TWI814504B - 治療癌症之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種治療癌症之方法，其係藉由在一段時間內，按照間歇性給藥時程，向有需要之患者單獨或與PD-1或PD-L1抑制劑組合投與包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的治療劑。

Description

治療癌症之方法
本發明係關於適用於治療增生性疾病之方法，該等增生性疾病包括可用TAM激酶抑制劑及/或MET激酶抑制劑治療的癌症。特定言之，本發明係關於藉由按照間歇性給藥時程單獨或與PD-1或PD-L1抑制劑組合投與(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽來治療癌症之方法。
受體酪胺酸激酶(RTK)為細胞表面蛋白質，其將來自細胞外環境之信號傳輸至細胞質及細胞核以調控細胞事件，諸如存活、生長、增殖、分化、黏附及遷移。
TAM亞家族係由三種RTK組成，包括TYRO3、AXL及Mer (Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；Linger等人, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。TAM激酶的特徵為細胞外配位體結合域係由兩個免疫球蛋白樣域及兩個纖維結合蛋白III型域組成。已鑑別出TAM激酶存在兩種配位體：生長阻滯特異性6 (GAS6)及蛋白質S (PROS1)。GAS6可結合於且活化所有三種TAM激酶，而PROS1為Mer及TYRO3之配位體(Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785)。
AXL (亦稱為UFO、ARK、JTK11及TYRO7)最初鑑別為慢性骨髓性白血病患者之DNA的轉型基因(O'Bryan等人, 1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031；Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；Linger等人, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。GAS6結合於AXL且誘導AXL酪胺酸激酶隨後發生自體磷酸化及活化。AXL活化若干個下游信號傳導路徑，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC (Feneyrolles等人, 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148；Linger等人, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。
MER (亦稱為MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK及TYRO 12)最初鑑別為類淋巴母細胞表現文庫中的磷酸化蛋白質(Graham等人, 1995, Oncogene 10, 2349-2359；Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；Linger等人, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。GAS6與PROSl兩者均可結合於Mer且誘導Mer激酶發生磷酸化及活化(Lew等人, 2014)。如同AXL，MER活化亦傳輸下游信號傳導路徑，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK (Linger等人, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。
TYRO3 (亦稱為DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初經由基於PCR之選殖研究得以鑑別(Lai等人, Neuron 6, 691-70, 1991；Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；Linger等人, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。配位體GAS6與PROS1均可結合於且活化TYRO3。儘管對TAM RTK中在TYRO3活化下游的信號傳導路徑的研究最少，但PI3K-Akt與Raf-MAPK路徑似乎均有所涉及(Linger等人, 2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。發現AXL、MER以及TYRO3過度表現於癌細胞中。
MET家族包括間葉-上皮轉化因子(c-Met)，一種表現於各種上皮細胞表面上之單跨膜酪胺酸激酶受體；其配位體為肝細胞生長因子/分散因子(HGF/SF) (Nakamura等人, Nature342: 440-443, 1989)。HGF與c-Met之結合發起一系列的細胞內信號，該等細胞內信號介導正常細胞進行胚胎發生及癒合(Organ, Ther. Adv. Med. Oncol. 3(增刊1):S7-S19, 2011)。然而，在癌細胞中，與c-Met基因突變、過度表現及擴增密切相關的異常HGF/c-Met軸活化促進腫瘤發展及進展，例如藉由刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC及Wnt/β-連環蛋白信號路徑來促進(Zhang等人, Mol . Cancer17:45, 2018; Mizuno等人, Int . J . Mol . Sci .14:888-919, 2013)。前述c-Met依賴性信號傳導路徑的組成型活化使得癌細胞相對於正常細胞具有競爭性生長優勢並且增加癌轉移可能性，例如藉由獲得血液供應且賦予自組織解離的能力(Comoglio等人, Nat . Rev . Drug Discov7:504-516, 2008；Birchmeier等人, Nat . Rev . Mol . Cell . Biol .4:915-925, 2003)。
PD-L1在許多癌症中過度表現且通常與預後不佳有關聯(Okazaki T等人, Intern. Immun. 2007 19(7):813) (Thompson RH等人, Cancer Res 2006, 66(7):3381)。靶向PD-1/PD-L1路徑之抗體係藉由使因腫瘤微環境中PD-L1之表現而呈現無功能(衰竭)之抗腫瘤CD8 T細胞再活化來起作用。然而，此方法之功效及耐久性受到免疫系統產生腫瘤特異性T細胞(T細胞激活)之能力及存在於腫瘤內之免疫抑制骨髓細胞的限制。
仍需要用於治療癌症患者或特定癌症患者群，且潛在地具有特定給藥時程以視情況改善安全概況的有利療法，包括組合療法。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，以單藥療法形式向有需要之患者投與治療有效量之(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(下文中稱作「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程投與，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的停藥期。在一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在一個實施例中，化合物1係以鹽酸鹽(下文中稱作「化合物1 HCl」)形式投與。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期。在一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在一個實施例中，化合物1係以化合物1 HCl形式投與。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的停藥期。在一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在一個實施例中，化合物1係以化合物1 HCl形式投與。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，患者先前在第一給藥週期之前(亦即在該「時段」之前)已用至少一種抗癌療法或藥劑(例如本文所述之抗癌劑中之任一者)治療。在一個實施例中，用至少一種抗癌劑進行的先前治療不成功(例如患者先前對至少一種其他抗癌劑中之一或多者產生抗性)。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，患者在第一給藥期之前(亦即在該時段之前)未接受另一抗癌療法或藥劑的治療。
在一個實施例中，本文提供一種降低因向患有癌症之患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽所引起眼部毒性的方法，其係藉由根據間歇性給藥時程以單藥療法形式投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽來進行。
在一個實施例中，本文提供一種降低因向患有癌症之患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽所引起眼部毒性的方法，其係藉由根據間歇性給藥時程與PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑組合投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽來進行。
相關申請案之交叉引用本申請案主張2020年3月3日申請之美國臨時申請案第62/984,458號，及2021年1月4日申請之美國臨時申請案第63/133,501號之優先權，該等申請案之內容以全文引用之方式特此併入。
已發現化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之給藥時程，其實現投與確保治療癌症之功效，但同時降低某些不良事件(例如眼部毒性)出現之風險的劑量。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，以單藥療法形式向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程投與，其中各給藥週期包含(a)期間投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的給藥期，及(b)期間不投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的停藥期。在一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在一個實施例中，化合物1係以化合物1-HCl形式投與。
化合物1之化學名稱已知為(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺，且該化合物具有以下結構： 。
製備化合物1及其醫藥學上可接受之鹽的方法描述於PCT/US2019/048701中，該專利以WO 2020/047184 A1公佈於2020年3月5日，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，化合物1為游離鹼。在一個實施例中，化合物1呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一個實施例中，化合物1為化合物1 HCl。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期。在一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在一個實施例中，化合物1係以化合物1 HCl形式投與。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的停藥期。在一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在一個實施例中，化合物1係以化合物1 HCl形式投與。
亦已發現，使用某些間歇性給藥時程以投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽來治療癌症降低可能因投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽所引起的眼部毒性。特定言之，發現間歇性給予化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可消除及/或降低視網膜毒性之發生率及嚴重程度而對抗腫瘤功效無負面影響。在一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在一個實施例中，化合物1係以化合物1 HCl形式投與。
在一個實施例中，本文提供一種降低因向患有癌症之患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽所引起眼部毒性的方法，其係藉由根據間歇性給藥時程以單藥療法形式向該患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽來進行。在一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在一個實施例中，化合物1係以化合物1 HCl形式投與。
在一個實施例中，本文提供一種降低因向患有癌症之患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽所引起眼部毒性的方法，其係藉由根據間歇性給藥時程與PD-1抑制劑組合投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽來進行。
在一個實施例中，本文提供一種降低因向患有癌症之患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽所引起眼部毒性的方法，其係藉由根據間歇性給藥時程與PD-L1抑制劑組合投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽來進行。
通用定義為使本發明可較容易理解，在下文中特定地定義某些技術及科學術語。除非在本文件中其他地方特定地定義，否則本文所用之所有其他技術及科學術語均具有一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義。
當用於修飾經數值限定之參數(例如，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或PD-1抑制劑，或PD-L1抑制劑之劑量，或伴隨本文所述之組合療法的治療時長)時，「約」意謂該參數可在該參數之規定數值的以下或以上變化多達10%。舉例而言，約5 mg/kg之劑量可在4.5 mg/kg與5.5 mg/kg之間變化。當在參數清單開始處使用時，「約」意謂各參數有所調整。舉例而言，約0.5 mg、0.75 mg或1.0 mg意謂約0.5 mg、約0.75 mg或約1.0 mg。同樣，約5%或更多、10%或更多、15%或更多、20%或更多及25%或更多意謂約5%或更多、約10%或更多、約15%或更多、約20%或更多及約25%或更多。
術語「給藥時程」係指投與各治療劑之劑量及時序。
術語「間歇性給藥時程」係指重複投與一或多種藥物之給藥週期，其中在連續一或多天(「給藥期」)投與一或多種藥物，之後連續一或多天停藥，不投與一或多種藥物(「停藥期」)。週期可能為有規律的，因為每個週期中的服藥日及停藥日的模式為相同的，或週期可能為不規律的。
術語「給藥週期」指示形成一個治療方案的天數及次序，該治療方案包含投藥(給藥)日與停藥日，之後再次重複該治療方案。
如本文所用，「給藥期」係指向患者單獨或與PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑組合投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的一或多天之時段。患者可在當天以一個單次劑量服用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或可將日劑量分成較小部分，例如在早晨服用一半日劑量且在晚上服用另一半。
如本文所用，「停藥期」係指當單獨投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽時，期間不向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的彼等日；或當給藥時程包括分別投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以及PD-1或PD-L1抑制劑時，期間不向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑的彼等日。
片語「時段」係指一或多個給藥週期，在此期間單獨或與PD-1或PD-L1抑制劑組合用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療患者。
片語「在一段時間之前(prior to a period of time/before a period of time)」係指(1)在根據本文所述之方法，首次單獨或與PD-1或PD-L1抑制劑組合投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，完成向個體投與手術及/或放射治療，及/或(2)首次單獨或與PD-1或PD-L1抑制劑組合投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前，向個體投與一或多種治療劑(例如，單獨的除化合物1或其醫藥學上可接受之鹽外的一或多種抗癌劑)。在一個實施例中，在根據本文所述之方法，進行首次單獨或與PD-1或PD-L1抑制劑組合投與化合物1之或其醫藥學上可接受之鹽時，一或多種先前投與之治療劑係以次治療及/或不可偵測之含量存在於個體中。
短語「醫藥學上可接受」指示物質或組成必須與構成調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。一些實施例係關於本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。在某些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使化合物1與諸如鹽酸之酸反應獲得。
「投與(administration/administering)」及「治療(treating/treatment)」在應用於患者、個體、動物、人類、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指外源性醫藥、治療、診斷劑或組合物與該動物、人類、個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞治療涵蓋使試劑接觸細胞，以及使試劑接觸流體，其中該流體與細胞接觸。「投與」及「治療」亦意謂藉由試劑、診斷劑、結合化合物或藉由另一細胞對例如細胞進行活體外及離體治療。
如臨床環境中所用之「治療」意欲用於獲得有益或所需臨床結果。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減少(或破壞)贅生性細胞或癌細胞之增殖；抑制贅生性細胞之癌轉移；縮小或減小腫瘤尺寸；緩解疾病(例如，癌症)；減少由疾病(例如，癌症)產生之症狀；提高罹患疾病(例如，癌症)之彼等者之生活品質(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30評定)；降低治療疾病(例如，癌症)所需之其他藥物之劑量；延遲疾病(例如，癌症)進展；及/或延長患有疾病(例如，癌症)之患者之存活期。舉例而言，治療可為病症(諸如癌症)之一種或數種症狀之減輕。在本發明之含義內，術語「治療」亦表示遏制、延遲發作(亦即，疾病之臨床表現之前之時段)及/或降低疾病發展或惡化之風險。「治療」亦可意謂相較於未接受治療情況下之預期存活期延長存活期，例如相較於未接受如本文所述之治療之個體，總存活期(OS)增加，及/或相較於未接受如本文所述之治療之個體，無進展存活期(PFS)增加。術語「治療」亦可意謂患有癌症之個體之病狀的改善，例如以下中之一或多者：個體中之一或多種腫瘤之尺寸的減小；個體中之一或多種腫瘤之生長速率的降低或無實質性改變；個體中癌轉移之減少；及個體之緩解期的增加(例如相較於未接受治療或接受不同治療之患有類似癌症之個體中的一或多種度量值，或相較於治療之前同一個體的一或多種度量值)。如本文所用，當提及例如癌症之治療時，術語「治療」並不意欲為絕對術語。舉例而言，如臨床環境中所用，「癌症之治療」及「治療癌症」意欲包括獲得有益或所需臨床結果且可包括患有癌症之個體之病狀的改善。有益或所需臨床結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減少(或破壞)贅生性細胞或癌細胞之增殖；抑制贅生性細胞之癌轉移；減少個體之癌轉移；縮小或減小腫瘤尺寸；改變個體之一或多種腫瘤之生長速率；增加個體緩解期(例如相較於未接受治療或接受不同治療之患有類似癌症之個體中的一或多種度量值，或相較於治療之前同一個體的一或多種度量值)；減少由疾病產生之症狀；提高罹患疾病之彼等者之生活品質(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30評定)；降低治療疾病所需之其他藥物之劑量；延遲疾病進展；及/或延長患有疾病之患者之存活期。「治療」亦可意謂相較於未接受治療情況下之預期存活期延長存活期，例如相較於未接受如本文所述之治療之個體，總存活期(OS)增加，及/或相較於未接受如本文所述之治療之個體，無進展存活期(PFS)增加。
術語「個體」包括任何生物體，較佳為動物，更佳為哺乳動物(例如大鼠、小鼠、犬、貓及兔)且最佳為人類。
根據本發明待治療之「患者」包括任何溫血動物，諸如(但不限於)人類、猴或其他低等靈長類動物、馬、狗、兔、天竺鼠或小鼠。在一個實施例中，患者為人類。在一個實施例中，患者為兒科患者。熟習醫學技術者能夠易於鑑別罹患癌症及需要治療之個體。
如本文使用，術語「兒科患者」係指在診斷或治療時，年齡未滿16歲之患者。術語「兒科」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 第15版 Philadelphia: W.B. Saunders公司, 1996；Rudolph AM等人 Rudolph’s Pediatrics, 第21版 New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 第2版 Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。
「改善」意謂與未投與治療相比，一或多種症狀減輕或改善。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。
術語「監管機構」為國家批准醫藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，監管機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局(FDA)。
「抗體」為能夠經由至少一個位於免疫球蛋白分子之可變區之抗原識別位點特異性結合於諸如碳水化合物、聚核苷酸、脂質、多肽等目標之免疫球蛋白分子。如本文所用，該術語不僅涵蓋完整的多株或單株抗體，且亦涵蓋其抗原結合片段(諸如Fab、Fab'、F(ab') 2、Fv)、單鏈(scFv)及域抗體(包括例如鯊魚及駱駝抗體)，及包含抗體之融合蛋白，以及包含抗原識別位點之免疫球蛋白分子之任何其他經修飾之組態。抗體包括任何類別之抗體，諸如IgG、IgA或IgM(或其子類)，且該抗體不必為任何特定類別。免疫球蛋白可視其重鏈之恆定區之抗體胺基酸序列而歸為不同類別。存在免疫球蛋白之五種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干可進一步分為子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同種類之免疫球蛋白之重鏈恆定區分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白之次單元結構及三維組態為熟知的。 如本文所用，術語抗體之「抗原結合片段」或「抗原結合部分」係指完整抗體之一或多個片段，其保留特異性結合於給定抗原(例如，PD-1)之能力。抗體之抗原結合功能可由完整抗體之片段進行。涵蓋在術語抗體之「抗原結合片段」內之結合片段之實例包括Fab；Fab'；F(ab')2；由VH域及CH1域組成之Fd片段；由抗體之單臂之VL域及VH域組成之Fv片段；單域抗體(dAb)片段(Ward等人, Nature 341:544-546, 1989)及經分離之互補決定區(CDR)。
「優先結合」或「特異性結合」(在本文中可互換地使用)於目標(例如，PD-1蛋白)之抗體、抗體結合物或多肽為在此項技術中良好理解的術語，且測定該特異性或優先結合之方法亦為此項技術中所熟知的。若分子與特定細胞或物質之反應或締合比其與替代性細胞或物質更頻繁、更快速，持續時間更長及/或親和力更大，則稱其展現「特異性結合」或「優先結合」。若抗體與目標之結合比與其他物質之結合具有更大親和力、親合力、更容易及/或具有更長持續時間，則該抗體「特異性結合」或「優先結合」於目標。舉例而言，特異性或優先結合於PD-1抗原決定基之抗體為：結合此抗原決定基比其結合於其他PD-1抗原決定基或非PD-1抗原決定基具有更大親和力、親合力、更容易及/或具有更長持續時間的抗體。藉由閱讀此定義亦應理解，例如特異性或優先結合於第一目標之抗體(或部分或抗原決定基)可或可不特異性或優先結合於第二目標。因此，「特異性結合」或「優先結合」未必需要(儘管其可包括)排他式結合。提及結合一般但不一定意謂優先結合。
抗體之「可變區」係指單獨或呈組合形式之抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區。如此項技術中已知，各自由三個互補決定區(CDR)連接之四個構架區(FR)組成之重鏈及輕鏈之可變區亦稱為高變區。各鏈中之CDR係由FR緊密結合在一起且與來自另一個鏈之CDR結合在一起，促進形成抗體之抗原結合位點。存在至少兩種用於測定CDR之技術：(1)基於交叉物種序列變化性之方法(亦即Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, (第5版, 1991, 美國國立衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda MD))；及(2)基於抗原-抗體複合物之結晶學研究之方法(Al-lazikani等人, 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948))。如本文所用，CDR可指由任一種方法或由兩種方法之組合定義之CDR。
可變域之「CDR」為可變區內之胺基酸殘基，其係根據Kabat定義、Chothia定義、Kabat與Chothia之累積、AbM、接觸及/或構形定義或此項技術中熟知之任何CDR測定方法鑑別。抗體CDR可鑑別為最初由Kabat等人界定之高變區。參見例如，Kabat等人, 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, NIH, Washington D.C。CDR之位置亦可鑑別為最初由Chothia及其他人描述之結構環結構。參見例如，Chothia等人, Nature 342:877-883, 1989。CDR鑑別之其他方法包括：「AbM定義」，其係Kabat與Chothia之間的折中方案且使用Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體(現為Accelrys®)導出；或基於觀測到之抗原接觸之CDR的「接觸定義」，其闡述於MacCallum等人, J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996中。在另一方法(在本文中稱為CDR之「構形定義」)中，CDR之位置可鑑別為向抗原結合貢獻焓之殘基。參見例如，Makabe等人, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008。其他CDR邊界定義可能不嚴格遵循上述方法之一，但仍然與Kabat CDR之至少一部分重疊，儘管其根據以下預測或實驗結果可能縮短或延長：特定殘基或殘基組或甚至全部CDR不顯著影響抗原結合。如本文所用，CDR可指由此項技術中已知之任何方法，包括方法之組合所定義之CDR。本文中所用之方法可利用根據此等方法中任一者所定義之CDR。對於任何含有超過一個CDR之給定實施例，CDR可根據Kabat定義、Chothia定義、擴展定義、AbM定義、接觸定義及/或構形定義中之任一者定義。
如本文所用，「單株抗體」或「mAb」或「Mab」係指實質上均質之抗體群，亦即除了可能少量存在之可能天然存在之突變，構成該群之抗體分子的胺基酸序列相同。相比之下，習知(多株)抗體製劑通常包括在可變域、尤其其CDR中具有不同胺基酸序列之多種不同抗體，其通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾語「單株」指示抗體之特徵為由實質上均質之抗體群獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生該抗體。舉例而言，待根據本發明使用之單株抗體可藉由首先由Kohler等人(Nature (1975) 256: 495)描述之融合瘤方法製成或可藉由重組DNA方法(參見例如美國專利案第4,816,567號)製成。「單株抗體」亦可使用例如Clackson等人(Nature 352: 624-628 (1991))及Marks等人(J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1991))中所述之技術與噬菌體抗體文庫分離。亦參見Presta (J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 (2005))。
「嵌合抗體」係指其中一部分重鏈及/或輕鏈與來源於特定物種(例如，人類)或屬於特定抗體類別或子類之抗體中之相應序列一致或同源，而該(等)鏈之其餘部分與來源於另一物種(例如，小鼠)或屬於另一抗體類別或子類之抗體中之相應序列一致或同源的抗體，以及該等抗體之片段，只要其展現所需生物活性即可。
「人類抗體」係指僅包含人類免疫球蛋白序列之抗體。若人類抗體產生於小鼠中、小鼠細胞中或來源於小鼠細胞之融合瘤中，則人類抗體可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地，「小鼠抗體」或「大鼠抗體」分別係指僅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列之抗體。
「人類化抗體」係指含有來自非人類(例如鼠類)抗體以及人類抗體之序列之抗體形式。該等抗體含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列。一般而言，人類化抗體將包含實質上全部至少一個且通常兩個可變域，其中全部或實質上全部高變環對應於非人類免疫球蛋白之高變環且全部或實質上全部FR區為人類免疫球蛋白序列之FR區。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常，人類免疫球蛋白之恆定區的至少一部分。當有必要區分人類化抗體與親本嚙齒動物抗體時，將字首「hum」、「hu」或「h」添加於抗體純系名稱中。嚙齒動物抗體之人類化形式通常將包含親本嚙齒動物抗體之相同CDR序列，不過可包括某些胺基酸取代以提高親和力、增加人類化抗體之穩定性或為了其他原因。
「經保守性修飾之變異體」或「保守性取代」係指用其他具有類似特徵(例如電荷、側鏈尺寸、疏水性/親水性、主鏈構形及剛性等)之胺基酸取代蛋白質中之胺基酸，使得該等變化通常可在不改變蛋白質之生物活性或其他所需特性(諸如抗原親和力及/或特異性)之情況下進行。熟習此項技術者認識到，通常，多肽之非必需區域中之單個胺基酸取代不會實質上改變生物活性(參見例如Watson等人, (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., 第224頁 (第4版))。此外，結構上或功能上相似之胺基酸之取代不大可能破壞生物活性。例示性保守性取代闡述於下表A中。 表 A. 例示性保守性胺基酸取代
原始殘基 保守性取代
Ala (A) Gly；Ser
Arg (R) Lys；His
Asn (N) Gln；His
Asp (D) Glu；Asn
Cys (C) Ser；Ala
Gln (Q) Asn
Glu (E) Asp；Gln
Gly (G) Ala
His (H) Asn；Gln
Ile (I) Leu；Val
Leu (L) Ile；Val
Lys (K) Arg；His
Met (M) Leu；Ile；Tyr
Phe (F) Tyr；Met；Leu
Pro (P) Ala
Ser (S) Thr
Thr (T) Ser
Trp (W) Tyr；Phe
Tyr (Y) Trp；Phe
Val (V) Ile；Leu
如本文所用，術語「PD-1抑制劑」係指特異性結合於PD-1且減少PD-1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-L1及/或PD-L2)之相互作用的分子。舉例而言，PD-1抑制劑包括抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、適體、融合蛋白及寡肽。在一個實施例中，PD-1抑制劑減少由或經由在經由PD-1信號傳導介導之T淋巴球上表現之細胞表面蛋白質介導之負共刺激信號，以使得功能異常T細胞之功能異常性降低。在一些實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。在一些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗(pembrolizumab；Keytruda®)、帕博利珠單抗之生物類似物、納武單抗(nivolumab；Opdivo®)、納武單抗之生物類似物、西米普利單抗(Libtayo®)、皮立珠單抗(pidilizumab)或1141PDCA-170。在一個實施例中，PD-1抑制劑為選自納武單抗、帕博利珠單抗、薩桑利單抗(sasanlimab)、納武單抗之生物類似物、帕博利珠單抗之生物類似物及薩桑利單抗之生物類似物的抗PD-1抗體。在一個實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗或其生物類似物。在一個實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗或其生物類似物。在一個實施例中，PD-1抑制劑為薩桑利單抗或其生物類似物。
如本文所述之抗PD-1抗體亦可為納武單抗之抗原結合抗體片段或其生物類似物；或帕博利珠單抗之抗原結合抗體片段或其生物類似物；或薩桑利單抗(亦稱為RN888)之抗原結合抗體片段或其生物類似物。在一些實施例中，抗PD-1抗體可為納武單抗之生物類似物；或帕博利珠單抗之生物類似物；或薩桑利單抗之生物類似物。
下表B提供用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之例示性PD-1抑制劑之胺基酸序列之清單。對於mAb7及mAb15，CDR加下劃線。mAB7亦稱為RN888或PF-6801591。mAb7 (亦稱為RN888)及mAb15係揭示於國際專利公開案第WO2016/092419號中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 表 B
納武單抗，MDX1106，全長重鏈 根據WO 2006/121168 QVQLVESGGGWQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVrWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTTYTCNVDHKPSNTKVDRVESYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSQEDPEVQFNWYYDGVEVHNATKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEKNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 1)
納武單抗，MDX1106，全長輕鏈 根據WO 2006/121168 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIRTVAAPSVFIFPPSDEQLSGTASVVCLLNNFYPREAVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT SFNRGEC (SEQ ID NO: 2)
帕博利珠單抗，MK3475，全長重鏈 根據WO 2009/114335 QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 3)
帕博利珠單抗，MK3475，全長輕鏈 根據WO 2009/114335 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVT KSFNRGEC (SEQ ID NO: 4)
mAb1輕鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSGNQKNF LTWYQQKPGQPPKLLIY WTSTRESGVPDRFSGSGSGT DFTLTISSLQAEDVAVYYC QNDYFYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 5)
mAb1重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEQMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LLTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 6)
mAb2輕鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIY WTSYRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QNDYFYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 7)
mAb2重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LLTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 8)
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mAb3重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LLTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10)
