TW202400136A - 以安森司群(amcenestrant)治療乳癌 - Google Patents

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Abstract

本公開文本提供了用安森司群治療乳癌的方法。

Description

以安森司群(AMCENESTRANT)治療乳癌
本公開文本提供了用安森司群治療乳癌的方法。 相關申請的交叉引用
本申請要求2022年3月13日提交的美國申請號63/319,373、2022年9月9日提交的美國申請號63/375,108和2022年12月9日提交的歐洲申請號22315323.0的優先權。上述優先權申請的公開內容藉由引用以其整體併入本文。
乳癌是最常被診斷出的癌症，並且也是美國女性死亡的第二大原因。內源性類固醇激素和外源性類固醇激素（如雌激素和孕酮）二者均參與乳癌的發病機制。臨床治療決策部分取決於激素受體（HR）（更具體地說是雌激素受體（ER）和孕酮受體（PgR））和人表皮生長因子受體2（HER2）的表現狀態。乳癌有三種分子亞型：HER2+、HR+/HER2-和ER-/PgR-/HER2-（三陰性）。
治療乳癌的一個關鍵蛋白靶標是雌激素受體α（ERα），這是一種由ESR1基因編碼並且在大約75%的乳腺腫瘤中以升高的水平表現的激素調節轉錄因子。ERα使乳腺腫瘤能夠對雌激素的促有絲分裂作用作出反應。ER陽性乳癌對藉由拮抗劑（如他莫昔芬(tamoxifen)）競爭性結合ER或藉由芳香化酶抑制劑（AI）阻斷雌激素的產生來靶向ER信號傳導的療法反應良好。
選擇性ER降解劑（SERD）是競爭性ER拮抗劑，其還會誘導構形變化，從而導致經由泛素-蛋白酶體系統對ER的降解。SERD獨特的雙重功能（ER拮抗和耗盡）可使它們能夠在其他內分泌藥劑（如他莫昔芬或AI）失效的細胞環境中阻斷ER信號傳導。
氟維司群(fulvestrant)是目前市場上唯一獲得批准的SERD藥物。然而，這種療法由於其醫藥特性較差，需要肌內投予並且限制應用劑量、暴露和受體接合而受限。
安森司群(amcenestrant)是一種有效的、口服生物可利用的選擇性雌激素受體（ER）抑制劑，其也屬於SERD類化合物。安森司群拮抗雌二醇與ER的結合並促進ER轉變為無活性構形，從而在細胞測定中在奈莫耳濃度下導致高達98%的受體降解。
對於沒有快速進展的內臟或症狀性轉移的ER+/HER2-患者，連續激素療法（單獨或組合）目前是轉移性乳癌環境中的護理標準。不幸的是，並非所有患者都對一線激素療法有反應，因為他們出現原發性或新發抗性，並且一些最初有反應的患者隨後出現乳癌進展（獲得性抗性）。對內分泌療法的抗性很常見，但是復發的腫瘤仍然依賴於ER，在較早的激素治療線失敗後患者對二線和三線內分泌療法的反應突顯了這種依賴。在一個或多個激素治療線後進展的局部晚期/轉移性乳癌患者中，目前選擇的進一步單一藥劑治療主要由三類化合物代表：選擇性雌激素受體調節劑（SERM）他莫昔芬；AI，如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane)；以及SERD氟維司群。
總體而言，在一個或兩個基於激素的治療線後進展並接受進一步的激素單一藥劑療法的轉移性乳癌患者中，多項研究的功效結果表明無進展存活期（PFS）為1.9至5.1個月。
因此，仍然需要一種有效且耐受性良好的SERD療法，所述療法具有改善的投予途徑（口服途徑相比於肌內途徑）、生物利用度和ER受體阻斷的維持。
本公開文本提供了一種治療乳癌的方法，所述方法包括向有需要的患者口服投予400 mg劑量的安森司群或其醫藥上可接受的鹽。
在一個態樣，本公開文本提供了一種用於與用選自氟維司群、芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調節劑的療法進行治療相比減少有需要的患者的疾病進展或死亡或者降低疾病進展或死亡的風險的方法，其中所述患者患有雌激素受體1（ESR1）突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌，所述方法包括向所述患者投予安森司群或其醫藥上可接受的鹽。
一個態樣，本公開文本提供了一種治療有需要的患者的雌激素受體1（ESR1）突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的方法，所述方法包括向所述患者投予安森司群或其醫藥上可接受的鹽。
在一些實施例中，與用選自氟維司群、芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調節劑的療法進行治療相比，本文的治療方法使疾病進展或死亡的風險降低10.0%。
在一些實施例中，所述芳香化酶抑制劑是依西美坦、來曲唑或阿那曲唑。
在一些實施例中，所述選擇性雌激素受體調節劑是他莫昔芬。
在一些實施例中，本治療方法使所述患者的無進展存活期（PFS）增加。在一些實施例中，所述方法使中位PFS為約3.7個月。
在一些實施例中，將安森司群或其醫藥上可接受的鹽以每天400 mg的劑量向所述患者口服投予，任選地每天一次。在一些實施例中，安森司群或其醫藥上可接受的鹽作為膠囊或片劑提供，每個膠囊或片劑任選地包含100 mg安森司群。在一些實施例中，將安森司群或其醫藥上可接受的鹽在早晨向所述患者投予，而不管食物狀況如何。
在一些實施例中，所述乳癌是晚期乳癌。在一些實施例中，所述晚期乳癌是不適合放射療法或出於治癒性意圖的手術的局部晚期癌症。在一些實施例中，所述乳癌是轉移性的。
在一些實施例中，所述患者是停經前或停經後女性或者男性。在一些實施例中，所述患者是停經後女性。
在一些實施例中，所述患者對內分泌療法有抗性。
在一些實施例中，所述患者先前已用至少一個、任選地一個或兩個針對晚期乳癌的內分泌治療線治療，任選地其中所述患者的乳癌在用所述先前的內分泌療法治療期間或之後進展。在一些實施例中，所述患者先前已用輔助內分泌療法治療並在所述輔助內分泌療法的最初兩年後或在完成所述輔助內分泌療法後12個月內復發。在一些實施例中，所述先前的輔助內分泌療法選自用他莫昔芬、氟維司群或芳香化酶抑制劑治療，任選地其中所述芳香化酶抑制劑是依西美坦、來曲唑或阿那曲唑。
在一些實施例中，所述患者先前已用化學療法或靶向療法治療。在一些實施例中，所述患者先前已用針對晚期或轉移性疾病的不超過一種化學療法或一種靶向療法治療。
在一些實施例中，所述患者先前已用CDK4/6抑制劑治療。在一些實施例中，所述患者先前未用mTOR抑制劑和/或氟維司群以外的SERD治療。
在一些實施例中，所述患者在所述治療後沒有經歷有臨床意義的心動過緩、QTc延長或視覺障礙。
在另一個態樣，本公開文本提供了一種製品或套組，所述製品或套組包含安森司群以及用於在本治療方法中治療ER+/HER2-乳癌的使用說明書。
本文還提供了用於在本治療方法中治療乳癌的安森司群或其醫藥上可接受的鹽，以及一種安森司群或其醫藥上可接受的鹽在製造用於在本治療方法中治療乳癌的藥物的用途。
本發明的其他特徵、目的和優點在下面的具體實施方式中是顯而易見的。然而，應當理解，具體實施方式雖然指示了本發明的實施例和態樣，但僅以說明而非限制的方式給出。根據具體實施方式，在本發明的範圍內的各種變化和修改對於熟習此項技術者來說將是顯而易見的。
本公開文本提供了一種用於治療乳癌（包括具有ESR1突變的患者）的使用安森司群的療法。
已經發現，與醫生選擇的內分泌療法相比，安森司群（一種SERD）當以400 mg QD使用時能夠在患有ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的患者中提供數值上相似的無進展存活期。
已顯示本文所述的治療方案可實現3.6個月的中位PFS（95% CI 2.0至3.9）。因此，本文所述的治療方案提供了3.6個月的中位直到患者表現出疾病進展或因任何原因死亡，以先出現的情況為准。
還已經發現，與醫生選擇的內分泌療法相比，安森司群當以400 mg QD使用時能夠在具有ESR1突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌患者中提供數值上更長的無進展存活期。在所述患者中，已顯示本文所述的安森司群治療方案可實現3.7個月的中位PFS（95% CI 1.9至7.2）。因此，本文所述的治療方案提供了3.7個月的中位時間，直到患者表現出疾病進展或因任何原因死亡，以先出現的情況為准。
本文所述的治療方案的安全性特性在下文進一步詳述，並且與在更早研究中觀察到的安全性特性一致。 I. 安森司群
安森司群是一種有效的、口服生物可利用的選擇性ER抑制劑，其屬於SERD化合物家族。安森司群具有完全的雌激素受體拮抗劑特性，並且加速ER的蛋白酶體降解。安森司群（實驗室代碼SAR439859）的化學名稱為6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基苯基]-8,9-二氫-7H-苯并[7]輪烯-2-甲酸或8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-{[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啶-3-基]氧基}苯基)-6,7-二氫-5H苯并[7]輪烯-3-甲酸（C 31H 30C l2FNO 3）。它描述於專利申請WO 2017/140669中。安森司群具有以下結構式 (I)： (I)。
安森司群可作為沒有另外的抗衡離子的兩性離子（即，具有一個酸性基團和一個鹼性基團的總體中性分子）提供。安森司群還可以以與一種或多種另外的酸性或鹼性分子的鹽的形式提供。除非另有說明，否則向患者投予的安森司群的劑量是指投予的游離兩性離子（即，不帶電）安森司群的劑量，並且不包括任何抗衡離子的重量。
