安全性」
患者３９例中の、合計２９例（６６．７％）が、少なくとも８サイクルの処置を受けた。組合せ療法のための処置の中央値持続期間は、３６（１～７２）週間であった。患者３９例中の、合計１３例（３３．３％）が、事前に、処置を中断し、３９例中３８例（９７．４％）、３９例中３３例（８４．６％）、および３９例中２９例（７４．４％）が、それぞれ、サイクル２、サイクル４、およびサイクル６において、処置にとどまった。２０２１年３月３０日現在、患者３９例中２３例（５９％）が、研究処置にとどまっている（パートＣ：ｎ＝２；パートＤ：ｎ＝２１）。

中央値相対用量強度（ＲＤＩ）は、アムセネストラントについて、９９．６％であり、パルボシクリブについて、約９７．５％であった。アムセネストラントの用量軽減は、報告されなかったが；患者１０例（２５．６％）が、パルボシクリブの投与１回分の用量を、１２５ｍｇから、１００ｍｇへと軽減され、患者４例（１０．３％）が、パルボシクリブの投与１回分の用量を、１００ｍｇから、７５ｍｇへと軽減された。患者４例（１０．３％）および１１例（２８．２％）が、それぞれ、≧連続７日間にわたり、アムセネストラントおよびパルボシクリブの投与を割愛された。患者２８例（７１．８％）：アムセネストラントについての４８．７％、およびパルボシクリブについての７１．８％が、少なくとも１回、一時的に投与を割愛された。進行疾患に起因する１２例（３０．８％）を含む、合計１６例の患者（４１．０％）が、研究処置を、恒久的に中断した。

安全性：「プール集団安全性」
「プール集団安全性」についての、全体的な安全性プロファイルを、表１３に提示する（ＴＥＡＥ：処置下で発生した有害事象；ＳＡＥ：重篤な有害事象）。合計３６例の患者（９２．３％）が、少なくとも１件のＴＥＡＥを経験した。アムセネストラントまたはパルボシクリブとの関係に関わらず、ＭｅｄＤＲＡ ＰＴにより、最も高頻度で報告された、非血液学的ＴＥＡＥは、疲労感（３３．３％）、悪心（３０．８％）、上部腹痛、関節痛、回転性めまい（各々、１７．９％ずつ）、便秘、下痢、嘔吐、乾燥肌、無力症（各々、１５．４％ずつ）、めまい、頭痛、咳、口内炎（各々、１２．８％ずつ）、尿路感染、味覚障害、体熱感、腹痛、四肢末端における疼痛（各々、１０．３％ずつ）であった。これらのＴＥＡＥの大半は、グレード１およびグレード２のＴＥＡＥであった。グレードが≧３であるＴＥＡＥは、患者３９例中の、合計２１例（５３．８％）において報告された。アムセネストラントまたはパルボシクリブとの関係に関わらず、最も高頻度で報告された、グレード≧３の非血液学的ＴＥＡＥは、アラニンアミノトランスフェラーゼの増大（５．１％）であった。他のＴＥＡＥは、観察されたグレード≧３のＴＥＡＥ全てのうちの、５％未満を占めた。

患者２８例（７１．８％）が、アムセネストラントと関連するＴＥＡＥを有し、患者３５例（８９．７％）が、パルボシクリブと関連するＴＥＡＥを有した。少なくとも３例の患者において生じる、ＭｅｄＤＲＡ ＰＴにより最も高頻度で報告されたアムセネストラント関連非血液学的ＴＥＡＥは、グレード１またはグレード２のＴＥＡＥ：悪心および疲労感（各々、１７．９％ずつ）、関節痛、無力症、および体熱感（各々、１０．３％ずつ）、下痢、味覚障害、乾燥肌、および胃食道逆流症（７．７％）であった。少なくとも３例の患者において生じる、ＭｅｄＤＲＡ ＰＴにより最も高頻度で報告されたパルボシクリブ関連非血液学的ＴＥＡＥは、疲労感（３０．８％）、悪心（２５．６％）、無力症、味覚障害、および口内炎（各々、１０．３％ずつ）、下痢、めまい、乾燥肌、上部腹痛、胃食道逆流症、および口渇（各々、７．７％ずつ）であった。