mAb4輕鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSTNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIY WTSTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QNDYFYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 11)
mAb4重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LLTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12)
mAb5輕鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) DIVTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIY WTSTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QNDYFYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 13)
mAb5重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVWSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LSTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14)
mAb6輕鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIY WTSYRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QNDYFYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 15)
mAb6重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEQMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LSTGTFAYWGQGTLCTVSS (SEQ ID NO: 16)
mAb7(也稱為RN888)或mAb15全長重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LSTGTFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 17)
mAb7或mAb 15全長重鏈，無C-末端離胺酸 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LSTGTFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO: 18)
mAb7全長輕鏈 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIY WTSYRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQ NDYFYPHTFGGGTKVEIKRGTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 19)
mAb7輕鏈可變區 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LSTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 20)
mAB7及mAB15重鏈可變區 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIWPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LLTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 21)
mAb8輕鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) DIVTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSTNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIY WTSTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QNDYFYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 22)
mAb8重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LSTGTFAYWGQTLVTVSS (SEQ ID NO: 23)
mAb9輕鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSGNQKNF LTWYQQKPGQPPKLLIY WTSTRESGVPDRFSGSGSGT DFTLTISSLQAEDVAVYYC QNDYFYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 24)
mAb9重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIYPGSSITNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LTTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 25)
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mAb14重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIWPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LLTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 35)
mAb15輕鏈可變區 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIY WTSYRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQ NDYFYPHTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 36)
mAb16輕鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSLWDSTNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIY WTSTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QNDYFYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 37)
mAb16重鏈可變域，其中CDR呈粗體(根據WO 16/92419) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYWINWVRQAPGQGLEWMG NIWPGSSLTNYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR LLTGTFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 38)
AMP224，無信號序列 根據WO 2010/027827及WO 2011/066342 LFTVTVPKELYIIEHGSNVTLECNFDTGSHVNLGAITASLQKVENDTSPHRERATLLEEQLPLGKASFHIPQVQVRDEGQYQCIIIYGVA WDYKYLTLKVKASYRKINTHILKVPETDEVELTCQATGYPLAEVSWPNVSVPANTSHSRTPEGLYQVTSVLRLKPPPGRNFSCVFWNTHVRELTLASIDLQSQMEPRTHPTWEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 39)
抗PD-1抗體之其他實例包括CT-011 (皮立珠單抗，其描述於WO 09/101611中)、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810、BGB-108及BGB-A317，或此等抗體中之任一者之生物類似物。
在一些實施例中，PD-1抑制劑可為融合蛋白(例如免疫黏附素，例如AMP-224，亦稱為B7-DCIg，其描述於WO 10/027827及WO 11/066342中)。舉例而言，免疫黏附素可包括與抗體恆定區(例如免疫球蛋白(例如人類免疫球蛋白)序列之Fc區)融合之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分。 在一些實施例中，PD-1抑制劑可為適體。作為適體之PD-1抑制劑之非限制性實例描述於例如US 2017/0218369中。作為PD-1抑制劑之適體之其他實例描述於Prodeus等人, Mol. Ther. Nucleic Acids4:e237, 2015；Wang等人, doi: 10.1016/j.biochi.2017.09.006 Biochimie。舉例而言，作為適體之PD-1抑制劑可包括以下中之一者之序列：GCTACTGTACATCACGCCTCTCCCC (SEQ ID NO: 40)；CTACTGTACATCACGCCTCTCCCC (SEQ ID NO: 41)；GTACAGTTCCCGTCCCTGCACTACA (SEQ ID NO: 42)或GTACAGTTCCCGTCCTGCACTACA (SEQ ID NO: 43)。
如本文所用，術語「PD-L1抑制劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之任一或多者(諸如PD-1、B7-1)之相互相用引起的信號轉導。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為抑制PD-L1與其結合搭配物結合的分子。在一具體態樣中，PD-L1抑制劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1結合。在一些實施例中，PD-L1抑制劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之一或多者(諸如PD-1、B7-1)之相互相用引起的信號轉導之分子。在一個實施例中，PD-L1抑制劑減少由或經由在經由PD-L1信號傳導介導之T淋巴球上表現之細胞表面蛋白質介導之負共刺激信號，以使得功能異常T細胞之非功能異常性降低。
如本文所用，抗人類PD-L1抗體係指與成熟人類PD-L1特異性結合之抗體。成熟人類PD-L1分子係由以下序列之胺基酸19至290組成：MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET (SEQ ID NO: 44)。
在一些實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab；Tecentriq®)或其生物類似物；或德瓦魯單抗(durvalumab；Imfinzi™)或其生物類似物。
「生物類似物」意謂與參考抗體(例如，納武單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗或德瓦魯單抗)相比，具有相同一級胺基酸序列且視情況與參考抗體(例如，不同糖型)相比，可能具有轉譯後修飾(例如，糖基化及/或磷酸化)之可偵測差異的抗體或抗原結合片段。
在一些實施例中，生物類似物為具有與參考抗體(例如，納武單抗或帕博利珠單抗)相比，具有相同一級胺基酸序列之輕鏈，及與參考抗體相比，具有相同一級胺基酸序列之重鏈的抗體或其抗原結合片段。在一些實例中，生物類似物為具有包括與參考抗體(例如納武單抗或帕博利珠單抗)相同的輕鏈可變域序列之輕鏈，及包括與參考抗體相同的重鏈可變域序列之重鏈的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，生物類似物可具有與參考抗體(例如納武單抗或帕博利珠單抗)相比類似的糖基化模式。在其他實施例中，生物類似物可具有與參考抗體(例如納武單抗或帕博利珠單抗)相比不同的糖基化模式。
如本文所用，術語「癌症」係指哺乳動物中通常以不受調控之細胞生長為特徵之生理病狀。在本文所揭示之任一種方法之一個實施例中，癌症為TAM相關癌症。在本文所揭示之任一種方法之一個實施例中，癌症為c-Met相關癌症。
在一個實施例中，癌症為TAM相關癌症。如本文所用，術語「TAM相關癌症」係指與一或多種TAM激酶在癌細胞或免疫細胞中之表現及/或活性相關或存在其表現及/或活性增加(例如相較於對照物，例如非癌變組織或細胞，或者來自未患癌症之對照個體的相應組織或者細胞)的癌症。TAM相關癌症之非限制性實例係描述於本文中。在一些實施例中，TAM相關癌症為存在染色體易位的癌症，該染色體易位引起TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如TMEM87B之胺基酸1-55以及MERTK之胺基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白的表現。引起TMEM87B-MERTK融合蛋白之表現之例示性染色體易位的描述提供於Shaver等人( Cancer Res .76(16):4850-4860, 2016)中。引起AXL-MBIP融合蛋白之表現之例示性染色體易位的描述提供於Seo等人( Genome Res .22:2109-2119, 2012)中。TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白之染色體易位或所引起的表現可使用原位雜交(例如螢光原位雜交(FISH))偵測。引起TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP表現的染色體易位可藉由對由個體獲得之樣本(例如由個體獲得之血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、支氣管肺泡灌洗液、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水或腫瘤活組織切片)進行DNA定序來偵測。可用於DNA定序之例示性方法在此項技術中已知且包括例如下一代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR及微陣列分析。此項技術中已知可用於偵測染色體易位之其他方法，該等染色體易位引起TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白之表現或TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白之表現。
受體酪胺酸激酶(RTK)為細胞表面蛋白質，其將來自細胞外環境之信號傳輸至細胞質及細胞核以調控細胞事件，諸如存活、生長、增殖、分化、黏附及遷移。所有RTK含有細胞外配位體結合域及細胞質蛋白質酪胺酸激酶域。配位體結合引起RTK二聚，從而觸發細胞質激酶活化且啟動下游信號轉導路徑。RTK可以基於其序列相似性而歸入不同亞家族。
TAM受體酪胺酸激酶(TYRO3、AXL (亦稱為UFO)及MER)為一類新出現的先天性免疫檢查點，其參與抗腫瘤免疫之關鍵步驟(Akalu, T等人, Immunological Reviews 2017; 276:165-177)。TAM激酶的特徵為細胞外配位體結合域係由兩個免疫球蛋白樣域及兩個纖維結合蛋白III型域組成。已鑑別出TAM激酶存在兩種配位體：生長阻滯特異性6 (GAS6)及蛋白質S (ProS)。GAS6可結合於且活化所有三種TAM激酶，而ProS為MER及TYRO3之配位體(Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785)。
TAM激酶異位表現或者過度表現於多種癌症中，包含乳房、結腸、腎臟、皮膚、肺臟、肝臟、腦、卵巢、前列腺及甲狀腺的惡性疾病(Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；及Linger 等人, 2008, Oncogene 32, 3420-3431)，且在腫瘤初發及維持方面起重要作用。當活化時，AXL及MER可以調節腫瘤細胞存活、增殖、遷移及侵入、血管生成以及腫瘤-宿主相互作用(Schoumacher, M.等人, Curr. Oncol. Rep. 2017; 19(3);19)。相應地，阻斷TAM信號傳導可促進適應性免疫與補體T細胞檢查點阻斷的銜接(Akalu, T等人, Immunological Reviews 2017; 276:165-177)。因此，TAM抑制表示一種靶向另一類致癌RTK之有吸引力的方法(Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；及Linger等人, 2008, Oncogene 32, 3420-3431)。
AXL最初作為慢性骨髓性白血病患者DNA的轉型基因而得以鑑別(O'Bryan等人, 1991, Molecular and Cellular Biology 11, 5016-5031)。GAS6結合於AXL且誘導AXL酪胺酸激酶隨後發生自體磷酸化及活化。AXL活化若干個下游信號傳導路徑，包括PI3K-AKT、RAF-MAPK、PLC-PKC (Feneyrolles等人, 2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148；Linger等人, 2008, Oncogene 32, 3420-3431)。AXL蛋白質之過度表現或過度活化已與多種致瘤過程的促進相關。高AXL表現量已與不同癌症之不良預後相關，諸如多形性神經膠母細胞瘤(Hutterer, M.等人, Clin. CanerRes. 2008, 14, 130-138)、乳癌(Wang,X., CancerRes. 2013, 73, 6516-6525)、肺癌(Niederst, M.等人,  Sci. Signaling, 2013, 6,Re6)、骨肉瘤(Han, J., Biochem. Biophys.Res. Commun. 2013, 435, 493-500)及急性骨髓白血病(Ben-Batalla, L.等人, Blood 2013, 122, 2443-2452)。AXL在包括肺癌、前列腺癌、結腸癌、乳癌、黑素瘤及腎細胞癌之多種惡性疾病中過度表現或擴增(Linger等人, 2008, Oncogene 32, 3420-3431)，且AXL之過度表現與不良預後相關(Linger等人, 2008, Oncogene 32, 3420-3431)。AXL活化促進癌細胞存活、增殖、血管生成、癌轉移以及對化學療法及靶向療法的抗性。AXL基因表現阻斷或AXL抗體可以活體外抑制乳癌以及NSCLC癌症遷移，且阻斷異種移植腫瘤模型之腫瘤生長(Li等人, 2009, Oncogene 28, 3442-3455)。在胰臟癌細胞中，抑制AXL使細胞增殖及存活減少(Koorstra等人, 2009, Cancer Biology & Therapy 8, 618-626)。在前列腺癌中，AXL抑制使細胞遷移、侵入及增殖減少(Tai等人, 2008, Oncogene 27, 4044-4055)。在三陰性乳癌中，患者通常呈現顯著的臨床挑戰，係因為其由於明顯缺乏RTK活化而對多種靶向癌症療法無反應。然而，三陰性乳癌患者對紫杉烷類化學療法展現一些反應且研究已提出，抗有絲分裂藥物(例如多西他賽(docetaxel))與AXL抑制劑之組合使癌細胞對抗有絲分裂藥物敏感，且AXL與抗有絲分裂藥物之組合在此疾病背景中可為適當的組合療法(Wilson等人, Cancer Res. 2014, 74(20), 5878-5890)。
TAM激酶可藉由至少三種機制導致治療抗性：腫瘤細胞中固有的存活信號傳導、對於已經致癌基因靶向藥劑治療的腫瘤而言誘導TAM激酶係一種逃避機制，及腫瘤微環境中之免疫抑制(Graham等人, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 769-785)。
發現TAM激酶促進白血病細胞及實體腫瘤細胞對細胞毒性化學療法的抗性(化學抗性) (Graham等人, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 769-785)。發現異位表現MER之轉殖基因淋巴球對地塞米松(dexamethasone)的抗性大於野生型淋巴球(Keating, A.K.等人, Oncogene, 2006, 25, 6092-6100)，且GAS6刺激B-ALL細胞使對阿糖胞苷之抗性增加(Shiozawa, Y.等人,  Neoplasia, 2010, 12, 116-127)。在已經細胞毒性化學療法治療之急性骨髓白血病(AML)細胞中誘導AXL，且其介導化學抗性增加(Hong, C.C.等人, Cancer Lett., 2008, 268, 314-324)。對化學療法具抗性之慢性骨髓白血病(CML)細胞株中的AXL水準上調，且shRNA介導阻斷AXL基因表現使CML細胞及異種移植模型之化學敏感性增加(Zhao, Y.等人, Cancer Invest. 2012, 30, 287-294)。類似地，shRNA介導阻斷MER基因表現使B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)及T譜系急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)細胞對一系列化學療法敏感(Linger, R.M.等人, Blood, 2013, 122, 1599-1609；Brandao, L.N.等人,  Blood Cancer J., 2013, 3, e101)。在實體腫瘤(諸如非小細胞肺癌、胰管腺癌、星形細胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性神經膠母細胞瘤)中，AXL或MER的過度表現促進化學抗性，且shRNA介導之抑制使細胞對細胞毒性化學療法之治療敏感(Linger, R.N.等人, Oncogene, 2013, 32, 3420-3431；Song, X.等人, Cancer, 2011, 117, 734-743；Keating, A.K.等人, Mol. Cancer Ther. 2010, 9, 1298-1307；Lay, J.D.等人, Cancer Res. 2007, 67, 3878-3887；Zhao, Y.等人, Cancer Invest, 2012, 30, 287-294；Macleod, K., Cancer Res. 2005, 65, 6789-6800；Zhu, S.等人, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, 106, 17025-17030；Wang, Y.等人, Oncogene 2013, 32, 872-882)。
與化學抗性相比，TAM激酶之後天抗性之實例當前限於AXL。AXL在伊馬替尼抗性CML及胃腸基質腫瘤(GIST)細胞株以及腫瘤樣本中上調(Mahadevan, D.等人, Oncogene, 2007, 26, 3909-3919；Dufies, M.等人, Oncotarget 2011, 2, 874-885; Gioia, R., 等人，Blood, 2011, 118, 2211-2221)，且siRNA介導阻斷AXL基因表現使伊馬替尼(imatinib)對抗性細胞株之敏感性恢復(Dufies, M.等人)。類似地，在拉帕替尼(lapatinib)抗性HER2 (亦稱為ERBB2)陽性乳癌細胞株中誘導AXL，且AXL抑制使拉帕替尼敏感性恢復(Liu, L.等人, Cancer Res. 2009, 69, 6871-6878)。AXL已與三陰性乳癌(Meyer, A.S.等人, Sci. Signal 2013, 6, ra66)、大腸直腸癌(Brand等人, Cancer Res. 2014, 74:5152-5164)、頭頸癌(Kiles, K.M等人, Mol. Cancer Ther. 2013, 12, 2541-2558)細胞株及非小細胞肺癌(Zhang, Nat. Genet. 2013, 44(8), 852-860)對表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制劑(例如拉帕替尼與埃羅替尼(erlotinib))及治療抗體(例如西妥昔單抗(cetuximab))的後天抗性有關。AXL亦與對靶向其他激酶之抑制劑之後天抗性相關，其他激酶包括頭頸及食道鱗狀細胞癌(Elkabets等人, Cancer Cell 2015, 27:533-546)中之PI3Kα抑制劑，諸如艾培昔布(alpelisib) (BYL719)、三陰性乳癌細胞株及黑素瘤細胞株(Miller等人, Cancer Discovery 2016, 6:382-39)中之MEK抑制劑(例如，U0126 (1,4-二胺基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰胺基苯基巰基)丁二烯)及PD 325901 (1,4-二胺基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰胺基苯基巰基)丁二烯)、纖維母細胞生長因子(FGFR) (Ware, K.E., Oncogenesis 2013, 2, e39)、退行性淋巴瘤激酶(ALK) (Kim, h.R.等人, Mol. Oncol. 2013, 7, 1093-1102)及類胰島素生長因子1受體(IGF1R) (Huang, R., Cancer Res. 2010, 70, 7221-7231)，且已表明AXL抑制克服或延遲對此等抑制劑之抗性。AXL在對EGFR酪胺酸激酶抑制劑(埃羅替尼)及抗體藥物(西妥昔單抗)具抗性的NSCLC細胞株及異種移植物中上調(Brad, T.M.等人, Cancer Res. 2014, 74, 5152-5164；Zhang, Z.等人, Nature Genet. 2012, 44, 852-860)，並且在對EGFR抑制劑埃羅替尼產生抗性之後，自患有NSCLC的患者取得之匹配腫瘤樣本的20%中誘導AXL。
關於MER與AXL雙重抑制劑，MER與AXL在阻止或終止固有免疫介導性發炎及自然殺手(NK)細胞反應方面的正常作用在腫瘤微環境中被破壞。MER與AXL減少NK細胞抗腫瘤活性，使得轉移增加。
MER最初作為來自類淋巴母細胞表現文庫之磷酸化蛋白質而得以鑑別(Graham等人, 1995, Oncogene 10, 2349-2359)。GAS6與ProS兩者均可結合於MER且誘導MER激酶發生磷酸化及活化(Lew等人, 2014. eLife, 3 :e03385)。如同AXL，MER活化亦傳達下游信號傳導路徑，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK (Linger等人, 2008, Oncogene 32, 3420-3431)。MER過度表現於多種癌症中，包含多發性骨髓瘤、胃、前列腺、乳房、黑素瘤及橫紋肌肉瘤(Linger等人, 2008, Oncogene 32, 3420-3431)。阻斷MER基因表現在活體外及在異種移植模型中抑制多發性骨髓瘤細胞生長(Waizenegger等人, 2014, Leukemia, 1-9)。在急性骨髓白血病中，阻斷MER基因表現誘導細胞凋亡，減少群落形成，且增加小鼠模型之存活(Lee-Sherick等人, 2013, Oncogene 32, 5359-5368)。MER抑制增加細胞凋亡，減少群落形成，增加化學敏感性，且減少NSCLC腫瘤生長(Linger等人, 2013, Oncogene 32, 3420-3431)。觀測到阻斷MER基因表現對黑素瘤(Schlegel等人, 2013)及神經膠母細胞瘤(Wang等人, 2013, Oncogene 32, 872-882)存在類似的作用。
TYRO3最初經由PCR類選殖研究得以鑑別(Lai及Lemke, 1991, Neuron 6, 691-704)。配位體GAS6與ProS兩者均可結合於且活化Tyro3。TYRO3在癌症生長及增殖方面亦起作用。TYRO3過度表現於黑素瘤細胞中，且阻斷TYRO3基因表現誘導此等細胞發生細胞凋亡(Demarest等人, 2013, Biochemistry 52, 3102-3118)。
TAM激酶已經作為潛在的免疫腫瘤學目標出現。在癌症患者中觀測到的對免疫檢查點阻斷的持久臨床反應明顯地表明免疫系統在腫瘤起始及維持方面起關鍵作用。癌細胞的基因突變可以提供不同抗原集合，以便免疫細胞可利用其將腫瘤細胞與其正常對應物區分開來。然而，癌細胞已演變出多種機制來躲避宿主免疫監視。實際上，人類癌症的一種標誌係其能夠避免免疫摧毀。癌細胞可以藉由促進M2腫瘤相關巨噬細胞、骨髓源抑制細胞(MDSC)及調控T細胞的形成來誘導免疫抑制性微環境。癌細胞亦可產生高水準的免疫檢查點蛋白，諸如PD-L1，以誘導T細胞惰能或耗竭。現明確的是，腫瘤指派某些免疫檢查點路徑作為免疫抗性之主要機制(Pardoll, 2012, Cancer 12, 252-264)。利用抗體拮抗T細胞功能之此等負調控因子已在多種惡性疾病(包括晚期黑素瘤、非小細胞肺癌及膀胱癌)的臨床試驗中展示驚人的功效。雖然此等療法已展示令人鼓舞的結果，但並非所有患者皆建立了抗腫瘤反應，表明其他免疫抑制路徑亦可具有重要作用。
TAM激酶已展示可充當腫瘤環境中之免疫活化檢查點。所有TAM激酶皆表現於NK細胞中，並且TAM激酶抑制NK細胞的抗腫瘤活性。LDC1267 (小分子TAM激酶抑制劑)活化NK細胞，且阻斷具有不同組織學之腫瘤模型的轉移(Paolino等人, 2014, Nature 507, 508-512)。另外，MER激酶經由免疫抑制細胞介素(諸如ILIO及IL4)的分泌增加及免疫活化細胞介素(諸如IL12)的產生減少來減小腫瘤相關巨噬細胞之活性(Cook等人, 2013, The Journal of Clinical Investigation 123, 3231-3242)。MER抑制已展示可逆轉此效應。因此，MER基因剔除小鼠對PyVmT腫瘤形成具抗性(Cook等人, 2013, Journal of Clinical Investigation 123, 3231-3242)。基因剔除小鼠研究亦支援TAM激酶在免疫反應中的作用。TAM三基因剔除小鼠(TKO)為存活的。然而，此等小鼠顯示自體免疫疾病之病徵，包括脾臟及淋巴結腫大、自體抗體產生、腳掌及關節腫脹、皮膚病變及全身性紅斑狼瘡(Lu及Lemke, 2001, Science 293, 306-311)。此與已批准之免疫腫瘤學目標(諸如CTLA4及PD-1)的基因剔除表型一致。CTLA-4與PD-1基因剔除小鼠均展示自體免疫疾病之病徵，且此等小鼠在出生之後的幾週內死亡(Chambers等人, 1997, Immunity 7, 885-895；及Nishimura等人, 2001, Science 291, 319-322)。因此，單獨或與其他免疫療法組合抑制TAM激酶可以增加免疫系統產生針對癌症之治療有益免疫反應的能力。
在本文所揭示之任一種方法之一個實施例中，癌症為c-Met相關癌症。MET受體酪胺酸激酶(例如c-Met)控制癌細胞之生長、侵入及轉移。c-Met在人類癌症中藉由多種不同分子機制活化(參見例如Zhang等人, Carcinogenesis 4:345-355, 2016)。舉例而言，c-Met相關疾病或病狀(例如c-Met相關癌症)包括：(i)改變c-Met激酶序列且增加c-Met激酶活性之突變；(ii)控制c-Met表現之調控序列或使得c-Met表現增加的c-Met表現調節因子中的突變；(iii)改變c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加的突變(例如MET基因中引起外顯子14在mRNA剪接期間跳讀的突變，從而引起哺乳動物細胞中之c-Met水準增加)；(iv) MET基因甲基化(參見例如Nones等人, Int. J. Cancer 135:1110-8, 2014)；(v)使存在於外顯子2與外顯子3之間的MET內含子中的長穿插核元件(L1)甲基化(Weber等人, Oncogene 29:5775-5784, 2010)；(vi) MET基因擴增；或(vii)同時表現受體與配位體，引起癌細胞之自分泌刺激(Birchmeier等人, Nat.Rev. Mol. Cell. Biol .4:915-925, 2003)。
MET基因中改變c-Met激酶序列且增加c-Met激酶活性(例如相較於野生型c-Met激酶)的例示性突變包括(但不限於)表D中列舉的彼等突變。 表 D. MET 基因中改變 c-Met 激酶序列且增加 c-Met 激酶活性之突變的例示性清單
MET同功型1 突變 MET同功型2突變 參考文獻
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M1250T M1268T Bardelli等人, Proc. Natl. Acad. Sci.95: 14379-14383, 2002
改變c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加(相較於野生型c-Met激酶)的例示性突變包括(但不限於)表E中所列之促進MET外顯子14在mRNA剪接期間跳讀的突變。經預測在mRNA剪接期間促進MET外顯子14跳讀之其他例示性突變包括(但不限於) Frampton等人，Cancer Discovery 5(8):850-9, 2015；及Heist等人，Oncologist 21(4):481-6, 2016中揭示之彼等突變。E3泛素-蛋白質連接酶CBL之高效募集需要外顯子14所編碼之c-Met蛋白質的一部分，最顯著的係DpYR基元中之Y1003，該連接酶靶向MET以便泛素介導降解(Lee等人，J. Biol. Chem. 269:19457-61, 1994；Lee等人，Exp. Mol. Med. 38:565-73, 2006；Lee等人，Oncogene 33:34-43, 2014)。MET外顯子14在mRNA剪接時跳讀使得c-Met激酶維持閱讀框架並且證明在HGF刺激後，c-Met蛋白質穩定性增加且信號傳導延長，導致致癌潛在性增加(Peschard等人，Mol. Cell. 8:995-1004, 2001；Abella等人，Mol. Cell. Biol. 25:9632-45, 2005)。改變c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加之其他例示性突變包括(但不限於) Y1003處的胺基酸取代(例如Y1003F胺基酸取代) (Peschard等人，Mol. Cell. 8:995-1004, 2001)。 表 E. 使 MET 外顯子 14 跳讀之突變之例示性清單
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在一些實施例中，本文所述之方法適用於治療腫瘤以及癌症(例如TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症)。所治療的TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症可為原發腫瘤或轉移腫瘤。在一個態樣中，本文所述之方法用於治療實體TAM相關腫瘤，例如黑素瘤、肺癌(包括肺腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、細支氣管肺泡癌、支氣管癌、非小細胞癌、小細胞癌、間皮瘤)；乳癌(包括腺管癌、小葉癌、發炎性乳癌、透明細胞癌、黏液性癌瘤、漿膜腔乳癌)；大腸直腸癌(結腸癌、直腸癌、大腸直腸腺癌)；肛門癌；胰臟癌(包括胰臟腺癌、胰島細胞癌、神經內分泌腫瘤)；前列腺癌；前列腺腺癌；泌尿道癌；卵巢癌或癌瘤(卵巢上皮癌或表面上皮基質腫瘤，包括漿液性腫瘤、子宮內膜樣腫瘤及黏液囊腺癌)；肝臟及膽管癌瘤(包括肝細胞癌、膽管癌、血管瘤)；食道癌或癌症(包括食道腺癌及鱗狀細胞癌)；口腔及口咽鱗狀細胞癌；唾液腺腺樣囊性癌：膀胱癌；膀胱癌瘤；子宮癌瘤(包括子宮內膜癌或子宮內膜腺癌、眼部、子宮漿液性乳頭狀癌瘤、子宮透明細胞癌、子宮肉瘤及平滑肌肉瘤、混合苗勒氏管腫瘤(mixed Mullerian tumor))；神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤及腦部之其他腫瘤；腎臟癌(包括腎癌(renal cancer)、腎細胞癌、透明細胞癌、威爾姆斯腫瘤(Wilms' tumor))；垂體腺瘤；頭頸癌(包括鱗狀細胞癌)；胃癌(胃癌(gastric cancer)、胃腺癌、胃腸基質腫瘤(GIST))；睪丸癌；生殖細胞腫瘤；神經內分泌腫瘤；宮頸癌；胃腸道、乳房及其他器官之類癌；印戒細胞癌；間葉細胞腫瘤，包括肉瘤(例如卡堡氏肉瘤)、纖維肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮瘤、假血管瘤樣基質增生、肌纖維母細胞瘤、纖維瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、顆粒細胞瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、皮膚(例如，鱗狀細胞瘤)，包括黑素瘤、宮頸、視網膜母細胞瘤、頭頸癌、胰臟、腦部、甲狀腺、睪丸、腎、膀胱、軟組織、腎上腺、尿道、陽莖癌、黏液肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴管肉瘤、間皮瘤、鱗狀細胞癌；表皮樣癌瘤、惡性皮膚附件腫瘤、腺癌、肝癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、膽管癌、移行細胞癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎細胞癌、退行性神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、副甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、支氣管類癌、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞癌瘤、惡性類癌、惡性副神經節瘤、黑素瘤、梅克爾細胞贅瘤、葉狀囊肉瘤、唾液癌、胸腺癌及陰道癌以及其他。
如本文所述之方法亦可適用於治療淋巴瘤或淋巴球性或骨髓細胞性增殖病症或異常(例如，TAM相關淋巴瘤或淋巴球性或骨髓細胞性增殖病症或異常)。舉例而言，TAM相關癌症可為霍奇金氏淋巴瘤或非霍金氏淋巴瘤。舉例而言，個體可罹患TAM相關的非霍奇金氏淋巴瘤，諸如(但不限於) AIDS相關淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤；血管免疫母細胞淋巴瘤；母細胞性N細胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's Lymphoma)：伯基特樣淋巴瘤(小無裂細胞淋巴瘤)；慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤：皮膚T細胞淋巴瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；腸病型T細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤；淋巴母細胞性淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤；鼻T細胞淋巴瘤；小兒淋巴瘤；周邊T細胞淋巴瘤；原發中樞神經系統淋巴瘤；T細胞白血病；轉型淋巴瘤；治療相關T細胞淋巴瘤；或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。