如本文所用，安森司群可以以醫藥組合物提供，所述醫藥組合物包含治療有效量的安森司群或其醫藥上可接受的鹽，具有或不具有其他活性成分。所述醫藥組合物通常可以呈例如液體溶液、分散體、混懸劑、片劑、膠囊等的形式。所述醫藥組合物可包含作為醫藥上可接受的賦形劑和/或載劑的非活性成分。安森司群通常口服（即，p.o.、PO或經口(per os)）投予。患者可以隨餐用藥或不隨餐用藥。
在一些實施例中，安森司群適於被配製為片劑或膠囊口服投予。在一些實施例中，安森司群適於被配製為包含100 mg安森司群的膠囊口服投予。
在一些實施例中，將安森司群或其醫藥上可接受的鹽以每天400 mg的劑量向患者口服投予。在一些實施例中，將安森司群或其醫藥上可接受的鹽每天一次向患者投予。
在一些實施例中，將安森司群或其醫藥上可接受的鹽向有需要的患者投予。 II. 治療方案
如本文所用，術語“治療（treating）”或“治療（treatment）”意指阻止、減緩或減少疾病進展或死亡，包括降低其風險。在一些實施例中，治療（treating）或治療（treatment）意指減少疾病進展或死亡，包括降低其風險。在一些實施例中，治療（treating）或治療（treatment）意指與用選自氟維司群、芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調節劑的療法進行治療相比減少有需要的患有雌激素受體1（ESR1）突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的患者的疾病進展或死亡，包括降低其風險。
有需要的患者可接受本公開的治療方案，直到患者不再受益於所述治療、顯示出疾病進展或顯示出不可接受的毒性。
如本文所用，安森司群的投予包括由患者自行投予（例如，由患者口服攝入）。
在一些實施例中，安森司群以400 mg的每日總量投予（例如，作為四個膠囊提供，每個膠囊包含100 mg安森司群）。安森司群可一天一次（QD）（即，每24小時一次）口服投予。在一些實施例中，安森司群在早晨投予，每天時間大致相同（±三個小時），不管食物狀況如何。出於治療的目的，一個週期被人為地定義為4週時間。
在一些實施例中，持續治療直到患者不再受益於所述治療。在一些實施例中，持續治療直到患者顯示出不可接受的毒性。在一些實施例中，持續治療直到患者顯示出疾病進展。
在治療期期間，定期監測患者的疾病狀態和/或劑量調整。
在治療期期間，還可有利地監測患者可能的副作用，包括毒性和不良事件。具體地，以下是在人類中預計的潛在副作用和風險： ˙  胃腸道毒性，包括厭食、噁心、嘔吐、腹瀉（在嚴重的情況下可能是脫水和電解質紊亂）以及上腹和/或下腹疼痛。 ˙  肝功能改變，包括肝酶和膽紅素升高。 ˙  血液學毒性可能表現為實驗室異常（白細胞減少症、中性粒細胞減少症、血小板減少症、貧血）、感染和中性粒細胞減少性發熱。 ˙  對女性生殖系統（卵巢、子宮、子宮頸、陰道、乳腺）的影響。 ˙  男性不育的風險。 ˙  光敏性的風險。 ˙  嚴重皮疹的風險。 ˙  在長期暴露的情況下，由於安森司群的作用機制，骨質疏鬆症的理論風險。 ˙  藥物-藥物相互作用的風險。
在治療期期間，可能建議患者避免同時使用以下療法/藥物： ˙  作為CYP3A的強誘導劑的藥物； ˙  草藥和食品補充劑，包括聖約翰草和染料木素； ˙  作為OATP1B1/1B3的敏感基質的藥物，包括阿舒瑞韋(asunaprevir)、阿托伐他汀(atorvastatin)、波生坦(bosentan)、達諾瑞韋(danoprevir)、非索非那定(fexofenadine)、格列本脲(glyburide)、那格列奈(nateglinide)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞格列奈(repaglinide)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀酸； ˙  具有UGT抑制潛力且忌與UGT基質一起使用的藥物，包括但不限於阿紮那韋和丙磺舒。 III. 患者的選擇
本療法可用於治療乳癌成年患者（例如，≥ 18歲的患者）。在一些實施例中，患者患有局部晚期且不適合放射療法或出於治癒性意圖的手術的ER+/HER2-乳癌和/或轉移性乳癌（下文也稱為“局部晚期/轉移性”乳癌或“晚期/轉移性”乳癌）。在一些實施例中，患者患有局部晚期/轉移性乳癌並且在用一種或多種其他激素療法治療期間或之後失敗（即，表現出疾病進展）。在一些實施例中，患者是停經後女性、停經前女性或男性。在一些實施例中，患者患有ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳癌，並且先前已在晚期/轉移性環境中接受≤ 2個先前ET線；以及≤ 1種先前化學療法或≤ 1種靶向療法。在一些實施例中，患者沒有先前使用mTOR抑制劑或氟維司群以外的SERD的經歷。在另外的實施例中，用於此類患者的療法包括以每天400 mg的劑量口服投予安森司群。
在一些實施例中，患者具有經組織學或細胞學證實的乳腺腺癌診斷。患者可以有不適合放射療法或出於治癒性意圖的手術的局部晚期疾病和/或轉移性疾病的證據。
如果≥ 1%的細胞在腫瘤細胞染色免疫組織化學（IHC）測定中被陽性染色，則原發腫瘤或任何轉移部位可以被視為ER陽性。患者可能沒有ER陽性的原發性腫瘤和任何ER陰性的進一步轉移性病變。
原發性腫瘤或任何轉移部位可以藉由IHC（0、1+）對腫瘤樣品的分析判斷為沒有過表現HER2，或者根據美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）指南，基於單探針平均HER2複本數＜ 6.0個信號/細胞或雙探針HER2/17號染色體著絲粒探針（CEP17）比率＜ 2且平均HER2複本數＜ 6.0個信號/細胞判斷為原位雜交呈陰性。患者可能沒有HER2陰性的原發性腫瘤和任何HER2陽性的進一步轉移性病變。
在一些實施例中，允許先前的化學療法（包括抗體藥物偶聯物）或靶向療法。在一些實施例中，患者已接受針對晚期/轉移性疾病的不超過一種先前化學治療方案或一種靶向療法方案。在一些實施例中，患者先前已接受用CDK4/6抑制劑的先前治療。在一些實施例中，患者已接受用CDK4/6抑制劑與氟維司群或AI組合的先前治療。
在一些實施例中，患者已接受至少六個月的針對晚期乳癌的連續先前內分泌療法並且已在內分泌療法（單一藥劑或組合）期間進展。在一些實施例中，先前的晚期激素線的數量是兩個或更少。在另外的實施例中，患者已在輔助內分泌療法期間但在最初兩年後經歷復發，或在完成輔助內分泌療法後12個月內經歷復發。
停經後女性被定義為： i) ≥ 60歲的女性；或者 ii) ＜ 60歲的女性： ■    在沒有化學療法、他莫昔芬和托瑞米芬的情況下，在安森司群治療開始前＞ 12個月月經自然停止； ■    在安森司群治療開始前月經停止的持續時間≤ 12個月或繼發於子宮切除術，並且卵泡刺激激素（FSH）水平在根據機構標準的停經後範圍內（或如果機構範圍不可用，則＞ 34.4 IU/L）； ■    在安森司群治療開始前已接受激素替代療法但是已停止這種治療，並且FSH水平在根據機構標準的停經後範圍內（或如果機構範圍不可用，則＞ 34.4 IU/L）； ■    或處於雙側卵巢切除術後狀態；或者 ■    處於藉由盆腔放射療法進行雙側卵巢切除後。
如本文所用，“安森司群治療開始”指定用安森司群治療開始當天，或者之前1、2或3天。
在一些實施例中，患者是停經前女性（即，不是停經後女性）或男性。在一些實施例中，先前未進行雙側睾丸切除術的男性患者和停經前/圍停經期女性在治療前至少四週開始用GnRH激動劑進行治療。
在一些實施例中，患者不具有≥ 2的東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態。ECOG狀態的標準在下 表 1中定義。 表 1. 東部腫瘤協作組體能狀態量表
等級 描述
0 完全活動，能夠沒有限制地進行所有疾病前表現
1 重體力活動受限，但可自由走動並能夠進行輕體力或靜態性質的工作，如輕體力家務、辦公室工作
2 可自由走動並能夠完全自理，但不能進行任何工作活動。約超過50%的清醒時間可下地走動
3 僅能夠有限自理，超過50%的清醒時間臥床或坐在椅子上
4 完全失能。完全無法自理。只能臥床或坐在椅子上
5 死亡
在一些實施例中，患者沒有顯著的伴隨疾病，包括會對患者對本文所述的治療方法的依從性產生不利影響的精神病症。在另外的實施例中，患者沒有可能影響口服藥物（例如，安森司群）吸收的病史或持續存在的胃腸道障礙，並且並非不能正常吞咽和服用膠囊。在一些實施例中，患者在安森司群治療開始前四週內未經歷大手術。
在一些實施例中，患者未患有任何其他癌症。患者可能患有經過充分治療的基底細胞癌或鱗狀細胞皮膚癌或原位宮頸癌或患者已無病＞ 3年的任何其他癌症。
在一些實施例中，患者在第一劑安森司群前六個月內沒有異常凝血特徵或任何凝血病史，包括深靜脈血栓形成或肺栓塞病史。患者可能 (i) 患有在第一劑IMP前超過一個月發生的已經充分治療的導管相關靜脈血栓形成，或 (ii) 用抗凝血劑（例如，華法林或肝素）治療，用於入組前超過六個月發生的血栓事件，或用於其他穩定且允許的醫學病症（例如，控制良好的心房顫動），前提是劑量和凝血參數在第一劑安森司群前穩定至少一個月。
在一些實施例中，患者沒有已知的未治療的、有症狀的或需要療法以控制症狀的腦轉移。如果有腦轉移的患者 (i) 在研究治療開始前至少四週已完成治療（全腦放射療法、放射外科手術或組合），(ii) 已從該治療的影響中恢復，並且 (iii) 在神經方面穩定，則他們可用本治療方案治療。在一些實施例中，患者在第一次投予安森司群前已停止使用皮質類固醇治療腦轉移而隨後沒有出現症狀達≥ 2週。
