CN115529816A - 使用(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺治疗癌症的方法 - Google Patents

使用(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺治疗癌症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述方法通过在一段时间内，按照间歇性给药计划，向有需要的患者单独或与PD‑1或PD‑L1抑制剂组合施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的治疗剂。

Description

使用(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基- 2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺治疗癌症的方法
相关申请之的交叉引用
本申请案要求2020年3月3日提交的美国临时申请第62/984,458号，及2021年1月4日提交的美国临时申请第63/133,501号的优先权，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及适用于治疗增生性疾病的方法，所述增生性疾病包括可用TAM激酶抑制剂和/或MET激酶抑制剂治疗的癌症。具体而言，本发明涉及通过按照间歇性给药计划单独或与PD-1或PD-L1抑制剂组合施用(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐来治疗癌症的方法。
背景技术
受体酪胺酸激酶(RTK)为细胞表面蛋白质，其将来自细胞外环境的信号传输至细胞质及细胞核以调控细胞事件，诸如存活、生长、增殖、分化、黏附及迁移。
TAM亚家族由三种RTK组成，包括TYRO3、AXL及Mer(Graham等人,2014,NatureReviews Cancer 14,769-785；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。TAM激酶的特征为细胞外配体结合结构域由两个免疫球蛋白样结构域及两个纤维结合蛋白III型结构域组成。已鉴定出TAM激酶存在两种配体：生长阻滞特异性6(GAS6)及蛋白质S(PROS1)。GAS6可结合且活化所有三种TAM激酶，而PROS1是Mer及TYRO3的配体(Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785)。
AXL(亦称为UFO、ARK、JTK11及TYRO7)是从慢性髓性白血病患者的DNA鉴定的，最初鉴定转化基因(O'Bryan等人,1991,Mol Cell Biol 11,5016-5031；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人,2008,Advances in CancerResearch100,35-83)。GAS6结合AXL且诱导AXL酪胺酸激酶随后发生自体磷酸化及活化。AXL活化若干个下游信号传导途径，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人,2014,Molecular Cancer Therapeutics 13,2141-2148；Linger等人,2008,Advances inCancer Research 100,35-83)。
MER(亦称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK及TYRO 12)是从类淋巴母细胞表达文库鉴定的，最初鉴定为磷酸化蛋白质(Graham等人,1995,Oncogene 10,2349-2359；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人,2008,Advances in CancerResearch 100,35-83)。GAS6与PROSl两者均可结合Mer且诱导Mer激酶发生磷酸化及活化(Lew等人,2014)。像AXL一样，MER活化亦传输下游信号传导途径，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK(Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。
TYRO3(亦称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初是经由基于PCR的克隆研究鉴定的(Lai等人,Neuron 6,691-70,1991；Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人,2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。配体GAS6与PROS1均可结合且活化TYRO3。尽管对在TYRO3活化下游的信号传导途径是TAM RTK中研究最少的，但PI3K-Akt与Raf-MAPK途径似乎均有涉及(Linger等人,2008,Advances in CancerResearch 100,35-83)。发现AXL、MER以及TYRO3在癌细胞中过表达。
MET家族包括间叶-上皮转化因子(c-Met)，一种表达于各种上皮细胞表面上的单跨膜酪胺酸激酶受体；其配体为肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)(Nakamura等人,Nature 342:440-443,1989)。HGF与c-Met的结合起始一系列的细胞内信号，所述细胞内信号介导胚胎发生及正常细胞的损伤愈合(Organ,Ther.Adv.Med.Oncol.3(增刊1):S7-S19,2011)。然而，在癌细胞中，与c-Met基因突变、过表达及扩增密切相关的异常HGF/c-Met轴活化促进肿瘤发展及进展，例如藉由刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC及Wnt/β-连环蛋白信号途径来促进(Zhang等人,Mol.Cancer 17:45,2018；Mizuno等人,Int.J.Mol.Sci.14:888-919,2013)。前述c-Met依赖性信号传导途径的组成型活化使得癌细胞相对于正常细胞具有竞争性生长优势并且增加转移可能性，例如藉由获得血液供应且赋予自组织解离的能力(Comoglio等人,Nat.Rev.Drug Discov 7:504-516,2008；Birchmeier等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4:915-925,2003)。
PD-L1在许多癌症中过表达且通常与预后不佳有关联(Okazaki T等人,Intern.Immun.2007 19(7):813)(Thompson RH等人,Cancer Res 2006,66(7):3381)。靶向PD-1/PD-L1途径的抗体藉由使因肿瘤微环境中PD-L1的表达而呈现无功能(衰竭)的抗肿瘤CD8 T细胞再活化来起作用。然而，此方法的功效及耐久性受到免疫系统产生肿瘤特异性T细胞(T细胞激活)的能力及存在于肿瘤内的免疫抑制骨髓细胞的限制。
仍需要用于治疗癌症患者或癌症患者的特定群体有益的疗法，包括组合疗法，以及潜在地用特定给药计划任选地改善安全性谱(profile)。
发明内容
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，向有需要的患者施用治疗有效量的(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(下文中称作“化合物1”)或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个给药周期的间歇性给药计划施用，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐的停药期(resting period)。在一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在一个实施方案中，化合物1以盐酸盐(下文中称作“化合物1HCl”)施用。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期。在一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在一个实施方案中，化合物1以化合物1HCl施用。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的停药期。在一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在一个实施方案中，化合物1以化合物1HCl施用。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，患者先前在第一给药周期之前(亦即在该“段时间”之前)已用至少一种抗癌疗法或药剂(例如本文所述的抗癌剂中的任一者)治疗。在一个实施方案中，用至少一种抗癌剂进行的先前治疗不成功(例如患者先前对至少一种其他抗癌剂中的一或多者产生抗性)。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，患者在第一给药期之前(亦即在该段时间之前)未接受另一抗癌疗法或药剂的治疗。
在一个实施方案中，本文提供一种通过根据间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法降低因向患有癌症的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐所引起的眼部毒性的方法。
在一个实施方案中，本文提供一种通过根据间歇性给药计划与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐降低因向患有癌症的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐所引起的眼部毒性的方法。
附图简单说明
图1为显示在单独或与抗PD-1抗体组合施用化合物1后的肿瘤体积的图式。
图2为包含化合物1HCl:HMPCAS-MG(25％:75％w/w)的喷雾干燥分散体的XRPD扫描。
发明详述
已发现化合物1或其药学上可接受的盐的给药计划允许施用确保治疗癌症的功效，但同时降低某些不良事件(例如眼部毒性)出现的风险的剂量。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个给药周期的间歇性给药计划施用，其中每个给药周期包含(a)期间施用化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用化合物1或其药学上可接受的盐的停药期。在一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在一个实施方案中，化合物1以化合物1-HCl施用。
化合物1的化学名称已知为(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺，且该化合物具有以下结构：
Figure BDA0003882267150000031
制备化合物1及其药学上可接受的盐的方法描述于PCT/US2019/048701中，其以WO2020/047184 A1公布于2020年3月5日，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，化合物1为游离碱形式。在一个实施方案中，化合物1呈药学上可接受的盐的形式。在一个实施方案中，化合物1为化合物1HCl。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期。在一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在一个实施方案中，化合物1以化合物1HCl施用。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的停药期。在一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在一个实施方案中，化合物1以化合物1HCl施用。
还发现使用某些间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐来治疗癌症降低可能因施用化合物1或其药学上可接受的盐所引起的眼部毒性。具体而言，发现间歇性给予化合物1或其药学上可接受的盐可消除和/或降低视网膜毒性的发生及严重程度而对抗肿瘤功效无负面影响。在一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在一个实施方案中，化合物1以化合物1HCl施用。
在一个实施方案中，本文提供一种通过根据间歇性给药计划向该患者施用化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法降低因向患有癌症的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐所引起眼部毒性的方法。在一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在一个实施方案中，化合物1以化合物1HCl施用。
在一个实施方案中，本文提供一种通过根据间歇性给药计划与PD-1抑制剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐降低因向患有癌症的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐所引起眼部毒性的方法。
在一个实施方案中，本文提供一种通过根据间歇性给药计划与PD-L1抑制剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐降低因向患有癌症的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐所引起眼部毒性的方法。
通用定义
为可以更容易理解本发明，在下文中明确地定义某些技术及科学术语。除非在本文件中其他地方明确地定义，否则本文所用的所有其他技术及科学术语均具有一般本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义。
当用于修饰数值限定的参数(例如，化合物1或其药学上可接受的盐，或PD-1抑制剂，或PD-L1抑制剂的剂量，或伴随本文所述的组合疗法的治疗时长)时，“约”是指该参数可在该参数的规定数值的以下或以上变化多达10％。举例而言，约5mg/kg的剂量可在4.5mg/kg与5.5mg/kg之间变化。当在参数清单开始处使用时，“约”是指各参数有所调整。举例而言，约0.5mg、0.75mg或1.0mg是指约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg。同样，约5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多及25％或更多是指约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多及约25％或更多。
术语“给药计划”是指施用各治疗剂的剂量及时序。
术语“间歇性给药计划”是指施用一或多种药物的重复给药周期，其中在连续一或多天(“给药期”)施用一或多种药物，之后连续一或多天停药，不施用一或多种药物(“停药期”)。周期可能为有规律的，因为每个周期中的服药日及停药日的模式为相同的，或周期可能为不规律的。
术语“给药周期”指形成一个治疗方案的天数及次序，该治疗方案包含施用(给药)日与停药日，之后再次重复该治疗方案。
如本文所用，“给药期”是指向患者单独或与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐的一或多天的时期。患者可在当天以一个单次剂量服用化合物1或其药学上可接受的盐，或可将日剂量分成较小部分，例如在早晨服用一半日剂量且在晚上服用另一半。
如本文所用，“停药期”是指当单独施用化合物1或其药学上可接受的盐时，期间不向患者施用化合物1或其药学上可接受的盐的那些天；或当给药计划包括分别施用化合物1或其药学上可接受的盐以及PD-1或PD-L1抑制剂时，期间不向患者施用化合物1或其药学上可接受的盐或PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的那些天。
短语“一段时间”是指一或多个给药周期，在此期间单独或与PD-1或PD-L1抑制剂组合用化合物1或其药学上可接受的盐治疗患者。
短语“在一段时间之前(prior to a period of time/before a period oftime)”是指(1)在根据本文所述的方法，首次单独或与PD-1或PD-L1抑制剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，完成向对象施用手术和/或放射治疗，和/或(2)首次单独或与PD-1或PD-L1抑制剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，向对象施用一或多种治疗剂(例如，单独的除化合物1或其药学上可接受的盐外的一或多种抗癌剂)。在一个实施方案中，在根据本文所述的方法，在首次单独或与PD-1或PD-L1抑制剂组合施用化合物1的或其药学上可接受的盐时，一或多种先前施用的治疗剂以亚治疗水平和/或不可检测的水平存在于对象中。
短语“药学上可接受”指示物质或组合物必须与构成调配物的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。一些实施方案涉及本文所述化合物的药学上可接受的盐。在某些情况下，药学上可接受的盐是藉由使化合物1与诸如盐酸的酸反应获得的。
“施用(administration/administering)”及“治疗(treating/treatment)”在应用于患者、个体、动物、人、实验对象、细胞、组织、器官或生物流体时是指外源性医药、治疗、诊断剂或组合物与该动物、人、对象、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞治疗涵盖使试剂接触细胞，以及使试剂接触流体，其中该流体与细胞接触。“施用”及“治疗”还指藉由试剂、诊断剂、结合化合物或藉由另一细胞对例如细胞进行体外及离体治疗。
如临床环境中所用的“治疗”意在用于获得有益或所需的临床结果。出于本发明的目的，有益或所需的临床结果包括(但不限于)以下中的一或多种：减少(或破坏)赘生性细胞或癌细胞的增殖；抑制赘生性细胞的转移；缩小或减小肿瘤尺寸；缓解疾病(例如，癌症)；减少由疾病(例如，癌症)产生的症状；提高罹患疾病(例如，癌症)的那些人的生活质量(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30评定)；降低治疗疾病(例如，癌症)所需的其他药物的剂量；延迟疾病(例如，癌症)进展；和/或延长患有疾病(例如，癌症)的患者的存活期。举例而言，治疗可为病症(诸如癌症)的一种或数种症状的减轻。在本发明的含义内，术语“治疗”也表示遏制、延迟发作(即，疾病的临床显现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。“治疗”还指相较于未接受治疗情况下的预期存活期延长的存活期，例如相较于未接受如本文所述的治疗的对象，总存活期(OS)增加，和/或相较于未接受如本文所述的治疗的对象，无进展存活期(PFS)增加。术语“治疗”还可以指患有癌症的对象的病状的改善，例如以下中的一或多种：对象中的一或多种肿瘤的尺寸的减小；对象中的一或多种肿瘤的生长速率的降低或无实质性改变；对象中转移的减少；及对象的缓解期的增加(例如相较于未接受治疗或接受不同治疗的患有类似癌症的对象中的一或多种度量值，或相较于治疗之前同一对象的一或多种度量值)。如本文所用，当涉及例如癌症的治疗时，术语“治疗”并不意欲为绝对术语。举例而言，如临床环境中所用，“癌症的治疗”及“治疗癌症”意欲包括获得有益或所需临床结果且可包括患有癌症的对象的病状的改善。有益或所需临床结果包括(但不限于)以下中的一或多者：减少(或破坏)赘生性细胞或癌细胞的增殖；抑制赘生性细胞的转移；减少对象中的转移；缩小或减小肿瘤尺寸；改变对象的一或多种肿瘤的生长速率；增加对象缓解期(例如相较于未接受治疗或接受不同治疗的患有类似癌症的对象中的一或多种度量值，或相较于治疗之前同一对象的一或多种度量值)；减少由疾病产生的症状；提高罹患疾病的患者的生活质量(例如，使用FACT-G或EORTC-QLQC30评定)；降低治疗疾病所需的其他药物的剂量；延迟疾病进展；和/或延长患有疾病的患者的存活期。“治疗”还可以指相较于未接受治疗情况下的预期存活期延长存活期，例如相较于未接受如本文所述的治疗的对象，总存活期(OS)增加，和/或相较于未接受如本文所述的治疗的对象，无进展存活期(PFS)增加。
术语“对象”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、犬、猫及兔)且最优选人。
根据本发明待治疗的“患者”包括任何温血动物，诸如(但不限于)人、猴或其他低等灵长类动物、马、狗、兔、天竺鼠或小鼠。在一个实施方案中，患者为人。在一个实施方案中，患者为儿科患者。医学技术人员能够易于鉴定罹患癌症及需要治疗的个体。
如本文使用，术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时，年龄未满16岁的患者。术语“儿科”可进一步分成多个亚群，包括：新生儿(自出生至生命第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(两岁直至12岁)；及青少年(12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日))。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,第15版Philadelphia:W.B.Saunders公司,1996；Rudolph AM等人Rudolph’s Pediatrics,第21版New York:McGraw-Hill,2002；及Avery MD,First LR.Pediatric Medicine,第2版Baltimore:Williams&Wilkins；1994。
“改善”是指与未施用治疗相比，一或多种症状减轻或改善。“改善”亦包括缩短或减少症状的持续时间。
术语“监管机构”为国家批准医药剂的医疗用途的国家机构。举例而言，监管机构的非限制性实施例为美国食品及药物管理局(FDA)。
“抗体”是能够经由至少一个位于免疫球蛋白分子的可变区的抗原识别位点特异性结合诸如碳水化合物、聚核苷酸、脂质、多肽等的目标的免疫球蛋白分子。如本文所用，该术语不仅涵盖完整的多克隆或单克隆抗体，且亦涵盖其抗原结合片段(诸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)及单域抗体(包括例如鲨鱼及骆驼抗体)，及包含抗体的融合蛋白，以及包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰的构型。抗体包括任何类别的抗体，诸如IgG、IgA或IgM(或其子类)，且该抗体不必为任何特定类别。免疫球蛋白可视其重链的恒定区的抗体氨基酸序列而归为不同类别。存在免疫球蛋白的五种主要类别：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且这些类别中的若干可进一步分为亚类(同种型(isotype))，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。对应于不同种类的免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ及μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单元结构及三维构型为熟知的。
如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”或“抗原结合部分”是指完整抗体的一或多个片段，其保留特异性结合给定抗原(例如，PD-1)的能力。抗体的抗原结合功能可由完整抗体的片段进行。涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内的结合片段的实施例包括Fab；Fab'；F(ab')2；由VH结构域及CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的VL结构域及VH结构域组成的Fv片段；单域抗体(dAb)片段(Ward等人,Nature 341:544-546,1989)及经分离的互补决定区(CDR)。
“优先结合”或“特异性结合”(在本文中可互换地使用)于目标(例如，PD-1蛋白)的抗体、抗体结合物或多肽为在本领域良好理解的术语，且测定该特异性或优先结合的方法也是本领域所熟知的。若分子与特定细胞或物质的反应或缔合比其与替代性细胞或物质更频繁、更快速，持续时间更长和/或亲和力更大，则称其展现“特异性结合”或“优先结合”。若抗体与目标的结合比与其他物质的结合具有更大亲和力、亲合力、更容易和/或具有更长持续时间，则该抗体“特异性结合”或“优先结合”于目标。举例而言，特异性或优先结合PD-1表位的抗体为：结合此表位比其结合其他PD-1表位或非PD-1表位具有更大亲和力、亲合力、更容易和/或具有更长持续时间的抗体。藉由阅读此定义亦应理解，例如特异性或优先结合第一目标的抗体(或部分或表位)可或可不特异性或优先结合第二目标。因此，“特异性结合”或“优先结合”未必需要(尽管其可包括)排他式结合。提及结合一般但不一定是指优先结合。
抗体的“可变区”是指单独或呈组合形式的抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区。如此项技术中已知，各自由三个互补决定区(CDR)连接的四个构架区(FR)组成的重链及轻链的可变区亦称为高变区。各链中的CDR由FR紧密结合在一起且与来自另一个链的CDR结合在一起，促进形成抗体的抗原结合位点。存在至少两种用于测定CDR的技术：(1)基于交叉物种序列变化性的方法(亦即Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,(第5版,1991,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health),Bethesda MD))；及(2)基于抗原-抗体复合物的结晶学研究的方法(Al-lazikani等人,1997,J.Molec.Biol.273:927-948))。如本文所用，CDR可指由任一种方法或由两种方法的组合定义的CDR。