如本文所述之方法亦可適用於治療TAM相關的霍奇金氏淋巴瘤，諸如(但不限於)：節狀硬化症經典霍奇金氏淋巴瘤(CHL)；混合細胞性CHL；淋巴球耗乏型CHL；富淋巴球型CHL；淋巴球主導型霍奇金氏淋巴瘤；或節狀淋巴球主導型HL。
在一個實施例中，如本文所述之方法可適用於治療罹患特定的TAM相關T細胞、B細胞或NK細胞類淋巴瘤、增生性病症或異常之患者。舉例而言，患者可罹患與特定TAM相關的T細胞或NK細胞淋巴瘤，例如(但不限於)：周邊T細胞淋巴瘤，例如周邊T細胞淋巴瘤及未另指定之周邊T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；退行性大細胞淋巴瘤，例如退行性淋巴瘤激酶(ALK)陽性。ALK陰性退行性大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤或原發皮膚退行性大細胞淋巴瘤；血管免疫母細胞淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤，例如蕈樣黴菌病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、原發皮膚退行性大細胞淋巴瘤、原發皮膚CD30+ T細胞淋巴增殖性病症；原發皮膚侵襲性表皮鬆解CD8+細胞毒性T細胞淋巴瘤；原發皮膚γ-δ T細胞淋巴瘤；原發皮膚小/中CD4+ T細胞淋巴瘤，及淋巴瘤樣丘疹病；成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母細胞性NK細胞淋巴瘤：腸病型T細胞淋巴瘤；肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤；淋巴母細胞性淋巴瘤；鼻NK/T細胞淋巴瘤；治療相關T細胞淋巴瘤；例如在實體器官或骨髓移植之後出現的淋巴瘤；T細胞前淋巴球白血病；T細胞大顆粒淋巴球性白血病；NK細胞之慢性淋巴增生病症；侵襲性NK細胞白血病；幼年期全身EBV+ T細胞淋巴增生疾病(與慢性活動性EBV感染相關)；牛痘樣水皰病樣淋巴瘤；成人T細胞白血病/淋巴瘤；腸病相關T細胞淋巴瘤；肝脾T細胞淋巴瘤；或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。
在一個實施例中，如本文所述之方法可以適用於治療罹患與特定TAM相關的B細胞淋巴瘤或增殖性病症之患者，諸如(但不限於)：多發性骨髓瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)；小細胞淋巴球性淋巴瘤；套細胞淋巴瘤(MCL)；伯基特淋巴瘤；縱隔型B細胞淋巴瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)；脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)；血管內大B細胞淋巴瘤；原發滲出性淋巴瘤；或淋巴瘤樣肉芽腫；慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤；B細胞前淋巴球白血病；毛細胞白血病；不可分類的脾淋巴瘤/白血病；脾臟彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤；毛細胞白血病變異型；淋巴漿細胞淋巴瘤；重鏈疾病，例如α重鏈疾病、γ重鏈疾病、μ重鏈疾病；漿細胞骨髓瘤；骨骼的孤立性漿細胞瘤；骨外漿細胞瘤；原發皮膚濾泡中心淋巴瘤；富含細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤；與慢性炎症相關之DLBCL；老年人的埃-巴二氏病毒(EBV)+ DLBCL；原發縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤；腿型原發皮膚DLBCL；ALK+大B細胞淋巴瘤；漿母細胞淋巴瘤；HHV8相關多中心產生的大B細胞淋巴瘤；卡斯特萊曼疾病(Castleman disease)；不可分類的B細胞淋巴瘤，其特徵介於彌漫性大B細胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤中間；不可分類的B細胞淋巴瘤，其特徵介於彌漫性大B細胞淋巴瘤與經典霍奇金氏淋巴瘤中間；節狀硬化症經典霍奇金氏淋巴瘤；富淋巴球經典霍奇金氏淋巴瘤；混合細胞性經典霍奇金氏淋巴瘤；或淋巴球耗乏型經典霍奇金氏淋巴瘤。
在一個實施例中，如本文所述之方法可適用於治療罹患TAM相關白血病之患者。舉例而言，個體可罹患淋巴球性或骨髓性來源之急性或慢性TAM相關白血病，諸如(但不限於)：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；急性骨髓白血病(AML)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)；毛細胞白血病(HCL)；急性前髓細胞性白血病(AML亞型)；T細胞前淋巴球白血病(TPLL)；大顆粒淋巴球性白血病；或成人T細胞慢性白血病；大顆粒淋巴球性白血病(LGL)。在一個實施例中，患者罹患急性骨髓白血病，例如未分化AML (MO)；骨髓母細胞白血病(ML；伴有/不伴有最小細胞成熟)；骨髓母細胞性白血病(M2；伴有細胞成熟)；前髓細胞性白血病(M3或者M3變異型[M3V])；骨髓單核球性白血病(M4或者M4變異型，伴有嗜酸性球增多症[M4E])；單核球性白血病(M5)；紅白血病(M6)；或巨核母細胞白血病(M7)。
在一個實施例中，本文所述之化合物及方法適用於治療患者之TAM相關癌症，其中該癌症過度表現AXL、MER或TYRO3或其組合，例如相較於對照非癌變組織或對照細胞(例如來自同一或不同個體)。在一個實施例中，癌症過度表現AXL。在一個實施例中，癌症過表現MER。在一替代實施例中，癌症異位表現MER。在一個實施例中，TAM相關癌症為乳癌、結腸癌、腎癌、皮膚癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、肝癌、胃癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、甲狀腺惡性疾病、橫紋肌肉瘤、黑素瘤、急性骨髓白血病、T細胞急性淋巴白血病、B細胞急性淋巴白血病、神經鞘瘤及套細胞淋巴瘤。
在一個實施例中，TAM相關癌症係選自乳癌、結腸癌、腎癌、皮膚癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、肝癌、胃癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、甲狀腺惡性疾病、橫紋肌肉瘤及黑素瘤。
在一個實施例中，TAM相關癌症選自白血病(包括急性骨髓白血病及慢性骨髓白血病、B細胞骨髓白血病(B-CLL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病、紅血球系白血病及T-譜系急性淋巴母細胞白血病)、非小細胞肺癌、胰管腺癌、星形細胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性膠質母細胞瘤。
在一個實施例中，TAM相關癌症選自慢性骨髓白血病、胃腸基質腫瘤(GIST)、乳癌(例如HER2陽性乳癌及三陰性乳癌)、頭頸癌及非小細胞肺癌。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係過度表現TAM激酶之癌症，例如相較於同一患者或不同個體中之非癌變組織或細胞。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係異位表現TAM激酶之癌症。
如本文所用，術語「異位表現」係指其中基因通常不表現之細胞類型、組織類型或發育階段中之異常基因表現。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係過度表現或異位表現TYRO3蛋白質之癌症。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症在編碼TYRO3之基因中具有一個或多個點突變，該一或多個點突變引起包括一個或多個胺基酸取代之TYRO3之表現。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症具有染色體易位，該染色體易位引起包括TYRO3激酶域與融合搭配物之融合蛋白之表現。TAM相關癌症之非限制性實例包括：AML、多發性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、神經鞘瘤、胰臟癌及腦癌，該TAM相關癌症過度表現或異位表現TYRO3，或在TYRO3基因中具有引起具有一個或多個點突變之TYRO3或TYRO3融合蛋白表現之突變。TYRO3表現及/或活性增加之TAM相關癌症之非限制性態樣列舉於表G中。在一個實施例中，本文所述之方法可適用於治療選自表G中所列之癌症的癌症。 表 G. TYRO3 表現及 / 或活性增加之 TAM 相關癌症
黑素瘤 以下各處之胺基酸取代：Q67及/或R462Q，及/或W708fs*5
肺癌 TYRO3中之E340或N615K處之胺基酸取代
胰臟癌 TYRO3中之胺基酸取代R514Q
結腸癌 TYRO3中之胺基酸取代G809D及/或M592I
腦癌 TYRO3中之胺基酸取代A709T
AML、多發性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌及神經鞘瘤 TYRO3之過度表現或異位表現
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係過度表現或異位表現AXL蛋白質之癌症。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症在編碼AXL之基因中具有一或多個點突變，該一或多個點突變引起包括一個或多個胺基酸取代之AXL表現。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症具有染色體易位，該染色體易位引起包括AXL激酶域與融合搭配物之融合蛋白表現。TAM相關癌症之非限制性實例包括：AML、CML、B-CLL、肺癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、食道癌、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、紅血球系白血病、結腸癌、肝癌、腎細胞癌、骨肉瘤、腎臟癌、PH+ CML、非小細胞肺癌、三陰性轉移性乳癌及HER2+乳癌，該TAM相關癌症過度表現或異位表現AXL，或在AXL基因中具有引起具有一個或多個點突變之AXL或AXL融合蛋白表現之突變。AXL表現及/或活性增加之TAM相關癌症之非限制性態樣列舉於表H中。在一個實施例中，本文所述之方法可適用於治療選自表H中所列之癌症的癌症。 表 H. AXL 表現及 / 或活性增加之 TAM 相關癌症
卵巢癌 AXL中之胺基酸取代C24G及/或A358V
黑素瘤 AXL中之胺基酸取代P36L、R236C、G413W、E431K、A451T、E535K、G829E、I610V、A666T、S685F及R784Q中之一或多者
結腸癌 AXL中之胺基酸取代N43T、M580K及L684P中之一或多者
皮膚癌 AXL中之胺基酸取代P238L
胃癌 AXL中之胺基酸取代V289M、R492C、S842F及P636H中之一或多者
肺癌 AXL中之胺基酸取代R295W、L423Q、K526N及S599F中之一或多者
乳癌 AXL中之胺基酸取代T343M、E745K及S747R中之一或多者
前列腺癌 AXL中之胺基酸取代R368Q
胰臟癌 AXL中之胺基酸取代E484D
腎癌 AXL中之胺基酸取代P742T
AML、CML、B-CLL、肺癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、食道癌、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤及骨肉瘤 AXL之過度表現或異位表現
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係過度表現或異位表現MER蛋白質之癌症。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症在編碼MER之基因中具有一或多個點突變，該一或多個點突變引起包括一個或多個胺基酸取代之MER表現。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症具有染色體易位，該染色體易位引起包括MER激酶域與融合搭配物之融合蛋白表現。TAM相關癌症之非限制性實例包括：AML、ALL (B-ALL、T-ALL)、肺癌、神經膠質瘤、黑素瘤、前列腺癌、神經鞘瘤、套細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、胰臟癌、乳癌、胃癌、垂體腺瘤、泌尿道癌、腎臟癌、肝癌、結腸癌及乳癌，該TAM相關癌症過度表現或異位表現MER，或在MER基因中具有引起具有一個或多個點突變之MER或MER融合蛋白表現的突變。MER表現及/或活性增加之MER相關癌症之非限制性態樣列舉於表I中。在一個實施例中，本文所述之方法可適用於治療選自表I中所列之癌症的癌症。 表 I. MER 表現及 / 或活性增加之 TAM 相關癌症
黑素瘤 MER中之一個或多個胺基酸取代P40S、V861I、K923R及P802S
肺癌 MER中之一個或多個胺基酸取代S159F、I431F、S905F、P672S、N718Y及M790V
泌尿道癌 MER中之一個或多個胺基酸取代E204K、L586F及S626C
胃癌 MER中之胺基酸取代S428G
腎癌 MER中之胺基酸取代A446G及/或P958L
肝癌 MER中之一個或多個胺基酸取代N454S、V873I及D983N
淋巴瘤 MER中之胺基酸取代W485S/C
結腸癌 MER中之一個或多個胺基酸取代D990N、L688M及R722
乳癌 MER中之胺基酸取代G594R
頭頸癌 MER中之胺基酸取代A708S
AML、ALL、肺癌、神經膠質瘤、黑素瘤、前列腺癌、神經鞘瘤、套細胞淋巴瘤及橫紋肌肉瘤 MER之過度表現或異位表現
在本文所揭示之任一種用於治療癌症之方法的一個實施例中，癌症為TAM相關癌症。
在本文所揭示之任一種用於治療癌症之方法的一個實施例中，癌症為TAM激酶過度表現之TAM相關癌症。
在本文所揭示之任一種用於治療癌症之方法的一個實施例中，癌症為TAM激酶異位表現之TAM相關癌症。
在本文所揭示之任一種用於治療癌症之方法的一個實施例中，癌症為例如與來自患者或不同個體之非癌變組織或細胞相比，與一或多種TAM激酶之表現、水準及/或活性異常(例如，增加)相關或具有其的TAM相關癌症。
在一個實施例中，TAM相關癌症係選自由以下組成之群：胃腸基質腫瘤(GIST)、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓白血病(CML)、B細胞慢性骨髓白血病(B-CLL)、肺癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、胰臟癌、食道癌、套細胞淋巴瘤、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、紅血球系白血病、結腸癌、肝癌、腎細胞癌、垂體腺瘤、泌尿道癌、腎臟癌、頭頸癌、腦癌及非小細胞肺癌。
在一個實施例中，TAM相關癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓白血病(AML)、多發性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、神經鞘瘤、胰臟癌及腦癌。
在一個實施例中，TAM相關癌症為子宮頸癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、黑素瘤(例如黏膜或皮膚)、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、高度微衛星不穩定性(MSI-H)腫瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腎細胞癌或尿道上皮癌。
在一個實施例中，TAM相關癌症為AXL蛋白質過度表現或異位表現之癌症。在一個實施例中，TAM相關癌症係選自由以下組成之群：胃腸基質腫瘤(GIST)、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓白血病(CML)、B細胞慢性骨髓白血病(B-CLL)、肺癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、食道癌、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、骨肉瘤、紅細胞系白血病、結腸癌、肝癌、腎細胞癌、腎臟癌、非小細胞肺癌及三陰轉移性乳癌。
在本文所揭示之任一種用於治療癌症之方法的一個實施例中，癌症為c-Met相關癌症。在一個實施例中，c-Met相關癌症包括(但不限於)表F中所列之癌症。在一個實施例中，c-Met相關癌症係選自表F中所列之癌症。 表 F. 展現 增加之 c - Met 表現及 / 或活性 之 例示性 c - Met 相關癌症
癌症類型 基因改變之類型 參考文獻
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大腸直腸腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)；位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)；位1253處的胺基酸取代(例如Y1253D胺基酸取代)；及位1248處的胺基酸取代(例如Y1248H胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
大腸直腸癌(CRC) MET基因擴增； MET過度表現； c-Met激酶之JM域中之胺基酸取代(例如位970處的胺基酸取代(例如R970C胺基酸取代)及位992處的胺基酸取代(例如T992I胺基酸取代) Zeng等人, Cancer Lett.265:258-269, 2008；Kong-Beltran等人, Cancer Res.66:283-9, 2006；Tovar等人, Ann. Transl. Med.5(10):205, 2017.
非小細胞肺癌(NSCLC) 使得 MET外顯子14在mRNA剪接期間跳讀的點突變； MET基因擴增；  c-Met激酶域中之胺基酸取代(例如位970處的胺基酸取代(例如R970C胺基酸取代)、位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)、位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)、位1058處的胺基酸取代(例如S1058P胺基酸取代))；  c-Met激酶之JM域中之胺基酸取代(例如位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)、位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)、位1058處的胺基酸取代(例如S1058P胺基酸取代)、位970處的胺基酸取代(例如R970C胺基酸取代)，及位992處的胺基酸取代(例如T992I胺基酸取代))。 Ichimura等人, Jpn J. Cancer Res.87:1063-1069, 1996；Ma等人, Cancer Res.63:6272-81, 2003；Kong-Beltran等人, Cancer Res.66:283-9, 2006；Tovar等人, 2017, Ann. Transl. Med.5(10):205, 2017
肝細胞癌(HCC) MET過度表現； c-Met激酶域中之胺基酸取代(例如位1191處的胺基酸取代(例如T1191I胺基酸取代)、位1262處的胺基酸取代(例如J1262R胺基酸取代)，或位1268處的胺基酸取代(例如M1268T或者M1268I胺基酸取代)、位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)、位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代) Goyal等人, Clin. Cancer Res.19:2310-2318, 2013；Tovar等人, Ann. Transl. Med.5(10):205, 2017；Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015
遺傳性乳頭狀腎癌(HPRC) c-Met激酶域中之胺基酸取代(例如位112處的胺基酸取代(例如H112R、H112L或H112I胺基酸取代)、位1230處的胺基酸取代(例如Y1230C、Y1230H或Y1230D胺基酸取代)、位1246處的胺基酸取代(例如D1246N胺基酸取代)、位1248處的胺基酸取代(例如Y1248C胺基酸取代)、位1268處的胺基酸取代(例如M1268T胺基酸取代或M1268I胺基酸取代)。 Tovar等人, Ann. Transl. Med.5(10):205, 2017
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黑素瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)。 Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
胃腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)。 Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
闌尾腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
十二指腸腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
胰臟腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
肺腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
甲狀腺乳頭狀癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
甲狀腺髓質癌 位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma) 位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
前列腺腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
頭頸及子宮頸鱗狀細胞癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
腎細胞癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位1092處的胺基酸取代(例如V1092I胺基酸取代)；位1094處的胺基酸取代(例如H1094L、H1094R或H1094Y胺基酸取代)；位1106處的胺基酸取代(例如H1106D胺基酸取代)；位1228處的胺基酸取代(例如D1228H或D1228N胺基酸取代)；位1230處的胺基酸取代(例如Y1230C、Y1230D或Y1230H胺基酸取代)；位1250處的胺基酸取代(例如M1250T胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015；Schmidt等人, Oncogene18:2343-2350, 1999；Schmidt等人, Cancer Research58:1719-1722, 1998；Bardelli等人, Proc. Natl. Acad. Sci.95: 14379-14383, 2002.
嗜鉻細胞瘤及複合嗜鉻細胞瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
卵巢漿液性癌瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
卵巢透明細胞癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
卵巢混合癌瘤 位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
腹膜漿液性癌瘤 位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
乳腺管腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如1010I胺基酸取代)。 Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
子宮平滑肌肉瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
子宮內膜樣腺癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如1010I胺基酸取代)。 Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
子宮惡性混合苗勒氏管腫瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
神經膠母細胞瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
退行性神經膠質瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
少突神經膠質瘤 位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
直腸鱗狀細胞癌 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
唾液腺癌瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
心臟血管肉瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
胃腸基質腫瘤(GIST) 位1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)；位988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
侵襲性胸腺瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
梭形肉瘤 位375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代) Zenali等人, Oncoscience2(5):533-541, 2015.
在一些實施例中，本文所述之方法適用於治療表現對c-Met抑制劑(例如I型c-Met抑制劑)具有抗性(例如相比於野生型c-Met激酶至少在一定程度上)之c-Met激酶的c-Met相關癌症。引起c-Met對c-Met抑制劑(例如I型c-Met抑制劑)產生抗性之胺基酸取代之非限制性實例包括：位1092處的胺基酸取代(例如c-Met之同功型1中的V1092I胺基酸取代或c-Met之同功型2中的V1110I胺基酸取代)；位1094處的胺基酸取代(例如c-Met之同功型1中的H1094L胺基酸取代或c-Met之同功型2中的H1112L胺基酸取代；c-Met之同功型1中的H1094Y胺基酸取代或c-Met之同功型2中的H1112Y胺基酸取代)；位1155處的胺基酸取代(例如c-Met之同功型1中的V1155L胺基酸取代或c-Met之同功型2中的V1173L胺基酸取代)；位1163處的胺基酸取代(例如c-Met之同功型1中的G1163R胺基酸取代或c-Met之同功型2中的G1181R胺基酸取代)；位1195處的胺基酸取代(例如c-Met之同功型1中的L1195F胺基酸取代或c-Met之同功型2中的L1213F胺基酸取代；c-Met之同功型1中的L1195V胺基酸取代或c-Met之同功型2中的L1213V胺基酸取代)；位1200處的胺基酸取代(例如c-Met之同功型1中的F1200I胺基酸取代或c-Met之同功型2中的F1218I胺基酸取代)；位1211處的胺基酸取代(例如c-Met的同功型1中的M1211L胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的M1229L胺基酸取代)；位1228處的胺基酸取代(例如c-Met的同功型1中的D1228A胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的D1246A胺基酸取代；c-Met的同功型1中的D1228G胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的D1246G胺基酸取代；c-Met的同功型1中的D1228H胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的D1246H胺基酸取代；c-Met的同功型1中的D1228N胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的D1246N胺基酸取代；c-Met的同功型1中的D1228V胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的D1246V胺基酸取代；或者c-Met的同功型1中的D1228Y胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的D1246Y胺基酸取代)；位1230處的胺基酸取代(例如c-Met的同功型1中的Y1230C胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的Y1248C胺基酸取代；c-Met的同功型1中的Y1230H胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的Y1248H胺基酸取代；或者c-Met的同功型1中的Y1230S胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的Y1248S胺基酸取代)；或者位1250處的胺基酸取代(例如c-Met的同功型1中的M1250T胺基酸取代或者c-Met的同功型2中的M1268T胺基酸取代)。I型抑制劑之非限制性實例包括克卓替尼(crizotinib) (PF-02341066)、卡普替尼(capmatinib)、NVP-BVU972、AMG 337、博茲替尼(bozitinib)、格魯替尼(glumetinib)、薩沃替尼(savolitinib)及特潑替尼(tepotinib)。在一些實施例中，引起c-Met對1型c-Met抑制劑產生抗性的胺基酸取代包括L1195V、F1200I、D1228H、D1228N、Y1230C、Y1230H及Y1230S。
在一些實施例中，本文所述之方法適用於治療存在染色體易位的c-Met相關癌症，該染色體易位產生包括c-Met激酶域的融合蛋白，其中該融合蛋白的c-Met活性相較於野生型c-Met激酶增加(例如Met-TPR融合蛋白(Rodrigues等人, Mol . Cell . Biol .13:6711-6722, 1993))及融合蛋白/染色體易位描述於Cooper等人, Nature311(5981):29-33, 1984中。
在一個實施例中，c-Met相關癌症係選自以下之群：胃腸癌(GI)、胃癌、大腸直腸腺癌、大腸直腸癌(CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌(HCC)、遺傳性乳頭狀腎癌(HPRC)、乳頭狀腎癌、黑素瘤、胃腺癌、闌尾腺癌、十二指腸腺癌、胰臟腺癌、肺腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓質癌、尤文氏肉瘤、前列腺腺癌、頭頸及子宮頸鱗狀細胞癌、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤及複合嗜鉻細胞瘤、卵巢漿液性癌瘤、卵巢透明細胞癌、卵巢混合癌瘤、腹膜漿液性癌瘤、乳腺管腺癌、子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜樣腺癌、子宮惡性混合苗勒氏管腫瘤、神經膠母細胞瘤、退行性神經膠質瘤、少突神經膠質瘤、促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤、直腸鱗狀細胞癌、唾液腺癌瘤、心臟血管肉瘤、胃腸基質腫瘤、侵襲性胸腺瘤及梭形肉瘤。
在一個實施例中，癌症為晚期或轉移性實體腫瘤。
在一個實施例中，癌症為對免疫療法有反應之癌症。
在一個實施例中，癌症為對標準療法具有抗性之癌症。
在一個實施例中，癌症為無標準療法可用之癌症。
在一個實施例中，如RECIST版本1.1所定義，癌症為先前尚未經照射之可量測病變或非可量測病變。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，個體經鑑別或診斷患有TAM相關癌症(例如本文所述之TAM相關癌症中之任一者，例如具有本文所述之例示性TAM突變中之任一者)。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，個體經鑑別或診斷患有c-Met相關癌症(例如本文所述之c-Met相關癌症中之任一者，例如具有本文所述之例示性c-Met突變中之任一者)。
如本文所用，術語「組合療法」係指在一段時間期間兩種不同治療活性劑，亦即化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑之給藥時程，其中治療活性劑以由醫療照護提供者或根據如本文所定義之監管機構規定之方式一起或分開投與。在一個實施例中，組合療法包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑之組合。在一個實施例中，組合療法包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(其為納武單抗或其生物類似物)之組合。在一個實施例中，組合療法包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(其為帕博利珠單抗或其生物類似物)之組合。在一個實施例中，組合療法包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑之組合。在一個實施例中，組合療法包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑(其為薩桑利單抗或其生物類似物)之組合。
根據本文所揭示之任一種方法的組合療法可向患者投與一段時間。在一些實施例中，該時段出現在向患者投與不同癌症治療/癌症治療劑或癌症治療/癌症治療劑之不同組合之後。在一些實施例中，該時段出現在向患者投與不同癌症治療/癌症治療劑或癌症治療/癌症治療劑之不同組合之前。在一些實施例中，投與PD-1抑制劑以及投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在實質上相同時間進行。在一些實施例中，在給藥期期間，向患者投與PD-1抑制劑在向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前進行。在一些實施例中，在給藥期期間，向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在向患者投與PD-1抑制劑之前進行。
如本文所用，藥物、化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」或「治療有效量」為足以實現任何一或多種有益或所需結果之量。對於預防用途，有益或所需結果包括消除或降低疾病之風險、減輕疾病之嚴重程度或延遲疾病開始，包括疾病、其併發症及在疾病發展期間所呈現之中間病理性表型之生物化學、組織學及/或行為症狀。對於治療用途，有益或所需結果包括諸如以下臨床結果：降低發病率或改善不同疾病或病狀(例如癌症)之一或多種症狀；減少治療疾病所需之其他藥物之劑量；增強另一種藥物之作用；及/或延遲疾病進展。有效劑量可以一或多種投與形式投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量為足以直接或間接實現預防性或治療性治療之量。如在臨床情形下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可結合另一藥物、化合物或醫藥組合物達成。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮“有效量”，且若結合一或多種其他藥劑可達成或達成所需結果，則單一藥劑可視為以有效量給予。提及癌症治療，有效量亦可指具有如下作用之量：(1)減小腫瘤尺寸；(2)抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)腫瘤轉移出現；(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上減緩，較佳終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲；及/或(4)在一定程度上緩解(或較佳消除)一或多種與癌症相關之病徵或症狀。劑量及投與方案之治療或藥理學有效性亦可表徵為引起、增強、維持或延長患有此等特定腫瘤之患者之疾病控制及/或總存活期，其可量測為疾病進展前時間延長。
「腫瘤」在應用於經診斷患有或疑似患有癌症之個體時係指任何大小之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊狀物，且包括原發腫瘤及繼發贅瘤。實體腫瘤為通常不含囊腫或液體區域之組織之異常生長或塊狀物。不同類型之實體腫瘤係以形成其之細胞類型而命名。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不形成實體腫瘤(美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)，癌症術語辭典(Dictionary of Cancer Terms))。
如本文所用，術語「晚期」在其係關於實體腫瘤時包括局部晚期(非轉移性)疾病及轉移性疾病。可能或可能未用治癒意圖治療之局部晚期實體腫瘤及無法用治癒意圖治療之轉移性疾病包括於如本發明中所用之「晚期實體腫瘤」的範疇內。熟習此項技術者將能夠認識到及診斷出患者之晚期實體腫瘤。
「腫瘤負荷」亦稱為「腫瘤負載」，係指分佈於體內之腫瘤物質之總量。腫瘤負荷係指體內(包括淋巴結及骨髓)癌細胞之總數或腫瘤之總尺寸。腫瘤負荷可藉由此項技術中已知之多種方法，諸如藉由在自個體移出之後例如使用測徑規量測腫瘤之尺寸，或當在體內時使用成像技術，例如超音波、骨掃描、電腦斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)掃描來測定。
