JP2021138693A

JP2021138693A - がんを処置するための方法

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Publication number: JP2021138693A
Application number: JP2021031341A
Authority: JP
Inventors: スーボアーナカリン; Sue Bouhana Karyn; ユックファイウォンジム; Yuk-Fai Wong Jim
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2020-03-03
Filing date: 2021-03-01
Publication date: 2021-09-16
Anticipated expiration: 2041-03-01
Also published as: JP7181325B2; WO2021176330A1; BR112022017267A2; TWI814504B; KR20220148867A; CN115529816A; MX2022010955A; JP2023009250A; US20230117328A1; AU2021231435A1; CA3174064A1; TW202146025A; TWI775333B; TW202317125A; IL296060A; EP4114397A1

Abstract

【課題】がん患者またはがん患者の特定の集団を処置するための、かつ潜在的に安全性プロファイルを場合により改善する特定化された投薬スケジュールによる、併用療法を含む有利な治療法を提供すること。【解決手段】本発明は、それを必要とする患者に、ある期間にわたり、化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含む治療剤を、間欠投薬スケジュールで、単独でまたはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することにより、がんを処置する方法に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年３月３日に出願された米国特許仮出願第６２／９８４，４５８号および２０２１年１月４日に出願された米国特許仮出願第６３／１３３，５０１号の優先権の利益を主張し、これらの仮出願の内容全体を、ここに参照により本明細書に組み込む。

発明の分野
本発明は、ＴＡＭキナーゼ阻害剤および／またはＭＥＴキナーゼ阻害剤で処置することができる、がんを含む増殖性疾患の処置に有用な方法に関する。特に、本発明は、（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩を間欠投薬スケジュールで、単独でまたはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与することにより、がんを処置するための方法に関する。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境から細胞の細胞質および核へとシグナルを伝達して、生存、成長、増殖、分化、接着および遊走等の細胞事象を調節する細胞表面タンパク質である。

ＴＡＭサブファミリーは、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭｅｒを含む３種のＲＴＫからなる（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１００、３５〜８３）。ＴＡＭキナーゼは、２個の免疫グロブリン様ドメインおよび２個のフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインによって特徴付けられる。２種のリガンドである成長停止特異的（ｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔｓｐｅｃｉｆｉｃ）６（ＧＡＳ６）およびプロテインＳ（ＰＲＯＳ１）が、ＴＡＭキナーゼに関して同定された。ＧＡＳ６は、全３種のＴＡＭキナーゼに結合しこれを活性化することができる一方、ＰＲＯＳ１は、ＭｅｒおよびＴＹＲＯ３のリガンドである（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５）。

ＡＸＬ（ＵＦＯ、ＡＲＫ、ＪＴＫ１１およびＴＹＲＯ７としても知られている）は、慢性骨髄性白血病患者のＤＮＡ由来のトランスフォーミング遺伝子として当初同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎら、１９９１、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ１１、５０１６〜５０３１；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１００、３５〜８３）。ＧＡＳ６は、ＡＸＬに結合し、ＡＸＬチロシンキナーゼのその後の自己リン酸化および活性化を誘導する。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ、ＰＬＣ−ＰＫＣを含むいくつかの下流シグナリング経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓら、２０１４、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１３、２１４１〜２１４８；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１００、３５〜８３）。

ＭＥＲ（ＭＥＲＴＫ、ＥＹＫ、ＲＹＫ、ＲＰ３８、ＮＹＫおよびＴＹＲＯ１２としても知られている）は、リンパ芽球様発現ライブラリー由来のリン酸化タンパク質として当初同定された（Ｇｒａｈａｍら、１９９５、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１０、２３４９〜２３５９；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１００、３５〜８３）。ＧＡＳ６およびＰＲＯＳｌの両方は、Ｍｅｒに結合し、Ｍｅｒキナーゼのリン酸化および活性化を誘導することができる（Ｌｅｗら、２０１４）。ＡＸＬと同様に、ＭＥＲ活性化も、ＰＩ３Ｋ−ＡｋｔおよびＲａｆ−ＭＡＰＫを含む下流シグナリング経路を伝える（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１００、３５〜８３）。

ＴＹＲＯ３（ＤＴＫ、ＳＫＹ、ＲＳＥ、ＢＲＴ、ＴＩＦ、ＥＴＫ２としても知られている）は、ＰＣＲに基づくクローニング研究により当初同定された（Ｌａｉら、Ｎｅｕｒｏｎ６、６９１〜７０、１９９１；Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１００、３５〜８３）。両方のリガンドであるＧＡＳ６およびＰＲＯＳ１は、ＴＹＲＯ３に結合しこれを活性化することができる。ＴＹＲＯ３活性化の下流のシグナリング経路には、ＴＡＭＲＴＫの中でも最も研究されていないが、ＰＩ３Ｋ−ＡｋｔおよびＲａｆ−ＭＡＰＫ経路の両方が関与すると思われる（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１００、３５〜８３）。ＡＸＬ、ＭＥＲおよびＴＹＲＯ３は、がん細胞において過剰発現されることが見いだされる。

ＭＥＴファミリーは、様々な上皮細胞の表面に発現される１回膜貫通（ｓｉｎｇｌｅｐａｓｓ）チロシンキナーゼ受容体である間葉上皮転換因子（ｃ−Ｍｅｔ）を含む；そのリガンドは、肝細胞成長因子／散乱因子（ｓｃａｔｔｅｒｆａｃｔｏｒ）（ＨＧＦ／ＳＦ）である（Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ３４２：４４０〜４４３、１９８９）。ｃ−ＭｅｔへのＨＦＧの結合は、正常細胞において胚発生および創傷治癒（ｗｏｕｌｄｈｅａｌｉｎｇ）を媒介する一連の細胞内シグナルを惹起する（Ｏｒｇａｎ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．３（１Ｓｕｐｐｌｙ）：Ｓ７〜Ｓ１９、２０１１）。しかし、がん細胞において、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子の突然変異、過剰発現および増幅に密接に関係している異常ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ系（ａｘｉｓ）活性化は、例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＳＲＣおよびＷｎｔ／β−カテニンシグナル経路を刺激することにより、腫瘍発達および進行を促進する（Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ１７：４５、２０１８；Ｍｉｚｕｎｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：８８８〜９１９、２０１３）。上述のｃ−Ｍｅｔ依存性シグナリング経路の構成的活性化は、正常細胞と比べて競合的成長利点をがん細胞に付与し、例えば、血液供給へのアクセスを可能にし、組織から解離する能力を付与することにより、転移の見込みを増加させる（Ｃｏｍｏｇｌｉｏら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ７：５０４〜５１６、２００８；Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：９１５〜９２５、２００３）。

ＰＤ−Ｌ１は、多くのがんにおいて過剰発現され、多くの場合、予後不良に関連する（ＯｋａｚａｋｉＴら、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．２００７１９（７）：８１３）（ＴｈｏｍｐｓｏｎＲＨら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００６、６６（７）：３３８１）。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路を標的とする抗体は、腫瘍微小環境内のＰＤ−Ｌ１の発現によって非機能的にされた（消耗した）抗腫瘍ＣＤ８Ｔ細胞を再活性化することにより作用する。しかし、このアプローチの有効性および耐久性は、腫瘍特異的Ｔ細胞を生成する免疫系の能力（Ｔ細胞プライミング）によって、また、腫瘍内に存在する免疫抑制性骨髄系細胞によって限定される。

米国特許仮出願第６２／９８４，４５８号米国特許仮出願第６３／１３３，５０１号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４８７０１ＷＯ２０２０／０４７１８４（Ａ１）米国特許第４，８１６，５６７号国際特許公開番号ＷＯ２０１６／０９２４１９ＷＯ２００６／１２１１６８ＷＯ２００９／１１４３３５ＷＯ２０１０／０２７８２７ＷＯ２０１１／０６６３４２ＷＯ０９／１０１６１１ＵＳ２０１７／０２１８３６９

Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１００、３５〜８３Ｏ’Ｂｒｙａｎら、１９９１、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ１１、５０１６〜５０３１Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓら、２０１４、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１３、２１４１〜２１４８Ｇｒａｈａｍら、１９９５、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１０、２３４９〜２３５９Ｌａｉら、Ｎｅｕｒｏｎ６、６９１〜７０Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｎａｔｕｒｅ３４２：４４０〜４４３、１９８９Ｏｒｇａｎ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．３（１Ｓｕｐｐｌｙ）：Ｓ７〜Ｓ１９、２０１１Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ１７：４５、２０１８Ｍｉｚｕｎｏら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．１４：８８８〜９１９、２０１３Ｃｏｍｏｇｌｉｏら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ７：５０４〜５１６、２００８Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：９１５〜９２５、２００３ＯｋａｚａｋｉＴら、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．２００７１９（７）：８１３ＴｈｏｍｐｓｏｎＲＨら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２００６、６６（７）：３３８１ＢｅｒｈｍａｎＲＥ、ＫｌｉｅｇｍａｎＲ、ＡｒｖｉｎＡＭ、ＮｅｌｓｏｎＷＥ．ＮｅｌｓｏｎＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１５ｔｈＥｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ、１９９６ＲｕｄｏｌｐｈＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２１ｓｔＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２ＡｖｅｒｙＭＤ、ＦｉｒｓｔＬＲ．ＰｅｄｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ、２ｎｄＥｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４〜５４６、１９８９Ｋａｂａｔら、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈｅｄ．、１９９１、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、ＢｅｔｈｅｓｄａＭＤ）Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８Ｋａｂａｔら、１９９２、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈｅｄ．、ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤ．Ｃ．Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７７〜８８３、１９８９ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２〜７４５、１９９６Ｍａｋａｂｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６、２００８Ｋｏｈｌｅｒら（Ｎａｔｕｒｅ（１９７５）２５６：４９５）Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４〜６２８（１９９１）Ｍａｒｋｓら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７（１９９１））Ｐｒｅｓｔａ（Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１（２００５））Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧｅｎｅ、ＴｈｅＢｅｎｊａｍｉｎ／ＣｕｍｍｉｎｇｓＰｕｂ．Ｃｏ．、ｐ．２２４（４ｔｈＥｄ．）Ｐｒｏｄｅｕｓら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ４：ｅ２３７、２０１５Ｗａｎｇら、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｃｈｉ．２０１７．０９．００６ＢｉｏｃｈｉｍｉｅＳｈａｖｅｒら（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．７６（１６）：４８５０〜４８６０、２０１６）Ｓｅｏら（ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．２２：２１０９〜２１１９、２０１２）Ａｋａｌｕ、Ｔら、ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ２０１７；２７６：１６５〜１７７Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１Ｓｃｈｏｕｍａｃｈｅｒ、Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１７；１９（３）；１９Ｈｕｔｔｅｒｅｒ、Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｅｒＲｅｓ．２００８、１４、１３０〜１３８Ｗａｎｇ、Ｘ．、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１３、７３、６５１６〜６５２５Ｎｉｅｄｅｒｓｔ、Ｍ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２０１３、６、ｒｅ６Ｈａｎ、Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３、４３５、４９３〜５００Ｂｅｎ−Ｂａｔａｌｌａ、Ｌ．ら、Ｂｌｏｏｄ２０１３、１２２、２４４３〜２４５２Ｌｉら、２００９、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２８、３４４２〜３４５５Ｋｏｏｒｓｔｒａら、２００９、ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ８、６１８〜６２６Ｔａｉら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２７、４０４４〜４０５５Ｗｉｌｓｏｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４、７４（２０）、５８７８〜５８９０Ｋｅａｔｉｎｇ、Ａ．Ｋ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００６、２５、６０９２〜６１００Ｓｈｉｏｚａｗａ、Ｙ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２０１０、１２、１１６〜１２７Ｈｏｎｇ、Ｃ．Ｃ．ら、ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．、２００８、２６８、３１４〜３２４Ｚｈａｏ、Ｙ．ら、ＣａｎｃｅｒＩｎｖｅｓｔ．２０１２、３０、２８７〜２９４Ｌｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１３、１２２、１５９９〜１６０９Ｂｒａｎｄａｏ、Ｌ．Ｎ．ら、ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ．、２０１３、３、ｅ１０１Ｌｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｎ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１３、３２、３４２０〜３４３１Ｓｏｎｇ、Ｘ．ら、Ｃａｎｃｅｒ、２０１１、１１７、７３４〜７４３Ｋｅａｔｉｎｇ、Ａ．Ｋ．ら、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１０、９、１２９８〜１３０７Ｌａｙ、Ｊ．Ｄ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００７、６７、３８７８〜３８８７Ｍａｃｌｅｏｄ、Ｋ．、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００５、６５、６７８９〜６８００Ｚｈｕ、Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．ＮａｔｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００９、１０６、１７０２５〜１７０３０Ｗａｎｇ、Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０１３、３２、８７２〜８８２Ｍａｈａｄｅｖａｎ、Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００７、２６、３９０９〜３９１９Ｄｕｆｉｅｓ、Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ２０１１、２、８７４〜８８５Ｇｉｏｉａ、Ｒ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、２２１１〜２２２１Ｌｉｕ、Ｌ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００９、６９、６８７１〜６８７８Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｓ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ２０１３、６、ｒａ６６Ｂｒａｎｄら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４、７４：５１５２〜５１６４Ｋｉｌｅｓ、Ｋ．Ｍら、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１３、１２、２５４１〜２５５８Ｚｈａｎｇ、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１３、４４（８）、８５２〜８６０Ｅｌｋａｂｅｔｓら、ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２０１５、２７：５３３〜５４６Ｍｉｌｌｅｒら、ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１６、６：３８２〜３９Ｗａｒｅ、Ｋ．Ｅ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ２０１３、２、ｅ３９Ｋｉｍ、Ｈ．Ｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３、７、１０９３〜１１０２Ｈｕａｎｇ、Ｒ．、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１０、７０、７２２１〜７２３１Ｂｒａｄ、Ｔ．Ｍ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４、７４、５１５２〜５１６４Ｚｈａｎｇ、Ｚ．ら、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．２０１２、４４、８５２〜８６０Ｌｅｗら、２０１４．ｅＬｉｆｅ、３：ｅ０３３８５Ｗａｉｚｅｎｅｇｇｅｒら、２０１４、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１〜９Ｌｅｅ−Ｓｈｅｒｉｃｋら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、５３５９〜５３６８Ｌｉｎｇｅｒら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１Ｓｃｈｌｅｇｅｌら、２０１３Ｗａｎｇら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、８７２〜８８２ＬａｉおよびＬｅｍｋｅ、１９９１、Ｎｅｕｒｏｎ６、６９１〜７０４Ｄｅｍａｒｅｓｔら、２０１３、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５２、３１０２〜３１１８Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２、Ｃａｎｃｅｒ１２、２５２〜２６４Ｐａｏｌｉｎｏら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ５０７、５０８〜５１２Ｃｏｏｋら、２０１３、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１２３、３２３１〜３２４２ＬｕおよびＬｅｍｋｅ、２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ２９３、３０６〜３１１Ｃｈａｍｂｅｒｓら、１９９７、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ７、８８５〜８９５Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ２９１、３１９〜３２２Ｚｈａｎｇら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ４：３４５〜３５５、２０１６Ｎｏｎｅｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１３５：１１１０〜８、２０１４Ｗｅｂｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２９：５７７５〜５７８４、２０１０Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８：２３４３〜２３５０、１９９９Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５８：１７１９〜１７２２、１９９８Ｂａｒｄｅｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１４３７９〜１４３８３、２００２Ｆｒａｍｐｔｏｎら、ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ５（８）：８５０〜９、２０１５Ｈｅｉｓｔら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ２１（４）：４８１〜６、２０１６Ｌｅｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１９４５７〜６１、１９９４Ｌｅｅら、Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．３８：５６５〜７３、２００６Ｌｅｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３３：３４〜４３、２０１４Ｐｅｓｃｈａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ８：９９５〜１００４、２００１Ａｂｅｌｌａら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５：９６３２〜４５、２００５Ｋｏｎｇ−Ｂｅｌｔｒａｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６６（１）：２８３〜２８９、２００６Ｏｎｏｚａｔｏら、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．４：５〜１１、２００９．Ａｓａｏｋａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３９４：１０４２〜６、２０１０．Ｊｅｎｋｉｎｓら、Ｃｌｉｎ．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ１６：ｅ１０１〜ｅ１０４、２０１５．Ｗａｑａｒら、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１０：ｅ２９〜３１、２０１５．Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌら、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１０：ｅ２３〜３４、２０１５．Ｍｏら、ＣｈｒｏｎｉｃＤｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．３（３）：１４８〜１５３、２０１７Ｔｏｖａｒら、Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．５（１０）：２０５、２０１７Ｚｅｎａｌｉら、Ｏｎｃｏｓｃｉｅｎｃｅ２（５）：５３３−５４１、２０１５．Ｚｅｎｇら、ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．２６５：２５８〜２６９、２００８Ｋｏｎｇ−Ｂｅｌｔｒａｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６６：２８３〜９、２００６Ｉｃｈｉｍｕｒａら、ＪｐｎＪ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．８７：１０６３〜１０６９、１９９６Ｍａら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６３：６２７２〜８１、２００３Ｇｏｙａｌら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９：２３１０〜２３１８、２０１３Ｊｅｆｆｅｒｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（２１）：１１４４５〜１１４５０、１９９７Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１６：６８〜７３、１９９７Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８：２３４３〜５０、１９９１．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３：６７１１〜６７２２、１９９３Ｃｏｏｐｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ３１１（５９８１）：２９〜３３、１９８４Ｃｏｒｂｅｔｔ、Ｔ．Ｈ．、Ｇｒｉｓｗｏｌｄ、Ｄ．Ｐ．ら（１９７５）、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ３５、２４３４〜２４３９Ｙａｄａｖ、Ｍ．、Ｊｈｕｎｊｈｕｎｗａｌａ、Ｓ．ら（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ、５１５、５７２〜５７６Ｅｆｒｅｍｏｖａ、Ｍ．、Ｒｉｅｄｅｒ、Ｄ．ら（２０１８）Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．９、３２

がん患者またはがん患者の特定の集団を処置するための、かつ潜在的に安全性プロファイルを場合により改善する特定化された投薬スケジュールによる、併用療法を含む有利な治療法の必要が依然としてある。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（以降「化合物１」）またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って投与され、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１は、遊離塩基として投与される。一実施形態では、化合物１は、塩酸塩（以降「化合物１ＨＣｌ」）として投与される。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１は、遊離塩基として投与される。一実施形態では、化合物１は、化合物１ＨＣｌとして投与される。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１は、遊離塩基として投与される。一実施形態では、化合物１は、化合物１ＨＣｌとして投与される。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、第１の投薬サイクルに先立ち（即ち、「期間」に先立ち）、少なくとも１種の抗がん療法または剤（例えば、本明細書に記載される抗がん剤のいずれか）で以前に処置された。一実施形態では、少なくとも１種の抗がん剤による以前の処置は、不成功であった（例えば、患者は、少なくとも１種の追加的な抗がん剤のうち１種または複数に対する抵抗性を以前に発症した）。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、第１の投薬期間に先立ち（即ち、前記期間に先立ち）、別の抗がん療法または剤による処置に対してナイーブである。

一実施形態では、間欠投薬スケジュールに従って化合物１またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として投与することにより、がんを有する患者への化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与が原因の眼毒性を低下させるための方法が本明細書に提供される。

一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて、間欠投薬スケジュールに従って化合物１またはその薬学的に許容できる塩を投与することにより、がんを有する患者への化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与が原因の眼毒性を低下させるための方法が本明細書に提供される。

図１は、化合物１の単独でのまたは抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた投与後の腫瘍体積を示すグラフである。図２は、化合物１ＨＣｌ：ＨＭＰＣＡＳ−ＭＧ、２５％：７５％ｗ／ｗを含む噴霧乾燥された分散系のＸＲＰＤスキャンである。

がんの処置における有効性を確実にするが、同時に、ある特定の有害事象、例えば、眼毒性の発生のリスクを低下させる用量の投与を可能にする、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投薬スケジュールが発見された。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って投与され、各投薬サイクルが、（ａ）化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与される、投薬期間および（ｂ）化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１は、遊離塩基として投与される。一実施形態では、化合物１は、化合物１−ＨＣｌとして投与される。

化合物１は、化学名（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドによって知られており、次の構造を有する：

化合物１およびその薬学的に許容できる塩を調製する方法は、その開示全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０２０／０４７１８４（Ａ１）として２０２０年３月５日に公開されたＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０４８７０１に記載されている。一実施形態では、化合物１は、遊離塩基である。一実施形態では、化合物１は、薬学的に許容できる塩の形態である。一実施形態では、化合物１は、化合物１ＨＣｌである。

がんの処置のための化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与のためのある特定の間欠投薬スケジュールの使用が、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与が原因で生じ得る眼毒性を低下させることも発見された。特に、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の間欠投薬が、抗腫瘍有効性にマイナスの影響を与えることなく、網膜毒性の発生率および重症度を排除するおよび／または減少させることができることが発見された。一実施形態では、化合物１は、遊離塩基として投与される。一実施形態では、化合物１は、化合物１ＨＣｌとして投与される。

一実施形態では、間欠投薬スケジュールに従って化合物１またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として患者に投与することにより、がんを有する前記患者への化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与が原因の眼毒性を低下させるための方法が本明細書に提供される。一実施形態では、化合物１は、遊離塩基として投与される。一実施形態では、化合物１は、化合物１ＨＣｌとして投与される。

一実施形態では、間欠投薬スケジュールに従って化合物１またはその薬学的に許容できる塩をＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与することにより、がんを有する患者への化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与が原因の眼毒性を低下させるための方法が本明細書に提供される。

一実施形態では、間欠投薬スケジュールに従って化合物１またはその薬学的に許容できる塩をＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与することにより、がんを有する患者への化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与が原因の眼毒性を低下させるための方法が本明細書に提供される。

一般定義
本発明をより容易に理解できるように、ある特定の技術および科学用語を下に特に定義する。本文書の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書で使用されている他のあらゆる技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。

「約」は、数値的に定義されたパラメーター（例えば、化合物１もしくはその薬学的に許容できる塩またはＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の用量、または本明細書に記載される併用療法による処置時間の長さ）の修飾に使用される場合、パラメーターが、当該パラメーターの記述される数値的な値を１０％もの多さだけ下回ってまたは上回って変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ〜５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。「約」とは、パラメーターのリストの初めで使用される場合、各パラメーターを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．０ｍｇを意味する。同様に、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上および２５％以上は、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上および約２５％以上を意味する。

用語「投薬スケジュール」は、各治療剤の投与の用量およびタイミングを指す。

用語「間欠投薬スケジュール」は、１または複数日連続で１種または複数の薬物が投与される１種または複数の薬物の投与（「投薬期間」）に続く、１種または複数の薬物が投与されない１または複数日連続の休止（「休止期間」）の投薬サイクルを反復することを指す。サイクルは、各サイクルにおけるオンの日およびオフの日のパターンが同じであるという点において、定期的であり得る、またはサイクルは不定期であり得る。

用語「投薬サイクル」は、投与（投薬）日および休止日を含む１つの処置スキームを構成する日の数および順序を指し示し、その後次いで、この処置スキームが再度反復される。

「投薬期間」は、本明細書において使用される場合、患者が、化合物１またはその薬学的に許容できる塩を単独でまたはＰＤ−１阻害剤もしくはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される、１または数日間の期間を指す。患者は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩を、当該日における１回の単一用量として服用することができる、または１日用量は、より小さい部分へと、例えば、朝に１日用量の半分を、夜に残りの半分へと分割することができる。

「休止期間」は、本明細書において使用される場合、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が単独で投与される場合は、患者が、化合物１またはその薬学的に許容できる塩を投与されない日、または投薬スケジュールが、それぞれＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与を含む場合は、患者が、化合物１もしくはその薬学的に許容できる塩またはＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤を投与されない日を指す。

語句「期間」は、患者が、化合物１またはその薬学的に許容できる塩単独でまたはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて処置される、１回または複数の投薬サイクルを指す。

語句「ある期間に先立ち」または「ある期間の前に」は、（１）本明細書に記載される方法に従った化合物１またはその薬学的に許容できる塩の単独でのまたはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた第１の投与前の、対象への外科手術および／または放射線処置の投与の完了、および／または（２）化合物１またはその薬学的に許容できる塩の単独でのまたはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた第１の投与前の、対象への１種または複数の治療剤（例えば、化合物１またはその薬学的に許容できる塩単独以外の１種または複数の抗がん剤）の投与を指す。一実施形態では、１種または複数の以前に投与された治療剤は、本明細書に記載される方法に従った化合物１またはその薬学的に許容できる塩の単独でのまたはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせた第１の投与が行われるときに、対象において治療量に満たない（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）および／または検出不能レベルで存在する。

語句「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分とおよび／またはそれで処置されている哺乳類と化学的におよび／または毒性学的に適合性でなければならないことを指し示す。一部の実施形態は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できる塩に関する。ある特定の実例では、薬学的に許容できる塩は、化合物１を塩酸等の酸と反応させることにより得られる。

「投与」、「投与すること」、「処置すること」および「処置」は、患者、個体、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器または生体液に適用する場合、動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器または生体液への外来性医薬品、治療剤、診断剤または組成物の接触を指す。細胞の処置は、細胞への試薬の接触と共に、細胞と接触した流体への試薬の接触を包含する。「投与」および「処置」は、試薬、診断、結合化合物または別の細胞による、例えば細胞の、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｅｘｖｉｖｏ処置も意味する。

「処置」および「処置すること」は、臨床設定において使用される場合、有益なまたは所望の臨床結果を得ることが意図される。本発明の目的のため、有益なまたは所望の臨床結果として、次のうち１種または複数が挙げられるがこれらに限定されない：新生物もしくはがん性細胞の増殖を低下させること（または新生物もしくはがん性細胞を破壊すること）、新生物細胞の転移を阻害すること、腫瘍のサイズを縮小もしくは減少させること、疾患（例えば、がん）の寛解、疾患（例えば、がん）に起因する症状を減少させること、疾患（例えば、がん）を患う者のクオリティオブライフ（例えば、ＦＡＣＴ−ＧまたはＥＯＲＴＣ−ＱＬＱＣ３０を使用して評価）を増加させること、疾患（例えば、がん）の処置に要求される他の薬物療法の用量を減少させること、疾患（例えば、がん）の進行を遅延させること、および／または疾患（例えば、がん）を有する患者の生存を延長すること。例えば、処置は、がん等の障害の１種または数種の症状の減弱であり得る。本発明の意味の内で、用語「処置する」は、疾患の発症または悪化を停止する、その開始（即ち、疾患の臨床所見に先立つ期間）を遅延する、および／またはそのリスクを低下させることも意味する。「処置」は、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長すること、例えば、本明細書に記載される処置を受けていない対象と比較した全生存（ＯＳ）の増加、および／または本明細書に記載される処置を受けていない対象と比較した無進行生存（ＰＦＳ）の増加を意味することもできる。用語「処置すること」は、がんを有する対象の状態における改善、例えば、対象における１種または複数の腫瘍のサイズの減少、対象における１種または複数の腫瘍の成長速度の減少または実質的な変化なし、対象における転移の減少、および対象のための寛解の期間の増加（例えば、処置を受けていないもしくは異なる処置を受けている同様のがんを有する対象における１種もしくは複数の測定基準と比較して、または処置に先立つ同じ対象における１種もしくは複数の測定基準と比較して）のうち１種または複数を意味することもできる。本明細書において使用される場合、用語「処置すること」および例えば、がんの処置を参照する場合の「処置すること」は、絶対的な用語であることは意図されない。例えば、「がんの処置」および「がんを処置すること」は、臨床設定において使用される場合、有益なまたは所望の臨床結果を得ることを含むことが意図され、がんを有する対象の状態における改善を含むことができる。有益なまたは所望の臨床結果として、次のうち１種または複数が挙げられるがこれらに限定されない：新生物もしくはがん性細胞の増殖を低下させること（または新生物もしくはがん性細胞を破壊すること）、新生物細胞の転移を阻害すること、対象における転移の減少、腫瘍のサイズを縮小もしくは減少させること、対象における１種または複数の腫瘍の成長速度の変化、対象のための寛解の期間の増加（例えば、処置を受けていないもしくは異なる処置を受けている同様のがんを有する対象における１種もしくは複数の測定基準と比較して、または処置に先立つ同じ対象における１種もしくは複数の測定基準と比較して）、疾患に起因する症状を減少させること、疾患を患う者のクオリティオブライフ（例えば、ＦＡＣＴ−ＧまたはＥＯＲＴＣ−ＱＬＱＣ３０を使用して評価）を増加させること、疾患の処置に要求される他の薬物療法の用量を減少させること、疾患の進行を遅延させること、および／または疾患を有する対象の生存を延長すること。「処置」は、処置を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長すること、例えば、本明細書に記載される処置を受けていない対象と比較した全生存（ＯＳ）の増加、および／または本明細書に記載される処置を受けていない対象と比較した無進行生存（ＰＦＳ）の増加を意味することもできる。

用語「対象」は、いずれかの生物、好ましくは、動物、より好ましくは、哺乳類（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコおよびウサギ）、最も好ましくは、ヒトを含む。

本発明に従って処置されるべき「患者」は、これらに限定されないが、ヒト、サルまたは他の下等（ｌｏｗｅｒ−ｏｒｄｅｒ）霊長類、ウマ、イヌ、ウサギ、モルモットまたはマウス等のいずれかの温血動物を含む。一実施形態では、患者は、ヒトである。一実施形態では、患者は、小児患者である。医療技術分野の当業者であれば、がんに苦しみ、処置を必要とする個体を容易に同定することができる。