可变结构域的“CDR”为可变区内的氨基酸残基，其根据Kabat定义、Chothia定义、Kabat与Chothia的累积、AbM、接触和/或构形定义或此项技术中熟知的任何CDR测定方法鉴定。抗体CDR可鉴定为最初由Kabat等人界定的高变区。参见例如，Kabat等人,1992,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,NIH,Washington D.C。CDR的位置亦可鉴定为最初由Chothia及其他人描述的结构环结构。参见例如，Chothia等人,Nature 342:877-883,1989。CDR鉴定的其他方法包括：“AbM定义”，其是Kabat与Chothia之间的折中方案且使用Oxford Molecular的AbM抗体模型化软件(现为
Figure BDA0003882267150000071
)导出；或基于观测到的抗原接触的CDR的“接触定义”，其阐述于MacCallum等人,J.Mol.Biol.,262:732-745,1996中。在另一方法(在本文中称为CDR的“构形定义”)中，CDR的位置可鉴定为向抗原结合贡献焓的残基。参见例如，Makabe等人,Journal ofBiological Chemistry,283:1156-1166,2008。其他CDR边界定义可能不严格遵循上述方法的一，但仍然与Kabat CDR的至少一部分重迭，尽管其根据以下预测或实验结果可能缩短或延长：特定残基或残基组或甚至全部CDR不显著影响抗原结合。如本文所用，CDR可指由此项技术中已知的任何方法，包括方法的组合所定义的CDR。本文中所用的方法可利用根据这些方法中任一者所定义的CDR。对于任何含有超过一个CDR的给定实施方案，CDR可根据Kabat定义、Chothia定义、扩展定义、AbM定义、接触定义和/或构形定义中的任一种定义。
如本文所用，“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”是指实质上均质的抗体群，即除了可能少量存在的可能天然存在的突变，构成该群的抗体分子的氨基酸序列相同。相比之下，常规(多克隆)抗体制剂通常包括在可变结构域、尤其其CDR中具有不同氨基酸序列的多种不同抗体，其通常对不同表位具有特异性。修饰语“单克隆”指示抗体的特征为由实质上均质的抗体群获得，且不应理解为需要藉由任何特定方法产生该抗体。举例而言，待根据本发明使用的单克隆抗体可藉由首先由Kohler等人(Nature(1975)256:495)描述的杂交瘤方法制成或可藉由重组DNA方法(参见例如美国专利案第4,816,567号)制成。“单克隆抗体”亦可使用例如Clackson等人(Nature 352:624-628(1991))及Marks等人(J.Mol.Biol.222:581-597(1991))中所述的技术与噬菌体抗体文库分离。亦参见Presta(J.AllergyClin.Immunol.116:731(2005))。
“嵌合抗体”是指其中一部分重链和/或轻链与来源于特定物种(例如，人)或属于特定抗体类别或子类的抗体中的相应序列一致或同源，而该(等)链的其余部分与来源于另一物种(例如，小鼠)或属于另一抗体类别或子类的抗体中的相应序列一致或同源的抗体，以及所述抗体的片段，只要其展现所需生物活性即可。
“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若人抗体产生于小鼠中、小鼠细胞中或来源于小鼠细胞的杂交瘤中，则人抗体可含有鼠类碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别是指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人(例如鼠类)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。所述抗体含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列。一般而言，人源化抗体将包含实质上全部至少一个且通常两个可变结构域，其中全部或实质上全部高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环且全部或实质上全部FR区为人免疫球蛋白序列的FR区。人源化抗体视情况亦将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常，人免疫球蛋白的恒定区的至少一部分。当有必要区分人源化抗体与亲本啮齿动物抗体时，将前缀“hum”、“hu”或“h”添加于抗体克隆名称中。啮齿动物抗体的人源化形式通常将包含亲本啮齿动物抗体的相同CDR序列，不过可包括某些氨基酸取代以提高亲和力、增加人源化抗体的稳定性或为了其他原因。
“经保守性修饰的变体”或“保守性取代”是指用其他具有类似特征(例如电荷、侧链尺寸、疏水性/亲水性、主链构形及刚性等)的氨基酸取代蛋白质中的氨基酸，使得所述变化通常可在不改变蛋白质的生物活性或其他所需特性(诸如抗原亲和力和/或特异性)的情况下进行。本领域技术人员认识到，通常，多肽的非必需区结构域中的单个氨基酸取代不会实质上改变生物活性(参见例如Watson等人,(1987)Molecular Biology of the Gene,TheBenjamin/Cummings Pub.Co.,第224页(第4版))。此外，结构上或功能上相似的氨基酸的取代不大可能破坏生物活性。例示性保守性取代阐述于下表A中。
表A.例示性保守性氨基酸取代
原始残基 保守性取代
Ala(A) Gly；Ser
Arg(R) Lys；His
Asn(N) Gln；His
Asp(D) Glu；Asn
Cys(C) Ser；Ala
Gln(Q) Asn
Glu(E) Asp；Gln
Gly(G) Ala
His(H) Asn；Gln
Ile(I) Leu；Val
Leu(L) Ile；Val
Lys(K) Arg；His
Met(M) Leu；Ile；Tyr
Phe(F) Tyr；Met；Leu
Pro(P) Ala
Ser(S) Thr
Thr(T) Ser
Trp(W) Tyr；Phe
Tyr(Y) Trp；Phe
Val(V) Ile；Leu
如本文所用，术语“PD-1抑制剂”是指特异性结合PD-1且减少PD-1与其结合伴侣中的一或多者(诸如PD-L1和/或PD-L2)的相互作用的分子。举例而言，PD-1抑制剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫黏附素、适体、融合蛋白及寡肽。在一个实施方案中，PD-1抑制剂减少由或经由在经由PD-1信号传导介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负共刺激信号，以使得功能异常T细胞的功能异常性降低。在一些实施方案中，PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。在一些实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗(pembrolizumab；
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)、帕博利珠单抗的生物类似物、纳武单抗(nivolumab；
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)、纳武单抗的生物类似物、西米普利单抗
Figure BDA0003882267150000083
皮立珠单抗(pidilizumab)或1141PDCA-170。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为选自纳武单抗、帕博利珠单抗、萨桑利单抗(sasanlimab)、纳武单抗的生物类似物、帕博利珠单抗的生物类似物及萨桑利单抗的生物类似物的抗PD-1抗体。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为纳武单抗或其生物类似物。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗或其生物类似物。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为萨桑利单抗或其生物类似物。
如本文所述的抗PD-1抗体亦可为纳武单抗的抗原结合抗体片段或其生物类似物；或帕博利珠单抗的抗原结合抗体片段或其生物类似物；或萨桑利单抗(亦称为RN888)的抗原结合抗体片段或其生物类似物。在一些实施方案中，抗PD-1抗体可为纳武单抗的生物类似物；或帕博利珠单抗的生物类似物；或萨桑利单抗的生物类似物。
下表B提供用于本发明的治疗方法、药剂及用途中的例示性PD-1抑制剂的氨基酸序列的列表。对于mAb7及mAb15，CDR加下划线。mAB7亦称为RN888或PF-6801591。mAb7(亦称为RN888)及mAb15公开于国际专利公开案第WO2016/092419号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
表B
Figure BDA0003882267150000091
Figure BDA0003882267150000101
Figure BDA0003882267150000111
Figure BDA0003882267150000121
Figure BDA0003882267150000131
抗PD-1抗体的其他实例包括CT-011(皮立珠单抗，其描述于WO 09/101611中)、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810、BGB-108及BGB-A317，或这些抗体中的任一者的生物类似物。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂可为融合蛋白(例如免疫黏附素，例如AMP-224，亦称为B7-DCIg，其描述于WO 10/027827及WO 11/066342中)。举例而言，免疫黏附素可包括与抗体恒定区(例如免疫球蛋白(例如人免疫球蛋白)序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂可为适体。作为适体的PD-1抑制剂的非限制性实施例描述于例如US 2017/0218369中。作为PD-1抑制剂的适体的其他实施例描述于Prodeus等人,Mol.Ther.Nucleic Acids 4:e237,2015；Wang等人,doi:10.1016/j.biochi.2017.09.006Biochimie。举例而言，作为适体的PD-1抑制剂可包括以下中的一者的序列：GCTACTGTACATCACGCCTCTCCCC(SEQ ID NO:40)；CTACTGTACATCACGCCTCTCCCC(SEQID NO:41)；GTACAGTTCCCGTCCCTGCACTACA(SEQ ID NO:42)或GTACAGTTCCCGTCCTGCACTACA(SEQ ID NO:43)。
如本文所用，术语“PD-L1抑制剂”是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合伴侣中的任一或多种(诸如PD-1、B7-1)的相互相用引起的信号转导。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为抑制PD-L1与其结合伴侣结合的分子。在一具体方面中，PD-L1抑制剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1结合。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合伴侣中的一或多者(诸如PD-1、B7-1)的相互相用引起的信号转导的分子。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂减少由或经由在经由PD-L1信号传导介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白质介导的负共刺激信号，以使得功能异常T细胞的非功能异常性降低。
如本文所用，抗人PD-L1抗体是指与成熟人PD-L1特异性结合的抗体。成熟人PD-L1分子由以下序列的氨基酸19至290组成：MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQ ID NO:44)。
在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗(atezolizumab；
Figure BDA0003882267150000132
)或其生物类似物；或德瓦鲁单抗(durvalumab；ImfinziTM)或其生物类似物。
“生物类似物”是指与参考抗体(例如，纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗或德瓦鲁单抗)相比，具有相同一级氨基酸序列且视情况与参考抗体(例如，不同糖型)相比，可能具有翻译后修饰(例如，糖基化和/或磷酸化)的可检测差异的抗体或抗原结合片段。
在一些实施方案中，生物类似物为具有与参考抗体(例如，纳武单抗或帕博利珠单抗)相比，具有相同一级氨基酸序列的轻链，及与参考抗体相比，具有相同一级氨基酸序列的重链的抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，生物类似物为具有包括与参考抗体(例如纳武单抗或帕博利珠单抗)相同的轻链可变结构域序列的轻链，及包括与参考抗体相同的重链可变结构域序列的重链的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，生物类似物可具有与参考抗体(例如纳武单抗或帕博利珠单抗)相比类似的糖基化模式。在其他实施方案中，生物类似物可具有与参考抗体(例如纳武单抗或帕博利珠单抗)相比不同的糖基化模式。
如本文所用，术语“癌症”是指哺乳动物中通常以不受调控的细胞生长为特征的生理病状。在本文所公开的任一种方法的一个实施方案中，癌症为TAM相关癌症。在本文所公开的任一种方法的一个实施方案中，癌症为c-Met相关癌症。
在一个实施方案中，癌症为TAM相关癌症。如本文所用，术语“TAM相关癌症”是指与一或多种TAM激酶在癌细胞或免疫细胞中的表达和/或活性相关或存在其表达和/或活性增加(例如相较于对照，例如非癌组织或细胞，或者来自未患癌症的对照对象的相应组织或者细胞)的癌症。TAM相关癌症的非限制性实施例描述于本文中。在一些实施方案中，TAM相关癌症为存在染色体易位的癌症，该染色体易位引起TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如TMEM87B的氨基酸1-55以及MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白的表达。引起TMEM87B-MERTK融合蛋白的表达的例示性染色体易位的描述提供于Shaver等人(Cancer Res.76(16):4850-4860,2016)中。引起AXL-MBIP融合蛋白的表达的例示性染色体易位的描述提供于Seo等人(Genome Res.22:2109-2119,2012)中。TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白的染色体易位或所引起的表达可使用原位杂交(例如荧光原位杂交(FISH))检测。引起TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP表达的染色体易位可藉由对由对象获得的样本(例如由对象获得的血液、血浆、尿液、脑脊髓液、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊内液、粪便、腹水或肿瘤活组织切片)进行DNA定序来检测。可用于DNA定序的例示性方法在此项技术中已知且包括例如下一代定序(NGS)、传统PCR、数字PCR及微数组分析。本领域已知可用于检测染色体易位的其他方法，所述染色体易位引起TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白的表达或TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白的表达。
受体酪胺酸激酶(RTK)为细胞表面蛋白质，其将来自细胞外环境的信号传输至细胞质及细胞核以调控细胞事件，诸如存活、生长、增殖、分化、黏附及迁移。所有RTK含有细胞外配体结合结构域及细胞质蛋白质酪胺酸激酶结构域。配体结合引起RTK二聚，从而触发细胞质激酶活化且启动下游信号转导途径。RTK可以基于其序列相似性而归入不同亚家族。
TAM受体酪胺酸激酶(TYRO3、AXL(亦称为UFO)及MER)为一类新出现的先天性免疫检查点，其参与抗肿瘤免疫的关键步骤(Akalu,T等人,Immunological Reviews 2017；276:165-177)。TAM激酶的特征为细胞外配体结合结构域由两个免疫球蛋白样结构域及两个纤维结合蛋白III型结构域组成。已鉴定出TAM激酶存在两种配体：生长阻滞特异性6(GAS6)及蛋白质S(ProS)。GAS6可结合于且活化所有三种TAM激酶，而ProS为MER及TYRO3的配体(Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785)。
TAM激酶异位表达或者过表达于多种癌症中，包含乳腺、结肠、肾脏、皮肤、肺脏、肝脏、脑、卵巢、前列腺及甲状腺的恶性疾病(Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；及Linger等人,2008,Oncogene 32,3420-3431)，且在肿瘤初发及维持方面起重要作用。当活化时，AXL及MER可以调节肿瘤细胞存活、增殖、迁移及侵入、血管生成以及肿瘤-宿主相互作用(Schoumacher,M.等人,Curr.Oncol.Rep.2017；19(3)；19)。相应地，阻断TAM信号传导可促进适应性免疫与补体T细胞检查点阻断的衔接(Akalu,T等人,ImmunologicalReviews 2017；276:165-177)。因此，TAM抑制表示一种靶向另一类致癌RTK的有吸引力的方法(Graham等人,2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；及Linger等人,2008,Oncogene 32,3420-3431)。
AXL最初鉴定为慢性髓性白血病患者DNA的转化基因(O'Bryan等人,1991,Molecular and Cellular Biology 11,5016-5031)。GAS6结合于AXL且诱导AXL酪胺酸激酶随后发生自体磷酸化及活化。AXL活化若干个下游信号传导途径，包括PI3K-AKT、RAF-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人,2014,Molecular Cancer Therapeutics 13,2141-2148；Linger等人,2008,Oncogene 32,3420-3431)。AXL蛋白质的过表达或过度活化已与多种致瘤过程的促进相关。高水平AXL表达已与不同癌症的不良预后相关，诸如多形性神经胶母细胞瘤(Hutterer,M.等人,Clin.CanerRes.2008,14,130-138)、乳腺癌(Wang,X.,CancerRes.2013,73,6516-6525)、肺癌(Niederst,M.等人,Sci.Signaling,2013,6,Re6)、骨肉瘤(Han,J.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2013,435,493-500)及急性髓性白血病(Ben-Batalla,L.等人,Blood 2013,122,2443-2452)。AXL在包括肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑素瘤及肾细胞癌的多种恶性疾病中过表达或扩增(Linger等人,2008,Oncogene32,3420-3431)，且AXL的过表达与不良预后相关(Linger等人,2008,Oncogene 32,3420-3431)。AXL活化促进癌细胞存活、增殖、血管生成、转移以及对化学疗法及靶向疗法的抗性。AXL基因表达阻断或AXL抗体可以体外抑制乳腺癌以及NSCLC癌症迁移，且阻断异种移植肿瘤模型的肿瘤生长(Li等人,2009,Oncogene 28,3442-3455)。在胰腺癌细胞中，抑制AXL使细胞增殖及存活减少(Koorstra等人,2009,Cancer Biology&Therapy 8,618-626)。在前列腺癌中，AXL抑制使细胞迁移、侵入及增殖减少(Tai等人,2008,Oncogene 27,4044-4055)。在三阴性乳腺癌中，患者通常呈现显著的临床挑战，因为其由于明显缺乏RTK活化而对多种靶向癌症疗法无反应。然而，三阴性乳腺癌患者对紫杉烷类化学疗法展现一些反应且研究已提出，抗有丝分裂药物(例如多西他赛(docetaxel))与AXL抑制剂的组合使癌细胞对抗有丝分裂药物敏感，且AXL与抗有丝分裂药物的组合在此疾病背景中可为适当的组合疗法(Wilson等人,Cancer Res.2014,74(20),5878-5890)。
TAM激酶可藉由至少三种机制导致治疗抗性：肿瘤细胞中固有的存活信号传导、对于已经致癌基因靶向药剂治疗的肿瘤而言诱导TAM激酶是一种逃避机制，及肿瘤微环境中的免疫抑制(Graham等人,Nature Reviews Cancer,2014,14,769-785)。
发现TAM激酶促进白血病细胞及实体肿瘤细胞对细胞毒性化学疗法的抗性(化学抗性)(Graham等人,Nature Reviews Cancer,2014,14,769-785)。发现异位表达MER的转基因淋巴细胞对地塞米松(dexamethasone)的抗性大于野生型淋巴细胞(Keating,A.K.等人,Oncogene,2006,25,6092-6100)，且GAS6刺激B-ALL细胞使对阿糖胞苷的抗性增加(Shiozawa,Y.等人,Neoplasia,2010,12,116-127)。在已经细胞毒性化学疗法治疗的急性髓性白血病(AML)细胞中诱导AXL，且其介导化学抗性增加(Hong,C.C.等人,Cancer Lett.,2008,268,314-324)。对化学疗法具抗性的慢性髓性白血病(CML)细胞株中的AXL水平上调，且shRNA介导阻断AXL基因表达使CML细胞及异种移植模型的化学敏感性增加(Zhao,Y.等人,Cancer Invest.2012,30,287-294)。类似地，shRNA介导阻断MER基因表达使B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)及T谱系急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)细胞对一系列化学疗法敏感(Linger,R.M.等人,Blood,2013,122,1599-1609；Brandao,L.N.等人,BloodCancer J.,2013,3,e101)。在实体肿瘤(诸如非小细胞肺癌、胰管腺癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性神经胶母细胞瘤)中，AXL或MER的过表达促进化学抗性，且shRNA介导的抑制使细胞对细胞毒性化学疗法的治疗敏感(Linger,R.N.等人,Oncogene,2013,32,3420-3431；Song,X.等人,Cancer,2011,117,734-743；Keating,A.K.等人,Mol.Cancer Ther.2010,9,1298-1307；Lay,J.D.等人,Cancer Res.2007,67,3878-3887；Zhao,Y.等人,Cancer Invest,2012,30,287-294；Macleod,K.,Cancer Res.2005,65,6789-6800；Zhu,S.等人,Proc.Natl Acad.Sci.USA,2009,106,17025-17030；Wang,Y.等人,Oncogene 2013,32,872-882)。
与化学抗性不同，TAM激酶的获得性抗性的实例当前限于AXL。AXL在伊马替尼抗性CML及胃肠基质肿瘤(GIST)细胞株以及肿瘤样本中上调(Mahadevan,D.等人,Oncogene,2007,26,3909-3919；Dufies,M.等人,Oncotarget 2011,2,874-885；Gioia,R.,等人，Blood,2011,118,2211-2221)，且siRNA介导阻断AXL基因表达使伊马替尼(imatinib)对抗性细胞株的敏感性恢复(Dufies,M.等人)。类似地，在拉帕替尼(lapatinib)抗性HER2(亦称为ERBB2)阳性乳腺癌细胞株中诱导AXL，且AXL抑制使拉帕替尼敏感性恢复(Liu,L.等人,Cancer Res.2009,69,6871-6878)。AXL已与三阴性乳腺癌(Meyer,A.S.等人,Sci.Signal2013,6,ra66)、结肠直肠癌(Brand等人,Cancer Res.2014,74:5152-5164)、头颈癌(Kiles,K.M等人,Mol.Cancer Ther.2013,12,2541-2558)细胞株及非小细胞肺癌(Zhang,Nat.Genet.2013,44(8),852-860)对表皮生长因子受体(EGFR)酪胺酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼与埃罗替尼(erlotinib))及治疗抗体(例如西妥昔单抗(cetuximab))的a获得性抗性有关。AXL亦与对靶向其他激酶的抑制剂的获得性抗性相关，其他激酶包括头颈及食道鳞状细胞癌(Elkabets等人,Cancer Cell 2015,27:533-546)中的PI3Kα抑制剂，诸如艾培昔布(alpelisib)(BYL719)、三阴性乳腺癌细胞株及黑素瘤细胞株(Miller等人,CancerDiscovery 2016,6:382-39)中的MEK抑制剂(例如，U0126(1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(邻氨基苯基巯基)丁二烯)及PD 325901(1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(邻氨基苯基巯基)丁二烯)、纤维母细胞生长因子(FGFR)(Ware,K.E.,Oncogenesis 2013,2,e39)、退行性淋巴瘤激酶(ALK)(Kim,h.R.等人,Mol.Oncol.2013,7,1093-1102)及类胰岛素生长因子1受体(IGF1R)(Huang,R.,Cancer Res.2010,70,7221-7231)，且已表明AXL抑制克服或延迟对这些抑制剂的抗性。AXL在对EGFR酪胺酸激酶抑制剂(埃罗替尼)及抗体药物(西妥昔单抗)具抗性的NSCLC细胞株及异种移植物中上调(Brad,T.M.等人,Cancer Res.2014,74,5152-5164；Zhang,Z.等人,Nature Genet.2012,44,852-860)，并且在对EGFR抑制剂埃罗替尼产生抗性之后，自患有NSCLC的患者取得的匹配肿瘤样本的20％中诱导AXL。