術語「腫瘤尺寸」係指可以腫瘤之長度及寬度量測的腫瘤之總尺寸。腫瘤大小可藉由此項技術中已知之多種方法，諸如藉由在自個體移出之後例如使用測徑規量測腫瘤之尺寸，或當在身體內時使用成像技術，例如骨掃描、超音波、CT或MRI掃描來測定。
「個體反應」或「反應」可使用指示對個體有益處之任何指標評定，包括(但不限於)(1)在一定程度上抑制疾病進展(例如，癌症進展)，包括減緩及完全遏制；(2)減小腫瘤尺寸；(3)抑制(亦即減少、減緩或完全終止)癌細胞浸潤於相鄰周邊器官及/或組織；(4)抑制(亦即，減少、減緩或完全終止)癌轉移；(5)在一定程度上緩解與疾病或病症(例如，癌症)相關之一或多種症狀；(6)增加或延長包括總存活期及無進展存活期之存活期之時長；及/或(7)治療後給定時間點死亡率降低。
患者對於使用藥劑進行之治療的「有效反應」或患者之「反應性」及類似措辭係指賦予處於疾病或病症(諸如癌症)風險下或罹患疾病或病症(諸如癌症)之患者的臨床或治療益處。在一個實施例中，該益處包括以下中之任何一或多者：延長存活期(包括總存活期及/或無進展存活期)；產生客觀反應(包括完全反應或部分反應)；產生完全反應；產生持續反應；或改善癌症之病徵或症狀。
「客觀反應」或「OR」係指可量測的反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。「客觀反應率」(ORR)係指腫瘤尺寸減小預定量及最少時間段之患者的比例。一般而言，ORR係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之總和。
如本文所用，「完全反應」或「CR」意謂響應於治療，所有癌症病徵消失(例如，所有目標病變消失)。此並非總意謂癌症已得到治癒。
如本文所用，「部分反應」或「PR」係指響應於治療，一或多種腫瘤或病變之尺寸或體內之癌症程度減小。舉例而言，在一些實施例中，PR係指以基線SLD作為參考，目標病變之最長直徑之總和(the sum of the longest diameters，SLD)減少至少30%。
「持續反應」係指在停止治療之後，對減少腫瘤生長之持續作用。舉例而言，與藥劑投與階段開始時之尺寸相比，腫瘤尺寸可為相同尺寸或更小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同、至少為治療持續時長之1.5倍、2倍、2.5倍或3倍長或更長。
如本文所使用，「無進展存活期」(PFS)係指治療期間及治療後之時長，其間所治療之疾病(例如，癌症)未惡化。無進展存活期可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者經歷穩定疾病之時間量。
如本文所用，「總存活期」(OS)係指可能在特定持續時間之後存活之組中個體之百分比。
出於本發明之目的，「反應持續時間」意謂自記錄由於藥物治療引起之腫瘤模型生長抑制至採集類似於治療前生長速率之恢復的生長速率之時間的時間。
「延長存活期」意謂相對於未經治療之患者(亦即，相對於不用藥劑治療之患者)，經治療之患者之總存活期或無進展存活期增加。
術語「協同作用」或「協同的」在本文中用於意謂組合療法之兩種治療劑之組合的作用大於各藥劑在單獨投與時之作用的總和。「協同量」或「協同有效量」為兩種組合搭配物之組合產生協同作用的量，如本文中所定義的「協同的」。判定兩種組合搭配物之間的協同相互作用，作用之最佳範圍及針對該作用之各組分之絕對劑量範圍可藉由按不同w/w (重量/重量)比率範圍及劑量向需要治療之患者投與組合搭配物來確定地量測。然而，在活體外模型或活體內模型中觀測到協同作用可預測在人類及其他物種中之作用，且如本文所述，存在量測協同作用之活體外模型或活體內模型，且該等研究之結果亦可用於藉由應用藥物動力學/藥效學方法預測人類及其他物種中所需之有效劑量與血漿濃度比率範圍及絕對劑量以及血漿濃度。舉例而言，本文中所述之癌症的此項技術中公認之活體外及動物模型在此項技術中已知且描述於實例中。例示性協同作用包括(但不限於)增強治療功效、在同等或增加的功效水準下減少劑量、減少或延遲抗藥性的產生以及同時增強或同等的治療作用及減少不合需要之副作用。
舉例而言，兩種治療劑之協同比率可藉由測定本文中所述之癌症中之任一者的活體外(例如癌細胞株)或活體內(動物模型)模型中之協同作用來鑑別。本文所述之癌症的癌細胞株及活體內動物模型之非限制性實例描述於實例中。此項技術中公認之癌細胞株及活體內動物模型之其他實例為此項技術中已知的。
在一些實施例中，如本文所用，「協同作用」係指化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑之組合產生作用，例如包括如本文所述之臨床結果的有益或所需結果中之任一者，例如減緩增生性疾病(尤其癌症)或其症狀之症狀性進展，該協同作用大於當化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑單獨投與時所觀測到的作用的總和。
在一些實施例中，本文所提供之方法可引起在用組合療法治療持續以下時段後，患者之一或多種實體腫瘤之體積減小約1%至99% (例如，1%至98%、1%至95%、1%至90%、1至85%、1至80%、1%至75%、1%至70%、1%至65%、1%至60%、1%至55%、1%至50%、1%至45%、1%至40%、1%至35%、1%至30%、1%至25%、1%至20%、1%至15%、1%至10%、1%至5%、2%至99%、2%至90%、2%至85%、2%至80%、2%至75%、2%至70%、2%至65%、2%至60%、2%至55%、2%至50%、2%至45%、2%至40%、2%至35%、2%至30%、2%至25%、2%至20%、2%至15%、2%至10%、2%至5%、4%至99%、4%至95%、4%至90%、4%至85%、4%至80%、4%至75%、4%至70%、4%至65%、4%至60%、4%至55%、4%至50%、4%至45%、4%至40%、4%至35%、4%至30%、4%至25%、4%至20%、4%至15%、4%至10%、6%至99%、6%至95%、6%至90%、6%至85%、6%至80%、6%至75%、6%至70%、6%至65%、6%至60%、6%至55%、6%至50%、6%至45%、6%至40%、6%至35%、6%至30%、6%至25%、6%至20%、6%至15%、6%至10%、8%至99%、8%至95%、8%至90%、8%至85%、8%至80%、8%至75%、8%至70%、8%至65%、8%至60%、8%至55%、8%至50%、8%至45%、8%至40%、8%至35%、8%至30%、8%至25%、8%至20%、8%至15%、10%至99%、10%至95%、10%至90%、10%至85%、10%至80%、10%至75%、10%至70%、10%至65%、10%至60%、10%至55%、10%至50%、10%至45%、10%至40%、10%至35%、10%至30%、10%至25%、10%至20%、10%至15%、15%至99%、15%至95%、15%至90%、15%至85%、15%至80%、15%至75%、15%至70%、15%至65%、15%至60%、15%至55%、15%至50%、15%至55%、15%至50%、15%至45%、15%至40%、15%至35%、15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至99%、20%至95%、20%至90%、20%至85%、20%至80%、20%至75%、20%至70%、20%至65%、20%至60%、20%至55%、20%至50%、20%至45%、20%至40%、20%至35%、20%至30%、20%至25%、25%至99%、25%至95%、25%至90%、25%至85%、25%至80%、25%至75%、25%至70%、25%至65%、25%至60%、25%至55%、25%至50%、25%至45%、25%至40%、25%至35%、25%至30%、30%至99%、30%至95%、30%至90%、30%至85%、30%至80%、30%至75%、30%至70%、30%至65%、30%至60%、30%至55%、30%至50%、30%至45%、30%至40%、30%至35%、35%至99%、35%至95%、35%至90%、35%至85%、35%至80%、35%至75%、35%至70%、35%至65%、35%至60%、35%至55%、35%至50%、35%至45%、35%至40%、40%至99%、40%至95%、40%至90%、40%至85%、40%至80%、40%至75%、40%至70%、40%至65%、40%至60%、40%至55%、40%至60%、40%至55%、40%至50%、40%至45%、45%至99%、45%至95%、45%至95%、45%至90%、45%至85%、45%至80%、45%至75%、45%至70%、45%至65%、45%至60%、45%至55%、45%至50%、50%至99%、50%至95%、50%至90%、50%至85%、50%至80%、50%至75%、50%至70%、50%至65%、50%至60%、50%至55%、55%至99%、55%至95%、55%至90%、55%至85%、55%至80%、55%至75%、55%至70%、55%至65%、55%至60%、60%至99%、60%至95%、60%至90%、60%至85%、60%至80%、60%至75%、60%至70%、60%至65%、65%至99%、60%至95%、60%至90%、60%至85%、60%至80%、60%至75%、60%至70%、60%至65%、70%至99%、70%至95%、70%至90%、70%至85%、70%至80%、70%至75%、75%至99%、75%至95%、75%至90%、75%至85%、75%至80%、80%至99%、80%至95%、80%至90%、80%至85%、85%至99%、85%至95%、85%至90%、90%至99%、90%至95%或95%至100%)：約1天與2年之間(例如，1天與22個月之間、1天與20個月之間、1天與18個月之間、1天與16個月之間、1天與14個月之間、1天與12個月之間、1天與10個月之間、1天與9個月之間、1天與8個月之間、1天與7個月之間、1天與6個月之間、1天與5個月之間、1天與4個月之間、1天與3個月之間、1天與2個月之間、1天與1個月之間、一週與2年之間、1週與22個月之間、1週與20個月之間、1週與18個月之間、1週與16個月之間、1週與14個月之間、1週與12個月之間、1週與10個月之間、1週與9個月之間、1週與8個月之間、1週與7個月之間、1週與6個月之間、1週與5個月之間、1週與4個月之間、1週與3個月之間、1週與2個月之間、1週與1個月之間、2週與2年之間、2週與22個月之間、2週與20個月之間、2週與18個月之間、2週與16個月之間、2週與14個月之間、2週與12個月之間、2週與10個月之間、2週與9個月之間、2週與8個月之間、2週與7個月之間、2週與6個月之間、2週與5個月之間、2週與4個月之間、2週與3個月之間、2週與2個月之間、2週與1個月之間、1個月與2年之間、1個月與22個月之間、1個月與20個月之間、1個月與18個月之間、1個月與16個月之間、1個月與14個月之間、1個月與12個月之間、1個月與10個月之間、1個月與9個月之間、1個月與8個月之間、1個月與7個月之間、1個月與6個月之間、1個月與6個月之間、1個月與5個月之間、1個月與4個月之間、1個月與3個月之間、1個月與2個月之間、2個月與2年之間、2個月與22個月之間、2個月與20個月之間、2個月與18個月之間、2個月與16個月之間、2個月與14個月之間、2個月與12個月之間、2個月與10個月之間、2個月與9個月之間、2個月與8個月之間、2個月與7個月之間、2個月與6個月之間、或2個月與5個月之間、2個月與4個月之間、3個月與2年之間、3個月與22個月之間、3個月與20個月之間、3個月與18個月之間、3個月與16個月之間、3個月與14個月之間、3個月與12個月之間、3個月與10個月之間、3個月與8個月之間、3個月與6個月之間、4個月與2年之間、4個月與22個月之間、4個月與20個月之間、4個月與18個月之間、4個月與16個月之間、4個月與14個月之間、4個月與12個月之間、4個月與10個月之間、4個月與8個月之間、4個月與6個月之間、6個月與2年之間、6個月與22個月之間、6個月與20個月之間、6個月與18個月之間、6個月與16個月之間、6個月與14個月之間、6個月與12個月之間、6個月與10個月、或6個月與8個月之間) (例如，與治療前患者之一或多種實體腫瘤之尺寸相比)。
在一些實施例中，本文所述之任一種方法可提供使患有癌症之患者中出現癌轉移之風險或出現額外癌轉移之風險降低約1%至99%(例如，1%至98%、1%至95%、1%至90%、1至85%、1至80%、1%至75%、1%至70%、1%至65%、1%至60%、1%至55%、1%至50%、1%至45%、1%至40%、1%至35%、1%至30%、1%至25%、1%至20%、1%至15%、1%至10%、1%至5%、2%至99%、2%至90%、2%至85%、2%至80%、2%至75%、2%至70%、2%至65%、2%至60%、2%至55%、2%至50%、2%至45%、2%至40%、2%至35%、2%至30%、2%至25%、2%至20%、2%至15%、2%至10%、2%至5%、4%至99%、4%至95%、4%至90%、4%至85%、4%至80%、4%至75%、4%至70%、4%至65%、4%至60%、4%至55%、4%至50%、4%至45%、4%至40%、4%至35%、4%至30%、4%至25%、4%至20%、4%至15%、4%至10%、6%至99%、6%至95%、6%至90%、6%至85%、6%至80%、6%至75%、6%至70%、6%至65%、6%至60%、6%至55%、6%至50%、6%至45%、6%至40%、6%至35%、6%至30%、6%至25%、6%至20%、6%至15%、6%至10%、8%至99%、8%至95%、8%至90%、8%至85%、8%至80%、8%至75%、8%至70%、8%至65%、8%至60%、8%至55%、8%至50%、8%至45%、8%至40%、8%至35%、8%至30%、8%至25%、8%至20%、8%至15%、10%至99%、10%至95%、10%至90%、10%至85%、10%至80%、10%至75%、10%至70%、10%至65%、10%至60%、10%至55%、10%至50%、10%至45%、10%至40%、10%至35%、10%至30%、10%至25%、10%至20%、10%至15%、15%至99%、15%至95%、15%至90%、15%至85%、15%至80%、15%至75%、15%至70%、15%至65%、15%至60%、15%至55%、15%至50%、15%至55%、15%至50%、15%至45%、15%至40%、15%至35%、15%至30%、15%至25%、15%至20%、20%至99%、20%至95%、20%至90%、20%至85%、20%至80%、20%至75%、20%至70%、20%至65%、20%至60%、20%至55%、20%至50%、20%至45%、20%至40%、20%至35%、20%至30%、20%至25%、25%至99%、25%至95%、25%至90%、25%至85%、25%至80%、25%至75%、25%至70%、25%至65%、25%至60%、25%至55%、25%至50%、25%至45%、25%至40%、25%至35%、25%至30%、30%至99%、30%至95%、30%至90%、30%至85%、30%至80%、30%至75%、30%至70%、30%至65%、30%至60%、30%至55%、30%至50%、30%至45%、30%至40%、30%至35%、35%至99%、35%至95%、35%至90%、35%至85%、35%至80%、35%至75%、35%至70%、35%至65%、35%至60%、35%至55%、35%至50%、35%至45%、35%至40%、40%至99%、40%至95%、40%至90%、40%至85%、40%至80%、40%至75%、40%至70%、40%至65%、40%至60%、40%至55%、40%至60%、40%至55%、40%至50%、40%至45%、45%至99%、45%至95%、45%至95%、45%至90%、45%至85%、45%至80%、45%至75%、45%至70%、45%至65%、45%至60%、45%至55%、45%至50%、50%至99%、50%至95%、50%至90%、50%至85%、50%至80%、50%至75%、50%至70%、50%至65%、50%至60%、50%至55%、55%至99%、55%至95%、55%至90%、55%至85%、55%至80%、55%至75%、55%至70%、55%至65%、55%至60%、60%至99%、60%至95%、60%至90%、60%至85%、60%至80%、60%至75%、60%至70%、60%至65%、65%至99%、60%至95%、60%至90%、60%至85%、60%至80%、60%至75%、60%至70%、60%至65%、70%至99%、70%至95%、70%至90%、70%至85%、70%至80%、70%至75%、75%至99%、75%至95%、75%至90%、75%至85%、75%至80%、80%至99%、80%至95%、80%至90%、80%至85%、85%至99%、85%至95%、85%至90%、90%至99%、90%至95%或95%至100%)。
片語「存活時間」意謂由醫療專業人士鑑別或診斷哺乳動物之癌症(例如本文中所述之癌症中之任一者)與哺乳動物之死亡時間(由癌症引起)之間的時間長度。本文描述增加患有癌症之哺乳動物之存活時間的方法。
在一些實施例中，本文所述之方法中之任一者可引起患者存活時間增加(例如，約1%至400%、1%至380%、1%至360%、1%至340%、1%至320%、1%至300%、1%至280%、1%至260%、1%至240%、1%至220%、1%至200%、1%至180%、1%至160%、1%至140%、1%至120%、1%至100%、1%至95%、1%至90%、1%至85%、1%至80%、1%至75%、1%至70%、1%至65%、1%至60%、1%至55%、1%至50%、1%至45%、1%至40%、1%至35%、1%至30%、1%至25%、1%至20%、1%至15%、1%至10%、1%至5%、5%至400%、5%至380%、5%至360%、5%至340%、5%至320%、5%至300%、5%至280%、5%至260%、5%至240%、5%至220%、5%至200%、5%至180%、5%至160%、5%至140%、5%至120%、5%至100%、5%至90%、5%至80%、5%至70%、5%至60%、5%至50%、5%至40%、5%至30%、5%至20%、5%至10%、10%至400%、10%至380%、10%至360%、10%至340%、10%至320%、10%至300%、10%至280%、10%至260%、10%至240%、10%至220%、10%至200%、10%至180%、10%至160%、10%至140%、10%至120%、10%至100%、10%至90%、10%至80%、10%至70%、10%至60%、10%至50%、10%至40%、10%至30%、10%至20%、20%至400%、20%至380%、20%至360%、20%至340%、20%至320%、20%至300%、20%至280%、20%至260%、20%至240%、20%至220%、20%至200%、20%至180%、20%至160%、20%至140%、20%至120%、20%至100%、20%至90%、20%至80%、20%至70%、20%至60%、20%至50%、20%至40%、20%至30%、30%至400%、30%至380%、30%至360%、30%至340%、30%至320%、30%至300%、30%至280%、30%至260%、30%至240%、30%至220%、30%至200%、30%至180%、30%至160%、30%至140%、30%至120%、30%至100%、30%至90%、30%至80%、30%至70%、30%至60%、30%至50%、30%至40%、40%至400%、40%至380%、40%至360%、40%至340%、40%至320%、40%至300%、40%至280%、40%至260%、40%至240%、40%至220%、40%至200%、40%至180%、40%至160%、40%至140%、40%至120%、40%至100%、40%至90%、40%至80%、40%至70%、40%至60%、40%至50%、50%至400%、50%至380%、50%至360%、50%至340%、50%至320%、50%至300%、50%至280%、50%至260%、50%至240%、50%至220%、50%至200%、50%至180%、50%至160%、50%至140%、50%至140%、50%至120%、50%至100%、50%至90%、50%至80%、50%至70%、50%至60%、60%至400%、60%至380%、60%至360%、60%至340%、60%至320%、60%至300%、60%至280%、60%至260%、60%至240%、60%至220%、60%至200%、60%至180%、60%至160%、60%至140%、60%至120%、60%至100%、60%至90%、60%至80%、60%至70%、70%至400%、70%至380%、70%至360%、70%至340%、70%至320%、70%至300%、70%至280%、70%至260%、70%至240%、70%至220%、70%至200%、70%至180%、70%至160%、70%至140%、70%至120%、70%至100%、70%至90%、70%至80%、80%至400%、80%至380%、80%至360%、80%至340%、80%至320%、80%至300%、80%至280%、80%至260%、80%至240%、80%至220%、80%至200%、80%至180%、80%至160%、80%至140%、80%至120%、80%至100%、80%至90%、90%至400%、90%至380%、90%至360%、90%至340%、90%至320%、90%至300%、90%至280%、90%至260%、90%至240%、90%至220%、90%至200%、90%至180%、90%至160%、90%至140%、90%至120%、90%至100%、100%至400%、100%至380%、100%至360%、100%至340%、100%至320%、100%至300%、100%至280%、100%至260%、100%至240%、100%至220%、100%至200%、100%至180%、100%至160%、100%至140%、100%至120%、120%至400%、120%至380%、120%至360%、120%至340%、120%至320%、120%至300%、120%至280%、120%至260%、120%至240%、120%至220%、120%至200%、120%至180%、120%至160%、120%至140%、140%至400%、140%至380%、140%至360%、140%至340%、140%至320%、140%至300%、140%至280%、140%至260%、140%至240%、140%至220%、140%至200%、140%至180%、140%至160%、160%至400%、160%至380%、160%至360%、160%至340%、160%至320%、160%至300%、160%至280%、160%至260%、160%至240%、160%至220%、160%至200%、160%至180%、180%至400%、180%至380%、180%至360%、180%至340%、180%至320%、180%至300%、180%至280%、180%至260%、180%至240%、180%至220%、180%至200%、200%至400%、200%至380%、200%至360%、200%至340%、200%至320%、200%至300%、200%至280%、200%至260%、200%至240%、200%至220%、220%至400%、220%至380%、220%至360%、220%至340%、220%至320%、220%至300%、220%至280%、220%至260%、220%至240%、240%至400%、240%至380%、240%至360%、240%至340%、240%至320%、240%至300%、240%至280%、240%至260%、260%至400%、260%至380%、260%至360%、260%至340%、260%至320%、260%至300%、260%至280%、280%至400%、280%至380%、280%至360%、280%至340%、280%至320%、280%至300%、300%至400%、300%至380%、300%至360%、300%至340%或300%至320%) (例如與患有類似癌症且投與不同治療或未接受治療之患者相比)。
如本文所用，術語「細胞介素」通常係指由一個細胞群體釋放之蛋白質，其作用於作為細胞間介體之另一細胞或對產生蛋白質之細胞具有自分泌作用。該等細胞介素之實例包括淋巴介質；單核球激素；介白素(「IL」)，諸如IL-1、IL-la、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17A-F、IL-18至IL-29 (諸如IL-23)、IL-31，包括PROLEUKIN ®rIL-2；腫瘤壞死因子，諸如TNF-a或TNF-β、TGF-l-3；及其他多肽因子，包括白血病抑制因子(「LIF」)，睫狀神經營養因子(「CNTF」)、CNTF樣細胞介素(「CLC」)、心營養素(「CT」)及kit配位體(「L」)。
如本文所用，術語「趨化因子」係指能夠選擇性誘導白血球之趨化及活化的可溶因子(例如細胞介素)。其亦引起血管生成、發炎、傷口癒合及腫瘤形成過程。實例趨化因子包括IL-8，一種鼠類角質細胞化學引誘劑(KC)之人類同源物。
方法、用途及藥劑在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，以單藥療法形式向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程投與，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的停藥期。在一個實施例中，給藥週期為21天。在一個實施例中，給藥週期為28天。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，以單藥療法形式向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係根據至少一個21天給藥週期之間歇性給藥時程投與，其中各給藥週期包含(a)在第1-14天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的停藥期，其中該停藥期為第15-21天。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，以單藥療法形式向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係根據至少一個28天給藥週期之間歇性給藥時程投與，其中各給藥週期包含(a)在第1-14天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的停藥期，其中該停藥期為第15-28天。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，以單藥療法形式向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係根據至少一個28天給藥週期之間歇性給藥時程投與，其中各給藥週期包含(a)在第1-7天與第15-21天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的停藥期，其中該停藥期為第8-14天與第22-28天。
在用於按照間歇性給藥時程以單藥療法形式投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的本文所揭示之任一種方法的一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
在用於按照間歇性給藥時程以單藥療法形式投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的本文所揭示之任一種方法的一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一日一次(QD)投與。在用於按照間歇性給藥時程投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的本文所揭示之任一種方法的一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量被分成兩個子劑量，且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係一日兩次(BID)投與。在其中劑量被分為第一及第二劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量的一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第二劑量係在與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量大致相同的時間投與。在其中劑量被分為第一及第二劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量的一個實施例中，第二劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係在化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量之後約12小時投與。
在用於按照間歇性給藥時程以單藥療法形式投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的本文所揭示之任一種方法的一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配為用於經口投與之膠囊或錠劑。在一些實施例中，膠囊或錠劑包含25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，膠囊或錠劑包含25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
在用於按照間歇性給藥時程以單藥療法形式投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的本文所揭示之任一種方法的一些實施例中，在各給藥期期間，患者每日給予25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之單次劑量或以可在大致相同時間或以定時間隔(例如，以相隔12小時投與的兩個子劑量)投與的分次劑量投與。
在用於按照間歇性給藥時程與PD-1或PD-L1抑制劑組合投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的本文所揭示之任一種方法中的一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配為錠劑或膠囊。在一些實施例中，膠囊或錠劑包含25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
在用於按照間歇性給藥時程與PD-1或PD-L1抑制劑組合投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的本文所揭示之任一種方法中的一些實施例中，在各給藥期期間，患者每日給予25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以25 mg、50 mg、100 mg、200 mg或300 mg之單次劑量或以可在大致相同時間或以定時間隔(例如，以相隔12小時投與的兩個子劑量)投與的分次劑量投與。
在一個實施例中，本文提供一種治療增生性疾病(包括癌症)之方法，其包含在一段時間期間，向有需要之患者投與包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑之組合療法，其中按照間歇性給藥時程投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，且其中以聯合治療有效量(例如，以協同有效量)投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。本發明之此組合療法之個別組分可在在給藥期期間之不同時間且以任何次序分開投與。
如本文所用，術語「聯合治療有效量」意謂當本文所述之組合之治療劑以使其顯示相互作用(例如聯合治療作用，例如協同作用)之時間間隔同時或分開(例如以按時間順序錯開的方式，例如特定順序方式)給予患者時。可尤其藉由根據血液含量測定，及顯示組合組分至少在某些時間間隔期間存在於待治療之人類之血液中來測定情況是否如此。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期。在一個實施例中，給藥週期為28天。在一個實施例中，給藥週期為21天。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期為28天週期且包含(a)在第1天至第7天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第16天至第28天。在一個實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗或其生物類似物。在一個實施例中，PD-1抑制劑為薩桑利單抗或其生物類似物。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期為28天週期且包含(a)在第1天至第14天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第16天至第28天。在一個實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗或其生物類似物。在一個實施例中，PD-1抑制劑為薩桑利單抗或其生物類似物。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期為28天週期且包含(a)在第1天至第21天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第22天至第28天。在一個實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗或其生物類似物。在一個實施例中，PD-1抑制劑為薩桑利單抗或其生物類似物。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期為28天週期且包含(a)在第1天至第7天及第15天至第21天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第8天至第14天及第22天至第28天。在一個實施例中，PD-1抑制劑為納武單抗或其生物類似物。在一個實施例中，PD-1抑制劑為薩桑利單抗或其生物類似物。
在本文所揭示之治療癌症的實施例中之任一者中，其包含在一段時間內，根據間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及呈納武單抗之PD-1抑制劑，歷時30分鐘以約3 mg/kg之劑量或以約240 mg之均一劑量靜脈內投與納武單抗。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期為21天週期且包含(a)在第1天至第7天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第8天至第21天。在一個實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗或其生物類似物。在一個實施例中，PD-1抑制劑為薩桑利單抗或其生物類似物。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，其中各給藥週期為21天週期且包含(a)在第1天至第14天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第15天至第21天。在一個實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗或其生物類似物。在一個實施例中，PD-1抑制劑為薩桑利單抗或其生物類似物。
在本文所揭示之治療癌症的實施例中之任一者中，其包含在一段時間內，根據間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及呈帕博利珠單抗之PD-1抑制劑，歷時30分鐘以約2 mg/kg之劑量或以約200 mg之均一劑量靜脈內投與帕博利珠單抗。
在本文所揭示之治療癌症的實施例中之任一者中，其包含在一段時間內，根據間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配為用於經口投與之膠囊或錠劑。在一些實施例中，膠囊或錠劑包含25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在該等實施例中之一些中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在該給藥期期間一日一次投與。在該等實施例中之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量被分成兩個子劑量且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一天兩次(BID)投與。在其中劑量被分為第一及第二劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量的一個實施例中，第二劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係在化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量之後約12小時投與。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的停藥期。在一個實施例中，給藥週期為28天週期。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑，其中各給藥週期為28天週期且包含(a)在第1天至第7天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，且在第1天與第15天投與該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第16天至第28天。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗或其生物類似物。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑，其中各給藥週期為28天週期且包含(a)在第1天至第14天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，且在第1天與第15天投與該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第16天至第28天。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗或其生物類似物。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑，其中各給藥週期為28天週期且包含(a)在第1天至第21天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，且在第1天與第15天投與該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第22天至第28天。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗或其生物類似物。