在一些實施例中，根據國家癌症研究所通用不良事件術語標準（NCI CTCAE）v5.0，患者不缺乏任何先前治療相關的不良反應改善至＜ 2級，脫髮除外。
在一些實施例中，患者沒有經歷具有雷帕黴素抑制劑或任何其他SERD化合物的哺乳動物靶標的先前治療，氟維司群除外，條件是在安森司群治療開始前停止至少三個月。
在一些實施例中，在治療開始前少於兩週或五個消除半衰期（以較長者為准）內，患者未用可能抑制UGT的藥物（包括但不限於阿紮那韋和丙磺舒）治療。在另外的實施例中，在治療開始前兩週或五個消除半衰期（以較長者為准）內，患者未用強CYP3A誘導劑治療。在又另外的實施例中，患者未用作為OATP1B1/B3的敏感基質的藥物（例如，阿舒瑞韋、阿托伐他汀、波生坦、達諾瑞韋、非索非那定、格列本脲、那格列奈、匹伐他汀、普伐他汀、瑞格列奈、瑞舒伐他汀和辛伐他汀酸）治療。
在一些實施例中，患者不具有不足的血液學功能，包括中性粒細胞＜ 1.5 × 10 9/L或血小板計數＜ 100 × 10 9/L。在另外的實施例中，如果接受會影響凝血酶原時間/國際標準化比率（INR）的抗凝治療，則患者不具有＞ 1.5倍正常值上限（ULN）或超出治療範圍的凝血酶原時間/INR。在一些實施例中，患者不具有不足的腎功能，其中血清肌酐≥ 1.5 × ULN或在1.0與1.5 × ULN之間，並且腎小球濾過率＜ 60 mL/min/1.73 m 2，如使用如下所示的腎臟病飲食改良簡化公式所估計： GFR (mL/min/1.73 m2) = 175 × (Scr) - 1.154 × (Age) - 0.203 × (0.742，如果是女性) × (1.212，如果是非裔美國人)（常用單位） GFR = 腎小球濾過率；Scr = 血清肌酐
在另外的實施例中，患者不具有不足的肝功能，指示為天門冬胺酸胺基轉移酶 ＞ 3 × ULN，ALT ＞ 3 × ULN或總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN。如果患者有肝轉移，則AST和ALT ＜5 × ULN是可接受的。 IV. 治療結局和腫瘤反應評估
本療法可在患者中產生完全反應（CR）、部分反應（PR）或疾病穩定（SD），並且可預防疾病進展（PD）。
在一些實施例中，患者在基線處具有可測量疾病。可測量疾病定義為存在至少一個可測量病變。可測量病變是指已在至少一個維度（在要記錄的測量平面內）準確測量的腫瘤病變，其最小的最長直徑為： (i) 藉由CT掃描測得10 mm（CT掃描切片厚度不大於5 mm）； (ii) 藉由臨床檢查卡尺測量為10 mm（不能用卡尺準確測量的病變應記錄為不可測量）；或者 (iii) 藉由胸部X射線測得20 mm。 可測量的惡性淋巴結是病理性增大且可測量的淋巴結。當藉由CT掃描評估時，惡性淋巴結短軸必須≥ 15 mm（建議CT掃描切片厚度不大於5 mm）。
在一些實施例中，可以根據下 表 2和 表 3評估各種反應水平。 表 2. 靶病變的評估
反應分類 標準
完全反應（CR） 所有靶病變消失。任何病理性淋巴結（無論是靶標還是非靶標）必須在短軸上減小至 ＜ 10 mm。
部分反應（PR） 以基線直徑總和作為參考，靶病變直徑總和減少至少30%。
疾病進展（PD） 以研究中的最小總和作為參考（這包括基線總和，如果所述基線總和是研究中最小的），靶病變直徑總和增加至少20%。除了20%的相對增加以外，所述總和還必須顯示至少5 mm的絕對增加（注意：一個或多個新病變的出現也被視為進展）。
疾病穩定（SD） 以研究時的最小直徑總和作為參考，既沒有足夠的縮小以符合PR，也沒有足夠的增加以符合PD。
表 3. 非靶病變的評估
反應分類 標準
完全反應（CR） 所有非靶病變消失，且腫瘤標記物水平正常化。所有淋巴結的大小必須是非病理性的（短軸＜ 10 mm）。
不完全反應/ 疾病穩定（SD） 一個或多個非靶病變持續存在和/或腫瘤標記物水平維持高於正常限值。
疾病進展（PD） 現有非靶病變的明確進展（參見下文注釋）。（注意：一個或多個新病變的出現也被視為進展）。
表 4提供了基線時患有可測量疾病的患者在每個時間點的總體反應狀態計算的總結。如果患者僅患有不可測量（因此為非靶）疾病，則將使用表 5。一旦已知患者的所有資料，則確定最佳總體反應（ 表 6）。 表 4. 總體反應的評估
靶病變 非靶病變 新病變 總體反應
CR CR 無 CR
CR 非CR/非PD 無 PR
CR 未評估 無 PR
PR 非PD或 未全部評估 無 PR
SD 非PD或 未全部評估 無 SD
未全部評估 非PD 無 NE（未評估）
PD 任何 有或無 PD
任何 PD 有或無 PD
任何 任何 有 PD
表 5. 不可測量疾病的總體反應狀態的評估
非靶病變 新病變 總體反應
CR 無 CR
非CR/非PD 無 非CR/非PD
未全部評估 無 NE（未評估）
明確的PD 有或無 PD
任何 有 PD
表 6. 最佳總體反應的評估
總體反應 第一時間點 總體反應 後續時間點 最佳總體反應
CR CR CR
CR PR SD、PD或PR
CR SD SD，前提是滿足SD持續時間的最低標準；否則，PD
CR PD SD，前提是滿足SD持續時間的最低標準；否則，PD
CR NE SD，前提是滿足SD持續時間的最低標準；否則，未評估（NE）
PR CR PR
PR PR PR
PR SD SD
PR PD SD，前提是滿足SD持續時間的最低標準；否則，PD
PR NE SD，前提是滿足SD持續時間的最低標準；否則，NE
NE NE NE
當SD被認為是最佳反應時，它還必須滿足距基線的最短時間，被定義為42天。如果當SD在其他方面是最佳時間點反應但未滿足所述最短時間，則患者的最佳反應取決於後續評估。例如，如果患者在第一次評估時具有SD，在第二次評估時具有PD且未滿足SD的最短持續時間，則所述患者的最佳反應將為PD。在第一次SD評估後失訪的相同患者將被視為無法評估。只有在後續時間點（例如，四週後）滿足各自的標準，才可宣稱完整或部分反應。
無進展存活期被定義為直至出現根據RECIST 1.1定義（實體瘤反應評估標準，1.1版）的客觀PD（即，腫瘤進展）或因任何原因死亡（以先發生者為准）的時間（即，從安森司群治療開始日期起的時間）。
客觀反應率被定義為從安森司群治療開始日期到治療結束日期，根據RECIST 1.1確定的具有確認的完全反應（CR）或部分反應（PR）作為來源於總體反應的最佳總體反應（BOR）的患者比例。在臨床試驗中，這種BOR的確定是藉由ICR進行的。
總存活期被定義為到死亡（由於任何原因）日期的時間（即，從安森司群治療開始日期起的時間）。
疾病控制率被定義為從安森司群治療開始日期到治療結束日期，根據RECIST 1.1具有確認的CR、PR、疾病穩定（SD）或非CR/非PD作為BOR的患者比例。
臨床受益率被定義為從安森司群治療開始日期到治療結束日期，根據RECIST 1.1在至少24週內具有確認的CR、PR、SD或非CR/非PD的患者比例。
在一些實施例中，基於患者的基線ESR1狀態（突變型或野生型）來評估他們的PFS。ESR1狀態可藉由例如在提取血漿迴圈DNA後使用多重液滴數位聚合酶鏈式反應（ddPCR）來確定。
在一些實施例中，本治療方法使患者存活。
在一些實施例中，本治療方法使中位無進展存活期為3.6個月（95% CI：2.0至3.9）。
在一些實施例中，本治療方法使六個月時的無進展存活率為35.5%（95% CI：27.2至43.9）。
在一些實施例中，本治療方法使12個月時的無進展存活率為20.4%（95% CI：13.4至28.4）。
在一些實施例中，本治療方法使患者完全反應（CR）、部分反應（PR）或疾病穩定（SD）。
在一些實施例中，本治療方法使客觀反應率為11.9%（95% CI：7.1至18.4）。
在一些實施例中，本治療方法使臨床受益率為27.3%（95% CI：20.2至35.3）。
在一些實施例中，本治療方法使疾病控制率為54.5%（95% CI：46.0至62.9）。
在另外的實施例中，所述療法在先前暴露於激素療法的患有ER+/HER2-局部晚期/轉移性乳癌的患者中實現了這一結果。 V. 製品和套組
本公開文本還提供了製品，例如套組，所述製品包含一個或多個劑量的安森司群或其醫藥上可接受的鹽以及用於患者的說明書（例如，用於根據本文所述的方法進行治療）。可以將安森司群片劑或膠囊加泡罩然後卡化（carded）。在一些實施例中，每個安森司群膠囊或片劑含有100 mg的安森司群。 VI. 示例性實施例
下面進一步描述了本公開文本的非限制性示例性實施例。
實施例1：一種用於與用選自氟維司群、芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調節劑的療法進行治療相比減少有需要的患有雌激素受體1（ESR1）突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的患者的疾病進展或死亡（包括降低其風險）的方法，所述方法包括向所述患者投予安森司群或其醫藥上可接受的鹽。
實施例2：根據實施例1所述的方法，所述方法使疾病進展或死亡的風險降低10.0%。
實施例3：根據實施例1或2所述的方法，其中所述芳香化酶抑制劑是依西美坦、來曲唑或阿那曲唑。
實施例4：根據實施例1或2所述的方法，其中所述選擇性雌激素受體調節劑是他莫昔芬。
實施例5：根據實施例1-4中任一項所述的方法，其中所述方法使所述患者的無進展存活期（PFS）增加。
實施例6：根據實施例1-5中任一項所述的方法，其中所述方法使中位PFS為約3.7個月。
實施例7：根據實施例1-6中任一項所述的方法，其中將安森司群或其醫藥上可接受的鹽以每天400 mg的劑量向所述患者口服投予，任選地每天一次。
實施例8：根據實施例1-7中任一項所述的方法，其中安森司群或其醫藥上可接受的鹽作為膠囊或片劑提供，每個膠囊任選地包含100 mg安森司群。