关于MER与AXL双重抑制剂，MER与AXL在阻止或终止固有免疫介导性发炎及自然杀手(NK)细胞反应方面的正常作用在肿瘤微环境中被破坏。MER与AXL减少NK细胞抗肿瘤活性，使得转移增加。
MER鉴定自类淋巴母细胞表达文库，最初鉴定为磷酸化蛋白质而得以(Graham等人,1995,Oncogene 10,2349-2359)。GAS6与ProS两者均可结合MER且诱导MER激酶发生磷酸化及活化(Lew等人,2014.eLife,3:e03385)。如同AXL，MER活化亦传达下游信号传导途径，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK(Linger等人,2008,Oncogene 32,3420-3431)。MER过表达于多种癌症中，包含多发性骨髓瘤、胃、前列腺、乳房、黑素瘤及横纹肌肉瘤(Linger等人,2008,Oncogene 32,3420-3431)。阻断MER基因表达在体外及在异种移植模型中抑制多发性骨髓瘤细胞生长(Waizenegger等人,2014,Leukemia,1-9)。在急性髓性白血病中，阻断MER基因表达诱导细胞凋亡，减少群落形成，且增加小鼠模型的存活(Lee-Sherick等人,2013,Oncogene 32,5359-5368)。MER抑制增加细胞凋亡，减少群落形成，增加化学敏感性，且减少NSCLC肿瘤生长(Linger等人,2013,Oncogene 32,3420-3431)。观测到阻断MER基因表达对黑素瘤(Schlegel等人,2013)及神经胶母细胞瘤(Wang等人,2013,Oncogene 32,872-882)存在类似的作用。
TYRO3最初经由PCR类选殖研究得以鉴定(Lai及Lemke,1991,Neuron 6,691-704)。配体GAS6与ProS两者均可结合于且活化Tyro3。TYRO3在癌症生长及增殖方面亦起作用。TYRO3过表达于黑素瘤细胞中，且阻断TYRO3基因表达诱导这些细胞发生细胞凋亡(Demarest等人,2013,Biochemistry 52,3102-3118)。
TAM激酶已经作为潜在的免疫肿瘤学目标出现。在癌症患者中观测到的对免疫检查点阻断的持久临床反应明显地表明免疫系统在肿瘤起始及维持方面起关键作用。癌细胞的基因突变可以提供不同抗原集合，以便免疫细胞可利用其将肿瘤细胞与其正常对应物区分开来。然而，癌细胞已演变出多种机制来躲避宿主免疫监视。实际上，人癌症的一种标志是其能够避免免疫摧毁。癌细胞可以藉由促进M2肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源抑制细胞(MDSC)及调控T细胞的形成来诱导免疫抑制性微环境。癌细胞亦可产生高水平的免疫检查点蛋白，诸如PD-L1，以诱导T细胞惰能或耗竭。现明确的是，肿瘤指派某些免疫检查点途径作为免疫抗性的主要机制(Pardoll,2012,Cancer 12,252-264)。利用抗体拮抗T细胞功能的这些负调控因子已在多种恶性疾病(包括晚期黑素瘤、非小细胞肺癌及膀胱癌)的临床试验中展示惊人的功效。虽然这些疗法已展示令人鼓舞的结果，但并非所有患者皆建立了抗肿瘤反应，表明其他免疫抑制途径亦可具有重要作用。
TAM激酶已展示可充当肿瘤环境中的免疫活化检查点。所有TAM激酶皆表达于NK细胞中，并且TAM激酶抑制NK细胞的抗肿瘤活性。LDC1267(小分子TAM激酶抑制剂)活化NK细胞，且阻断具有不同组织学的肿瘤模型的转移(Paolino等人,2014,Nature 507,508-512)。另外，MER激酶经由免疫抑制细胞介素(诸如ILIO及IL4)的分泌增加及免疫活化细胞介素(诸如IL12)的产生减少来减小肿瘤相关巨噬细胞的活性(Cook等人,2013,The Journal ofClinical Investigation 123,3231-3242)。MER抑制已展示可逆转此效应。因此，MER基因剔除小鼠对PyVmT肿瘤形成具抗性(Cook等人,2013,Journal of Clinical Investigation123,3231-3242)。基因剔除小鼠研究亦支持TAM激酶在免疫反应中的作用。TAM三基因剔除小鼠(TKO)为存活的。然而，这些小鼠显示自体免疫疾病的病征，包括脾脏及淋巴结肿大、自体抗体产生、脚掌及关节肿胀、皮肤病变及全身性红斑狼疮(Lu及Lemke,2001,Science293,306-311)。此与已批准的免疫肿瘤学目标(诸如CTLA4及PD-1)的基因剔除表型一致。CTLA-4与PD-1基因剔除小鼠均展示自体免疫疾病的病征，且这些小鼠在出生之后的几周内死亡(Chambers等人,1997,Immunity 7,885-895；及Nishimura等人,2001,Science 291,319-322)。因此，单独或与其他免疫疗法组合抑制TAM激酶可以增加免疫系统产生针对癌症的治疗有益免疫反应的能力。
在本文所公开的任一种方法的一个实施方案中，癌症为c-Met相关癌症。MET受体酪胺酸激酶(例如c-Met)控制癌细胞的生长、侵入及转移。c-Met在人癌症中藉由多种不同分子机制活化(参见例如Zhang等人,Carcinogenesis 4:345-355,2016)。举例而言，c-Met相关疾病或病状(例如c-Met相关癌症)包括：(i)改变c-Met激酶序列且增加c-Met激酶活性的突变；(ii)控制c-Met表达的调控序列或使得c-Met表达增加的c-Met表达调节因子中的突变；(iii)改变c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加的突变(例如MET基因中引起外显子14在mRNA剪接期间跳越的突变，从而引起哺乳动物细胞中的c-Met水平增加)；(iv)MET基因甲基化(参见例如Nones等人,Int.J.Cancer 135:1110-8,2014)；(v)使存在于外显子2与外显子3之间的MET内含子中的长穿插核组件(L1)甲基化(Weber等人,Oncogene 29:5775-5784,2010)；(vi)MET基因扩增；或(vii)同时表达受体与配体，引起癌细胞的自分泌刺激(Birchmeier等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4:915-925,2003)。
MET基因中改变c-Met激酶序列且增加c-Met激酶活性(例如相较于野生型c-Met激酶)的例示性突变包括(但不限于)表D中列举的那些突变。
表D.MET基因中改变c-Met激酶序列且增加c-Met激酶活性的突变的例示性列表
Figure BDA0003882267150000171
Figure BDA0003882267150000181
改变c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加(相较于野生型c-Met激酶)的示例性突变包括(但不限于)表E中所列的促进MET外显子14在mRNA剪接期间跳越的突变。经预测在mRNA剪接期间促进MET外显子14跳越的其他例示性突变包括(但不限于)Frampton等人，Cancer Discovery 5(8):850-9,2015；及Heist等人，Oncologist 21(4):481-6,2016中公开的那些突变。E3泛素-蛋白质连接酶CBL的高效募集需要外显子14所编码的c-Met蛋白质的一部分，最显著的是DpYR基序中的Y1003，该连接酶靶向MET以便泛素介导降解(Lee等人，J.Biol.Chem.269:19457-61,1994；Lee等人，Exp.Mol.Med.38:565-73,2006；Lee等人，Oncogene 33:34-43,2014)。MET外显子14在mRNA剪接时跳越使得c-Met激酶维持阅读框并且证明在HGF刺激后，c-Met蛋白质稳定性增加且信号传导延长，导致致癌潜在性增加(Peschard等人，Mol.Cell.8:995-1004,2001；Abella等人，Mol.Cell.Biol.25:9632-45,2005)。改变c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加的其他例示性突变包括(但不限于)Y1003处的氨基酸取代(例如Y1003F氨基酸取代)(Peschard等人，Mol.Cell.8:995-1004,2001)。
表E.使MET外显子14跳越的突变的例示性清单
Figure BDA0003882267150000182
Figure BDA0003882267150000191
在一些实施方案中，本文所述的方法适用于治疗肿瘤以及癌症(例如TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症)。所治疗的TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症可为原发肿瘤或转移肿瘤。在一方面，本文所述的方法用于治疗实体TAM相关肿瘤，尤其是例如黑素瘤、肺癌(包括肺腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、细支气管肺泡癌、支气管癌、非小细胞癌、小细胞癌、间皮瘤)；乳腺癌(包括腺管癌、小叶癌、发炎性乳腺癌、透明细胞癌、黏液性癌、浆膜腔乳腺癌)；结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌、大肠直肠腺癌)；肛门癌；胰腺癌(包括胰脏腺癌、胰岛细胞癌、神经内分泌肿瘤)；前列腺癌；前列腺腺癌；泌尿道癌；卵巢癌(cancer或carcinoma)(卵巢上皮癌或表面上皮基质肿瘤，包括浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤及黏液囊腺癌)；肝脏及胆管癌(包括肝细胞癌、胆管癌、血管瘤)；食道癌或癌症(包括食道腺癌及鳞状细胞癌)；口腔及口咽鳞状细胞癌；唾液腺腺样囊性癌：膀胱癌(cancer)；膀胱癌(carcinoma)；子宫癌(包括子宫内膜癌或子宫内膜腺癌、眼部、子宫浆液性乳头状癌、子宫透明细胞癌、子宫肉瘤及平滑肌肉瘤、混合苗勒氏管肿瘤(mixed Mullerian tumor))；神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、神经管胚细胞瘤及脑部的其他肿瘤；肾脏癌(包括肾癌(renalcancer)、肾细胞癌、透明细胞癌、威尔姆斯肿瘤(Wilms'tumor))；垂体腺瘤；头颈癌(包括鳞状细胞癌)；胃癌(胃癌(gastric cancer)、胃腺癌、胃肠基质肿瘤(GIST))；睪丸癌；生殖细胞肿瘤；神经内分泌肿瘤；宫颈癌；胃肠道、乳房及其他器官的类癌；印戒细胞癌；间叶细胞肿瘤，包括肉瘤(例如卡堡氏肉瘤)、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮瘤、假血管瘤样基质增生、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、发炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、皮肤(例如，鳞状细胞瘤)，包括黑素瘤、宫颈、视网膜母细胞瘤、头颈癌、胰脏、脑部、甲状腺、睪丸、肾、膀胱、软组织、肾上腺、尿道、阳茎癌、黏液肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴管肉瘤、间皮瘤、鳞状细胞癌；表皮样癌、恶性皮肤附件肿瘤、腺癌、肝癌、肝细胞癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤、胆管癌、移行细胞癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎细胞癌、退行性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、副甲状腺癌、甲状腺髓质癌、支气管类癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、恶性类癌、恶性副神经节瘤、黑素瘤、梅克尔细胞赘瘤、叶状囊肉瘤、唾液癌、胸腺癌及阴道癌。
如本文所述的方法亦可适用于治疗淋巴瘤或淋巴细胞性或骨髓细胞性增殖病症或异常(例如，TAM相关淋巴瘤或淋巴细胞性或骨髓细胞性增殖病症或异常)。举例而言，TAM相关癌症可为霍奇金氏淋巴瘤或非霍金氏淋巴瘤。举例而言，对象可罹患TAM相关的非霍奇金氏淋巴瘤，诸如(但不限于)AIDS相关淋巴瘤；退行性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；母细胞性N细胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's Lymphoma)：伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤)；慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤：皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；原发中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转型淋巴瘤；治疗相关T细胞淋巴瘤；或瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。
如本文所述的方法亦可适用于治疗TAM相关的霍奇金氏淋巴瘤，诸如(但不限于)：节状硬化症经典霍奇金氏淋巴瘤(CHL)；混合细胞性CHL；淋巴细胞耗竭型CHL；富淋巴细胞型CHL；淋巴细胞主导型霍奇金氏淋巴瘤；或节状淋巴细胞主导型HL。
在一个实施方案中，如本文所述的方法可适用于治疗罹患特定的TAM相关T细胞、B细胞或NK细胞类淋巴瘤、增生性病症或异常的患者。举例而言，患者可罹患与特定TAM相关的T细胞或NK细胞淋巴瘤，例如(但不限于)：外周T细胞淋巴瘤，例如外周T细胞淋巴瘤及未另指定的外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；退行性大细胞淋巴瘤，例如退行性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。ALK阴性退行性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或原发皮肤退行性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤，例如蕈样霉菌病、塞扎莱综合征(Sezarysyndrome)、原发皮肤退行性大细胞淋巴瘤、原发皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性病症；原发皮肤侵袭性表皮松解CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤；原发皮肤γ-δT细胞淋巴瘤；原发皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤，及淋巴瘤样丘疹病；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞性NK细胞淋巴瘤：肠病型T细胞淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤；鼻NK/T细胞淋巴瘤；治疗相关T细胞淋巴瘤；例如在实体器官或骨髓移植之后出现的淋巴瘤；T细胞前淋巴细胞白血病；T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病；NK细胞的慢性淋巴增生病症；侵袭性NK细胞白血病；幼年期全身EBV+T细胞淋巴增生疾病(与慢性活动性EBV感染相关)；牛痘样水疱病样淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关T细胞淋巴瘤；肝脾T细胞淋巴瘤；或皮下脂层炎样T细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，如本文所述的方法可以适用于治疗罹患与特定TAM相关的B细胞淋巴瘤或增殖性病症的患者，诸如(但不限于)：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(MCL)；伯基特淋巴瘤；纵隔型B细胞淋巴瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿；慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤；B细胞前淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；不可分类的脾淋巴瘤/白血病；脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；毛细胞白血病变异型；淋巴浆细胞淋巴瘤；重链疾病，例如α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病；浆细胞骨髓瘤；骨骼的孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发皮肤滤泡中心淋巴瘤；富含细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的DLBCL；老年人的埃-巴二氏病毒(EBV)+DLBCL；原发纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；腿型原发皮肤DLBCL；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆母细胞淋巴瘤；HHV8相关多中心产生的大B细胞淋巴瘤；卡斯特莱曼疾病(Castleman disease)；不可分类的B细胞淋巴瘤，其特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤中间；不可分类的B细胞淋巴瘤，其特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金氏淋巴瘤中间；节状硬化症经典霍奇金氏淋巴瘤；富淋巴细胞经典霍奇金氏淋巴瘤；混合细胞性经典霍奇金氏淋巴瘤；或淋巴细胞耗竭型经典霍奇金氏淋巴瘤。
在一个实施方案中，如本文所述的方法可适用于治疗罹患TAM相关白血病的患者。举例而言，对象可罹患淋巴细胞性或骨髓性来源的急性或慢性TAM相关白血病，诸如(但不限于)：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；慢性髓性白血病(CML)；幼年型骨髓单核球性白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性前髓细胞性白血病(AML亚型)；T细胞前淋巴细胞白血病(TPLL)；大颗粒淋巴细胞性白血病；或成人T细胞慢性白血病；大颗粒淋巴细胞性白血病(LGL)。在一个实施方案中，患者罹患急性髓性白血病，例如未分化AML(MO)；骨髓母细胞白血病(ML；伴有/不伴有最小细胞成熟)；骨髓母细胞性白血病(M2；伴有细胞成熟)；前髓细胞性白血病(M3或者M3变异型[M3V])；骨髓单核球性白血病(M4或者M4变异型，伴有嗜酸性球增多症[M4E])；单核球性白血病(M5)；红白血病(M6)；或巨核母细胞白血病(M7)。
在一个实施方案中，本文所述的化合物及方法适用于治疗患者的TAM相关癌症，其中该癌症过表达AXL、MER或TYRO3或其组合，例如相较于对照非癌变组织或对照细胞(例如来自同一或不同对象)。在一个实施方案中，癌症过表达AXL。在一个实施方案中，癌症过表达MER。在一替代实施方案中，癌症异位表达MER。在一个实施方案中，TAM相关癌症为乳腺癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、肝癌、胃癌、脑癌(包括神经胶母细胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、甲状腺恶性疾病、横纹肌肉瘤、黑素瘤、急性髓性白血病、T细胞急性淋巴白血病、B细胞急性淋巴白血病、神经鞘瘤及套细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，TAM相关癌症选自乳腺癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、肝癌、胃癌、脑癌(包括神经胶母细胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、甲状腺恶性疾病、横纹肌肉瘤及黑素瘤。
在一个实施方案中，TAM相关癌症选自白血病(包括急性髓性白血病及慢性髓性白血病、B细胞髓性白血病(B-CLL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病、红细胞白血病及T-谱系急性淋巴母细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰管腺癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性胶质母细胞瘤。
在一个实施方案中，TAM相关癌症选自慢性髓性白血病、胃肠基质肿瘤(GIST)、乳腺癌(例如HER2阳性乳腺癌及三阴性乳腺癌)、头颈癌及非小细胞肺癌。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是过表达TAM激酶的癌症，例如相较于同一患者或不同对象中的非癌变组织或细胞。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是异位表达TAM激酶的癌症。
如本文所用，术语“异位表达”是指其中基因通常不表达的细胞类型、组织类型或发育阶段中的异常基因表达。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是过表达或异位表达TYRO3蛋白质的癌症。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症在编码TYRO3的基因中具有一个或多个点突变，该一或多个点突变引起包括一个或多个氨基酸取代的TYRO3的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有染色体易位，该染色体易位引起包括TYRO3激酶结构域与融合伴侣的融合蛋白的表达。TAM相关癌症的非限制性实施例包括：AML、多发性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经鞘瘤、胰腺癌及脑癌，该TAM相关癌症过表达或异位表达TYRO3，或在TYRO3基因中具有引起具有一个或多个点突变的TYRO3或TYRO3融合蛋白表达的突变。TYRO3表达和/或活性增加的TAM相关癌症的非限制性方面列举于表G中。在一个实施方案中，本文所述的方法可适用于治疗选自表G中所列的癌症的癌症。
表G.TYRO3表达和/或活性增加的TAM相关癌症
Figure BDA0003882267150000221
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是过表达或异位表达AXL蛋白质的癌症。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症在编码AXL的基因中具有一或多个点突变，该一或多个点突变引起包括一个或多个氨基酸取代的AXL表达。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有染色体易位，该染色体易位引起包括AXL激酶结构域与融合伴侣的融合蛋白表达。TAM相关癌症的非限制性实施例包括：AML、CML、B-CLL、肺癌、神经胶母细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、红细胞白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、骨肉瘤、肾脏癌、PH+CML、非小细胞肺癌、三阴性转移性乳腺癌及HER2+乳腺癌，该TAM相关癌症过表达或异位表达AXL，或在AXL基因中具有引起具有一个或多个点突变的AXL或AXL融合蛋白表达的突变。AXL表达和/或活性增加的TAM相关癌症的非限制性方面列举于表H中。在一个实施方案中，本文所述的方法可适用于治疗选自表H中所列的癌症的癌症。
表H.AXL表达和/或活性增加的TAM相关癌症
Figure BDA0003882267150000222
Figure BDA0003882267150000231
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是过表达或异位表达MER蛋白质的癌症。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症在编码MER的基因中具有一或多个点突变，该一或多个点突变引起包括一个或多个氨基酸取代的MER表达。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有染色体易位，该染色体易位引起包括MER激酶结构域与融合伴侣的融合蛋白表达。TAM相关癌症的非限制性实施例包括：AML、ALL(B-ALL、T-ALL)、肺癌、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、垂体腺瘤、泌尿道癌、肾脏癌、肝癌、结肠癌及乳腺癌，该TAM相关癌症过表达或异位表达MER，或在MER基因中具有引起具有一个或多个点突变的MER或MER融合蛋白表达的突变。MER表达和/或活性增加的MER相关癌症的非限制性方面列举于表I中。在一个实施方案中，本文所述的方法可适用于治疗选自表I中所列的癌症的癌症。
表I.MER表达和/或活性增加的TAM相关癌症
Figure BDA0003882267150000232
在本文所公开的任一种用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，癌症为TAM相关癌症。
在本文所公开的任一种用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，癌症为TAM激酶过表达的TAM相关癌症。
在本文所公开的任一种用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，癌症为TAM激酶异位表达的TAM相关癌症。