在一個實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含在一段時間內，根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑，其中各給藥週期為28天週期且包含(a)在第1天至第7天及第15天至第21天期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第8天至第14天及第22天至第28天。在一個實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗或其生物類似物。
在本文所揭示之治療癌症的實施例中之任一者中，其包含在一段時間內，根據間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及呈阿特珠單抗之PD-L1抑制劑，歷時30或60分鐘以約840 mg之劑量靜脈內投與阿特珠單抗。
在本文所揭示之治療癌症的實施例中之任一者中，其包含在一段時間內，根據間歇性給藥時程向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配為用於經口投與之膠囊或錠劑。在一些實施例中，膠囊或錠劑包含25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在該等實施例中之一些中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在該給藥期期間一日一次投與。在該等實施例中之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之單次劑量被分成兩個子劑量且化合物1或其醫藥學上可接受之鹽一天兩次(BID)投與。在其中劑量被分為第一及第二劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量的一個實施例中，第二劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係在化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之第一劑量之後約12小時投與。
在如本文所述之組合療法任一給藥時程的一個實施例中，在給藥期期間投與PD-1或PD-L1抑制劑時的日子裡，在投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之後至少30分鐘投與PD-1或PD-L1抑制劑。如本文所用，片語「之後至少30分鐘」意謂在給藥期期間，PD-1抑制劑係在給藥期期間投與化合物1之或其醫藥學上可接受之鹽之後至少5分鐘、或至少10分鐘、或至少15分鐘、或至少20分鐘、或至少25分鐘、或至少30分鐘、或至少35分鐘、或至少40分鐘、或至少45分鐘、或至少50分鐘、或至少55分鐘、或至少60分鐘、或至少65分鐘、或至少70分鐘、或至少75分鐘、或至少80分鐘、或至少85分鐘、或至少90分鐘投與。
在如本文所述之組合療法任一給藥時程的一個實施例中，在給藥期期間投與PD-1或PD-L1抑制劑時的日子裡，投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前至少30分鐘投與PD-1或PD-L1抑制劑。如本文所用，片語「之前至少30分鐘」意謂在給藥期期間，PD-1或PD-L1抑制劑係在給藥期期間投與化合物1之或其醫藥學上可接受之鹽之劑量之前至少5分鐘、或至少10分鐘、或至少15分鐘、或至少20分鐘、或至少25分鐘、或至少30分鐘、或至少35分鐘、或至少40分鐘、或至少45分鐘、或至少50分鐘、或至少55分鐘、或至少60分鐘、或至少65分鐘、或至少70分鐘、或至少75分鐘、或至少80分鐘、或至少85分鐘、或至少90分鐘投與。
在一個實施例中，在給藥期期間遞增化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量直至達到最大耐受劑量，且在給藥期期間以固定劑量投與PD-1抑制劑。替代地，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可在給藥期期間以固定劑量投與，且可在給藥期期間遞增PD-1抑制劑之劑量直至達到最大耐受劑量。
在本文所述之任何組合療法之一個實施例中，可進一步包含在給藥期期間在投與PD-1或PD-L1抑制劑之前投與一或多種前驅用藥。在一個實施例中，一或多種前驅用藥係在給藥期期間不早於投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之後1小時投與。在一個實施例中，一或多種前驅用藥係在給藥期期間在投與PD-1或PD-L1抑制劑之前30 -60分鐘投與。在一個實施例中，在給藥期期間在投與PD-1或PD-L1抑制劑之前30分鐘投與一或多種前驅用藥。在一個實施例中，一或多種前驅用藥係選自H 1拮抗劑(例如抗組織胺，諸如苯海拉明(diphenhydramine))及乙醯胺苯酚中之一或多者。
在本文所揭示之任一給藥週期之一個實施例中，完成至少2個給藥週期。在本文所揭示之任一給藥週期之一個實施例中，完成至少5個給藥週期。在本文所揭示之任一給藥週期之一個實施例中，完成至少10個給藥週期。在本文所揭示之任一給藥週期之一個實施例中，完成至少20個給藥週期。
在一些實施例中，本文提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥劑中之用途，其中該藥劑係根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程以單藥療法形式投與，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的停藥期。
在一些實施例中，本文提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥劑中之用途，其中該藥劑根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程待用於與PD-1抑制劑組合，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期。
在一些實施例中，本文提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥劑中之用途，其中該藥劑根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程待用於與PD-L1抑制劑組合，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的停藥期。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療癌症的套組，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程以單藥療法形式投與，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的停藥期。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療癌症的套組，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程待用於與PD-1抑制劑組合，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-1抑制劑的停藥期。
在一些實施例中，本文提供一種包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以供用於治療癌症的套組，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程待用於與PD-L1抑制劑組合，其中各給藥週期包含(a)期間投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)期間不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及該PD-L1抑制劑的停藥期。
在一些實施例中，個體在該時段之前(亦即在該第一給藥週期之前)預先用至少一種抗癌劑或療法治療。該至少一種預先用抗癌劑或療法之實例包括除化合物1或其醫藥學上可接受之鹽外的激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、放射療法及/或手術。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，在該時段之前向患者投與的至少一種抗癌劑或療法不成功(例如如醫師所判定，治療不成功)。在一些實施例中，患者患有對至少一種抗癌劑具有抗性之癌症。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種抗癌劑係選自以下之群：化學治療劑、PI-3激酶抑制劑、EGFR抑制劑、HER2/neu抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、IGF1R抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、糖皮質激素、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、HER4抑制劑、MET抑制劑(例如I型c-Met激酶抑制劑)、RAF抑制劑、Akt抑制劑、FTL-3抑制劑、MAP激酶路徑抑制劑。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種抗癌劑可包括激酶抑制劑，且患者先前對激酶抑制劑產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種抗癌劑包括選自以下之群的激酶抑制劑：克卓替尼、卡普替尼、NVP-BVU972、AMG 337、博茲替尼、格魯替尼、薩沃替尼、特潑替尼、弗雷替尼(foretinib)、博茲替尼、1-(6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]嗒𠯤-3-基)-N3-[7(S)-(1-吡咯啶基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(BGB324)、(N-[4-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(BMS-777607)、阿姆替尼(amuvatinib)、BMS-796302、卡博替尼(cabozantinib)、格萊替尼(glesatinib) (MGCD265)、2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺(NPS-1034)、N-[4-[(6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(LDC1267)、吉列替尼(gilteritinib)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、度波替尼(dubermatinib) (TP-0903)、反-4-[2-(丁基胺基)-5-[4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]環己醇(UNC2025)、3-[3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽(S49076)、舒尼替尼(sunitinib)、12A11、Mab173、YW327.6S2、D9、E8、默萊替尼(merestinib)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)及N-[4-[(6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽。在本文所揭示之任一種方法的一個實施例中，向患者投與該激酶抑制劑以治療癌症且該癌症變得對該至少一種抗癌劑具有抗性。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括地塞米松，且患者先前對地塞米松產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括阿糖胞苷，且患者先前對阿糖胞苷產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括伊馬替尼，且患者先前對伊馬替尼產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包含拉帕替尼，且患者先前對拉帕替尼產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括西妥昔單抗，且患者先前對西妥昔單抗產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括埃羅替尼，且患者先前對埃羅替尼產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括艾培昔布，且患者先前對艾培昔布產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括順鉑，且患者先前對順鉑產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括舒尼替尼，且患者先前對舒尼替尼產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括二甲雙胍，且患者先前對二甲雙胍產生抗性。
在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括抗PD1抗體，且患者先前對抗PD1抗體產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括多西他賽，且患者先前對多西他賽產生抗性。在本文所述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括EGFR抑制劑，且患者先前對EGFR抑制劑產生抗性。
在本文所揭示之任一種方法的一個實施例中，在該時段之前向患者投與的一或多種治療劑為或包括化學療法。在一個實施例中，在該時段之前向患者投與的一或多種治療劑為或包括基於鉑之化學療法。在一個實施例中，在該時段之前向患者投與的一或多種治療劑為或包括含氟嘧啶之化學療法。在一個實施例中，在該時段之前向患者投與的一或多種治療劑為或包括FOLFIRINOX (一種醛葉酸(甲醯四氫葉酸)、氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)之化學療法方案)。在一個實施例中，在該時段之前向患者投與的一或多種治療劑為或包括FOLFOXIRI (一種伊立替康及奧沙利鉑外加5-氟尿嘧啶之化學療法方案)。在一個實施例中，癌症在用基於鉑之化學療法治療後有進展。
在一個實施例中，患者在該時段之前已投與手術。手術之非限制性實例包括例如開放手術或微創手術。手術可包括例如移除整個腫瘤、消除腫瘤腫塊，或移除引起個體疼痛或壓力之腫瘤。對患有癌症之個體進行開放手術及微創手術之方法在此項技術中係已知的。
在一個實施例中，患者在該時段之前已接受放射線療法。輻射療法之非限制性實例包括體外輻射射柱療法(例如，使用千伏X射線或兆伏X射線之外射柱療法)或體內放射療法。體內放射療法(亦稱為近接療法)可包括例如低劑量體內放射療法或高劑量體內放射療法之使用。低劑量體內放射療法包括例如將小放射性丸粒(亦稱為放射性粒籽)插入個體之癌症組織中或其附近。高劑量體內放射療法包括例如將薄管(例如導管)或植入物插入個體中之癌症組織中或其附近，及使用放射機將高劑量輻射遞送至薄管或植入物。在患有癌症之個體上進行放射療法之方法為此項技術中已知的。
化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可在投與之前調配。調配物將較佳經調適成特定投與模式。化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可與如此項技術中已知之醫藥學上可接受之載劑一起調配且以如此項技術中已知之各種劑型投與。在製備本發明之醫藥組合物時，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽將通常與醫藥學上可接受之載劑混合或藉由載劑稀釋或密封於載劑內。該等載劑包括(但不限於)固體稀釋劑或填充劑、賦形劑、無菌水性介質及各種無毒有機溶劑。單位劑型或醫藥組合物包括錠劑、膠囊(諸如明膠膠囊)、丸劑、散劑、顆粒、水性及非水性口服溶液及懸浮液、口含錠、糖衣錠、硬糖、噴霧、乳膏、油膏、栓劑、凍膠、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏、可注射溶液、酏劑、糖漿及封裝於適於細分為個別劑量之容器中之非經腸溶液。
在本文所揭示之任一種該等方法的一個實施例中，化合物1係以游離鹼形式投與。在本文所揭示之任一種該等方法的一個實施例中，化合物1係以化合物1 HCl形式投與。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以膠囊形式投與。在一個實施例中，化合物1之膠囊調配物包含約5 mg至約50 mg (例如，5 mg至約45 mg、約5 mg至約40 mg、約5 mg至約35 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約25 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約18 mg、約5 mg至約16 mg、約5 mg至約14 mg、約5 mg至約12 mg、約5 mg至約10 mg、約5 mg至約8 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約45 mg、約10 mg至約40 mg、約10 mg至約35 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約25 mg、約10 mg至約20 mg、約10 mg至約18 mg、約10 mg至約16 mg、約10 mg至約14 mg、約10 mg至約12 mg、約12 mg至約50 mg、約12 mg至約45 mg、約12 mg至約45 mg、約12 mg至約40 mg、約12 mg至約35 mg、約12 mg至約30 mg、約12 mg至約25 mg、約12 mg至約20 mg、約12 mg至約18 mg、約12 mg至約16 mg、約12 mg至約14 mg、約14 mg至約50 mg、約14 mg至約45 mg、約14 mg至約40 mg、約14 mg至約35 mg、約14 mg至約30 mg、約14 mg至約25 mg、約14 mg至約20 mg、約14 mg至約18 mg、約14 mg至約16 mg、約16 mg至約50 mg、約16 mg至約45 mg、約16 mg至約40 mg、約16 mg至約35 mg、約16 mg至約30 mg、約16 mg至約25 mg、約16 mg至約20 mg、約16 mg至約18 mg、約18 mg至約50 mg、約18 mg至約45 mg、約18 mg至約40 mg、約18 mg至約35 mg、約18 mg至約30 mg、約18 mg至約25 mg、約18 mg至約20 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約45 mg、約20 mg至約40 mg、約20 mg至約35 mg、約20 mg至約30 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約50 mg、約25 mg至約45 mg、約25 mg至約40 mg、約25 mg至約35 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約45 mg、約30 mg至約40 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約50 mg、約35 mg至約45 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約50 mg、約40 mg至約45 mg、約45 mg至約50 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
熟習此項技術者將能夠考慮以下因素根據已知方法測定向患者投與之如本發明組合中所用之各化合物之適當的量、劑量(dose)或用量(dosage)：年齡、體重、一般健康狀況、所投與化合物、投與途徑、需要治療之癌症之性質及進展以及其他藥物之存在。
根據本文所揭示之任一種方法之治療可用一或多種臨床指標來評定，例如藉由抑制疾病進展、抑制腫瘤生長、減少原發腫瘤、緩解腫瘤相關症狀、抑制腫瘤分泌因子(包括如本文所鑑別之檢查點蛋白質之表現量)、延遲原發或繼發腫瘤之出現、減緩原發或繼發腫瘤之發展、降低原發或繼發腫瘤之發生率、減緩或降低疾病之副作用之嚴重程度、遏制之腫瘤生長與腫瘤消退、延長疾病進展時間(TTP)、經改善之達至腫瘤反應之時間(TTR)、增加之反應持續時間(DR)、延長之無進展存活期(PFS)、增加之總存活率(OS)、客觀反應率(ORR)以及其他。如本文所用，OS意謂治療開始直至由任何原因所致之死亡的時間。如本文所用，TTP意謂自治療開始直至腫瘤進展之時間；TTP不包含死亡。如本文所用，對於具有經確認之目標反應(CR或PR)之患者而言，TTR定義為自隨機分組日或第一劑量之研究治療之日至第一次記錄到客觀腫瘤反應的時間。如本文所用，DR意謂自記錄腫瘤反應至疾病進展的時間。如本文中用，PFS意謂自治療開始直至腫瘤進展或死亡之時間。如本文所用，ORR意謂腫瘤尺寸減小預定量且持續時間最短之患者的比例，其中反應持續時間通常係根據初始反應直至有記錄之腫瘤進展的時間量測。在極端情況下，完全抑制在本文中稱為預防或化學預防。
在一個實施例中，根據本文所揭示之方法中之任一者治療之個體可根據與用本文所述之組合療法治療之癌症相關的一或多種臨床指標評定。在一個實施例中，本文所述之患者可顯示陽性腫瘤反應，諸如在用本文所述之組合治療之後抑制腫瘤生長或減小腫瘤尺寸。在某些實施例中，本文所述之患者可在投與有效量之本文所述之組合療法之後達成完全反應、部分反應或穩定疾病之實體腫瘤反應評估準則(例如RECIST 1.1)。在某些實施例中，本文所述之患者可顯示存活期增加而無腫瘤進展。在一些實施例中，本文所述之患者可顯示疾病進展得到抑制、腫瘤生長得到抑制、原發腫瘤有所減少、腫瘤相關症狀得到緩解、腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素，諸如促成類癌症候群之激素)得到抑制、原發或繼發腫瘤之出現得到延遲、原發或繼發腫瘤之發展得到減緩、原發或繼發腫瘤之發生率得到降低、疾病之副作用之嚴重程度得到減緩或降低、腫瘤生長得到遏制與腫瘤消退、達至腫瘤反應之時間(TTR)減少、反應持續時間(DR)增加、無進展存活期(PFS)增加、疾病進展時間(TTP)增加及/或總存活率(OS)增加；以及其他。
現有測試模型可顯示，本文所述之療法產生上文所述之有益作用。熟習此項技術者完全能夠選擇相關測試模型來證明該等有益作用。本文所述之組合療法之藥理學活性可例如在動物模型及/或臨床研究中或在測試程序中得到證實，例如下文所述。
適合臨床研究為例如患有增生性疾病之患者之開放標記、劑量遞增研究。可直接經由此等研究之結果測定對增生性疾病之有益作用。特定言之，此類研究可適用於比較使用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或PD-1抑制劑之單藥療法的作用相對於包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑之組合療法的作用。治療功效可在該等研究中，例如在6、12、18或24週後藉由例如每6週評估症狀評分測定。
本文亦提供實施例1至34。
實施例1.  一種固體分散體，其包含分散於聚合物中之非晶(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽。
實施例2.  如實施例1之固態分散體，其中該聚合物為基於纖維素之聚合物。
實施例3.  如實施例2之固態分散體，其中該基於纖維素之聚合物係選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯及其共聚物。
實施例4.  如實施例3之固態分散體，其中該基於纖維素之聚合物為乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(HPMCAS)。
實施例5.  如實施例4之固態分散體，其中該乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯為乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯-MG。
實施例6.  根據實施例2至5中任一項之固態分散體，其中(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽係以按固態分散體之總重量計，25%至50% w/w之濃度範圍存在，該鹽酸鹽係以(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺之游離鹼計算。
實施例7.  根據實施例6之固態分散體，其中(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺係以約25%、37.5%或50% w/w之量存在。
實施例8.  根據實施例6之固態分散體，其中(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺係以約25% w/w之量存在。
實施例9.  根據實施例2至8中任一項之固態分散體，其中該固態分散體為噴霧乾燥分散體。
實施例10. 一種根據實施例2至8中任一項之固態分散體在製備醫藥組合物中之用途。
實施例11. 一種醫藥組合物，其包含(i)根據實施例2至9中任一項之固態分散體；(ii)一或多種顆粒內賦形劑；及(iii)一或多種顆粒外賦形劑。
實施例12. 一種醫藥組合物，其包含(i)根據實施例2至9中任一項之固態分散體；(ii)一或多種顆粒內賦形劑，其中該等顆粒內賦形劑中之至少一者為pH調節劑；及(iii)一或多種顆粒外賦形劑。
實施例13. 根據實施例11之包含固態分散體之醫藥組合物，其中一或多種顆粒內賦形劑為pH調節劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。
實施例14. 根據實施例13之包含固態分散體之醫藥組合物，其中該pH調節劑為碳酸氫鈉。
實施例15. 根據實施例13或14之包含固態分散體之醫藥組合物，其中該填充劑為甘露糖醇。
實施例16. 根據實施例13至15中任一項之包含固態分散體之醫藥組合物，其中該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
實施例17. 根據實施例13至16中任一項之包含固態分散體之醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
實施例18. 根據實施例13至17中任一項之包含固態分散體之醫藥組合物，其中一或多種顆粒外賦形劑為填充劑及崩解劑。
實施例19. 根據實施例18之包含固態分散體之醫藥組合物，其中該填充劑為甘露糖醇。
實施例20. 根據實施例18或19之包含固態分散體之醫藥組合物，其中該崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
實施例21. 根據實施例11之包含固態分散體之醫藥組合物，其包含：(i)非晶化合物1 HCl於HPMCAS-MG中之固態分散體；(ii)顆粒內賦形劑，其包含pH調節劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑；及(iii)顆粒外賦形劑，其包含填充劑及崩解劑。
實施例22. 根據實施例21之包含固態分散體之醫藥組合物，其包含(i)非晶化合物1 HCl於HPMCAS-MG中之固態分散體，其中該固態分散體之量在約10%與43% w/w之間；(ii)顆粒內賦形劑，其包含量在1%與4% w/w之間的pH調節劑、量在約6%與25% w/w之間的填充劑、量在約1.0%與4% w/w之間的崩解劑、量在約0.5%與2% w/w之間的潤滑劑；以及(iii)顆粒外賦形劑，其包含量在約20%與75% w/w之間的填充劑及量在約2%與8% w/w之間的崩解劑。
實施例23. 根據實施例21之包含固態分散體之醫藥組合物，其包含(i)非晶化合物1 HCl於HPMCAS-MG中之固態分散體，其中該固態分散體之量在約10%與43% w/w之間；(ii)顆粒內賦形劑，其包含量在1%與4% w/w之間的呈碳酸氫鈉之pH調節劑、量在約6%與25% w/w之間的呈甘露糖醇之填充劑、量在約1.0%與4% w/w之間的呈交聯羧甲纖維素鈉之崩解劑及量在約0.5%與2% w/w之間的呈硬脂醯反丁烯二酸鈉之潤滑劑；以及(iii)顆粒外賦形劑，其包含量在約20%與75% w/w之間的呈甘露糖醇之填充劑及量在約2%與8% w/w之間的呈交聯羧甲纖維素鈉之崩解劑。
實施例24. 根據實施例21之包含固態分散體之醫藥組合物，其包含(i) 11.1% w/w之非晶化合物1 HCl於HPMCAS-MG中之固態分散體；(ii)顆粒內賦形劑，其包含1% w/w之呈碳酸氫鈉之pH調節劑、6.6% w/w之呈甘露糖醇之填充劑、1% w/w之呈交聯羧甲纖維素鈉之崩解劑及0.5% w/w之呈硬脂醯反丁烯二酸鈉之潤滑劑；以及(iii)顆粒外賦形劑，其包含72.2% w/w之呈甘露糖醇之填充劑及7.6% w/w之呈交聯羧甲纖維素鈉之崩解劑。
實施例25. 根據實施例24之醫藥組合物，其包含5 mg以游離鹼計算之化合物1。
實施例26. 根據實施例24或25之醫藥組合物，其中該固態分散體包含25%:75% w/w之非晶化合物1 HCl:HPMCAS-MG。
實施例27. 根據實施例21之包含固態分散體之醫藥組合物，其包含(i) 28.5% w/w之非晶化合物1 HCl於HPMCAS-MG中之固態分散體；(ii)顆粒內賦形劑，其包含2.6% w/w之呈碳酸氫鈉之pH調節劑、16.9% w/w之呈甘露糖醇之填充劑、2.6% w/w之呈交聯羧甲纖維素鈉之崩解劑及1.3% w/w之呈硬脂醯反丁烯二酸鈉之潤滑劑；以及(iii)顆粒外賦形劑，其包含43.5% w/w之呈甘露糖醇之填充劑及4.6% w/w之呈交聯羧甲纖維素鈉之崩解劑。
實施例28. 根據實施例27之醫藥組合物，其包含25 mg以游離鹼計算之化合物1。
實施例29. 根據實施例27或28之醫藥組合物，其中該固態分散體包含25%:75% w/w之非晶化合物1 HCl:HPMCAS-MG。
實施例30. 根據實施例21之包含固態分散體之醫藥組合物，其包含(i) 42.1% w/w之非晶化合物1 HCl於HPMCAS-MG中之固態分散體；(ii)顆粒內賦形劑，其包含3.8% w/w之呈碳酸氫鈉之pH調節劑、24.9% w/w之呈甘露糖醇之填充劑、3.8% w/w之呈交聯羧甲纖維素鈉之崩解劑及1.9% w/w之呈硬脂醯反丁烯二酸鈉之潤滑劑；以及(iii)顆粒外賦形劑，其包含21.3% w/w之呈甘露糖醇之填充劑及2.2% w/w之呈交聯羧甲纖維素鈉之崩解劑。
實施例31. 根據實施例30之醫藥組合物，其包含50 mg以游離鹼計算之化合物1。
實施例32. 根據實施例30或31之醫藥組合物，其中該固態分散體包含25%:75% w/w之非晶化合物1 HCl:HPMCAS-MG。
實施例33. 根據實施例11至32中任一項之包含固態分散體之醫藥組合物，其中該組合物呈膠囊形式。
實施例34. 一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含投與治療有效量之根據實施例11至33中任一項之醫藥組合物。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之一般技術者通常所理解相同的含義。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。除非另外為情況所需，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。除非另外指明，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。舉例而言，「一」賦形劑包括一或多種賦形劑。
本文描述例示性方法及物質，但類似或等效於本文所述之方法及物質之方法及物質亦可用於本發明之實踐或測試。該等物質、方法及實例僅具說明性且並不意欲為限制性的。
實例 合成 實例 實例 A 非晶 (R)-N-(3- 氟 -4-((3-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-3-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲醯胺鹽酸鹽之製備將(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(14.4 g, 24.3 mmol)溶解於10% MeOH/二氯甲烷(200 mL)中，且添加氯化氫(4.87 mL，24.3 mmol) (5-6 M於異丙醇中)。攪拌混合物10分鐘且隨後在攪拌下緩慢添加至Et 2O (1.2 L)中。攪拌混合物20分鐘，且藉由過濾分離所得固體且在高真空下乾燥隔夜，得到呈黃色固體狀之非晶(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽(11.9 g，18.9 mmol，77.8 %產率)。
實例 B 噴霧乾燥分散體使用以下程序製備非晶(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺鹽酸鹽之噴霧乾燥分散體。 表X：化合物1 HCl之噴霧乾燥分散體調配物
樣本 成分 化合物1 HCl含量 (w/w%)
1 於HPMCAS-M中之非晶化合物1 HCl 25
2 於HPMCAS-M中之非晶化合物1 HCl 37.5
3 於HPMCAS-M中之非晶化合物1 HCl 50
藉由向不鏽鋼混合容器中添加二氯甲烷及甲醇(60:40二氯甲烷:甲醇)製備噴霧溶液。將聚合物添加至溶劑系統中，同時在中等渦流下用自上而下混合器混合直至聚合物完全溶解為止。非晶化合物1 HCl隨後在中等渦流下添加至溶液且混合直至完全溶解。在噴施期間使噴霧溶液通過管線過濾器。在乾燥之後，將噴霧乾燥分散體在烘箱中乾燥。噴霧乾燥分散體粒子為5至20微米之塌陷球。
表Y提供用於製備根據一個實施例之非晶化合物1 HCl的噴霧乾燥分散體的詳情。 表Y
SDD 製造概述
SDD調配物 非晶化合物1 HCl:HPMCAS-M
批次大小(API公克數/總固體公克數) 851 g藥物物質/3252 g總固體
產率(%) 92.4%
  
噴霧乾燥製程概述
噴霧溶劑 60% (w/w) DCM、40% (w/w) MeOH
總固體含量 10 % (w/w)
藥物物質含量(90.9%游離鹼、5.6% HCl及3.5%雜質) 2.65% (w/w)
聚合物含量 7.35% (w/w)
持續時間(溶液中總時間) 70小時
  
噴霧乾燥器參數概述
噴霧乾燥器 Procept 4M8TRX
噴嘴組態 0.6 mm尖口/ 0.6 mm帽/帽上無錐體
霧化壓力 3.00巴
溶液流速 平均值：121 rpm 0.91 L/ 分鐘 ( 近似值 ) 最小值：116 rpm 最大值：138 rpm
乾燥氣體流速 0.70 mm 3/分鐘
T in(℃) 平均值：74.9 最小值：74.0 最大值：75.7
T out(℃) 平均值：47.2 最小值：44.2 最大值：49.2
  
塔盤乾燥概述
溫度(℃) 40℃
時間 24小時
  
SDD 特徵概述
使用效能* 22.9%
純度 98.8%
殘餘溶劑 DCM ：39.7ppm MeOH ：57.5ppm
Tg 124℃
     
非漏槽溶解曲線   
溶解度增強  (相對於 API) 3.90
AUC - 360分鐘增強 (相對於API) 1.58
*使用效能考慮對掌性純度，並根據標準濃度計算，該濃度已根據q-NMR效能進行了效能校正。
對樣本1、2及3進行XRPD及SEM分析，且來自各樣本之兩個分析的資料證實噴霧乾燥分散體為非晶的且在三個月之後不含任何可偵測含量之結晶物質。樣本1之噴霧乾燥分散體之XRPD掃描示於圖2中。
實例 C 膠囊調配物使用以下程序製備包含非晶化合物1 HCl於HPMCAS-M中之噴霧乾燥分散體的膠囊。 化合物1 HCl噴霧乾燥分散體膠囊(5 mg)之組成
組分 功能 每膠囊之量 (mg) 含量 (% w/w)
顆粒內
非晶化合物1 HCl噴霧乾燥分散體 活性成分 20.0 11.1
甘露糖醇 填充劑 11.8 6.6
交聯羧甲纖維素鈉 崩解劑 1.8 1.0
硬脂醯反丁烯二酸鈉 潤滑劑 0.9 0.5
碳酸氫鈉 pH調節劑 1.8 1.0
顆粒外
甘露糖醇 填充劑 130.0 72.2
交聯羧甲纖維素鈉 崩解劑 13.6 7.6
總目標填充重量 180 mg 100.00
HMPC 膠囊殼
膠囊殼(Swedish Orange HMPC膠囊) 囊封 1×尺寸「3」膠囊
羥丙甲纖維素(HMPC) 結構 45.72 qs 100
二氧化鈦(E171) 乳白劑 0.23 0.4916
紅氧化鐵(E172) 著色劑 0.55 1.187
膠囊殼之大致重量 46.50 N/A
化合物1 HCl噴霧乾燥分散體膠囊(25 mg)之組成
組分 功能 每膠囊之量 (mg) 含量 (% w/w)
顆粒內
非晶化合物1 HCl噴霧乾燥分散體 活性成分 99.9 28.5
甘露糖醇 填充劑 59.0 16.9
交聯羧甲纖維素鈉 崩解劑 9.1 2.6
硬脂醯反丁烯二酸鈉 潤滑劑 4.5 1.3
碳酸氫鈉 pH調節劑 9.1 2.6
顆粒外
甘露糖醇 填充劑 152.4 43.5
交聯羧甲纖維素鈉 崩解劑 16.0 4.6
總目標填充重量 350.0 100.0
HMPC 膠囊殼
膠囊殼(Swedish Orange HMPC膠囊) 囊封 1×尺寸「1」膠囊
羥丙甲纖維素(HMPC) 結構 74.73 qs 100
二氧化鈦(E171) 乳白劑 0.37 0.4916
紅氧化鐵(E172) 著色劑 0.90 1.187
膠囊殼之大致重量 76.00 N/A
化合物1 HCl噴霧乾燥分散體膠囊(50 mg)之組成
組分 功能 每膠囊之量 (mg) 含量 (% w/w)
顆粒內
非晶化合物1 HCl噴霧乾燥分散體 活性成分 199.9 42.1
甘露糖醇 填充劑 118.1 24.9
交聯羧甲纖維素鈉 崩解劑 18.2 3.8
硬脂醯反丁烯二酸鈉 潤滑劑 9.1 1.9
碳酸氫鈉 pH調節劑 18.2 3.8
顆粒外
甘露糖醇 填充劑 101.0 21.3
交聯羧甲纖維素鈉 崩解劑 10.6 2.2
總目標填充重量      
HMPC 膠囊殼
膠囊殼(Swedish Orange HMPC膠囊) 囊封 1×尺寸「0」膠囊
羥丙甲纖維素(HMPC) 結構 91.93 qs 100
二氧化鈦(E171) 乳白劑 0.46 0.4916
紅氧化鐵(E172) 著色劑 1.11 1.187
膠囊殼之大致重量 93.50 N/A
如實例B中所述來製備噴霧乾燥分散體。將顆粒內組分合併且摻合，且隨後經由篩網篩分。使經篩分物質經歷乾式造粒及研磨。將顆粒外組分與經造粒及經研磨之組分合併，且將混合物摻合且隨後經由篩網篩分。隨後囊封經篩分物質。