實施例9：根據實施例1-8中任一項所述的方法，其中將安森司群或其醫藥上可接受的鹽在早晨向所述患者投予，而不管食物狀況如何。
實施例10：根據實施例1-9中任一項所述的方法，其中所述乳癌是晚期乳癌。
實施例11：根據實施例10所述的方法，其中所述晚期乳癌是不適合放射療法或出於治癒性意圖的手術的局部晚期癌症。
實施例12：根據實施例1-9中任一項所述的方法，其中所述乳癌是轉移性的。
實施例13：根據實施例1-12中任一項所述的方法，其中所述患者是停經前或停經後女性或者男性。
實施例14：根據實施例13所述的方法，其中所述患者是停經後女性。
[0107]   實施例15：根據實施例1-14中任一項所述的方法，其中所述患者對內分泌療法有抗性。
實施例16：根據實施例1-15中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用至少一個、任選地一個或兩個針對晚期乳癌的內分泌治療線治療，任選地其中所述患者的乳癌在用所述先前的內分泌療法治療期間或之後進展。
實施例17：根據實施例16所述的方法，其中所述患者先前已用輔助內分泌療法治療並在所述輔助內分泌療法的最初兩年後或在完成所述輔助內分泌療法後12個月內復發。
實施例18：根據實施例17所述的方法，其中所述先前的輔助內分泌療法選自用他莫昔芬、氟維司群或芳香化酶抑制劑治療，任選地其中所述芳香化酶抑制劑是依西美坦、來曲唑或阿那曲唑。
實施例19：根據實施例1-18中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用化學療法或靶向療法治療。
實施例20：根據實施例19所述的方法，其中所述患者先前已用針對晚期或轉移性疾病的不超過一種化學療法或一種靶向療法治療。
實施例21：根據實施例1-20中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用CDK4/6抑制劑治療。
實施例22：根據實施例1-21中任一項所述的方法，其中所述患者先前未用mTOR抑制劑和/或氟維司群以外的SERD治療。
實施例23：一種治療有需要的患者的雌激素受體1（ESR1）突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的方法，所述方法包括向所述患者投予安森司群或其醫藥上可接受的鹽。
實施例24：根據實施例23所述的方法，其中與用選自氟維司群、芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調節劑的療法進行治療相比，治療使疾病進展或死亡的風險降低10.0%。
實施例25：根據實施例24所述的方法，其中所述芳香化酶抑制劑是依西美坦、來曲唑或阿那曲唑。
實施例26：根據實施例24所述的方法，其中所述選擇性雌激素受體調節劑是他莫昔芬。
實施例27：根據實施例23-26中任一項所述的方法，其中所述方法使所述患者的無進展存活期（PFS）增加。
實施例28：根據實施例23-27中任一項所述的方法，其中所述方法使中位PFS為約3.7個月。
實施例29：根據實施例23-28中任一項所述的方法，其中將安森司群或其醫藥上可接受的鹽以每天400 mg的劑量向所述患者口服投予，任選地每天一次。
實施例30：根據實施例23-29中任一項所述的方法，其中安森司群或其醫藥上可接受的鹽作為膠囊或片劑提供，每個膠囊任選地包含100 mg安森司群。
實施例31：根據實施例23-30中任一項所述的方法，其中將安森司群或其醫藥上可接受的鹽在早晨向所述患者投予，而不管食物狀況如何。
實施例32：根據實施例23-31中任一項所述的方法，其中所述乳癌是晚期乳癌。
實施例33：根據實施例32所述的方法，其中所述晚期乳癌是不適合放射療法或出於治癒性意圖的手術的局部晚期癌症。
實施例34：根據實施例23-31中任一項所述的方法，其中所述乳癌是轉移性的。
實施例35：根據實施例23-34中任一項所述的方法，其中所述患者是停經前或停經後女性或者男性。
實施例36：根據實施例35所述的方法，其中所述患者是停經後女性。
實施例37：根據實施例23-36中任一項所述的方法，其中所述患者對內分泌療法有耐藥性。
實施例38：根據實施例23-37中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用至少一個、任選地一個或兩個針對晚期乳癌的內分泌治療線治療，任選地其中所述患者的乳癌在用所述先前的內分泌療法治療期間或之後進展。
實施例39：根據實施例38所述的方法，其中所述患者先前已用輔助內分泌療法治療並在所述輔助內分泌療法的最初兩年後或在完成所述輔助內分泌療法後12個月內復發。
實施例40：根據實施例39所述的方法，其中所述先前的輔助內分泌療法選自用他莫昔芬、氟維司群或芳香化酶抑制劑治療，任選地其中所述芳香化酶抑制劑是依西美坦、來曲唑或阿那曲唑。
實施例41：根據實施例23-40中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用化學療法或靶向療法治療。
實施例42：根據實施例41所述的方法，其中所述患者先前已用針對晚期或轉移性疾病的不超過一種化學療法或一種靶向療法治療。
實施例43：根據實施例23-42中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用CDK4/6抑制劑治療。
實施例44：根據實施例23-43中任一項所述的方法，其中所述患者先前未用mTOR抑制劑和/或氟維司群以外的SERD治療。
實施例45：一種製品或套組，所述製品或套組包含安森司群以及用於根據實施例1-44所述的方法治療ER+/HER2-乳癌的使用說明書。
實施例46：一種安森司群或其醫藥上可接受的鹽，用於在根據實施例1-44中任一項所述的方法中治療乳癌。
實施例47：安森司群或其醫藥上可接受的鹽在製造用於在根據實施例1-44中任一項所述的方法中治療乳癌的藥物中的用途。
實施例48：根據實施例1-44中任一項所述的方法，其中所述有需要的患者沒有經歷有臨床意義的心動過緩、QTc延長或視覺障礙。
除非在本文中另外定義，否則結合本公開文本使用的科學和技術術語應具有由一般熟習此項技術者通常所理解的含義。下文描述了示例性方法和材料，但在本公開文本的實踐或測試中也可以使用與本文所述的那些方法和材料類似或等效的方法和材料。在發生衝突的情況下，應以包括定義在內的本說明書為准。通常，本文描述的與腫瘤學、醫學、藥物和藥物化學的技術以及細胞生物學結合使用的命名法是本領域熟知且常用的那些。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數，並且複數術語應包括單數。在整個本說明書和實施例中，詞語“具有（have）”和“包含（comprise）”或變型如“具有（has）”、“具有（having）”、“包含（comprises）”或“包含（comprising）”應被理解為暗示包括所陳述的整數或整數組，但是不排除任何其他整數或整數組。將本文提及的所有出版物和其他參考文獻均藉由引用以其整體併入。儘管本文引用了許多檔，但此引用並不意味著承認這些檔中的任一個構成本領域公知常識的一部分。如本文所用，如應用於一個或多個目的值的術語“大約”或“約”是指與所陳述的參考值類似的值。在某些實施例中，除非另有說明或另外從上下文顯而易見，否則所述術語是指落入所陳述的參考值的任一方向（大於或小於）10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更少內的值的範圍。
根據本公開文本，附屬請求項中的反向引用是指用於直接和毫不含糊地公開由所述反向引用指示的請求項的每個和每一個組合的簡短寫法。本文公開的任何化合物可以用於本文的任何治療方法中，其中待治療的個體如本文任何地方所定義。此外，本文的標題是為了便於組織而創建的，並不旨在以任何方式限制要求保護的發明的範圍。 縮寫列表 AE：              不良事件 AESI：          特別關注的不良事件 AI：               芳香化酶抑制劑 ALT：            丙胺酸胺基轉移酶 ANC：           絕對中性粒細胞計數 AST：            天門冬胺酸胺基轉移酶 BOR：           最佳總體反應 CBR：            臨床受益率 cfDNA：        無細胞去氧核糖核酸 CI：                信賴區間 COD：           截止日期 CR：              完全反應 CT：               電腦斷層掃描 CYP：            細胞色素P450 DCR：           疾病控制率 DNA：           去氧核糖核酸 ECOG：         東部腫瘤協作組 EOT：            治療結束 ER：               雌激素受體 ESR1：          雌激素受體1基因 FSH：            卵泡刺激激素 GnRH：         促性腺激素釋放激素 HER2：         人表皮生長因子受體2 HR：              危險比 IB：                研究者手冊 ICH：            國際協調理事會 ICR：             獨立中央審查 IHC：            免疫組織化學 IM：               肌內 IMP：            研究藥物產品 INR：            國際標準化比率 IRB：             機構審查委員會 IRT：             交互回應技術 ITT：             意向治療 LFT：            肝功能測試 MedDRA：    監管活動醫學詞典 NCI-CTCAE：     國家癌症研究所通用不良事件術語標準 ORR：           客觀反應率 OS：              總存活期 PCEM：         醫生選擇的內分泌單一療法 PD：              疾病進展 PFS：             無進展存活期 PgR：            孕酮受體 PO：              經口 PR：               部分反應 QD：             每天一次 RECIST：      實體瘤反應評估標準 RNA：           核糖核酸 SAE：            嚴重不良事件 SD：              疾病穩定 SERD：         選擇性雌激素受體降解劑 SERM：         選擇性雌激素受體調節劑 eTEAE：        治療期間出現的不良事件 UGT：           尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶 ULN：           正常值上限 實例 AMEERA-3 ：在先前暴露於激素療法的患有雌激素受體（ ER ）陽性、 HER2 陰性局部晚期或轉移性乳癌的患者中，對安森司群相比於根據醫生的選擇的內分泌單一療法的開放標籤隨機化 2 期試驗。 實例 1 ：臨床試驗方案