用語「小児患者」は、本明細書において使用される場合、診断または処置時に１６歳未満の患者を指す。用語「小児」は、新生児（出生から生後１カ月）；乳児（１カ月齢から２歳まで）；子供（２歳から１２歳まで）；および青年期（１２歳から２１歳（２２回目の誕生日まで、但し２２回目の誕生日を含まない））を含む様々な亜集団へとさらに分けることができる。ＢｅｒｈｍａｎＲＥ、ＫｌｉｅｇｍａｎＲ、ＡｒｖｉｎＡＭ、ＮｅｌｓｏｎＷＥ．ＮｅｌｓｏｎＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ、１５ｔｈＥｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ、１９９６；ＲｕｄｏｌｐｈＡＭら、Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ、２１ｓｔＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２；およびＡｖｅｒｙＭＤ、ＦｉｒｓｔＬＲ．ＰｅｄｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ、２ｎｄＥｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。

「緩解すること」は、処置を投与しない場合と比較した、１種または複数の症状の低減または改善を意味する。「緩解すること」は、症状の持続時間の短縮または低下も含む。

用語「規制機関」は、国による医薬品の医学的使用の承認のための、国の機関である。例えば、規制機関の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。

「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に配置される少なくとも１個の抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等の標的に特異的結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、この用語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体のみならず、その抗原結合断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ等）、単鎖（ｓｃＦｖ）およびドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ類抗体を含む）、ならびに抗体を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他のいずれかの修飾された構成も包含する。抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ（またはそのサブクラス）等のいずれかのクラスの抗体を含み、抗体は、いずれか特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンの５種の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらのうちいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２へとさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元構成は、よく知られている。

抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」という用語は、本明細書において使用される場合、所与の抗原（例えば、ＰＤ−１）に特異的に結合する能力を保持する、インタクトな抗体の１種または複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、インタクトな抗体の断片によって果たされ得る。抗体の「抗原結合断片」という用語の内に包含される結合断片の例として、Ｆａｂ；Ｆａｂ’；Ｆ（ａｂ’）２；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アーム（ａｒｍ）のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４〜５４６、１９８９）、ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。

標的（例えば、ＰＤ−１タンパク質）に「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書で互換的に使用される）抗体、抗体コンジュゲートまたはポリペプチドは、当技術分野で十分に理解される用語であり、斯かる特異的または優先的結合を決定するための方法もまた、当技術分野でよく知られている。分子は、特定の細胞または物質と、代替的な細胞または物質とよりも高頻度で、より迅速に、より大きい持続時間でおよび／またはより大きい親和性で反応または会合する場合、「特異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、他の物質に結合する場合よりも大きい親和性、アビディティーで、より容易におよび／またはより大きい持続時間で結合する場合、標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、ＰＤ−１エピトープに特異的にまたは優先的に結合する抗体は、他のＰＤ−１エピトープまたは非ＰＤ−１エピトープに結合する場合よりも大きい親和性、アビディティーで、より容易におよび／またはより大きい持続時間で、このエピトープに結合する抗体である。この定義を読むことにより、例えば、第１の標的に特異的にまたは優先的に結合する抗体（または部分もしくはエピトープ）が、第２の標的に特異的にまたは優先的に結合しても結合しなくてもよいことも理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を必ずしも要求しない（但し、これを含むことができる）。一般に、結合の参照は、優先的結合を意味するが、必ずしもそうであるとは限らない。

抗体の「可変領域」は、いずれか単独でのまたは組み合わせた、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野で公知の通り、重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、高頻度可変領域としても知られている、３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４個のフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲによってごく接近して一体に保持され、他の鎖由来のＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するために少なくとも２種の技法が存在する：（１）異種間配列可変性に基づくアプローチ（即ち、Ｋａｂａｔら、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈｅｄ．、１９９１、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、ＢｅｔｈｅｓｄａＭＤ））；および（２）抗原−抗体複合体の結晶学研究に基づくアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８）。本明細書において使用される場合、ＣＤＲは、いずれか一方のアプローチによってまたは両方のアプローチの組合せによって定義されたＣＤＲを指すことができる。

可変ドメインの「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方の蓄積、ＡｂＭ、接触および／または高次構造定義、または当技術分野でよく知られているＣＤＲ決定のいずれかの方法の定義に従って同定される、可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲは、元はＫａｂａｔらによって定義された高頻度可変領域として同定することができる。例えば、Ｋａｂａｔら、１９９２、ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈｅｄ．、ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ、ＮＩＨ、ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤ．Ｃ．を参照されたい。ＣＤＲの位置は、元はＣｈｏｔｈｉａおよび他の研究者らによって記載された構造的ループ構造として同定することもできる。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７７〜８８３、１９８９を参照されたい。ＣＤＲ同定の他のアプローチは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの間の折衷であり、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在はＡｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））を使用して得られる「ＡｂＭ定義」、またはＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２〜７４５、１９９６に表記される観察された抗原接触に基づくＣＤＲの「接触定義」を含む。ＣＤＲの「高次構造定義」と本明細書で称される別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー上の（ｅｎｔｈａｌｐｉｃ）寄与を生じる残基として同定することができる。例えば、Ｍａｋａｂｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６、２００８を参照されたい。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上述のアプローチのうち１種に厳密には従わない場合があるが、にもかかわらず、ＫａｂａｔＣＤＲの少なくとも部分と重複するであろうが、特定の残基または残基の群またはさらにはＣＤＲ全体が、抗原結合に有意に影響を与えないという予測または実験知見を踏まえて短縮または延長されていてよい。本明細書において使用される場合、ＣＤＲは、アプローチの組合せを含む、当技術分野で知られたいずれかのアプローチによって定義されるＣＤＲを指すことができる。本明細書で使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用することができる。１個より多くのＣＤＲを含有するいずれか所与の実施形態のため、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡大版、ＡｂＭ、接触および／または高次構造定義のいずれかに従って定義することができる。

「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、本明細書において使用される場合、実質的に均質な抗体の集団を指す、即ち、集団を構成する抗体分子が、少量存在し得る可能な天然起源の突然変異を除いて、アミノ酸配列が同一であることを指す。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は典型的に、異なるエピトープに特異的であることが多い、それらの可変ドメイン、特に、それらのＣＤＲに異なるアミノ酸配列を有する数多くの異なる抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られるものとしての抗体の特徴を指し示し、いずれか特定の方法による抗体の産生を要求するものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（Ｎａｔｕｒｅ（１９７５）２５６：４９５）によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製することができる、または組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）によって作製することができる。「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４〜６２８（１９９１））およびＭａｒｋｓら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１〜５９７（１９９１））に記載されている技法を使用してファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。Ｐｒｅｓｔａ（Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１（２００５））も参照されたい。

「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の部分が、特定の種（例えば、ヒト）に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である一方、鎖（複数可）の残りは、別の種（例えば、マウス）に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である抗体、ならびに所望の生物活性を示す限りにおいて斯かる抗体の断片を指す。

「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生された場合に、マウス炭水化物鎖を含有することができる。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれマウスまたはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体およびヒト抗体由来の配列を含有する抗体の形態を指す。斯かる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１個、典型的には２個の可変ドメインの実質的に全てを含むであろうが、その場合、高頻度可変ループの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、典型的にはヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分を含んでいてもよいであろう。接頭語「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、親齧歯類抗体からヒト化抗体を区別することが必要な場合に、抗体クローン命名に加えられる。齧歯類抗体のヒト化形態は一般に、親齧歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むであろうが、ヒト化抗体の親和性を増加させ、安定性を増加させるためにまたは他の理由から、ある特定のアミノ酸置換が含まれてよい。

「保存的に修飾されたバリアント」または「保存的置換」は、抗原親和性および／または特異性等のタンパク質の生物活性または他の所望の特性を変更することなく変化が高頻度で生じ得るような、タンパク質におけるアミノ酸の、同様の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格高次構造および強剛性等）を有する他のアミノ酸による置換を指す。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換が、生物活性を実質的に変更しないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅＧｅｎｅ、ＴｈｅＢｅｎｊａｍｉｎ／ＣｕｍｍｉｎｇｓＰｕｂ．Ｃｏ．、ｐ．２２４（４ｔｈＥｄ．）を参照）。加えて、構造的にまたは機能的に同様のアミノ酸の置換は、生物活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下の表Ａに表記されている。

用語「ＰＤ−１阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ＰＤ−１に特異的に結合し、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２等のその結合パートナーのうち１種または複数との相互作用を減少させる分子を指す。例えば、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、アプタマー、融合タンパク質およびオリゴペプチドを含む。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１を介したシグナリングを媒介する、Ｔリンパ球で発現される細胞表面タンパク質によってまたはこれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させて、機能障害性Ｔ細胞の機能障害性を低減する。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ペムブロリズマブのバイオシミラー、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ニボルマブのバイオシミラー、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標））、ピディリズマブまたは１１４１ＰＤＣＡ−１７０である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ササンリマブ（ｓａｓａｎｌｉｍａｂ）、ニボルマブのバイオシミラー、ペムブロリズマブのバイオシミラー、およびササンリマブのバイオシミラーから選択される抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである。

本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブもしくはそのバイオシミラーの抗原結合抗体断片、またはペムブロリズマブもしくはそのバイオシミラーの抗原結合抗体断片、またはササンリマブ（ＲＮ８８８としても知られている）もしくはそのバイオシミラーの抗原結合抗体断片であってもよい。一部の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブのバイオシミラーまたはペムブロリズマブのバイオシミラーまたはササンリマブのバイオシミラーであり得る。

下の表Ｂは、本発明の処置方法における使用、医薬および使用のための例示的なＰＤ−１阻害剤のアミノ酸配列のリストを提供する。ｍＡｂ７およびｍＡｂ１５について、ＣＤＲに下線を引く。ｍＡＢ７は、ＲＮ８８８またはＰＦ−６８０１５９１としても知られている。ｍＡｂ７（別名ＲＮ８８８）およびｍＡｂ１５は、国際特許公開番号ＷＯ２０１６／０９２４１９に開示されており、その開示全体を、ここに参照により本明細書に組み込む。

抗ＰＤ−１抗体のさらなる例として、ＣＴ−０１１（ＷＯ０９／１０１６１１に記載されているピディリズマブ）、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８およびＢＧＢ−Ａ３１７、またはこれらの抗体のいずれかのバイオシミラーが挙げられる。

一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、融合タンパク質（例えば、イムノアドヘシン、例えば、ＡＭＰ−２２４、これは、Ｂ７−ＤＣＩｇとも呼ばれ、ＷＯ１０／０２７８２７およびＷＯ１１／０６６３４２に記載されている）であり得る。例えば、イムノアドヘシンは、抗体定常領域（例えば、免疫グロブリン（例えば、ヒト免疫グロブリン）配列のＦｃ領域）に融合された、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むことができる。

一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、アプタマーであり得る。アプタマーであるＰＤ−１阻害剤の非限定的な例は、例えば、ＵＳ２０１７／０２１８３６９に記載されている。ＰＤ−１阻害剤であるアプタマーの追加的な例は、Ｐｒｏｄｅｕｓら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ４：ｅ２３７、２０１５；Ｗａｎｇら、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｃｈｉ．２０１７．０９．００６Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅに記載されている。例えば、アプタマーであるＰＤ−１阻害剤は、ＧＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＴＣＡＣＧＣＣＴＣＴＣＣＣＣ（配列番号４０）、ＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＴＣＡＣＧＣＣＴＣＴＣＣＣＣ（配列番号４１）、ＧＴＡＣＡＧＴＴＣＣＣＧＴＣＣＣＴＧＣＡＣＴＡＣＡ（配列番号４２）、またはＧＴＡＣＡＧＴＴＣＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＴＡＣＡ（配列番号４３）のうち１種の配列を含むことができる。

用語「ＰＤ−Ｌ１阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１、Ｂ７−１等のその結合パートナーのうち１種または複数のいずれかとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、これを遮断する、これを阻害する、これを抑止するまたはこれに干渉する分子を指す。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特異的な態様では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１および／またはＢ７−１への結合を阻害する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１と、ＰＤ−１、Ｂ７−１等のその結合パートナーのうち１種または複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、これを遮断する、これを阻害する、これを抑止するまたはこれに干渉する、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチドおよび他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１を介したシグナリングを媒介する、Ｔリンパ球で発現される細胞表面タンパク質によってまたはこれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低下させて、機能障害性Ｔ細胞の機能障害性を低減する。

本明細書において使用される場合、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗体を指す。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、次の配列のアミノ酸１９〜２９０からなる：ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号４４）。

一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））もしくはそのバイオシミラー、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））もしくはそのバイオシミラーである。

「バイオシミラー」は、参照抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブまたはデュルバルマブ）と比較して、同じ一次アミノ酸配列を有する抗体または抗原結合断片を意味し、場合により、参照抗体（例えば、異なるグリコフォーム）と比較して、翻訳後修飾（例えば、グリコシル化および／またはリン酸化）に検出可能な差を有することができる。

一部の実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と比較して同じ一次アミノ酸配列を有する軽鎖、および参照抗体と比較して同じ一次アミノ酸配列を有する重鎖を有する、抗体またはその抗原結合断片である。一部の例では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と同じ軽鎖可変ドメイン配列を含む軽鎖、および参照抗体と同じ重鎖可変ドメイン配列を含む重鎖を有する、抗体またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と比較して、同様のグリコシル化パターンを有することができる。他の実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）と比較して、異なるグリコシル化パターンを有することができる。

用語「がん」は、本明細書において使用される場合、調節されない細胞成長によって典型的に特徴付けられる、哺乳類における生理的状態を指すまたは記載する。本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がんである。本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、がんは、ｃ−Ｍｅｔ関連がんである。

一実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がんである。用語「ＴＡＭ関連がん」は、本明細書において使用される場合、がん細胞または免疫細胞におけるＴＡＭキナーゼのうち１種または複数の発現および／または活性の増加に関連するまたはこれを有するがんを指す（例えば、対照、例えば、非がん性組織もしくは細胞、またはがんを有しない対照対象由来の対応する組織もしくは細胞と比較して）。ＴＡＭ関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載される。一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＭＥＭ８７Ｂ−ＭＥＲＴＫ融合タンパク質（例えば、ＴＭＥＭ８７Ｂのアミノ酸１〜５５およびＭＥＲＴＫのアミノ酸４３３〜１０００）またはＡＸＬ−ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有するがんである。ＴＭＥＭ８７Ｂ−ＭＥＲＴＫ融合タンパク質の発現をもたらす例示的な染色体転座の記載は、Ｓｈａｖｅｒら（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．７６（１６）：４８５０〜４８６０、２０１６）に提供される。ＡＸＬ−ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす例示的な染色体転座の記載は、Ｓｅｏら（ＧｅｎｏｍｅＲｅｓ．２２：２１０９〜２１１９、２０１２）に提供される。染色体転座またはその結果生じるＴＭＥＭ８７Ｂ−ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ−ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現は、ＩｎＳｉｔｕハイブリダイゼーション（例えば、蛍光ＩｎＳｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ））を使用して検出することができる。ＴＭＥＭ８７Ｂ−ＭＥＲＴＫまたはＡＸＬ−ＭＢＩＰの発現をもたらす染色体転座は、対象から得られる試料（例えば、対象から得られる血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄、胆汁、リンパ液、嚢胞液、糞便、腹水または腫瘍生検）由来のＤＮＡを配列決定することにより検出することができる。ＤＮＡの配列決定に使用することができる例示的な方法は、当技術分野で知られており、例えば、次世代配列決定（ＮＧＳ）、伝統的ＰＣＲ、デジタルＰＣＲおよびマイクロアレイ解析を含む。ＴＭＥＭ８７Ｂ−ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ−ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現またはＴＭＥＭ８７Ｂ−ＭＥＲＴＫもしくはＡＸＬ−ＭＢＩＰ融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座の検出に使用することができる追加的な方法は、当技術分野で知られている。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外環境から細胞の細胞質および核へとシグナルを伝達して、生存、成長、増殖、分化、接着および遊走等の細胞事象を調節する細胞表面タンパク質である。全てのＲＴＫが、細胞外リガンド結合ドメインおよび細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含有する。リガンド結合は、ＲＴＫの二量体化を生じ、これは、細胞質キナーゼの活性化を誘発し、下流シグナル伝達経路を惹起する。ＲＴＫは、その配列類似性に基づき別個のサブファミリーへと分類することができる。

ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ（ＵＦＯとしても知られている）およびＭＥＲ）は、抗腫瘍免疫の鍵となるステップに関与する自然免疫チェックポイントの新しく出現したクラスである（Ａｋａｌｕ、Ｔら、ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ２０１７；２７６：１６５〜１７７）。ＴＡＭキナーゼは、２個の免疫グロブリン様ドメインおよび２個のフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインによって特徴付けられる。２種のリガンドである成長停止特異的６（ＧＡＳ６）およびプロテインＳ（ＰｒｏＳ）が、ＴＡＭキナーゼのために同定された。ＧＡＳ６は、全３種のＴＡＭキナーゼに結合し、これを活性化することができる一方、ＰｒｏＳは、ＭＥＲおよびＴＹＲＯ３のリガンドである（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５）。

ＴＡＭキナーゼは、乳、結腸、腎、皮膚、肺、肝臓、脳、卵巣、前立腺および甲状腺悪性病変を含む多種多様ながんにおいて異所的に発現または過剰発現され（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５；およびＬｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１）、腫瘍惹起および維持において重要な役割を果たす。活性化されると、ＡＸＬおよびＭＥＲは、腫瘍細胞生存、増殖、遊走および浸潤、血管新生ならびに腫瘍−宿主相互作用を調節することができる（Ｓｃｈｏｕｍａｃｈｅｒ、Ｍ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１７；１９（３）；１９）。したがって、ＴＡＭシグナリングの遮断は、適応免疫の関与および補体Ｔ細胞チェックポイント遮断を促進することができる（Ａｋａｌｕ、Ｔら、ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ２０１７；２７６：１６５〜１７７）。したがって、ＴＡＭ阻害は、発癌性ＲＴＫの別のクラスを標的化するための魅力的なアプローチを表す（Ｇｒａｈａｍら、２０１４、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ１４、７６９〜７８５；およびＬｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１）。

ＡＸＬは、慢性骨髄性白血病患者のＤＮＡ由来のトランスフォーミング遺伝子として当初同定された（Ｏ’Ｂｒｙａｎら、１９９１、ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ１１、５０１６〜５０３１）。ＧＡＳ６は、ＡＸＬに結合し、ＡＸＬチロシンキナーゼのその後の自己リン酸化および活性化を誘導する。ＡＸＬは、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＲＡＦ−ＭＡＰＫ、ＰＬＣ−ＰＫＣを含むいくつかの下流シグナリング経路を活性化する（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓら、２０１４、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１３、２１４１〜２１４８；Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１）。ＡＸＬタンパク質の過剰発現または過剰活性化は、複数の腫瘍原性過程の促進との相関が示されている。高レベルのＡＸＬ発現は、多形神経膠芽腫（Ｈｕｔｔｅｒｅｒ、Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｅｒＲｅｓ．２００８、１４、１３０〜１３８）、乳がん（Ｗａｎｇ、Ｘ．、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１３、７３、６５１６〜６５２５）、肺がん（Ｎｉｅｄｅｒｓｔ、Ｍ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２０１３、６、ｒｅ６）、骨肉腫（Ｈａｎ、Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３、４３５、４９３〜５００）および急性骨髄性白血病（Ｂｅｎ−Ｂａｔａｌｌａ、Ｌ．ら、Ｂｌｏｏｄ２０１３、１２２、２４４３〜２４５２）等の異なるがんにおける予後不良と関連した。ＡＸＬは、肺がん、前立腺がん、結腸がん、乳がん、メラノーマおよび腎細胞癌を含む種々の悪性病変において過剰発現または増幅され（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１）、ＡＸＬの過剰発現は、予後不良と関連付けられている（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１）。ＡＸＬ活性化は、がん細胞生存、増殖、血管新生、転移、ならびに化学療法および標的化療法に対する抵抗性を促進する。ＡＸＬノックダウンまたはＡＸＬ抗体は、ｉｎｖｉｔｒｏでの乳がんおよびＮＳＣＬＣがんの遊走を阻害することができ、異種移植腫瘍モデルにおける腫瘍成長を遮断した（Ｌｉら、２００９、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２８、３４４２〜３４５５）。膵がん細胞において、ＡＸＬの阻害は、細胞増殖および生存を減少させた（Ｋｏｏｒｓｔｒａら、２００９、ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ８、６１８〜６２６）。前立腺がんにおいて、ＡＸＬ阻害は、細胞遊走、浸潤および増殖を減少させた（Ｔａｉら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２７、４０４４〜４０５５）。トリプルネガティブ乳がんにおいて、患者は典型的に、ＲＴＫ活性化の明らかな欠如が原因で様々な標的化がん療法に応答しないため、有意な臨床課題を提示する。しかし、トリプルネガティブ乳がんの患者は、タキサンに基づく化学療法に対しある程度の応答を示し、研究は、有糸分裂阻害薬（例えば、ドセタキセル）とＡＸＬ阻害剤との組合せが、有糸分裂阻害薬に対しがん細胞を感作し、有糸分裂阻害薬と組み合わせたＡＸＬが、この疾患設定において適切な併用療法となり得ることを示唆した（Ｗｉｌｓｏｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４、７４（２０）、５８７８〜５８９０）。

ＴＡＭキナーゼは、次の少なくとも３種の機構によって治療抵抗性に寄与することができる：腫瘍細胞における内在性生存シグナリング、癌遺伝子を標的とする薬剤で処置された腫瘍のためのエスケープ機構としてのＴＡＭキナーゼの誘導、および腫瘍微小環境における免疫抑制（Ｇｒａｈａｍら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ、２０１４、１４、７６９〜７８５）。

ＴＡＭキナーゼは、白血病細胞および固形腫瘍細胞における細胞傷害性化学療法に対する抵抗性（化学療法抵抗性）を促進することが見いだされた（Ｇｒａｈａｍら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ、２０１４、１４、７６９〜７８５）。ＭＥＲを異所的に発現するトランスジェニックリンパ球は、野生型リンパ球よりもデキサメタゾンに対して抵抗性であることが見いだされ（Ｋｅａｔｉｎｇ、Ａ．Ｋ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００６、２５、６０９２〜６１００）、ＧＡＳ６によるＢ−ＡＬＬ細胞の刺激は、シタラビンに対する抵抗性を増加させた（Ｓｈｉｏｚａｗａ、Ｙ．ら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２０１０、１２、１１６〜１２７）。ＡＸＬは、細胞傷害性化学療法で処置された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞において誘導され、化学療法抵抗性の増加を媒介する（Ｈｏｎｇ、Ｃ．Ｃ．ら、ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．、２００８、２６８、３１４〜３２４）。化学療法抵抗性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株は、上方調節されたレベルのＡＸＬを有し、ＡＸＬのｓｈＲＮＡ媒介性ノックダウンは、ＣＭＬ細胞および異種移植モデルにおける化学療法感受性を増加させる（Ｚｈａｏ、Ｙ．ら、ＣａｎｃｅｒＩｎｖｅｓｔ．２０１２、３０、２８７〜２９４）。同様に、ｓｈＲＮＡ媒介性ＭＥＲノックダウンは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）およびＴ細胞系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）細胞を、ある範囲の化学療法に対して感作させる（Ｌｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１３、１２２、１５９９〜１６０９；Ｂｒａｎｄａｏ、Ｌ．Ｎ．ら、ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ．、２０１３、３、ｅ１０１）。非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、メラノーマおよび多形神経膠芽腫等の固形腫瘍において、ＡＸＬまたはＭＥＲの過剰発現は、化学療法抵抗性を促進し、ｓｈＲＮＡ媒介性阻害は、細胞を、細胞傷害性化学療法による処置に対して感作させる（Ｌｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｎ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１３、３２、３４２０〜３４３１；Ｓｏｎｇ、Ｘ．ら、Ｃａｎｃｅｒ、２０１１、１１７、７３４〜７４３；Ｋｅａｔｉｎｇ、Ａ．Ｋ．ら、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１０、９、１２９８〜１３０７；Ｌａｙ、Ｊ．Ｄ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００７、６７、３８７８〜３８８７；Ｚｈａｏ、Ｙ．ら、ＣａｎｃｅｒＩｎｖｅｓｔ．２０１２、３０、２８７〜２９４；Ｍａｃｌｅｏｄ、Ｋ．、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００５、６５、６７８９〜６８００；Ｚｈｕ、Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．ＮａｔｌＡｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００９、１０６、１７０２５〜１７０３０；Ｗａｎｇ、Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２０１３、３２、８７２〜８８２）。

化学療法抵抗性とは対照的に、ＴＡＭキナーゼのための獲得された抵抗性の例は現在、ＡＸＬに限定されている。ＡＸＬは、イマチニブ抵抗性ＣＭＬおよび消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）細胞株および腫瘍試料において上方調節され（Ｍａｈａｄｅｖａｎ、Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００７、２６、３９０９〜３９１９；Ｄｕｆｉｅｓ、Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ２０１１、２、８７４〜８８５；Ｇｉｏｉａ、Ｒ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、２２１１〜２２２１）、ＡＸＬのｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウンは、抵抗性細胞株にイマチニブ感受性を回復させた（Ｄｕｆｉｅｓ、Ｍ．ら）。同様に、ＡＸＬは、ラパチニブ抵抗性ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２としても知られている）陽性乳がん細胞株において誘導され、ＡＸＬ阻害は、ラパチニブ感受性を回復した（Ｌｉｕ、Ｌ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００９、６９、６８７１〜６８７８）。ＡＸＬは、トリプルネガティブ乳がん（Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｓ．ら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ２０１３、６、ｒａ６６）、結腸直腸がん（Ｂｒａｎｄら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４、７４：５１５２〜５１６４）、頭頸部がん（Ｋｉｌｅｓ、Ｋ．Ｍら、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１３、１２、２５４１〜２５５８）細胞株および非小細胞肺がん（Ｚｈａｎｇ、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０１３、４４（８）、８５２〜８６０）における上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ラパチニブおよびエルロチニブ）および治療用抗体（例えば、セツキシマブ）に対する獲得された抵抗性と関連付けられている。ＡＸＬは、頭頸部および食道扁平上皮癌におけるアルペリシブ（ＢＹＬ７１９）等のＰＩ３Ｋα阻害剤（Ｅｌｋａｂｅｔｓら、ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２０１５、２７：５３３〜５４６）、トリプルネガティブ乳がん細胞株およびメラノーマ細胞株におけるＭＥＫ阻害剤（例えば、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（ｏ−アミノフェニルメルカプト）ブタジエン）およびＰＤ３２５９０１（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（ｏ−アミノフェニルメルカプト）ブタジエン）（Ｍｉｌｌｅｒら、ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ２０１６、６：３８２〜３９）を含む、他のキナーゼを標的とする阻害剤、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦＲ）（Ｗａｒｅ、Ｋ．Ｅ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ２０１３、２、ｅ３９）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）（Ｋｉｍ、Ｈ．Ｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３、７、１０９３〜１１０２）ならびにインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）（Ｈｕａｎｇ、Ｒ．、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１０、７０、７２２１〜７２３１）に対する獲得された抵抗性とも関連付けられており、ＡＸＬ阻害は、これらの阻害剤に対する抵抗性を克服または遅延させることが実証された。ＡＸＬは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（エルロチニブ）および抗体薬物（セツキシマブ）に対して抵抗性であるＮＳＣＬＣ細胞株および異種移植片において上方調節され（Ｂｒａｄ、Ｔ．Ｍ．ら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４、７４、５１５２〜５１６４；Ｚｈａｎｇ、Ｚ．ら、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．２０１２、４４、８５２〜８６０）、これは、ＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブに対する抵抗性の発症後にＮＳＣＬＣの患者から採取されたマッチした腫瘍試料の２０％において誘導される。

ＭＥＲおよびＡＸＬ二重阻害剤に関して、自然免疫媒介性炎症およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞応答の防止または終結におけるＭＥＲおよびＡＸＬの正常な役割は、腫瘍微小環境において妨害される。ＭＥＲおよびＡＸＬは、ＮＫ細胞抗腫瘍活性を減少させ、これにより転移が増加する。

ＭＥＲは、リンパ芽球様発現ライブラリー由来のリン酸化タンパク質として当初同定された（Ｇｒａｈａｍら、１９９５、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１０、２３４９〜２３５９）。ＧＡＳ６およびＰｒｏＳは両者共に、ＭＥＲに結合し、ＭＥＲキナーゼのリン酸化および活性化を誘導することができる（Ｌｅｗら、２０１４．ｅＬｉｆｅ、３：ｅ０３３８５）。ＡＸＬと同様に、ＭＥＲ活性化も、ＰＩ３Ｋ−ＡｋｔおよびＲａｆ−ＭＡＰＫを含む下流シグナリング経路を伝える（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１）。ＭＥＲは、多発性骨髄腫、胃、前立腺、乳、メラノーマおよび横紋筋肉腫を含む多くのがんにおいて過剰発現される（Ｌｉｎｇｅｒら、２００８、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１）。ＭＥＲノックダウンは、ｉｎｖｉｔｒｏおよび異種移植モデルにおいて多発性骨髄腫細胞成長を阻害する（Ｗａｉｚｅｎｅｇｇｅｒら、２０１４、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１〜９）。急性骨髄性白血病において、ＭＥＲノックダウンは、アポトーシスを誘導し、コロニー形成を減少させ、マウスモデルにおける生存を増加させた（Ｌｅｅ−Ｓｈｅｒｉｃｋら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、５３５９〜５３６８）。ＭＥＲ阻害は、ＮＳＣＬＣにおいてアポトーシスを増加させ、コロニー形成を減少させ、化学療法感受性を増加させ、腫瘍成長を減少させた（Ｌｉｎｇｅｒら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、３４２０〜３４３１）。メラノーマ（Ｓｃｈｌｅｇｅｌら、２０１３）および神経膠芽腫（Ｗａｎｇら、２０１３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２、８７２〜８８２）において、ＭＥＲノックダウンについて同様の効果が観察される。