生物學實例 實例 1 評估化合物 1 在攜帶同基因型 MC - 38 結腸腺癌腫瘤小鼠中之劑量排程、活性及眼部毒性的探索性研究 目標及研究設計此研究經設計以測定以單藥療法形式或與抗PD-1組合以可變給藥時程在結腸腺癌之免疫勝任型模型中投與的化合物1之耐受性、功效及眼部毒性。
綜述在第10天開始，以單藥療法形式或以組合形式向攜帶同基因型MC-38結腸腺癌腫瘤之雌性C57BL/6 (n=8/組，第0天植入)投與測試物化合物1或抗PD-1。作為單藥療法，藉由以200 µg/小鼠(第10天、第13天、第17天及第20天)腹膜內(IP)注射，每週兩次(BIW)投與抗PD-1，持續連續2週。作為單藥療法，藉由以50 mg/kg經口管飼(PO)每日兩次(BID)投與化合物1持續連續28天(第10至37天)。作為與抗PD-1之組合療法(以上文所指示之劑量及時程投與)，化合物1係以50 mg/kg PO BID投與持續1)連續7天(第10天至第16天)；2)連續14天(第10天至第23天)；3)連續21天(第10天至第30天)；4) 連續28天(第10天至第37天)；或5)在給藥之第一週及第三週時，連續7天(第10天至第16天及第24天至第30天)。此組群組用於測定化合物1處理在給藥時程中之耐受性及功效以及在第66天恢復後之眼部毒性。
此外，在第10天開始，以與如上文所指示之相同劑量及時程，以單藥療法形式或以組合形式向腫瘤未經處理之雌性C57BL/6小鼠(n=5/組)投與測試物化合物1或抗PD-1。此組群組用於測定在第38天化合物1處理在給藥時程中之耐受性及眼部毒性。
此研究中所用之劑量及時程在所有組中均具有良好耐受性。在攜帶腫瘤之群組中，最大體重損失為＜5.2%，其中有三隻可能因測試物投與而導致提早死亡。在腫瘤未經處理之群組中，未觀測到體重損失，其中有兩例可能因測試物投與而導致之死亡。
直至第66天(對於任何群組，在第一劑量之後56天)獲取腫瘤體積且進行體重量測。在第32天(媒劑對照組完好之最後一天)計算與媒劑對照組相比的腫瘤生長抑制率(TGI)。抗PD1單藥療法在此模型中療效甚微，其中兩週處理得到76.1% TGI，45天中值存活期(相對於媒劑對照之31天中值存活期)，且在第66天治癒之動物為0/8隻(相對於媒劑對照之治癒例0/8隻)。以單藥療法給予連續28天的化合物1更有效，每日兩次處理得到95.6% TGI、66天中值存活期且治癒0/6隻動物。然而，在所有組合療法群組中均觀測到相當的最大功效，尤其在治癒率方面。與抗PD-1組合給予化合物1持續7天得到96.6% TGI及6/8治癒例，而與抗PD-1組合之間隔給藥時程(在第10至16天及第24至30天給予化合物1)同樣得到96.2% TGI及4/8治癒例。與抗PD-1組合給予化合物1持續14天、21天或28天分別得到97.1%、98.5%及99.3% TGI，且此等三個群組分別展現3/8、3/8及5/7之治癒率。最後，在此等組合療法群組中，除了給予化合物1持續14天的群組(得到66天之中值存活期)之外，任何群組中均未達到中值存活期。
在第38天(28天給藥期之最後一天)，自腫瘤未經處理組收集眼部作為終末屍體剖檢組進行組織病理學評定。由於並非所有終末屍體剖檢組均接受持續給藥完整28天給藥期，所以一些組有效經歷了1至3週的恢復期。在第66天(28天恢復期之最後一天)，自攜帶腫瘤組收集眼部作為終末屍體剖檢組進行組織病理學評定。由於並非所有的恢復期屍體剖檢組均接受持續給藥完整28天給藥期，因此此等組中之一些在28天的恢復期之外有效上經歷了額外的1-3週的延長恢復期。在終末屍體剖檢時，化合物1相關之顯微變化限於投與化合物1持續28天(以單藥療法形式或與抗PD-1組合)之小鼠之視網膜中的視桿及視錐突之多灶性腫脹。此結果僅在落射螢光照明下觀測到，且其特徵在於伴隨自體螢光增加，直徑增加至周圍樹突之五倍的分散個別過程。在恢復期處死時，未觀測到化合物1相關之確定變化，其指示根據經化合物1處理四週之動物的終末屍體剖檢結果在28天恢復期之後均消退，且表明在三週之化合物1處理之後恢復一週足以允許可能累積之任何顯微變化得到清除。尚不明確此等結果是否不良，因為未觀測到退化性變化。若物質影響視覺，則其將視為不良的；然而，由於此研究並未設計成測試視覺變化，因此可能無法判定不良性。
總體而言，此等資料支持以下結論：化合物1作為單藥療法及與抗PD-1組合均被耐受，在免疫勝任型背景下的結腸腺癌之MC-38鼠類模型中以單藥療法形式控制腫瘤，且實質上增加了與抗PD-1組合之功效。此外，此研究證實在與抗PD-1組合之化合物1處理之7天至28天的給藥時程中，腫瘤生長抑制、治癒率及存活期為相當的。最後，視網膜之組織病理學評定指示化合物1相關顯微變化可在1至4週恢復期內消退。
方法 測試物● 經口媒劑{0.5% Affinisol™，pH 5 [羥丙基甲基纖維素(HPMC)熱熔擠出(HME) 100LV羥丙甲纖維素，Dow Chemical Company ID99015561，批號INR477140，於水中]}。為了製備，在連續攪動下將50 mL注射用無菌水逐漸添加至250 mg Affinisol™中以產生透明溶液。 ● 200 µ g 抗鼠類 PD - 1 ( 抗 PD - 1 , 純系 RMP1 - 14，大鼠IgG2a，BioXCell目錄號BP0146，批號640517M1B)-6.61 mg/mL儲備液濃度。藉由用13.95 mL注射用無菌生理鹽水稀釋液6.05 mL儲備液來製備RMP1-14 (Bimeda-MTC Animal Health Inc., VET ONE™)。藉由腹膜內注射，以200 µg/動物(100 µL之2 mg/mL給藥溶液)投與抗體。 ● 50 mg/kg 化合物 1[ 1:3化合物1 HCl:乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(HPMCAS)噴霧乾燥分散體(SDD，其藉由Seran Bioscience (Bend, OR)製備)]係製備為於0.5% Affinisol™中之黃色懸浮液。為了製備，將234.6 mL 0.5% Affinisol™逐漸添加至8500 mg SDD，之後渦旋且音波處理。隨後，添加156.4 mL 0.5% Affinisol™，13.59 mM NaOH以調節至pH 4，最終體積為391 mL之50 mg/kg的給藥溶液。將最終給藥懸浮液儲存在4℃下且振盪/音波處理以在劑量投與之前再懸浮。
實驗動物在9週齡時獲得於2019年7月16日出生的來自Jackson Laboratory (Sacramento, CA)的雌性C57BL/6小鼠，且以四隻一組圈養，適應環境五天。
對於初始腫瘤生長，將1×10 6個MC-38細胞於100 µL體積之PBS中之懸浮液皮下植入動物之接近腋下區的右側腹處。隨後將各動物隨機分配至各處理組。在MC-38腫瘤細胞接種之後第10天開始處理，以實現足夠的處理窗(表1)。 表 1 - 處理組
組 測試物 時程 (接種後之天數) 途徑 組大小 攜帶腫瘤/腫瘤未經處理
1 媒劑 BID (10-37) PO 8 / 5
2 200 µg抗PD-1 BIW (10、13、17、20) IP 8 / 5
3 50 mg/kg化合物1 BID (10-37) PO 8 / 5
4 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 BID (10-16) BIW (10、13、17、20) PO IP 8 / 5
5 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 BID (10-23) BIW (10、13、17、20) PO IP 8 / 5
6 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 BID (10-30) BIW (10、13、17、20) PO IP 8 / 5
7 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 BID (10-37) BIW (10、13、17、20) PO IP 8 / 5
8 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 BID (10-16/24-30) BIW (10、13、17、20) PO IP 8 / 5
藉由以200 µg/小鼠腹膜內(IP)注射，每週兩次(BIW)投與抗PD-1，持續連續2週。藉由經口管飼(PO)以50 mg/kg，以10 mL/kg劑量體積每日兩次(BID)投與化合物1持續連續28天(含或不含按上文所指示之劑量及時程投與之抗PD-1)。替代地，BID投與化合物1持續連續7天、14天或21天，或與抗PD-1組合在第10至16天及第24至30天投與。同時，用如上文所指示之相同時程與劑量處理包含腫瘤未經處理之小鼠的衛星群組。
基於生長動力學，每週監測動物之腫瘤生長及體重2至3次。用數位測徑規量測腫瘤直徑，且藉由下式計算以mm 3為單位之腫瘤體積：體積=((寬度) 2×長度)/2。若發現瀕死或若腫瘤體積超過1500 mm 3，則自研究移除動物。研究結果顯示為腫瘤體積及體重或存活期之平均變化。食物、水、溫度及濕度係根據藥理學測試設施之效能標準(SOP)，該等標準符合實驗動物照護及使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) (NRC 1996)及國際AAALAC (AAALAC-International)。
非攜帶腫瘤群組之終末屍體剖檢係在給藥開始後28天時進行，且自各組中4至5隻動物收集眼部用於組織病理學評定。由於並非所有終末屍體剖檢組均接受持續給藥完整28天給藥期，所以一些組有效經歷了1至3週的恢復期。攜帶腫瘤群組之恢復期處死係在28天給藥期之後28天時進行，且自各組中5隻動物收集眼部用於組織病理學評定。由於並非所有的恢復期屍體剖檢組均接受持續給藥完整28天給藥期，因此一些組在28天的恢復期之外有效經歷了1-3週的延長恢復期。簡言之，藉由吸入CO 2將動物安樂死，且用鑷子收集眼部且置於室溫下之1.5 mL改良型戴維森固定液(modified Davidson's Fixative)(Electron Microscopy Science，目錄號64133-50，批號190621-08)中持續至多24小時。隨後將組織轉移至室溫下之1.5 ml 10%中性緩衝福馬林(Thermo Scientific，目錄號9400-5，批號435456)。將固定組織提交給Vet Path Services公司(Mason, Ohio)用於組織學處理及顯微評估。
利用Provantis™病理學軟體v10.1.0.1進行資料擷取及表格生成。除非另外規定，否則基於提高之變化程度，將組織病理學等級指配為1級(輕微)、2級(輕度)、3級(中度)、4級(顯著)或5級(重度)。用標準光學顯微術與落射螢光(450-490 nm激發)評估H&E染色載玻片。
腫瘤模型在皮下注射二甲基肼後，C57BL/6小鼠中產生鼠類MC-38結腸腺癌細胞株(Corbett, T.H., Griswold, D.P.等人 (1975), Cancer Research 35, 2434-2439)。在此細胞株上可獲得廣泛的免疫基因體學、轉錄組學及治療背景(Yadav, M., Jhunjhunwala, S. 等人(2014) Nature, 515, 572-576；及Efremova, M., Rieder, D.等人 (2018) Nat. Commun. 9, 32)。據報導，MC-38細胞株在TP53、PTEN、SMAD2、SMAD4、ACVR2A、TGFB2、BRAF、AXIN、SOX9及ARID1A中具有驅動突變。此外，MMR基因MSH3中之突變指示此細胞株為人類MSI/超突變大腸直腸癌之模型。全外顯子組定序亦鑑別出1290種轉錄物編碼變異(相較於參考C57BL/6基因體)，其中有170種被預測為MHC I類呈遞之新生抗原決定基。
MC-38 (美國國家癌症研究所-弗雷德里克腫瘤儲存庫(Frederick Tumor Repository) (Frederick, MD))細胞係在5% CO 2之潮濕氛圍中使用補充有10%胎牛血清(HyClone SH30071.03 (Logan, UT))及100 U/mL青黴素、100 µg/mL鏈黴素(Gibco Life Technologies，15140-122)之DMEM生長培養基(Gibco Life Technologies，11965-092)生長。在植入前，細胞經證實呈鼠類病毒及黴漿菌陰性(IDEXX Laboratories公司(Columbia, MO))。
研究評述及方案偏離●     在第32天(媒劑對照組完好之最後一天)計算TGI。 ●     在攜帶腫瘤群組中，發現第3組中之動物4及8死亡且第7組中之動物8在給藥第一週內瀕死；將此等動物自分析刪除。 ●     在腫瘤未經處理之群組中，發現第5組中之動物5及第6組中之動物5在給藥第一週內死亡。 ●     研究在第66天終止。不具有可觸知腫瘤之任何剩餘動物均評為治癒例。
抗腫瘤功效及耐受性之分析 資料分析：繪製各實驗組之研究日所得的腫瘤體積平均值(圖1) (誤差杠，SEM)。
評估以下研究量度且彙總於表2及表3中： ● 最大體重損失 % (%BWL) ：%BWL = 100(1-BW t/BW 0)；BW 0為研究開始時之組平均體重且BW t為觀測到最大體重損失之日的組平均體重或中值體重。 ● 腫瘤生長抑制 % (TGI%) ：TGI% = 100(1-Wt/Wc)；Wt為處理組在第X天之平均腫瘤體積；Wc為對照組在第X天之平均腫瘤體積，其中X為對照組全部可用之最後一天。 ● 中值存活期：用Prism Graph軟體計算存活分率，該軟體利用乘積極限方法(卡本-麥爾)。存活率係界定為罹病率、死亡率或超過1500 mm 3之腫瘤尺寸。檢查出於與腫瘤或研究藥物投與(例如管飼創傷等)不相關之原因而瀕死或發現死亡的動物。 ● 治癒例：第66天無可觸知腫瘤之動物評為治癒例。 表 2 - 攜帶腫瘤群組之耐受性及腫瘤生長之研究量度
組 測試物 時程 (接種後之天數) 最大體重損失% 第32天時之TGI% 中值存活期(天) 第66天時之治癒例 死亡 (任何原因)
1 媒劑 10-37 1.24 — 31 0/8 0/8
2 200 µg抗PD-1 10、13、17、20 2.14 76.1 45 0/8 0/8
3 50 mg/kg化合物1 10-37 5.17 95.6 66 0/6 2/8
4 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-16 10、13、17、20 0.00 96.6 未達到* 6/8 0/8
5 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-23 10、13、17、20 0.00 97.1 66 3/8 0/8
6 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-30 10、13、17、20 2.98 98.5 未達到* 3/8 0/8
7 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-37 10、13、17、20 0.00 99.3 未達到* 5/7 1/8
8 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-16/24-30 10、13、17、20 0.23 96.2 未達到* 4/8 0/8
*在研究結束時，超過50%之動物仍然存活 表 3 - 腫瘤未經處理之群組之耐受性及腫瘤生長之研究量度
組 測試物 時程 ( 接種後之天數 ) 最大體重損失 % 死亡 ( 任何原因 )
1 媒劑 10-37 0.00 0/5
2 200 µg抗PD-1 10、13、17、20 0.00 0/5
3 50 mg/kg化合物1 10-37 0.00 0/5
4 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-16 10、13、17、20 0.00 0/5
5 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-23 10、13、17、20 0.00 1/5
6 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-30 10、13、17、20 0.00 1/5
7 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-37 10、13、17、20 0.00 0/5
8 50 mg/kg化合物1 200 µg抗PD-1 10-16/24-30 10、13、17、20 0.00 0/5
結果 耐受性此研究中所用之劑量及時程在所有組中均具有良好耐受性。在攜帶腫瘤之群組中，最大體重損失為＜5.2%，其中有三隻可能因測試物投與而導致死亡。在腫瘤未經處理之群組中，未觀測到體重損失，其中有兩例可能因測試物投與而導致之死亡。此等資料支持以下結論：化合物1在結腸腺癌之MC-38鼠類模型中在此等劑量及時程下被耐受。
功效抗PD1單藥療法在此模型中療效甚微，其中兩週處理得到76.1% TGI，45天中值存活期(相對於媒劑對照之31天中值存活期)，且在第66天治癒之動物為0/8隻(相對於媒劑對照之治癒例0/8隻) (圖1)。以單藥療法給予連續28天的化合物1更有效，每日兩次處理得到95.6% TGI、66天中值存活期且治癒0/6隻動物。然而，在所有組合療法群組中均觀測到相當的最大功效，尤其在治癒率方面。與抗PD-1組合給予化合物1持續7天得到96.6% TGI及6/8治癒例，而與抗PD-1組合之間隔給藥時程(在第10至16天及第24至30天給予化合物1)同樣得到96.2% TGI及4/8治癒例。與抗PD-1組合給予化合物1持續14天、21天或28天分別得到97.1%、98.5%及99.3% TGI，且此等三個群組分別展現3/8、3/8及5/7之治癒率。最後，在此等組合療法群組中，除了給予化合物1持續14天的群組(得到66天之中值存活期)之外，任何群組中均未達到中值存活期。
病理學終末屍體剖檢係在給藥開始後28天時進行。由於並非所有終末屍體剖檢組均接受持續給藥完整28天給藥期，所以一些組有效經歷了1至3週的恢復期。在媒劑對照小鼠中，視網膜色素上皮細胞之細胞質內存在黑色素顆粒及稀有自體螢光顆粒。外核層(ONL)之厚度為8至10個核且內核層為3至5個核。視桿及視錐在450至490 nm下之落射螢光照明下沒有比臨近的神經視網膜多發自體螢光。
在終末屍體剖檢時，測試物相關之顯微變化限於以單藥療法形式或與抗PD-1組合投與化合物1持續四週之小鼠之視網膜中的視桿及視錐突之多灶性腫脹。此結果僅在落射螢光照明下觀測到，且其特徵在於伴隨自體螢光增加，直徑增加至周圍樹突之五倍的分散個別過程。在受影響甚微之動物中，觀測到若干受影響突，而在受輕度影響之動物中，腫脹軸突更常見。在用化合物1以單藥療法形式處理四週之組中，有三隻動物受影響甚微且有兩隻動物受輕度影響。在用化合物1與抗PD-1組合處理四週之組中，五隻動物中有四隻受影響甚微。對外核層、內核層或視網膜色素上皮不存在明顯影響，但視網膜色素上皮中存在黑色素可能掩蓋結果。
恢復期處死係在28天給藥期之後28天時進行。由於並非所有的恢復期屍體剖檢組均接受持續給藥完整28天給藥期，因此一些組在28天的恢復期之外有效經歷了1-3週的延長恢復期。在恢復期處死時，未觀測到測試物相關之確定變化。唯一異常觀測結果為與抗PD-1組合投與化合物1四週之動物4中之外核層出現單側病灶性萎縮。此發現位於周邊視網膜中且其特徵在於外核層減少至1至2個核。考慮到此變化之局部及單側分佈，不大可能與測試物相關。
實例 2 史泊格多利大白鼠 ( Sprague Dawley Rat ) 中伴隨 28 天 恢復期的化合物 1 之 28 天 重複劑量口服毒性及毒物動態學研究此研究之目標為當藉由經口管飼QD向大鼠給予化合物1持續連續28天時，檢驗化合物1之毒理學作用，評定毒物動態學概況，且評定自投藥之恢復。在此研究中使用190隻史泊格多利大鼠(95隻/性別)。存在15隻動物/性別之4個劑量組，其中各動物接受口服QD劑量之安慰劑(HPMCAS於0.5% Affinisol™中)或30、100或300/200 mg/kg/天之化合物1 HCl持續28天。另外，10隻大鼠/性別/劑量水準及5隻大鼠/性別/安慰劑對照組充當毒物動態學動物，且以與主要研究組相同之方式及給藥體積接受安慰劑或化合物1 HCl。
在28天給藥期之後，觀測所選動物持續28天恢復期。評估恢復動物以評定化合物1誘發之變化(若觀測到)的可逆性。所評估參數包括臨床觀測結果、死亡及瀕死檢查、體重、食物消耗量、毒物動力學、眼部檢查、血清化學、血液學、凝血、尿分析、大體病理學、器官重量及顯微病理學。
在每日一次經口投與化合物1 (30、100或300/200 mg/kg) 28天後，毒理學反應之特徵尤其在於眼部之結構/功能變化(外視網膜萎縮；≥ 100 mg/kg雄性及≥ 30 mg/kg雌性；不可恢復)。眼睛及睪丸之變化被視為不良的。
實例 3 伴隨不同恢復期之雌性史泊格多利大鼠中化合物 1 之 7 天或 14 天眼部毒性研究 目標及研究設計此研究經設計以評估雌性史泊格多利大鼠中化合物1之時程依賴性眼部毒性，且測定當劑量投與限於1週或2週，分別伴隨3週及2週恢復期時，眼部毒性結果是否出現及/或為可逆的(第28天毒性指標)。藉由臨床觀測結果及體重評定總體耐受性，且亦評估至第56天之額外恢復期之眼部之組織病理學。
綜述將雌性史泊格多利(N=68)大鼠分配至經由以10 mL/kg劑量體積經口管飼來接受安慰劑或化合物1 HCl之4個處理組。每日一次投與安慰劑、100 mg/kg或200 mg/kg化合物1 HCl持續7或14天，且在第28天或第56天收集眼部用於組織病理學評定。處理具有良好耐受性，且沒有出現對體重之影響、不良臨床觀測結果或與測試物相關之死亡。
在第28天，未在接受每日一次100或200 mg/kg化合物1之7天處理之動物眼部中觀測到組織病理學影響。在第56天，5隻動物中有1隻在100 mg/kg組中具有單側不明確變化且在200 mg/kg組中未觀測到變化。基於此等結果，每日一次投與化合物1持續7天之NOAEL為200 mg/kg。
在每日一次接受14天化合物1之動物中存在劑量相關之眼部變化。投與100 mg/kg劑量引起1/9隻動物出現不可恢復之眼部變化(第56天，1/5)。在高劑量下，8/9隻動物具有不可恢復之眼部變化(第56天，3/5)。基於此等結果，每日一次投與劑量14天之STD10為100 mg/kg。
方法 測試物● 媒劑- 0.5% HPMC，pH 5 (Affinisol HPMC HME 100 LV羥丙甲纖維素(HPMC，Dow Chemical Company ID99015561，批號INR477140))。為了製備，在連續攪動下將注射用無菌水逐漸添加至HPMC中以產生透明溶液。 ● 安慰劑 -於媒劑中之9.6% HPMCAS-M。HPMCAS-M係經Seran BioScience(Bend, Oregon)單獨噴霧乾燥，用作安慰劑，批號DEV-009-037安慰劑。藉由將白色粉末懸浮於媒劑中來製備給藥調配物。給藥懸浮液在使用前一天製得。在使用之前檢查pH，且若pH＞6，則用1 N HCl向下調節。 ● 測試物化合物1 HCl ((化合物1 HCl批次28，1:3 化合物1 HCl:HPMCAS-M噴霧乾燥分散體(SDD)，其在Seran BioScience (Bend, Oregon)製備，Seran批號DEV-009-037，22.9% (呈化合物1 HCl鹽形式))。SDD製備為於媒劑中之黃色懸浮液。給藥懸浮液在使用前一天製得。在使用之前檢查pH，且若pH＞6，則用1 N HCl向下調節。 ● 200 mg/kg (20 mg/mL 活性物 = 87 mg/mL SDD)●     所需大致量： ●     第1週 - 30隻雌性大鼠× 0.3 kg/大鼠× 200 mg/kg × 1 QD × 7天× 1.2另加物/ 0.23活性物= 65.74 g化合物1-28 ●     第2週 - 15隻雌性大鼠× 0.3 kg/大鼠× 200 mg/kg × 1 QD × 7天× 1.2另加物/ 0.23活性物= 32.87 g化合物1-28 ●     100 mg/kg化合物1 HCl SDD給藥懸浮液呈pH 5.3 ● 100 mg/kg (10 mg/mL 活性物 = 43.5 mg/mL SDD)●     所需大致量： ●     第1週 - 30隻雌性大鼠× 0.3 kg/大鼠× 100 mg/kg × 1 QD × 7天× 1.2另加物/ 0.23活性物= 32.87 g化合物1-28 ●     第2週 - 15隻雌性大鼠× 0.3 kg/大鼠× 100 mg/kg × 1 QD × 7天× 1.2另加物/ 0.23活性物= 16.44 g化合物1-28 ●     200 mg/kg化合物1 HCl SDD給藥懸浮液呈pH 4.97
實驗動物在大約7週齡時獲得於2019年7月09日出生的來自Envigo (Greenfield, IN)的雌性史泊格多利大白鼠(N=68)，且以2-3隻一組圈養。食物、水、溫度及濕度係根據藥理學測試設施之效能標準(SOP)，該等標準符合實驗動物照護及使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NRC 1996)及國際AAALAC (AAALAC-International)。使動物適應環境1週，隨後根據方案隨機分組以供劑量投與。
研究評述及方案偏離第4組-一隻動物因管飼錯誤而丟棄，如羅音所證明。第5組-在組織學實驗室丟失一組眼部。
組織準備在預定時間，在終止時將眼部收集至戴維森固定液中，隨後在24小時之後轉移至中性緩衝福馬林中。終止之後將眼部提交給Vet Path Services公司用於剖切及H&E染色。獸醫眼科醫師檢查各切片且報告不良效應。
結果 耐受性藉由經口管飼每日一次向雌性史泊格多利大白鼠以單一藥劑投與安慰劑或測試物，化合物1(表4)。 表 4 - 實驗組
組 化合物 劑量 (mg/kg) a 途徑， 時程 b 動物數 屍體剖檢 恢復期
1 安慰劑 0 PO QD (1-14) 1-5 第28天 14
6-8 第56天 42
2 化合物1 HCl 100 PO QD (1-7) 1-10 第28天 21
11-15 第56天 49
3 化合物1 HCl 200 PO QD (1-7) 1-10 第28天 21
11-15 第56天 49
4 化合物1 HCl 100 PO QD (1-14) 1-10 第28天 14
11-15 第56天 42
5 化合物1 HCl 200 PO QD (1-14) 1-10 第28天 14
11-15 第56天 42
a100 mg/kg = 『測試物1』；200 mg/kg = 『測試物2』 bQD (1-7) = 『時程1』；QD (1-14) = 『時程2』
藥物方案具有良好耐受性。未注意到體重影響或不良臨床觀測結果，且未觀測到藥物相關之死亡。一隻動物由於管飼錯誤而提早終止，如羅音所證明。
病理學結果在研究第28天針對毒理學(『活體階段(in life)』)組進行終末屍體剖檢。根據終末屍體剖檢，評估第1組(五隻對照大鼠)、第2組(按時程1投與測試物1之10隻大鼠)、第3組(按時程1投與測試物2之10隻大鼠)、第4組(按時程2投與測試物1之9隻大鼠)及第5組(按時程2投與測試物2之9隻大鼠)之眼部。在對照大鼠中，視網膜色素上皮細胞之細胞質內存在稀少的分散的微圓形自體螢光顆粒。外核層(ONL)之厚度為8至10個核且內核層為3至5個核。視桿及視錐在450至490 nm下之落射螢光照明下沒有比臨近的神經視網膜多發自體螢光。
按時程1投與測試物1(第2組)或測試物2(第3組)之大鼠未進行測試物相關觀測。
在按時程2投與測試物1(第4組)之動物中，一隻動物(4F-7)出現視網膜之外核層(ONL)的中度萎縮，伴有視桿及視錐突之輕微彌漫性變性及負載有顆粒之巨噬細胞所致之視桿及視錐突之輕微多灶性組織細胞浸潤。ONL之中度萎縮的特徵在於層被薄化至大約4至5個核。視桿及視錐層之輕微變性的特徵在於增加之感光體外節段之直徑且在落射螢光照明下得到最佳觀測。負載有顆粒之巨噬細胞所致之視桿及視錐層之輕微浸潤係藉由視桿及視錐層內之個別巨噬細胞表徵，其中膨脹細胞質填充有發自體螢光之淡嗜酸性物質之顆粒。
在按時程2投與測試物2(第5組)之動物中，在八隻動物中觀測到視網膜變化。此等變化係由以下組成：視網膜之ONL之輕微至中度萎縮；視桿及視錐突之輕微或中度變性；及負載有顆粒之巨噬細胞所致之視桿及視錐層之輕微至輕度組織細胞浸潤。ONL之輕微萎縮出現在兩隻動物中，且其特徵在於層被薄化至大約7至8個核。ONL之輕度萎縮出現在一隻動物中且其特徵在於層被薄化至大約6至7個核。ONL之中度萎縮出現在五隻動物中且如先前所述。六個動物中之視桿及視錐層之輕微變性係如先前所述。在兩隻動物中觀測到視桿及視錐突之中度退化，且其特徵為視桿及視錐層之多灶性部分或完全破裂及結構紊亂，以及感光體外節段之直徑增加。視桿及視錐層之輕微浸潤係如先前所述，且輕度浸潤之特徵在於視桿及視錐層內累積有大約2至4個巨噬細胞。
在研究第56天針對毒理學(『活體階段』)組進行恢復期屍體剖檢。根據恢復期屍體剖檢，評估第1組(三隻對照大鼠)、第2組(按時程1投與測試物1之5隻大鼠)、第3組(按時程1投與測試物2之5隻大鼠)、第4組(按時程2投與測試物1之5隻大鼠)及第5組(按時程2投與測試物2之5隻大鼠)之眼部。在恢復期屍體剖檢時，眼部中之測試物相關變化限於視網膜且由ONL之萎縮、視桿及視錐突之萎縮及負載有顆粒之巨噬細胞所致之視網膜之組織細胞浸潤組成。僅在按時程2上投與測試物1(第4組)之動物中及按時程2上投與測試物2(第5組)之動物中觀測到測試物相關之視網膜變化。在第4組中之五隻動物中之一者及第5組中之五隻動物中之三者中觀測到視網膜變化。值得注意的是，來自第2組的一隻動物具有ONL之單側輕微彌漫性萎縮，鑒於該結果為單側的，將其視為不明確變化。
在按時程2投與測試物1(第4組)之一隻動物(4F-11)中，ONL之兩側中度彌漫性中心性萎縮為唯一觀測結果。
在按時程2上投與測試物2(第5組)之動物中，在三個動物兩側觀測到ONL之中度彌漫性中心性萎縮，伴有或未伴有ONL或視桿及視錐之輕微或輕度組織細胞浸潤及/或兩側的視網膜之中心部分中之視桿及視錐突之病灶性中度萎縮。
按時程2投與測試物1(第4組)引起視網膜變化，發生率較低。此等結果並未逆轉。
按時程2投與測試物2(第5組)引起視網膜變化，發生率較高。此等結果並未逆轉。
實例 4 化合物 1 在 患有所選晚期或轉移性實體腫瘤惡性疾病之參與者 中 的 1 期、開放標記、多中心、劑量查找、藥物動力學、安全性及耐受性研究 基本原理此為化合物1在患有所選晚期或轉移性實體腫瘤之成年參與者群組中的1期、開放標記、多中心、多劑量、劑量遞增、安全性、PK及生物標記研究，對該等參與者而言，標準療法並不可用或根據參與者及其治療醫師之意見，該標準療法並不合適或其拒絕標準療法。連續參與者群組將在門診基礎上自25 mg QD開始接受遞增劑量之化合物1。 目標及指標
目標 指標
主要： 主要：
● 評定化合物1之增加劑量水準在患有所選晚期或轉移性實體腫瘤之連續參與者群組中的安全性及耐受性，以便估算MTD且選擇RP2D/時程。 ● 前2個週期中之DLT之發生率 ● 藉由類型、頻率、嚴重程度(如藉由NCI CTCAE版本5.0分級)、時序、嚴重性及與研究療法之關係表徵的不良事件。 ● 藉由類型、頻率、嚴重程度(如藉由NCI CTCAE版本5.0分級)及時序表徵之實驗室異常。
次要： 次要：
● 表徵化合物1及其代謝物化合物2*之單次及/或多次劑量PK。 ● 化合物1及其代謝物化合物2*之藥物動力學參數：單次劑量(SD) - C max、T max、AUC last及在資料允許的情況下，t 1 /2、AUC inf、AUC tau、CL/F及V z/F。 ● 化合物1及其代謝物化合物2*之藥物動力學參數：多次劑量(MD) (假定達成穩態) - C ss ,max、T ss ,max、AUC ss ,tau及在資料允許的情況下，CL/F, V ss/F及R ac(AUC ss ,tau/AUC sd, tau)。
● 評估化合物1之初步抗腫瘤活性。 ● OR，如使用RECIST版本1.1評定。 ● 事件發生時間(time-to-event)指標：例如DOR及DCR。
*N-(4-((3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(揭示於WO 2020/047184 A1中，實例196)
背景已證明，化合物1降低免疫活化臨限值且使用多個同基因型腫瘤模型促進抗腫瘤免疫，在該等模型中可見穩健的T細胞依賴性抗腫瘤免疫(實例1及實例2)。另外，在用化合物1處理後治癒之攜帶腫瘤之小鼠顯示出對隨後用相同同基因型腫瘤再攻擊具有抗性，表明AXL/MERTK抑制引起長期抗腫瘤T細胞記憶效應子產生。因此，用化合物1抑制MERTK及AXL具有增加已知對免疫療法有反應且具有單一藥劑活性的實體腫瘤類型中的抗腫瘤免疫的潛力，且其在某些組合療法方案中可展現額外臨床益處。
研究設計此首次用於人體之研究的目的為評定化合物1在患有所選晚期或轉移性實體腫瘤之參與者中的安全性、耐受性、PK及初步活性。
連續參與者群組將在門診基礎上自25 mg QD開始接受遞增劑量之化合物1。
可進行MTD/RP2D測定評估之大約27名參與者將入選。參與者之總數目將視測定MTD所需之劑量水準數及在各劑量水準下可評估DLT之參與者數目而定。若參與者經歷DLT，或若在無DLT存在下，其在第1週期及第2週期中之每一者期間接受至少研究干預之計劃劑量的75%，且已完成在DLT窗期間所有排定之安全性評定，則將參與者歸為可評估的。出於劑量遞增之目的，DLT觀測期將涵蓋各參與者之前2個處理週期(亦即42天)。
伴隨研究干預之處理將持續直至發生疾病進展、參與者拒絕或不可接受之毒性(無論哪個首先發生)。
將研究一種初始投藥時程。各週期之持續時間將為21天，其中按14天時程(第1天至第14天) QD給予化合物1，之後為7天給藥假期(第15天至第21天；亦即2週服藥/1週停藥)。
可在研究期間基於新出現的安全性及PK資料重新考量及修改所提出的劑量、時程及PK時間點。
此臨床研究係由劑量遞增組成。伴隨資料的獲取，方案可修改為包括劑量擴增部分。劑量遞增將估算患有所選晚期或轉移性實體腫瘤之參與者中之劑量遞增群組中之單藥劑化合物1的MTD/RP2D。
在劑量遞增中，將使用BLRM對DLT與化合物1之劑量的關係進行建模。此模型以及EWOC將在各群組之DLT觀測期完成之後指導化合物1之劑量遞增，直至測定MTD為止。在群組中之所有患者均完成DLT觀測期之後，試驗委託者將與研究人員安排一次劑量遞增會議。將詳細審查DLT以及安全性、PK及其他相關資料，且將圍繞下一群組之劑量作出決定。將在各劑量水準之化合物1下處理最少3名可評估參與者之群組，直至測定MTD為止。MTD群組之擴大將測定/確認RP2D，其中至少有6名患有所選晚期或轉移性實體腫瘤之參與者預期以MTD/RP2D進行處理。
僅若在前2個週期(42天)之DLT窗內出現毒性，才將其視為DLT；然而，針對RP2D測定亦將評估總體安全性，包括後續週期及PK資料。若低於MTD之劑量處於RP2D之考量中，則額外參與者可以此潛在RP2D給藥，以確保在足夠數目之參與者中評估安全性及生物標記/PK資料。
生物標記研究將用於幫助理解所研究藥劑之活體內作用機制以及潛在抗性機制。該等研究可幫助在未來開發出呈單一藥劑形式或與其他化合物組合之化合物1，且可提供關於可對研究干預有反應之腫瘤子型的資訊。
研究設計之基本科學原理經由AXL/MERTK起作用之化合物1充當IO增強劑。經由骨髓細胞及樹突狀細胞表現MERTK及AXL，預期化合物1對此等受體之抑制經由1)增加T細胞激活(免疫原性細胞死亡)及2)逆轉免疫抑制腫瘤微環境(M2巨噬細胞及MDSC)來誘導抗腫瘤免疫。
基於對免疫療法之已知反應性選擇子宮頸、胃、食道、HCC、黑素瘤(黏膜或皮膚)、梅克爾細胞、MSI-H腫瘤、NSCLC、HNSCC、SCLC、RCC及尿道上皮之腫瘤類型。鑒於化合物1之已知作用機制，患有此等腫瘤類型之患者最有可能自化合物1受益。
非臨床研究(例如，實例1及實例2)已證明，劑量投與之較短、間歇性持續時間消除及/或降低犬、大鼠及小鼠中之視網膜靶點(on-target)毒性之發生率及嚴重程度，且抗腫瘤研究已顯示，劑量投與之間歇性持續時間在同基因型腫瘤模型中提供等效抗腫瘤免疫。因此，所提出的化合物1在此首次用於人體之研究中之給藥持續時間(2週服藥/1週停藥之間歇性時程)意欲顯著降低眼部結果之風險，同時維持最大抗腫瘤活性之可能性。
已鑑別化合物1在活體外主要由CYP3A4及CYP2D6代謝。用於鑑別CYP2D6底物之弱代謝者及強代謝者之CYP基因分型將包括於此研究中以用於事後分析。
在連續每日以比人類中之計劃初始劑量高大約12至39倍之HED接受化合物1給藥之大鼠中出現外視網膜萎縮。在狗中出現類似結果，但與大鼠資料相比，嚴重程度為中度的。當採用間歇性給藥(較短劑量投與間隔[1至3週]，伴隨1週恢復期)時，與25 mg QD起始劑量下之預期暴露相比，治療倍數為39-78。出於此研究之臨床考量，將建議參與者在白天處於戶外時佩戴具有降低UV之塗層的太陽鏡以保護眼部。將以規則間隔進行眼部檢查。若臨床上有指示，則應在處理期期間之任何時間點重複進行眼科評估。參與者將被指示立即報告新的視覺變化。
劑量遞增之準則由控制過量用藥的劑量遞增(escalation with overdose control；EWOC)原理指導之貝氏邏輯回歸模型(Bayesian logistic regression model；BLRM)將用於劑量遞增中。使用所有測試劑量水準下之DLT資料及預先指定的模型參數之先驗分佈，將計算出所有劑量水準之具有落入三個劑量區間(劑量不足、目標劑量、過量)之DLT之機率的後驗機率。在有過量毒性之風險，即在該劑量下高於0.33的毒性低於25%的情況下，則僅可將劑量用於新入選的參與者。
待評估之暫定劑量水準列於表5中。超出表5中所列之劑量及給藥時程的劑量及給藥時程可由試驗委託者酌情准許。劑量遞增將在符合停止準則時停止；亦即至少15名參與者已經得到處理且至少有6名參與者已得到MTD/RP2D處理。 表5.    劑量遞增中之暫定劑量水準
群組 化合物 1 劑量 (mg ， QD) 給藥時程(週期時長= 21天)
1 (起始劑量) 25 2週服藥/1週停藥
2 50
3 100
4 200
5 300
劑量限制性毒性 ( DLT ) 定義若參與者經歷DLT，或若在無DLT存在下，其在第1週期及第2週期中之每一者期間另外接受至少研究干預之計劃劑量的75%，且已接受在DLT窗期間所有排定之安全性評定，則將參與者歸為DLT可評估的。若參與者未能符合此等準則，則可進行替換。出於劑量遞增之目的，DLT觀測期將在各參與者之前2個處理週期(亦即42天)期間。
若來自進行中的參與者的累積安全性及PK資料表明，DLT觀測期可縮短至1個週期(21天)，且DLT可評估性之定義將相應地進行調整，要求的變化為僅第1週期中計劃劑量之75%。設計之此特徵的改變意圖能夠為待更快速地以較高及可能更有效之劑量處理的參與者提供機會。在過渡至21天DLT觀測期之後，在完成第1週期之前中斷處理或在此新DLT窗期間接受的劑量小於計劃劑量之75%之參與者將被替換。新DLT窗之此可能之變化將僅在新劑量遞增群組開始時發生。
類似地，DLT觀測期之後出現的被認為與研究干預或所研究之處理相關之重大不良事件(AE)將在所有可用安全性資料之情形下進行審查。該審查可引起給藥量或方案之再評估。
在兩種情況下，試驗委託者將安排與研究人員會面且判定是否應縮短DLT觀測期，或在晚發毒性之情況下，是否應保持、繼續招募，或是否應針對所有進行中的參與者實施劑量減少。
AE之嚴重程度將根據CTCAE版本5.0分級。