本實例描述了用於下述研究的臨床試驗方案。本研究是一項在先前暴露於激素療法的患有雌激素受體（ER）陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌的患者中，對安森司群單一療法相比於根據醫生的選擇的內分泌單一療法的開放標籤隨機化2期試驗（ 圖 1）。出於本研究的目的，一個週期被定義為四週時間。 研究目標
所述研究的主要目標是確定在患有轉移性或局部晚期乳癌的患者中，與醫生選擇的內分泌單一療法相比，經由口服投予400 mg安森司群是否可以改善無進展存活期（PFS）。
一個關鍵的次要目標是比較治療組之間的總存活期。
其他次要目標是在兩個治療組中評估： i. 客觀反應率， ii.       疾病控制率， iii.      臨床受益率， iv.      根據雌激素受體1基因（ESR1）突變狀態的無進展存活期（PFS），以及 v.       總體安全性特性， 在兩個治療組中進行。 研究終點
研究的主要終點是PFS的測量，被定義為從隨機化日期到第一次記錄的藉由獨立中央審查（ICR）評估的根據實體瘤反應評估標準（RECIST 1.1）的腫瘤進展或死亡（由於任何原因）（以先發生者為准）的日期的時間間隔。
次要終點如下定義： ˙  總存活期：從隨機化日期到記錄死亡（由於任何原因）日期的時間間隔； ˙  客觀反應率：從隨機化日期到治療結束日期，根據RECIST 1.1藉由ICR確定的具有確認的完全反應（CR）或部分反應（PR）作為來源於總體反應的最佳總體反應（BOR）的參與者比例； ˙  疾病控制率：從隨機化日期到治療結束日期，根據RECIST 1.1藉由ICR確定的具有確認的CR、PR、疾病穩定（SD）或非CR/非PD作為BOR的參與者比例； ˙  臨床受益率：從隨機化日期到治療結束日期，根據RECIST 1.1藉由ICR確定的在至少24週內具有確認的CR、PR、SD或非CR/非PD的參與者比例； ˙  根據ESR1狀態的無進展存活期：在第1週期第1天確定； ˙  總體安全性特性：藉由不良事件/嚴重不良事件和實驗室異常評估。 研究設計
這是一項國際性、前瞻性、開放標籤、2期隨機化研究。將正在使用促性腺激素釋放激素類似物的患有局部晚期或轉移性乳癌的男性、停經後女性和停經前女性隨機（1 : 1）分配到以下兩個治療組中的一個：安森司群或醫生選擇的內分泌單一療法（ 圖 1）。
根據內臟轉移（定義為至少一處肝或肺轉移）的存在（是或否）、用CDK4/6抑制劑的先前治療（是或否）和東部腫瘤協作組體能狀態（0或1）對隨機化進行分層。
總體而言，將290名患者隨機分配到研究干預，在研究的全域部分，隨機化比例均衡。未接受過CDK4/6抑制劑的患者的數量限於總樣本量的20%。
取決於隨機化分配，用安森司群或醫生選擇的單一內分泌療法治療患者。根據研究者在隨機化之前的最佳臨床判斷來選擇潛在的對照治療。 劑量方案和配製
安森司群組如下治療： ˙  配製物：100 mg膠囊 ˙  投予途徑：PO ˙  劑量方案：400 mg（四個膠囊）QD，在早晨給予，而不管食物狀況如何。每天大約在相同的時間（± 3個小時）服用膠囊。一個週期被人為地定義為4週時間。
隨機化到對照組的每名患者僅允許使用以下單一藥劑對照治療中的一種。根據研究者的最佳臨床判斷，在隨機化前選擇所述治療，並且如下投予治療，其中一個週期被定義為4週時間： ˙  氟維司群（Faslodex®）： o     配製物：50 mg/mL注射，用於IM投予 o     投予途徑：IM o     劑量方案：500 mg IM，分兩次250 mg（5 mL）注射，每個臀部（臀區）注射一次，在第1週期第1天和第15天，以及在此後每個28天週期的第1天 ˙  AI： o     配製：根據批准的標籤 o     投予途徑：PO o     劑量方案： ■    阿那曲唑：1 mg QD，每天大約在相同時間服用，而不管食物狀況如何； ■    來曲唑：2.5 mg QD，每天大約在相同時間服用，而不管食物狀況如何；或者 ■    依西美坦：25 mg QD，每天飯後大約在相同時間服用。 ˙  選擇性雌激素受體調節劑： o     他莫昔芬： ■    配製：根據批准的標籤 ■    投予途徑：PO ■    劑量方案：20 mg，每天一次服用，或者10 mg，一天兩次服用，每天大約在相同時間服用，而不管食物狀況如何。
每名單獨患者的研究持續時間包括： ˙  隨機化前長達四週（28天）的評估資格的時期（篩選期）， ˙  每個週期28天研究治療的治療期，以及 ˙ 在最後一次投予安森司群後至少30天（或直到患者接受另一種抗癌療法，以較早者為准）的治療結束（EOT）訪視。
繼續進行研究治療，直到因不可接受的毒性、疾病進展而被排除、患者要求停止治療時或根據研究者的決定，以先發生者為准。患者在最後截止日期（COD）後繼續治療。每八週跟蹤沒有記錄的PD而停止研究治療的患者，直到記錄到PD或初步分析COD，以先發生者為准。 研究群體
只有所有以下標準都適用，患者才有資格被納入本研究： I 01：患者在簽署知情同意書時必須年滿18歲（含）或以上，如果國家法定成年年齡超過18歲則必須達到所述法定年齡； I 02：患者具有經組織學或細胞學證實的乳腺腺癌診斷。 I 03：患者有不適合放射療法或出於治癒性意圖的手術的局部晚期疾病和/或轉移性疾病的證據。 I 04：藉由與當地標準一致的免疫組織化學（IHC）測定基於最新腫瘤細胞染色，ER陽性（≥ 1%的陽性染色細胞）的記錄（注意，如果原發性腫瘤為ER陽性並且任何進一步的轉移性病變為ER陰性，則不能選擇納入所述患者）。 I 05：藉由IHC（0、1+）基於最新腫瘤樣品沒有過表現HER2，或者根據美國臨床腫瘤學會指南（28），基於單探針平均HER2複本數＜ 6.0個信號/細胞或雙探針HER2/17號染色體著絲粒探針（CEP17）比率＜ 2且平均HER2複本數＜ 6.0個信號/細胞，原位雜交陰性的記錄（注意，如果原發性腫瘤為HER2陰性並且任何進一步的轉移性病變為HER2陽性，則不能選擇納入所述患者）。 I 06：刪除。 I 07：允許先前化學療法（包括抗體藥物偶聯物）或靶向療法：患者必須已接受過針對晚期/轉移性疾病的不超過一種先前化學治療方案或靶向療法方案。對於可獲得CDK4/6抑制劑（即，在其所在地區獲得批准並且可以報銷）的患者，使用CDK4/6抑制劑聯合氟維司群或AI的先前治療是強制性的（注意：未接受過CDK4/6抑制劑的患者的數量應限於總樣本量的20%）。 I 08：患者必須已接受至少6個月的針對晚期乳癌的連續先前內分泌療法並且已在內分泌療法（單一藥劑或組合）期間進展。先前的激素線的數量被限制為兩種。在輔助內分泌療法期間但在最初2年後復發或者在完成輔助內分泌療法12個月內復發的患者也是有資格的。 I 09：男性或女性。 A)   停經後女性，如按以下中的一種所定義： i) ≥60歲的女性 ii) ＜60歲的女性： ˙     在沒有化學療法、他莫昔芬和托瑞米芬的情況下，在隨機化前＞ 12個月月經自然停止。 ˙     或者在隨機化前月經停止的持續時間≤ 12個月或繼發於子宮切除術停經，並且卵泡刺激激素（FSH）水平在根據機構標準的停經後範圍內（或如果機構範圍不可用，則＞ 34.4 IU/L）。 ˙     或者在隨機化前已接受激素替代療法但是已停止這種治療，並且FSH水平在根據機構標準的停經後範圍內（或如果機構範圍不可用，則＞ 34.4 IU/L）。 ˙     或者處於雙側卵巢切除術後狀態。 ˙     或者處於藉由盆腔放射療法進行雙側卵巢切除後。 B)   停經前/圍停經期女性，即不符合停經後的標準。 C)   男性患者。 注意：在隨機化前，先前未進行雙側睾丸切除術的男性和停經前/圍停經期女性應服用GnRH激動劑至少4週（在研究治療期間要繼續服用）。 I 10：能夠給出經簽署的知情同意書，包括遵守本方案中列出的要求和限制。 I 11：患者必須由研究者認為在臨床上有資格接受單一藥劑內分泌療法。