合計６例の患者（１５．４％）が、非血液学的ＴＥＡＥ：患者１例（２．６％）における発熱性好中球減少症、および患者１例（２．６％）における、深部静脈血栓症を含む、少なくとも１つの、アムセネストラントと関連する、グレード≧３のＴＥＡＥを有した。合計１８例の患者（４６．２％）が、非血液学的ＴＥＡＥ：患者２例（５．１％）における、ＡＬＴの増大、患者１例（２．６％）における、発熱性好中球減少症を含む、少なくとも１つの、パルボシクリブと関連する、グレード≧３のＴＥＡＥを有した。

プール集団安全性では、１０件の重篤なＴＥＡＥが、患者７例（１７．９％）において報告された。それらのうち、アムセネストラント処置と関連することが決定されたのは、深部静脈血栓症の１件だけであった。合計５例の患者（１２．８％）が、グレード≧３のＳＡＥ：患者１例における肺炎および胸膜炎、患者１例における十二指腸閉塞、患者１例における大規模な腸閉塞、患者１例における胃炎および小腸閉塞、ならびに患者１例における深部静脈血栓症および背部痛を提示した。加えて、パートＣでは、１日１回のパルボシクリブ１２５ｍｇと組み合わせた、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇを施された患者１例は、コロナウイルスパンデミック時に生じた、グレード２のＣＯＶＩＤ－１９を有した。

「プール集団安全性」患者の、アムセネストラントについての非血液学的ＴＲＡＥ、およびパルボシクリブについての非血液学的ＴＲＡＥのさらなる詳細を、それぞれ、表７および表８に提示する。

主要な血液学的検査値異常は、以下の通りである。グレード≧３の貧血は、見られなかった。好中球数の減少は、患者３７例（９４．９％）：グレード１（５．１％）、グレード２（３３．３％）、グレード３（４８．７％）、およびグレード４（７．７％）において生じた。参照のために、パルボシクリブで処置された患者１６６６例において行われたプール解析では、患者のうちの９５．２％が、好中球数を減少させ、グレード１、グレード２、グレード３、およびグレード４の好中球数の減少が、それぞれ、４．４％、２３．８％、５６．４％、および１０．５％において観察された（２０１９年６月、パルボシクリブＩＢ、表６．２～１３）。血小板数の減少は、グレード２を伴う患者２例を除き、全てをグレード１とする、７１．８％である、患者２８例において観察された。白血球の減少は、患者３８例（９７．４％）：グレード１（１０．３％）、グレード２（５３．８％）、グレード３（３３．３％）において観察された。リンパ球数の減少は、患者２６例（６６．７％）：グレード１（１７．９％）、グレード２（３０．８％）、グレード３（１５．４％）、およびグレード４（２．６％）において生じた。

肝臓機能検査異常は、以下の通りに観察された：（ｉ）ＡＳＴは、１例のグレード２、および１例のグレード３を除き、全てをグレード１とする、患者２３例（５９．０％）において増大し；（ｉｉ）ＡＬＴは、１例のグレード２、および２例のグレード３を除き、全てをグレード１とする、患者１９例（４８．７％）において増大し；（ｉｉｉ）血中ビリルビンは、１例をグレード３とする、患者１例（２．６％）において増大した。

プール集団安全性では、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇ、および１日１回１２５ｍｇで、３週間／１週間にわたるパルボシクリブで処置された患者３例（７．７％）：処置サイクル３の期間中に、グレード２の無力症が、いずれの化合物とも関連した患者１例、サイクル５の期間中に、処置と関連しない、グレード３の大規模な腸閉塞を伴った患者１例、サイクル２の期間中に増大した、グレード３のＡＬＴが、パルボシクリブと関連した患者１例は、研究処置から離脱した。