在本文所公开的任一种用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，癌症为例如与来自患者或不同对象的非癌变组织或细胞相比，与一或多种TAM激酶的表达、水平和/或活性异常(例如，增加)相关或具有其的TAM相关癌症。
在一个实施方案中，TAM相关癌症选自由以下组成的群：胃肠基质肿瘤(GIST)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞慢性髓性白血病(B-CLL)、肺癌、神经胶母细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、胰腺癌、食道癌、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、红细胞白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、垂体腺瘤、泌尿道癌、肾脏癌、头颈癌、脑癌及非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，TAM相关癌症选自由以下组成的群：急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经鞘瘤、胰腺癌及脑癌。
在一个实施方案中，TAM相关癌症为子宫颈癌、胃癌、食道癌、肝细胞癌、黑素瘤(例如黏膜或皮肤)、梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、高度微卫星不稳定性(MSI-H)肿瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾细胞癌或尿道上皮癌。
在一个实施方案中，TAM相关癌症为AXL蛋白质过表达或异位表达的癌症。在一个实施方案中，TAM相关癌症选自由以下组成的群：胃肠基质肿瘤(GIST)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞慢性髓性白血病(B-CLL)、肺癌、神经胶母细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、食道癌、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、骨肉瘤、红细胞白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、肾脏癌、非小细胞肺癌及三阴转移性乳腺癌。
在本文所公开的任一种用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，癌症为c-Met相关癌症。在一个实施方案中，c-Met相关癌症包括(但不限于)表F中所列的癌症。在一个实施方案中，c-Met相关癌症选自表F中所列的癌症。
表F.展现增加的c-Met表达和/或活性的例示性c-Met相关癌症
Figure BDA0003882267150000241
Figure BDA0003882267150000251
Figure BDA0003882267150000261
Figure BDA0003882267150000271
Figure BDA0003882267150000281
在一些实施方案中，本文所述的方法适用于治疗表达对c-Met抑制剂(例如I型c-Met抑制剂)具有抗性(例如相比于野生型c-Met激酶至少在一定程度上)的c-Met激酶的c-Met相关癌症。引起c-Met对c-Met抑制剂(例如I型c-Met抑制剂)产生抗性的氨基酸取代的非限制性实例包括：位置1092处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的V1092I氨基酸取代或c-Met的异构体2中的V1110I氨基酸取代)；位置1094处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的H1094L氨基酸取代或c-Met的异构体2中的H1112L氨基酸取代；c-Met的异构体1中的H1094Y氨基酸取代或c-Met的异构体2中的H1112Y氨基酸取代)；位置1155处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的V1155L氨基酸取代或c-Met的异构体2中的V1173L氨基酸取代)；位置1163处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的G1163R氨基酸取代或c-Met的异构体2中的G1181R氨基酸取代)；位置1195处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的L1195F氨基酸取代或c-Met的异构体2中的L1213F氨基酸取代；c-Met的异构体1中的L1195V氨基酸取代或c-Met的异构体2中的L1213V氨基酸取代)；位置1200处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的F1200I氨基酸取代或c-Met的异构体2中的F1218I氨基酸取代)；位置1211处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的M1211L氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的M1229L氨基酸取代)；位置1228处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的D1228A氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的D1246A氨基酸取代；c-Met的异构体1中的D1228G氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的D1246G氨基酸取代；c-Met的异构体1中的D1228H氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的D1246H氨基酸取代；c-Met的异构体1中的D1228N氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的D1246N氨基酸取代；c-Met的异构体1中的D1228V氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的D1246V氨基酸取代；或者c-Met的异构体1中的D1228Y氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的D1246Y氨基酸取代)；位置1230处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的Y1230C氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的Y1248C氨基酸取代；c-Met的异构体1中的Y1230H氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的Y1248H氨基酸取代；或者c-Met的异构体1中的Y1230S氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的Y1248S氨基酸取代)；或者位置1250处的氨基酸取代(例如c-Met的异构体1中的M1250T氨基酸取代或者c-Met的异构体2中的M1268T氨基酸取代)。I型抑制剂的非限制性实施例包括克卓替尼(crizotinib)(PF-02341066)、卡普替尼(capmatinib)、NVP-BVU972、AMG 337、博兹替尼(bozitinib)、格鲁替尼(glumetinib)、萨沃替尼(savolitinib)及特泼替尼(tepotinib)。在一些实施方案中，引起c-Met对1型c-Met抑制剂产生抗性的氨基酸取代包括L1195V、F1200I、D1228H、D1228N、Y1230C、Y1230H及Y1230S。
在一些实施方案中，本文所述的方法适用于治疗存在染色体易位的c-Met相关癌症，该染色体易位产生包括c-Met激酶结构域的融合蛋白，其中该融合蛋白的c-Met活性相较于野生型c-Met激酶增加(例如Met-TPR融合蛋白(Rodrigues等人,Mol.Cell.Biol.13:6711-6722,1993))及融合蛋白/染色体易位描述于Cooper等人,Nature 311(5981):29-33,1984中。
在一个实施方案中，c-Met相关癌症选自以下的群：胃肠癌(GI)、胃癌、大肠直肠腺癌、结肠直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)、遗传性乳头状肾癌(HPRC)、乳头状肾癌、黑素瘤、胃腺癌、阑尾腺癌、十二指肠腺癌、胰脏腺癌、肺腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓质癌、尤文氏肉瘤、前列腺腺癌、头颈及子宫颈鳞状细胞癌、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤及复合嗜铬细胞瘤、卵巢浆液性癌、卵巢透明细胞癌、卵巢混合癌、腹膜浆液性癌、乳腺管腺癌、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜样腺癌、子宫恶性混合苗勒氏管肿瘤、神经胶母细胞瘤、退行性神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、促结缔组织增生小型圆形细胞肿瘤、直肠鳞状细胞癌、唾液腺癌、心脏血管肉瘤、胃肠基质肿瘤、侵袭性胸腺瘤及梭形肉瘤。
在一个实施方案中，癌症为晚期或转移性实体肿瘤。
在一个实施方案中，癌症为对免疫疗法有反应的癌症。
在一个实施方案中，癌症为对标准疗法具有抗性的癌症。
在一个实施方案中，癌症为无标准疗法可用的癌症。
在一个实施方案中，如RECIST版本1.1所定义，癌症为先前尚未经放射的可量测病变或非可量测病变。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，对象鉴定或诊断为患有TAM相关癌症(例如本文所述的TAM相关癌症中的任一种，例如具有本文所述的例示性TAM突变中的任一种)。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，对象鉴定或诊断患有c-Met相关癌症(例如本文所述的c-Met相关癌症中的任一种，例如具有本文所述的例示性c-Met突变中的任一种)。
如本文所用，术语“组合疗法”是指在一段时间期间两种不同治疗活性剂，即化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的给药计划，其中治疗活性剂以由医疗照护提供者或根据如本文所定义的监管机构规定的方式一起或分开施用。在一个实施方案中，组合疗法包含化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂的组合。在一个实施方案中，组合疗法包含化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂(其为纳武单抗或其生物类似物)的组合。在一个实施方案中，组合疗法包含化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂(其为帕博利珠单抗或其生物类似物)的组合。在一个实施方案中，组合疗法包含化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂的组合。在一个实施方案中，组合疗法包含化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂(其为萨桑利单抗或其生物类似物)的组合。
根据本文所公开的任一种方法的组合疗法可向患者施用一段时间。在一些实施方案中，该段时间出现在向患者施用不同癌症治疗/癌症治疗剂或癌症治疗/癌症治疗剂的不同组合之后。在一些实施方案中，该段时间出现在向患者施用不同癌症治疗/癌症治疗剂或癌症治疗/癌症治疗剂的不同组合之前。在一些实施方案中，施用PD-1抑制剂以及施用化合物1或其药学上可接受的盐在基本上相同的时间进行。在一些实施方案中，在给药期期间，向患者施用PD-1抑制剂在向患者施用化合物1或其药学上可接受的盐之前进行。在一些实施方案中，在给药期期间，向患者施用化合物1或其药学上可接受的盐在向患者施用PD-1抑制剂之前进行。
如本文所用，药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”或“治疗有效量”为足以实现任何一或多种有益或所需结果的量。对于预防用途，有益或所需结果包括消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重程度或延迟疾病开始，包括疾病、其并发症及在疾病发展期间所呈现的中间病理性表型的生物化学、组织学和/或行为症状。对于治疗用途，有益或所需结果包括诸如以下临床结果：降低发病率或改善不同疾病或病状(例如癌症)的一或多种症状；减少治疗疾病所需的其他药物的剂量；增强另一种药物的作用；和/或延迟疾病进展。有效剂量可以一或多种施用形式施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量为足以直接或间接实现预防性或治疗性治疗的量。如在临床情形下所理解，药物、化合物或药物组合物的有效剂量可结合另一药物、化合物或药物组合物达成。因此，在施用一或多种治疗剂的情形下可考虑“有效量”，且若结合一或多种其他药剂可达成或达成所需结果，则单一药剂可视为以有效量给予。提及癌症治疗，有效量亦可指具有如下作用的量：(1)减小肿瘤尺寸；(2)抑制(亦即在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤转移出现；(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤生长或肿瘤侵袭；和/或(4)在一定程度上缓解(或优选消除)一或多种与癌症相关的病征或症状。剂量及施用方案的治疗或药理学有效性亦可表征为引起、增强、维持或延长患有这些特定肿瘤的患者的疾病控制和/或总存活期，其可量测为疾病进展前时间延长。
“肿瘤”在应用于经诊断患有或疑似患有癌症的对象时是指任何大小的恶性或潜在恶性赘瘤或组织块状物，且包括原发肿瘤及继发赘瘤。实体肿瘤为通常不含囊肿或液体区结构域的组织的异常生长或块状物。不同类型的实体肿瘤以形成其的细胞类型而命名。实体肿瘤的实例为肉瘤、癌及淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不形成实体肿瘤(美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)，癌症术语辞典(Dictionary of CancerTerms))。
如本文所用，术语“晚期”在涉及实体肿瘤时包括局部晚期(非转移性)疾病及转移性疾病。可能或可能未用治愈意图治疗的局部晚期实体肿瘤及无法用治愈意图治疗的转移性疾病包括于如本发明中所用的“晚期实体肿瘤”的范畴内。本领域技术人员将能够认识到及诊断出患者的晚期实体肿瘤。
“肿瘤负荷”亦称为“肿瘤负载”，是指分布于体内的肿瘤材料的总量。肿瘤负荷是指体内(包括淋巴结及骨髓)癌细胞的总数或肿瘤的总尺寸。肿瘤负荷可藉由此项技术中已知的多种方法，诸如藉由在自对象移出之后例如使用测径规量测肿瘤的尺寸，或当在体内时使用成像技术，例如超音波、骨扫描、计算机断层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描来测定。
术语“肿瘤尺寸”是指可以肿瘤的长度及宽度量测的肿瘤的总尺寸。肿瘤大小可藉由此项技术中已知的多种方法，诸如藉由在自对象移出之后例如使用测径规量测肿瘤的尺寸，或当在身体内时使用成像技术，例如骨扫描、超音波、CT或MRI扫描来测定。
“个体反应”或“反应”可使用指示对个体有益处的任何指标评定，包括(但不限于)(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症进展)，包括减缓及完全遏制；(2)减小肿瘤尺寸；(3)抑制(亦即减少、减缓或完全终止)癌细胞浸润于相邻外周器官和/或组织；(4)抑制(亦即，减少、减缓或完全终止)转移；(5)在一定程度上缓解与疾病或病症(例如，癌症)相关的一或多种症状；(6)增加或延长包括总存活期及无进展存活期的存活期的时长；和/或(7)治疗后给定时间点死亡率降低。
对于使用药剂进行的治疗的患者的“有效反应”或患者的“反应性”及类似措辞是指赋予处于疾病或病症(诸如癌症)风险下或罹患疾病或病症(诸如癌症)的患者的临床或治疗益处。在一个实施方案中，该益处包括以下中的任何一或多者：延长存活期(包括总存活期和/或无进展存活期)；产生客观反应(包括完全反应或部分反应)；产生完全反应；产生持续反应；或改善癌症的病征或症状。
“客观反应”或“OR”是指可量测的反应，包括完全反应(CR)或部分反应(PR)。“客观反应率”(ORR)是指肿瘤尺寸减小预定量及最少时间段的患者的比例。一般而言，ORR是指完全反应(CR)率及部分反应(PR)率的总和。
如本文所用，“完全反应”或“CR”是指响应于治疗，所有癌症病征消失(例如，所有目标病变消失)。此并非总是指癌症已得到治愈。
如本文所用，“部分反应”或“PR”是指响应于治疗，一或多种肿瘤或病变的尺寸或体内的癌症程度减小。举例而言，在一些实施方案中，PR是指以基线SLD作为参考，目标病变的最长直径的总和(the sum of the longest diameters，SLD)减少至少30％。
“持续反应”是指在停止治疗之后，对减少肿瘤生长的持续作用。举例而言，与药剂施用阶段开始时的尺寸相比，肿瘤尺寸可为相同尺寸或更小。在一些实施方案中，持续反应的持续时间至少与治疗持续时间相同、至少为治疗持续时长的1.5倍、2倍、2.5倍或3倍长或更长。
如本文所使用，“无进展存活期”(PFS)是指治疗期间及治疗后的时长，其间所治疗的疾病(例如，癌症)未恶化。无进展存活期可包括患者经历完全反应或部分反应的时间量，以及患者经历稳定疾病的时间的量。
如本文所用，“总存活期”(OS)是指可能在特定持续时间之后存活的组中个体的百分比。
出于本发明的目的，“反应持续时间”是指自记录由于药物治疗引起的肿瘤模型生长抑制至采集类似于治疗前生长速率的恢复的生长速率的时间的时间。
“延长存活期”是指相对于未经治疗的患者(亦即，相对于不用药剂治疗的患者)，经治疗的患者的总存活期或无进展存活期增加。
术语“协同作用”或“协同的”在本文中是指组合疗法的两种治疗剂的组合的作用大于各药剂在单独施用时的作用的总和。“协同量”或“协同有效量”为两种组合伴侣的组合产生协同作用的量，如本文中所定义的“协同的”。判定两种组合伴侣之间的协同相互作用，作用的最佳范围及针对该作用的各组分的绝对剂量范围可藉由按不同w/w(重量/重量)比率范围及剂量向需要治疗的患者施用组合伴侣来确定地量测。然而，在体外模型或体内模型中观测到协同作用可预测在人及其他物种中的作用，且如本文所述，存在量测协同作用的体外模型或体内模型，且所述研究的结果亦可用于藉由应用药物动力学/药效学方法预测人及其他物种中所需的有效剂量与血浆浓度比率范围及绝对剂量以及血浆浓度。举例而言，本文中所述的癌症的此项技术中公认的体外及动物模型在此项技术中已知且描述于实例中。例示性协同作用包括(但不限于)增强治疗功效、在同等或增加的功效水平下减少剂量、减少或延迟抗药性的产生以及同时增强或同等的治疗作用及减少不合需要的副作用。
举例而言，两种治疗剂的协同比率可藉由测定本文中所述的癌症中的任一种的体外(例如癌细胞株)或体内(动物模型)模型中的协同作用来鉴定。本文所述的癌症的癌细胞株及体内动物模型的非限制性实例描述于实施例中。本领域公认的癌细胞株及体内动物模型的其他实例是本领域已知的。
在一些实施方案中，如本文所用，“协同作用”是指化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的组合产生作用，例如包括如本文所述的临床结果的有益或所需结果中的任一种，例如减缓增生性疾病(尤其癌症)或其症状的症状性进展，该协同作用大于当化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂单独施用时所观测到的作用的总和。
在一些实施方案中，本文所提供的方法可引起在用组合疗法治疗持续以下段时间后，患者的一或多种实体肿瘤的体积减小约1％至99％(例如，1％至98％、1％至95％、1％至90％、1至85％、1至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、2％至99％、2％至90％、2％至85％、2％至80％、2％至75％、2％至70％、2％至65％、2％至60％、2％至55％、2％至50％、2％至45％、2％至40％、2％至35％、2％至30％、2％至25％、2％至20％、2％至15％、2％至10％、2％至5％、4％至99％、4％至95％、4％至90％、4％至85％、4％至80％、4％至75％、4％至70％、4％至65％、4％至60％、4％至55％、4％至50％、4％至45％、4％至40％、4％至35％、4％至30％、4％至25％、4％至20％、4％至15％、4％至10％、6％至99％、6％至95％、6％至90％、6％至85％、6％至80％、6％至75％、6％至70％、6％至65％、6％至60％、6％至55％、6％至50％、6％至45％、6％至40％、6％至35％、6％至30％、6％至25％、6％至20％、6％至15％、6％至10％、8％至99％、8％至95％、8％至90％、8％至85％、8％至80％、8％至75％、8％至70％、8％至65％、8％至60％、8％至55％、8％至50％、8％至45％、8％至40％、8％至35％、8％至30％、8％至25％、8％至20％、8％至15％、10％至99％、10％至95％、10％至90％、10％至85％、10％至80％、10％至75％、10％至70％、10％至65％、10％至60％、10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至99％、15％至95％、15％至90％、15％至85％、15％至80％、15％至75％、15％至70％、15％至65％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至99％、20％至95％、20％至90％、20％至85％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至99％、25％至95％、25％至90％、25％至85％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至99％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至99％、35％至95％、35％至90％、35％至85％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至99％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至99％、45％至95％、45％至95％、45％至90％、45％至85％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至99％、50％至95％、50％至90％、50％至85％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至99％、55％至95％、55％至90％、55％至85％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、70％至99％、70％至95％、70％至90％、70％至85％、70％至80％、70％至75％、75％至99％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、75％至80％、80％至99％、80％至95％、80％至90％、80％至85％、85％至99％、85％至95％、85％至90％、90％至99％、90％至95％或95％至100％)：约1天与2年之间(例如，1天与22个月之间、1天与20个月之间、1天与18个月之间、1天与16个月之间、1天与14个月之间、1天与12个月之间、1天与10个月之间、1天与9个月之间、1天与8个月之间、1天与7个月之间、1天与6个月之间、1天与5个月之间、1天与4个月之间、1天与3个月之间、1天与2个月之间、1天与1个月之间、一周与2年之间、1周与22个月之间、1周与20个月之间、1周与18个月之间、1周与16个月之间、1周与14个月之间、1周与12个月之间、1周与10个月之间、1周与9个月之间、1周与8个月之间、1周与7个月之间、1周与6个月之间、1周与5个月之间、1周与4个月之间、1周与3个月之间、1周与2个月之间、1周与1个月之间、2周与2年之间、2周与22个月之间、2周与20个月之间、2周与18个月之间、2周与16个月之间、2周与14个月之间、2周与12个月之间、2周与10个月之间、2周与9个月之间、2周与8个月之间、2周与7个月之间、2周与6个月之间、2周与5个月之间、2周与4个月之间、2周与3个月之间、2周与2个月之间、2周与1个月之间、1个月与2年之间、1个月与22个月之间、1个月与20个月之间、1个月与18个月之间、1个月与16个月之间、1个月与14个月之间、1个月与12个月之间、1个月与10个月之间、1个月与9个月之间、1个月与8个月之间、1个月与7个月之间、1个月与6个月之间、1个月与6个月之间、1个月与5个月之间、1个月与4个月之间、1个月与3个月之间、1个月与2个月之间、2个月与2年之间、2个月与22个月之间、2个月与20个月之间、2个月与18个月之间、2个月与16个月之间、2个月与14个月之间、2个月与12个月之间、2个月与10个月之间、2个月与9个月之间、2个月与8个月之间、2个月与7个月之间、2个月与6个月之间、或2个月与5个月之间、2个月与4个月之间、3个月与2年之间、3个月与22个月之间、3个月与20个月之间、3个月与18个月之间、3个月与16个月之间、3个月与14个月之间、3个月与12个月之间、3个月与10个月之间、3个月与8个月之间、3个月与6个月之间、4个月与2年之间、4个月与22个月之间、4个月与20个月之间、4个月与18个月之间、4个月与16个月之间、4个月与14个月之间、4个月与12个月之间、4个月与10个月之间、4个月与8个月之间、4个月与6个月之间、6个月与2年之间、6个月与22个月之间、6个月与20个月之间、6个月与18个月之间、6个月与16个月之间、6个月与14个月之间、6个月与12个月之间、6个月与10个月、或6个月与8个月之间)(例如，与治疗前患者的一或多种实体肿瘤的尺寸相比)。