ＴＹＲＯ３は、ＰＣＲに基づくクローニング研究により当初同定された（ＬａｉおよびＬｅｍｋｅ、１９９１、Ｎｅｕｒｏｎ６、６９１〜７０４）。両方のリガンドであるＧＡＳ６およびＰｒｏＳは、Ｔｙｒｏ３に結合し、これを活性化することができる。ＴＹＲＯ３は、がん成長および増殖における役割も果たす。ＴＹＲＯ３は、メラノーマ細胞において過剰発現され、ＴＹＲＯ３のノックダウンは、このような細胞においてアポトーシスを誘導する（Ｄｅｍａｒｅｓｔら、２０１３、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５２、３１０２〜３１１８）。

ＴＡＭキナーゼは、潜在的免疫−腫瘍学標的として現れた。がん患者において観察される免疫チェックポイント遮断に対する耐久性がある臨床応答は、免疫系が、腫瘍惹起および維持において決定的な役割を果たすことを明らかに指し示す。がん細胞由来の遺伝的突然変異は、免疫細胞が、腫瘍細胞をその正常対応物から区別するために使用することができる、抗原の多様なセットを提供することができる。しかし、がん細胞は、宿主免疫監視を逃れるために複数の機構を進化させた。実際に、ヒトがんの１種の特質は、免疫破壊を回避するその能力である。がん細胞は、Ｍ２腫瘍関連マクロファージ、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）および調節性Ｔ細胞の形成を促進することにより免疫抑制性微小環境を誘導することができる。がん細胞は、ＰＤ−Ｌ１等、高レベルの免疫チェックポイントタンパク質を産生して、Ｔ細胞アナジーまたは消耗を誘導することもできる。現在、腫瘍が、免疫抵抗性の主要な機構としてある特定の免疫チェックポイント経路を利用することが明らかである（Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２、Ｃａｎｃｅｒ１２、２５２〜２６４）。抗体によるＴ細胞機能のこれらの負の調節因子のアンタゴナイズは、進行型メラノーマ、非小細胞肺および膀胱がんを含むいくつかの悪性病変の臨床治験において著しい有効性を示した。これらの治療法は、心強い結果を示したが、全ての患者が、抗腫瘍応答を開始した訳ではなく、他の免疫抑制性経路が重要な場合もあることを示唆する。

ＴＡＭキナーゼは、腫瘍環境における免疫活性化のためのチェックポイントとして機能することが示された。全てのＴＡＭキナーゼが、ＮＫ細胞において発現され、ＴＡＭキナーゼは、ＮＫ細胞の抗腫瘍活性を阻害する。低分子ＴＡＭキナーゼ阻害剤であるＬＤＣ１２６７は、異なる組織学による腫瘍モデルにおいて、ＮＫ細胞を活性化し、転移を遮断する（Ｐａｏｌｉｎｏら、２０１４、Ｎａｔｕｒｅ５０７、５０８〜５１２）。加えて、ＭＥＲキナーゼは、ＩＬＩＯおよびＩＬ４等の免疫抑制性サイトカインの分泌の増加、ならびにＩＬ１２等の免疫活性化サイトカインの産生の減少を介して、腫瘍関連マクロファージの活性を減少させる（Ｃｏｏｋら、２０１３、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１２３、３２３１〜３２４２）。ＭＥＲ阻害は、この効果を反転することが示された。結果として、ＭＥＲノックアウトマウスは、ＰｙＶｍＴ腫瘍形成に対して抵抗性である（Ｃｏｏｋら、２０１３、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１２３、３２３１〜３２４２）。免疫応答におけるＴＡＭキナーゼの役割も、ノックアウトマウス研究によって支持される。ＴＡＭ三重ノックアウトマウス（ＴＫＯ）は、生存可能である。しかし、このようなマウスは、肥大した脾臓およびリンパ節、自己抗体産生、腫脹した足蹠および関節、皮膚病変、ならびに全身性エリテマトーデスを含む自己免疫性疾患の徴候を呈した（ＬｕおよびＬｅｍｋｅ、２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ２９３、３０６〜３１１）。これは、ＣＴＬＡ４およびＰＤ−１等の承認された免疫−腫瘍学標的に関するノックアウト表現型と一致する。ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１ノックアウトマウスは両者共に、自己免疫性疾患の徴候を示し、これらのマウスは、出生後数週間以内に死ぬ（Ｃｈａｍｂｅｒｓら、１９９７、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ７、８８５〜８９５；およびＮｉｓｈｉｍｕｒａら、２００１、Ｓｃｉｅｎｃｅ２９１、３１９〜３２２）。したがって、ＴＡＭキナーゼの阻害は、単独でまたは他の免疫療法と組み合わせて、がんに対する治療上有益な免疫応答を生じる免疫系の能力を増加させることができる。

本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、がんは、ｃ−Ｍｅｔ関連がんである。ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｃ−Ｍｅｔ）は、がん細胞における成長、浸潤および転移を制御する。ｃ−Ｍｅｔは、種々の異なる分子機構によってヒトがんにおいて活性化される（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ４：３４５〜３５５、２０１６を参照）。例えば、ｃ−Ｍｅｔ関連疾患または状態（例えば、ｃ−Ｍｅｔ関連がん）は、次のものを含む：（ｉ）ｃ−Ｍｅｔキナーゼの配列を変更し、その活性を増加させる突然変異；（ｉｉ）ｃ−Ｍｅｔの発現の増加を付与する、ｃ−Ｍｅｔ発現を制御する調節配列もしくはｃ−Ｍｅｔ発現の調節因子における突然変異；（ｉｉｉ）ｃ−Ｍｅｔポリペプチド配列を変更して、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する突然変異（例えば、哺乳類細胞におけるｃ−Ｍｅｔのレベルの増加をもたらす、ｍＲＮＡスプライシングの際にエクソン１４スキッピングをもたらすＭＥＴ遺伝子における突然変異）；（ｉｖ）ＭＥＴ遺伝子のメチル化（例えば、Ｎｏｎｅｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１３５：１１１０〜８、２０１４を参照）；（ｖ）エクソン２とエクソン３との間のＭＥＴイントロンに存在する長鎖散在反復配列（Ｌ１）のメチル化（Ｗｅｂｅｒら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２９：５７７５〜５７８４、２０１０）；（ｖｉ）ＭＥＴ遺伝子増幅；または（ｖｉｉ）がん細胞の自己分泌刺激をもたらす、受容体およびリガンドの同時発現による（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：９１５〜９２５、２００３）。

ｃ−Ｍｅｔキナーゼの配列を変更し、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を増加させる（例えば、野生型ｃ−Ｍｅｔキナーゼと比較して）ＭＥＴ遺伝子における例示的な突然変異として、表Ｄに収載されている突然変異が挙げられるがこれらに限定されない。

ｃ−Ｍｅｔポリペプチド配列を変更して、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する（野生型ｃ−Ｍｅｔキナーゼと比較して）例示的な突然変異として、ｍＲＮＡスプライシングの際にＭＥＴエクソン１４のスキッピングを促進する、表Ｅに収載されている突然変異が挙げられるがこれらに限定されない。ｍＲＮＡスプライシングの際にＭＥＴエクソン１４のスキッピングを促進することが予測される他の例示的な突然変異として、Ｆｒａｍｐｔｏｎら、ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ５（８）：８５０〜９、２０１５；およびＨｅｉｓｔら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ２１（４）：４８１〜６、２０１６に開示されている突然変異が挙げられるがこれらに限定されない。最も顕著にはＤｐＹＲモチーフにおけるＹ１００３である、エクソン１４によってコードされるｃ−Ｍｅｔタンパク質の部分が、ユビキチン媒介性分解のためにＭＥＴを標的とするＥ３ユビキチンタンパク質リガーゼＣＢＬの効率的なリクルートメントに要求される（Ｌｅｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１９４５７〜６１、１９９４；Ｌｅｅら、Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．３８：５６５〜７３、２００６；Ｌｅｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３３：３４〜４３、２０１４）。ｍＲＮＡスプライシングにおけるＭＥＴエクソン１４のスキッピングは、読み枠を維持し、ｃ−Ｍｅｔタンパク質安定性の増加およびＨＧＦ刺激によるシグナリングの延長を実証し、発癌能の増加を生じる、ｃ−Ｍｅｔキナーゼをもたらす（Ｐｅｓｃｈａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ８：９９５〜１００４、２００１；Ａｂｅｌｌａら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２５：９６３２〜４５、２００５）。ｃ−Ｍｅｔポリペプチド配列を変更して、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ半減期の増加を付与する他の例示的な突然変異として、Ｙ１００３におけるアミノ酸置換（例えば、Ｙ１００３Ｆアミノ酸置換）が挙げられるがこれに限定されない（Ｐｅｓｃｈａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ８：９９５〜１００４、２００１）。

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、腫瘍およびがん（例えば、ＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ−Ｍｅｔ関連がん）の処置に有用である。処置されるＴＡＭ関連がんおよび／またはｃ−Ｍｅｔ関連がんは、原発性腫瘍または転移性腫瘍であり得る。一態様では、本明細書に記載される方法は、とりわけ、固形ＴＡＭ関連腫瘍、例えば、メラノーマ、肺がん（肺腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、細気管支肺胞癌、気管支原性癌、非小細胞癌、小細胞癌、中皮腫を含む）；乳がん（腺管癌、小葉癌、炎症性乳がん、明細胞癌、粘液性癌、漿膜腔（ｓｅｒｏｓａｌｃａｖｉｔｙ）乳癌を含む）；結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；肛門がん；膵がん（膵腺癌、島細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺がん；前立腺腺癌；尿路がん；卵巣がんまたは癌（漿液性腫瘍、類内膜腫瘍および粘液性嚢胞腺癌を含む卵巣上皮癌または表面上皮間質性腫瘍）；肝臓および胆管癌（肝細胞癌、胆管細胞癌、血管腫を含む）；食道癌またはがん（食道腺癌および扁平上皮癌を含む）；口腔および中咽頭扁平上皮癌；唾液腺腺様嚢胞癌：膀胱がん；膀胱癌；子宮の癌腫（子宮内膜がんまたは子宮内膜腺癌、眼（ｏｃｕｌａｒ）、子宮乳頭状漿液性癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫および平滑筋肉腫、混合型ミュラー管腫瘍を含む）；神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫および脳の他の腫瘍；腎臓がん（腎がん、腎細胞癌、明細胞癌、ウィルムス腫瘍を含む）；下垂体腺腫；頭頸部のがん（扁平上皮癌含む）；胃のがん（胃がん、胃腺癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））；精巣がん；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸部がん；胃腸管、乳房および他の臓器のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫（例えば、カポジ肉腫）、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮腫、偽血管腫様間質過形成（ｐｓｅｕｄｏａｎｇｉｏｍａｔｏｕｓｓｔｒｏｍａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）、筋線維芽細胞腫（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、メラノーマを含む皮膚（例えば、扁平上皮皮膚がん）、子宮頸部、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、膵、脳、甲状腺、精巣、腎、膀胱、軟部組織、副腎、尿道、陰茎のがん、粘液肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、リンパ管肉腫、中皮腫、扁平上皮癌を含む間葉腫瘍；類表皮癌、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、ヘパトーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、副腎腫（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｍａ）、胆管細胞癌、移行細胞癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性細胞癌、神経膠腫未分化；多形神経膠芽腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺の髄様癌、気管支カルチノイド、褐色細胞腫、島細胞癌、悪性カルチノイド、悪性傍神経節腫、メラノーマ、メルケル細胞新生物、葉状嚢肉腫、唾液腺（ｓａｌｉｖａｒｙ）がん、胸腺癌、ならびに腟のがんの処置に使用される。

本明細書に記載される方法は、リンパ腫またはリンパ球性もしくは骨髄球性増殖障害もしくは異常（例えば、ＴＡＭ関連リンパ腫またはリンパ球性もしくは骨髄球性増殖障害もしくは異常）の処置にも有用であり得る。例えば、ＴＡＭ関連がんは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫であり得る。例えば、対象は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽細胞性Ｎ細胞（Ｎｃｅｌｌ）リンパ腫；バーキットリンパ腫：バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫：皮膚性Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫：マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻腔Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；トランスフォームリンパ腫；処置関連Ｔ細胞リンパ腫；またはワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症等が挙げられるがこれらに限定されない、ＴＡＭ関連非ホジキンリンパ腫を患っている場合がある。

本明細書に記載される方法は、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合型細胞型ＣＨＬ；リンパ球枯渇ＣＨＬ；リンパ球豊富ＣＨＬ；リンパ球優勢ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優勢ＨＬ等が挙げられるがこれらに限定されない、ＴＡＭ関連ホジキンリンパ腫の処置にも有用であり得る。

一実施形態では、本明細書に記載される方法は、特異的なＴＡＭ関連Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫ細胞に基づくリンパ腫、増殖性障害または異常を患う患者の処置に有用であり得る。例えば、患者は、特異的なＴＡＭ関連Ｔ細胞またはＮＫ細胞リンパ腫、例えば、これらに限定されないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、例えば、末梢性Ｔ細胞リンパ腫および末梢性Ｔ細胞リンパ腫特定不能（ｎｏｔｏｔｈｅｒｗｉｓｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）；未分化大細胞リンパ腫、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫もしくは原発性皮膚性未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚性Ｔ細胞リンパ腫、例えば、菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚性未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚性ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性（１ｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害；原発性皮膚性侵襲性表皮指向性（ｅｐｉｄｅｒｍｏｔｒｏｐｉｃ）ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚性ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚性小／中ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫およびリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫：腸症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫：リンパ芽球性リンパ腫；鼻腔ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；処置関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、実質臓器もしくは骨髄移植後に現れるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性（ｐｒｏｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）白血病；Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；侵襲性ＮＫ細胞白血病；小児期の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染に関連）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；または皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫を患っている場合がある。

一実施形態では、本明細書に記載される方法は、特異的なＴＡＭ関連Ｂ細胞リンパ腫または増殖性障害、例えば、これらに限定されないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ性組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞リンパ球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；バーキットリンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症；結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性浸出液リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；ヘアリー細胞白血病；脾性リンパ腫／白血病、分類不能；脾臓びまん性赤脾髄小細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ヘアリー細胞白血病−バリアント；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外形質細胞腫；原発性皮膚性濾胞中心リンパ腫；細胞／組織球性豊富大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚性ＤＬＢＣＬ、脚型（ｌｅｇｔｙｐｅ）；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性において生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特色を有するＢ細胞リンパ腫、分類不能；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特色を有するＢ細胞リンパ腫、分類不能；結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫；リンパ球豊富古典的ホジキンリンパ腫；混合型細胞型古典的ホジキンリンパ腫；またはリンパ球枯渇古典的ホジキンリンパ腫を患う患者の処置に有用であり得る。

一実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＴＡＭ関連白血病を患う患者の処置に有用であり得る。例えば、対象は、リンパ球性または骨髄性起源の急性または慢性ＴＡＭ関連白血病、例えば、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；Ｔ細胞前リンパ球性白血病（ＴＰＬＬ）；大型顆粒リンパ球性白血病；または成人Ｔ細胞慢性白血病；大型顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）を患っている場合がある。一実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病、例えば、未分化型ＡＭＬ（ＭＯ）；骨髄芽球白血病（ＭＬ；最小細胞成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（Ｍ４またはＭ４バリアント、好酸球増加症を伴う［Ｍ４Ｅ］）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核芽球性白血病（Ｍ７）を患う。

一実施形態では、本明細書に記載される化合物および方法は、患者におけるＴＡＭ関連がんの処置に有用であり、がんは、例えば、対照非がん性組織または対照細胞（例えば、同じまたは異なる対象に由来する）と比較して、ＡＸＬ、ＭＥＲもしくはＴＹＲＯ３またはこれらの組合せを過剰発現する。一実施形態では、がんは、ＡＸＬを過剰発現する。一実施形態では、がんは、ＭＥＲを過剰発現する。代替的な実施形態では、がんは、ＭＥＲを異所的に発現する。一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、乳、結腸、腎、皮膚、肺（非小細胞肺がんを含む）、肝臓、胃、脳（神経膠芽腫を含む）、卵巣、膵、前立腺、多形神経膠芽腫、骨肉腫、甲状腺悪性病変、横紋筋肉腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ系白血病、Ｂ細胞急性リンパ系白血病、シュワン腫およびマントル細胞リンパ腫である。

一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、乳、結腸、腎、皮膚、肺（非小細胞肺がんを含む）、肝臓、胃、脳（神経膠芽腫を含む）、卵巣、膵、前立腺、多形神経膠芽腫、骨肉腫、甲状腺悪性病変、横紋筋肉腫およびメラノーマから選択される。

一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、Ｂ細胞骨髄性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、赤血球系白血病、ならびにＴ細胞系列急性リンパ芽球性白血病を含む）、非小細胞肺がん、膵管腺癌、星状細胞腫、肺腺癌、卵巣がん、メラノーマおよび多形神経膠芽腫から選択される。

一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、乳がん（例えば、ＨＥＲ２陽性乳がんおよびトリプルネガティブ乳がん）、頭頸部がんおよび非小細胞肺がんから選択される。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、例えば、同じ患者または異なる対象における非がん性組織または細胞と比較して、ＴＡＭキナーゼの過剰発現を有するがんである。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＡＭキナーゼの異所的発現を有するがんである。

本明細書において使用される場合、用語「異所的発現」は、当該遺伝子が通常であれば発現されない細胞型、組織型または発生ステージにおける、異常な遺伝子発現を指す。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＹＲＯ３タンパク質の過剰発現または異所的発現を有するがんである。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１個または複数のアミノ酸置換を含むＴＹＲＯ３の発現をもたらす、ＴＹＲＯ３をコードする遺伝子における１個または複数の点突然変異を有する。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＴＹＲＯ３のキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＴＹＲＯ３の過剰発現もしくは異所的発現、または１個もしくは複数の点突然変異を有するＴＹＲＯ３またはＴＹＲＯ３融合タンパク質の発現をもたらすＴＹＲＯ３遺伝子における突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例として、ＡＭＬ、多発性骨髄腫、肺がん、メラノーマ、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、シュワン腫、膵がんおよび脳腫瘍が挙げられる。ＴＹＲＯ３の増加した発現および／または活性を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な側面は、表Ｇに収載されている。一実施形態では、本明細書に記載される方法は、表Ｇに収載されているがんから選択されるがんの処置に有用であり得る。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＡＸＬタンパク質の過剰発現または異所的発現を有するがんである。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１個または複数のアミノ酸置換を含むＡＸＬの発現をもたらす、ＡＸＬをコードする遺伝子における１個または複数の点突然変異を有する。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＡＸＬのキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＡＸＬの過剰発現もしくは異所的発現、または１個もしくは複数の点突然変異を有するＡＸＬまたはＡＸＬ融合タンパク質の発現をもたらすＡＸＬ遺伝子における突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例として、ＡＭＬ、ＣＭＬ、Ｂ−ＣＬＬ、肺がん、神経膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、膵がん、食道がん、メラノーマ、扁平上皮皮膚がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎がん、シュワン腫、中皮腫、カポジ肉腫、骨肉腫、赤血球系白血病、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、骨肉腫、腎臓がん、ＰＨ＋ＣＭＬ、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ転移性乳がんおよびＨＥＲ２＋乳がんが挙げられる。ＡＸＬの増加した発現および／または活性を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な側面は、表Ｈに収載されている。一実施形態では、本明細書に記載される方法は、表Ｈに収載されているがんから選択されるがんの処置に有用であり得る。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＭＥＲタンパク質の過剰発現または異所的発現を有するがんである。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、１個または複数のアミノ酸置換を含むＭＥＲの発現をもたらす、ＭＥＲをコードする遺伝子における１個または複数の点突然変異を有する。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＭＥＲのキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座を有する。ＭＥＲの過剰発現もしくは異所的発現、または１個もしくは複数の点突然変異を有するＭＥＲまたはＭＥＲ融合タンパク質の発現をもたらすＭＥＲ遺伝子における突然変異を有するＴＡＭ関連がんの非限定的な例として、ＡＭＬ、ＡＬＬ（Ｂ−ＡＬＬ、Ｔ−ＡＬＬ）、肺がん、神経膠腫、メラノーマ、前立腺がん、シュワン腫、マントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、膵がん、乳がん、胃がん、下垂体腺腫、尿路がん、腎臓がん、肝臓がん、結腸がんおよび乳がんが挙げられる。ＭＥＲの増加した発現および／または活性を有するＭＥＲ関連がんの非限定的な側面は、表Ｉに収載されている。一実施形態では、本明細書に記載される方法は、表Ｉに収載されているがんから選択されるがんの処置に有用であり得る。

がんを処置するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、がんは、ＴＡＭ関連がんである。

がんを処置するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、がんは、ＴＡＭキナーゼの過剰発現を有するＴＡＭ関連がんである。

がんを処置するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、がんは、ＴＡＭキナーゼの異所的発現を有するＴＡＭ関連がんである。

がんを処置するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、がんは、例えば、患者または異なる対象由来の非がん性組織または細胞と比較して、ＴＡＭキナーゼのうち１種または複数の異常な（例えば、増加した）発現、レベルおよび／または活性に関連するまたはこれを有するＴＡＭ関連がんである。

一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞慢性骨髄性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、肺がん、神経膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、神経膠腫、膵がん、食道がん、マントル細胞リンパ腫、メラノーマ、扁平上皮皮膚がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎がん、シュワン腫、中皮腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、赤血球系白血病、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、下垂体腺腫、尿路がん、腎臓がん、頭頸部がん、脳腫瘍および非小細胞肺がんからなる群から選択される。

一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、肺がん、メラノーマ、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、シュワン腫、膵がんおよび脳腫瘍からなる群から選択される。

一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、肝細胞癌、メラノーマ（例えば、粘膜性または皮膚性）、メルケル細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）腫瘍、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮癌、小細胞肺がん、腎細胞癌または尿路上皮癌である。

一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、ＡＸＬタンパク質の過剰発現または異所的発現を有するがんである。一実施形態では、ＴＡＭ関連がんは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞慢性骨髄性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、肺がん、神経膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、食道がん、メラノーマ、扁平上皮皮膚がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎がん、シュワン腫、中皮腫、骨肉腫、赤血球系白血病、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、腎臓がん、非小細胞肺がんおよびトリプルネガティブ転移性乳がんからなる群から選択される。

がんを処置するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、がんは、ｃ−Ｍｅｔ関連がんである。一実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ関連がんとして、表Ｆに収載されているがんが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ関連がんは、表Ｆに収載されているがんから選択される。

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、Ｉ型ｃ−Ｍｅｔ阻害剤）に対して抵抗性である（例えば、少なくともある程度まで、野生型ｃ−Ｍｅｔキナーゼと比較して）ｃ−Ｍｅｔキナーゼを発現するｃ−Ｍｅｔ関連がんの処置に有用である。ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、Ｉ型ｃ−Ｍｅｔ阻害剤）に対するｃ−Ｍｅｔの抵抗性をもたらすアミノ酸置換の非限定的な例として、位置１０９２におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＶ１０９２Ｉアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＶ１１１０Ｉアミノ酸置換）；位置１０９４におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＨ１０９４Ｌアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＨ１１１２Ｌアミノ酸置換；ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＨ１０９４Ｙアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＨ１１１２Ｙアミノ酸置換）；位置１１５５におけるアミノ酸置換（例えば、アイソフォーム１におけるＶ１１５５Ｌアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＶ１１７３Ｌアミノ酸置換）；位置１１６３におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＧ１１６３Ｒアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＧ１１８１Ｒアミノ酸置換）；位置１１９５におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＬ１１９５Ｆアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＬ１２１３Ｆアミノ酸置換；ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＬ１１９５Ｖアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＬ１２１３Ｖアミノ酸置換）；位置１２００におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＦ１２００Ｉアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＦ１２１８Ｉアミノ酸置換）；位置１２１１におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＭ１２１１Ｌアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＭ１２２９Ｌアミノ酸置換）；位置１２２８におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＤ１２２８Ａアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＤ１２４６Ａアミノ酸置換；ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＤ１２２８Ｇアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＤ１２４６Ｇアミノ酸置換；ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＤ１２２８Ｈアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＤ１２４６Ｈアミノ酸置換；ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＤ１２２８Ｎアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＤ１２４６Ｎアミノ酸置換；ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＤ１２２８Ｖアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＤ１２４６Ｖアミノ酸置換；またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＤ１２２８Ｙアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＤ１２４６Ｙアミノ酸置換）；位置１２３０におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＹ１２３０Ｃアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＹ１２４８Ｃアミノ酸置換；ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＹ１２３０Ｈアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＹ１２４８Ｈアミノ酸置換；またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＹ１２３０Ｓアミノ酸置換もしくはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＹ１２４８Ｓアミノ酸置換）；または位置１２５０におけるアミノ酸置換（例えば、ｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム１におけるＭ１２５０Ｔアミノ酸置換またはｃ−Ｍｅｔのアイソフォーム２におけるＭ１２６８Ｔアミノ酸置換）が挙げられる。Ｉ型阻害剤の非限定的な例として、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、カプマチニブ、ＮＶＰ−ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ（ｂｏｚｉｔｉｎｉｂ）、グルメチニブ（ｇｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、サボリチニブ（ｓａｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）およびテポチニブ（ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）が挙げられる。一部の実施形態では、１型ｃ−Ｍｅｔ阻害剤に対するｃ−Ｍｅｔの抵抗性をもたらすアミノ酸置換は、Ｌ１１９５Ｖ、Ｆ１２００Ｉ、Ｄ１２２８Ｈ、Ｄ１２２８Ｎ、Ｙ１２３０Ｃ、Ｙ１２３０ＨおよびＹ１２３０Ｓを含む。

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインを含む融合タンパク質をもたらす染色体転座を有するｃ−Ｍｅｔ関連がんの処置に有用であり、融合タンパク質は、野生型ｃ−Ｍｅｔキナーゼと比較して増加したｃ−Ｍｅｔ活性（例えば、Ｍｅｔ−ＴＰＲ融合タンパク質（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３：６７１１〜６７２２、１９９３）およびＣｏｏｐｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ３１１（５９８１）：２９〜３３、１９８４に記載されている融合タンパク質／染色体転座を有する。

一実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ関連がんは、胃腸がん（ＧＩ）、胃がん、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、遺伝性乳頭状腎癌（ＨＰＲＣ）、乳頭状腎癌、メラノーマ、胃腺癌、虫垂腺癌、十二指腸腺癌、膵腺癌、肺腺癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺髄様癌、ユーイング肉腫、前立腺腺癌、頭頸部および頸部の扁平上皮癌、腎細胞癌、褐色細胞腫および複合型褐色細胞腫、卵巣漿液性癌、卵巣明細胞癌、卵巣混合型癌、腹膜漿液性癌、乳管腺癌、子宮平滑筋肉腫、子宮類内膜腺癌、子宮悪性混合型ミュラー管腫瘍、神経膠芽腫、未分化神経膠腫、乏突起神経膠腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、直腸の扁平上皮癌、唾液腺癌、心臓血管肉腫、消化管間質腫瘍、浸潤型胸腺腫、ならびに紡錘細胞（ｓｐｉｎｄｌｅ）肉腫の群から選択される。

一実施形態では、がんは、進行型または転移性固形腫瘍である。

一実施形態では、がんは、免疫療法に対し応答性であるがんである。

一実施形態では、がんは、標準的治療法に対し抵抗性であるがんである。

一実施形態では、がんは、標準的治療法が利用できないがんである。

一実施形態では、がんは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって定義される、以前に放射線照射されていない測定可能な病変または測定不能な病変である。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、ＴＡＭ関連がん（例えば、本明細書に記載される例示的なＴＡＭ突然変異のいずれかを例えば有する、本明細書に記載されるＴＡＭ関連がんのいずれか）を有すると同定または診断される。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、対象は、ｃ−Ｍｅｔ関連がん（例えば、本明細書に記載される例示的なｃ−Ｍｅｔ突然変異のいずれかを例えば有する、本明細書に記載されるｃ−Ｍｅｔ関連がんのいずれか）を有すると同定または診断される。

用語「併用療法」は、本明細書において使用される場合、ある期間中の、２種の異なる治療的に活性がある薬剤、即ち、化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の投薬スケジュールを指し、治療的に活性がある薬剤は、本明細書で定義される通り、医療管理者によって処方される様式で、または規制機関に従って、一緒にまたは別々に投与される。一実施形態では、併用療法は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、併用療法は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、およびニボルマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、併用療法は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、およびペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、併用療法は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤の組合せを含む。一実施形態では、併用療法は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩、およびササンリマブまたはそのバイオシミラーであるＰＤ−１阻害剤の組合せを含む。