DLT 係如下： 血液學： ●     持續＞7天之4級嗜中性球減少症； ●     伴隨感染之≥3級嗜中性球減少症； ●     發熱性嗜中性球減少症(定義為ANC ＜1000/mm 3，伴隨單次體溫＞ 38.3℃[101℉]，或持續體溫≥ 38℃[100.4℉]超過一小時)； ●     3級血小板減少症，伴隨≥2級(臨床顯著)出血。對於無分級可依據的出血事件，臨床顯著之出血定義為需要住院或緊急醫療干預； ●     2級臨床顯著出血。對於無分級可依據的出血事件，臨床顯著之出血定義為需要住院或緊急醫療干預。 ●     4級血小板減少症。 非血液學：●     臨床顯著之≥3級毒性，但尚未得到最大限度地治療(例如噁心、嘔吐、腹瀉)或可容易治療(例如電解質異常)之毒性除外； ●     對於在基線處由於肝轉移或骨轉移而具有2級肝轉胺酶或鹼性磷酸酶含量的參與者，肝轉胺酶或鹼性磷酸酶含量＞10× ULN； ●     符合海氏法則準則(Hy's law criteria)之確診DILI (ALT/AST ＞3× ULN，伴隨膽紅素＞2× ULN，無其他解釋(例如膽汁鬱積)； ●     持續≥5天之3級疲勞； ●     儘管最佳使用止瀉療法，但3級腹瀉仍持續≥48小時；4級腹瀉；儘管最佳使用止吐藥療法，但3級噁心/嘔吐仍持續≥48小時；或4級噁心及嘔吐； ●     儘管進行了最大程度之皮膚毒性治療(根據當地慣例)，但3級皮膚毒性(例如皮疹、皮炎、手足皮膚反應)仍持續＞連續14天；或4級皮疹及/或手足皮膚反應； ●     被評定為在21天內不可逆轉或對局部療法無反應，並經眼科評估確診之2級眼部病症，或經眼科評估確診之≥3級眼部病症； ●     在無症狀參與者中，3級QTc延長將首先需要重複測試，由合格人員進行重新評估且糾正可逆病因(諸如電解質異常或低氧)以供確認。若在校正任何可逆病因後，3級QTc延長仍持續存在； ●     不包括於以上準則中之臨床上重要或持久之毒性(例如，造成≥2週劑量延遲之毒性)在研究人員及試驗委託者審查之後亦可被視為DLT。所有DLT需要代表相對於基線之臨床顯著變化。
以下AE將不裁定為DLT： ●     與臨床後遺症無關且在其發生72小時內藉由補充/適當管理得到糾正的孤立的3級或4級實驗室異常。
DLT後，僅在研究人員與試驗委託者之間進行討論之後，在AE恢復至≤1級或基線之後，自研究處理得到臨床益處之患者才可以降低之劑量繼續研究(參見表7)。
最大耐受劑量 (MTD) 定義MTD定義為有來自目標毒性區間的DLT之機率之最高劑量。DLT率之目標區間定義為(0.16, 0.33)。
對於任何既定參與者，若處理中的劑量水準之後被視為高於MTD，則將討論減少劑量的選擇方案。若參與者耐受高於MTD之劑量水準且受益於療法，則繼續以高於MTD之劑量水準進行處理將需要重新徵得同意。
2 期建議劑量定義RP2D為基於1期研究結果選擇用於進一步研究之劑量。若MTD證明在合理數目之參與者中長期投與臨床上可行，則此劑量通常變為RP2D。MTD的進一步經歷可能引起RP2D劑量小於MTD。在遞增期間及達到MTD之前，試驗委託者可選擇比MTD低的劑量作為RP2D，尤其(但非排他性地)在考慮潛在未來組合群組時。此決策可基於安全性、PK及/或功效進行。
納入準則參與者僅在符合以下所有準則時才有資格被納入研究： 1.     年齡≥16歲女性及/或男性參與者。 2.     對標準療法具有抗性或無標準療法可用之子宮頸癌、胃癌、食道癌、HCC、黑素瘤(黏膜或皮膚)、梅克爾細胞癌、MSIH腫瘤、NSCLC、HNSCC、SCLC、RCC或尿道上皮癌之組織學或細胞學診斷。 3.     如RECIST版本1.1所定義，患有先前尚未經照射之可量測或非可量測病變的參與者。 4.     ECOG PS 0或1。 5.     足夠的骨髓功能，其包括： a.     ANC ≥1,500/mm 3或≥1.5 × 10 9/L； b.     血小板≥100,000/mm 3或≥100 × 10 9/L；對於HCC，≥60 × 10 9/L c.     血紅蛋白≥ 9 g/dL(如果在計劃開始給藥前＞1個月完成，則允許輸血支持)。 6.     足夠的腎功能，其包括： a.     如使用機構之標準方法所計算，經估算之肌酐清除率≥60 mL/分鐘。在不明確之情況下，可使用24小時尿液收集測試來更精確地估算肌酐清除率。 7.     足夠的肝功能，其包括： b.     除非參與者記錄有捷倍耳氏症候群(Gilbert syndrome)，否則總血清膽紅素≤1.5 × ULN；對於HCC，≤2.5 × ULN； c.     AST及ALT ≤2.5 × ULN；若腫瘤存在肝臟受累，則≤5.0 × ULN；對於HCC，≤5.0 × ULN； d.     鹼性磷酸酶≤2.5 × ULN (在骨轉移之情況下，≤5 × ULN)。 8.     僅對於HCC： a.     Childs-Pugh肝硬化狀態A或B，最高評分為7。 b.     沒有臨床上明顯的腹水或活動性腦病及/或未經治療之靜脈曲張的跡象。只要符合Childs-Pugh評分準則，腹水或腦病受控的參加者亦有資格。當計算Childs-Pugh評分時，受控腹水及腦病各需要評分為2。 9.     任何先前療法的急性作用均消退至基線嚴重程度或CTCAE≤1級，但藉由研究人員之判斷及與試驗委託者之討論，不構成安全風險的AE除外。注意：預期不會消退的穩定慢性病狀(≤2級) (例如，神經病變、肌痛、禿髮、先前療法相關之內分泌病)為例外情況且患有此等病狀之參與者可入選。 10.   願意且能夠遵守所有排定就診、治療計劃、實驗室測試、生活方式考量及其他研究程序之參與者。 11.   能夠提供原發或轉移病變之存檔腫瘤組織(FFPE腫瘤組織塊或10個未染色之載玻片)用於中央實驗室測試。在腫瘤組織不可獲得之情況下；參與者可在得到試驗委託者批准之後入選。 12.   能夠吞咽化合物1膠囊。 13.   能夠提供經簽署之如附錄1中所述之知情同意書，其包括遵從ICD及此方案中所列之要求及限制。
排除準則若參與者適於以下任何準則，則排除在研究之外： 1.     需要類固醇的患有已知症狀性腦轉移之參與者。若先前診斷為患有腦轉移之參與者已完成其治療且在進入研究之前已自放射療法或手術之急性作用中恢復，已中斷此等轉移的皮質類固醇治療至少4週且在神經上穩定3個月(需要MRI確認)，則其為符合條件的。 2.     在入選之前2年內患有任何其他活動性惡性疾病之參與者，經充分治療之基細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位癌除外。 3.     在進入研究前6週內進行過大手術。 4.     研究開始之前4週內進行過放射療法。 5.     最後一次抗癌治療在2週或5個半衰期內(以較短者為準)，除非最接近的最後一次抗癌治療含有(經批准或研究性的)基於抗體之藥劑，否則在接受研究干預之前需要間隔4週或5個半衰期(以較短者為準)。在研究入選之前4週或5個半衰期(以較短者為準)內參與涉及研究性藥物之其他研究。 6.     在＞25%之骨髓照射之前。 7.     有需要免疫抑制治療之活動性自體免疫疾病或需要免疫抑制療法(例如，需要＞10 mg/天強的松當量的全身性療法)或任何其他同時使用之免疫抑制療法之自體免疫疾病史。 8.     參與者有活動性、不受控細菌、真菌或病毒感染，包括HBV、HCV、已知HIV或AIDS相關疾病。在與試驗委託者之醫學監測者就(但不限於)以下準則討論之後，允許按個案處理患有HBV、HCV、已知HIV或AIDS相關疾病之參與者： a.     參與者之總體免疫狀態；例如對於HIV陽性個體，當前及過去之CD4及T細胞計數、定義AIDS之病狀(例如機會性感染)史(若存在)及HIV治療狀態； b.     參加者不應接受呈中度或強效CYP3A及CYP2D6誘導劑/抑制劑的抗病毒藥劑，並且應考慮其他藥物間相互作用的可能性。 9.     符合以下眼科相關準則中之任一者的參與者，該等準則包括： a.     活動性視網膜色素上皮/感光體病症(例如色素性視網膜炎、視錐-視桿營養不良、黃斑變性等)。 b.     已知的先前或當前嚴重眼部疾病、＜8天內白內障手術史、嚴重眼部創傷、除屈光手術(亦即，lasik、白內障手術)以外之眼內或眼部手術。 c.     患有青光眼、有青光眼史或遺傳性視網膜或視神經病症家族史之參與者。 d.     使用可能影響OCT之藥物(例如氯奎或縮瞳藥)。 e.     任一眼之最佳矯正視力低於20/40。 f.     任一眼之屈光不正超過+ 6 D (球面度)或+ 2.5 D (圓柱度)。 g.     弱視參與者。 h.     任一眼在眼科評定(包括外眼檢查、活組織檢視法、IOP ＞22 mm Hg、眼底鏡檢查、眼底自體螢光檢查、OCT或視野)中有臨床顯著異常結果。若結果不明確，重複進行任何測試。 10.   基線12導聯ECG證實有可能會影響參與者安全性或研究結果解譯的臨床相關異常(例如，基線QTc間期＞ 470毫秒、完全性LBBB、急性或年齡不詳的心肌梗塞之病徵、暗示活動性心肌缺血之ST-T間隔變化、二級或三級AV阻滯或嚴重的心律失常或快速性心律失常)。若基線未校正QT間期＞470毫秒，則此間期應使用費氏法(Fridericia method)進行速率校正且所得QTcF應用於作決策及報告。若QTc超過470毫秒或QRS超過120毫秒，則應再重複ECG 2次且應使用3個QTc或QRS值之平均值來判定參與者之合格性。在排除參與者之前，電腦解譯之ECG應由有解讀ECG經驗之醫師來進行重讀。個例必須與試驗委託者之醫學監測者一起詳細地討論以判斷合格性。 11.   前6個月中有以下中之任一者：心肌梗塞、長QT症候群、多形性心室心動過速、心律不整(包括持續心室性快速性心律失常及心室纖顫)、嚴重傳導系統異常(例如左前半阻滯)、不穩定心絞痛、冠狀動脈/周邊動脈旁路移植、症狀性CHF、紐約心臟協會III或IV級、腦血管事故、短暫局部缺血發作、症狀性肺栓塞及/或血栓栓塞性疾病之其他臨床顯著發作。NCI CTCAE≥2級的持續性心臟性節律不整，任何級別的心房微顫(在無症狀之單獨心房微顫的情況下，≥2級)。若參與者置放有心節律裝置/起搏器且QTcF ＞470毫秒，則參與者可被視為符合條件。具有心節律裝置/起搏器之參與者必須與試驗委託者之醫學監測者一起詳細地討論以判斷合格性。 12.   不允許使用維生素K拮抗劑或Xa因子抑制劑進行抗凝。允許使用皮下肝素抗凝。 13.   儘管存在最佳醫學療法，但不可藉由藥物控制之高血壓(亦即＞150/90 mmHg)。 14.   已知或疑似對研究處理之任何組分或賦形劑過敏。 15.   參與者服用任何禁止的伴隨藥物或不願意/不能切換至所准許的伴隨藥物。 16.   活動性炎性胃腸道疾病、慢性腹瀉、已知憩室病或先前胃切除或胃束帶手術。允許使用質子泵抑制劑治療的胃食道逆流病(假設沒有藥物相互作用的可能性)。 17.   活動性出血病症，包括胃腸道出血，如過去6個月有嘔血、明顯咯血或黑糞所證明。 18.   其他醫學或精神病狀，包括近期(在過去一年內)或活躍的自殺念頭/行為或實驗室異常，其可能增加研究參與風險或根據研究人員之判斷，使參與者不適合參與研究。 19.   直接參與研究實施的調查員現場工作人員或Pfizer公司員工，另受研究人員監督的現場工作人員，以及其各別家庭成員。
生活方式之考量將建議參與者立即報告新的視覺變化。另外，將採取特殊防護措施以藉由最大限度地減少參與者暴露於光(包括日光)及高強度UVB光源(諸如日光浴床、日光浴房及太陽燈)來限制任何可能的眼刺激效應。應鼓勵參與者在白天處於戶外時佩戴具有降低UV之塗層的太陽鏡以保護眼部。
避孕研究人員或其指定人員在與參與者會診後，將確認參與者已自所准許的避孕方法清單中為參與者個人及其伴侶選擇了合適避孕方法，且確認已指導參與者持續且正確使用該方法。在各時間點處，研究人員或指定人員將告知參與者需要持續且正確地使用高效避孕方法，且在參與者之表中記錄該次談話及參與者之確認(參與者需要確認其持續且正確地使用至少1種選定的避孕方法)。另外，若所選避孕方法中斷或若參與者或伴侶中已知或疑似懷孕，則研究人員或指定人員將指示參與者立即打電話。
篩選失敗篩選失敗定義為同意參與臨床研究但隨後未入選研究之參與者。需要一小部分篩選失敗資訊以確保篩選失敗參與者之透明報告，進而符合CONSORT公佈要求且對來自監管機構之問詢作出回應。少量資訊包括人口學資訊、篩選失敗詳情、合格準則及任何SAE。
不符合參加本研究之準則的個體(篩選失敗)可由研究人員酌情重新篩選，及/或可視需要重複進行個體篩選評定。若重複進行特定篩選評定，則應使用最接近於研究干預之第一劑量所獲得的結果評定合格性。
研究干預研究干預定義為根據研究方案欲向研究參與者投與之任何研究用干預、銷售產品、安慰劑、醫療裝置或研究程序。
出於此方案之目的，研究干預係指化合物1。 所投與之研究干預
干預名稱 化合物1
類型 藥物
給藥調配物 膠囊
單位劑量強度 5 mg、25 mg、50 mg
給藥量 參見關於劑量水準及頻率之表
投藥途徑 口服
用途 實驗
IMP或NIMP IMP
來源 化合物1將由試驗委託者集中提供。
封裝及標記 化合物1將在高密度聚乙烯瓶中以開放標籤提供。各瓶在需要時將根據國家要求貼上標籤。
化合物1將以經口投與之膠囊提供。5 mg、25 mg及50 mg膠囊將供應於獨立瓶中且根據當地監管要求進行標記。
投藥參與者將根據入選時指定之劑量群組接受化合物1。參與者將繼續接受化合物1直至其符合方案界定之處理中斷準則為止。對於個別參與者而言，研究處理之劑量可視需要基於方案界定之處理調整而減少或中斷。
●     化合物1給藥將在第1週期第1天開始。 ●     週期定義為第1天劑量至下一個第1天劑量之時間。若不存在處理延遲，則週期將為21天。 ●     參與者將QD服用化合物1持續14天(2週)，隨後一週停藥。 ●     在研究就診日，且在將抽取PK樣本之日時，將在研究點向參與者投與化合物1。 ●     除上述研究就診以外，參與者將自行投與化合物1。 ●     應指示參與者吞咽完整的化合物1，且在吞咽之前不操縱或咀嚼膠囊。應指示參與者不打開膠囊。 ●     口服化合物1將空腹與至少8-oz (240 mL)水一起投與(QD)。在整個研究中，在各劑量之前≥2小時(第1週期及第2週期之PK日之前≥8小時)及之後2小時，將不會食用除水外之食品或液體。應在每日上午之大致相同時間(±2小時)每日服用化合物1。 ●     若參與者錯過一天之處理，則必須指示他/她不要「補藥」，而應按規定在下一曆日恢復每日投藥。 ●     若參與者在服用劑量之後的任何時間嘔吐，則必須指示他/她不服用曆日之第二劑量，而應按規定在下一曆日恢復每日投藥。 ●     若參與者在一天內無意多服了1個劑量，則參與者不應服用下一排定劑量之化合物1。
伴隨療法對於被認為對參與者的健康有必要的伴隨處理，可由治療醫師酌情給予。
參與者自篩選直至處理結束就診期間接受的所有伴隨處理、血液製品以及非藥物干預(例如放液穿刺術)均將記錄在CRF上。
所有伴隨處理必須由試驗委託者在進入研究時且在第1週期期間批准。
CYP 底物及抑制劑由於對CYP3A4/5同功酶的抑制可能會增加化合物1之暴露量，導致潛在的毒性增加，因此在研究干預之第一劑量之前的10天內或CYP3A4/5抑制劑之5個半衰期內(以較長者為準)不准許使用已知的強或中度抑制劑。強CYP3A4/5抑制劑之實例包括葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相關柑橘水果(例如，酸橙(Seville orange)、葡萄柚)、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、克拉黴素(clarithromycin)、泰利黴素(telithromycin)、茚地那韋(indinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、奈法唑酮(nefazodone)、洛匹那韋(lopinavir)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、米貝地爾(mibefradil)及考尼伐坦(conivaptan)。中度CYP3A4/5抑制劑之實例包括阿瑞匹坦(aprepitant)、環丙沙星(ciprofloxacin)、考尼伐坦、克卓替尼(crizotinib)、環孢靈(cyclosporine)、地爾硫卓(diltiazem)、屈奈達隆(dronedarone)、紅黴素、氟康唑(fluconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、伊馬替尼(imatinib)、托非索泮(tofisopam)及維拉帕米(verapamil)。
由於CYP3A4/5同功酶的誘導可能會減少化合物1之暴露量，導致潛在的療效下降，因此在研究干預之第一劑量之前的28天內或CYP3A4/5誘導劑的5個半衰期內(以較長者為準)不准許使用強CYP3A4/5誘導劑。強CYP3A4/5誘導劑之實例包括苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(rifampin)、苯妥英(phenytoin)、卡馬西平(carbamazepine)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentin)、氯維地平(clevidipine)及聖約翰草(St. John's Wort)。
由於對CYP2D6同功酶的抑制可能會增加化合物1之暴露量，導致潛在的毒性增加，因此在研究干預之第一劑量之前的10天內或CYP2D6抑制劑之5個半衰期內(以較長者為準)不准許使用已知的強或中度抑制劑。強CYP2D6抑制劑之實例包括奎尼丁(quinidine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)及安非他酮(bupropion)。中度CYP2D6抑制劑之實例包括西咪替丁(cimetidine)、西那卡塞(cinacalcet)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)及米拉貝隆(mirabegron)。
伴隨使用化合物1及CYP2C9底物可增加CYP2C9底物之暴露量。具有窄治療指數之CYP2C9底物之實例包括華法林(warfarin)、苯妥英、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、布洛芬、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、羅格列酮(rosiglitazone)、磺胺甲噁唑(sulfamethaxazole)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、坎地沙坦(candesartan)、依貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(lasartan)及纈沙坦(valsartan)。因此，對此等及其他CYP2C9底物之共同投與應謹慎對待。
伴隨使用化合物1及CYP3A4/5底物可增加CYP3A4/5底物之暴露量。具有窄治療指數之CYP3A4/5底物之實例包括阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、西沙必利(cisapride)、哌迷清(pimozide)、奎尼丁、他克莫司(tacrolimus)、環孢靈、西羅莫司(sirolimus)、(阿芬太尼(alfentanil)及芬太尼(fentanyl)，經皮貼片除外)及麥角生物鹼(ergot alkaloid) (麥角胺(ergotamine)、二氫麥角胺)。因此，對此等及CYPA4/5底物之共同投與應謹慎對待。
激素避孕藥伴隨使用化合物1及呈CYP3A4/5底物之激素避孕藥可能引起激素避孕藥之暴露減少且可能降低有效性。呈CYP3A4/5底物之激素避孕藥之實例包括乙炔基雌二醇及孕激素。對於使用基於激素與低使用者依賴性之高效避孕方法(包括基於激素之植入物及子宮內裝置)的參與者，亦必須使用有效的阻障方法。
抗酸藥化合物1之水溶性為pH依賴性的。因此，抗酸藥(包括質子泵及H2拮抗劑)可減少化合物1之吸收。禁止使用抗酸藥。
轉運體底物及抑制劑化合物1為活體外P-gp及BCRP底物。應謹慎使用此等轉運體之抑制劑及誘導劑。P-gp抑制劑包括胺碘酮(amiodarone)、卡維地洛(carvedilol)、克拉黴素、屈奈達隆、伊曲康唑、拉帕替尼、咯匹那韋、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁、雷諾嗪(ranolazine)、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋(telaprevir)、替拉那韋(tipranavir)及維拉帕米。BCRP抑制劑包括薑黃素、環孢靈A及艾曲波帕(eltrombopag)。化合物1亦為P-gp之抑制劑；因此，敏感P-gp底物應謹慎使用。
其他抗腫瘤 / 抗癌或實驗藥物當參與者接受研究處理時，將不准許額外抗腫瘤處理。另外，不准許同時使用特定維生素或草本補充劑。
造血生長因子在處理之前2個週期(即42天)期間，不允許初步預防性地使用群落刺激因子，但根據目前ASCO指南，其可以用於治療處理中出現的嗜中性球減少症。在篩選窗(亦即第1天之前28天)期間，不允許使用顆粒球群落刺激因子來使低WBC計數參與者具有資格。
可由調查人員酌情使用紅血球生成素來進行貧血之支持性處理。
抗腹瀉、止吐藥療法超出第一週期之初級預防係由研究人員決定。假定不存在已知或預期藥物間相互作用且假定藥物不包括於此實例中之標題「伴隨療法」下之藥物清單中，預防藥物之選擇以及處理持續時間由研究人員與試驗委託者批准決定。
消炎療法假定不存在已知或預期藥物間相互作用且假定藥物不包括於此實例中之標題「伴隨療法」下之藥物清單中，可視需要提供使用消炎或麻醉鎮痛劑。
皮質類固醇不准許出於緩解性或支持性目的而長期使用全身性皮質類固醇(強的松＞ 10 mg/天或等效物)。根據個體情況且在與試驗委託者討論後，准許使用短期、低劑量之皮質類固醇(例如，5 mg QD之強的松或等效物，持續2週)作為對症處理。允許急性投與、局部施用、吸入噴霧劑、滴眼劑或局部注射皮質類固醇。在AE需要暫停研究干預之條件下，若需要，則允許使用類固醇以治療AE，直至AE消退。一旦類固醇劑量已遞減至低劑量或停用，若根據表7允許，則可恢復研究干預。
手術建議在研究期間對任何手術程序要謹慎。尚未測定手術與化合物1投與之間使傷口癒合受損及出血之風險降至最低所需的適當時間間隔。在手術之前至少7天建議停用化合物1。術後，重新開始化合物1處理之決策應基於令人滿意的傷口癒合及自手術恢復之臨床評定。
劑量調整應盡一切努力以計劃劑量及時程投與研究干預。在顯著毒性之情況下，可如下文所述延遲及/或減少給藥。在多重毒性之情況下，劑量調整應基於所觀測到之最嚴重毒性。參與者應被指示以在任何不良症狀第一次出現時即通知研究人員。
劑量調整可以三種方式中之一者進行： •    在一個週期內：給藥中斷直至在必要時在給定處理週期期間充分恢復及劑量減少； •    在各週期之間：當開始新週期時，下一週期投藥可由於持續存在之毒性而被延遲； •    在下一週期中：可基於先前週期中經歷之毒性而需要在後續週期中減少劑量。
給藥中斷關於研究干預，經歷表7中之AE的參與者應遵循相應地提供之給藥準則。
應進行適當隨訪評定直至如研究人員所評定出現充分的恢復。可恢復處理之前所需之準則描述於劑量減少部分中。
劑量可保持至多3週直至毒性消退。取決於不良事件何時消退，處理中斷可能導致參與者錯過同一週期內所有後續計劃劑量或甚至延遲後續週期之起始。在給藥週期(2週服藥/1週停藥)內≥1週之劑量中斷將導致在恢復給藥後開始下一週期。
若導致處理中斷之不良事件在＜1週內恢復，則允許在該週期中再給藥。因毒性而省略的劑量不會在同一週期內被替換。除非另外在研究人員與試驗委託者之間討論之後明確地商定，否則在處理恢復時對劑量減少之需求應基於劑量減少部分中所界定之準則。若在同一週期中實施劑量減少，則參與者將需要返回至診所以接受新藥物供應。
在持續＞3週之出於除處理相關毒性以外之原因(例如，選擇性手術)導致的處理中斷之情況下，將與試驗委託者會診決定處理恢復。
劑量減少在因毒性導致給藥中斷或週期延遲之後，化合物1劑量在恢復處理時可能需要減少。
研究人員應始終根據其醫學判斷基於特定臨床情況管理其參與者。
經歷復發性且不可耐受之2級毒性之參與者可在恢復至≤1級或達成基線後以下一較低劑量水準恢復給藥。
視遇到之毒性之類型及嚴重程度而定，將允許化合物1劑量減少1個劑量水準，且若需要且容許，允許減少2個劑量水準(表6)。不允許劑量減少至低於10 mg(劑量水準-1)。除非研究人員與試驗委託者之間另外商定，否則需要超過2次劑量減少或劑量減少低於10 mg(劑量水準-1)之參與者將中斷處理且進入隨訪期。所有劑量調整/調節必須清楚地記錄在參與者之原始記錄及CRF中。
一旦給定參與者之劑量已減少，所有後續週期應在該劑量水準下投與，除非需要進一步減少劑量。不允許參與者內劑量再遞增。 表6.    可用劑量水準
劑量 PF-07265807 劑量 (mg ， QD)* 給藥時程(週期時長 = 21天)
5 300 2週服藥/1週停藥
4 200
3 100
2 50
1 (起始) 25
-1 10
* 在與試驗委託者一起討論之後，亦可在5至50 mg範圍內進行PF-07265807之劑量遞減。不允許低於10 mg QD之PF-07265807劑量遞減。
一旦達成適當恢復，經歷DLT之參與者可在下一較低劑量水準(若適用)下恢復給藥，且根據研究人員及試驗委託者之意見，使參與者受益於療法。
研究干預之建議劑量調整描述於表7中。 表 7.    研究干預相關毒性之劑量調整
事件 嚴重程度或等級 (CTCAE v5.0) 管理 研究處理及隨訪
皮膚及皮下組織病症
皮疹 1級(亦即覆蓋＜10% BSA) ●          根據機構標準照護開始症狀療法 ●          根據方案持續研究干預
2級(亦即覆蓋10至30% BSA) ●          根據機構標準照護開始症狀療法 ●          暫停研究干預直至消退至≤1級，隨後以當前劑量恢復研究干預
3至4級(亦即覆蓋＞30% BSA；危及生命) ●          根據機構標準照護開始症狀療法 ●          考慮皮膚病學會診 ●          暫停研究干預 ●          在＜連續14天內，3級事件改善至≤1級： ●          可以下一較低劑量水準恢復研究干預 ●          若復發，參與者應永久性中斷研究干預 ●          對於儘管進行了最大程度之處理，但3級毒性仍持續＞連續14天，或有任何4級毒性，永久性中斷研究干預
胃腸病症
腹瀉 1級(亦即每日相比基線，＜4次排便) ●          根據機構標準照護開始止瀉及對症處理 ●          密切監測惡化症狀 ●          根據方案持續研究干預
2級(亦即，每日相比基線，4-6次排便) ●          根據機構標準照護開始止瀉及對症處理 ●          若進行最佳止瀉處理，但仍持續超過3天，則暫停研究干預，直到消退至≤1級 ●          若改善至1級，則以當前劑量恢復研究干預 ●          若在暫停研究干預3-5天之後無改善或惡化，則考慮腹瀉之其他病因(感染、免疫相關等)且根據機構標準照護處理
3至4級(亦即每日相比基線，≥7次排便；危及生命) ●          根據機構標準照護開始止瀉及對症處理 ●          考慮GI會診 ●          暫停研究干預 ●          若在暫停研究干預3-5天之後無改善或惡化，則考慮腹瀉之其他病因(感染、免疫相關等)且根據機構標準照護處理 ●          若3級腹瀉在48小時內改善至≤1級，則以下一較低劑量水準恢復研究干預 ●          若在最大程度之止瀉處理之後48小時內3級腹瀉並未改善至≤1級，則永久中斷研究干預 ●          對於任何4級毒性，永久中斷研究干預
噁心及嘔吐 1-2級 ●          根據機構標準照護開始抗噁心及嘔吐處理 ●          根據方案持續研究干預 ●          對於儘管進行了最佳抗噁心/嘔吐療法，但仍持續超過3天的2級事件，暫停研究干預，直至消退至≤1級，隨後以當前劑量或下一較低劑量水準恢復研究干預
3-4級 ●          根據機構標準照護開始抗噁心及嘔吐處理 ●          對於儘管進行了最佳抗噁心/嘔吐療法，但仍持續＞48小時的3級事件，暫停研究干預，直至消退至≤1級，隨後以下一較低劑量水準恢復研究干預 ●          對於任何4級毒性，永久中斷研究干預
呼吸道病症
間質性肺/肺炎  1級(亦即，僅有放射線照相變化) ●          根據機構標準照護監測症狀 ●          根據機構標準照護重新成像 ●          考慮肺部會診 ●          暫停研究干預 ●          當消退時，以當前劑量或下一較低劑量水準恢復研究干預
2級(亦即，輕度至中度症狀) ●          考慮肺部會診 ●          每日監測症狀，根據機構標準照護考慮住院 ●          根據機構標準照護開始使用全身性類固醇 ●          在需要暫停研究干預之條件下，允許使用類固醇直至消退至基線或＜1級。一旦類固醇劑量已遞減至低劑量或停用，則可恢復研究干預。 ●          根據機構標準照護重新成像 ●          暫停研究干預 ●          當消退時，以下一較低劑量水準恢復研究干預
3-4級(亦即嚴重症狀、新或惡化低氧；危及生命) ●          使參與者住院 ●          考慮肺部會診 ●          根據機構標準照護開始使用全身性類固醇及抗生素 ●          根據機構標準照護重新成像 ●          若在48小時之後未改善，則考慮添加額外免疫抑制劑 ●          永久性中斷研究干預
肝臟不良事件
 AST/ALT升高  1級(若基線正常，AST或ALT ＞ ULN - 3.0 × ULN；若基線異常，則1.5 - 3.0×基線) ●          根據方案持續監測 ●          根據方案持續研究干預
2級(若基線正常，則AST或ALT ＞ 3.0 - 5.0 × ULN；若基線異常，則＞3.0-5.0×基線) ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          根據方案持續研究干預 ●          若在≤14天內消退至≤1級或基線，則維持研究干預之劑量水準 ●          若在≤14天內未消退至≤1級或基線，則暫停研究干預直至消退至≤1級或基線，隨後以當前劑量水準恢復研究干預 ●          若額外出現： ●          暫停研究干預直至消退至≤1級或基線，隨後以下一較低劑量水準恢復研究干預
3級： ●          AST或ALT (若基線正常，＞ 5.0 - 8.0 × ULN；若基線異常，則＞ 5.0 - 8.0 ×基線) ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          根據方案持續研究干預 ●          若在7-10天內消退至≤1級或基線，則維持研究干預之劑量水準 ●          若在7-10天內未消退至≤1級或基線，則應中斷研究干預或與研究醫學監測者會診 ●          若額外出現： 暫停研究干預直至消退至≤1級或基線，隨後以下一較低劑量水準恢復處理
3級： ●          若基線正常，則AST或ALT ＞ 8.0 - 20 × ULN；若基線異常，則＞ 8.0 - 20.0 ×基線 ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          暫停研究干預直至消退至≤1級或基線 ●          若在7-10天內消退至≤1級或基線，則以下一較低劑量水準恢復研究干預 ●          若在7-10天內未消退至≤1級或基線，則永久中斷研究干預
3級： ●          任何3級AST/ALT及總膽紅素≥2級 ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          永久性中斷研究干預
4級(若基線正常，則AST或ALT ＞ 20.0 × ULN；若基線異常，則＞ 20 ×基線) ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          永久性中斷研究干預
無ALT/AST升高之總膽紅素升高(若ALT/AST亦升高，參見AST/ALT升高) 1級(若基線正常，則＞ ULN - 1.5× ULN；若基線異常，則＞ 1.0 - 1.5 ×基線) ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          根據方案持續研究干預 ●          若在≤14天內消退至＜1級或基線，則維持研究干預之劑量水準 ●          若在≤14天尚未消退至＜1級或基線，則暫停研究干預直至消退，隨後以當前劑量水準恢復研究干預 ●          若額外出現： ●          暫停研究干預直至消退至＜1級或基線，隨後以下一較低劑量水準恢復研究干預
2級(若基線正常，則＞ 1.5 - 3.0 × ULN；若基線異常，則＞1.5 - 3.0 ×基線) ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          暫停研究干預直至消退至≤1級或基線 ●          若在7-10天內消退至≤1級或基線，則以下一較低劑量水準恢復研究干預 ●          若在7-10天內未消退至≤1級或基線，則永久中斷研究干預
3級(若基線正常，則＞ 3.0 × ULN；若基線異常，則＞ 3.0 ×基線) ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          永久性中斷研究干預
4級(若基線正常，則＞ 10.0 × ULN；若基線異常，則＞ 10.0 ×基線) ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          永久性中斷研究干預
腎病症
血清肌酐增加 1級(＞1 - 1.5 ×基線；＞ ULN - 1.5 × ULN) ●          根據方案持續監測 ●          根據方案持續研究干預
2級(＞ 1.5 - 3.0 ×基線；＞1.5 - 3.0 × ULN) ●          根據機構標準照護增加監測血清肌酐 ●          繼續或暫停研究干預之決策將由研究人員基於基礎病源學及與研究醫學監測者之會診中之最佳醫學判斷決定 ●          根據方案持續研究干預或暫停研究干預直至消退至≤1級或基線，隨後恢復研究干預
3級(＞ 3.0 ×基線；＞ 3.0 - 6.0 × ULN) ●          根據機構標準照護增加監測血清肌酐 ●          考慮腎病學會診 ●          暫停研究干預直至消退至≤1級或基線，隨後以下一較低劑量水準恢復研究干預 ●          若未消退或惡化，則考慮腎病學會診
4級(＞ 6.0 × ULN) ●          根據機構標準照護增加監測血清肌酐 ●          考慮腎病學會診 ●          永久性中斷研究干預
心臟病症
QTcF延長 3級(亦即，QTc ≥ 501 ms；至少兩個獨立ECG上相對於基線＞60 ms變化) ●驗證在相隔至少5分鐘獲取的2個獨立ECG上可見延長QTcF ●          根據機構標準照護增加心臟監測且開始處理 ●          考慮心臟病學家會診 ●          永久性中斷研究干預
4級(多形性心室心動過速；多形性心室性心搏過速；嚴重心律不齊之病徵/症狀) ●          使參與者住院 ●          根據機構標準照護增加心臟監測且開始處理 ●          考慮心臟病學家會診 ●          永久性中斷研究干預
血液及淋巴系統病症
   3級 ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          暫停研究干預直至消退至≤1級，隨後以下一較低劑量水準恢復研究干預
   4級 ●          根據機構標準照護增加監測且開始處理 ●          若實驗室變化與AE相關，則永久中斷研究干預
眼部毒性
視網膜事件 1級 ●          在7-10天內根據方案所概述進行重複眼科監測評定 ●          建議參與者立即報告任何新的視覺症狀 ●          根據方案持續研究干預 ●          若參與者無症狀，則如根據協定所概述維持劑量水準且繼續視覺評定 ●          若參與者變成有症狀的(視力模糊、畏光等)或視力評定顯示視力惡化，則參見2級指導
2級 ●          在7-10天內根據方案所概述進行重複眼科監測評定 ●          建議患者立即報告任何新的視覺症狀 ●          暫停研究干預 ●          若未消退至基線或≤ 1級，則繼續暫停研究干預且在7-10天內重複眼科評定 ●          若消退至基線或≤ 1級且與可逆視網膜作用相關，則如根據方案所概述以下一較低劑量水準恢復研究干預且繼續視覺評定 ●          若仍保持2級或更高或與不可逆視網膜作用相關，則永久中斷研究干預
3級 ●          在7-10天內根據方案所概述進行重複眼科監測評定 ●          建議參與者立即報告任何新的視覺症狀 ●          暫停研究干預 ●          若未消退至基線或≤1級，則繼續暫停研究干預且在7-10天內重複眼科評定。 ●          若消退至基線或≤ 1級且與可逆視網膜作用相關，則如根據方案所概述以下一較低劑量水準恢復研究干預且繼續視覺評定 ●          若仍保持3級或更高或與不可逆視網膜作用相關，則永久中斷研究干預
4級 ●          在7-10天內根據方案所概述進行重複眼科監測評定 ●          永久性中斷研究干預 ●          隨訪，伴隨眼科監測，直至穩定或消退
所有其他不良事件
   1級(輕度) ●          根據機構標準照護開始處理及監測 ●          根據方案持續研究干預
   2級(中度) ●          根據機構標準照護開始處理及監測 ●          適當時考慮適當的專科會診 ●          以當前劑量或下一較低劑量水準恢復研究干預將由研究人員基於基礎病源學及與研究醫學監測者之會診中之最佳醫學判斷決定。 ●          第一次出現：根據方案持續研究干預 ●          第二次出現：暫停研究干預直至消退至≤1級，隨後以當前劑量或下一較低劑量水準恢復研究干預
   3級(重度) ●          根據機構標準照護開始處理及監測 ●          適當時考慮適當的專科諮詢 ●          第一次出現：暫停研究干預直至消退至≤1級，隨後以下一較低劑量水準恢復研究干預 ●          若在最後一次給藥28天內毒性未消退至≤1級或基線水準，但由研究人員及陣列醫療監視器之批准除外，則永久中斷研究干預 ●          對於第二次出現之先前消退之3級AE，永久中斷研究干預
   4級(危及生命) ●          根據機構標準照護開始處理及監測 ●          適當時考慮適當的專科諮詢 ●          永久性中斷研究干預   
腫瘤反應評定腫瘤評定將包括所有已知或疑似疾病部位。成像將包括造影增強之胸部、腹部及骨盆電腦斷層攝影術或MRI掃描；患有已知或疑似腦轉移之參與者的腦電腦斷層攝影術或MRI掃描；患有已知或疑似骨轉移之參與者的骨掃描及/或骨X射線。對於已知對電腦斷層攝影術顯影劑過敏之參與者，可使用無造影劑的胸部電腦斷層攝影術及造影增強之腹部與骨盆MRI。以下腫瘤評定中將採用與用於表徵基線處之各鑑別及報導病變相同之成像技術。
將經由在基線處、在處理期間、每當疑似有疾病進展(例如症狀性惡化)時及在自處理退出(若前6週中未進行)時進行之放射學腫瘤評定來評定抗腫瘤活性。
反應評定將使用RECIST版本1.19進行(表8及表9)。
所有參與者之檔案及放射學影像必須可供用於來源驗證及可能的同行審查。 表 8.基線處患有可量測疾病之參與者之各評定時的客觀反應狀態(RECIST版本1.1)
目標病變 非目標病變 新病變 客觀狀態
CR CR 否 CR
CR 非CR/非PD或未均作評估 否 PR
PR 非PD*或未均作評估 否 PR
SD 非PD*或未均作評估 否 SD
未均作評估 非PD 否 NE
PD 任何 是或否 PD
任何 PD 是或否 PD
任何 任何 是** PD
*非PD包括CR及非CR/非PD **新病變必須為明確的
表9.    僅患有非目標疾病之參與者之各評定時的客觀反應狀態(RECIST版本1.1)
非目標疾病 新病變 客觀狀態