在一些实施方案中，本文所述的任一种方法可提供使患有癌症的患者中出现转移的风险或出现额外转移的风险降低约1％至99％(例如，1％至98％、1％至95％、1％至90％、1至85％、1至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、2％至99％、2％至90％、2％至85％、2％至80％、2％至75％、2％至70％、2％至65％、2％至60％、2％至55％、2％至50％、2％至45％、2％至40％、2％至35％、2％至30％、2％至25％、2％至20％、2％至15％、2％至10％、2％至5％、4％至99％、4％至95％、4％至90％、4％至85％、4％至80％、4％至75％、4％至70％、4％至65％、4％至60％、4％至55％、4％至50％、4％至45％、4％至40％、4％至35％、4％至30％、4％至25％、4％至20％、4％至15％、4％至10％、6％至99％、6％至95％、6％至90％、6％至85％、6％至80％、6％至75％、6％至70％、6％至65％、6％至60％、6％至55％、6％至50％、6％至45％、6％至40％、6％至35％、6％至30％、6％至25％、6％至20％、6％至15％、6％至10％、8％至99％、8％至95％、8％至90％、8％至85％、8％至80％、8％至75％、8％至70％、8％至65％、8％至60％、8％至55％、8％至50％、8％至45％、8％至40％、8％至35％、8％至30％、8％至25％、8％至20％、8％至15％、10％至99％、10％至95％、10％至90％、10％至85％、10％至80％、10％至75％、10％至70％、10％至65％、10％至60％、10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至99％、15％至95％、15％至90％、15％至85％、15％至80％、15％至75％、15％至70％、15％至65％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至99％、20％至95％、20％至90％、20％至85％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至99％、25％至95％、25％至90％、25％至85％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至99％、30％至95％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至99％、35％至95％、35％至90％、35％至85％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至99％、40％至95％、40％至90％、40％至85％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至99％、45％至95％、45％至95％、45％至90％、45％至85％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至99％、50％至95％、50％至90％、50％至85％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至99％、55％至95％、55％至90％、55％至85％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至99％、60％至95％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、70％至99％、70％至95％、70％至90％、70％至85％、70％至80％、70％至75％、75％至99％、75％至95％、75％至90％、75％至85％、75％至80％、80％至99％、80％至95％、80％至90％、80％至85％、85％至99％、85％至95％、85％至90％、90％至99％、90％至95％或95％至100％)。
短语“存活时间”是指由医疗专业人士鉴定或诊断哺乳动物的癌症(例如本文中所述的癌症中的任一种)与哺乳动物的死亡时间(由癌症引起)之间的时间长度。本文描述增加患有癌症的哺乳动物的存活时间的方法。
在一些实施方案中，本文所述的方法中的任一种可引起患者存活时间增加(例如，约1％至400％、1％至380％、1％至360％、1％至340％、1％至320％、1％至300％、1％至280％、1％至260％、1％至240％、1％至220％、1％至200％、1％至180％、1％至160％、1％至140％、1％至120％、1％至100％、1％至95％、1％至90％、1％至85％、1％至80％、1％至75％、1％至70％、1％至65％、1％至60％、1％至55％、1％至50％、1％至45％、1％至40％、1％至35％、1％至30％、1％至25％、1％至20％、1％至15％、1％至10％、1％至5％、5％至400％、5％至380％、5％至360％、5％至340％、5％至320％、5％至300％、5％至280％、5％至260％、5％至240％、5％至220％、5％至200％、5％至180％、5％至160％、5％至140％、5％至120％、5％至100％、5％至90％、5％至80％、5％至70％、5％至60％、5％至50％、5％至40％、5％至30％、5％至20％、5％至10％、10％至400％、10％至380％、10％至360％、10％至340％、10％至320％、10％至300％、10％至280％、10％至260％、10％至240％、10％至220％、10％至200％、10％至180％、10％至160％、10％至140％、10％至120％、10％至100％、10％至90％、10％至80％、10％至70％、10％至60％、10％至50％、10％至40％、10％至30％、10％至20％、20％至400％、20％至380％、20％至360％、20％至340％、20％至320％、20％至300％、20％至280％、20％至260％、20％至240％、20％至220％、20％至200％、20％至180％、20％至160％、20％至140％、20％至120％、20％至100％、20％至90％、20％至80％、20％至70％、20％至60％、20％至50％、20％至40％、20％至30％、30％至400％、30％至380％、30％至360％、30％至340％、30％至320％、30％至300％、30％至280％、30％至260％、30％至240％、30％至220％、30％至200％、30％至180％、30％至160％、30％至140％、30％至120％、30％至100％、30％至90％、30％至80％、30％至70％、30％至60％、30％至50％、30％至40％、40％至400％、40％至380％、40％至360％、40％至340％、40％至320％、40％至300％、40％至280％、40％至260％、40％至240％、40％至220％、40％至200％、40％至180％、40％至160％、40％至140％、40％至120％、40％至100％、40％至90％、40％至80％、40％至70％、40％至60％、40％至50％、50％至400％、50％至380％、50％至360％、50％至340％、50％至320％、50％至300％、50％至280％、50％至260％、50％至240％、50％至220％、50％至200％、50％至180％、50％至160％、50％至140％、50％至140％、50％至120％、50％至100％、50％至90％、50％至80％、50％至70％、50％至60％、60％至400％、60％至380％、60％至360％、60％至340％、60％至320％、60％至300％、60％至280％、60％至260％、60％至240％、60％至220％、60％至200％、60％至180％、60％至160％、60％至140％、60％至120％、60％至100％、60％至90％、60％至80％、60％至70％、70％至400％、70％至380％、70％至360％、70％至340％、70％至320％、70％至300％、70％至280％、70％至260％、70％至240％、70％至220％、70％至200％、70％至180％、70％至160％、70％至140％、70％至120％、70％至100％、70％至90％、70％至80％、80％至400％、80％至380％、80％至360％、80％至340％、80％至320％、80％至300％、80％至280％、80％至260％、80％至240％、80％至220％、80％至200％、80％至180％、80％至160％、80％至140％、80％至120％、80％至100％、80％至90％、90％至400％、90％至380％、90％至360％、90％至340％、90％至320％、90％至300％、90％至280％、90％至260％、90％至240％、90％至220％、90％至200％、90％至180％、90％至160％、90％至140％、90％至120％、90％至100％、100％至400％、100％至380％、100％至360％、100％至340％、100％至320％、100％至300％、100％至280％、100％至260％、100％至240％、100％至220％、100％至200％、100％至180％、100％至160％、100％至140％、100％至120％、120％至400％、120％至380％、120％至360％、120％至340％、120％至320％、120％至300％、120％至280％、120％至260％、120％至240％、120％至220％、120％至200％、120％至180％、120％至160％、120％至140％、140％至400％、140％至380％、140％至360％、140％至340％、140％至320％、140％至300％、140％至280％、140％至260％、140％至240％、140％至220％、140％至200％、140％至180％、140％至160％、160％至400％、160％至380％、160％至360％、160％至340％、160％至320％、160％至300％、160％至280％、160％至260％、160％至240％、160％至220％、160％至200％、160％至180％、180％至400％、180％至380％、180％至360％、180％至340％、180％至320％、180％至300％、180％至280％、180％至260％、180％至240％、180％至220％、180％至200％、200％至400％、200％至380％、200％至360％、200％至340％、200％至320％、200％至300％、200％至280％、200％至260％、200％至240％、200％至220％、220％至400％、220％至380％、220％至360％、220％至340％、220％至320％、220％至300％、220％至280％、220％至260％、220％至240％、240％至400％、240％至380％、240％至360％、240％至340％、240％至320％、240％至300％、240％至280％、240％至260％、260％至400％、260％至380％、260％至360％、260％至340％、260％至320％、260％至300％、260％至280％、280％至400％、280％至380％、280％至360％、280％至340％、280％至320％、280％至300％、300％至400％、300％至380％、300％至360％、300％至340％或300％至320％)(例如与患有类似癌症且施用不同治疗或未接受治疗的患者相比)。
如本文所用，术语“细胞介素”通常是指由一个细胞群体释放的蛋白质，其作用于作为细胞间介体的另一细胞或对产生蛋白质的细胞具有自分泌作用。所述细胞介素的实例包括淋巴介质；单核球激素；介白素(“IL”)，诸如IL-1、IL-la、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-17A-F、IL-18至IL-29(诸如IL-23)、IL-31，包括
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rIL-2；肿瘤坏死因子，诸如TNF-a或TNF-β、TGF-l-3；及其他多肽因子，包括白血病抑制因子(“LIF”)，睫状神经营养因子(“CNTF”)、CNTF样细胞介素(“CLC”)、心营养素(“CT”)及kit配体(“L”)。
如本文所用，术语“趋化因子”是指能够选择性诱导白血球的趋化及活化的可溶因子(例如细胞介素)。其亦引起血管生成、发炎、伤口愈合及肿瘤形成过程。实例趋化因子包括IL-8，一种鼠类角质细胞化学引诱剂(KC)的人同源物。
方法、用途及药剂
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个给药周期的间歇性给药计划施用，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐的停药期。在一个实施方案中，给药周期为21天。在一个实施方案中，给药周期为28天。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中该化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个21天给药周期的间歇性给药计划施用，其中每个给药周期包含(a)在第1-14天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐的停药期，其中该停药期为第15-21天。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中该化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个28天给药周期的间歇性给药计划施用，其中每个给药周期包含(a)在第1-14天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐的停药期，其中该停药期为第15-28天。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中该化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个28天给药周期的间歇性给药计划施用，其中每个给药周期包含(a)在第1-7天与第15-21天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐的停药期，其中该停药期为第8-14天与第22-28天。
在用于按照间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法的本文所公开的任一种方法的一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐经口施用。
在用于按照间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法的本文所公开的任一种方法的一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐一日一次(QD)施用。在用于按照间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐的本文所公开的任一种方法的一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的单次剂量被分成两个子剂量，且化合物1或其药学上可接受的盐一日两次(BID)施用。在其中剂量被分为第一及第二剂量的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量的一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的第二剂量在与化合物1或其药学上可接受的盐的第一剂量大致相同的时间施用。在其中剂量被分为第一及第二剂量的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量的一个实施方案中，第二剂量的化合物1或其药学上可接受的盐在化合物1或其药学上可接受的盐的第一剂量之后约12小时施用。
在用于按照间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法的本文所公开的任一种方法的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐调配为用于经口施用的胶囊或片剂。在一些实施方案中，胶囊或片剂包含25mg、50mg、100mg、200mg或300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，胶囊或片剂包含25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在用于按照间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐作为单一疗法的本文所公开的任一种方法的一些实施方案中，在各给药期期间，患者每日给予25mg、50mg、100mg、200mg或300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。化合物1或其药学上可接受的盐可以25mg、50mg、100mg、200mg或300mg的单次剂量或以可在大致相同时间或以定时间隔(例如，以相隔12小时施用的两个子剂量)施用的分次剂量施用。
在用于按照间歇性给药计划与PD-1或PD-L1抑制剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐的本文所公开的任一种方法中的一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐调配为片剂或胶囊。在一些实施方案中，胶囊或片剂包含25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在用于按照间歇性给药计划与PD-1或PD-L1抑制剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐的本文所公开的任一种方法中的一些实施方案中，在各给药期期间，患者每日给予25mg、50mg、100mg、200mg或300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。化合物1或其药学上可接受的盐可以25mg、50mg、100mg、200mg或300mg的单次剂量或以可在大致相同时间或以定时间隔(例如，以相隔12小时施用的两个子剂量)施用的分次剂量施用。
在一个实施方案中，本文提供一种治疗增生性疾病(包括癌症)的方法，其包含在一段时间期间，向有需要的患者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的组合疗法，其中按照间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐，且其中以联合治疗有效量(例如，以协同有效量)施用化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。本发明的此组合疗法的个别组分可在在给药期期间的不同时间且以任何次序分开施用。
如本文所用，术语“联合治疗有效量”是指当本文所述的组合的治疗剂以使其显示相互作用(例如联合治疗作用，例如协同作用)的时间间隔同时或分开(例如以按时间顺序错开的方式，例如特定顺序方式)给予患者时。可尤其藉由根据血液含量测定，及显示组合组分至少在某些时间间隔期间存在于待治疗的人的血液中来确定情况是否如此。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期。在一个实施方案中，给药周期为28天。在一个实施方案中，给药周期为21天。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期为28天周期且包含(a)在第1天至第7天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第16天至第28天。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为纳武单抗或其生物类似物。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为萨桑利单抗或其生物类似物。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期为28天周期且包含(a)在第1天至第14天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第16天至第28天。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为纳武单抗或其生物类似物。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为萨桑利单抗或其生物类似物。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期为28天周期且包含(a)在第1天至第21天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第22天至第28天。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为纳武单抗或其生物类似物。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为萨桑利单抗或其生物类似物。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期为28天周期且包含(a)在第1天至第7天及第15天至第21天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第8天至第14天及第22天至第28天。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为纳武单抗或其生物类似物。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为萨桑利单抗或其生物类似物。
在本文所公开的治疗癌症的实施方案中的任一个中，其包含在一段时间内，根据间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及呈纳武单抗的PD-1抑制剂，历时30分钟以约3mg/kg的剂量或以约240mg的固定剂量静脉内施用纳武单抗。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期为21天周期且包含(a)在第1天至第7天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天施用该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第8天至第21天。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗或其生物类似物。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为萨桑利单抗或其生物类似物。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期为21天周期且包含(a)在第1天至第14天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天施用该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第15天至第21天。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为帕博利珠单抗或其生物类似物。在一个实施方案中，PD-1抑制剂为萨桑利单抗或其生物类似物。
在本文所公开的治疗癌症的实施方案中的任一者中，其包含在一段时间内，根据间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及呈帕博利珠单抗的PD-1抑制剂，历时30分钟以约2mg/kg的剂量或以约200mg的固定剂量静脉内施用帕博利珠单抗。
在本文所公开的治疗癌症的实施方案中的任一个中，其包含在一段时间内，根据间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，化合物1或其药学上可接受的盐调配为用于经口施用的胶囊或片剂。在一些实施方案中，胶囊或片剂包含25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在所述实施方案中的一些中，化合物1或其药学上可接受的盐在该给药期期间一日一次施用。在所述实施方案中的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的单次剂量被分成两个子剂量且化合物1或其药学上可接受的盐一天两次(BID)施用。在其中剂量被分为第一及第二剂量的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量的一个实施方案中，第二剂量的化合物1或其药学上可接受的盐在化合物1或其药学上可接受的盐的第一剂量之后约12小时施用。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的停药期。在一个实施方案中，给药周期为28天周期。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，其中每个给药周期为28天周期且包含(a)在第1天至第7天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐，且在第1天与第15天施用该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的停药期，其中该停药期为第16天至第28天。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗或其生物类似物。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，其中每个给药周期为28天周期且包含(a)在第1天至第14天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐，且在第1天与第15天施用该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的停药期，其中该停药期为第16天至第28天。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗或其生物类似物。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，其中每个给药周期为28天周期且包含(a)在第1天至第21天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐，且在第1天与第15天施用该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的停药期，其中该停药期为第22天至第28天。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗或其生物类似物。