如果以下標準中的任一項適用，則將患者從本研究排除： E 01：東部腫瘤協作組體能狀態≥ 2。 E 02：明顯的伴隨疾病，包括在研究者或申辦者看來會對患者參與研究造成不利影響的精神病症。 E 03：潛在影響口服IMP的吸收的病史或持續存在的胃腸障礙。患者無法正常吞咽和服用膠囊。可預見的口服治療依從性差。 E 04：無論何種原因（包括醫學或臨床病症），由研究者判斷患者不適於參與，或患者可能有不遵守研究程序（即，不願意和不能遵守排定的訪視、藥物投予計畫、實驗室測試、其他研究程序和研究限制）的風險。 E 05：在隨機化前4週內經歷大手術。 E 06：患有任何其他癌症的患者。允許經過充分治療的基底細胞癌或鱗狀細胞皮膚癌或原位宮頸癌或患者已無病＞ 3年的任何其他癌症。 E 07：禁用醫生選擇的內分泌治療的任何醫學病症（詳情參考批准的標籤）。 E 08：在第一劑IMP前6個月內有異常凝血特徵或任何凝血病史，包括深靜脈血栓形成或肺栓塞病史。但是，具有以下情況的患者將被允許參與： ˙  患有充分治療的在第一劑IMP前超過1個月發生的導管相關靜脈血栓形成的患者。 ˙  用抗凝劑（例如，華法林或肝素）治療，用於入組前超過6個月發生的血栓事件或者用於其他穩定且允許的醫學病症（例如，控制良好的心房顫動）的患者，前提是劑量和凝血參數（如按當地護理標準定義）在第一劑IMP前穩定至少1個月。 E 09：預期壽命＜ 3個月的患者。 E 10：刪除。 E 11：患有未治療的、有症狀的或需要療法以控制症狀的已知腦轉移的患者。患有腦轉移的患者是有資格的，如果他們： ˙  在研究治療開始前至少4週已完成治療（全腦放射療法、放射外科手術或組合），並且 ˙  已經從這種治療的影響中恢復，並且 ˙  在神經方面穩定。 在第一IMP前必須停止任何用於腦轉移的皮質類固醇的使用≥2週，而隨後沒有出現症狀。 E 12：根據國家癌症研究所通用不良事件術語標準（NCI CTCAE）v5.0，任何先前治療相關的不良反應未改善至＜ 2級，脫髮除外。 E 13：具有雷帕黴素抑制劑或任何其他SERD化合物的哺乳動物靶標的先前治療，氟維司群除外，條件是在隨機化前停止至少三個月。 E 14：在隨機化前少於兩週或5個消除半衰期（以較長者為准）內，用可能抑制UGT的藥物（包括但不限於阿紮那韋和丙磺舒）治療。 E 15：在隨機化前兩週或5個消除半衰期（以較長者為准）內，用強CYP3A誘導劑治療。 E 16：正在用作為OATP1B1/B3的敏感基質的藥物（包括阿舒瑞韋、阿托伐他汀、波生坦、達諾瑞韋、非索非那定、格列本脲、那格列奈、匹伐他汀、普伐他汀、瑞格列奈、瑞舒伐他汀和辛伐他汀酸）治療。 E 17：在隨機化前小於3週用抗癌藥劑（包括研究藥物）治療。 E 18：血液學功能不足，包括中性粒細胞＜ 1.5 × 10 9/L；血小板計數＜ 100 × 10 9/L。 E 19：如果接受會影響凝血酶原時間/國際標準化比率（INR）的抗凝治療，則凝血酶原時間/INR大於正常值上限（ULN）的1.5倍或超出治療範圍。 E 20：腎功能不足，其中血清肌酐≥ 1.5 × ULN或在1.0與1.5 × ULN之間，並且腎小球濾過率＜ 60 mL/min/1.73 m 2，如使用腎臟病飲食改良簡化公式所估計。 E 21：肝功能： ˙  天門冬胺酸胺基轉移酶＞3 × ULN，或ALT ＞3 × ULN。 ˙  總膽紅素＞1.5 × ULN。 ˙  注意：在存在肝轉移的情況下，AST和ALT ＜5 × ULN是可接受的。 E 22：由於法規或法律命令而被安置在機構中的患者；被合法送到機構的囚犯或患者。 E 23：依賴申辦者或研究者的患者（結合國際協調理事會-良好臨床實踐條例E6的第1.61節）。 E 24：臨床研究地點的員工或直接參與進行本研究的其他個體，或這些個體的直系親屬。 E 25：對任何研究干預或其組成部分或藥物敏感，或者在研究者看來禁忌參與本研究的其他過敏反應。 伴隨療法
要求患者在治療開始前七天（如果藥物是潛在的酶誘導劑，則為14天）或五個半衰期（以較長者為准）內戒絕服用處方藥或非處方藥（包括維生素和膳食或草藥補充劑），直到完成隨訪，除非在研究者和申辦者看來，所述藥物不會干擾本研究。
允許使用雙膦酸鹽和核因子κβ配體抑制劑的受體啟動劑。
對以下療法要特別謹慎： ˙  在積極治療階段，除了安森司群或所選擇的對照之外，不允許使用其他研究或商業抗癌藥劑，諸如化學療法、免疫療法、靶向療法、生物反應調節劑或內分泌療法。一般而言，任何在產品標籤上注明“用於治療乳癌”的藥物均不得用於研究。 ˙  出於姑息意圖，給予姑息放射療法以控制疼痛。輻照區域盡可能小，並且在任何給定的三週時間段內從未涉及超過20%的骨髓。在所有這些情況下，藉由腫瘤的物理和放射學評估排除腫瘤進展的可能性。如果要輻照唯一可評估的病變，則患者將停止研究治療。輻照面積不能用作反應評估的參數。 ˙  應密切監測作為CYP3A、CYP2B6、CYP2C和/或UGT的敏感基質的藥物，因為由於安森司群具有潛在的誘導作用，這些藥物可能會因同時使用安森司群而喪失功效。
在安森司群治療組的整個積極治療階段禁止使用以下療法/藥物： ˙  作為CYP3A的強誘導劑的藥物，因為它們可能會減少安森司群暴露。 ˙  治療期間的草藥和食品補充劑，包括聖約翰草和染料木素，因為它們可能會減少安森司群暴露。 ˙  作為OATP1B1/1B3的敏感基質的藥物，包括阿舒瑞韋、阿托伐他汀、波生坦、達諾瑞韋、非索非那定、格列本脲、那格列奈、匹伐他汀、普伐他汀、瑞格列奈、瑞舒伐他汀和辛伐他汀酸，因為安森司群是一種潛在的抑制劑並且可能會減少它們的消除。 ˙  具有UGT抑制潛力且忌與UGT基質一起使用的藥物，包括但不限於阿紮那韋和丙磺舒，因為安森司群是UGT1A1和UGT1A4的基質。 研究評估
第1週期第1天是指參與者接受初始劑量的研究治療（其為安森司群的單一投予）或醫生選擇的對照當天。
第1週期第15天對應於參與者被隨機化到對照組並藉由氟維司群治療，到第二次氟維司群注射。
一個週期持續時間為28天。第1週期的第1天是指參與者接受第一次研究治療投予當天。每個後續週期的第1天對應於前一個週期第29 ± 2天進行的訪視。
藉由RECIST 1.1標準評估主要和次要功效終點。腫瘤評估藉由ICR中央審查，並藉由研究者評估來支持。
關於不良事件的監測，可能會提到特別關注的不良事件（AESI），這些不良事件對應於申辦者的產品或程序特有的科學和醫學相關的不良事件（嚴重或不嚴重），對於它們需要持續監測並由研究者立即通知申辦者。此類事件可能需要進一步調查才能表徵和理解它們。例如：進入使用IMP的研究的參與者或男性參與者的女性伴侶懷孕、有症狀的IMP過量、等於或大於3級的ALT升高或者光敏性。 用於分析的群體
分析群體定義如下： ˙  入組群體：簽署知情同意書的所有患者。 ˙  意向治療（ITT）群體：來自入組群體並且藉由交互回應技術（IRT）確認成功分配隨機化編號的所有患者。根據隨機化時分配的治療組對患者進行分析。 ˙  安全性群體：隨機分配到研究干預並且接受至少一劑研究干預的所有患者。根據患者實際接受的治療組對患者進行分析。 功效分析
除非另有說明，否則對意向治療（ITT）群體進行全域部分的所有功效分析。基於腫瘤負荷的放射學評估的所有主要和次要功效終點（即，PFS、BOR、ORR、疾病控制率[DCR]和臨床受益率[CBR]）均使用ICR腫瘤評估得出。基於當地放射科醫師/研究者的評估的分析被視為支持性分析。進行的功效分析的總結在 表 7中提供。 表 7. 功效分析的總結
終點 統計分析方法
PFS ˙      用於統計檢定的分層對數秩。 ˙      HR的分層Cox比例危險模型。 ˙      不同時間點無事件概率的Kaplan-Meier方法。
OS ˙      用於統計檢定的分層對數秩。 ˙      HR的分層Cox比例危險模型。 ˙      不同時間點無事件概率的Kaplan-Meier方法。
ORR、DCR、CBR ˙      沒有進行統計檢定。 ˙      按治療組的描述性統計和用於CI計算的Clopper-Pearson方法。
按ESR1突變狀態的PFS ˙      HR的分層Cox比例危險模型。 ˙      不同時間點無事件概率的Kaplan-Meier方法。
CBR = 臨床受益率；CI = 信賴區間；DCR = 疾病控制率；ESR1 = 雌激素受體1基因；HR = 危險比；OS = 總存活期；ORR = 客觀反應率；PFS = -無進展存活期。
主要功效分析由安森司群組與對照組之間的PFS比較（基於ICR）組成，藉由按分層因素分層的對數秩檢定程序進行。將2.5%的單側I型錯誤率用於統計檢定。
PFS的初步分析基於以下刪失規則： ˙  如果在最終PFS的COD之前未觀察到進展和死亡，則在開始另外的抗癌療法（如果有的話）之前最後一次沒有疾病進展證據的有效疾病評估的日期刪失PFS。 ˙  在隨機化當天（第1天）刪失沒有事件（死亡或疾病進展）並且沒有任何有效的基線後疾病評估的患者。 ˙  在開始另外的抗癌療法之前最後一次記錄沒有進展的可評估腫瘤評估的日期刪失在兩次或更多次不可評估的腫瘤評估後記錄到事件的患者。
最終PFS分析的COD是觀察到約201個藉由ICR評估的PFS事件的日期，或整體科夥中的所有患者已被隨訪至少10個月（或停止治療）的日期，以較早者為准。
使用按與上述對數秩檢定所用的分層因子相同的分層因子分層的Cox比例危險模型提供了HR估計值和相應的95%雙側CI。使用Kaplan-Meier方法總結了兩個治療組的無進展存活期並以圖形方式顯示。除了中位PFS之外，還提供了第25、第50和第75百分位事件時間和相關的95% CI，以及在不同時間點無進展的概率。
就總存活期（OS）而言，在沒有觀察到死亡的情況下，將存活時間刪失到已知患者還活著的最後日期。使用按與上述PFS分析所用的分層因子相同的分層因子分層的Cox比例危險模型提供了HR估計值和相應的95%雙側CI。使用Kaplan-Meier方法總結了兩個治療組的總存活期並以圖形方式顯示。提供了中位數、第25、第50和第75百分位事件時間和相關的95% CI。使用Kaplan-Meier方法和基於遵循Greenwood公式的正態近似的雙對數方法估計存活概率及其95% CI。為了確保在單側2.5%對總體I型錯誤率的有力控制，定義了層次檢定策略。換句話說，只有當PFS的初步分析在統計學上顯著時，才會在兩組之間比較OS。就統計學上顯著的PFS而言，將藉由按如在IRT中輸入的分層因子分層的對數秩檢定程序在治療組之間比較OS。否則，將在最終PFS分析時提供OS的描述性統計資料。將最終OS分析的COD設置為已經觀察到大約196個死亡事件（大約70%的患者已經死亡）的日期。