CR 否 CR
非CR/非PD 否 非CR/非PD
未均作評估 否 NE
明確進展 是或否 PD
任何 是* PD
*新病變必須為明確的
眼科評定眼部檢查(包括最佳矯正視力、活組織檢視法、眼內壓、眼底鏡檢查、眼底攝影術、眼底自體螢光攝影術及OCT)將由眼科醫師，且較佳同一眼科醫師在各時間點對各個別參與者進行。眼科評定必須在篩選時符合如入選研究之合格準則中所規定之參數。若臨床上有指示，則應在處理期期間之任何時間點重複進行眼科評估。參與者將被指示立即報告新的視覺變化，而不是等到下一次排定的門診就診。所有影像與結果均將供試驗委託者使用。
除了眼科醫師之外，亦將利用獨立中央讀取器來讀取OCT影像。若在眼科醫師、研究人員及試驗委託者審查之基礎上達成一致，由指定的中央讀取器報告在OCT上報告的異常發現將被報告為AE。
眼科評定之時序及範圍可基於新出現之安全性資料進行調整。
縮寫 術語
AE 不良事件
AIDS 後天免疫缺乏症候群
ALT 丙胺酸轉胺酶
ANC 絕對嗜中性白血球計數
ASCO 美國臨床腫瘤學協會
AST 天冬胺酸轉胺酶
AUC last 自給藥時間至最後一次可量測濃度之曲線下面積
AUC tau 自給藥時間至後一次給藥時間之曲線下面積
AUC inf 自給藥時間外推至無窮大之曲線下面積
AV 房室
BCRP 乳癌耐藥蛋白
BSA 體表面積
CHF 充血性心臟衰竭
CL/F 表觀清除率
C max 最大觀測濃度
C ss,max 最大穩態濃度
CONSORT 試驗報告之統一標準
CR 完全反應
CRF 病例報告表
CTCAE 不良事件之常用術語準則
DCR 疾病控制率
DLT 劑量限制性毒性
DOR 反應持續時間
ECG 心電圖
ECOG 美國東部腫瘤協作組
FFPE 福馬林固定石蠟包埋
GI 胃腸
HBV  B型肝炎病毒
HCC 肝細胞癌
HCV  C型肝炎病毒
HIV 人類免疫缺乏病毒
HNSCC 頭頸部鱗狀細胞癌
IMP 研究性藥品
IOP 眼內壓
LBBB 左束支傳導阻滯
MRI 磁共振成像
MSI-H 高度微衛星不穩定性
MTD 最大耐受劑量
NCI 美國國家癌症研究所
NE 未評估
NIMP 非研究性藥品
NSCLC 非小細胞肺癌
OCT 光學同調斷層掃描
PD 進行性疾病
QD 每日一次
QTc 經校正之QT
QTcF 經校正之QT (費氏法)
R ac 累積比率
RCC 腎細胞癌
RECIST 實體腫瘤之反應評估準則
RP2D 2期建議劑量
SAE 嚴重不良事件
SCLC 小細胞肺癌
SD 穩定疾病
STD10 10%動物中之嚴重毒性劑量
t 1/2 最終消除半衰期
T max 達到最大濃度之時間
T ss,max 在給藥間隔期間達到穩態之最大濃度之時間
ULN 正常值上限
V z/F 表觀最終分佈體積
圖1為顯示在單獨或與抗PD-1抗體組合投與化合物1後之腫瘤體積的圖式。 圖2為包含化合物1 HCl:HMPCAS-MG (25%:75% w/w)之噴霧乾燥分散體之XRPD掃描。 

          <![CDATA[<110>  美商亞雷生物製藥股份有限公司(Array BioPharma Inc.)]]>
                 凱倫　蘇　布哈納(Bouhana, Karyn Sue)
                 黃煜輝(Wong, Jim Yuk-Fai)
          <![CDATA[<120>  治療癌症之方法]]>
          <![CDATA[<130>  PC072606A]]>
          <![CDATA[<150>  63/133,501]]>
          <![CDATA[<151>  2021-01-04]]>
          <![CDATA[<150>  62/984,458]]>
          <![CDATA[<151>  2020-03-03]]>
          <![CDATA[<160>  50    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  432]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  納武單抗全長重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Gln Pro Gly Arg Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 
                  35                  40                  45              
          Val Arg Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Asp Tyr Phe 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Thr Tyr Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Arg Val Glu 
                  195                 200                 205             
          Ser Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu 
                          245                 250                 255     
          Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Tyr Asp Gly Val Glu Val His 
                      260                 265                 270         
          Asn Ala Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
              290                 295                 300                 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Ile Ser Lys Ala Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                      340                 345                 350         
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
                  355                 360                 365             
          Asn Gly Gln Pro Glu Lys Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                          405                 410                 415     
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  208]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  納武單抗全長輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Ser Gly Thr Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Val Gln Trp 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Gln Asp Ser Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr 
                      180                 185                 190         
          His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                  195                 200                 205             
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  447]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<22]]>0>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  帕博利珠單抗重鏈]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  3]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  帕博利珠單抗輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化輕鏈可變域序列]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化重鏈可變域序列]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Gln Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化輕鏈可變域序列]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
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          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Lys 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser 
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          Lys 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
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                      100                 105                 110         
          Lys 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
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          Asp Ile Val Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu 
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          Gln Val Gln Leu Val Trp Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
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                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化重鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Gln Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Cys Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  17]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
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          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  443]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
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          Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
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          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
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          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440             
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          <![CDATA[<400>  19]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Gly Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 
              130                 135                 140                 
          Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 
                          165                 170                 175     
          Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 
                      180                 185                 190         
          Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220     
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化輕鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化重鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Trp Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化輕鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asp Ile Val Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Asp 
                          85                  90                  95      
          Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化重鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  輕鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化重鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Thr Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化輕鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化重鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Thr Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
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          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
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              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
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                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Ile Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          Lys 
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          Lys 
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          Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化輕鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Thr Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Tyr Phe Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類化重鏈可變域]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Trp Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  432]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PD-1融合蛋白AMP-224]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Leu Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Glu Leu Tyr Ile Ile Glu His Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Asn Val Thr Leu Glu Cys Asn Phe Asp Thr Gly Ser His Val Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Ala Ile Thr Ala Ser Leu Gln Lys Val Glu Asn Asp Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro His Arg Glu Arg Ala Thr Leu Leu Glu Glu Gln Leu Pro Leu Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ala Ser Phe His Ile Pro Gln Val Gln Val Arg Asp Glu Gly Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Gln Cys Ile Ile Ile Tyr Gly Val Ala Trp Asp Tyr Lys Tyr Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Lys Val Lys Ala Ser Tyr Arg Lys Ile Asn Thr His Ile Leu 
                      100                 105                 110         
          Lys Val Pro Glu Thr Asp Glu Val Glu Leu Thr Cys Gln Ala Thr Gly 
                  115                 120                 125             
          Tyr Pro Leu Ala Glu Val Ser Trp Pro Asn Val Ser Val Pro Ala Asn 
              130                 135                 140                 
          Thr Ser His Ser Arg Thr Pro Glu Gly Leu Tyr Gln Val Thr Ser Val 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Arg Leu Lys Pro Pro Pro Gly Arg Asn Phe Ser Cys Val Phe Trp 
                          165                 170                 175     
          Asn Thr His Val Arg Glu Leu Thr Leu Ala Ser Ile Asp Leu Gln Ser 
                      180                 185                 190         
          Gln Met Glu Pro Arg Thr His Pro Thr Trp Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Trp 
                  275                 280                 285             
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
              290                 295                 300                 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                          325                 330                 335     
          Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                      340                 345                 350         
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
                  355                 360                 365             
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                          405                 410                 415     
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1結合拮抗劑適體]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          gctactgtac atcacgcctc tcccc                                             25
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1結合拮抗劑適體]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          ctactgtaca tcacgcctct cccc                                              24
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1結合拮抗劑適體]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          gtacagttcc cgtccctgca ctaca                                             25
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1結合拮抗劑適體]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          gtacagttcc cgtcctgcac taca                                              24
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  290]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 
                  35                  40                  45              
          Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 
              50                  55                  60                  
          Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 
                      100                 105                 110         
          Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 
                  195                 200                 205             
          Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu 
              210                 215                 220                 
          Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr 
                          245                 250                 255     
          Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys 
                      260                 265                 270         
          Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu 
                  275                 280                 285             
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Claims (26)

  1. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期(dosing cycle)之間歇性給藥時程(intermittent dosing schedule)，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑；其中各給藥週期為28天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第7天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-1抑制劑的給藥期(dosing period)，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑的停藥期(resting period)，其中該停藥期為第16天至第28天。
  2. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑；其中各給藥週期為28天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第14天投與該化合物1或其醫藥學上可接受 之鹽且在第1天與第15天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第16天至第28天。
  3. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑；其中各給藥週期為28天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第21天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第22天至第28天。
  4. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑；其中各給藥週期為28天週期；其中 各給藥週期包含(a)在第1天至第7天及第15天至第21天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第8天至第14天及第22天至第28天。
  5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑為納武單抗(nivolumab)或其生物類似物。
  6. 如請求項5之用途，其中該納武單抗或其生物類似物歷時30分鐘以約3mg/kg之劑量或以約240mg之均一劑量(flat dose)靜脈內投與。
  7. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑為薩桑利單抗(sasanlimab)或其生物類似物。
  8. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑；其中各給藥週期為21天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第7天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫 藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第8天至第21天。
  9. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑；其中各給藥週期為21天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第14天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第15天至第21天。
  10. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑；其中各給藥週期為21天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第7天及第15天至第21天投與該化合物1或其 醫藥學上可接受之鹽且在第1天投與該PD-1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第8天至第14天。
  11. 如請求項8至10中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑為帕博利珠單抗(pembrolizumab)或其生物類似物。
  12. 如請求項11之用途，其中該帕博利珠單抗或其生物類似物歷時30分鐘以約2mg/kg之劑量或以約200mg之均一劑量靜脈內投與。
  13. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑；其中各給藥週期為28天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第7天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第16天至第28天。
  14. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包 含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑；其中各給藥週期為28天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第14天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第16天至第28天。
  15. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑；其中各給藥週期為28天週期，其中各給藥週期包含(a)在第1天至第21天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第22天至第28天。
  16. 一種醫藥組合物於製備治療癌症之醫藥品之用途，該醫藥組合物包含(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羥基丙-2-基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽；其中該醫藥品係呈用於經口投與之膠囊或錠劑形式，且其中根據至少一個給藥週期之間歇性給藥時程，該治療包含在一段時間內向有需要之患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑；其中各給藥週期為28天週期；其中各給藥週期包含(a)在第1天至第7天及第15天至第21天投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽且在第1天與第15天投與該PD-L1抑制劑的給藥期，及(b)不投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及PD-L1抑制劑的停藥期，其中該停藥期為第8天至第14天及第22天至第28天。
  17. 如請求項13至16中任一項之用途，其中該PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab)或其生物類似物。
  18. 如請求項17之用途，其中該阿特珠單抗或其生物類似物歷經30分鐘或60分鐘以約840mg之劑量靜脈內投與。
  19. 如請求項1至4及8中任一項之用途，其中該癌症為TAM相關癌症。
  20. 如請求項19之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：胃腸基質腫瘤(GIST)、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓白血病(CML)、B細胞慢性骨髓白血病(B-CLL)、肺癌、神經膠母細 胞瘤、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、胰臟癌、食道癌、套細胞淋巴瘤、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、紅血球系白血病、結腸癌、肝癌、腎細胞癌、垂體腺瘤、泌尿道癌、腎臟癌、結腸癌、頭頸癌、腦癌及非小細胞肺癌。
  21. 如請求項19之用途，其中該TAM相關癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓白血病(AML)、多發性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、神經鞘瘤、胰臟癌及腦癌。
  22. 如請求項1至4、8至10及13至16中任一項之用途，其中該癌症係選自子宮頸癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、高度微衛星不穩定性(MSI-H)腫瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、腎細胞癌或尿道上皮癌。
  23. 如請求項1至4、8至10及13至16中任一項之用途，其中在該時間段之前，該患者曾用抗癌療法治療，其中該抗癌療法不包含投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1至4、8至10及13至16中任一項之用途，其中該治療進一步包含在該時段期間，藉由測定以下中之一或多者來評定治療功效：抑制疾病進展、抑制腫瘤生長、減少原發腫瘤、緩解腫瘤相關症狀、抑制腫瘤分泌因子、延遲原發或繼發腫瘤之出現、減緩原發或繼發腫瘤之發展、降 低原發或繼發腫瘤之發生率、減緩或降低疾病之副作用之嚴重程度、遏制之腫瘤生長與腫瘤消退、延長疾病進展時間(TTP)、延長之無進展存活期(PFS)、增加之總存活率(OS)或增加之反應持續時間(DOR)。
  25. 如請求項1至4、8至10及13至16中任一項之用途，其中在各給藥期期間，每日給予該患者25mg、50mg、100mg、200mg或300mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項1至4、8至10及13至16中任一項之用途，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係呈化合物1之游離鹼投與。
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