在一个实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法，其包含在一段时间内，根据至少一个给药周期的间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，其中每个给药周期为28天周期且包含(a)在第1天至第7天及第15天至第21天期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂的停药期，其中该停药期为第8天至第14天及第22天至第28天。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂为阿特珠单抗或其生物类似物。
在本文所公开的治疗癌症的实施方案中的任一个中，其包含在一段时间内，根据间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及呈阿特珠单抗的PD-L1抑制剂，历时30或60分钟以约840mg的剂量静脉内施用阿特珠单抗。
在本文所公开的治疗癌症的实施方案中的任一者中，其包含在一段时间内，根据间歇性给药计划向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，化合物1或其药学上可接受的盐调配为用于经口施用的胶囊或片剂。在一些实施方案中，胶囊或片剂包含25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在所述实施方案中的一些中，化合物1或其药学上可接受的盐在该给药期期间一日一次施用。在所述实施方案中的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐的单次剂量被分成两个子剂量且化合物1或其药学上可接受的盐一天两次(BID)施用。在其中剂量被分为第一及第二剂量的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量的一个实施方案中，第二剂量的化合物1或其药学上可接受的盐在化合物1或其药学上可接受的盐的第一剂量之后约12小时施用。
在如本文所述的组合疗法任一给药计划的一个实施方案中，在给药期期间施用PD-1或PD-L1抑制剂时的日子里，在施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐之后至少30分钟施用PD-1或PD-L1抑制剂。如本文所用，短语“之后至少30分钟”是指在给药期期间，PD-1抑制剂在给药期期间施用化合物1的或其药学上可接受的盐之后至少5分钟、或至少10分钟、或至少15分钟、或至少20分钟、或至少25分钟、或至少30分钟、或至少35分钟、或至少40分钟、或至少45分钟、或至少50分钟、或至少55分钟、或至少60分钟、或至少65分钟、或至少70分钟、或至少75分钟、或至少80分钟、或至少85分钟、或至少90分钟施用。
在如本文所述的组合疗法任一给药计划的一个实施方案中，在给药期期间施用PD-1或PD-L1抑制剂时的日子里，施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐之前至少30分钟施用PD-1或PD-L1抑制剂。如本文所用，短语“之前至少30分钟”是指在给药期期间，PD-1或PD-L1抑制剂在给药期期间施用化合物1的或其药学上可接受的盐的剂量之前至少5分钟、或至少10分钟、或至少15分钟、或至少20分钟、或至少25分钟、或至少30分钟、或至少35分钟、或至少40分钟、或至少45分钟、或至少50分钟、或至少55分钟、或至少60分钟、或至少65分钟、或至少70分钟、或至少75分钟、或至少80分钟、或至少85分钟、或至少90分钟施用。
在一个实施方案中，在给药期期间递增化合物1或其药学上可接受的盐的剂量直至达到最大耐受剂量，且在给药期期间以固定剂量施用PD-1抑制剂。替代地，化合物1或其药学上可接受的盐可在给药期期间以固定剂量施用，且可在给药期期间递增PD-1抑制剂的剂量直至达到最大耐受剂量。
在本文所述的任何组合疗法的一个实施方案中，可进一步包含在给药期期间在施用PD-1或PD-L1抑制剂之前施用一或多种前驱用药。在一个实施方案中，一或多种前驱用药在给药期期间不早于施用化合物1或其药学上可接受的盐之后1小时施用。在一个实施方案中，一或多种前驱用药在给药期期间在施用PD-1或PD-L1抑制剂之前30-60分钟施用。在一个实施方案中，在给药期期间在施用PD-1或PD-L1抑制剂之前30分钟施用一或多种前驱用药。在一个实施方案中，一或多种前驱用药选自H1拮抗剂(例如抗组织胺，诸如苯海拉明(diphenhydramine))及乙酰胺苯酚中的一或多种。
在本文所公开的给药周期的任一个的一个实施方案中，完成至少2个给药周期。在本文所公开的给药周期的任一个的一个实施方案中，完成至少5个给药周期。在本文所公开的给药周期的任一个的一个实施方案中，完成至少10个给药周期。在本文所公开的给药周期的任一个的一个实施方案中，完成至少20个给药周期。
在一些实施方案中，本文提供化合物1或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中该药剂根据至少一个给药周期的间歇性给药计划施用作为单一疗法，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐的停药期。
在一些实施方案中，本文提供化合物1或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中该药剂根据至少一个给药周期的间歇性给药计划与PD-1抑制剂组合使用，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期。
在一些实施方案中，本文提供化合物1或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途，其中该药剂根据至少一个给药周期的间歇性给药计划与PD-L1抑制剂组合使用，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的停药期。
在一些实施方案中，本文提供一种包含化合物1或其药学上可接受的盐用于治疗癌症的试剂盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个给药周期的间歇性给药计划施用作为单一疗法，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐的停药期。
在一些实施方案中，本文提供一种包含化合物1或其药学上可接受的盐以供用于治疗癌症的试剂盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个给药周期的间歇性给药计划待用于与PD-1抑制剂组合，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-1抑制剂的停药期。
在一些实施方案中，本文提供一种包含化合物1或其药学上可接受的盐以供用于治疗癌症的试剂盒，其中化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个给药周期的间歇性给药计划待用于与PD-L1抑制剂组合，其中每个给药周期包含(a)期间施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用该化合物1或其药学上可接受的盐及该PD-L1抑制剂的停药期。
在一些实施方案中，对象在该段时间之前(即在该第一给药周期之前)预先用至少一种抗癌剂或疗法治疗。该至少一种预先用抗癌剂或疗法的实施例包括除化合物1或其药学上可接受的盐外的激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，在该段时间之前向患者施用的至少一种抗癌剂或疗法不成功(例如如医师所判定，治疗不成功)。在一些实施方案中，患者患有对至少一种抗癌剂具有抗性的癌症。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种抗癌剂选自化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂(例如I型c-Met激酶抑制剂)、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂、MAP激酶途径抑制剂。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种抗癌剂可包括激酶抑制剂，且患者先前对激酶抑制剂产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种抗癌剂包括选自以下的激酶抑制剂：克卓替尼、卡普替尼、NVP-BVU972、AMG 337、博兹替尼、格鲁替尼、萨沃替尼、特泼替尼、弗雷替尼(foretinib)、博兹替尼、1-(6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-c]嗒
Figure BDA0003882267150000411
-3-基)-N3-[7(S)-(1-吡咯啶基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(BGB324)、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-侧氧基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(BMS-777607)、阿姆替尼(amuvatinib)、BMS-796302、卡博替尼(cabozantinib)、格莱替尼(glesatinib)(MGCD265)、2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基-3-侧氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(NPS-1034)、N-[4-[(6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(LDC1267)、吉列替尼(gilteritinib)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌
Figure BDA0003882267150000421
-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、度波替尼(dubermatinib)(TP-0903)、反-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌
Figure BDA0003882267150000422
-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]环己醇(UNC2025)、3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-侧氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑啶-2,4-二酮盐酸盐(S49076)、舒尼替尼(sunitinib)、12A11、Mab173、YW327.6S2、D9、E8、默莱替尼(merestinib)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌
Figure BDA0003882267150000423
-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)及N-[4-[(6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐。在本文所公开的任一种方法的一个实施方案中，向患者施用该激酶抑制剂以治疗癌症且该癌症变得对该至少一种抗癌剂具有抗性。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括地塞米松，且患者先前对地塞米松产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括阿糖胞苷，且患者先前对阿糖胞苷产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括伊马替尼，且患者先前对伊马替尼产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包含拉帕替尼，且患者先前对拉帕替尼产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括西妥昔单抗，且患者先前对西妥昔单抗产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括埃罗替尼，且患者先前对埃罗替尼产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括艾培昔布，且患者先前对艾培昔布产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括顺铂，且患者先前对顺铂产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括舒尼替尼，且患者先前对舒尼替尼产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括二甲双胍，且患者先前对二甲双胍产生抗性。
在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括抗PD1抗体，且患者先前对抗PD1抗体产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括多西他赛，且患者先前对多西他赛产生抗性。在本文所述的任一种方法的一些实施方案中，至少一种其他抗癌剂包括EGFR抑制剂，且患者先前对EGFR抑制剂产生抗性。
在本文所公开的任一种方法的一个实施方案中，在该段时间之前向患者施用的一或多种治疗剂是或包括化学疗法。在一个实施方案中，在该段时间之前向患者施用的一或多种治疗剂是或包括基于铂的化学疗法。在一个实施方案中，在该段时间之前向患者施用的一或多种治疗剂是或包括含氟嘧啶的化学疗法。在一个实施方案中，在该段时间之前向患者施用的一或多种治疗剂是或包括FOLFIRINOX(一种醛叶酸(甲酰四氢叶酸)、氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康(irinotecan)及奥沙利铂(oxaliplatin)的化学疗法方案)。在一个实施方案中，在该段时间之前向患者施用的一或多种治疗剂是或包括FOLFOXIRI(一种伊立替康及奥沙利铂外加5-氟尿嘧啶的化学疗法方案)。在一个实施方案中，癌症在用基于铂的化学疗法治疗后有进展。
在一个实施方案中，患者在该段时间之前已施用手术。手术的非限制性实例包括例如开放手术或微创手术。手术可包括例如移除整个肿瘤、消除肿瘤肿块，或移除引起对象疼痛或压力的肿瘤。对患有癌症的对象进行开放手术及微创手术的方法在此项技术中是已知的。
在一个实施方案中，患者在该段时间之前已接受放射线疗法。辐射疗法的非限制性实施例包括体外辐射射束疗法(例如，使用千伏X射线或兆伏X射线的外射束疗法)或体内放射疗法。体内放射疗法(亦称为近距放射疗法(brachytherapy))可包括例如使用低剂量体内放射疗法或高剂量体内放射疗法。低剂量体内放射疗法包括例如将小放射性丸粒(亦称为放射性粒籽)插入对象的癌组织中或其附近。高剂量体内放射疗法包括例如将薄管(例如导管)或植入物插入对象中的癌组织中或其附近，及使用放射机将高剂量辐射递送至薄管或植入物。在患有癌症的对象上进行放射疗法的方法为此项技术中已知的。
化合物1或其药学上可接受的盐可在施用之前调配。调配物将优选经调整适合特定施用模式。化合物1或其药学上可接受的盐可与本领域已知的药学上可接受的载剂一起调配且以本领域已知的各种剂型施用。在制备本发明的药物组合物时，化合物1或其药学上可接受的盐将通常与药学上可接受的载剂混合或藉由载剂稀释或封于载剂内。所述载剂包括(但不限于)固体稀释剂或填充剂、赋形剂、无菌水性介质及各种无毒有机溶剂。单位剂型或药物组合物包括片剂、胶囊(诸如明胶胶囊)、丸剂、散剂、颗粒、水性及非水性口服溶液及悬浮液、锭剂、糖衣锭、硬糖、喷雾、乳膏、油膏、栓剂、冻胶、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、可注射溶液、酏剂、糖浆及封装于适于细分为各个剂量的容器中的胃肠外溶液。
在本文所公开的任一种所述方法的一个实施方案中，化合物1以游离碱施用。在本文所公开的任一种所述方法的一个实施方案中，化合物1以化合物1HCl施用。在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以胶囊施用。在一个实施方案中，化合物1的胶囊调配物包含约5mg至约50mg(例如，5mg至约45mg、约5mg至约40mg、约5mg至约35mg、约5mg至约30mg、约5mg至约25mg、约5mg至约20mg、约5mg至约18mg、约5mg至约16mg、约5mg至约14mg、约5mg至约12mg、约5mg至约10mg、约5mg至约8mg、约10mg至约50mg、约10mg至约45mg、约10mg至约40mg、约10mg至约35mg、约10mg至约30mg、约10mg至约25mg、约10mg至约20mg、约10mg至约18mg、约10mg至约16mg、约10mg至约14mg、约10mg至约12mg、约12mg至约50mg、约12mg至约45mg、约12mg至约45mg、约12mg至约40mg、约12mg至约35mg、约12mg至约30mg、约12mg至约25mg、约12mg至约20mg、约12mg至约18mg、约12mg至约16mg、约12mg至约14mg、约14mg至约50mg、约14mg至约45mg、约14mg至约40mg、约14mg至约35mg、约14mg至约30mg、约14mg至约25mg、约14mg至约20mg、约14mg至约18mg、约14mg至约16mg、约16mg至约50mg、约16mg至约45mg、约16mg至约40mg、约16mg至约35mg、约16mg至约30mg、约16mg至约25mg、约16mg至约20mg、约16mg至约18mg、约18mg至约50mg、约18mg至约45mg、约18mg至约40mg、约18mg至约35mg、约18mg至约30mg、约18mg至约25mg、约18mg至约20mg、约20mg至约50mg、约20mg至约45mg、约20mg至约40mg、约20mg至约35mg、约20mg至约30mg、约20mg至约25mg、约25mg至约50mg、约25mg至约45mg、约25mg至约40mg、约25mg至约35mg、约25mg至约30mg、约30mg至约50mg、约30mg至约45mg、约30mg至约40mg、约30mg至约35mg、约35mg至约50mg、约35mg至约45mg、约35mg至约40mg、约40mg至约50mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg)化合物1或其药学上可接受的盐。
本领域技术人员将能够考虑以下因素根据已知方法确定向患者施用的如本发明组合中所用的各化合物的适当的量、剂量(dose)或用量(dosage)：年龄、体重、一般健康状况、所施用化合物、施用途径、需要治疗的癌症的性质及进展以及其他药物的存在。
根据本文所公开的任一种方法的治疗可用一或多种临床指标来评定，例如藉由抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发肿瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子(包括如本文所鉴定的检查点蛋白质的表达量)、延迟原发或继发肿瘤的出现、减缓原发或继发肿瘤的发展、降低原发或继发肿瘤的发生、减缓或降低疾病的继发效应的严重程度、遏制的肿瘤生长与肿瘤消退、延长疾病进展时间(TTP)、经改善的达至肿瘤反应的时间(TTR)、增加的反应持续时间(DR)、延长的无进展存活期(PFS)、增加的总存活率(OS)、客观反应率(ORR)以及其他。如本文所用，OS是指治疗开始直至由任何原因所致的死亡的时间。如本文所用，TTP是指自治疗开始直至肿瘤进展的时间；TTP不包含死亡。如本文所用，对于具有经确认的目标反应(CR或PR)的患者而言，TTR定义为自随机分组日或第一剂量的研究治疗的日期至第一次记录到客观肿瘤反应的时间。如本文所用，DR是指自记录肿瘤反应至疾病进展的时间。如本文中用，PFS是指自治疗开始直至肿瘤进展或死亡的时间。如本文所用，ORR是指肿瘤尺寸减小预定量且持续时间最短的患者的比例，其中反应持续时间通常根据初始反应直至有记录的肿瘤进展的时间量测。在极端情况下，完全抑制在本文中称为预防或化学预防。
在一个实施方案中，根据本文所公开的方法中的任一种治疗的对象可根据与用本文所述的组合疗法治疗的癌症相关的一或多种临床指标评定。在一个实施方案中，本文所述的患者可显示正向肿瘤反应，诸如在用本文所述的组合治疗之后抑制肿瘤生长或减小肿瘤尺寸。在某些实施方案中，本文所述的患者可在施用有效量的本文所述的组合疗法之后达成完全反应、部分反应或稳定疾病的实体肿瘤反应评估准则(例如RECIST 1.1)。在某些实施方案中，本文所述的患者可显示存活期增加而无肿瘤进展。在一些实施方案中，本文所述的患者尤其可显示疾病进展得到抑制、肿瘤生长得到抑制、原发肿瘤有所减少、肿瘤相关症状得到缓解、肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，诸如促成类癌综合征的激素)得到抑制、原发或继发肿瘤的出现得到延迟、原发或继发肿瘤的发展得到减缓、原发或继发肿瘤的发生得到降低、疾病的继发效应的严重程度得到减缓或降低、肿瘤生长得到遏制与肿瘤消退、达至肿瘤反应的时间(TTR)减少、反应持续时间(DR)增加、无进展存活期(PFS)增加、疾病进展时间(TTP)增加和/或总存活率(OS)增加。
现有测试模型可显示，本文所述的疗法产生上文所述的有益作用。本领域技术人员完全能够选择相关测试模型来证明所述有益作用。本文所述的组合疗法的药理学活性可例如在动物模型和/或临床研究中或在测试程序中得到证实，例如下文所述。
适合临床研究为例如患有增生性疾病的患者的开放标记、剂量递增研究。可直接经由这些研究的结果测定对增生性疾病的有益作用。特定言的，此类研究可适用于比较使用化合物1或其药学上可接受的盐和/或PD-1抑制剂的单一疗法的作用相对于包含化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂的组合疗法的作用。治疗功效可在所述研究中，例如在6、12、18或24周后藉由例如每6周评估症状评分测定。
本文亦提供实施方案1至34。
实施方案1.一种固体分散体，其包含分散于聚合物中的非晶(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐。
实施方案2.实施方案1的固态分散体，其中该聚合物为基于纤维素的聚合物。
实施方案3.实施方案2的固态分散体，其中该基于纤维素的聚合物选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯及其共聚物。
实施方案4.实施方案3的固态分散体，其中该基于纤维素的聚合物为乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)。
实施方案5.实施方案4的固态分散体，其中该乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯为乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯-MG。
实施方案6.根据实施方案2至5中任一项的固态分散体，其中(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐以按固态分散体的总重量计，25％至50％w/w的浓度范围存在，该盐酸盐以(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的游离碱计算。
实施方案7.根据实施方案6的固态分散体，其中(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺以约25％、37.5％或50％w/w的量存在。
实施方案8.根据实施方案6的固态分散体，其中(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺以约25％w/w的量存在。
实施方案9.根据实施方案2至8中任一项的固态分散体，其中该固态分散体为喷雾干燥分散体。
实施方案10.根据实施方案2至8中任一项的固态分散体在制备药物组合物中的用途。
实施方案11.一种药物组合物，其包含(i)根据实施方案2至9中任一项的固态分散体；(ii)一或多种颗粒内赋形剂；及(iii)一或多种颗粒外赋形剂。
实施方案12.一种药物组合物，其包含(i)根据实施方案2至9中任一项的固态分散体；(ii)一或多种颗粒内赋形剂，其中所述颗粒内赋形剂中的至少一种为pH调节剂；及(iii)一或多种颗粒外赋形剂。
实施方案13.根据实施方案11的包含固态分散体的药物组合物，其中一或多种颗粒内赋形剂为pH调节剂、填充剂、崩解剂及润滑剂。
实施方案14.根据实施方案13的包含固态分散体的药物组合物，其中该pH调节剂为碳酸氢钠。
实施方案15.根据实施方案13或14的包含固态分散体的药物组合物，其中该填充剂为甘露糖醇。
实施方案16.根据实施方案13至15中任一项的包含固态分散体的药物组合物，其中该崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
实施方案17.根据实施方案13至16中任一项的包含固态分散体的药物组合物，其中该润滑剂为硬脂酰反丁烯二酸钠。
实施方案18.根据实施方案13至17中任一项的包含固态分散体的药物组合物，其中一或多种颗粒外赋形剂为填充剂及崩解剂。
实施方案19.根据实施方案18的包含固态分散体的药物组合物，其中该填充剂为甘露糖醇。
实施方案20.根据实施方案18或19的包含固态分散体的药物组合物，其中该崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
实施方案21.根据实施方案11的包含固态分散体的药物组合物，其包含：(i)非晶化合物1HCl于HPMCAS-MG中的固态分散体；(ii)颗粒内赋形剂，其包含pH调节剂、填充剂、崩解剂及润滑剂；及(iii)颗粒外赋形剂，其包含填充剂及崩解剂。