本明細書に開示される方法のいずれかに従った併用療法は、ある期間にわたり、患者に投与することができる。一部の実施形態では、期間は、患者への異なるがん療法的処置／薬剤またはがん療法的処置／薬剤の異なる組合せの投与後となる。一部の実施形態では、期間は、患者への異なるがん療法的処置／薬剤またはがん療法的処置／薬剤の異なる組合せの投与前となる。一部の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤の投与および化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与は、実質的に同時に行われる。一部の実施形態では、患者へのＰＤ−１阻害剤の投与は、投薬期間中に、患者への化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与に先立ち行われる。一部の実施形態では、患者への化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与は、投薬期間中に、患者へのＰＤ−１阻害剤の投与に先立ち行われる。

本明細書において使用される場合、薬物、化合物または医薬組成物の「有効投薬量」または「有効量」または「治療有効量」は、いずれか１種または複数の有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。予防上の使用のため、有益なまたは所望の結果は、疾患の生化学的、組織学的および／または行動学的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に提示される中間病理学的表現型を含む疾患のリスクの排除もしくは低下、その重症度の低減、またはその発端の遅延を含む。治療上の使用のため、有益なまたは所望の結果は、様々な疾患もしくは状態（例えば、がん等）の１種もしくは複数の症状の発生率の低下もしくはその緩解、疾患の処置に要求される他の薬物療法の用量の減少、別の薬物療法の効果の増強、および／または疾患の進行の遅延等の臨床結果を含む。有効投薬量は、１回または複数の投与で投与することができる。本発明の目的のため、薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、直接的または間接的のいずれかでの、予防または治療上の処置の達成に十分な量である。臨床の文脈で理解される通り、薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併せて達成することができる。よって、「有効量」は、１種または複数の治療剤の投与の文脈で考慮することができ、単一の薬剤は、１種または複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合、有効量で与えられるとみなすことができる。がんの処置を参照すると、有効量は、（１）腫瘍のサイズの低下、（２）腫瘍転移出現の阻害（即ち、ある程度まで遅く、好ましくは、停止すること）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性のある程度までの阻害（即ち、ある程度まで遅く、好ましくは、停止すること）、および／または（４）がんに関連する１種もしくは複数の徴候もしくは症状のある程度までの軽減（または好ましくは、排除）の効果を有する量を指すこともできる。用量および投与レジメンの治療的または薬理学的有効性は、疾患進行前の時間の延長として測定され得る、このような特異的な腫瘍を有する患者における疾患制御および／または全生存を誘導、増強、維持または延長する能力として特徴付けることができる。

「腫瘍」は、がんと診断されたまたはそれを有すると疑われる対象に適用する場合、いずれかのサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞または液体区域を通常含有しない、組織の異常な成長または塊である。異なる型の固形腫瘍は、それを構成する細胞の型にちなんで命名される。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は一般に、固形腫瘍を構成しない（国立がん研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、がん用語の辞書（ＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣａｎｃｅｒＴｅｒｍｓ））。

用語「進行型」は、本明細書において使用される場合、固形腫瘍に関する場合、局所的に進行型の（非転移性）疾患および転移性疾患を含む。治癒的意図で処置されても処置されなくてもよい局所的に進行型の固形腫瘍、および治癒的意図で処置することができない転移性疾患は、本発明において使用される「進行型」固形腫瘍の範囲内に含まれる。当業者であれば、患者における進行型固形腫瘍を認識および診断することができるであろう。

「腫瘍量」とも称される「腫瘍負荷」は、体全体に分布した腫瘍材料の総量を指す。腫瘍負荷は、リンパ節および骨髄を含む、体全体のがん細胞の総数または腫瘍（複数可）の総サイズを指す。腫瘍負荷は、例えば、対象から除去した後の腫瘍（複数可）の寸法を例えばノギスを使用して測定することにより、または身体内では、イメージング技法、例えば、超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを使用して等、当技術分野で知られた種々の方法によって決定することができる。

用語「腫瘍サイズ」は、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる、腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、例えば、対象から除去した後の腫瘍（複数可）の寸法を例えばノギスを使用して測定することにより、または身体内では、イメージング技法、例えば、骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを使用して等、当技術分野で知られた種々の方法によって決定することができる。

「個体応答」または「応答」は、（１）減速もしくは完全停止を含む、疾患進行（例えば、がん進行）のある程度までの阻害；（２）腫瘍サイズの低下；（３）隣接する末梢性臓器および／もしくは組織へのがん細胞浸潤の阻害（即ち、低下、減速または完全な停止）；（４）転移の阻害（即ち、低下、減速または完全な停止）；（５）疾患もしくは障害（例えば、がん）に関連する１種もしくは複数の症状のある程度までの軽減；（６）全生存および無進行生存を含む、生存の長さの増加もしくは拡張；ならびに／または（７）処置後の所与の時点での死亡率減少を限定することなく含む、個体に対する利益を指し示すいずれかのエンドポイントを使用して評価することができる。

医薬による処置に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」および同様の文言は、がん等の疾患または障害のリスクがあるまたはこれを患う患者に与えられた臨床または治療利益を指す。一実施形態では、斯かる利益は、生存（全生存および／または無進行生存を含む）を拡大すること；客観的応答（完全奏功または部分応答を含む）をもたらすこと；完全奏功をもたらすこと；持続した応答をもたらすこと；またはがんの徴候もしくは症状を改善することのうちいずれか１種または複数を含む。

「客観的応答」または「ＯＲ」は、完全奏功（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）を含む、測定可能な応答を指す。「客観的応答率」（ＯＲＲ）は、予め定義された量および最小の期間での、腫瘍サイズ低下を有する患者の割合を指す。一般に、ＯＲＲは、完全奏功（ＣＲ）率および部分応答（ＰＲ）率の和を指す。

「完全奏功」または「ＣＲ」は、本明細書において使用される場合、処置に応答した、がんのあらゆる徴候の消失（例えば、あらゆる標的病変の消失）を意味する。この用語は、必ずしもがんが治癒したことを意味するとは限らない。

本明細書において使用される場合、「部分応答」または「ＰＲ」は、処置に応答した、１種もしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズまたは身体におけるがんの程度の減少を指す。例えば、一部の実施形態では、ＰＲは、参照としてベースライン最長直径の和（ＳＬＤ）を用いた、標的病変のＳＬＤの少なくとも３０％減少を指す。

「持続した応答」は、処置の休止後の腫瘍成長の低下における持続した効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、医薬投与相の初めのサイズと比較して、同じサイズまたはより小さくてもよい。一部の実施形態では、持続した応答は、処置持続時間と少なくとも同じ、処置持続時間の少なくとも１．５×、２×、２．５×もしくは３×の長さ、またはより長い持続時間を有する。

本明細書において使用される場合、「無進行生存」（ＰＦＳ）は、処置されている疾患（例えば、がん）が悪化しない、処置中および処置後の時間の長さを指す。無進行生存は、患者が完全奏功または部分応答を経験した時間の量、および患者が安定疾患を経験した時間の量を含むことができる。

本明細書において使用される場合、「全生存」（ＯＳ）は、特定の持続時間後に生きている可能性がある、群における個体のパーセンテージを指す。

「応答の持続時間」は、本発明の目的のため、薬物処置による腫瘍モデル成長阻害の記述から、処置前成長速度と同様の回復した成長速度の獲得時点までの時間を意味する。

「生存の拡大」とは、無処置患者と比べた（即ち、医薬で処置されていない患者と比べた）、処置患者における全生存または無進行生存の増加を意味する。

用語「相乗作用」または「相乗的」は、併用療法の２種の治療剤の組合せの効果が、単独で投与された場合の各薬剤の効果の和よりも大きいことを意味するように本明細書で使用される。「相乗的な量」または「相乗的有効量」は、相乗的効果をもたらす２種の組合せパートナーの組合せの量であり、「相乗的」は、本明細書で定義される通りである。２種の組合せパートナーの間の相乗的相互作用、効果に最適な範囲および効果のための各構成成分の絶対的な用量範囲の決定は、処置を必要とする患者への、異なるｗ／ｗ（重量当たりの重量）比範囲および用量にわたる組合せパートナーの投与によって確定的に測定することができる。しかし、ｉｎｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察は、ヒトおよび他の種における効果を予測することができ、本明細書に記載されるｉｎｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎｖｉｖｏモデルが存在して、相乗的効果を測定し、斯かる研究の結果を使用して、薬物動態／薬力学的方法の適用により、ヒトおよび他の種において要求される有効な用量および血漿濃度比範囲ならびに絶対的な用量および血漿濃度を予測することもできる。例えば、本明細書に記載されるがんの当技術分野で許容されるｉｎｖｉｔｒｏおよび動物モデルは、当技術分野で知られており、実施例に記載されている。例示的な相乗的効果として、増強された治療有効性、等しいまたは増加したレベルの有効性における減少させた投薬量、薬物抵抗性の低下または遅延された発症、ならびに同時の増強または等しい治療作用および望まれない副作用の低下が挙げられるがこれらに限定されない。

例えば、２種の治療剤の相乗的な比は、本明細書に記載されるがんのいずれかの当技術分野で許容されるｉｎｖｉｔｒｏ（例えば、がん細胞株）またはｉｎｖｉｖｏ（動物モデル）モデルにおいて相乗的効果を決定することにより同定することができる。本明細書に記載されるがんのがん細胞株およびｉｎｖｉｖｏ動物モデルの非限定的な例は、実施例に記載されている。当技術分野で許容されるがん細胞株およびｉｎｖｉｖｏ動物モデルの追加的な例は、当技術分野で知られている。

一部の実施形態では、「相乗的効果」は、本明細書において使用される場合、化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤が単独で投与された場合に観察される効果の和よりも大きい効果、例えば、本明細書に記載される臨床結果を含む有益なまたは所望の結果のいずれか、例えば、増殖性疾患、特にがんまたはその症状の症候性進行の遅延を、化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の組合せが生じることを指す。

一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、約１日間〜２年間の間（例えば、１日間〜２２カ月間の間、１日間〜２０カ月間の間、１日間〜１８カ月間の間、１日間〜１６カ月間の間、１日間〜１４カ月間の間、１日間〜１２カ月間の間、１日間〜１０カ月間の間、１日間〜９カ月間の間、１日間〜８カ月間の間、１日間〜７カ月間の間、１日間〜６カ月間の間、１日間〜５カ月間の間、１日間〜４カ月間の間、１日間〜３カ月間の間、１日間〜２カ月間の間、１日間〜１カ月間の間、１週間〜２年間の間、１週間〜２２カ月間の間、１週間〜２０カ月間の間、１週間〜１８カ月間の間、１週間〜１６カ月間の間、１週間〜１４カ月間の間、１週間〜１２カ月間の間、１週間〜１０カ月間の間、１週間〜９カ月間の間、１週間〜８カ月間の間、１週間〜７カ月間の間、１週間〜６カ月間の間、１週間〜５カ月間の間、１週間〜４カ月間の間、１週間〜３カ月間の間、１週間〜２カ月間の間、１週間〜１カ月間の間、２週間〜２年間の間、２週間〜２２カ月間の間、２週間〜２０カ月間の間、２週間〜１８カ月間の間、２週間〜１６カ月間の間、２週間〜１４カ月間の間、２週間〜１２カ月間の間、２週間〜１０カ月間の間、２週間〜９カ月間の間、２週間〜８カ月間の間、２週間〜７カ月間の間、２週間〜６カ月間の間、２週間〜５カ月間の間、２週間〜４カ月間の間、２週間〜３カ月間の間、２週間〜２カ月間の間、２週間〜１カ月間の間、１カ月間〜２年間の間、１カ月間〜２２カ月間の間、１カ月間〜２０カ月間の間、１カ月間〜１８カ月間の間、１カ月間〜１６カ月間の間、１カ月間〜１４カ月間の間、１カ月間〜１２カ月間の間、１カ月間〜１０カ月間の間、１カ月間〜９カ月間の間、１カ月間〜８カ月間の間、１カ月間〜７カ月間の間、１カ月間〜６カ月間の間、１カ月間〜６カ月間の間、１カ月間〜５カ月間の間、１カ月間〜４カ月間の間、１カ月間〜３カ月間の間、１カ月間〜２カ月間の間、２カ月間〜２年間の間、２カ月間〜２２カ月間の間、２カ月間〜２０カ月間の間、２カ月間〜１８カ月間の間、２カ月間〜１６カ月間の間、２カ月間〜１４カ月間の間、２カ月間〜１２カ月間の間、２カ月間〜１０カ月間の間、２カ月間〜９カ月間の間、２カ月間〜８カ月間の間、２カ月間〜７カ月間の間、２カ月間〜６カ月間または２カ月間〜５カ月間の間、２カ月間〜４カ月間の間、３カ月間〜２年間の間、３カ月間〜２２カ月間の間、３カ月間〜２０カ月間の間、３カ月間〜１８カ月間の間、３カ月間〜１６カ月間の間、３カ月間〜１４カ月間の間、３カ月間〜１２カ月間の間、３カ月間〜１０カ月間の間、３カ月間〜８カ月間の間、３カ月間〜６カ月間の間、４カ月間〜２年間の間、４カ月間〜２２カ月間の間、４カ月間〜２０カ月間の間、４カ月間〜１８カ月間の間、４カ月間〜１６カ月間の間、４カ月間〜１４カ月間の間、４カ月間〜１２カ月間の間、４カ月間〜１０カ月間の間、４カ月間〜８カ月間の間、４カ月間〜６カ月間の間、６カ月間〜２年間の間、６カ月間〜２２カ月間の間、６カ月間〜２０カ月間の間、６カ月間〜１８カ月間の間、６カ月間〜１６カ月間の間、６カ月間〜１４カ月間の間、６カ月間〜１２カ月間の間、６カ月間〜１０カ月間の間または６カ月間〜８カ月間の間）の期間、併用療法による処置後に患者における１個または複数の固形腫瘍の体積の約１％〜９９％（例えば、１％〜９８％、１％〜９５％、１％〜９０％、１〜８５％、１〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜９９％、２％〜９０％、２％〜８５％、２％〜８０％、２％〜７５％、２％〜７０％、２％〜６５％、２％〜６０％、２％〜５５％、２％〜５０％、２％〜４５％、２％〜４０％、２％〜３５％、２％〜３０％、２％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、２％〜１０％、２％〜５％、４％〜９９％、４％〜９５％、４％〜９０％、４％〜８５％、４％〜８０％、４％〜７５％、４％〜７０％、４％〜６５％、４％〜６０％、４％〜５５％、４％〜５０％、４％〜４５％、４％〜４０％、４％〜３５％、４％〜３０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１０％、６％〜９９％、６％〜９５％、６％〜９０％、６％〜８５％、６％〜８０％、６％〜７５％、６％〜７０％、６％〜６５％、６％〜６０％、６％〜５５％、６％〜５０％、６％〜４５％、６％〜４０％、６％〜３５％、６％〜３０％、６％〜２５％、６％〜２０％、６％〜１５％、６％〜１０％、８％〜９９％、８％〜９５％、８％〜９０％、８％〜８５％、８％〜８０％、８％〜７５％、８％〜７０％、８％〜６５％、８％〜６０％、８％〜５５％、８％〜５０％、８％〜４５％、８％〜４０％、８％〜３５％、８％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、８％〜１５％、１０％〜９９％、１０％〜９５％、１０％〜９０％、１０％〜８５％、１０％〜８０％、１０％〜７５％、１０％〜７０％、１０％〜６５％、１０％〜６０％、１０％〜５５％、１０％〜５０％、１０％〜４５％、１０％〜４０％、１０％〜３５％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜１５％、１５％〜９９％、１５％〜９５％、１５％〜９０％、１５％〜８５％、１５％〜８０％、１５％〜７５％、１５％〜７０％、１５％〜６５％、１５％〜６０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜４５％、１５％〜４０％、１５％〜３５％、１５％〜３０％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜９９％、２０％〜９５％、２０％〜９０％、２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２０％〜２５％、２５％〜９９％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８５％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、２５％〜７０％、２５％〜６５％、２５％〜６０％、２５％〜５５％、２５％〜５０％、２５％〜４５％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜９９％、３０％〜９５％、３０％〜９０％、３０％〜８５％、３０％〜８０％、３０％〜７５％、３０％〜７０％、３０％〜６５％、３０％〜６０％、３０％〜５５％、３０％〜５０％、３０％〜４５％、３０％〜４０％、３０％〜３５％、３５％〜９９％、３５％〜９５％、３５％〜９０％、３５％〜８５％、３５％〜８０％、３５％〜７５％、３５％〜７０％、３５％〜６５％、３５％〜６０％、３５％〜５５％、３５％〜５０％、３５％〜４５％、３５％〜４０％、４０％〜９９％、４０％〜９５％、４０％〜９０％、４０％〜８５％、４０％〜８０％、４０％〜７５％、４０％〜７０％、４０％〜６５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜５０％、４０％〜４５％、４５％〜９９％、４５％〜９５％、４５％〜９５％、４５％〜９０％、４５％〜８５％、４５％〜８０％、４５％〜７５％、４５％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜５０％、５０％〜９９％、５０％〜９５％、５０％〜９０％、５０％〜８５％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、５０％〜７０％、５０％〜６５％、５０％〜６０％、５０％〜５５％、５５％〜９９％、５５％〜９５％、５５％〜９０％、５５％〜８５％、５５％〜８０％、５５％〜７５％、５５％〜７０％、５５％〜６５％、５５％〜６０％、６０％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、６５％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、７０％〜９９％、７０％〜９５％、７０％〜９０％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、７０％〜７５％、７５％〜９９％、７５％〜９５％、７５％〜９０％、７５％〜８５％、７５％〜８０％、８０％〜９９％、８０％〜９５％、８０％〜９０％、８０％〜８５％、８５％〜９９％、８５％〜９５％、８５％〜９０％、９０％〜９９％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％）低下をもたらすことができる（例えば、処置に先立つ患者における１個または複数の固形腫瘍のサイズと比較して）。

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかは、がんを有する患者における転移を発症するリスクまたは追加的な転移を発症するリスクの約１％〜９９％（例えば、１％〜９８％、１％〜９５％、１％〜９０％、１〜８５％、１〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、２％〜９９％、２％〜９０％、２％〜８５％、２％〜８０％、２％〜７５％、２％〜７０％、２％〜６５％、２％〜６０％、２％〜５５％、２％〜５０％、２％〜４５％、２％〜４０％、２％〜３５％、２％〜３０％、２％〜２５％、２％〜２０％、２％〜１５％、２％〜１０％、２％〜５％、４％〜９９％、４％〜９５％、４％〜９０％、４％〜８５％、４％〜８０％、４％〜７５％、４％〜７０％、４％〜６５％、４％〜６０％、４％〜５５％、４％〜５０％、４％〜４５％、４％〜４０％、４％〜３５％、４％〜３０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１０％、６％〜９９％、６％〜９５％、６％〜９０％、６％〜８５％、６％〜８０％、６％〜７５％、６％〜７０％、６％〜６５％、６％〜６０％、６％〜５５％、６％〜５０％、６％〜４５％、６％〜４０％、６％〜３５％、６％〜３０％、６％〜２５％、６％〜２０％、６％〜１５％、６％〜１０％、８％〜９９％、８％〜９５％、８％〜９０％、８％〜８５％、８％〜８０％、８％〜７５％、８％〜７０％、８％〜６５％、８％〜６０％、８％〜５５％、８％〜５０％、８％〜４５％、８％〜４０％、８％〜３５％、８％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、８％〜１５％、１０％〜９９％、１０％〜９５％、１０％〜９０％、１０％〜８５％、１０％〜８０％、１０％〜７５％、１０％〜７０％、１０％〜６５％、１０％〜６０％、１０％〜５５％、１０％〜５０％、１０％〜４５％、１０％〜４０％、１０％〜３５％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、１０％〜２０％、１０％〜１５％、１５％〜９９％、１５％〜９５％、１５％〜９０％、１５％〜８５％、１５％〜８０％、１５％〜７５％、１５％〜７０％、１５％〜６５％、１５％〜６０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜５５％、１５％〜５０％、１５％〜４５％、１５％〜４０％、１５％〜３５％、１５％〜３０％、１５％〜２５％、１５％〜２０％、２０％〜９９％、２０％〜９５％、２０％〜９０％、２０％〜８５％、２０％〜８０％、２０％〜７５％、２０％〜７０％、２０％〜６５％、２０％〜６０％、２０％〜５５％、２０％〜５０％、２０％〜４５％、２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２０％〜２５％、２５％〜９９％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８５％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、２５％〜７０％、２５％〜６５％、２５％〜６０％、２５％〜５５％、２５％〜５０％、２５％〜４５％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜９９％、３０％〜９５％、３０％〜９０％、３０％〜８５％、３０％〜８０％、３０％〜７５％、３０％〜７０％、３０％〜６５％、３０％〜６０％、３０％〜５５％、３０％〜５０％、３０％〜４５％、３０％〜４０％、３０％〜３５％、３５％〜９９％、３５％〜９５％、３５％〜９０％、３５％〜８５％、３５％〜８０％、３５％〜７５％、３５％〜７０％、３５％〜６５％、３５％〜６０％、３５％〜５５％、３５％〜５０％、３５％〜４５％、３５％〜４０％、４０％〜９９％、４０％〜９５％、４０％〜９０％、４０％〜８５％、４０％〜８０％、４０％〜７５％、４０％〜７０％、４０％〜６５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜６０％、４０％〜５５％、４０％〜５０％、４０％〜４５％、４５％〜９９％、４５％〜９５％、４５％〜９５％、４５％〜９０％、４５％〜８５％、４５％〜８０％、４５％〜７５％、４５％〜７０％、４５％〜６５％、４５％〜６０％、４５％〜５５％、４５％〜５０％、５０％〜９９％、５０％〜９５％、５０％〜９０％、５０％〜８５％、５０％〜８０％、５０％〜７５％、５０％〜７０％、５０％〜６５％、５０％〜６０％、５０％〜５５％、５５％〜９９％、５５％〜９５％、５５％〜９０％、５５％〜８５％、５５％〜８０％、５５％〜７５％、５５％〜７０％、５５％〜６５％、５５％〜６０％、６０％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、６５％〜９９％、６０％〜９５％、６０％〜９０％、６０％〜８５％、６０％〜８０％、６０％〜７５％、６０％〜７０％、６０％〜６５％、７０％〜９９％、７０％〜９５％、７０％〜９０％、７０％〜８５％、７０％〜８０％、７０％〜７５％、７５％〜９９％、７５％〜９５％、７５％〜９０％、７５％〜８５％、７５％〜８０％、８０％〜９９％、８０％〜９５％、８０％〜９０％、８０％〜８５％、８５％〜９９％、８５％〜９５％、８５％〜９０％、９０％〜９９％、９０％〜９５％、または９５％〜１００％）低下を提供することができる。

語句「生存の時間」は、医療従事者による哺乳類におけるがん（例えば、本明細書に記載されるがんのいずれか）の同定または診断と、当該哺乳類の死亡時（がんに起因する）との間の時間の長さを意味する。がんを有する哺乳類における生存の時間を増加させる方法は、本明細書に記載される。

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかは、患者の生存の時間の増加（例えば、約１％〜４００％、１％〜３８０％、１％〜３６０％、１％〜３４０％、１％〜３２０％、１％〜３００％、１％〜２８０％、１％〜２６０％、１％〜２４０％、１％〜２２０％、１％〜２００％、１％〜１８０％、１％〜１６０％、１％〜１４０％、１％〜１２０％、１％〜１００％、１％〜９５％、１％〜９０％、１％〜８５％、１％〜８０％、１％〜７５％、１％〜７０％、１％〜６５％、１％〜６０％、１％〜５５％、１％〜５０％、１％〜４５％、１％〜４０％、１％〜３５％、１％〜３０％、１％〜２５％、１％〜２０％、１％〜１５％、１％〜１０％、１％〜５％、５％〜４００％、５％〜３８０％、５％〜３６０％、５％〜３４０％、５％〜３２０％、５％〜３００％、５％〜２８０％、５％〜２６０％、５％〜２４０％、５％〜２２０％、５％〜２００％、５％〜１８０％、５％〜１６０％、５％〜１４０％、５％〜１２０％、５％〜１００％、５％〜９０％、５％〜８０％、５％〜７０％、５％〜６０％、５％〜５０％、５％〜４０％、５％〜３０％、５％〜２０％、５％〜１０％、１０％〜４００％、１０％〜３８０％、１０％〜３６０％、１０％〜３４０％、１０％〜３２０％、１０％〜３００％、１０％〜２８０％、１０％〜２６０％、１０％〜２４０％、１０％〜２２０％、１０％〜２００％、１０％〜１８０％、１０％〜１６０％、１０％〜１４０％、１０％〜１２０％、１０％〜１００％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、１０％〜７０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、２０％〜４００％、２０％〜３８０％、２０％〜３６０％、２０％〜３４０％、２０％〜３２０％、２０％〜３００％、２０％〜２８０％、２０％〜２６０％、２０％〜２４０％、２０％〜２２０％、２０％〜２００％、２０％〜１８０％、２０％〜１６０％、２０％〜１４０％、２０％〜１２０％、２０％〜１００％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、３０％〜４００％、３０％〜３８０％、３０％〜３６０％、３０％〜３４０％、３０％〜３２０％、３０％〜３００％、３０％〜２８０％、３０％〜２６０％、３０％〜２４０％、３０％〜２２０％、３０％〜２００％、３０％〜１８０％、３０％〜１６０％、３０％〜１４０％、３０％〜１２０％、３０％〜１００％、３０％〜９０％、３０％〜８０％、３０％〜７０％、３０％〜６０％、３０％〜５０％、３０％〜４０％、４０％〜４００％、４０％〜３８０％、４０％〜３６０％、４０％〜３４０％、４０％〜３２０％、４０％〜３００％、４０％〜２８０％、４０％〜２６０％、４０％〜２４０％、４０％〜２２０％、４０％〜２００％、４０％〜１８０％、４０％〜１６０％、４０％〜１４０％、４０％〜１２０％、４０％〜１００％、４０％〜９０％、４０％〜８０％、４０％〜７０％、４０％〜６０％、４０％〜５０％、５０％〜４００％、５０％〜３８０％、５０％〜３６０％、５０％〜３４０％、５０％〜３２０％、５０％〜３００％、５０％〜２８０％、５０％〜２６０％、５０％〜２４０％、５０％〜２２０％、５０％〜２００％、５０％〜１８０％、５０％〜１６０％、５０％〜１４０％、５０％〜１４０％、５０％〜１２０％、５０％〜１００％、５０％〜９０％、５０％〜８０％、５０％〜７０％、５０％〜６０％、６０％〜４００％、６０％〜３８０％、６０％〜３６０％、６０％〜３４０％、６０％〜３２０％、６０％〜３００％、６０％〜２８０％、６０％〜２６０％、６０％〜２４０％、６０％〜２２０％、６０％〜２００％、６０％〜１８０％、６０％〜１６０％、６０％〜１４０％、６０％〜１２０％、６０％〜１００％、６０％〜９０％、６０％〜８０％、６０％〜７０％、７０％〜４００％、７０％〜３８０％、７０％〜３６０％、７０％〜３４０％、７０％〜３２０％、７０％〜３００％、７０％〜２８０％、７０％〜２６０％、７０％〜２４０％、７０％〜２２０％、７０％〜２００％、７０％〜１８０％、７０％〜１６０％、７０％〜１４０％、７０％〜１２０％、７０％〜１００％、７０％〜９０％、７０％〜８０％、８０％〜４００％、８０％〜３８０％、８０％〜３６０％、８０％〜３４０％、８０％〜３２０％、８０％〜３００％、８０％〜２８０％、８０％〜２６０％、８０％〜２４０％、８０％〜２２０％、８０％〜２００％、８０％〜１８０％、８０％〜１６０％、８０％〜１４０％、８０％〜１２０％、８０％〜１００％、８０％〜９０％、９０％〜４００％、９０％〜３８０％、９０％〜３６０％、９０％〜３４０％、９０％〜３２０％、９０％〜３００％、９０％〜２８０％、９０％〜２６０％、９０％〜２４０％、９０％〜２２０％、９０％〜２００％、９０％〜１８０％、９０％〜１６０％、９０％〜１４０％、９０％〜１２０％、９０％〜１００％、１００％〜４００％、１００％〜３８０％、１００％〜３６０％、１００％〜３４０％、１００％〜３２０％、１００％〜３００％、１００％〜２８０％、１００％〜２６０％、１００％〜２４０％、１００％〜２２０％、１００％〜２００％、１００％〜１８０％、１００％〜１６０％、１００％〜１４０％、１００％〜１２０％、１２０％〜４００％、１２０％〜３８０％、１２０％〜３６０％、１２０％〜３４０％、１２０％〜３２０％、１２０％〜３００％、１２０％〜２８０％、１２０％〜２６０％、１２０％〜２４０％、１２０％〜２２０％、１２０％〜２００％、１２０％〜１８０％、１２０％〜１６０％、１２０％〜１４０％、１４０％〜４００％、１４０％〜３８０％、１４０％〜３６０％、１４０％〜３４０％、１４０％〜３２０％、１４０％〜３００％、１４０％〜２８０％、１４０％〜２６０％、１４０％〜２４０％、１４０％〜２２０％、１４０％〜２００％、１４０％〜１８０％、１４０％〜１６０％、１６０％〜４００％、１６０％〜３８０％、１６０％〜３６０％、１６０％〜３４０％、１６０％〜３２０％、１６０％〜３００％、１６０％〜２８０％、１６０％〜２６０％、１６０％〜２４０％、１６０％〜２２０％、１６０％〜２００％、１６０％〜１８０％、１８０％〜４００％、１８０％〜３８０％、１８０％〜３６０％、１８０％〜３４０％、１８０％〜３２０％、１８０％〜３００％、１８０％〜２８０％、１８０％〜２６０％、１８０％〜２４０％、１８０％〜２２０％、１８０％〜２００％、２００％〜４００％、２００％〜３８０％、２００％〜３６０％、２００％〜３４０％、２００％〜３２０％、２００％〜３００％、２００％〜２８０％、２００％〜２６０％、２００％〜２４０％、２００％〜２２０％、２２０％〜４００％、２２０％〜３８０％、２２０％〜３６０％、２２０％〜３４０％、２２０％〜３２０％、２２０％〜３００％、２２０％〜２８０％、２２０％〜２６０％、２２０％〜２４０％、２４０％〜４００％、２４０％〜３８０％、２４０％〜３６０％、２４０％〜３４０％、２４０％〜３２０％、２４０％〜３００％、２４０％〜２８０％、２４０％〜２６０％、２６０％〜４００％、２６０％〜３８０％、２６０％〜３６０％、２６０％〜３４０％、２６０％〜３２０％、２６０％〜３００％、２６０％〜２８０％、２８０％〜４００％、２８０％〜３８０％、２８０％〜３６０％、２８０％〜３４０％、２８０％〜３２０％、２８０％〜３００％、３００％〜４００％、３００％〜３８０％、３００％〜３６０％、３００％〜３４０％、または３００％〜３２０％）をもたらすことができる（例えば、同様のがんを有し、異なる処置を投与されたまたは処置を受けていない患者と比較して）。