処置期間中において死亡する患者は見られず、処置期間後に、疾患の進行に起因して死亡する患者も見られなかった。

抗腫瘍活性：「プール集団活性」
パルボシクリブの、アムセネストラント２００ｍｇとの組合せによる、抗腫瘍活性を、上記で記載された、ターゲティング療法を受けていない、３５例の評価可能な患者（「プール集団活性」：パートＣからの患者９例中６例、およびパートＤからの２９例）において、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に基づき査定した（表１４、図２）。最良総合効果（ＢＯＲ）は以下の通りであった：１２例の確認ＰＲ（３４．３％）、２２例のＳＤ（６２．９％）、および１例のＰＤ（２．９％）であった。客観的奏効は、患者３５例中１２例（３４．３％）において見られた。疾患コントロール率（ＤＣＲ：ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は、９７．２％であり、臨床的有用性は、患者３５例中２６例（７４．３％）において観察された。腫瘍退縮は、標的病変の１００％の退縮を示す患者３例を含む、患者のうちの８０％において観察された。３５例中３例（８．６％）の患者では、ベースラインからの、腫瘍サイズの変化が見られなかった（図２）。臨床的有用性は、ＥＳＲ１突然変異を伴う患者８例中７例（ＣＢＲ＝８７．５％）、および野生型ＥＳＲ１を伴う患者２７例中１９例（ＣＢＲ＝７０．４％）において観察された。

アムセネストラントおよびパルボシクリブによる組合せ処置（ＡＭＥＥＲＡ－１研究）のＯＲＲ、ＤＣＲ、およびＣＢＲは、３４％、９７％、および７４％であった。参照のために、フルベストラントおよびパルボシクリブによる組合せ処置（ＰＡＬＯＭＡ－３研究）のＯＲＲ、ＤＣＲ、およびＣＢＲは、それぞれ、２５％、７８％、および６４％であった（表１５）。

結論
「プール集団安全性」患者における、パルボシクリブを伴う、アムセネストラント２００ｍｇによる組合せ処置についての解析は、好適な安全性プロファイルを指し示す。組合せ療法において観察された、アムセネストラントと関連するＴＥＡＥは、アムセネストラント単剤療法により観察されたＴＥＡＥと同様であった。パルボシクリブと関連する、好中球減少症、または好中球数の減少の発生率は、文献に記載された、内分泌療法と組み合わせた、パルボシクリブについての、プール安全性データと符合した。

ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性／転移性乳がんを有し、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤による既往処置を伴わない、ホルモン療法耐性患者において観察される、推奨用量におけるアムセネストラント（１日１回２００ｍｇ）の、標準承認用量のパルボシクリブ（１日１回１２５ｍｇ、３週間／１週間）との組合せ療法の抗腫瘍活性は、極めて有望であり、７４．３％について、臨床的有用率が観察された。

治療効果評価可能集団についての最新臨床試験結果
本実施例は、カットオフ日を、２０２１年５月３０日とする、患者データベースの抽出に由来する臨床試験結果について記載する。表１６は、患者全例数を３４例とする、治療効果評価可能集団内における、ベースラインの人口学的特徴および疾患特徴（試験のパートＣおよびＤ）を示す。

図４は、この治療効果評価可能集団（患者３４例）内における、全体的な抗腫瘍活性、ならびに既往の治療およびベースラインにおけるＥＳＲ１突然変異状態に応じた、亜群ごとの抗腫瘍活性を示す。

表１７および１８は、それぞれ、治療効果評価可能患者（Ｎ＝３４）内の、客観的奏効および臨床的有用性を、ベースラインにおける、ｄｄＰＣＲによる、ｃｆＤＮＡ内のＥＳＲ１突然変異的解析について入手可能なデータと共に示す。

ｄｄＰＣＲによる、ｃｆＤＮＡ内のベースラインにおけるＥＳＲ１突然変異的解析についてのデータが入手可能な治療効果評価可能患者（Ｎ＝３４）では、客観的奏効（ＯＲ）は、ＥＳＲ１突然変異を伴う患者８例中３例（３７．５％）（患者２例は、Ｅ３８０Ｑ突然変異を有し、患者１例は、Ｄ５３８Ｇ突然変異を有した）、および野生型ＥＳＲ１を伴う患者２６例中８例（３０．８％）において観察された（表１７）。臨床的有用性（ＣＢ）は、ベースラインにおいてＥＳＲ１突然変異を伴う患者８例中７例（８７．５％）（２例は、Ｄ５３８Ｇを伴い、２例は、Ｅ３８０Ｑを伴い、１例は、Ｙ５３７Ｎを伴い、２例は、Ｙ５３７Ｓを伴った）、および野生型ＥＳＲ１を伴う患者２６例中１８例（６９．２％）において観察された（表１８）。