藉由將具有客觀反應（根據RECIST 1.1，確認的CR或PR作為BOR）的患者的數量除以來自各個治療組的分析群體的患者的數量來估計每個隨機化治療組的客觀反應率（ORR）。另外，使用Clopper Pearson方法計算95%雙側CI。
藉由將具有疾病控制（根據RECIST 1.1，確認的CR或PR、SD或非CR/非PD作為BOR）的患者的數量除以來自各個治療組的分析群體的患者的數量來估計每個隨機化治療組的疾病控制率（DCR）。另外，使用Clopper Pearson方法計算95%雙側CI。
藉由將具有臨床受益（根據RECIST 1.1，確認的CR或PR作為BOR，SD或非CR/非PD持續至少24週）的患者的數量除以來自各個治療組的分析群體的患者的數量來估計每個隨機化治療組的臨床受益率（CBR）。另外，使用Clopper Pearson方法計算95%雙側CI。 實例 2 ：臨床試驗結果
本文呈現的結果源於2022年2月15日的患者資料庫截止日期。 患者群體
本研究共隨機化290名患者，其中143名患者隨機化到安森司群組，並且147名患者隨機化到對照組。
對照組中的患者用以下內分泌療法治療： ˙  SERD（氟維司群）：132名患者（89.8%）； ˙  芳香化酶抑制劑：10名患者（6.8%），其中4名患者服用來曲唑（2.7%），並且6名患者服用依西美坦（4.1%）； ˙  SERM（他莫西芬）：5名患者（3.4%）。
因此，對照組中的患者大部分用氟維司群治療。
患者的主要基線特徵在治療組之間平衡並且描述於 表 8中。 表 8. 主要人口統計學和其他基線特徵 - ITT 群體
PCEM （ N = 147 ） 安森司群 （ N = 143 ） 全部 （ N = 290 ）
人口統計學
        年齡，中位數（範圍） 60（28；86） 58（29；84） 59（28；86）
        ECOG PS 0，n（%） 94（63.9） 97（67.8） 191（65.9）
        停經後，n（%） 128（87.7） 117（81.8） 245（84.8）
疾病特徵
        根據ICR的可測量疾病，n（%） 125（85.0） 129（90.2） 254（87.6）
        根據ICR的內臟轉移 1，n（%） 94（63.9） 91（63.6） 185（63.8）
        根據ICR的純骨疾病（Bone-only disease），n（%） 12（8.2） 9（6.3） 21（7.2）
        ER+，n（%） 147（100） 143（100） 290（100）
        PgR+，n（%） 106（72.1） 106（74.1） 212（73.1）
        HER2-，n（%） 146（99.3）* 143（100） 289（99.7）
        ESR1突變的，n（%） 55（39.3） 65（46.4） 120（42.9）
晚期環境中的先前治療
        先前線的數量，n（%）
                0 10（6.8） 8（5.6） 10（6.8）
                1 117（79.6） 116（81.1） 117（79.6）
                2 18（12.2） 16（11.2） 18（12.2）
                ≥ 3 2（1.4） 3（2.1） 2（1.4）
        先前的化學療法，n（%） 19（12.9） 14（9.8） 33（11.4）
        先前的激素療法，n（%） 137（93.2） 134（93.7） 271（93.4）
        先前的靶向療法 2，n（%） 115（78.2） 114（79.7） 229（79.0）
1根據ICR定義為肺或肝病變。 2接受先前靶向療法的所有患者都接受CDK4/6i。 *對照組中一名HER2+患者由於隨機化後可用的結果而被錯誤隨機化。
所有患者均為ER陽性，並且73.1%的患者為孕酮受體陽性（PgR）。除一名患者外，所有患者均為HER2陰性。
總體而言，所述群體代表對試驗中預期的內分泌療法有耐藥性的ER+、HER2-晚期/轉移性乳癌患者，其中： ˙  84.8%為停經後狀態； ˙  63.8%為根據ICR的內臟受累； ˙  42.9%為ESR1突變的； ˙  79.6%的患者進入二線治療；並且 ˙  79%用CDK4/6i進行先前治療。 暴露
在截止日期，每個研究組有20名患者仍在接受治療：在安森司群組中有123名患者已經停止治療，並且在對照組中有127名患者已經停止治療，主要是由於發生PD。
IMP暴露的持續時間如下： ˙  平均（標準差）持續時間：安森司群組為26.3週（23.7），並且PCEM組為25.4週（23.5）。 ˙  中位持續時間：安森司群組為16.0週，並且PCEM組為15.9週。 ˙  最小至最大暴露持續時間：安森司群組為0至116週，並且PCEM組為2至102週。
平均（標準差）相對劑量（被定義為總累積劑量與總計畫劑量的比率）在PCEM和安森司群組中分別為97.7%（9.6）和97.3%（8.4）。 功效分析 - PFS
圖 2示出了在ITT群體中藉由ICR評估的PFS的Kaplan-Meier圖。根據ICR評估的PFS（研究的主要目標）的結果示於 表 9中。 表 9. 根據 ICR 的 PFS 結果 - ITT 群體
PCEM （ N = 147 ） 安森司群 （ N = 143 ）
事件數量（%） 95（64.6） 100（69.9）
中位數（95% CI）（月） 3.7（2.0至4.9） 3.6（2.0至3.9）
危險比（95% CI） 1.051（0.789至1.4）
單側p值 0.6437
因此，在11.2個月的中位隨訪，疾病進展或死亡的風險在兩個治療組之間在數值上似乎相似（HR = 1.051 95% CI（0.789至1.4））。中位PFS（95% CI）在安森司群（3.6個月（2.0至3.9））與PCEM（3.7個月（2.0至4.9））之間在數值上相似。
關於PFS的發現表明，治療效果在由基線特徵定義的關鍵亞組中總體一致（ 圖 4）。 ESR1野生型患者
根據ICR評估，在基線的ESR1野生型參與者中，在安森司群和PCEM組中分別有54名（72.0%）和50名（58.8%）參與者具有PFS事件。分層HR為1.305（95% CI：0.88至1.937）。中位PFS在安森司群組中為3.5個月（95% CI：2.0至3.7），並且在PCEM組中為3.9個月（95% CI：3.6至9.2）。 ESR1突變患者
在基線的ESR1突變患者中，根據ICR評估，在安森司群和PCEM組中分別觀察到44名（67.7%）和38名（69.1%）參與者具有PFS事件（ 表 10）。分層HR為0.9（95% CI：0.565至1.435），對應於與PCEM組相比，安森司群的疾病進展或死亡風險降低10.0%。中位PFS在安森司群組中為3.7個月（95% CI：1.9至7.2），而在PCEM組中為2.0個月（95% CI：1.9至4.3）。因此，總體而言，在基線處具有ESR-1突變的參與者在安森司群療法中的表現優於PCEM療法。 表 10. PFS - 基於 ICR 評估的初步分析 - 在基線處具有 ESR1 突變的 ITT 群體
PCEM （ N = 55 ） 安森司群 400 mg （ N = 65 ）
事件數量（%） 38（69.1） 44（67.7）
中位PFS（月） （95% CI） 2.0 （1.9至4.3） 3.7 （1.9至7.2）
危險比（95% CI） 0.9（0.565至1.435）
ESR1-Y537S突變患者 在基線（BL）處和在第3週期第1天（C3D1）治療時，藉由血漿無細胞DNA中的液滴數位聚合酶鏈反應對12種致病性ESR1突變進行突變分析。在BL處，ESR1突變在安森司群和PCEM組中分別存在於65/140名（46.4%）和55/140名（39.3%）患者中，ESR1突變的數量和類型在兩個組之間相似。對於攜帶ESR1-Y537S突變的患者（安森司群，N = 27/140 [19.3%]；PCEM，N = 26/141 [18.4%]），與PCEM相比，在安森司群中觀察到在數值上更長的PFS（中位PFS為3.8個月，而PCEM為1.9個月；分層HR = 0.431 [95% CI：0.205，0.909]）。在BL和C3D1處具有ESR1資料的患者（安森司群，N = 90；PCEM，N = 82）中，20/44名具有在BL處檢測到的ESR1突變的患者在用安森司群治療後被清除，而2/29名在用PCEM治療後被清除。 功效分析 - OS
圖 3示出了ITT群體中的OS的Kaplan-Meier圖。OS的結果示於 表 11中。 表 11. 根據 ICR 的 OS 結果， ITT 群體
PCEM （ N = 147 ） 安森司群 （ N = 143 ）
事件數量（%） 46（31.3） 40（28.0）
中位數（95% CI） NC*（18.9至NC） NC（21.5至NC）
危險比（95% CI） 0.913（0.595至1.403）
單側p值 0.3394
*不可計算
在16.2個月的中位隨訪，在兩個治療組之間觀察到在數值上相似的存活趨勢（HR=0.913 95% CI（0.595至1.403）），但是OS評估沒有成熟。12個月時的OS率（95% CI）在安森司群組中為80.4%（72.5至86.2），而在PCEM組中為77.4%（69.4至83.6）。 功效 - 抗腫瘤活性