实施方案22.根据实施方案21的包含固态分散体的药物组合物，其包含(i)非晶化合物1HCl于HPMCAS-MG中的固态分散体，其中该固态分散体的量在约10％与43％w/w之间；(ii)颗粒内赋形剂，其包含量在1％与4％w/w之间的pH调节剂、量在约6％与25％w/w之间的填充剂、量在约1.0％与4％w/w之间的崩解剂、量在约0.5％与2％w/w之间的润滑剂；以及(iii)颗粒外赋形剂，其包含量在约20％与75％w/w之间的填充剂及量在约2％与8％w/w之间的崩解剂。
实施方案23.根据实施方案21的包含固态分散体的药物组合物，其包含(i)非晶化合物1HCl于HPMCAS-MG中的固态分散体，其中该固态分散体的量在约10％与43％w/w之间；(ii)颗粒内赋形剂，其包含量在1％与4％w/w之间的pH调节剂(其是碳酸氢钠)、量在约6％与25％w/w之间的填充剂(其是甘露糖醇)、量在约1.0％与4％w/w之间的崩解剂(其是交联羧甲纤维素钠)及量在约0.5％与2％w/w之间的润滑剂(其是硬脂酰反丁烯二酸钠)；以及(iii)颗粒外赋形剂，其包含量在约20％与75％w/w之间的填充剂(其是甘露糖醇)及量在约2％与8％w/w之间的崩解剂(其是交联羧甲纤维素钠)。
实施方案24.根据实施方案21的包含固态分散体的药物组合物，其包含(i)11.1％w/w的非晶化合物1HCl于HPMCAS-MG中的固态分散体；(ii)颗粒内赋形剂，其包含1％w/w的pH调节剂(其是碳酸氢钠)、6.6％w/w的填充剂(其是甘露糖醇)、1％w/w的崩解剂(其是交联羧甲纤维素钠)及0.5％w/w的润滑剂(其是硬脂酰反丁烯二酸钠)；以及(iii)颗粒外赋形剂，其包含72.2％w/w的填充剂(其是甘露糖醇)及7.6％w/w的崩解剂(其是交联羧甲纤维素钠)。
实施方案25.根据实施方案24的药物组合物，其包含5mg以游离碱计算的化合物1。
实施方案26.根据实施方案24或25的药物组合物，其中该固态分散体包含25％:75％w/w的非晶化合物1HCl:HPMCAS-MG。
实施方案27.根据实施方案21的包含固态分散体的药物组合物，其包含(i)28.5％w/w的非晶化合物1HCl于HPMCAS-MG中的固态分散体；(ii)颗粒内赋形剂，其包含2.6％w/w的pH调节剂(其是碳酸氢钠)、16.9％w/w的填充剂(其是甘露糖醇)、2.6％w/w的崩解剂(其是交联羧甲纤维素钠)及1.3％w/w的润滑剂(其是硬脂酰反丁烯二酸钠)；以及(iii)颗粒外赋形剂，其包含43.5％w/w的填充剂(其是呈甘露糖醇)及4.6％w/w的崩解剂(其是交联羧甲纤维素钠)。
实施方案28.根据实施方案27的药物组合物，其包含25mg以游离碱计算的化合物1。
实施方案29.根据实施方案27或28的药物组合物，其中该固态分散体包含25％:75％w/w的非晶化合物1HCl:HPMCAS-MG。
实施方案30.根据实施方案21的包含固态分散体的药物组合物，其包含(i)42.1％w/w的非晶化合物1HCl于HPMCAS-MG中的固态分散体；(ii)颗粒内赋形剂，其包含3.8％w/w的pH调节剂(其是碳酸氢钠)、24.9％w/w的填充剂(其是甘露糖醇)、3.8％w/w的崩解剂(其是交联羧甲纤维素钠)及1.9％w/w的润滑剂(其是硬脂酰反丁烯二酸钠)；以及(iii)颗粒外赋形剂，其包含21.3％w/w的填充剂(其是甘露糖醇)及2.2％w/w的崩解剂(其是交联羧甲纤维素钠)。
实施方案31.根据实施方案30的药物组合物，其包含50mg以游离碱计算的化合物1。
实施方案32.根据实施方案30或31的药物组合物，其中该固态分散体包含25％:75％w/w的非晶化合物1HCl:HPMCAS-MG。
实施方案33.根据实施方案11至32中任一项的包含固态分散体的药物组合物，其中该组合物呈胶囊形式。
实施方案34.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包含施用治疗有效量的根据实施方案11至33中任一项的药物组合物。
除非另外定义，否则本文中所用的所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。除非另外上下文所需，否则单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。除非另外指明，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括多个参考物。举例而言，“一”种赋形剂包括一或多种赋形剂。
本文描述例示性方法及物质，但类似或等效于本文所述的方法及材料的方法及物质亦可用于实践或测试本发明。所述材料、方法及实施例仅具说明性且并不意欲为限制性的。
实施例
合成实施例
实施例A、非晶(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备
将(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(14.4g,24.3mmol)溶解于10％MeOH/二氯甲烷(200mL)中，且添加氯化氢(4.87mL，24.3mmol)(5-6M于异丙醇中)。搅拌混合物10分钟且随后在搅拌下缓慢添加至Et2O(1.2L)中。搅拌混合物20分钟，且藉由过滤分离所得固体且在高真空下干燥隔夜，得到呈黄色固体状的非晶(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(11.9g，18.9mmol，77.8％产率)。
实施例B、喷雾干燥分散体
使用以下程序制备非晶(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐的喷雾干燥分散体。
表X：化合物1HCl的喷雾干燥分散体调配物
Figure BDA0003882267150000471
藉由向不锈钢混合容器中添加二氯甲烷及甲醇(60:40二氯甲烷:甲醇)制备喷雾溶液。将聚合物添加至溶剂系统中，同时在中等涡流下用自上而下混合器混合直至聚合物完全溶解为止。非晶化合物1HCl随后在中等涡流下添加至溶液且混合直至完全溶解。在喷施期间使喷雾溶液通过管线过滤器。在干燥之后，将喷雾干燥分散体在烘箱中干燥。喷雾干燥分散体颗粒为5至20微米的塌陷球。
表Y提供用于制备根据一个实施方案的非晶化合物1HCl的喷雾干燥分散体的详情。
表Y
Figure BDA0003882267150000472
Figure BDA0003882267150000481
*使用效能考虑手性纯度，并根据标准浓度计算，该浓度已根据q-NMR效能进行了效能校正。
对样本1、2及3进行XRPD及SEM分析，且来自各样本的两个分析的数据证实喷雾干燥分散体是非晶的且在三个月之后不含任何可检测水平的结晶物质。样本1的喷雾干燥分散体的XRPD扫描示于图2。
实施例C、胶囊调配物
使用以下程序制备包含非晶化合物1HCl于HPMCAS-M中的喷雾干燥分散体的胶囊。
化合物1HCl喷雾干燥分散体胶囊(5mg)的组成
Figure BDA0003882267150000482
Figure BDA0003882267150000491
化合物1HCl喷雾干燥分散体胶囊(25mg)的组成
Figure BDA0003882267150000492
化合物1HCl喷雾干燥分散体胶囊(50mg)的组成
Figure BDA0003882267150000493
Figure BDA0003882267150000501
如实施例B中所述来制备喷雾干燥分散体。将颗粒内组分合并且掺合，且随后经由筛网筛分。使经筛分物质经历干式造粒及研磨。将颗粒外组分与经造粒及经研磨的组分合并，且将混合物掺合且随后经由筛网筛分。随后封装经筛分物质。
生物学实施例
实施例1、评估化合物1在携带同基因型MC-38结肠腺癌肿瘤小鼠中的给药计划指定、活性及眼部毒性的探索性研究
目标及研究设计
设计此研究测定作为单一疗法或与抗PD-1组合以可变给药计划在结肠腺癌的有免疫活性的模型中施用的化合物1的耐受性、功效及眼部毒性。
概述
在第10天开始，向携带同生MC-38结肠腺癌肿瘤的雌性C57BL/6(n＝8/组，第0天植入)施用测试物化合物1或抗PD-1作为单一疗法或组合施用。作为单一疗法，藉由以200μg/小鼠腹膜内(IP)注射，每周两次(BIW)施用抗PD-1连续2周(第10天、第13天、第17天及第20天)。作为单一疗法，藉由以50mg/kg经口管饲(PO)每日两次(BID)施用化合物1连续28天(第10至37天)。作为与抗PD-1的组合疗法(以上文所指示的剂量及计划施用)，化合物1以50mg/kg PO BID施用1)连续7天(第10天至第16天)；2)连续14天(第10天至第23天)；3)连续21天(第10天至第30天)；4)连续28天(第10天至第37天)；或5)在给药的第一周及第三周，连续7天(第10天至第16天及第24天至第30天)。此组队列(cohort)用于测定化合物1处理在给药计划中的耐受性及功效以及在第66天恢复后的眼部毒性。
此外，在第10天开始，以与如上文所指示的相同剂量及计划，向无肿瘤(tumornaive)的雌性C57BL/6小鼠(n＝5/组)施用测试物化合物1或抗PD-1作为单一疗法或组合施用。此组队列用于测定在第38天化合物1处理在给药计划中的耐受性及眼部毒性。
此研究中所用的剂量及计划在所有组中均具有良好耐受性。在携带肿瘤的队列中，最大体重损失为<5.2％，其中有三只可能因测试物施用而导致提早死亡。在无肿瘤的队列中，未观测到体重损失，其中有两例可能因测试物施用而导致死亡。
直至第66天(对于任何队列，在第一剂量之后56天)获取肿瘤体积且进行体重量测。在第32天(运载体对照组完好的最后一天)计算与运载体对照组相比的肿瘤生长抑制率(TGI)。抗PD1单一疗法在此模型中疗效甚微，其中两周处理得到76.1％TGI，45天中值存活期(相对于运载体对照的31天中值存活期)，且在第66天治愈的动物为0/8只(相对于运载体对照的治愈例0/8只)。作为单一疗法给予连续28天的化合物1更有效，每日两次治疗得到95.6％TGI、66天中值存活期且治愈0/6只动物。然而，在所有组合疗法队列中均观测到相当的最大功效，尤其在治愈率方面。与抗PD-1组合给予化合物1 7天得到96.6％TGI及6/8治愈，而与抗PD-1组合的间隔给药计划(在第10至16天及第24至30天给予化合物1)同样得到96.2％TGI及4/8治愈。与抗PD-1组合给予化合物1持续14天、21天或28天分别得到97.1％、98.5％及99.3％TGI，且这三个队列分别展现3/8、3/8及5/7的治愈率。最后，在这些组合疗法队列中，除了给予化合物1持续14天的队列(得到66天的中值存活期)的外，任何队列中均未达到中值存活期。
在第38天(28天给药期的最后一天)，自无肿瘤组收集眼作为终末尸体剖检队列进行组织病理学评定。由于并非所有终末尸体剖检组均接受给药完整28天给药期，所以一些组有效经历了1至3周的恢复期。在第66天(28天恢复期的最后一天)，自携带肿瘤组收集眼作为终末尸体剖检组进行组织病理学评定。由于并非所有的恢复期尸体剖检组均接受持续给药完整28天给药期，因此这些组中的一些在28天的恢复期之外有效地经历了额外的1-3周的延长恢复期。在终末尸体剖检，化合物1相关的显微变化限于施用化合物1 28天(作为单一疗法或与抗PD-1组合)的小鼠的视网膜中的视杆及视锥突起(rod and cone process)的多灶性肿胀。此结果仅在落射荧光照明下观测到，且其特征在于伴随自体荧光增加，直径增加至多周围突起的五倍的分散单个突起。在恢复牺牲，未观测到与化合物1确切相关的变化，其指示来自用化合物1处理四周的动物的终末尸体剖检结果在28天恢复期之后均消退，且提示在三周的化合物1处理之后恢复一周足以允许可能累积的任何显微变化得到清除。尚不明确这些结果是否不良，因为未观测到退化性变化。若物质影响视觉，则其将视为不良的；然而，由于此研究并未设计成测试视觉变化，因此可能无法判定不良性。
总体而言，这些数据支持以下结论：化合物1作为单一疗法及与抗PD-1组合均被耐受，在有免疫活性的背景下的结肠腺癌的MC-38鼠类模型中以单一疗法控制肿瘤，且实质上增加了与抗PD-1组合的功效。此外，此研究证实在与抗PD-1组合的化合物1处理的7天至28天的给药计划中，肿瘤生长抑制、治愈率及存活期为相当的。最后，视网膜的组织病理学评定指示化合物1相关显微变化可在1至4周恢复期内消退。
方法
测试物
·经口运载体{0.5％AffinisolTM，pH 5[羟丙基甲基纤维素(HPMC)热熔挤出(HME)100LV羟丙甲纤维素，Dow Chemical Company ID99015561，批号INR477140，于水中]}。为了制备，在连续搅动下将50mL注射用无菌水逐渐添加至250mg AffinisolTM中以产生透明溶液。
·200μg抗鼠类PD-1(抗PD-1,克隆RMP1-14，大鼠IgG2a，BioXCell目录号BP0146，批号640517M1B)-6.61mg/mL储备液浓度。藉由用13.95mL注射用无菌生理盐水稀释液6.05mL储备液来制备RMP1-14(Bimeda-MTC Animal Health Inc.,VET ONETM)。藉由腹膜内注射，以200μg/动物(100μL的2mg/mL给药溶液)施用抗体。
·50mg/kg化合物1[1:3化合物1HCl:乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)喷雾干燥分散体(SDD，其藉由Seran Bioscience(Bend,OR)制备)]系制备为于0.5％AffinisolTM中的黄色悬浮液。为了制备，将234.6mL 0.5％AffinisolTM逐渐添加至8500mgSDD，之后涡旋且音波处理。随后，添加156.4mL 0.5％AffinisolTM，13.59mM NaOH以调节至pH 4，最终体积为391mL的50mg/kg的给药溶液。将最终给药悬浮液储存在4℃下且振荡/音波处理以在剂量施用之前再悬浮。
实验动物
在9周龄时获得于2019年7月16日出生的来自Jackson Laboratory(Sacramento,CA)的雌性C57BL/6小鼠，且以四只一组圈养，适应环境五天。
对于初始肿瘤生长，将1×106个MC-38细胞于100μL体积的PBS中的悬浮液皮下植入动物的接近腋下区的右侧腹处。随后将各动物随机分配至各处理组。在MC-38肿瘤细胞接种之后第10天开始处理，以实现足够的处理窗(表1)。
表1-处理组
Figure BDA0003882267150000521
藉由以200μg/小鼠腹膜内(IP)注射，每周两次(BIW)施用抗PD-1，连续2周。藉由经口管饲(PO)以50mg/kg，以10mL/kg剂量体积每日两次(BID)施用化合物1连续28天(含或不含按上文所指示的剂量及计划施用的抗PD-1)。替代地，BID施用化合物1持续连续7天、14天或21天，或与抗PD-1组合在第10至16天及第24至30天施用。同时，用如上文所指示的相同计划与剂量处理包含无肿瘤的小鼠的一组卫星队列。
基于生长动力学，每周监测动物的肿瘤生长及体重2至3次。用数字测径规量测肿瘤直径，且藉由下式计算以mm3为单位的肿瘤体积：体积＝((宽度)2×长度)/2。若发现濒死或若肿瘤体积超过1500mm3，则自研究移除动物。研究结果显示为肿瘤体积及体重或存活期的平均变化。食物、水、温度及湿度根据药理学测试设施的效能标准(SOP)，所述标准符合实验动物照护及使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)(NRC1996)及国际AAALAC(AAALAC-International)。
非携带肿瘤队列的终末尸体剖检系在给药开始后28天时进行，且自各组中4至5只动物收集眼用于组织病理学评定。由于并非所有终末尸体剖检组均接受持续给药完整28天给药期，所以一些组有效经历了1至3周的恢复期。携带肿瘤队列的恢复期处死系在28天给药期之后28天时进行，且自各组中5只动物收集眼用于组织病理学评定。由于并非所有的恢复期尸体剖检组均接受持续给药完整28天给药期，因此一些组在28天的恢复期的外有效经历了1-3周的延长恢复期。简言之，藉由吸入CO2将动物安乐死，且用镊子收集眼且置于室温下的1.5mL改良型戴维森固定液(modified Davidson's Fixative)(Electron MicroscopyScience，目录号64133-50，批号190621-08)中持续至多24小时。随后将组织转移至室温下的1.5ml 10％中性缓冲福尔马林(Thermo Scientific，目录号9400-5，批号435456)。将固定组织提交给Vet Path Services公司(Mason,Ohio)用于组织学处理及显微评估。
利用ProvantisTM病理学软件v10.1.0.1进行数据撷取及表格生成。除非另外规定，否则基于提高的变化程度，将组织病理学等级指配为1级(轻微)、2级(轻度)、3级(中度)、4级(显著)或5级(重度)。用标准光学显微术与落射荧光(450-490nm激发)评估H&E染色载玻片。
肿瘤模型
皮下注射二甲基肼在C57BL/6小鼠中产生鼠类MC-38结肠腺癌细胞株(Corbett,T.H.,Griswold,D.P.等人(1975),Cancer Research 35,2434-2439)。在此细胞株上可获得广泛的免疫基因体学、转录组学及治疗背景(Yadav,M.,Jhunjhunwala,S.等人(2014)Nature,515,572-576；及Efremova,M.,Rieder,D.等人(2018)Nat.Commun.9,32)。据报导，MC-38细胞株在TP53、PTEN、SMAD2、SMAD4、ACVR2A、TGFB2、BRAF、AXIN、SOX9及ARID1A中具有驱动突变。此外，MMR基因MSH3中的突变指示此细胞株为人MSI/超突变结肠直肠癌的模型。全外显子组定序亦鉴定出1290种转录物编码变异(相较于参考C57BL/6基因体)，其中有170种被预测为MHC I类呈递的新生表位。
MC-38(美国国家癌症研究所-弗雷德里克肿瘤储存库(Frederick TumorRepository)(Frederick,MD))细胞系在5％CO2的潮湿氛围中使用补充有10％胎牛血清(HyCloneSH30071.03(Logan,UT))及100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(GibcoLifeTechnologies，15140-122)的DMEM生长培养基(Gibco Life Technologies，11965-092)生长。在植入前，细胞经证实呈鼠类病毒及霉浆菌阴性(IDEXX Laboratories公司(Columbia,MO))。
研究评述及方案偏离
·在第32天(运载体对照组完好的最后一天)计算TGI。
·在携带肿瘤队列中，发现第3组中的动物4及8死亡且第7组中的动物8在给药第一周内濒死；将这些动物从分析删除。
·在无肿瘤的队列中，发现第5组中的动物5及第6组中的动物5在给药第一周内死亡。
·研究在第66天终止。不具有明显肿瘤的任何剩余动物均评为治愈。
抗肿瘤功效及耐受性的分析
数据分析：绘制各实验组的研究日所得的肿瘤体积平均值(图1)(误差杠，SEM)。
评估以下研究量度且汇总于表2及表3中：
·最大体重损失％(％BWL)：％BWL＝100(1-BWt/BW0)；BW0为研究开始时的组平均体重且BWt为观测到最大体重损失的那天的组平均体重或中值体重。
·肿瘤生长抑制％(TGI％)：TGI％＝100(1-Wt/Wc)；Wt为处理组在第X天的平均肿瘤体积；Wc为对照组在第X天的平均肿瘤体积，其中X为对照组全部可用的最后一天。
·中值存活期：用Prism Graph软件计算存活分率，该软件利用乘积极限方法(卡本-麦尔)。存活率系界定为罹病率、死亡率或超过1500mm3的肿瘤尺寸。检查出于与肿瘤或研究药物施用(例如管饲创伤等)不相关的原因而濒死或发现死亡的动物。
·治愈：第66天无明显肿瘤的动物评为治愈。
表2-携带肿瘤队列的耐受性及肿瘤生长的研究度量
Figure BDA0003882267150000531
Figure BDA0003882267150000541
*在研究结束时，超过50％的动物仍然存活
表3-无肿瘤的队列的耐受性及肿瘤生长的研究度量
Figure BDA0003882267150000542
结果
耐受性
此研究中所用的剂量及计划在所有组中均具有良好耐受性。在携带肿瘤的队列中，最大体重损失为<5.2％，其中有三只可能因测试物施用而导致死亡。在无肿瘤的队列中，未观测到体重损失，其中有两例可能因测试物施用而导致死亡。这些数据支持以下结论：化合物1在结肠腺癌的MC-38鼠类模型中在这些剂量及计划下被耐受。
功效
抗PD1单一疗法在此模型中疗效甚微，其中两周处理得到76.1％TGI，45天中值存活期(相对于运载体对照的31天中值存活期)，且在第66天治愈的动物为0/8只(相对于运载体对照的治愈例0/8只)(图1)。以单一疗法给予连续28天的化合物1更有效，每日两次处理得到95.6％TGI、66天中值存活期且治愈0/6只动物。然而，在所有组合疗法队列中均观测到相当的最大功效，尤其在治愈率方面。与抗PD-1组合给予化合物1持续7天得到96.6％TGI及6/8治愈例，而与抗PD-1组合的间隔给药计划(在第10至16天及第24至30天给予化合物1)同样得到96.2％TGI及4/8治愈例。与抗PD-1组合给予化合物1持续14天、21天或28天分别得到97.1％、98.5％及99.3％TGI，且这些三个队列分别展现3/8、3/8及5/7的治愈率。最后，在这些组合疗法队列中，除了给予化合物1持续14天的队列(得到66天的中值存活期)的外，任何队列中均未达到中值存活期。
病理学
终末尸体剖检系在给药开始后28天时进行。由于并非所有终末尸体剖检组均接受持续给药完整28天给药期，所以一些组有效经历了1至3周的恢复期。在运载体对照小鼠中，视网膜色素上皮细胞的细胞质内存在黑色素颗粒及少量自体荧光颗粒。外核层(ONL)的厚度为8至10个核且内核层为3至5个核。视杆及视锥在450至490nm下的落射荧光照明下没有比临近的神经视网膜多发自体荧光。
在终末尸体剖检时，测试物相关的显微变化限于以单一疗法形式或与抗PD-1组合施用化合物1持续四周的小鼠的视网膜中的视杆及视锥突起的多灶性肿胀。此结果仅在落射荧光照明下观测到，且其特征在于伴随自体荧光增加，直径增加至多到周围突起的五倍的分散单个突起。在受影响甚微的动物中，观测到若干受影响的突起，而在受轻度影响的动物中，肿胀轴突更常见。在用化合物1以单一疗法处理四周的组中，有三只动物受影响甚微且有两只动物受轻度影响。在用化合物1与抗PD-1组合处理四周的组中，五只动物中有四只受影响甚微。对外核层、内核层或视网膜色素上皮不存在明显影响，但视网膜色素上皮中存在黑色素可能掩盖结果。
恢复期牺牲在28天给药期之后28天时进行。由于并非所有的恢复期尸体剖检组均接受持续给药完整28天给药期，因此一些组在28天的恢复期之外有效经历了1-3周的延长恢复期。在恢复期处死时，未观测到测试物相关的确定变化。唯一异常观测结果为与抗PD-1组合施用化合物1四周的动物4中的外核层出现单侧病灶性萎缩。此发现位于外周视网膜中且其特征在于外核层减少至1至2个核。考虑到此变化的局部及单侧分布，不大可能与测试物相关。
实施例2、史泊格多利大鼠(Sprague Dawley Rat)中伴随28天恢复期的化合物1的28天重复剂量口服毒性及毒物动力学研究
此研究的目标为当藉由经口管饲QD向大鼠给予化合物1持续连续28天时，检验化合物1的毒理学作用，评定毒物动态学谱，且评定自施用化合物1的恢复。在此研究中使用190只史泊格多利大鼠(95只/性别)。存在15只动物/性别的4个剂量组，其中各动物接受口服QD剂量的安慰剂(HPMCAS于0.5％AffinisolTM中)或30、100或300/200mg/kg/天的化合物1HCl持续28天。另外，10只大鼠/性别/剂量水平及5只大鼠/性别/安慰剂对照组充当毒物动力学动物，且以与主要研究组相同的方式及给药体积接受安慰剂或化合物1HCl。
在28天给药期之后，观测所选动物持续28天恢复期。评估恢复动物以评定化合物1诱发的变化(若观测到)的可逆性。所评估参数包括临床观测结果、死亡及濒死检查、体重、食物消耗量、毒物动力学、眼部检查、血清化学、血液学、凝血、尿分析、大体病理学、器官重量及显微病理学。
在每日一次经口施用化合物1(30、100或300/200mg/kg)28天后，毒理学反应的特征尤其在于眼的结构/功能变化(外视网膜萎缩；≥100mg/kg雄性及≥30mg/kg雌性；不可恢复)。眼睛及睪丸的变化被视为不良的。
实施例3、伴随不同恢复期的雌性史泊格多利大鼠中化合物1的7天或14天眼部毒性研究
目标及研究设计
此研究经设计以评估雌性史泊格多利大鼠中化合物1的计划依赖性眼部毒性，且测定当剂量施用限于1周或2周，分别伴随3周及2周恢复期时，眼部毒性结果是否出现和/或为可逆的(第28天毒性指标)。藉由临床观测结果及体重评定总体耐受性，且还评估至第56天的额外恢复期的眼的组织病理学。
概述
将雌性史泊格多利(N＝68)大鼠分配至4个处理组，经口管饲以10mL/kg剂量体积接受安慰剂或化合物1HCl。每日一次施用安慰剂、100mg/kg或200mg/kg化合物1HCl持续7或14天，且在第28天或第56天收集眼用于组织病理学评定。处理具有良好耐受性，没有出现对体重的影响、不良临床观测结果或与测试物相关的死亡。
在第28天，未在接受每日一次100或200mg/kg化合物1的7天处理的动物眼中观测到组织病理学影响。在第56天，5只动物中有1只在100mg/kg组中具有单侧不明确变化且在200mg/kg组中未观测到变化。基于这些结果，每日一次施用化合物1持续7天的NOAEL为200mg/kg。
在每日一次接受14天化合物1的动物中存在剂量相关的眼部变化。施用100mg/kg剂量引起1/9只动物出现不可恢复的眼部变化(第56天，1/5)。在高剂量下，8/9只动物具有不可恢复的眼部变化(第56天，3/5)。基于这些结果，每日一次施用剂量14天的STD10为100mg/kg。
方法
测试物
·运载体-0.5％HPMC，pH 5(Affinisol HPMC HME 100LV羟丙甲纤维素(HPMC，DowChemical Company ID99015561，批号INR477140))。为了制备，在连续搅动下将注射用无菌水逐渐添加至HPMC中以产生透明溶液。
·安慰剂-于运载体中的9.6％HPMCAS-M。HPMCAS-M系经Seran BioScience(Bend,Oregon)单独喷雾干燥，用作安慰剂，批号DEV-009-037安慰剂。藉由将白色粉末悬浮于运载体中来制备给药调配物。给药悬浮液在使用前一天制得。在使用之前检查pH，且若pH>6，则用1N HCl向下调节。
·测试物化合物1HCl((化合物1HCl批次28，1:3化合物1HCl:HPMCAS-M喷雾干燥分散体(SDD)，其在Seran BioScience(Bend,Oregon)制备，Seran批号DEV-009-037，22.9％(呈化合物1HCl盐形式))。SDD制备为于运载体中的黄色悬浮液。给药悬浮液在使用前一天制得。在使用之前检查pH，且若pH>6，则用1N HCl向下调节。
·200mg/kg(20mg/mL活性物＝87mg/mL SDD)