結論
本実施例で提示されたデータは、上記の実施例１～４で導かれた結論を確認する。ベースラインにおいてＥＳＲ１突然変異を伴う腫瘍を伴う患者を含む、内分泌耐性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性／転移性乳がんを有する患者の間では、標準承認用量のパルボシクリブと組み合わせた、１日１回のアムセネストラント２００ｍｇは、有望な抗腫瘍活性を裏付けた。

無進行生存結果およびゲノムデータを含む、最新臨床試験結果
本実施例は、カットオフ日を、２０２１年１０月４日とする、患者データベースの抽出に由来する、最新の安全性／抗腫瘍活性結果、無進行生存（ＰＦＳ）結果、およびゲノムデータについて記載する。表１９は、患者全例数を３９例とする、安全性集団内の、ベースラインにおける、人口学的特徴および疾患特徴を示す。全ての患者は、既往の内分泌耐性を有した。

２０２１年１０月４日現在、患者３９例中１６例（４１．０％）が、研究処置にとどまった（パートＤにおける全例）。安全性集団の患者全例のうちの半数を超える例数の患者（３９例中２２例、５６．４％）が、少なくとも１４サイクル（５６週間）にわたる処置を開始した。処置の持続期間の中央値（範囲）は、５７．０（１～９８）週間であった。

中央値相対用量強度（ＲＤＩ）は、アムセネストラントについて、９９．６％であり、パルボシクリブについて、９７．４％であった。患者１例（２．６％）において、アムセネストラント用量が軽減された。患者１３例（３３．３％）が、≧１回にわたり、パルボシクリブ用量を、１００ｍｇへと軽減され、これらの患者のうちの４例（１０．３％）は、その後、７５ｍｇへと軽減された。患者８例（２０．５％）および１７例（４３．６％）が、それぞれ、≧連続７日間にわたり、アムセネストラントおよびパルボシクリブの投与を割愛された。

安全性は、パルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラント２００ｍｇを施される患者として規定される、「安全性集団」（Ｎ＝３９：パートＣ、ｎ＝９；パートＤ、ｎ＝３０）内で評価した。安全性査定は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）ｖ２３．１に従いコードされる、処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）に基づいた。好中球数の減少は、処置期間中において、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３に従い、血液学的検査値異常に基づき報告した。表２０は、安全性集団内の患者のうちの、≧１０％において生じる、非血液学的ＴＲＡＥを示す。

患者３例（７．７％）が、有害事象に起因して、処置を中断した：２例は、処置と関連し（１例は、アムセネストラントおよびパルボシクリブと関連し［無力症］；１例は、パルボシクリブだけ［アラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇］と関連し）、１例は、処置と関連しなかった（大規模な腸閉塞）。

アムセネストラントおよびパルボシクリブと関連するＴＲＡＥは、それぞれ、全てのグレードの事象について、患者３９例中２７例（６９．２％）および３９例中３６例（９２．３％）において生じ、グレード≧３の事象について、３９例中５例（１２．８％）および患者３９例中１９例（４８．７％）において生じた。血液学的検査値異常に基づく、好中球数の減少は、患者の大部分（全てのグレード、９４．９％；グレード３、４３．６％；グレード４、１２．８％）において観察された。アムセネストラントおよびパルボシクリブについての、最も一般的な処置関連有害事象は、グレード１またはグレード２の、悪心および疲労感であった。アムセネストラントと関連する、グレード３の、重篤な有害事象である、深部静脈血栓症および血栓症は、患者１例（２．６％）において生じた。研究期間中に、臨床的に重要な心因性の安全性知見、または眼内の安全性知見、または死は、生じなかった。

抗腫瘍活性は、既往のＣＤＫ４／６ｉ処置、またはｍＴＯＲｉ処置を伴わず、パルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラント２００ｍｇを施された患者から構成される、「治療効果評価可能集団」（Ｎ＝３４：パートＣ、ｎ＝５；パートＤ、ｎ＝２９）内で評価した。抗腫瘍活性は、客観的奏効率（ＯＲＲ；確認完全奏効［ＣＲ］および確認部分奏効［ＰＲ］）、臨床的有用率（ＣＢＲ；≧２４週間にわたるＣＲ、ＰＲ、または安定疾患［ＳＤ］）、および無進行生存（最初の処置服用～最初の腫瘍進行日または死亡日の時間）を使用して、治験責任医師／地域の放射線科医師により、固形がんの効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従い査定した。表２１、表２２、および図３は、治療効果評価可能集団における抗腫瘍活性結果を示す。