基於腫瘤反應的次要功效終點描述於 表 12中。 表 12. ICR 評估的安森司群與 PCEM 組相比的抗腫瘤活性
群體 ITT 患有可測量疾病的 ITT
治療 安森司群 PCEM 安森司群 PCEM
n 143 147 129 125
客觀反應率 a ，n（%） [95% CI] b 17（11.9） [7.1至18.4] 13（8.8） [4.8至14.6] 17（13.2） （7.9至20.3） 13（10.4） （5.7至17.1）
臨床受益率 c ，n（%） [95% CI] b 39（27.3） [20.2至35.3] 43（29.3） [22.0至37.3] 32（24.8） （17.6至33.2） 34（27.2） （19.6至35.9）
疾病控制率 d ，n（%） [95% CI] b 78（54.5） （46.0至62.9） 79（53.7） （45.3至62.0） 69（53.5） [44.5至62.3] 63（50.4） [41.3至59.5]
縮寫：CI，信賴區間；CR，完全反應；ICR，獨立中央審查；ITT，意向治療；PD，疾病進展；PR，部分反應；SD，疾病穩定；PCEM，醫生選擇的內分泌單一療法。 a確認的CR或確認的PR； b藉由Clopper-Pearson方法估計； cCR、PR或SD或非CR/非PD ≥ 24週； dCR、PR、SD或非CR/非PD。 安全性
不良事件（TEAE：治療期間出現的不良事件；SAE：嚴重不良事件；AESI：特別關注的不良事件）的概述呈現於 表 13中。 表 13. 不良事件特徵概述 – TEAE – 安全性群體
n（%） PCEM （ N = 147 ） 安森司群 （ N = 143 ）
發生任何TEAE的參與者 112（76.2） 118（82.5）
發生任何 ≥ 3級TEAE的參與者 23（15.6） 31（21.7）
發生任何5級TEAE a的參與者 2（1.4） 5（3.5）
發生任何治療期間出現的SAE的參與者 15（10.2） 23（16.1）
發生任何導致治療中止的TEAE的參與者 2（1.4） 5（3.5）
發生任何治療相關的TEAE的參與者 46（31.3） 64（44.8）
發生任何AESI b的參與者 3（2.0） 1（0.7）
a在治療期期間發生的5級TEAE。 bAESI包括懷孕、有症狀的IMP過量、等於或大於3級的ALT升高、一些情況下的光敏性。
在安森司群治療組中觀察到更頻繁的胃腸道障礙（在安森司群組中為44.8%，而在PCEM組中為22.4%），大部分為1級或2級。而且，還觀察到更高的皮膚和皮下組織障礙率（在安森司群組中為18.9%，而在PCEM組中為7.5%），同樣大部分為1級或2級。
儘管與PCEM組相比，在安森司群組中觀察到在數值上更大的不良事件發生率，但總體而言，安森司群組的不良事件特徵與使用相同產品的早期研究一致。重要的是，在安森司群治療組中沒有觀察到心動過緩/QTc延長，如同在臨床開發中對一些其他SERD所觀察到的一樣。 結論
根據ICR，AMEERA-3研究沒有達到關於PFS的主要目標，因為沒有證明安森司群在統計學上優於PCEM。所觀察到的疾病進展或死亡風險在治療組之間在數值上相似。
AMEERA-3研究顯示，與醫生選擇的內分泌療法相比，安森司群當以400 mg QD使用時能夠在具有ESR1突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌患者中提供數值上更長的無進展存活期。在攜帶ESR1-Y537S突變的患有ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的患者中，與醫生選擇的內分泌療法相比，用安森司群治療與在數值上更長的PFS相關。
安森司群的安全性特性與使用該相同產品的早期研究一致，與PCEM相比，使用安森司群觀察到在數值上更高的TEAE率（所有等級、≥ 3級TEAE、相關的TEAE和SAE），並且主要由胃腸道障礙驅動。
無
圖1是顯示臨床研究設計的圖形圖示。C = 週期；D = 天；IMP = 研究藥物產品；OS = 總存活期；PD = 疾病進展；R = 隨機化。
圖2是藉由ICR在ITT群體中評估的PFS主要終點的Kaplan-Meier圖。
圖3是ITT群體中的OS關鍵次要終點的Kaplan-Meier圖。
圖4是顯示按照ITT群體中的基線特徵基於ICR評估對PFS的亞組分析的森林圖。
圖2-圖4展示了源於2022年2月15日的試驗截止日期和日期為2022年3月8日的患者資料庫鎖定的結果。
無

Claims (27)

  1. 一種用於與用選自氟維司群(fulvestrant)、芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調節劑的療法進行治療相比減少有需要的患者的疾病進展或死亡的方法，其中所述患者患有雌激素受體1（ESR1）突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌，所述方法包括向所述患者投予安森司群(amcenestrant)或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 一種治療有需要的患者的雌激素受體1（ESR1）突變的ER+/HER2-晚期/轉移性乳癌的方法，所述方法包括向所述患者投予安森司群或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 如請求項1或2所述的方法，其中與用選自氟維司群、芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調節劑的療法進行治療相比，所述方法使疾病進展或死亡的風險降低10.0%。
  4. 如請求項1或3所述的方法，其中所述芳香化酶抑制劑是依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)或阿那曲唑(anastrozole)。
  5. 如請求項1或3所述的方法，其中所述選擇性雌激素受體調節劑是他莫昔芬(tamoxifen)。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的方法，其中所述方法使所述患者的無進展存活期（PFS）增加。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的方法，其中所述方法使中位PFS為約3.7個月。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的方法，其中將安森司群或其醫藥上可接受的鹽以每天400 mg的劑量向所述患者口服投予，任選地每天一次。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的方法，其中安森司群或其醫藥上可接受的鹽作為膠囊或片劑提供，每個膠囊或片劑任選地包含100 mg安森司群。
  10. 如請求項1-9中任一項所述的方法，其中將安森司群或其醫藥上可接受的鹽在早晨向所述患者投予，而不管食物狀況如何。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的方法，其中所述乳癌是晚期乳癌。
  12. 如請求項11所述的方法，其中所述晚期乳癌是不適合放射療法或出於治癒性意圖的手術的局部晚期癌症。
  13. 如請求項1-10中任一項所述的方法，其中所述乳癌是轉移性的。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的方法，其中所述患者是停經前或停經後女性或者男性。
  15. 如請求項14所述的方法，其中所述患者是停經後女性。
  16. 如請求項1-15中任一項所述的方法，其中所述患者對內分泌療法有抗性。
  17. 如請求項1-16中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用至少一個、任選地一個或兩個針對晚期乳癌的內分泌治療線治療，任選地其中所述患者的乳癌在用所述先前的內分泌療法治療期間或之後進展。
  18. 如請求項17所述的方法，其中所述患者先前已用輔助內分泌療法治療並在所述輔助內分泌療法的最初兩年後或在完成所述輔助內分泌療法後12個月內復發。
  19. 如請求項18所述的方法，其中所述先前的輔助內分泌療法選自用他莫昔芬、氟維司群或芳香化酶抑制劑治療，任選地其中所述芳香化酶抑制劑是依西美坦、來曲唑或阿那曲唑。
  20. 如請求項1-19中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用化學療法或靶向療法治療。
  21. 如請求項20所述的方法，其中所述患者先前已用針對晚期或轉移性疾病的不超過一種化學療法或一種靶向療法治療。
  22. 如請求項1-21中任一項所述的方法，其中所述患者先前已用CDK4/6抑制劑治療。
  23. 如請求項1-22中任一項所述的方法，其中所述患者先前未用mTOR抑制劑和/或氟維司群以外的SERD治療。
  24. 如請求項1-23中任一項所述的方法，其中所述患者沒有經歷有臨床意義的心動過緩、QTc延長或視覺障礙。
  25. 一種製品或套組，其包含安森司群以及用於在如請求項1-24所述的方法中治療ER+/HER2-乳癌的使用說明書。
  26. 一種安森司群或其醫藥上可接受的鹽，用於在如請求項1-24中任一項所述的方法中治療乳癌。
  27. 一種安森司群或其醫藥上可接受的鹽在製造用於在如請求項1-24中任一項所述的方法中治療乳癌的藥物之用途。
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