本明細書において使用される場合、用語「サイトカイン」は、ある１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を総称的に指し、このタンパク質は、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する、または当該タンパク質を産生する細胞に自己分泌効果を有する。斯かるサイトカインの例として、リンホカイン；モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えば、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２を含む、ＩＬ−１、ＩＬ−ｌａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ−Ｆ、ＩＬ−１８からＩＬ−２９（ＩＬ−２３等）、ＩＬ−３１；腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ−ａまたはＴＮＦ−β、ＴＧＦ−ｌ−３；ならびに白血病抑制因子（「ＬＩＦ」）、毛様体神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）およびｋｉｔリガンド（「Ｌ」）を含む、他のポリペプチド因子が挙げられる。

本明細書において使用される場合、用語「ケモカイン」は、白血球の走化性および活性化を選択的に誘導する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。これらは、血管新生、炎症、創傷治癒および腫瘍発生の過程も誘発する。ケモカインの例として、ＩＬ−８、マウスケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）のヒトホモログが挙げられる。

方法、使用および医薬
一実施形態では、がんを処置するための方法であって、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って投与され、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、投薬サイクルは、２１日間である。一実施形態では、投薬サイクルは、２８日間である。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の２１日間投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って投与され、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１〜１４日目に投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１５〜２１日目である、方法が本明細書に提供される。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の２８日間投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って投与され、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１〜１４日目に投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１５〜２８日目である、方法が本明細書に提供される。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の２８日間投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って投与され、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１〜７日目および１５〜２１日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８〜１４および２２〜２８日目である、方法が本明細書に提供される。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩を間欠投薬スケジュールで単独療法として投与するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、経口投与される。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩を間欠投薬スケジュールで単独療法として投与するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、１日に１回（ＱＤ）投与される。化合物１またはその薬学的に許容できる塩を間欠投薬スケジュールで投与するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の単一用量は、２つの部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）に分けられ、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、１日に２回（ＢＩＤ）投与される。用量が第１および第２の用量に分けられる場合の、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の１日用量の一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の第２の用量は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の第１の用量とおよそ同時に投与される。用量が第１および第２の用量に分けられる場合の、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の１日用量の一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の第２の用量は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の第１の用量の約１２時間後に投与される。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩を間欠投薬スケジュールで単独療法として投与するための本明細書に開示される方法のいずれかの一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、経口投与のためのカプセルまたは錠剤として製剤化されている。一部の実施形態では、カプセルまたは錠剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含む。一部の実施形態では、カプセルまたは錠剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含む。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩を間欠投薬スケジュールで単独療法として投与するための本明細書に開示される方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、各投薬期間において、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩を毎日投薬される。化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇもしくは３００ｍｇの単一用量として、またはおよそ同時にもしくは調整された時間間隔で（例えば、１２時間おいて投与された２つの部分用量として）投与され得る分割用量として投与することができる。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩をＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて間欠投薬スケジュールで投与するための本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、錠剤またはカプセルとして製剤化されている。一部の実施形態では、カプセルまたは錠剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含む。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩をＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて間欠投薬スケジュールで投与するための本明細書に開示される方法のいずれかの一部の実施形態では、患者は、各投薬期間において、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩を毎日投薬される。化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇもしくは３００ｍｇの単一用量として、またはおよそ同時にもしくは調整された時間間隔で（例えば、１２時間おいて投与された２つの部分用量として）投与され得る分割用量として投与することができる。

一実施形態では、がんを含む増殖性疾患を処置する方法であって、ある期間中、化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む併用療法を、それを必要とする患者に投与するステップを含み、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、間欠投薬スケジュールで投与され、化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤が、合同に治療有効量（例えば、相乗的有効量）で投与される、方法が本明細書に提供される。本発明のこの併用療法の個々の構成成分は、投薬期間中に異なる時点で別々に、およびいずれかの順序で投与することができる。

用語「合同に治療有効量」は、本明細書において使用される場合、本明細書に記載される組合せの治療剤が、同時に、または相互作用（例えば、合同治療効果、例えば、相乗的効果）を示すような時間間隔で別々に（例えば、時差がある様式で、例えば、順番特異的な様式で）患者に与えられる場合を意味する。これが事実であるか否かは、とりわけ、血液レベルを追跡し、少なくともある特定の時間間隔において、処置されるべきヒトの血液中に組合せ構成成分が存在することを示すことによって決定することができる。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、投薬サイクルは、２８日間である。一実施形態では、投薬サイクルは、２１日間である。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２８日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１６から２８日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２８日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から１４日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１６から２８日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２８日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から２１日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が２２から２８日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２８日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目および１５から２１日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８から１４および２２から２８日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである。

間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、およびニボルマブであるＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者にある期間にわたり投与するステップを含む、がんを処置するための本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、ニボルマブは、約３ｍｇ／ｋｇの用量でまたは約２４０ｍｇの平坦な用量として、３０分間にわたり静脈内投与される。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２１日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目に投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８から２１日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２１日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から１４日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目に投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１５から２１日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである。

間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、およびペムブロリズマブであるＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者にある期間にわたり投与するステップを含む、がんを処置するための本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、ペムブロリズマブは、約２ｍｇ／ｋｇの用量でまたは約２００ｍｇの平坦な用量として、３０分間にわたり静脈内投与される。

間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者にある期間にわたり投与するステップを含む、がんを処置するための本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、経口投与のためのカプセルまたは錠剤として製剤化されている。一部の実施形態では、カプセルまたは錠剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含む。前記実施形態の一部では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、前記投薬期間中に１日に１回投与される。前記実施形態の一部では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の単一用量は、２つの部分用量に分けられ、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、１日に２回（ＢＩＤ）投与される。用量が第１および第２の用量に分けられる場合の、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の１日用量の一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の第２の用量は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の第１の用量の約１２時間後に投与される。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、投薬サイクルは、２８日間サイクルである。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２８日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目に投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１６から２８日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーである。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２８日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から１４日目に投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１６から２８日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーである。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２８日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から２１日目に投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が２２から２８日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーである。

一実施形態では、がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、２８日間サイクルであり、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目および１５から２１日目に投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８から１４および２２から２８日目である、方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーである。

間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩、およびアテゾリズマブであるＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者にある期間にわたり投与するステップを含む、がんを処置するための本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、アテゾリズマブは、約８４０ｍｇの用量で、３０または６０分間にわたり静脈内投与される。

間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者にある期間にわたり投与するステップを含む、がんを処置するための本明細書に開示される実施形態のいずれかでは、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、経口投与のためのカプセルまたは錠剤として製剤化されている。一部の実施形態では、カプセルまたは錠剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含む。前記実施形態の一部では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、前記投薬期間中に１日に１回投与される。前記実施形態の一部では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の単一用量は、２つの部分用量に分けられ、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、１日に２回（ＢＩＤ）投与される。用量が第１および第２の用量に分けられる場合の、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の１日用量の一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の第２の用量は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の第１の用量の約１２時間後に投与される。

本明細書に記載される併用療法の投薬スケジュールのいずれかの一実施形態では、投薬期間中のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される当日に、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与の少なくとも３０分後に投与される。本明細書において使用される場合、語句「少なくとも３０分後」は、ＰＤ−１阻害剤が、投薬期間中に、投薬期間中の化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与の少なくとも５分または少なくとも１０分または少なくとも１５分または少なくとも２０分または少なくとも２５分または少なくとも３０分または少なくとも３５分または少なくとも４０分または少なくとも４５分または少なくとも５０分または少なくとも５５分または少なくとも６０分または少なくとも６５分または少なくとも７０分または少なくとも７５分または少なくとも８０分または少なくとも８５分または少なくとも９０分後に投与されることを意味する。

本明細書に記載される併用療法の投薬スケジュールのいずれかの一実施形態では、投薬期間中のＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される当日に、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、投薬期間中に、治療有効量または治療有効用量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与の少なくとも３０分前に投与される。本明細書において使用される場合、語句「少なくとも３０分後」は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤が、投薬期間中に、投薬期間中の化合物１またはその薬学的に許容できる塩の用量の投与の少なくとも５分または少なくとも１０分または少なくとも１５分または少なくとも２０分または少なくとも２５分または少なくとも３０分または少なくとも３５分または少なくとも４０分または少なくとも４５分または少なくとも５０分または少なくとも５５分または少なくとも６０分または少なくとも６５分または少なくとも７０分または少なくとも７５分または少なくとも８０分または少なくとも８５分または少なくとも９０分前に投与されることを意味する。

一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の用量は、投薬期間中に最大耐投薬量に達するまで漸増され、ＰＤ−１阻害剤は、投薬期間中に固定された用量として投与される。それに代えて、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、投薬期間中に固定された用量として投与することができ、ＰＤ−１阻害剤の用量は、投薬期間中に最大耐投薬量に達するまで漸増させることができる。

一実施形態では、本明細書に記載されるいずれかの併用療法は、投薬期間中に、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与に先立ち１種または複数の前薬物療法（ｐｒｅ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、１種または複数の前薬物療法は、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与の１時間後よりも遅くに、投薬期間中に投与される。一実施形態では、１種または複数の前薬物療法は、投薬期間中に、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与の３０〜６０分前に投与される。一実施形態では、１種または複数の前薬物療法は、投薬期間中に、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与の３０分前に投与される。一実施形態では、１種または複数の前薬物療法は、Ｈ_１アンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬）およびアセトアミノフェンのうち１種または複数から選択される。

本明細書に開示される投薬サイクルのいずれかの一実施形態では、少なくとも２回の投薬サイクルが完了される。本明細書に開示される投薬サイクルのいずれかの一実施形態では、少なくとも５回の投薬サイクルが完了される。本明細書に開示される投薬サイクルのいずれかの一実施形態では、少なくとも１０回の投薬サイクルが完了される。本明細書に開示される投薬サイクルのいずれかの一実施形態では、少なくとも２０回の投薬サイクルが完了される。

一部の実施形態では、がんの処置のための医薬の製造における、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、医薬が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って単独療法として投与され、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含む、使用が本明細書に提供される。

一部の実施形態では、がんの処置のための医薬の製造における、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、医薬が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従ってＰＤ−１阻害剤と組み合わせて使用されるべきであり、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、使用が本明細書に提供される。

一部の実施形態では、がんの処置のための医薬の製造における、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、医薬が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従ってＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて使用されるべきであり、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、使用が本明細書に提供される。

一部の実施形態では、がんの処置における使用のための化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含むキットであって、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って単独療法として投与され、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含む、キットが本明細書に提供される。

一部の実施形態では、がんの処置における使用のための化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含むキットであって、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従ってＰＤ−１阻害剤と組み合わせて使用されるべきであり、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、キットが本明細書に提供される。

一部の実施形態では、がんの処置における使用のための化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含むキットであって、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従ってＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて使用されるべきであり、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、キットが本明細書に提供される。

一部の実施形態では、対象は、前記期間に先立ち（即ち、前記第１の投薬サイクルに先立ち）、少なくとも１種の抗がん剤または療法で以前に処置された。前記少なくとも１種の以前の抗がん剤または療法の例として、化合物１もしくはその薬学的に許容できる塩以外のキナーゼ阻害剤、免疫療法、化学療法、放射線療法および／または外科手術が挙げられる。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、期間の前に患者に投与された少なくとも１種の抗がん剤または療法は、不成功（例えば、医師によって決定される通り、治療的に不成功）であった。一部の実施形態では、患者は、少なくとも１種の抗がん剤に対し抵抗性であるがんを有する。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の抗がん剤は、化学療法剤、ＰＩ−３キナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、グルココルチコイド、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、ＭＥＴ阻害剤（例えば、Ｉ型ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤）、ＲＡＦ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＦＴＬ−３阻害剤、ＭＡＰキナーゼ経路阻害剤の群から選択される。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の抗がん剤は、キナーゼ阻害剤を含むことができ、患者は、キナーゼ阻害剤に対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の抗がん剤は、クリゾチニブ、カプマチニブ、ＮＶＰ−ＢＶＵ９７２、ＡＭＧ３３７、ボジチニブ、グルメチニブ、サボリチニブ、テポチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ボジチニブ、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−［７（Ｓ）−（１−ピロリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（ＢＧＢ３２４）、（Ｎ−［４−（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＢＭＳ−７７７６０７）、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、ＢＭＳ−７９６３０２、カボザンチニブ、グレサチニブ（ｇｌｅｓａｔｉｎｉｂ）（ＭＧＣＤ２６５）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＮＰＳ−１０３４）、Ｎ−［４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（ＬＤＣ１２６７）、ギルテリチニブ、［３−（２−［［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトニトリル（ＳＧＩ−７０７９）、デュベルマチニブ（ｄｕｂｅｒｍａｔｉｎｉｂ）（ＴＰ−０９０３）、トランス−４−［２−（ブチルアミノ）−５−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノール（ＵＮＣ２０２５）、３−［３−［４−（モルフォリン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（Ｓ４９０７６）、スニチニブ、１２Ａ１１、Ｍａｂ１７３、ＹＷ３２７．６Ｓ２、Ｄ９、Ｅ８、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、［３−（２−［［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトニトリル（ＳＧＩ−７０７９）およびＮ−［４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の群から選択されるキナーゼ阻害剤を含む。本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、患者は、がんの処置のために前記キナーゼ阻害剤を投与されており、がんは、前記少なくとも１種の抗がん剤に対して抵抗性になった。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、デキサメタゾンを含み、患者は、デキサメタゾンに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、シタラビンを含み、患者は、シタラビンに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、イマチニブを含み、患者は、イマチニブに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、ラパチニブを含み、患者は、ラパチニブに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、セツキシマブを含み、患者は、セツキシマブに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、エルロチニブを含み、患者は、エルロチニブに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、アルペリシブを含み、患者は、アルペリシブに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、シスプラチンを含み、患者は、シスプラチンに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、スニチニブを含み、患者は、スニチニブに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、メトホルミンを含み、患者は、メトホルミンに対する抵抗性を以前に発症した。

本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、抗ＰＤ１抗体を含み、患者は、抗ＰＤ１抗体に対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、ドセタキセルを含み、患者は、ドセタキセルに対する抵抗性を以前に発症した。本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、少なくとも１種の追加的な抗がん剤は、ＥＧＦＲ阻害剤を含み、患者は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する抵抗性を以前に発症した。

本明細書に開示される方法のいずれかの一実施形態では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療剤は、化学療法であるまたはこれを含む。一実施形態では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療剤は、白金に基づく化学療法であるまたはこれを含む。一実施形態では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療剤は、フルオロピリミジン含有化学療法であるまたはこれを含む。一実施形態では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療剤は、フォルフィリノックス（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）（フォリン酸（ロイコボリン）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカンおよびオキサリプラチンの化学療法レジメン）であるまたはこれを含む。一実施形態では、期間の前に患者に投与される１種または複数の治療剤は、フォルフォキシリ（ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ）（イリノテカンおよびオキサリプラチンプラス５−フルオロウラシルの化学療法レジメン）であるまたはこれを含む。一実施形態では、がんは、白金に基づく化学療法による処置後に進行した。

一実施形態では、患者は、期間の前に外科手術を投与された。外科手術の非限定的な例として、例えば、直視下外科手術または低侵襲外科手術が挙げられる。外科手術は、例えば、腫瘍全体の除去、腫瘍のデバルキング、または対象において疼痛もしくは圧を引き起こしている腫瘍の除去を含むことができる。がんを有する対象において直視下外科手術および低侵襲外科手術を行うための方法は、当技術分野で知られている。

一実施形態では、患者は、期間の前に照射療法を受けた。放射線療法の非限定的な例として、外放射線照射療法（例えば、キロボルテージＸ線またはメガボルテージＸ線を使用した外照射療法）または内照射療法が挙げられる。内照射療法（ブラキセラピーとも呼ばれる）は、例えば、低線量内照射療法または高線量内照射療法の使用を含むことができる。低線量内照射療法は、例えば、対象におけるがん組織内部へのまたはその近位への小型の放射性ペレット（シード（ｓｅｅｄ）とも呼ばれる）の挿入を含む。高線量内照射療法は、例えば、対象におけるがん組織内部へのまたはその近位への細い管（例えば、カテーテル）またはインプラントの挿入と、放射線装置を使用した細い管またはインプラントへの高線量の放射線の送達を含む。がんを有する対象において放射線療法を行うための方法は、当技術分野で知られている。

化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、投与に先立ち製剤化することができる。製剤は、好ましくは、特定の投与モードに適応されるであろう。化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、当技術分野で公知の薬学的に許容できる担体と共に製剤化し、当技術分野で公知の多種多様な剤形で投与することができる。本発明の医薬組成物の作製において、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、通常、薬学的に許容できる担体と混合される、または担体によって希釈される、または担体の中に封入されるであろう。斯かる担体として、固体希釈剤またはフィラー、賦形剤、滅菌水性培地および様々な無毒性有機溶媒が挙げられるがこれらに限定されない。投薬量単位形態または医薬組成物は、個々の用量への細分に適応された容器に包装された、錠剤、ゼラチンカプセル等のカプセル、丸剤、粉末、顆粒、水性および非水性経口溶液および懸濁液、薬用キャンディー、トローチ、ハードキャンディー、噴霧、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、注射用溶液、エリキシル剤、シロップ、ならびに非経口溶液を含む。

本明細書に開示される前記方法のいずれかの一実施形態では、化合物１は、遊離塩基として投与される。本明細書に開示される前記方法のいずれかの一実施形態では、化合物１は、化合物１ＨＣｌとして投与される。一実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容できる塩は、カプセルとして投与される。一実施形態では、化合物１のカプセル製剤は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ（例えば、５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１８ｍｇ、約５ｍｇ〜約１６ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１４ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１４ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１４ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１４ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１６ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１６ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１６ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１８ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１８ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１８ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇ）の化合物１またはその薬学的に許容できる塩を含む。

当業者であれば、年齢、体重、総体的な健康、投与される化合物、投与経路、処置を要求するがんの性質および進展、ならびに他の薬物療法の存在等の因子を考慮に入れて、公知の方法に従って、各化合物の適切な量、用量または投薬量を、本発明の組合せにおいて使用される通りに決定して、患者に投与することができるであろう。

本明細書に開示される方法のいずれかに従った処置は、１種または複数の臨床エンドポイントにより、例えば、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の低下、腫瘍関連の症状の軽減、腫瘍分泌因子（本明細書で同定されたチェックポイントタンパク質の発現レベルを含む）の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現遅延、原発性または続発性腫瘍の遅れた発症、原発性または続発性腫瘍の発生減少、疾患の二次的効果の遅れたまたは減少した重症度、腫瘍成長停止および腫瘍退縮、増加した進行までの時間（ＴＴＰ）、改善された腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）、増加した応答の持続時間（ＤＲ）、増加した無進行生存（ＰＦＳ）、増加した全生存（ＯＳ）、客観的応答率（ＯＲＲ）によって評価することができる。ＯＳは、本明細書において使用される場合、処置開始から任意の原因による死亡までの時間を意味する。本明細書において使用される場合、ＴＴＰは、処置開始から腫瘍進行までの時間を意味する；ＴＴＰは、死亡を含まない。本明細書において使用される場合、ＴＴＲは、確認された客観的応答（ＣＲまたはＰＲ）を有する患者について、ランダム化の日付または研究処置の第１の用量の日付から、客観的腫瘍応答の最初の記述までの時間として定義される。本明細書において使用される場合、ＤＲは、腫瘍応答の記述から疾患進行までの時間を意味する。本明細書において使用される場合、ＰＦＳは、処置開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。本明細書において使用される場合、ＯＲＲは、予め定義された量のかつ最小の期間における腫瘍サイズ低下を有する患者の割合を意味し、応答持続時間は通常、初期応答時から記述された腫瘍進行まで測定される。極度には、完全阻害は、予防または化学予防と本明細書で称される。

一実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかに従って処置された対象は、本明細書に記載される併用療法によるがんの処置に関連する１種または複数の臨床エンドポイントに従って評価することができる。一実施形態では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される組合せによる処置後に、腫瘍成長の阻害または腫瘍サイズの低下等の肯定的な腫瘍応答を示すことができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の有効量の投与後に、完全奏功、部分応答または安定疾患の固形癌効果判定基準（例えば、ＲＥＣＩＳＴ１．１）を達成することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される患者は、腫瘍進行を伴わない生存増加を示すことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される患者は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の低下、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群に寄与するホルモン等の腫瘍分泌ホルモンを含む）の阻害、原発性もしくは続発性腫瘍の出現遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の遅れた発症、原発性もしくは続発性腫瘍の発生減少、疾患の二次的効果の遅れたもしくは減少した重症度、腫瘍成長停止および腫瘍退縮、減少した腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）、増加した応答の持続時間（ＤＲ）、増加した無進行生存（ＰＦＳ）、増加した進行までの時間（ＴＴＰ）、ならびに／または増加した全生存（ＯＳ）を示すことができる。

確立された検査モデルによって、本明細書に記載される治療法が、本明細書の先に記載された有益な効果をもたらすことが示され得る。当業者であれば、斯かる有益な効果を立証するために関連する検査モデルを選択することが十分に可能となる。本明細書に記載される併用療法の薬理学的活性は、例えば、動物モデルおよび／もしくは臨床研究においてまたは検査手順で、例えば、後述する通りに、実証することができる。

適した臨床研究は、例えば、増殖性疾患を有する患者におけるオープンラベル、用量漸増研究である。増殖性疾患における有益な効果は、このような研究の結果により直接的に決定することができる。斯かる研究は、特に、化合物１もしくはその薬学的に許容できる塩および／またはＰＤ−１阻害剤を使用した単独療法の効果、対、化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を含む併用療法の効果の比較に適することができる。処置の有効性は、例えば、６、１２、１８または２４週間後に、例えば、６週間毎の症状スコアの評価によって、斯かる研究において決定することができる。

本明細書には、実施形態１〜３４も提供される。

実施形態１．ポリマー中に分散された、アモルファス（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩を含む固体分散系。

実施形態２．ポリマーが、セルロースに基づくポリマーである、実施形態１に記載の固体分散系。

実施形態３．セルロースに基づくポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル、およびこれらのコポリマーから選択される、実施形態２に記載の固体分散系。

実施形態４．セルロースに基づくポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）である、実施形態３に記載の固体分散系。

実施形態５．ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル−ＭＧである、実施形態４に記載の固体分散系。

実施形態６．（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩が、（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの遊離塩基として計算される固体分散系の総重量に対して２５％〜５０％ｗ／ｗの濃度範囲で存在する、実施形態２〜５のいずれか一実施形態に記載の固体分散系。

実施形態７．（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドが、約２５％、３７．５％または５０％ｗ／ｗの量で存在する、実施形態６に記載の固体分散系。

実施形態８．（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドが、約２５％ｗ／ｗの量で存在する、実施形態６に記載の固体分散系。

実施形態９．固体分散系が、噴霧乾燥された分散系である、実施形態２〜８のいずれか一実施形態に記載の固体分散系。

実施形態１０．医薬組成物の調製における、実施形態２〜８のいずれか一実施形態に記載の固体分散系の使用。

実施形態１１．（ｉ）実施形態２〜９のいずれか一実施形態に記載の固体分散系と、（ｉｉ）１種または複数の粒内賦形剤と、（ｉｉｉ）１種または複数の粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤とを含む医薬組成物。

実施形態１２．（ｉ）実施形態２〜９のいずれか一実施形態に記載の固体分散系と、（ｉｉ）そのうち少なくとも１種がｐＨ修飾剤である、１種または複数の粒内賦形剤と、（ｉｉｉ）１種または複数の粒外賦形剤とを含む医薬組成物。

実施形態１３．１種または複数の粒内賦形剤が、ｐＨ修飾剤、フィラー、崩壊剤および潤滑剤である、実施形態１１に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態１４．ｐＨ修飾剤が、重炭酸ナトリウムである、実施形態１３に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態１５．フィラーが、マンニトールである、実施形態１３または１４に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態１６．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態１３〜１５のいずれか一実施形態に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態１７．潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム（ｓｔｅａｒｙｌｆｕｍａｒａｔｅｓｏｄｉｕｍ）である、実施形態１３〜１６のいずれか一実施形態に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態１８．１種または複数の粒外賦形剤が、フィラーおよび崩壊剤である、実施形態１３〜１７のいずれか一実施形態に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態１９．フィラーが、マンニトールである、実施形態１８に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態２０．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態１８または１９に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態２１．（ｉ）ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中アモルファス化合物１ＨＣｌの固体分散系と、（ｉｉ）ｐＨ修飾剤、フィラー、崩壊剤および潤滑剤を含む粒内賦形剤と、（ｉｉｉ）フィラーおよび崩壊剤を含む粒外賦形剤とを含む、実施形態１１に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態２２．（ｉ）ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中アモルファス化合物１ＨＣｌの固体分散系であって、約１０％〜４３％ｗ／ｗの間の量の固体分散系と、（ｉｉ）１％〜４％ｗ／ｗの間の量のｐＨ修飾剤、約６％〜２５％ｗ／ｗの間の量のフィラー、約１．０％〜４％ｗ／ｗの間の量の崩壊剤、約０．５％〜２％ｗ／ｗの間の量の潤滑剤を含む粒内賦形剤と、（ｉｉｉ）約２０％〜７５％ｗ／ｗの間の量のフィラーおよび約２％〜８％ｗ／ｗの間の量の崩壊剤を含む粒外賦形剤とを含む、実施形態２１に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態２３．（ｉ）ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中アモルファス化合物１ＨＣｌの固体分散系であって、約１０％〜４３％ｗ／ｗの間の量の固体分散系と、（ｉｉ）１％〜４％ｗ／ｗの間の量の重炭酸ナトリウムであるｐＨ修飾剤、約６％〜２５％ｗ／ｗの間の量のマンニトールであるフィラー、約１．０％〜４％ｗ／ｗの間の量のクロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、および約０．５％〜２％ｗ／ｗの間の量のフマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔｅａｒｙｌｆｕｍａｒａｔｅ）である潤滑剤を含む粒内賦形剤と、（ｉｉｉ）約２０％〜７５％ｗ／ｗの間の量のマンニトールであるフィラー、および約２％〜８％ｗ／ｗの間の量のクロスカルメロースナトリウムである崩壊剤を含む粒外賦形剤とを含む、実施形態２１に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態２４．（ｉ）１１．１％ｗ／ｗの、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中アモルファス化合物１ＨＣｌの固体分散系と、（ｉｉ）１％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウムであるｐＨ修飾剤、６．６％ｗ／ｗのマンニトールであるフィラー、１％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、および０．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウムである潤滑剤を含む粒内賦形剤と、（ｉｉｉ）７２．２％のマンニトールであるフィラー、および７．６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムである崩壊剤を含む粒外賦形剤とを含む、実施形態２１に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態２５．遊離塩基として計算される、５ｍｇの化合物１を含む、実施形態２４に記載の医薬組成物。

実施形態２６．固体分散系が、２５％：７５％ｗ／ｗのアモルファス化合物１ＨＣｌ：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧを含む、実施形態２４または２５に記載の医薬組成物。

実施形態２７．（ｉ）２８．５％ｗ／ｗの、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中アモルファス化合物１ＨＣｌの固体分散系と、（ｉｉ）２．６％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウムであるｐＨ修飾剤、１６．９％ｗ／ｗのマンニトールであるフィラー、２．６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、および１．３％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウムである潤滑剤を含む粒内賦形剤と、（ｉｉｉ）４３．５％のマンニトールであるフィラー、および４．６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムである崩壊剤を含む粒外賦形剤とを含む、実施形態２１に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態２８．遊離塩基として計算される、２５ｍｇの化合物１を含む、実施形態２７に記載の医薬組成物。

実施形態２９．固体分散系が、２５％：７５％ｗ／ｗのアモルファス化合物１ＨＣｌ：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧを含む、実施形態２７または２８に記載の医薬組成物。