治療効果評価可能集団内の活性に関して、客観的奏効率は、３２．４％であり、臨床的有用率は、７３．５％であった。最初の応答までの中央値時間は、１６．３週間（範囲：８～３２週間）であった。腫瘍退縮は、患者３４例中２７例（７９．４％）において観察され、患者２例は、それらの標的病変の、１００％の退縮を示した。１４．８カ月間にわたる中央値追跡期間の後に、中央値無進行生存は、１４．７カ月間であった。

参照のために、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－転移性乳がんを有する患者（内分泌療法後における進行疾患を伴い、進行性乳がんのための、既往の化学療法が≦１である患者５２１例）における、フルベストラントおよびパルボシクリブによる組合せ処置について、フルベストラントおよびプラセボと対比して評価する、フェーズ３のＰＡＬＯＭＡ－３研究では、組合せ処置により、９．５カ月間の中央値無進行生存が達成された（Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉら、前出）。

ゲノムデータは、Ｓｙｓｍｅｘ Ｉｎｏｓｔｉｃｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）製のＯｎｃｏＢＥＡＭ（商標）プラットフォームを使用する、病原性で、独立である、１２のＥＳＲ１突然変異における、液滴デジタルポリメラーゼ連鎖反応（ｄｄＰＣＲ）、およびＡｍｂｒｙ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（Ａｌｉｓｏ Ｖｉｅｊｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）製のＲｏｃｈｅ ＡＶＥＮＩＯ拡張型パネル（７７遺伝子）を使用する、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）により、血漿循環遊離ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）内において解析した：
・全処置集団（Ｎ＝４５）内、ベースライン（サイクル１の１日目：Ｃ１Ｄ１）、
・全処置集団（Ｎ＝３１）内、ベースラインおよび処置中（サイクル２の２日目：Ｃ２Ｄ２８）において、
データが入手可能である患者における、ｄｄＰＣＲによる、ＥＳＲ１突然変異プロファイリング；
・全処置集団（Ｎ＝４５）内、ベースラインにおいてデータが入手可能である患者における、ＥＳＲ１を含む、７７の遺伝子に対するＮＧＳによる、突然変異プロファイリング。

全処置集団は、曝露患者の数である。最近の既往の抗がん治療が、進行状況下にあった、全処置集団内の患者の間では、患者３０例中１３例（４３．３％）が、ベースラインにおいて、少なくとも１つのＥＳＲ１突然変異を有した。ＥＳＲ１以外の、最も高頻度の突然変異は、ＰＩ３ＫＣＡおよびＴＰ５３（各々、３３％ずつ）であった。観察は、アムセネストラント単剤療法により処置された患者についてなされた観察と符合する。

最近の既往の抗がん治療が、（ネオ）アジュバント状況下にあった、全処置集団内の患者１５例では、１５例中１例（６．７％）だけが、ＥＳＲ１突然変異を有した。ベースラインおよび処置中における、ｄｄＰＣＲによるＥＳＲ１突然変異データが入手可能である、全処置集団内の患者（Ｎ＝３１）では、ベースラインにおいて、突然変異ＥＳＲ１を伴った、患者９例中５例（５５．６％）が、Ｃ２Ｄ２８において、野生型ＥＳＲ１を有したことから、Ｄ５３８Ｇ、Ｅ３８０Ｑ、およびＹ５３７Ｓを含む突然変異が除去され；患者１例が、Ｃ２Ｄ２８において検出された、新たな突然変異（Ｙ５３７Ｃ）を有した。ベースラインにおいて、ＥＳＲ１突然変異を伴う、大半の患者の間では、ベースライン～サイクル２の２８日目において、突然変異ＥＳＲ１の対立遺伝子頻度が減少した。

結論
本明細書で示される通り、内分泌耐性ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性乳がんを有する閉経後女性の間で、標準承認用量のパルボシクリブと組み合わせた、アムセネストラント２００ｍｇによる処置が、１４．８カ月間の中央値追跡期間において、１４．７カ月間の中央値無進行生存を結果としてもたらし、抗腫瘍活性（ＯＲＲ：３２．４％；ＣＢＲ：７３．５％）、および好適な安全性プロファイルを裏付けたことは、既往の結果と符合した。加えて、この組合せ処置は、２サイクルにわたる処置の後で、慣例的に抵抗性である、Ｄ５３８ＧおよびＹ５３７Ｓ突然変異を含む、ｃｆＤＮＡ内の、いくつかのＥＳＲ１突然変異の軽減を示した。

全体として、本明細書で提示されたデータから、ＣＤＫ４／６ｉである、パルボシクリブ（１２５ｍｇ）と組み合わせた、用量を２００ｍｇとするアムセネストラントは、有望な安全性、およびＣＤＫ４／６阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤による既往処置を受けていない、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－進行性／転移性乳がんを有するホルモン療法耐性患者において、無進行生存との関係における抗腫瘍活性を含む、抗腫瘍活性を裏付けることが結論付けられる。

Claims (32)

1. それを必要とする患者における乳がんを処置する方法であって、患者へと、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩を、１日１回の用量２００～４００ｍｇで経口投与する工程、および患者へと、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩を、１日１回の用量７５～１２５ｍｇで経口投与する工程を含む方法。
2. アムセネストラントの１日用量は、２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
3. パルボシクリブの１日用量は、７５、１００、または１２５ｍｇである、請求項１または２に記載の方法。
4. パルボシクリブの１日用量は、１２５ｍｇである、請求項３に記載の方法。
5. アムセネストラントおよびパルボシクリブ、または薬学的に許容されるそれらの塩は、患者へと、１つまたはそれ以上の処置サイクルで投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 患者は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の処置サイクルで処置される、請求項５に記載の方法。
7. １つまたはそれ以上の処置サイクルの各々は、２８日間を含むかまたはからなる、請求項５または６に記載の方法。
8. 患者は、１つまたはそれ以上の処置サイクルの各々の間、連続２１日間に限り、アムセネストラントを毎日投与され、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩を毎日投与される、請求項７に記載の方法。
9. １つを超える処置サイクルが投与される場合、処置サイクルの直後に、後続の処置サイクルが投与される、請求項５～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 患者は、１つまたはそれ以上の２８日間の処置サイクルにおいて、連続２１日間に限り、１日２００ｍｇで毎日のアムセネストラント、および１２５ｍｇで毎日のパルボシクリブにより処置される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 乳がんは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. ＨＲは、エストロゲン受容体（ＥＲ）である、請求項１１に記載の方法。
13. ＨＲは、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）である、請求項１１に記載の方法。
14. 乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）かつプロゲステロン受容体陽性（ＰｇＲ＋）である、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 乳がんは、ヒト表皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 乳がんは、ＥＲ＋かつＨＥＲ２－である、請求項１５に記載の方法。
17. 乳がんは、進行性または転移性がんである、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 患者は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－の進行性または転移性乳がんを有する閉経後女性である、請求項１１～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 患者におけるＥＳＲ１遺伝子は、突然変異している、請求項１１～１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 患者は、内分泌療法に不応性である、請求項１１～１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 患者は、かつて、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤で処置されていない、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 患者において、部分奏効（ＰＲ）、または安定疾患（ＳＤ）を結果としてもたらす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. 患者において、無進行生存、場合によって、約１４．７カ月間の中央値無進行生存を結果としてもたらす、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 患者を、好中球減少症または肺炎についてモニタリングする工程をさらに含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩は、カプセルまたは錠剤として提供される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩は、カプセルまたは錠剤として提供される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. カプセルまたは錠剤１錠当たり２００ｍｇのアムセネストラントカプセルまたは錠、およびカプセルまたは錠剤１錠当たり１２５ｍｇのパルボシクリブカプセルまたは錠を含む製造物品またはキット。
28. ２８錠のアムセネストラントカプセルまたは錠、および２１錠のパルボシクリブカプセルまたは錠、ならびに、場合によって、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを処置するための使用のための指示書を含む、請求項２７に記載の製造物品またはキット。
29. 請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法において、乳がんを処置するために、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用するための、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩。
30. 請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法において、乳がんを処置するために、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用するための、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩。
31. 請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法において、乳がんを処置するために、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用される医薬の製造における、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩の使用。
32. 請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法において、乳がんを処置するために、パルボシクリブ、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用される医薬の製造における、アムセネストラント、または薬学的に許容されるその塩の使用。

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