実施形態３０．（ｉ）４２．１％ｗ／ｗの、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中アモルファス化合物１ＨＣｌの固体分散系と、（ｉｉ）３．８％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウムであるｐＨ修飾剤、２４．９％ｗ／ｗのマンニトールであるフィラー、３．８％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムである崩壊剤、および１．９％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウムである潤滑剤を含む粒内賦形剤と、（ｉｉｉ）２１．３％のマンニトールであるフィラー、および２．２％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムである崩壊剤を含む粒外賦形剤とを含む、実施形態２１に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態３１．遊離塩基として計算される、５０ｍｇの化合物１を含む、実施形態３０に記載の医薬組成物。

実施形態３２．固体分散系が、２５％：７５％ｗ／ｗのアモルファス化合物１ＨＣｌ：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧを含む、実施形態３０または３１に記載の医薬組成物。

実施形態３３．カプセルの形態である、実施形態１１〜３２のいずれか一実施形態に記載の固体分散系を含む医薬組成物。

実施形態３４．それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、実施形態１１〜３３のいずれか一実施形態に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。

他に規定がなければ、本明細書に使用されているあらゆる技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書を優先することとする。文脈によってそうでないことが要求されない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。本明細書において使用される場合、単数形の形態「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、他に指示がなければ、複数形の参照を含む。例えば、「１つの（ａｎ）」賦形剤は、１つまたは複数の賦形剤を含む。

例示的な方法および材料が本明細書に記載されるが、本明細書に記載される方法および材料と同様のまたは均等な方法および材料を、本発明の実施または検査において使用することもできる。材料、方法および実施例は、単に説明的であり、限定を意図するものではない。

合成例
（実施例Ａ）
アモルファス（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩の調製
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（１４．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４．８７ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）（イソプロピルアルコール中５〜６Ｍ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで撹拌しつつＥｔ_２Ｏ（１．２Ｌ）にゆっくりと添加した。この混合物を２０分間撹拌し、その結果得られた固体を濾過によって単離し、高真空で一晩乾燥させて、アモルファス（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩（１１．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、７７．８％収率）を黄色の固体として得た。

（実施例Ｂ）
噴霧乾燥された分散系
アモルファス（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩の噴霧乾燥された分散系は、次の手順を使用して調製した。

噴霧溶液は、ジクロロメタンおよびメタノール（６０：４０のジクロロメタン：メタノール）をステンレススチール混合槽に添加することにより調製した。ポリマーが完全に可溶化されるまで、中程度の（ｍｅｄｉｕｍ）ボルテックスにおいてトップダウン（ｔｏｐｄｏｗｎ）ミキサーで混合しつつ溶媒系にポリマーを添加した。次いで、アモルファス化合物１ＨＣｌを中程度のボルテックスにおいて溶液に添加し、完全に可溶化されるまで混合させた。噴霧中に噴霧溶液をインラインフィルターに通した。乾燥後に、噴霧乾燥された分散系をオーブン内で乾燥させた。噴霧乾燥された分散粒子は、５〜２０ミクロンの崩壊した球であった。

表Ｙは、一実施形態に係るアモルファス化合物１ＨＣｌの噴霧乾燥された分散系の調製の詳細を提示する。

ＸＲＰＤおよびＳＥＭ解析を試料１、２および３において遂行し、試料毎に両方の解析から得たデータは、噴霧乾燥された分散系が、アモルファスであり、３カ月後にいかなる検出可能なレベルの結晶性材料も含まないことを確認した。試料１の噴霧乾燥された分散系のＸＲＰＤスキャンを図２に示す。

（実施例Ｃ）
カプセル製剤
ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ中アモルファス化合物１ＨＣｌの噴霧乾燥された分散系を含むカプセルは、次の手順を使用して調製した。

噴霧乾燥された分散系は、実施例Ｂに記載されている通りに調製した。粒内構成成分を組み合わせてブレンドし、次いでスクリーンを通した篩にかけた。篩にかけた物質は、乾式造粒および製粉を受けた。粒外構成成分を、造粒および製粉した構成成分と組み合わせ、この混合物をブレンドし、次いでスクリーンを通した篩にかけた。次いで、篩にかけた物質をカプセル封入した。

生物学的実施例
（実施例１）
同一遺伝子ＭＣ−３８結腸腺癌腫瘍を有するマウスにおける化合物１の用量スケジューリング、活性および眼毒性を評価する探索的研究
目標および研究設計
本研究は、結腸腺癌の免疫適格性モデルにおいて可変投薬スケジュールにより、単独療法としてまたは抗ＰＤ−１と組み合わせて投与される化合物１の耐容性、有効性および眼毒性を決定するように設計した。

概要
同一遺伝子ＭＣ−３８結腸腺癌腫瘍を有する雌Ｃ５７ＢＬ／６（ｎ＝８匹／群、０日目に植え込む）に、１０日目に開始して、被験物質化合物１または抗ＰＤ−１を単独療法としてまたは組合せにおいて投与した。単独療法として、抗ＰＤ−１は、２００μｇ／マウスの腹腔内（ＩＰ）注射によって２週間連続して週２回（ＢＩＷ）投与した（１０、１３、１７および２０日目）。単独療法として、化合物１は、２８日間連続して（１０〜３７日目）経口経管栄養（ＰＯ）によって５０ｍｇ／ｋｇで１日２回（ＢＩＤ）投与した。抗ＰＤ−１（上に指し示す用量およびスケジュールで投与）との併用療法として、化合物１は、１）７日間連続（１０〜１６日目）；２）１４日間連続（１０〜２３日目）；３）２１日間連続（１０〜３０日目）；４）２８日間連続（１０〜３７日目）；または５）投薬の第１および第３週目に７日間連続（１０〜１６日目および２４〜３０日目）して、５０ｍｇ／ｋｇＰＯでＢＩＤ投与した。このコホートセットを使用して、投薬スケジュールにわたる化合物１処置の耐容性および有効性の両方、ならびに６６日目における回復後の眼毒性を決定した。

さらに、腫瘍ナイーブ雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝５匹／群）に、上に指し示す通りの同一用量およびスケジュールにより、１０日目に開始して、被験物質化合物１または抗ＰＤ−１を単独療法としてまたは組合せにおいて投与した。このコホートセットを使用して、３８日目に化合物１処置の投薬スケジュールにわたる耐容性および眼毒性を決定した。

本研究で用いられる用量およびスケジュールは、全群において耐容性が良かった。腫瘍を有するコホートの中で、最大の体重減少は、＜５．２％であり、３例の早期死亡は、被験物質投与におそらく起因した。腫瘍ナイーブコホートの中で、体重減少は観察されず、２例の死亡は、被験物質投与におそらく起因した。

腫瘍体積および体重測定は６６日目（任意のコホートの第１の用量の５６日後）まで行った。媒体対照治療群（ａｒｍ）と比較した腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、媒体対照治療群がインタクトであった最終日である３２日目に計算した。抗ＰＤ−１単独療法は、本モデルにおいて効果が最小であり、２週間の処置は、７６．１％ＴＧＩ、４５日間の生存期間中央値（媒体対照の３１日間の生存期間中央値に対して）をもたらし、０／８匹の動物が６６日目に治癒した（媒体対照の０／８匹治癒に対して）。２８日間連続して投薬された単独療法としての化合物１は、より効果的であり、１日２回の処置は、９５．６％ＴＧＩ、６６日間の生存期間中央値をもたらし、０／６匹の動物が治癒した。しかし、同等な最大の有効性は、特に治癒率において、全併用療法コホートにわたり観察された。抗ＰＤ−１と組み合わせて７日間投薬された化合物１は、９６．６％ＴＧＩおよび６／８匹治癒をもたらした一方、抗ＰＤ−１と組み合わせた間隔投薬スケジュール（１０〜１６日目および２４〜３０日目における化合物１）は同様に、９６．２％ＴＧＩおよび４／８匹の治癒をもたらした。抗ＰＤ−１と組み合わせて１４日間、２１日間または２８日間投薬された化合物１は、それぞれ９７．１％、９８．５％および９９．３％ＴＧＩをもたらし、これら３種のコホートは、それぞれ３／８、３／８および５／７の治癒率を実証した。最後に、これらの併用療法コホートの中で、６６日間の生存期間中央値を生じた、化合物１を１４日間投薬した１群を除くいずれの群においても、生存期間中央値に達しなかった。

２８日間の投薬期間の最終日である３８日目に末端剖検コホートとして腫瘍ナイーブ群から眼を病理組織学評価のために収集した。全ての末端剖検群が、２８日間の投薬期間の全体にわたり投薬された訳ではなかったため、一部の群は、１〜３週間の回復期間を有効に経験した。２８日間の回復期間の最終日である６６日目に回復剖検コホートとして腫瘍を有する群から眼を病理組織学評価のために収集した。全ての回復剖検群が、２８日間の投薬期間の全体にわたり投薬された訳ではなかったため、これらの群の一部は、さらなる１〜３週間の２８日間の回復期間を越えた拡大された回復期間を有効に経験した。末端剖検において、化合物１関連の顕微鏡レベルの変化は、化合物１を２８日間投与した（単独療法としてまたは抗ＰＤ−１と組み合わせて）マウスの網膜における桿体および錐体突起（ｐｒｏｃｅｓｓ）の多巣性腫脹に限定された。この知見は、落射型蛍光照明下でのみ可視化され、自発蛍光が増加した、直径が周囲の突起の最大５倍に増加した散乱した個々の突起によって特徴付けられた。回復屠殺（ｒｅｃｏｖｅｒｙｓａｃｒｉｆｉｃｅ）において、確定的に化合物１関連の変化は観察されず、化合物１で４週間処置した動物から得た末端剖検知見が全て、２８日間の回復期間後に回復したことを指し示し、３週間の化合物１処置後の１週間の回復が、蓄積した可能性があるいかなる顕微鏡レベルの変化のクリアランスを可能にするのにも十分であることを示唆する。変性的変化は観察されなかったため、これらの知見が有害であるか否かは、依然として不明確なままであった。この材料が、視覚に影響を与えた場合、有害とみなされたであろう；しかし、本研究は、視覚の変更について検査するように設計されていなかったため、有害性（ａｄｖｅｒｓｉｔｙ）を決定することはできなかった。

全体的に見て、これらのデータは、化合物１が、単独療法として、また、抗ＰＤ−１と組み合わせて耐容性を示し、免疫適格性バックグラウンドで結腸腺癌のＭＣ−３８マウスモデルにおいて単独療法として腫瘍制御を提供し、抗ＰＤ−１と組み合わせて有効性を実質的に高めるという結論を支持する。さらに、本研究は、抗ＰＤ−１と組み合わせた化合物１処置の７日間から２８日間の用量スケジュールにわたる、同等な腫瘍成長阻害、治癒率および生存を実証する。最後に、網膜の病理組織学評価は、化合物１関連の顕微鏡レベルの変化が、１〜４週間の回復期間内に回復され得ることを指し示す。

方法
被験物質
・経口媒体｛０．５％Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）、ｐＨ５［ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ホットメルト押出（ｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）（ＨＭＥ）１００ＬＶヒプロメロース、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙＩＤ９９０１５５６１、ロット番号ＩＮＲ４７７１４０、水中］｝。調製するために、５０ｍＬ注射用滅菌水を、継続的に撹拌しつつ２５０ｍｇＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）に徐々に添加して、清澄な溶液を作製した。

・２００μｇ抗マウスＰＤ−１（抗ＰＤ−１、クローンＲＭＰ１−１４、ラットＩｇＧ２ａ、ＢｉｏＸＣｅｌｌカタログ番号ＢＰ０１４６、ロット番号６４０５１７Ｍ１Ｂ） − ６．６１ｍｇ／ｍＬストック濃度。１３．９５ｍＬ注射用滅菌生理食塩水（Ｂｉｍｅｄａ−ＭＴＣＡｎｉｍａｌＨｅａｌｔｈＩｎｃ．、ＶＥＴＯＮＥ（商標））による６．０５ｍＬストックの希釈により、ＲＭＰ１−１４を調製した。抗体は、腹腔内注射により２００μｇ／動物（１００μＬの２ｍｇ／ｍＬ用量溶液）で投与した。

・５０ｍｇ／ｋｇ化合物１［１：３化合物１ＨＣｌ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）噴霧乾燥された分散系（ＳＤＤ、ＳｅｒａｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｎｄ、ＯＲにより調製）は、０．５％Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）における黄色の懸濁液として調製した。調製するために、２３４．６ｍＬの０．５％Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）を８５００ｍｇのＳＤＤに徐々に添加し、続いてボルテックスおよび超音波処理を行った。その後、１５６．４ｍＬの０．５％Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）、１３．５９ｍＭＮａＯＨを添加して、最終体積３９１ｍＬの投薬溶液５０ｍｇ／ｋｇにてｐＨ４に調整した。最終用量懸濁液は、４℃で貯蔵し、用量投与に先立ち振盪／超音波処理して再懸濁させた。

実験動物
２０１９年７月１６日に誕生した、ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ）から得た雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを９週齢で得て、４匹の群において収容して、５日間順化させた。

初期腫瘍伸長のため、１００μＬＰＢＳの体積における１×１０^６個のＭＣ−３８細胞の懸濁液を、腋窩領域付近にて、動物の右側腹部の皮下に植え込んだ。次いで、動物を処置群にランダムに割り当てた。ＭＣ−３８腫瘍細胞接種後１０日目に処置を開始して、十分な処置ウィンドウを可能にした（表１）。

抗ＰＤ−１は、２００μｇ／マウスの腹腔内（ＩＰ）注射によって２週間連続して週２回（ＢＩＷ）投与した。化合物１は、１０ｍＬ／ｋｇ用量体積における５０ｍｇ／ｋｇの経口経管栄養（ＰＯ）によって２８日間連続して１日２回（ＢＩＤ）投与した（上に指し示す用量およびスケジュールで投与される抗ＰＤ−１ありまたはなし）。それに代えて、化合物１は、抗ＰＤ−１と組み合わせて、７、１４もしくは２１日間連続して、または１０〜１６日目および２４〜３０日目にＢＩＤ投与した。同時に、腫瘍ナイーブマウスを含むサテライトコホートのセットは、上に指し示すものと同じスケジュールおよび用量で処置した。

伸長動態に基づき１週間に２〜３回、腫瘍成長および体重に関して動物をモニターした。腫瘍直径をデジタルノギスで測定し、ｍｍ^３単位の腫瘍体積を次式により計算した：体積＝（（幅）^２×長さ）／２。瀕死で見つかった場合、または腫瘍体積が１５００ｍｍ^３を超えた場合、動物を研究から除去した。研究結果は、腫瘍体積および体重の平均変化または生存として示す。食物、水、温度および湿度は、１９９６年実験動物の管理および使用に関する指針（ＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＣａｒｅａｎｄＵｓｅｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌｓ）（ＮＲＣ）およびＡＡＡＬＡＣ−インターナショナルに従った、薬理学検査施設（ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＴｅｓｔｉｎｇＦａｃｉｌｉｔｙ）実施基準（ＳＯＰ）に従った。

腫瘍を有さないコホートからの末端剖検は、投薬開始から２８日目に行われ、各群４〜５匹の動物から眼を病理組織学評価のために収集した。全ての末端剖検群が、２８日間の投薬期間の全体にわたり投薬された訳ではなかったため、一部の群は、１〜３週間の回復期間を有効に経験した。腫瘍を有するコホートからの回復屠殺は、２８日間の投薬期間後２８日目に行われ、各群５匹の動物から眼を病理組織学評価のために収集した。全ての回復剖検群が、２８日間の投薬期間の全体にわたり投薬された訳ではなかったため、一部の群は、１〜３週間の２８日間の回復期間を越えた拡大された回復期間を有効に経験した。簡潔に説明すると、動物をＣＯ_２吸入によって安楽死させ、眼をピンセットで収集し、１．５ｍＬ改変ダビッドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）固定液（ＥｌｅｃｔｒｏｎＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙＳｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号６４１３３−５０、ロット番号１９０６２１−０８）中に最大２４時間、室温で置いた。次いで、組織を室温の１．５ｍｌの１０％中性緩衝ホルマリン（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号９４００−５、ロット番号４３５４５６）に移した。固定された組織は、組織学的処理および顕微鏡レベルの評価のためにＶｅｔＰａｔｈＳｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｍａｓｏｎ、Ｏｈｉｏ）に提出した。

Ｐｒｏｖａｎｔｉｓ（商標）病理学ソフトウェアｖ１０．１．０．１をデータ収集および表作成に利用した。病理組織学グレードは、他に指定がなければ、変化の増加する程度に基づき、グレード１（最小）、グレード２（軽度）、グレード３（中等度）、グレード４（著明）またはグレード５（重度）として割り当てた。Ｈ＆Ｅ染色したスライドを、標準光学顕微鏡検査および落射蛍光（４５０〜４９０ｎｍ励起）により評価した。

腫瘍モデル
マウスＭＣ−３８結腸腺癌細胞株を、ジメチルヒドラジンの皮下注射によりＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて発達させた（Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ｈ．、Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｄ．Ｐ．ら（１９７５）、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ３５、２４３４〜２４３９）。この細胞株において大規模免疫ゲノム（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｏｍｉｃ）、トランスクリプトームおよび治療バックグラウンドを利用できる（Ｙａｄａｖ，Ｍ．、Ｊｈｕｎｊｈｕｎｗａｌａ，Ｓ．ら（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ、５１５、５７２〜５７６；およびＥｆｒｅｍｏｖａ，Ｍ．、Ｒｉｅｄｅｒ，Ｄ．ら（２０１８）Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．９、３２）。ＭＣ−３８細胞株は、ＴＰ５３、ＰＴＥＮ、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＡＣＶＲ２Ａ、ＴＧＦＢ２、ＢＲＡＦ、ＡＸＩＮ、ＳＯＸ９およびＡＲＩＤ１Ａにおいてドライバー突然変異を有することが報告されている。さらに、ＭＭＲ遺伝子ＭＳＨ３における突然変異は、この細胞株が、ヒトＭＳＩ／高頻度突然変異した結腸直腸がんのモデルであることを指し示す。全エクソーム配列決定はまた、変種（参照Ｃ５７ＢＬ／６ゲノムと比較）をコードする１２９０種の転写物を同定し、そのうち１７０種は、ＭＨＣクラスＩ提示ネオエピトープであることが予測された。

ＭＣ−３８（国立がん研究所 − ＦｒｅｄｅｒｉｃｋＴｕｍｏｒＲｅｐｏｓｉｔｏｒｙ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＨｙＣｌｏｎｅＳＨ３００７１．０３、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）および１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＧｉｂｃｏＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１５１４０−１２２）を補充したＤＭＥＭ成長培地（ＧｉｂｃｏＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１９６５−０９２）を使用して、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下で育成した。細胞は、植え込みに先立ちマウスウイルスおよびマイコプラズマ陰性を確認した（ＩＤＥＸＸＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＩｎｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＯ）。

研究所見およびプロトコール逸脱
・媒体対照治療群がインタクトであった最終日である３２日目にＴＧＩを計算した。

・腫瘍を有するコホートの中で、投薬の第１週目の内に、群３における動物４および８は死んでいるのが見つかり、群７における動物８は瀕死であった；これらの動物は、解析から編集した。

・腫瘍ナイーブコホートの中で、群５における動物５および群６における動物５は、投薬の第１週目の内に死んでいるのが見つかった。

・６６日目に研究を終結した。触知できる腫瘍がない、残っているいずれの動物も、治癒としてスコア化した。

抗腫瘍有効性および耐容性の解析
データ解析：実験群毎の研究日による腫瘍体積の平均値（図１）をプロットした（エラーバー、ＳＥＭ）。

次の研究測定基準を評価し、これを表２および表３に要約する：

・最大％体重減少（％ＢＷＬ）：％ＢＷＬ＝１００（１−ＢＷ_ｔ／ＢＷ_０）；ＢＷ_０は、研究開始時の群平均体重であり、ＢＷ_ｔは、最大の体重減少が観察された日の体重の群平均または中央値である。

・％腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）：％ＴＧＩ＝１００（１−Ｗｔ／Ｗｃ）；Ｗｔは、Ｘ日目の処置群の平均腫瘍体積である；Ｗｃは、Ｘ日目の対照の平均腫瘍体積であり、Ｘは、対照群の全体が利用できる最終日である。

・生存期間中央値：積極限方法（カプラン・マイヤー）を利用するＰｒｉｓｍＧｒａｐｈソフトウェアにより、生存分率を計算した。生存は、罹患率、死亡率、または１５００ｍｍ^３を超える腫瘍サイズとして定義された。腫瘍または研究薬投与とは無関係の理由（例えば、経管栄養外傷等）で瀕死のまたは死んでいるのが見つかった動物は打ち切った。

・治癒：６６日目に触知できる腫瘍がない動物は、治癒としてスコア化した。

結果
耐容性
本研究で用いられる用量およびスケジュールは、全群において耐容性が良かった。腫瘍を有するコホートの中で、最大の体重減少は、＜５．２％であり、３例の死亡は、被験物質投与におそらく起因した。腫瘍ナイーブコホートの中で、体重減少は観察されず、２例の死亡は、被験物質投与におそらく起因した。これらのデータは、化合物１が、結腸腺癌のＭＣ−３８マウスモデルにおいてこれらの用量およびスケジュールで耐容性を示すという結論を支持する。

有効性
抗ＰＤ−１単独療法は、本モデルにおいて効果が最小であり、２週間の処置は、７６．１％ＴＧＩ、４５日間の生存期間中央値（媒体対照の３１日間の生存期間中央値に対して）をもたらし、０／８匹の動物が６６日目に治癒した（媒体対照の０／８匹治癒に対して）（図１）。２８日間連続して投薬された単独療法としての化合物１は、より効果的であり、１日２回の処置は、９５．６％ＴＧＩ、６６日間の生存期間中央値をもたらし、０／６匹の動物が治癒した。しかし、同等な最大の有効性は、特に、治癒率において、全併用療法コホートにわたり観察された。抗ＰＤ−１と組み合わせて７日間投薬された化合物１は、９６．６％ＴＧＩおよび６／８匹治癒をもたらした一方、抗ＰＤ−１と組み合わせた間隔投薬スケジュール（１０〜１６日目および２４〜３０日目における化合物１）は同様に、９６．２％ＴＧＩおよび４／８匹治癒をもたらした。抗ＰＤ−１と組み合わせて１４日間、２１日間または２８日間投薬された化合物１は、それぞれ９７．１％、９８．５％および９９．３％ＴＧＩをもたらし、これら３種のコホートは、それぞれ３／８、３／８および５／７の治癒率を実証した。最後に、これらの併用療法コホートの中で、６６日間の生存期間中央値を生じた、化合物１を１４日間投薬した１群を除くいずれの群においても、生存期間中央値に達しなかった。

病理学
末端剖検は、投薬開始から２８日目に行われた。全ての末端剖検群が、２８日間の投薬期間の全体にわたり投薬された訳ではなかったため、一部の群は、１〜３週間の回復期間を有効に経験した。媒体対照マウスにおいて、メラニン顆粒および稀な自発蛍光顆粒は、網膜色素上皮細胞細胞質内に存在した。外顆粒層（ＯＮＬ）の厚さは、８〜１０個の核であり、内顆粒層の厚さは、３〜５個の核であった。桿体および錐体は、４５０〜４９０ｎｍの落射型蛍光照明下で、隣接する神経網膜よりも自発蛍光を発さなかった。

末端剖検において、被験物質関連の顕微鏡レベルの変化は、単独療法としてまたは抗ＰＤ−１と組み合わせて化合物１を４週間投与されたマウスの網膜における桿体および錐体突起の多巣性腫脹に限定された。この知見は、落射型蛍光照明下でのみ可視化され、自発蛍光が増加した、直径が周囲の突起の最大５倍に増加した散乱した個々の突起によって特徴付けられた。最小の影響を受けた動物において、影響を受けた数個の突起が観察された一方、軽度に影響を受けた動物において、腫脹した軸索がより一般的であった。単独療法として化合物１で４週間処置した群において、３匹の動物が最小の影響を受け、２匹の動物が軽度に影響を受けた。抗ＰＤ−１と組み合わせて化合物１で４週間処置した群において、５匹の動物のうち４匹が最小の影響を受けた。外顆粒層、内顆粒層または網膜色素上皮に明らかな効果はなかったが、網膜色素上皮におけるメラニンの存在は、不明瞭な知見を有し得る。

回復屠殺は、２８日間の投薬期間後２８日目に行われた。全ての回復剖検群が、２８日間の投薬期間の全体にわたり投薬された訳ではなかったため、一部の群は、１〜３週間の２８日間の回復期間を越えた拡大された回復期間を有効に経験した。回復屠殺において、確定的に被験物質関連の変化は観察されなかった。唯一の異常観察は、抗ＰＤ−１と組み合わせて化合物１を４週間投与された動物４における外顆粒層の片側性限局性萎縮であった。この知見は、末梢性網膜に位置し、１〜２個の核への外顆粒層の低下によって特徴付けられた。この変化の限局性および片側性の分布を考慮すると、被験物質に関連する可能性は低かった。

（実施例２）
スプラーグドーリーラットにおける２８日間の回復期間による化合物１の２８日間の反復用量経口毒性および毒物動態学研究
本研究の目標は、ラットに経口経管栄養ＱＤによって２８日間連続して与えた場合の、化合物１の毒性学的効果を試験し、毒物動態学プロファイルを評価し、化合物１の投与からの回復を評価することであった。本研究において１９０匹のスプラーグドーリーラット（性別毎に９５匹）を利用した。性別毎に１５匹の動物の４種の用量群が存在し、各動物は、プラセボ（０．５％Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）におけるＨＰＭＣＡＳ）または化合物１ＨＣｌの３０、１００もしくは３００／２００ｍｇ／ｋｇ／日の経口ＱＤ用量を２８日間受けた。その上、１０匹のラット／性別／用量レベルおよび５匹のラット／性別／プラセボ対照群を毒物動態学動物とし、主要研究群と同じ様式および投薬体積でプラセボまたは化合物１ＨＣｌを受けた。

２８日間の投薬期間後に、選択された動物を２８日間の回復期間において観察した。回復動物を評価して、いずれかが観察された場合、化合物１誘導性変化の可逆性を評価した。評価されたパラメーターは、臨床観察、死亡率および瀕死チェック、体重、食物消費、毒物動態学、眼試験、血清化学、血液学、凝固、検尿、肉眼的病理学、臓器重量、ならびに顕微鏡レベルの病理学を含む。

化合物１（３０、１００または３００／２００ｍｇ／ｋｇ）の２８日間の１日１回経口投与後に、毒性学的応答は、とりわけ、眼の構造的／機能的変化（網膜外側萎縮；≧１００ｍｇ／ｋｇ雄および≧３０ｍｇ／ｋｇ雌；回復不能）によって特徴付けられた。眼および検査の変化は、有害であるとみなされた。

（実施例３）
可変回復期間による雌スプラーグドーリーラットにおける化合物１の７または１４日間の眼毒性学研究
目標および研究設計
本研究は、雌スプラーグドーリーラットにおける化合物１のスケジュール依存性眼毒性を評価し、用量投与が、それぞれ３週間および２週間回復による１週間または２週間に限定された場合に（２８日目の毒性エンドポイント）、眼毒性知見があるかおよび／または可逆的であるか決定するように設計された。全体的な耐容性は、臨床観察および体重によって評価し、眼の病理組織学のために５６日目までの追加的な回復期間も評価した。

概要
雌スプラーグドーリー（Ｎ＝６８）ラットを、１０ｍＬ／ｋｇ用量体積の経口経管栄養によりプラセボまたは化合物１ＨＣｌを受ける４種の処置群に割り当てた。プラセボ、１００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇ化合物１ＨＣｌを、７または１４日間にわたり１日１回投与し、２８または５６日目に眼を病理組織学評価のために収集した。処置は、耐容性が良く、被験物質に関する体重への効果、有害臨床観察または死亡はなかった。

２８日目に１００または２００ｍｇ／ｋｇの１日１回化合物１の７日間処置を受ける動物の眼において病理組織学的効果は観察されなかった。５６日目に、５匹の動物のうち１匹が、１００ｍｇ／ｋｇ群において片側性の曖昧な変化を有し、２００ｍｇ／ｋｇ群において変化は観察されなかった。これらの結果に基づき、７日間にわたる化合物１の１日１回投与のＮＯＡＥＬは、２００ｍｇ／ｋｇである。

１４日間の１日１回の化合物１を受ける動物において用量関連の眼変化が存在した。１００ｍｇ／ｋｇの用量投与は、回復不可能な眼変化を有する１／９匹の動物をもたらした（５６日目に１／５匹）。高用量では、８／９匹の動物が、回復不可能な眼変化を有した（５６日目に３／５匹）。これらの結果に基づき、１４日間の１日１回の用量投与のＳＴＤ１０は、１００ｍｇ／ｋｇである。

方法
被験物質
・媒体 − ０．５％ＨＰＭＣ、ｐＨ５（ＡｆｆｉｎｉｓｏｌＨＰＭＣＨＭＥ１００ＬＶヒプロメロース（ＨＰＭＣ、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙＩＤ９９０１５５６１、ロット＃ＩＮＲ４７７１４０））。調製するために、注射用滅菌水を、継続的に撹拌しつつＨＰＭＣに徐々に添加して、清澄な溶液を作製した。

・プラセボ − 媒体中９．６％ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍは、ＳｅｒａｎＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｎｄ、Ｏｒｅｇｏｎ、ロット番号ＤＥＶ−００９−０３７プラセボにより、プラセボとして使用するために単独で噴霧乾燥させた。媒体に白色の粉末を懸濁することにより、用量製剤を調製した。用量懸濁液は、使用１日前に作製した。ｐＨを使用前にチェックし、ｐＨが６以上の場合は１ＮＨＣｌで下方に調整した。

・被験物質化合物１ＨＣｌ（化合物１ＨＣｌバッチ２８、１：３の化合物１ＨＣｌ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ噴霧乾燥された分散系（ＳＤＤ）、ＳｅｒａｎＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｎｄ、Ｏｒｅｇｏｎ、Ｓｅｒａｎロット番号ＤＥＶ−００９−０３７、２２．９％（化合物１ＨＣｌ塩として）にて調製）。ＳＤＤは、媒体における黄色の懸濁液として調製した。用量懸濁液は、使用１日前に作製した。ｐＨを使用前にチェックし、ｐＨが６以上の場合は１ＮＨＣｌで下方に調整した。

・２００ｍｇ／ｋｇ（２０ｍｇ／ｍＬ活性＝８７ｍｇ／ｍＬＳＤＤ）
・必要とされる近似量：
・１週間目 − ３０匹の雌ラット×０．３ｋｇ／ラット×２００ｍｇ／ｋｇ×１ＱＤ×７日間×１．２余分／０．２３活性＝６５．７４ｇ化合物１−２８
・２週間目 − １５匹の雌ラット×０．３ｋｇ／ラット×２００ｍｇ／ｋｇ×１ＱＤ×７日間×１．２余分／０．２３活性＝３２．８７ｇ化合物１−２８
・１００ｍｇ／ｋｇ化合物１ＨＣｌＳＤＤ用量懸濁液はｐＨ５．３である

・１００ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｍＬ活性＝４３．５ｍｇ／ｍＬＳＤＤ）
・必要とされる近似量：
・１週間目 − ３０匹の雌ラット×０．３ｋｇ／ラット×１００ｍｇ／ｋｇ×１ＱＤ×７日間×１．２余分／０．２３活性＝３２．８７ｇ化合物１−２８
・２週間目 − １５匹の雌ラット×０．３ｋｇ／ラット×１００ｍｇ／ｋｇ×１ＱＤ×７日間×１．２余分／０．２３活性＝１６．４４ｇ化合物１−２８
・２００ｍｇ／ｋｇ化合物１ＨＣｌＳＤＤ用量懸濁液はｐＨ４．９７である

実験動物
２０１９年７月０９日に誕生したＥｎｖｉｇｏ（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ、ＩＮ）から得た雌スプラーグドーリーラット（Ｎ＝６８）をおよそ７週齢で得て、２〜３匹の群において収容した。食物、水、温度および湿度は、１９９６年実験動物の管理および使用に関する指針（ＮＲＣ）およびＡＡＡＬＡＣ−インターナショナルに従った薬理学検査施設実施基準（ＳＯＰ）に従う。動物を１週間順化させ、次いでプロトコールに従った用量投与のための群にランダム化した。

研究所見およびプロトコール逸脱
群４ − ラ音によって証明される経管栄養過誤のせいで、１匹の動物を失った。群５ − 組織学検査室において１セットの眼を失った。

組織調製
所定の時点で、終結後に眼を採取してダビッドソン固定液に入れ、次いで２４時間後に中性緩衝ホルマリンに移した。眼は、切片作製およびＨ＆Ｅ染色のため、終結後にＶｅｔＰａｔｈＳｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．に提出した。獣医学の眼科医は、切片を試験し、有害効果を報告した。

結果
耐容性
雌スプラーグドーリーラットに、経口経管栄養によって単一の薬剤としてプラセボまたは被験物質の化合物１を１日１回投与した（表４）。

薬物レジメンは、耐容性が良かった。体重効果または有害臨床観察は記述されず、薬物関連の死亡は観察されなかった。ラ音によって証明される経管栄養過誤が原因で、１匹の動物は早期に終結した。

病理学結果
末端剖検は、毒性学（「生存中」）群のために研究２８日目に行われた。末端剖検から、群１（５匹の対照ラット）、群２（スケジュール１で被験物質１を投与した１０匹のラット）、群３（スケジュール１で被験物質２を投与した１０匹のラット）、群４（スケジュール２で被験物質１を投与した９匹のラット）および群５（スケジュール２で被験物質２を投与した９匹のラット）から眼を評価した。対照ラットにおいて、いくつかの散乱した小さい円形の自発蛍光顆粒が、網膜色素上皮細胞細胞質内に存在した。外顆粒層（ＯＮＬ）の厚さは８〜１０個の核であり、内顆粒層の厚さは３〜５個の核であった。桿体および錐体は、４５０〜４９０ｎｍの落射型蛍光照明下で、隣接する神経網膜よりも自発蛍光を発さなかった。

スケジュール１で被験物質１（群２）または被験物質２（群３）を投与されたラットに関して、被験物質関連の観察は為されなかった。

スケジュール２で被験物質１（群４）を投与された動物において、１匹の動物（４Ｆ−７）は、桿体および錐体突起の最小びまん性変性ならびに顆粒を含んだマクロファージによる桿体および錐体突起の最小多巣性組織球性浸潤による、網膜の外顆粒層（ＯＮＬ）の中等度萎縮を有した。ＯＮＬの中等度萎縮は、およそ４〜５個の核へと層が薄くなることにより特徴付けられた。桿体および錐体層の最小変性は、視細胞外節の直径増加によって特徴付けられ、落射型蛍光照明下で最も良好に可視化された。顆粒を含んだマクロファージによる桿体および錐体層の最小浸潤は、自発蛍光した色の淡い好酸球性材料の顆粒で満たされた膨張した細胞質を有する桿体および錐体層内の個々のマクロファージによって特徴付けられた。

スケジュール２で被験物質２（群５）を投与された動物において、８匹の動物で網膜変化が観察された。これらの変化は、網膜のＯＮＬの最小〜中等度萎縮、桿体および錐体突起の最小または中等度変性、ならびに顆粒を含んだマクロファージによる桿体および錐体層の最小〜軽度組織球性浸潤からなった。ＯＮＬの最小萎縮は、２匹の動物において起こり、およそ７〜８個の核へと層が薄くなることにより特徴付けられた。ＯＮＬの軽度萎縮は、１匹の動物において起こり、およそ６〜７個の核へと層が薄くなることにより特徴付けられた。ＯＮＬの中等度萎縮は、５匹の動物において起こり、以前に記載された通りであった。６匹の動物における桿体および錐体層の最小変性は、以前に記載された通りであった。桿体および錐体突起の中等度変性は、２匹の動物において観察され、桿体および錐体層の多巣性部分的または完全な崩壊および解体、ならびに視細胞外節の直径増加によって特徴付けられた。桿体および錐体層の最小浸潤は、以前に記載された通りであり、軽度浸潤は、桿体および錐体層内のおよそ２〜４個のマクロファージの蓄積によって特徴付けられた。

回復剖検は、毒性学（「生存中」）群のために研究５６日目に行われた。回復剖検から、群１（３匹の対照ラット）、群２（スケジュール１で被験物質１を投与された５匹のラット）、群３（スケジュール１で被験物質２を投与された５匹のラット）、群４（スケジュール２で被験物質１を投与された５匹のラット）および群５（スケジュール２で被験物質２を投与された５匹のラット）から眼を評価した。回復剖検において、眼における被験物質関連の変化は、網膜に限定され、ＯＮＬの萎縮、桿体および錐体突起の萎縮、ならびに顆粒を含んだマクロファージによる網膜の組織球性浸潤からなった。被験物質関連の網膜変化は、スケジュール２で被験物質１（群４）を投与された動物、およびスケジュール２で被験物質２（群５）を投与された動物のみにおいて観察された。群４における５匹の動物のうち１匹および群５における５匹の動物のうち３匹で、網膜変化が観察された。注目すべきことに、群２由来の１匹の動物は、知見が片側性であったことを考慮して曖昧な変化とみなされた、ＯＮＬの片側性最小びまん性萎縮を有した。

スケジュール２で被験物質１（群４）を投与された１匹の動物（４Ｆ−１１）において、両側性ＯＮＬの中等度びまん性中心萎縮が、唯一の観察であった。

スケジュール２で被験物質２（群５）を投与された動物において、両側性ＯＮＬの中等度びまん性中心萎縮が、ＯＮＬもしくは桿体および錐体の最小もしくは軽度組織球性浸潤、ならびに／または両側性網膜の中心部分における桿体および錐体突起の限局性中等度萎縮ありまたはなしで、３匹の動物において観察された。

スケジュール２での被験物質１（群４）の投与は、低い発生率で網膜変化をもたらした。これらの知見は反転しなかった。

スケジュール２での被験物質２（群５）の投与は、高い発生率で網膜変化をもたらした。これらの知見は反転しなかった。

（実施例４）
選択された進行型または転移性固形腫瘍悪性病変を有する参加者における、化合物１の第１相、オープンラベル、多施設、用量設定、薬物動態、安全性および耐容性研究
理論的根拠
本研究は、標準的治療法を利用できない、または参加者およびその処置担当医師の見解において標準的治療法が適切でない、または標準的治療法を拒否した、選択された進行型または転移性固形腫瘍を有する成人参加者のコホートにおける、化合物１の第１相、オープンラベル、多施設、複数用量、用量漸増、安全性、ＰＫおよびバイオマーカー研究である。参加者の連続的コホートは、２５ｍｇＱＤから開始する外来患者基盤で、漸増用量の化合物１を受けるであろう。

背景
頑強なＴ細胞依存性抗腫瘍免疫が見られる、複数の同一遺伝子腫瘍モデルを使用して、化合物１が、免疫活性化の閾値を低減させ、抗腫瘍免疫を促進することが実証された（実施例１および２）。加えて、化合物１による処置後に治癒された腫瘍を有するマウスは、同じ同一遺伝子腫瘍によるその後の再負荷に対して抵抗性であることが示され、ＡＸＬ／ＭＥＲＴＫ阻害が、長期抗腫瘍Ｔ細胞メモリーエフェクターの生成をもたらすことを実証する。したがって、化合物１によるＭＥＲＴＫおよびＡＸＬの阻害は、免疫療法に対し応答性であることが知られている固形腫瘍型において抗腫瘍免疫を増加させ、単一の薬剤活性を有する潜在力を有し、これは、ある特定の併用療法レジメンにおいて加えられた臨床利益を実証することができる。

研究設計
本ファーストインヒューマン研究の目的は、選択された進行型または転移性固形腫瘍を有する参加者における、化合物１の安全性、耐容性、ＰＫおよび予備的活性を評価することである。

参加者の連続的コホートは、２５ｍｇＱＤから開始する外来患者基盤で、漸増用量の化合物１を受けるであろう。

ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄ決定について評価可能なおよそ２７名の参加者が登録されるであろう。参加者の総数は、ＭＴＤの決定に必要とされる用量レベルの数、および各用量レベルでＤＬＴについて評価可能な参加者の数に依存するであろう。参加者がＤＬＴを経験する場合、または参加者が、ＤＬＴの非存在下で、サイクル１および２のそれぞれにおいて研究介入の計画された用量の少なくとも７５％を受け、ＤＬＴウィンドウにおいてスケジュールに入れられた安全性評価を全て完了した場合、参加者は、評価可能として分類される。用量漸増の目的のため、ＤＬＴ観察期間は、参加者毎に処置の最初の２サイクル（即ち、４２日間）を包含するであろう。

研究介入による処置は、疾患進行、参加者拒否または許容できない毒性のいずれかが起こるまで（いずれが最初に起こるとしても）続けられるであろう。

投与の初期スケジュールの１つが調査されるであろう。各サイクルは、２１日間の持続時間となり、１４日間スケジュールにおける化合物１のＱＤ投薬（１日目〜１４日目）と、それに続く７日間投薬休日（１５日目〜２１日目；即ち、２週間オン／１週間オフ）となるであろう。

提案される用量、スケジュールおよびＰＫ時点は、新しく出現した安全性およびＰＫデータに基づき、研究の間に再考および修正することができる。

本臨床研究は、用量漸増からなる。データが獲得されると、プロトコールは、用量拡大部分を含むように修正することができる。用量漸増は、選択された進行型または転移性固形腫瘍を有する参加者において、用量漸増コホートにおける単一の薬剤の化合物１のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを推定するであろう。

用量漸増において、ＢＬＲＭは、化合物１の用量とＤＬＴとの関係性のモデル化に使用されるであろう。本モデルは、ＥＷＯＣと共に、ＭＴＤの決定まで、各コホートのＤＬＴ観察期間の完了後に化合物１の用量漸増をガイドするであろう。コホートにおける全患者が、ＤＬＴ観察期間を完了した後に、スポンサーによって治験責任医師との用量漸増ミーティングがスケジュールに入れられるであろう。ＤＬＴは、安全性、ＰＫおよび他の関連するデータと共に、詳細に審査され、次のコホートの用量に関する決断が下されるであろう。最小３名の評価可能な参加者のコホートが、ＭＴＤの決定まで、化合物１の各用量レベルで処置されるであろう。ＭＴＤコホートの拡大は、ＲＰ２Ｄを決定／確認し、選択された進行型または転移性固形腫瘍を有する最小６名の参加者が、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで処置されることが予想される。

毒性は、最初の２サイクル（４２日間）のＤＬＴウィンドウ内で起こる場合のみ、ＤＬＴとみなされるであろう；しかし、後のサイクルを含む全体的な安全性およびＰＫデータが、ＲＰ２Ｄ決定のために評価されるであろう。ＭＴＤよりも低い用量がＲＰ２Ｄのために考慮中である場合、追加的な参加者をこの潜在的なＲＰ２Ｄで投薬して、安全性およびバイオマーカー／ＰＫデータが、十分な数の参加者で評価されることを確実にすることができる。

バイオマーカー研究は、研究される薬剤（複数可）のｉｎｖｉｖｏ作用機構、および抵抗性の潜在的な機構の理解を助けるために使用されるであろう。研究は、単一の薬剤としてのまたは他の化合物と組み合わせた化合物１の将来的な開発に役立つことができ、研究介入に応答し得る腫瘍サブタイプに関する情報を提供することができる。

研究設計のための科学的理論的根拠
ＡＸＬ／ＭＥＲＴＫを介して作用する化合物１は、ＩＯエンハンサーとして機能する。骨髄系および樹状細胞によるＭＥＲＴＫおよびＡＸＬの発現を介して、化合物１によるこれらの受容体の阻害は、１）Ｔ細胞プライミング（免疫原性細胞死）を増加させ、２）免疫抑制性腫瘍微小環境（Ｍ２マクロファージおよびＭＤＳＣ）を反転することにより、抗腫瘍免疫を誘導することが予想される。

免疫療法に対する公知の応答性に基づき、子宮頸部、胃、食道、ＨＣＣ、メラノーマ（粘膜性または皮膚性）、メルケル細胞、ＭＳＩ−Ｈ腫瘍、ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、ＳＣＬＣ、ＲＣＣおよび尿路上皮の腫瘍型が選択された。化合物１の公知の作用機構を考慮すると、これらの腫瘍型を有する患者は、化合物１から利益を受ける可能性が最も高い。

非臨床研究（例えば、実施例１および２）は、より短い間欠持続時間の用量投与が、イヌ、ラットおよびマウスにおけるオンターゲット網膜毒性の発生率および重症度を排除するおよび／または減少させることを実証し、抗腫瘍研究は、より短い間欠持続時間の用量投与が、同一遺伝子腫瘍モデルにおいて同等な抗腫瘍免疫を提供することを示した。よって、本ファーストインヒューマン研究における提案される投薬持続時間の化合物１（２週間オン／１週間オフの間欠スケジュール）は、最大抗腫瘍活性の潜在力を維持しつつ、眼知見の実質的に低下したリスクを提供することが意図される。

化合物１は、ｉｎｖｉｔｒｏでＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｄ６によって主に代謝されることが同定された。ＣＹＰ２Ｄ６基質の不十分なおよび大規模な代謝因子（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）を同定するためのＣＹＰ遺伝子型判定が、事後解析のために本研究において含まれるであろう。

網膜外側萎縮が、ヒトにおける計画された初期用量よりもおよそ１２〜３９倍大きいＨＥＤで化合物１の継続的毎日投薬を受けるラットにおいて起こった。同様の知見が、イヌにおいて出現したが、重症度は、ラットデータと比較して中程度であった。１週間の回復期間による間欠投薬（より短い用量投与間隔［１〜３週間］）を用いた場合、治療倍数は、２５ｍｇＱＤの出発用量における予想される曝露と比較して、３９〜７８であった。本研究における臨床考慮のため、参加者は、日中に屋外に出るときは、ＵＶ低下コーティングされたサングラスをかけて、眼を保護するように助言されるであろう。眼の試験は、定期的な間隔で行われるであろう。眼の評価は、臨床的に必要と指示されれば、処置期間中のいずれかの時点で反復されるべきである。参加者は、新たな視覚的変化を直ちに報告するように指導されるであろう。

用量漸増の判断基準
ＥＷＯＣ（過量投与制御を伴う漸増）原理によってガイドされるベイジアンロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）が、用量漸増において使用されるであろう。全検査用量レベルにおけるＤＬＴデータおよびモデルパラメーターの予め指定された事前分布を使用して、３種の投薬間隔（過少量投薬、標的投薬、過剰量投薬）に該当するＤＬＴを有する確率の事後確率が、全用量レベルのために計算されるであろう。当該用量における過剰な毒性、即ち、０．３３よりも高い毒性のリスクが、２５％未満である場合、用量は、新たに登録された参加者のみに使用することができる。

評価されるべき暫定的用量レベルを表５に収載する。表５に収載されているものを越えた用量および投薬スケジュールは、スポンサーの裁量において許可することができる。停止判断基準が満たされた場合；即ち、少なくとも１５名の参加者が処置され、少なくとも６名の参加者がＭＴＤ／ＲＰ２Ｄで処置された場合、用量漸増は停止するであろう。

用量規制毒性（ＤＬＴ）定義
参加者が、ＤＬＴを経験する場合、または参加者がさもなければ、ＤＬＴの非存在下で、サイクル１および２のそれぞれにおいて研究介入の計画された用量の少なくとも７５％を受け、ＤＬＴウィンドウにおいて全てのスケジュールされた安全性評価を受けた場合、参加者は、ＤＬＴ評価可能として分類される。参加者が、これらの判断基準を満たすことができない場合、参加者を交換することができる。用量漸増の目的のため、ＤＬＴ観察期間は、各参加者において処置の最初の２サイクル（即ち、４２日間）の間となるであろう。

現在進行中の参加者からの蓄積された安全性およびＰＫデータによる示唆がある場合、ＤＬＴ観察期間を１サイクル（２１日間）に低下させることができ、ＤＬＴ評価可能性の定義は、したがって、サイクル１のみにおける計画された用量の７５％の要求の変更により適応されるであろう。設計のこの特色を変更する意図は、参加者に、より高く、潜在的により有効な用量でより迅速に処置される機会を提供することができることである。２１日間のＤＬＴ観察期間へのこの移行後に、サイクル１を完了する前に処置を中止するまたはこの新たなＤＬＴウィンドウにおいて計画された用量の７５％未満を受ける参加者が交換されるであろう。新たなＤＬＴウィンドウへのこの潜在的な変更は、新たな用量漸増コホートの初めでのみ行われるであろう。

同様に、ＤＬＴ観察期間後に起こる、検討中の研究介入または処置に関連するとみなされる有意な有害事象（ＡＥ）は、利用できる全安全性データの文脈において審査されるであろう。当該審査は、投薬レベルまたはレジメンの再評価をもたらすことができる。

両方の状況において、スポンサーは、治験責任医師とのミーティングのスケジュールを入れ、ＤＬＴ観察期間を低下させるべきか、または遅発性毒性の場合は、登録を保留するべきか続けるべきか、または現在進行中の参加者全員のために用量低下を実行するべきかを決定するであろう。

ＡＥの重症度は、ＣＴＣＡＥバージョン５．０に従ってグレード付けされるであろう。

ＤＬＴは次の通りである：
血液学的：
・＞７日間持続する、グレード４好中球減少症；
・感染を伴う、グレード≧３好中球減少症；
・熱性好中球減少症（＞３８．３℃［１０１°Ｆ］の単一の温度または１時間を超えた≧３８℃［１００．４°Ｆ］の持続した温度を伴う、ＡＮＣ＜１０００／ｍｍ^３として定義）；
・ ≧グレード２（臨床的に有意な）出血を伴う、グレード３血小板減少症。グレード分けを利用できない出血事象について、臨床的に有意な出血は、入院または緊急医療介入を要求するものと定義される；
・グレード２の臨床的に有意な出血。グレード分けを利用できない出血事象について、臨床的に有意な出血は、入院または緊急医療介入を要求するものと定義される。
・グレード４血小板減少症。

非血液学的：
・最大限に処置されていないもの（例えば、悪心、嘔吐、下痢）または容易に処置することができるもの（例えば、電解質異常）を除く、臨床的に有意なグレード≧３毒性；
・肝臓転移または骨転移の結果としてベースライン時にグレード２肝トランスアミナーゼまたはアルカリホスファターゼレベルを有する参加者のため、肝トランスアミナーゼまたはアルカリホスファターゼレベル＞１０×ＵＬＮ；
・Ｈｙの法則の判断基準を満たす確認されたＤＩＬＩ（ＡＬＴ／ＡＳＴ＞３×ＵＬＮとビリルビン＞２×ＵＬＮ、別の説明（例えば、胆汁うっ滞）なし；
・ ≧５日間持続するグレード３疲労；
・止痢薬療法の最適な使用にもかかわらず、≧４８時間にわたるグレード３下痢、制吐療法の最適な使用にもかかわらず、≧４８時間にわたるグレード４下痢、グレード３悪心／嘔吐、またはグレード４悪心および嘔吐；
・最大限の皮膚毒性処置（現地の慣行に従う）にもかかわらず、＞１４日間連続したグレード３皮膚毒性（例えば、発疹、皮膚炎、手足皮膚反応）、またはグレード４発疹および／もしくは手足皮膚反応；
・２１日以内に不可逆的または局所的治療法に対して無応答性であると評価され、眼の評価によって確認されたグレード２眼障害、または眼の評価によって確認されたグレード≧３眼障害；
・無症候性参加者において、グレード３ＱＴｃ延長は先ず、反復検査、有資格者による再評価、および確認のための電解質異常または低酸素症等の可逆的な原因の補正を要求するであろう。いずれかの可逆的な原因の補正後に、グレード３ＱＴｃ延長が持続する場合；
・上述の判断基準に含まれない、臨床的に重要なまたは持続する毒性（例えば、≧２週間の用量遅延の原因となる毒性）も、治験責任医師およびスポンサーによる審査後にＤＬＴとみなすことができる。全ＤＬＴは、ベースラインからの臨床的に有意なシフトを表す必要がある。

次のＡＥは、ＤＬＴとして裁定されないであろう：
・臨床的続発症を伴わず、その開始の７２時間以内に補給／適切な管理により補正される、単離されたグレード３または４の検査室で見いだされた異常。

ＤＬＴ後に、研究処置から臨床利益を引き出す患者は、治験責任医師とスポンサーとの間で話し合った後でのみ、グレード≦１またはベースラインへのＡＥの回復後に、低下した用量（表７を参照）で研究を続けることができる。

最大耐用量（ＭＴＤ）定義
ＭＴＤは、標的毒性間隔からのＤＬＴの確率を有する最高用量として定義される。ＤＬＴ率の標的間隔は、（０．１６、０．３３）として定義される。

ＭＴＤを上回るとその後にみなされる用量レベルで処置中のいずれか所与の参加者のため、用量低下するための選択肢について話し合うことになる。参加者が、上述のＭＴＤ用量レベルに耐容性を示し、治療法から利益を得ている場合、上述のＭＴＤ用量レベルにおける処置の継続は、再度の同意を要求するであろう。

推奨される第２相用量定義
ＲＰ２Ｄは、第１相研究結果に基づくさらなる検討のために選ばれる用量である。ＭＴＤが、合理的な数の参加者における長期投与のために臨床的に実行可能であることを立証する場合、この用量が通常、ＲＰ２Ｄとなる。ＭＴＤによるさらなる経験は、ＭＴＤよりも低いＲＰ２Ｄ用量をもたらすことができる。漸増中かつＭＴＤに達する前に、スポンサーは、特に（ただし排他的にではなく）潜在的な将来の組合せコホートを考慮する場合、ＭＴＤよりも低い用量をＲＰ２Ｄとして選ぶことができる。この決断は、安全性、ＰＫおよび／または有効性に基づき下すことができる。

算入判断基準
参加者は、次の判断基準が全て当てはまる場合にのみ、研究算入に適格となる：
１．女性および／または男性参加者≧１６歳。
２．標準的治療法に対して抵抗性であるまたは標準的治療法を利用できない、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、ＨＣＣ、メラノーマ（粘膜性または皮膚性）、メルケル細胞癌、ＭＳＩ−Ｈ腫瘍、ＮＳＣＬＣ、ＨＮＳＣＣ、ＳＣＬＣ、ＲＣＣまたは尿路上皮癌の組織学的または細胞学的診断。
３．ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって定義される、以前に放射線照射されたことがない、測定可能なまたは測定不能な病変（複数可）を有する参加者。
４．ＥＣＯＧＰＳ０または１。
５．次のものを含む、適切な骨髄機能：
ａ．ＡＮＣ≧１，５００／ｍｍ^３または≧１．５×１０^９／Ｌ；
ｂ．血小板≧１００，０００／ｍｍ^３または≧１００×１０^９／Ｌ；≧ＨＣＣについて６０×１０^９／Ｌ
ｃ．ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（計画される投薬開始の＞１カ月前に完了した場合、輸血サポートは許可される）。
６．次のものを含む、適切な腎機能：
ａ．施設に標準的な方法を使用して計算される、推定クレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分。曖昧な場合、２４時間尿採取検査を使用して、クレアチニンクリアランスをより正確に推定することができる。
７．次のものを含む、適切な肝臓機能：
ｂ．参加者がジルベール症候群について記述していない限り、総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；ＨＣＣについて≦２．５×ＵＬＮ；
ｃ．ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ；腫瘍による肝臓合併症が存在する場合、≦５．０×ＵＬＮ；ＨＣＣについて≦５．０×ＵＬＮ；
ｄ．アルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（骨転移の場合は≦５×ＵＬＮ）。
８．ＨＣＣのみについて：
ａ．最大スコア７による、チャイルド・ピュー硬変状態ＡまたはＢ。
ｂ．処置されていない臨床的に明らかな腹水または活動性脳症および／または静脈瘤の証拠なし。制御された腹水または脳症を有する参加者は、チャイルド・ピュースコア判断基準を満たす限りにおいて適格である。制御された腹水および脳症は、チャイルド・ピュースコアを計算した場合、それぞれ２のスコアを要求する。
９．治験責任医師判断およびスポンサーとの話し合いによる安全性リスクを構成しないＡＥを除いて、ベースライン重症度またはＣＴＣＡＥグレード≦１への、いずれか以前の治療法の回復された急性効果。注記：回復すると予想されない安定した慢性状態（≦グレード２）（例えば、ニューロパチー、筋肉痛、脱毛症、以前の治療法関連の内分泌疾患）は例外であり、これらの状態を有する参加者は登録することができる。
１０．スケジュールされた来院、処置計画、検査室での検査、生活習慣の考慮および他の研究手順の全てに応じる意思がありそれが可能な参加者。
１１．中央検査室での検査のために原発性または転移性病変由来のアーカイブ腫瘍組織（ＦＦＰＥ腫瘍組織ブロックまたは１０枚の未染色スライド）を提供することができる。腫瘍組織を利用できない場合；参加者は、スポンサーによる承認により登録することができる。
１２．化合物１カプセルを嚥下することができる。
１３．ＩＣＤおよび本プロトコールに収載されている要求および制限のコンプライアンスを含む、付録１に記載されている署名されたインフォームドコンセントを提出することができる。

除外判断基準
参加者は、次の判断基準のいずれかが当てはまる場合、研究から除外される：
１．ステロイドを要求する既知の症候性脳転移を有する参加者。以前に診断された脳転移を有する参加者は、処置を完了しており、研究エントリーに先立ち放射線療法または外科手術の急性効果から回復しており、このような転移のためのコルチコステロイド処置を少なくとも４週間中止しており、３カ月間神経学的に安定している（ＭＲＩ確認を要求）場合に適格である。
２．適切に処置された基底細胞もしくは扁平上皮皮膚がんまたは上皮内癌を除いて、登録に先立つ２年以内に他のいずれかの活動性悪性病変を有する参加者。
３．研究エントリーに先立つ６週間以内の大手術。
４．研究エントリーに先立つ４週間以内の放射線療法。
５．最後の直近の抗がん処置が、抗体に基づく薬剤（複数可）（承認済または治験用）を含有していない限り、２週間または５半減期（いずれか短い方）以内の最後の抗がん処置。その後、研究介入を受ける前に４週間または５半減期（いずれか短い方）の間隔が要求される。研究登録に先立つ４週間または５半減期（いずれか短い方）以内の治験薬（複数可）が関与する他の研究への参加。
６．骨髄の＞２５％への以前の放射線照射。
７．免疫抑制性処置を要求する活動性自己免疫性疾患、または免疫抑制療法を要求する自己免疫性疾患の病歴（例えば、＞１０ｍｇ／日プレドニゾン当量による全身性治療法の要求）、または他のいずれかの免疫抑制療法の同時使用。
８．ＨＢＶ、ＨＣＶ、既知のＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連疾病を含む、活動性の制御されない細菌、真菌またはウイルス感染を有する参加者。ＨＢＶ、ＨＣＶ、既知のＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連疾病を有する参加者は、次の判断基準に関するがこれらに限定されないスポンサーの医療モニターとの話し合いの後に、ケースバイケース基盤で許容される：
ａ．参加者の全体的な免疫状態；例えば、ＨＩＶ陽性対象に関して、現在および過去のＣＤ４およびＴ細胞数、ＡＩＤＳを定義する状態（例えば、日和見感染）の病歴（あるとすれば）、ならびにＨＩＶ処置の状態；
ｂ．参加者は、中等度または強いＣＹＰ３ＡおよびＣＹＰ２Ｄ６誘導物質／阻害剤である抗ウイルス剤を受けるべきではなく、他の薬物−薬物相互作用の潜在力が考慮に入れられるであろう。
９．次のものを含む、次の眼科関連の判断基準のいずれかを満たす参加者：
ａ．活動性網膜色素上皮／光受容体障害（例えば、網膜色素変性症、錐体−桿体ジストロフィー、黄斑変性等）。
ｂ．既知の以前のまたは現在の重篤な眼科疾患、＜８日以内の白内障外科手術の病歴、重篤な眼外傷、屈折矯正外科手術（即ち、レーシック、白内障）以外の眼内または眼外科手術。
ｃ．緑内障、緑内障の病歴または遺伝性網膜もしくは視神経障害の家族歴を有する参加者。
ｄ．ＯＣＴに影響を与え得る薬物療法中（例えば、クロロキンまたは縮瞳薬）。
ｅ．いずれか一方の眼における２０／４０よりも悪い最良矯正視力。
ｆ．＋６Ｄ（球）または＋２．５Ｄ（円柱）を超えるいずれか一方の眼における屈折異常。
ｇ．弱視を有する参加者。
ｈ．外眼部の試験、生体顕微鏡検査、ＩＯＰ＞２２ｍｍＨｇ、眼底検査、眼底自発蛍光、ＯＣＴまたは視野を含む眼科的評価での、いずれか一方の眼における臨床的に有意な異常知見。不確実な知見が存在する場合、いずれかの検査を反復する。
１０．参加者の安全性または研究結果の解釈に影響を与え得る、臨床的に関連する異常を実証するベースライン１２誘導ＥＣＧ（例えば、ベースラインＱＴｃ間隔＞４７０ミリ秒、完全ＬＢＢＢ、急性もしくは発症時期不明（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅａｇｅ）心筋梗塞の徴候、活動性心筋虚血を示唆するＳＴ−Ｔ間隔変化、第２度もしくは第３度ＡＶブロック、または重篤な徐脈性不整脈もしくは頻脈性不整脈）。ベースライン無補正ＱＴ間隔が＞４７０ミリ秒である場合、この間隔は、フリデリシア方法を使用して補正された比率となるべきであり、その結果得られるＱＴｃＦは、決断および報告に使用されるべきである。ＱＴｃが、４７０ミリ秒を超える場合、またはＱＲＳが、１２０ミリ秒を超える場合、ＥＣＧは、さらに２回反復されるべきであり、３つのＱＴｃまたはＱＲＳ値の平均が、参加者の適格性の決定に使用されるべきである。コンピュータ解釈されたＥＣＧは、参加者を除外する前に、ＥＣＧを読む経験がある医師によって熟読される（ｏｖｅｒｒｅａｄ）べきである。症例は、スポンサーの医療モニターと詳細に話し合って、適格性を判断する必要がある。
１１．以前の６カ月間における次のいずれか：心筋梗塞、長いＱＴ症候群、トルサードドポアント、不整脈（持続した心室頻脈性不整脈および心室細動を含む）、重篤な伝導系異常（例えば、左前ヘミブロック）、不安定狭心症、冠／末梢動脈バイパス移植術、症候性ＣＨＦ、ニューヨーク心臓協会（ＮｅｗＹｏｒｋＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩＩもしくはＩＶ、脳血管発作、一過性脳虚血発作、症候性肺塞栓症、および／または血栓塞栓性疾患の他の臨床的有意なエピソード。ＮＣＩＣＴＣＡＥ≧グレード２の現在進行中の心臓リズム障害、任意のグレードの心房細動（無症候性孤立性心房細動の場合は≧グレード２）。参加者が、心調律デバイス／ペースメーカーを設置されており、ＱＴｃＦ＞４７０ミリ秒である場合、参加者は、適格とみなすことができる。心調律デバイス／ペースメーカーを有する参加者は、スポンサーの医療モニターと詳細に話し合って、適格性を判断する必要がある。
１２．ビタミンＫアンタゴニストまたは第Ｘａ因子阻害剤による抗凝固は許容されない。皮下ヘパリンによる抗凝固は許容される。
１３．最適な医学的治療法にもかかわらず、薬物療法によって制御することができない高血圧（即ち、＞１５０／９０ｍｍＨｇ）。
１４．研究処置または賦形剤のいずれかの構成成分に対する既知のまたは疑われる過敏症。
１５．いずれかの禁止された同時薬物療法を服用している参加者、または許可された同時薬物療法に切り替える意思がない／それが不可能な参加者。
１６．活動性炎症性胃腸疾患、慢性下痢、既知の憩室性疾患または以前の胃切除もしくは膝帯（ｌａｐｂａｎｄ）外科手術。プロトンポンプ阻害剤により処置中の胃食道逆流疾患は許容される（薬物相互作用潜在力がないと仮定）。
１７．過去６カ月間における吐血、著しい喀血またはメレナによって証明される、胃腸出血を含む活動性出血障害。
１８．研究参加のリスクを増加させ得る、または治験責任医師の判断において参加者を研究に不適切なものにする、最近の（この１年以内）または活発な自殺観念化／行為または検査室で見いだされた異常を含む、他の医学的または精神医学的状態。
１９．研究遂行に直接的に関与する、治験責任医師現場スタッフまたはＰｆｉｚｅｒ社従業員、治験責任医師によって監督されるその他の現場スタッフ、および彼らそれぞれの家族。

生活習慣の考慮
参加者は、いかなる視覚的変化も直ちに報告するように助言されるであろう。加えて、太陽光、ならびにタンニングベッド、タンニングブースおよび太陽灯等の高強度ＵＶＢ光源を含む光への参加者の曝露を最小化することにより、いかなる潜在的な眼刺激作用も限定するために、特別な注意が払われるであろう。参加者は、日中に屋外に出るときはＵＶ低下コーティングされたサングラスをかけて眼を保護することを奨励されるべきである。

避妊
治験責任医師またはその被指名人（ｄｅｓｉｇｎｅｅ）は、参加者と相談して、参加者が、避妊方法の許可されたリストから、個々の参加者とそのパートナー（複数可）に適切な避妊方法を選択したことを確認し、参加者が、その一貫したかつ正しい使用を指導されたことを確認するであろう。ある時点において、治験責任医師または被指名人は、参加者に、一貫してかつ正しく高度に有効な避妊を使用する必要を通知し、参加者のカルテに会話および参加者の確約を記述するであろう（参加者は、選択された避妊方法のうち少なくとも１種のその一貫したかつ正しい使用を確認する必要がある）。加えて、治験責任医師または被指名人は、選択された避妊方法が中止される場合、または参加者もしくはパートナーの妊娠が分かったもしくは疑われる場合に、直ちに電話するように参加者を指導するであろう。

スクリーニング失敗
スクリーニング失敗は、臨床研究の参加に同意したが、その後に研究に登録されなかった参加者として定義される。スクリーニング失敗情報の最小セットが、スクリーニング失敗参加者の透明な報告を確実にして、ＣＯＮＳＯＲＴ公開要件を満たし、規制当局からの問い合わせに応じるために要求される。最小情報は、人口動態、スクリーニング失敗詳細、適格性判断基準および任意のＳＡＥを含む。

本研究参加の判断基準を満たさない個体（スクリーニング失敗）は、治験責任医師の裁量において１回再スクリーニングすることができる、および／または個々のスクリーニング評価を必要に応じて反復することができる。特定のスクリーニング評価が反復される場合、研究介入の第１の用量に最も近い得られた結果を使用して、適格性を評価するべきである。

研究介入
研究介入は、研究プロトコールに従った研究参加者への投与が意図される、いずれかの治験用介入（複数可）、市販の製品（複数可）、プラセボ、医療デバイス（複数可）または研究手順（複数可）として定義される。

本プロトコールの目的のため、研究介入は、化合物１を指す。

化合物１は、経口投与のためのカプセルとして提供されるであろう。５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇカプセルが、別々のボトルに供給され、現地の規制要件に従ってラベルを付けられるであろう。

投与
参加者は、登録時に割り当てられた用量コホートに従って化合物１を受けるであろう。参加者は、処置中止のためのプロトコールに定義された判断基準を満たすまで、化合物１を受け続けるであろう。個々の参加者のため、研究処置の用量は、プロトコールに定義された処置修正に基づき、必要に応じて低下または中断することができる。
・化合物１投薬は、サイクル１の１日目に始まるであろう。
・サイクルは、１日目の用量から次の１日目用量までの時間として定義される。処置遅延がない場合、サイクルは、２１日間となるであろう。
・参加者は、化合物１ＱＤを１４日間（２週間）服用し、続いて１週間オフにするであろう。
・研究来院日に、およびＰＫ試料が採取される日に、化合物１は、研究会場で参加者に投与されるであろう。
・上述の研究来院以外に、参加者は、化合物１を自己投与するであろう。
・参加者は、化合物１全体を嚥下し、嚥下前にカプセルを操作しないまたはかみ砕かないように指導されるべきである。参加者は、カプセルを開けないように指導されるべきである。
・経口化合物１は、空腹時に少なくとも８−ｏｚ（２４０ｍＬ）の水によりＱＤ投与されるであろう。水以外の食物または液体は、研究を通して各用量の≧２時間前（サイクル１および２におけるＰＫ日に≧８時間前）および２時間後に消費されないであろう。化合物１は、毎日およそ同じ時間に（±２時間）朝に毎日服用されるべきである。
・参加者が、処置日を逃した場合、参加者は、「埋め合わせ」をすることなく、処方通りに次の暦日に毎日の投薬を再開するように指導される必要がある。
・参加者が、用量服用後のいずれかの時点で嘔吐した場合、参加者は、当該暦日に第２の用量を服用することなく、処方通りに次の暦日に毎日の投薬を再開するように指導される必要がある。
・参加者が、ある日に１回余分な用量を不注意に服用した場合、参加者は、化合物１の次にスケジュールされた用量を服用するべきではない。

同時治療法
参加者の福祉に必要とみなされる同時処置は、処置担当医師の裁量で与えることができる。

スクリーニング時から処置来院の終わりまでに参加者によって受けられるあらゆる同時処置、血液製品、および非薬物介入（例えば、穿刺）は、ＣＲＦに記録されるであろう。

あらゆる同時処置は、研究エントリー時およびサイクル１中にスポンサーによって承認される必要がある。

ＣＹＰ基質および阻害剤
ＣＹＰ３Ａ４／５アイソエンザイムの阻害は、化合物１曝露を増加させ、潜在的な毒性増加をもたらし得るため、公知の強いまたは中等度阻害剤の使用は、研究介入の第１の用量に先立ち、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤の１０日間または５半減期以内に許可されない（いずれか長い方）。強いＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤の例として、グレープフルーツジュースまたはグレープフルーツ／グレープフルーツ近縁の柑橘類果実（例えば、セビリアオレンジ、ザボン）、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インジナビル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ネファゾドン、ロピナビル、トロレアンドマイシン、ミベフラジルおよびコニバプタンが挙げられる。中等度ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤の例として、アプレピタント、シプロフロキサシン、コニバプタン、クリゾチニブ、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルボキサミン、イマチニブ、トフィソパムおよびベラパミルが挙げられる。

ＣＹＰ３Ａ４／５アイソエンザイムの誘導は、化合物１曝露を減少させ、潜在的な有効性減少をもたらし得るため、強いＣＹＰ３Ａ４／５誘導物質の使用は、研究介入の第１の用量に先立ち、ＣＹＰ３Ａ４／５誘導物質の２８日間または５半減期以内に許可されない（いずれか長い方）。強いＣＹＰ３Ａ４／５誘導物質の例として、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピンおよびセントジョーンズワートが挙げられる。

ＣＹＰ２Ｄ６アイソエンザイムの阻害は、化合物１曝露を増加させ、潜在的な毒性増加をもたらし得るため、公知の強いまたは中等度阻害剤の使用は、研究介入の第１の用量に先立ち、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の１０日間または５半減期以内に許可されない（いずれか長い方）。強いＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の例として、キニジン、フルオキセチン、パロキセチンおよびブプロピオンが挙げられる。中等度ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の例として、シメチジン、シナカルセト、デュロキセチン、フルボキサミンおよびミラベグロンが挙げられる。

化合物１およびＣＹＰ２Ｃ９基質の同時使用は、ＣＹＰ２Ｃ９基質の曝露を増加させ得る。狭い治療指数を有するＣＹＰ２Ｃ９基質の例として、ワルファリン、フェニトイン、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、ロシグリタゾン、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈａｘａｚｏｌｅ）、トルブタミド、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン（ｌａｓａｒｔａｎ）およびバルサルタンが挙げられる。したがって、これらのおよび他のＣＹＰ２Ｃ９基質の同時投与により注意が認められる。

化合物１およびＣＹＰ３Ａ４／５基質の同時使用は、ＣＹＰ３Ａ４／５基質の曝露を増加させ得る。狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ４／５基質の例として、アステミゾール、テルフェナジン、シサプリド、ピモジド、キニジン、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス（アルフェンタニルおよびフェンタニル、経皮パッチを除外）および麦角アルカロイド（エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン）が挙げられる。したがって、これらのＣＹＰＡ４／５基質の同時投与により注意が認められる。

ホルモン避妊薬
化合物１およびＣＹＰ３Ａ４／５基質であるホルモン避妊薬の同時使用は、ホルモン避妊薬への曝露減少をもたらし得、有効性を低下させ得る。ＣＹＰ３Ａ４／５基質であるホルモン避妊薬の例として、エチニルエストラジオールおよびプロゲスチンが挙げられる。ホルモンに基づくインプラントおよび子宮内デバイスを含む、低いユーザー依存度を有するホルモンに基づく高度に有効な避妊方法を使用する参加者のため、有効なバリア方法を使用する必要もある。

制酸薬薬物療法
化合物１の水性溶解度は、ｐＨ依存性である。したがって、制酸薬薬物療法（プロトンポンプおよびＨ２アンタゴニストを含む）は、化合物１の吸収を減少させ得る。制酸薬薬物療法の使用は禁止される。

トランスポーター基質および阻害剤
化合物１は、ｉｎｖｉｔｒｏにおけるＰ−ｇｐおよびＢＣＲＰの基質である。これらのトランスポーターの阻害剤および誘導物質は、注意して使用されるべきである。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、アミオダロン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ドロネダロン、イトラコナゾール、ラパチニブ、ロピナビル、プロパフェノン、キニジン、ラノラジン、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、チプラナビルおよびベラパミルを含む。ＢＣＲＰ阻害剤は、クルクミン、シクロスポリンＡおよびエルトロンボパグを含む。化合物１もまた、Ｐ−ｇｐの阻害剤である；したがって、感受性Ｐ−ｇｐ基質は、注意して使用されるべきである。

他の抗腫瘍／抗がんまたは実験薬物
参加者が研究処置を受けている間に、追加的な抗腫瘍処置は許可されないであろう。その上、選択ビタミンまたはハーブ系サプリメントの同時使用は許可されない。

造血成長因子
処置の最初の２サイクル（即ち、４２日間）において、コロニー刺激因子の一次予防上の使用は許可されないが、現在のＡＳＣＯガイドライン８によって指し示される通り、処置により発現した好中球減少症の処置に使用することができる。スクリーニングウィンドウ（即ち、１日目に先立つ２８日間）において、顆粒球コロニー刺激因子は、少ないＷＢＣ数を有する参加者の認定に許可されない。

貧血の支持的処置のために、治験責任医師の裁量においてエリスロポエチンを使用することができる。

止痢薬、制吐療法
第１のサイクル越えた一次予防法は、治験責任医師の裁量にある。予防的薬物および処置持続時間の選択は、公知のまたは予想される薬物−薬物相互作用がないことを仮定し、薬物が、本実施例における見出し「同時治療法」の下の薬物のリストに含まれないことを仮定した上で、スポンサー承認により治験責任医師次第である。

抗炎症性治療法
抗炎症性または麻薬性鎮痛薬使用は、公知のまたは予想される薬物−薬物相互作用がないことを仮定し、薬物が、本実施例における見出し「同時治療法」の下の薬物のリストに含まれないことを仮定した上で、必要に応じて提供され得る。
コルチコステロイド

対症的または支持的目的のための慢性全身性コルチコステロイド使用（プレドニゾン＞１０ｍｇ／日または当量）は許可されない。短期低用量コルチコステロイド（例えば、５ｍｇＱＤのプレドニゾンまたは当量を２週間）使用は、個別基盤でのおよびスポンサーとの話し合いによる対症処置として許可される。コルチコステロイドの急性投与、外用塗布、吸入噴霧、点眼または局所的注射は許容される。研究介入の保留を要求するＡＥの条件下で、ステロイド使用は、要求されるのであれば、ＡＥが回復するまで、ＡＥの処置に許容される。ステロイド用量が、低用量またはオフまで減らされたら、表７に従って許可されるのであれば、研究介入を再開することができる。

外科手術
研究中のいずれかの外科的手順に関する注意が助言される。創傷治癒低下および出血のリスクの最小化に要求される、外科手術と化合物１投与との間の時間の適切な間隔は決定されていない。外科手術の少なくとも７日前に、化合物１の停止が推奨される。手術後に、化合物１処置を再開する決断は、良好な創傷治癒および外科手術からの回復の臨床評価に基づくべきである。

用量修正
計画された用量およびスケジュールで研究介入を投与するために、あらゆる努力を為すべきである。有意な毒性の場合には、後述する通りに投薬を遅延および／または低下させることができる。複数の毒性の場合には、用量修正は、観察される最も悪い毒性に基づくべきである。参加者は、任意の有害症状を最初の発生で治験責任医師に通告するように指導されるべきである。

用量修正は、３つの仕方のうち１つで行われ得る：
・サイクル内で：適切な回復までの投薬中断、および要求されるのであれば、所与の処置サイクルにおける用量低下；
・サイクル間で：持続する毒性のため、新たなサイクルが開始する筈のときに、次のサイクル投与を遅延させることができる；
・次のサイクルにおいて：以前のサイクルにおいて経験された毒性に基づき、その後のサイクルにおいて用量低下を要求することができる。

投薬中断
研究介入に関して、表７におけるＡＥを経験する参加者は、それに応じて提示される投薬ガイドラインに従うべきである。

治験責任医師によって評価される適切な回復が起こるまで、適切な経過観察評価を行うべきである。処置を再開できる前に要求される判断基準は、用量低下セクションに記載されている。

用量は、毒性解消まで最大３週間保留することができる。いつ有害事象が解消したかに応じて、処置中断は、参加者に、この同じサイクル内のその後の計画された用量の全てを失わせ、またはさらにはその後のサイクルの開始を遅延させる可能性がある。投薬サイクル（２週間オン／１週間オフ）内の≧１週間の用量中断は、投薬再開後に、その後のサイクルの開始をもたらすであろう。

処置中断をもたらした有害事象が、＜１週間で回復する場合、当該サイクルにおける再投薬が許容される。毒性のために省略された用量は、同じサイクル内で交換されない。処置再開時における用量低下の必要は、治験責任医師とスポンサーとの間の話し合いの後にそれ以外が明確に合意されない限り、用量低下セクションにおいて定義される判断基準に基づくべきである。同じサイクルにおいて用量低下が適用される場合、参加者は、新たな薬物供給を受けるためにクリニックに戻る必要があるであろう。

＞３週間持続する処置関連毒性以外の理由による処置中断の場合には（例えば、待機的外科手術）、スポンサーと相談して処置再開が決断されるであろう。

用量低下
毒性による投薬中断またはサイクル遅延後に、化合物１用量を、処置が再開されるときに低下させることが必要とされる場合がある。

治験責任医師は、特定の臨床状況に基づくその医療判断に従って、参加者を常に管理するべきである。

反復性および耐えられないグレード２毒性を経験する参加者は、グレード≦１またはベースラインへの回復が達成されたら、次のより低い用量レベルで投薬を再開することができる。

１用量レベル、また、必要とされかつ容認できるのであれば、２用量レベル（表６）による化合物１の用量低下が、遭遇した毒性の型および重症度に応じて許容されるであろう。１０ｍｇを下回る用量（Ｄｏｅｓ）低下（用量レベル −１）は許可されない。２を超える用量低下または１０ｍｇを下回る用量低下（用量レベル −１）を要求する参加者は、治験責任医師とスポンサーとの間でそれ以外のことが合意されない限り、処置を中止され、経過観察相へと進むであろう。あらゆる用量修正／調整は、参加者のソースノート（ｓｏｕｒｃｅｎｏｔｅ）およびＣＲＦに明確に記述されなければならない。

所与の参加者のために用量を低下させたら、さらなる用量低下が要求されない限り、その後のサイクルは全て、この用量レベルで投与するべきである。参加者内用量再漸増は許容されない。

ＤＬＴを経験する参加者は、適切な回復が達成され、治験責任医師およびスポンサーの見解において、参加者が治療法から利益を得ているとされたら、次のより低い用量レベルで投薬を再開することができる（該当する場合）。

研究介入に推奨される用量修正を表７に記載する。

腫瘍応答評価
腫瘍評価は、あらゆる既知のまたは疑われる疾患部位を含むであろう。イメージングは、造影胸部、腹部および骨盤コンピュータ断層撮影またはＭＲＩスキャン；既知のまたは疑われる脳転移を有する参加者のための脳コンピュータ断層撮影またはＭＲＩスキャン；既知のまたは疑われる骨転移を有する参加者のための骨スキャンおよび／または骨Ｘ線を含むであろう。既知のコンピュータ断層撮影造影剤アレルギーを有する参加者のため、胸部の非造影コンピュータ断層撮影と造影腹部および骨盤ＭＲＩを使用することができる。ベースライン時に同定および報告された病変のそれぞれの特徴付けに使用された同じイメージング技法が、次の腫瘍評価において用いられるであろう。

抗腫瘍活性は、ベースライン時に、処置中に、疾患進行が疑われるときに随時（例えば、症候性増悪）、および処置休薬時に（以前の６週間に行われなかった場合）遂行された放射線学的腫瘍評価により評価されるであろう。

応答の評価は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１９（表８および表９）を使用して行われるであろう。

全参加者のファイルおよび放射線画像は、原資料（ｓｏｕｒｃｅ）検証および潜在的なピアレビューのために利用できなければならない。

眼科的評価
眼の試験（最良矯正視力、生体顕微鏡検査、眼内圧、眼底検査、眼底撮影、眼底自発蛍光撮影およびＯＣＴを含む）は、眼科医により、好ましくは、各時点において個々の参加者毎に同じ眼科医により行われるであろう。眼科的評価は、研究登録のための適格性判断基準において指定される通りに、スクリーニング時にパラメーターを満たさなければならない。眼科的評価は、臨床的に必要と指示されれば、処置期間中のいずれかの時点で反復されるべきである。参加者は、新たな視覚的変化を直ちに報告し、次にスケジュールされたクリニック来院まで待たないように指導されるであろう。あらゆる画像および結果は、スポンサーに利用できるようになるであろう。

眼科医に加えて、独立した中心的読者（ｃｅｎｔｒａｌｒｅａｄｅｒ）が、ＯＣＴ画像に利用されるであろう。ＯＣＴにおける指名された中心的読者から報告される異常知見は、眼科医、治験責任医師およびスポンサーによる審査に基づき合意される場合、ＡＥとして報告されるべきである。

眼科的評価のタイミングおよび程度は、新しく出現した安全性データに基づき修正することができる。

Claims

がんを処置するための方法であって、治療有効量の（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（３−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容できる塩を単独療法として、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、化合物１またはその薬学的に許容できる塩が、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って投与され、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含む、方法。
前記投薬サイクルが、２１日間サイクルである、請求項１に記載の方法。
各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が前記２１日間サイクルの１から１４日目に投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含み、前記休止期間が１５〜２１日目である、請求項２に記載の方法。
前記投薬サイクルが、２８日間サイクルである、請求項１に記載の方法。
各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１〜１４日目に投与される、投薬期間および（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１５〜２８日目である、請求項４に記載の方法。
各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１〜７日目および１５〜２１日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８〜１４および２２〜２８日目である、請求項４に記載の方法。
がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、方法。
前記投薬サイクルが、２８日間サイクルである、請求項７に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、前記休止期間が１６から２８日目である、請求項８に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から１４日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１６から２８日目である、請求項８に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から２１日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が２２から２８日目である、請求項８に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目および１５から２１日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８から１４日目および２２から２８日目である、請求項８に記載の方法。
前記ＰＤ−１阻害剤が、ニボルマブまたはそのバイオシミラーである、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
前記ニボルマブまたはそのバイオシミラーが、約３ｍｇ／ｋｇの用量でまたは約２４０ｍｇの平坦な用量として、３０分間にわたり静脈内投与される、請求項１３に記載の方法。
前記ＰＤ−１阻害剤が、ササンリマブまたはそのバイオシミラーである、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
各投薬サイクルが、２１日間サイクルである、請求項７に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８から２１日目である、請求項１６に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から１４日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１５から２１日目である、請求項１６に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目および１５から２１日目に投与され、前記ＰＤ−１阻害剤が１日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８から１４日目である、請求項１６に記載の方法。
前記ＰＤ−１阻害剤が、ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーである、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
前記ペムブロリズマブまたはそのバイオシミラーが、約２ｍｇ／ｋｇの用量でまたは約２００ｍｇの平坦な用量として、３０分間にわたり静脈内投与される、請求項２０に記載の方法。
がんを処置するための方法であって、少なくとも１回の投薬サイクルの間欠投薬スケジュールに従って、治療有効量の前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩およびＰＤ−Ｌ１阻害剤を、それを必要とする患者に、ある期間にわたり投与するステップを含み、各投薬サイクルが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含む、方法。
前記投薬サイクルが、２８日間サイクルである、請求項２２に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目に投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１６から２８日目である、請求項２３に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から１４日目に投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が１６から２８日目である、請求項２３に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から２１日目に投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が２２から２８日目である、請求項２３に記載の方法。
前記投薬サイクルのそれぞれが、（ａ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩が１から７日目および１５から２１日目に投与され、前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が１日目および１５日目に投与される、投薬期間ならびに（ｂ）前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩および前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が投与されない、休止期間を含み、休止期間が８から１４および２２から２８日目である、請求項２３に記載の方法。
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーである、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
前記アテゾリズマブまたはそのバイオシミラーが、約８４０ｍｇの用量で、３０分間または６０分間にわたり静脈内投与される、請求項２８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与が原因の眼毒性の発生率が、低下する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
眼毒性が、網膜の外顆粒層の萎縮、桿体および錐体層の変性、ならびに顆粒を含んだマクロファージによる桿体および錐体層の組織球性浸潤のうち少なくとも１種から選択される、請求項３０に記載の方法。
がんが、ＴＡＭ関連がんである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
前記がんが、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞慢性骨髄性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、肺がん、神経膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、神経膠腫、膵がん、食道がん、マントル細胞リンパ腫、メラノーマ、扁平上皮皮膚がん、前立腺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、口腔扁平上皮癌、甲状腺がん、膀胱がん、腎がん、シュワン腫、中皮腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、赤血球系白血病、結腸がん、肝臓がん、腎細胞癌、下垂体腺腫、尿路がん、腎臓がん、結腸がん、頭頸部がん、脳腫瘍および非小細胞肺がんから選択される、請求項３２に記載の方法。
ＴＡＭ関連がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、肺がん、メラノーマ、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、シュワン腫、膵がんおよび脳腫瘍からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
前記がんが、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、肝細胞癌、メラノーマ（例えば、粘膜性または皮膚性）、メルケル細胞癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ−Ｈ）腫瘍、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮癌、小細胞肺がん、腎細胞癌または尿路上皮癌から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
期間に先立ち、患者が、抗がん療法で処置されており、前記抗がん療法が、化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与を含まない、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発性腫瘍の低下、腫瘍関連の症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性もしくは続発性腫瘍の出現遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の遅れた発症、原発性もしくは続発性腫瘍の発生減少、疾患の二次的効果の遅れたもしくは減少した重症度、腫瘍成長停止および腫瘍退縮、増加した進行までの時間（ＴＴＰ）、増加した無進行生存（ＰＦＳ）、増加した全生存（ＯＳ）、または増加した応答の持続時間（ＤＯＲ）のうち１種または複数を決定することにより、期間中の処置の有効性を評価するステップをさらに含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の間欠投薬スケジュールに従って化合物１またはその薬学的に許容できる塩を投与することにより、がんを有する患者への化合物１またはその薬学的に許容できる塩の投与が原因の眼毒性を低下させるための方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容できる塩またはその薬学的に許容できる塩が、経口投与のためのカプセルまたは錠剤として製剤化されている、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
患者が、各投薬期間において、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは３００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容できる塩を毎日投薬される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
前記化合物１が、遊離塩基として投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。