·所需大致量：
·第1周-30只雌性大鼠×0.3kg/大鼠×200mg/kg×1QD×7天×1.2过量(extra)/0.23活性物＝65.74g化合物1-28
·第2周-15只雌性大鼠×0.3kg/大鼠×200mg/kg×1QD×7天×1.2过量/0.23活性物＝32.87g化合物1-28
·100mg/kg化合物1HCl SDD给药悬浮液呈pH 5.3
·100mg/kg(10mg/mL活性物＝43.5mg/mL SDD)
·所需大致量：
·第1周-30只雌性大鼠×0.3kg/大鼠×100mg/kg×1QD×7天×1.2过量/0.23活性物＝32.87g化合物1-28
·第2周-15只雌性大鼠×0.3kg/大鼠×100mg/kg×1QD×7天×1.2过量/0.23活性物＝16.44g化合物1-28
·200mg/kg化合物1HCl SDD给药悬浮液呈pH 4.97
实验动物
在大约7周龄时获得于2019年7月09日出生的来自Envigo(Greenfield,IN)的雌性史泊格多利大白鼠(N＝68)，且以2-3只一组圈养。食物、水、温度及湿度根据药理学测试设施的效能标准(SOP)，所述标准符合实验动物照护及使用指南(Guide for the Care andUse of Laboratory Animals(NRC 1996)及国际AAALAC(AAALAC-International)。使动物适应环境1周，随后根据方案随机分组以供剂量施用。
研究评述及方案偏离
第4组-一只动物因管饲错误而丢弃，如罗音所证明。第5组-在组织学实验室丢失一组眼。
组织准备
在预定时间，终止后将眼收集至戴维森固定液中，随后在24小时之后转移至中性缓冲福尔马林中。终止之后将眼提交给Vet Path Services公司进行切片及H&E染色。兽医眼科医师检查各切片并报告不良效应。
结果
耐受性
藉由经口管饲每日一次向雌性史泊格多利大白鼠施用安慰剂或测试物，化合物1作为单一药剂(表4)。
表4-实验组
Figure BDA0003882267150000571
a 100mg/kg＝‘测试物1’；200mg/kg＝‘测试物2’
b QD(1-7)＝‘计划1’；QD(1-14)＝‘计划2’
药物方案具有良好耐受性。未注意到体重影响或不良临床观测结果，且未观测到药物相关的死亡。一只动物由于管饲错误而提早终止，如罗音所证明。
病理学结果
在研究第28天针对毒理学(『活体阶段(in life)』)组进行终末尸体剖检。根据终末尸体剖检，评估第1组(五只对照大鼠)、第2组(按计划1施用测试物1的10只大鼠)、第3组(按计划1施用测试物2的10只大鼠)、第4组(按计划2施用测试物1的9只大鼠)及第5组(按计划2施用测试物2的9只大鼠)的眼。在对照大鼠中，视网膜色素上皮细胞的细胞质内存在稀少的分散的微圆形自体荧光颗粒。外核层(ONL)的厚度为8至10个核且内核层为3至5个核。视杆及视锥在450至490nm下的落射荧光照明下没有比临近的神经视网膜多发自体荧光。
按计划1施用测试物1(第2组)或测试物2(第3组)的大鼠未进行测试物相关观测。
在按计划2施用测试物1(第4组)的动物中，一只动物(4F-7)出现视网膜的外核层(ONL)的中度萎缩，伴有视杆及视锥突的轻微弥漫性变性及负载有颗粒的巨噬细胞所致的视杆及视锥突的轻微多灶性组织细胞浸润。ONL的中度萎缩的特征在于层被薄化至大约4至5个核。视杆及视锥层的轻微变性的特征在于增加的感光体外节段的直径且在落射荧光照明下得到最佳观测。负载有颗粒的巨噬细胞所致的视杆及视锥层的轻微浸润藉由视杆及视锥层内的个别巨噬细胞表征，其中膨胀细胞质填充有发自体荧光的淡嗜酸性物质的颗粒。
在按计划2施用测试物2(第5组)的动物中，在八只动物中观测到视网膜变化。这些变化由以下组成：视网膜的ONL的轻微至中度萎缩；视杆及视锥突的轻微或中度变性；及负载有颗粒的巨噬细胞所致的视杆及视锥层的轻微至轻度组织细胞浸润。ONL的轻微萎缩出现在两只动物中，且其特征在于层被薄化至大约7至8个核。ONL的轻度萎缩出现在一只动物中且其特征在于层被薄化至大约6至7个核。ONL的中度萎缩出现在五只动物中且如先前所述。六个动物中的视杆及视锥层的轻微变性如先前所述。在两只动物中观测到视杆及视锥突的中度退化，且其特征为视杆及视锥层的多灶性部分或完全破裂及结构紊乱，以及感光体外节段的直径增加。视杆及视锥层的轻微浸润系如先前所述，且轻度浸润的特征在于视杆及视锥层内累积大约2至4个巨噬细胞。
在研究第56天针对毒理学(『活体阶段』)组进行恢复期尸体剖检。根据恢复期尸体剖检，评估第1组(三只对照大鼠)、第2组(按计划1施用测试物1的5只大鼠)、第3组(按计划1施用测试物2的5只大鼠)、第4组(按计划2施用测试物1的5只大鼠)及第5组(按计划2施用测试物2的5只大鼠)的眼。在恢复期尸体剖检时，眼中的测试物相关变化限于视网膜且由ONL的萎缩、视杆及视锥突的萎缩及负载有颗粒的巨噬细胞所致的视网膜的组织细胞浸润组成。仅在按计划2上施用测试物1(第4组)的动物中及按计划2上施用测试物2(第5组)的动物中观测到测试物相关的视网膜变化。在第4组中的五只动物中的一只及第5组中的五只动物中的三只中观测到视网膜变化。值得注意的是，来自第2组的一只动物具有ONL的单侧轻微弥漫性萎缩，鉴于该结果为单侧的，将其视为不明确变化。
在按计划2施用测试物1(第4组)的一只动物(4F-11)中，ONL的两侧中度弥漫性中心性萎缩为唯一观测结果。
在按计划2上施用测试物2(第5组)的动物中，在三个动物两侧观测到ONL的中度弥漫性中心性萎缩，伴有或未伴有ONL或视杆及视锥的轻微或轻度组织细胞浸润和/或两侧的视网膜的中心部分中的视杆及视锥突起的病灶性中度萎缩。
按计划2施用测试物1(第4组)引起视网膜变化，发生率低。这些结果并未逆转。
按计划2施用测试物2(第5组)引起视网膜变化，发生率高。这些结果并未逆转。
实施例4、化合物1在患有选定的晚期或转移性实体肿瘤恶性疾病的参与者中的1期、开放标记、多中心、剂量查找、药代动力学、安全性及耐受性研究
基本原理
此为化合物1在患有所选晚期或转移性实体肿瘤的成年参与者队列中的1期、开放标记、多中心、多剂量、剂量递增、安全性、PK及生物标记研究，对所述参与者而言，标准疗法并不可用或根据参与者及其治疗医师的意见，该标准疗法并不合适或其拒绝标准疗法。参与者的连续队列将在门诊基础上接受自25mg QD开始递增剂量的化合物1。
目标及终点
Figure BDA0003882267150000591
*N-(4-((3-氨基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(公开于WO 2020/047184 A1中，实施例196)
背景
已证明，化合物1降低免疫活化临限值且使用多个同基因型肿瘤模型促进抗肿瘤免疫，在所述模型中可见稳健的T细胞依赖性抗肿瘤免疫(实施例1及实施例2)。另外，在用化合物1处理后治愈的携带肿瘤的小鼠显示出对随后用相同同基因型肿瘤再攻击具有抗性，表明AXL/MERTK抑制引起长期抗肿瘤T细胞记忆效应子产生。因此，用化合物1抑制MERTK及AXL具有增加已知对免疫疗法有反应且具有单一药剂活性的实体肿瘤类型中的抗肿瘤免疫的潜力，且其在某些组合疗法方案中可展现额外临床益处。
研究设计
此首次用于人体的研究的目的为评定化合物1在患有所选晚期或转移性实体肿瘤的参与者中的安全性、耐受性、PK及初步活性。
连续参与者队列将在门诊基础上自25mg QD开始接受递增剂量的化合物1。
可进行MTD/RP2D测定评估的大约27名参与者将入选。参与者的总数目将视测定MTD所需的剂量水平数及在各剂量水平下可评估DLT的参与者数目而定。若参与者经历DLT，或若在无DLT存在下，其在第1周期及第2周期中的每一个期间接受至少研究干预的计划剂量的75％，且已完成在DLT窗期间所有排定的安全性评定，则将参与者归为可评估的。出于剂量递增的目的，DLT观测期将涵盖各参与者之前2个处理周期(亦即42天)。
伴随研究干预的处理将持续直至发生疾病进展、参与者拒绝或不可接受的毒性(无论哪个首先发生)。
将研究施用的一种初始计划。各周期的持续时间将为21天，其中按14天计划(第1天至第14天)QD给予化合物1，之后为7天给药假期(第15天至第21天；即2周服药/1周停药)。
可在研究期间基于新出现的安全性及PK数据重新考虑及修改所提出的剂量、计划及PK时间点。
此临床研究由剂量递增组成。伴随数据的获取，方案可修改为包括剂量扩增部分。剂量递增将估算患有所选晚期或转移性实体肿瘤的参与者中的剂量递增队列中的单药剂化合物1的MTD/RP2D。
在剂量递增中，将使用BLRM对DLT与化合物1的剂量的关系进行建模。此模型以及EWOC将在各队列的DLT观测期完成之后指导化合物1的剂量递增，直至测定MTD为止。在队列中的所有患者均完成DLT观测期之后，试验委托者将与研究人员安排一次剂量递增会议。将详细审查DLT以及安全性、PK及其他相关数据，且将围绕下一队列的剂量作出决定。将在各剂量水平的化合物1下处理最少3名可评估参与者的队列，直至测定MTD为止。MTD队列的扩大将测定/确认RP2D，其中至少有6名患有所选晚期或转移性实体肿瘤的参与者预期以MTD/RP2D进行处理。
仅若在前2个周期(42天)的DLT窗内出现毒性，才将其视为DLT；然而，针对RP2D测定亦将评估总体安全性，包括后续周期及PK数据。若低于MTD的剂量处于RP2D的考虑中，则额外参与者可以此潜在RP2D给药，以确保在足够数目的参与者中评估安全性及生物标记/PK数据。
生物标记研究将用于帮助理解所研究药剂的体内作用机制以及潜在抗性机制。所述研究可帮助在未来开发出呈单一药剂形式或与其他化合物组合的化合物1，且可提供关于可对研究干预有反应的肿瘤亚型的信息。
研究设计的基本科学原理
经由AXL/MERTK起作用的化合物1充当IO增强剂。经由骨髓细胞及树突状细胞表达MERTK及AXL，预期化合物1对这些受体的抑制经由1)增加T细胞激活(免疫原性细胞死亡)及2)逆转免疫抑制肿瘤微环境(M2巨噬细胞及MDSC)来诱导抗肿瘤免疫。
基于对免疫疗法的已知反应性选择子宫颈、胃、食道、HCC、黑素瘤(黏膜或皮肤)、梅克尔细胞、MSI-H肿瘤、NSCLC、HNSCC、SCLC、RCC及尿道上皮的肿瘤类型。鉴于化合物1的已知作用机制，患有这些肿瘤类型的患者最有可能自化合物1受益。
非临床研究(例如，实施例1及实施例2)已证明，剂量施用的较短、间歇性持续时间消除和/或降低犬、大鼠及小鼠中的视网膜靶点(on-target)毒性的发生及严重程度，且抗肿瘤研究已显示，剂量施用的间歇性持续时间在同基因型肿瘤模型中提供等效抗肿瘤免疫。因此，所提出的化合物1在此首次用于人体的研究中的给药持续时间(2周服药/1周停药的间歇性计划)意欲显著降低眼部结果的风险，同时维持最大抗肿瘤活性的可能性。
已鉴定化合物1在体外主要由CYP3A4及CYP2D6代谢。用于鉴定CYP2D6底物的弱代谢者及强代谢者的CYP基因分型将包括于此研究中以用于事后分析。
在连续每日以比人中的计划初始剂量高大约12至39倍的HED接受化合物1给药的大鼠中出现外视网膜萎缩。在狗中出现类似结果，但与大鼠数据相比，严重程度为中度的。当采用间歇性给药(较短剂量施用间隔[1至3周]，伴随1周恢复期)时，与25mg QD起始剂量下的预期暴露相比，治疗倍数为39-78。出于此研究的临床考虑，将建议参与者在白天处于户外时佩戴具有降低UV的涂层的太阳镜以保护眼。将以规则间隔进行眼部检查。若临床上有指示，则应在处理期期间的任何时间点重复进行眼科评估。参与者将被指示立即报告新的视觉变化。
剂量递增的准则
由控制过量用药的剂量递增(escalation with overdose control；EWOC)原理指导的贝氏逻辑回归模型(Bayesian logistic regression model；BLRM)将用于剂量递增中。使用所有测试剂量水平下的DLT数据及预先指定的模型参数的先验分布，将计算出所有剂量水平的具有落入三个剂量区间(剂量不足、目标剂量、过量)的DLT的机率之后验机率。在有过量毒性的风险，即在该剂量下高于0.33的毒性低于25％的情况下，则仅可将剂量用于新入选的参与者。
待评估的暂定剂量水平列于表5中。超出表5中所列的剂量及给药计划的剂量及给药计划可由试验委托者酌情准许。剂量递增将在符合停止准则时停止；亦即至少15名参与者已经得到处理且至少有6名参与者已得到MTD/RP2D处理。
表5.剂量递增中的暂定剂量水平
Figure BDA0003882267150000611
剂量限制性毒性(DLT)定义
若参与者经历DLT，或若在无DLT存在下，其在第1周期及第2周期中的每一个期间另外接受至少研究干预的计划剂量的75％，且已接受在DLT窗期间所有排定的安全性评定，则将参与者归为DLT可评估的。若参与者未能符合这些准则，则可进行替换。出于剂量递增的目的，DLT观测期将在各参与者之前2个处理周期(亦即42天)期间。
若来自进行中的参与者的累积安全性及PK数据表明，DLT观测期可缩短至1个周期(21天)，且DLT可评估性的定义将相应地进行调整，要求的变化为仅第1周期中计划剂量的75％。设计的此特征的改变意图能够为待更快速地以较高及可能更有效的剂量处理的参与者提供机会。在过渡至21天DLT观测期之后，在完成第1周期之前中断处理或在此新DLT窗期间接受的剂量小于计划剂量的75％的参与者将被替换。新DLT窗的此可能的变化将仅在新剂量递增队列开始时发生。
类似地，DLT观测期之后出现的被认为与研究干预或所研究的处理相关的重大不良事件(AE)将在所有可用安全性数据的情形下进行审查。该审查可引起给药量或方案的再评估。
在两种情况下，试验委托者都会安排与研究人员会面且判定是否应缩短DLT观测期，或在晚发毒性的情况下，是否应保持、继续招募，或是否应针对所有进行中的参与者实施剂量减少。
AE的严重程度将根据CTCAE版本5.0分级。
DLT系如下：
血液学：
·持续>7天的4级中性粒细胞减少症；
·伴随感染的≥3级中性粒细胞减少症；
·发热性中性粒细胞减少症(定义为ANC<1000/mm3，伴随单次体温>38.3℃[101℉]，或持续体温≥38℃[100.4℉]超过一小时)；
·3级血小板减少症，伴随≥2级(临床显著)出血。对于无分级可依据的出血事件，临床显著的出血定义为需要住院或紧急医疗干预；
·2级临床显著出血。对于无分级可依据的出血事件，临床显著的出血定义为需要住院或紧急医疗干预。
·4级血小板减少症。
非血液学：
·临床显著的≥3级毒性，但尚未得到最大限度地治疗(例如恶心、呕吐、腹泻)或可容易治疗(例如电解质异常)的毒性除外；
·对于在基线处由于肝转移或骨转移而具有2级肝转胺酶或碱性磷酸酶含量的参与者，肝转胺酶或碱性磷酸酶含量>10×ULN；
·符合海氏法则准则(Hy's law criteria)的确诊DILI(ALT/AST>3×ULN，伴随胆红素>2×ULN，无其他解释(例如胆汁郁积)；
·持续≥5天的3级疲劳；
·尽管最佳使用止泻疗法，但3级腹泻仍持续≥48小时；4级腹泻；尽管最佳使用止吐药疗法，但3级恶心/呕吐仍持续≥48小时；或4级恶心及呕吐；
·尽管进行了最大程度的皮肤毒性治疗(根据当地惯例)，但3级皮肤毒性(例如皮疹、皮炎、手足皮肤反应)仍持续>连续14天；或4级皮疹和/或手足皮肤反应；
·被评定为在21天内不可逆转或对局部疗法无反应，并经眼科评估确诊的2级眼部病症，或经眼科评估确诊的≥3级眼部病症；
·在无症状参与者中，3级QTc延长将首先需要重复测试，由合格人员进行重新评估且纠正可逆病因(诸如电解质异常或低氧)以供确认。若在校正任何可逆病因后，3级QTc延长仍持续存在；
·不包括于以上准则中的临床上重要或持久的毒性(例如，造成≥2周剂量延迟的毒性)在研究人员及试验委托者审查之后亦可被视为DLT。所有DLT需要代表相对于基线的临床显著变化。
以下AE将不裁定为DLT：
·与临床后遗症无关且在其发生72小时内藉由补充/适当管理得到纠正的孤立的3级或4级实验室异常。
DLT后，仅在研究人员与试验委托者之间进行讨论之后，在AE恢复至≤1级或基线之后，自研究处理得到临床益处的患者才可以降低的剂量继续研究(参见表7)。
最大耐受剂量(MTD)定义
MTD定义为有来自目标毒性区间的DLT的机率的最高剂量。DLT率的目标区间定义为(0.16,0.33)。
对于任何既定参与者，若处理中的剂量水平之后被视为高于MTD，则将讨论减少剂量的选择方案。若参与者耐受高于MTD的剂量水平且受益于疗法，则继续以高于MTD的剂量水平进行处理将需要重新征得同意。
建议的2期剂量定义
RP2D为基于1期研究结果选择用于进一步研究的剂量。若MTD证明在合理数目的参与者中长期施用临床上可行，则此剂量通常变为RP2D。MTD的进一步经历可能引起RP2D剂量小于MTD。在递增期间及达到MTD之前，试验委托者可选择比MTD低的剂量作为RP2D，尤其(但非排他性地)在考虑潜在未来组合队列时。此决策可基于安全性、PK和/或功效进行。
纳入准则
参与者仅在符合以下所有准则时才有资格被纳入研究：
1.年龄≥16岁女性和/或男性参与者。
2.对标准疗法具有抗性或无标准疗法可用的子宫颈癌、胃癌、食道癌、HCC、黑素瘤(黏膜或皮肤)、梅克尔细胞癌、MSIH肿瘤、NSCLC、HNSCC、SCLC、RCC或尿道上皮癌的组织学或细胞学诊断。
3.如RECIST版本1.1所定义，患有先前尚未经放射的可量测或非可量测病变的参与者。
4.ECOG PS 0或1。
5.足够的骨髓功能，其包括：
a.ANC≥1,500/mm3或≥1.5×109/L；
b.血小板≥100,000/mm3或≥100×109/L；对于HCC，≥60×109/L
c.血红蛋白≥9g/dL(如果在计划开始给药前>1个月完成，则允许输血支持)。
6.足够的肾功能，其包括：
a.如使用机构的标准方法所计算，经估算的肌酐清除率≥60mL/分钟。在不明确的情况下，可使用24小时尿液收集测试来更精确地估算肌酐清除率。
7.足够的肝功能，其包括：
b.除非参与者记录有捷倍耳氏综合征(Gilbert syndrome)，否则总血清胆红素≤1.5×ULN；对于HCC，≤2.5×ULN；
c.AST及ALT≤2.5×ULN；若肿瘤存在肝脏受累，则≤5.0×ULN；对于HCC，≤5.0×ULN；
d.碱性磷酸酶≤2.5×ULN(在骨转移的情况下，≤5×ULN)。
8.仅对于HCC：
a.Childs-Pugh肝硬化状态A或B，最高评分为7。
b.没有临床上明显的腹水或活动性脑病和/或未经治疗的静脉曲张的迹象。只要符合Childs-Pugh评分准则，腹水或脑病受控的参加者亦有资格。当计算Childs-Pugh评分时，受控腹水及脑病各需要评分为2。
9.任何先前疗法的急性作用均消退至基线严重程度或CTCAE≤1级，但藉由研究人员的判断及与试验委托者的讨论，不构成安全风险的AE除外。注意：预期不会消退的稳定慢性病状(≤2级)(例如，神经病变、肌痛、脱发、先前疗法相关的内分泌病)为例外情况且患有这些病状的参与者可入选。
10.愿意且能够遵守所有排定就诊、治疗计划、实验室测试、生活方式考虑及其他研究程序的参与者。
11.能够提供原发或转移病变的储存的(archival)肿瘤组织(FFPE肿瘤组织块或10个未染色的载玻片)用于中央实验室测试。在肿瘤组织不可获得的情况下；参与者可在得到试验委托者批准之后入选。
12.能够吞咽化合物1胶囊。
13.能够提供经签署的如附录1中所述的知情同意书，其包括遵从ICD及此方案中所列的要求及限制。
排除准则
若以下任何准则适用于参与者，则将其排除在研究之外：
1.需要类固醇的患有已知症状性脑转移的参与者。若先前诊断为患有脑转移的参与者已完成其治疗且在进入研究之前已自放射疗法或手术的急性作用中恢复，已中断这些转移的皮质类固醇治疗至少4周且在神经上稳定3个月(需要MRI确认)，则其为符合条件的。
2.在入选之前2年内患有任何其他活动性恶性疾病的参与者，经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或原位癌除外。
3.在进入研究前6周内进行过大手术。
4.研究开始之前4周内进行过放射疗法。
5.最后一次抗癌治疗在2周或5个半衰期内(以较短者为准)，除非最接近的最后一次抗癌治疗含有(经批准或研究性的)基于抗体的药剂，否则在接受研究干预之前需要间隔4周或5个半衰期(以较短者为准)。在研究入选之前4周或5个半衰期(以较短者为准)内参与涉及研究性药物的其他研究。
6.在>25％的骨髓放射之前。
7.有需要免疫抑制治疗的活动性自体免疫疾病或需要免疫抑制疗法(例如，需要>10mg/天强的松当量的全身性疗法)或任何其他同时使用的免疫抑制疗法的自体免疫疾病史。
8.参与者有活动性、不受控细菌、真菌或病毒感染，包括HBV、HCV、已知HIV或AIDS相关疾病。在与试验委托者的医学监测者就(但不限于)以下准则讨论之后，允许按个案处理患有HBV、HCV、已知HIV或AIDS相关疾病的参与者：
a.参与者的总体免疫状态；例如对于HIV阳性对象，当前及过去的CD4及T细胞计数、定义AIDS的病状(例如机会性感染)史(若存在)及HIV治疗状态；
b.参加者不应接受呈中度或强效CYP3A及CYP2D6诱导剂/抑制剂的抗病毒药剂，并且应考虑其他药物间相互作用的可能性。
9.符合以下眼科相关准则中的任一者的参与者，所述准则包括：
a.活动性视网膜色素上皮/感光体病症(例如色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、黄斑变性等)。
b.已知的先前或当前严重眼部疾病、<8天内白内障手术史、严重眼部创伤、除屈光手术(亦即，lasik、白内障手术)以外的眼内或眼部手术。
c.患有青光眼、有青光眼史或遗传性视网膜或视神经病症家族史的参与者。
d.使用可能影响OCT的药物(例如氯奎或缩瞳药)。
e.任一眼的最佳矫正视力低于20/40。
f.任一眼的屈光不正超过+6D(球面度)或+2.5D(圆柱度)。
g.弱视参与者。
h.任一眼在眼科评定(包括外眼检查、活组织检视法、IOP>22mm Hg、眼底镜检查、眼底自体荧光检查、OCT或视野)中有临床显著异常结果。若结果不明确，重复进行任何测试。
10.基线12导联ECG证实有可能会影响参与者安全性或研究结果解译的临床相关异常(例如，基线QTc间期>470毫秒、完全性LBBB、急性或年龄不详的心肌梗塞的病征、暗示活动性心肌缺血的ST-T间隔变化、二级或三级AV阻滞或严重的心律失常或快速性心律失常)。若基线未校正QT间期>470毫秒，则此间期应使用费氏法(Fridericia method)进行速率校正且所得QTcF应用于作决策及报告。若QTc超过470毫秒或QRS超过120毫秒，则应再重复ECG 2次且应使用3个QTc或QRS值的平均值来判定参与者的合格性。在排除参与者之前，计算机解译的ECG应由有解读ECG经验的医师来进行重读。个例必须与试验委托者的医学监测者一起详细地讨论以判断合格性。
11.前6个月中有以下中的任一者：心肌梗塞、长QT综合征、多形性心室心动过速、心律不整(包括持续心室性快速性心律失常及心室纤颤)、严重传导系统异常(例如左前半阻滞)、不稳定心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植、症状性CHF、纽约心脏协会III或IV级、脑血管事故、短暂局部缺血发作、症状性肺栓塞和/或血栓栓塞性疾病的其他临床显著发作。NCI CTCAE≥2级的持续性心脏性节律不整，任何级别的心房微颤(在无症状的单独心房微颤的情况下，≥2级)。若参与者置放有心节律装置/起搏器且QTcF>470毫秒，则参与者可被视为符合条件。具有心节律装置/起搏器的参与者必须与试验委托者的医学监测者一起详细地讨论以判断合格性。
12.不允许使用维生素K拮抗剂或Xa因子抑制剂进行抗凝。允许使用皮下肝素抗凝。
13.尽管存在最佳医学疗法，但不可藉由药物控制的高血压(亦即>150/90mmHg)。
14.已知或疑似对研究处理的任何组分或赋形剂过敏。
15.参与者服用任何禁止的伴随药物或不愿意/不能切换至所准许的伴随药物。
16.活动性炎性胃肠道疾病、慢性腹泻、已知憩室病或先前胃切除或胃束带手术。允许使用质子泵抑制剂治疗的胃食道逆流病(假设没有药物相互作用的可能性)。
17.活动性出血病症，包括胃肠道出血，如过去6个月有呕血、明显咯血或黑粪所证明。
18.其他医学或精神病状，包括近期(在过去一年内)或活跃的自杀念头/行为或实验室异常，其可能增加研究参与风险或根据研究人员的判断，使参与者不适合参与研究。
19.直接参与研究实施的调查员现场工作人员或Pfizer公司员工，另受研究人员监督的现场工作人员，以及其各别家庭成员。
生活方式的考虑
将建议参与者立即报告新的视觉变化。另外，将采取特殊防护措施以藉由最大限度地减少参与者暴露于光(包括日光)及高强度UVB光源(诸如日光浴床、日光浴房及太阳灯)来限制任何可能的眼刺激效应。应鼓励参与者在白天处于户外时佩戴具有降低UV的涂层的太阳镜以保护眼。
避孕
研究人员或其指定人员在与参与者会诊后，将确认参与者已自所准许的避孕方法清单中为参与者个人及其伴侣选择了合适避孕方法，且确认已指导参与者持续且正确使用该方法。在各时间点处，研究人员或指定人员将告知参与者需要持续且正确地使用高效避孕方法，且在参与者的表中记录该次谈话及参与者的确认(参与者需要确认其持续且正确地使用至少1种选定的避孕方法)。另外，若所选避孕方法中断或若参与者或伴侣中已知或疑似怀孕，则研究人员或指定人员将指示参与者立即打电话。
筛选失败
筛选失败定义为同意参与临床研究但随后未入选研究的参与者。需要一小部分筛选失败信息以确保筛选失败参与者的透明报告，进而符合CONSORT公布要求且对来自监管机构的问询作出响应。少量信息包括人口学信息、筛选失败详情、合格准则及任何SAE。
不符合参加本研究的准则的个体(筛选失败)可由研究人员酌情重新筛选，和/或可视需要重复进行个体筛选评定。若重复进行特定筛选评定，则应使用最接近于研究干预的第一剂量所获得的结果评定合格性。
研究干预
研究干预定义为根据研究方案欲向研究参与者施用的任何研究用干预、销售产品、安慰剂、医疗装置或研究程序。
出于此方案的目的，研究干预是指化合物1。
所施用的研究干预
Figure BDA0003882267150000651
Figure BDA0003882267150000661
化合物1将以经口施用的胶囊提供。5mg、25mg及50mg胶囊将供应于独立瓶中且根据当地监管要求进行标记。
施用
参与者将根据入选时指定的剂量队列接受化合物1。参与者将继续接受化合物1直至其符合方案界定的处理中断准则为止。对于个别参与者而言，研究处理的剂量可视需要基于方案界定的处理调整而减少或中断。
·化合物1给药将在第1周期第1天开始。
·周期定义为第1天剂量至下一个第1天剂量的时间。若不存在处理延迟，则周期将为21天。
·参与者将QD服用化合物1持续14天(2周)，随后一周停药。
·在研究就诊日，且在将抽取PK样本的日子，将在研究点向参与者施用化合物1。
·除上述研究就诊以外，参与者将自行施用化合物1。
·应指示参与者吞咽完整的化合物1，且在吞咽之前不操纵或咀嚼胶囊。应指示参与者不打开胶囊。
·口服化合物1将空腹与至少8-oz(240mL)水一起施用(QD)。在整个研究中，在各剂量之前≥2小时(第1周期及第2周期的PK日之前≥8小时)及之后2小时，将不会食用除水外的食品或液体。应在每日上午的大致相同时间(±2小时)每日服用化合物1。
·若参与者错过一天的处理，则必须指示他/她不要“补药”，而应按规定在下一自然日恢复每日施用。
·若参与者在服用剂量之后的任何时间呕吐，则必须指示他/她不服用自然日的第二剂量，而应按规定在下一自然日恢复每日施用。
·若参与者在一天内无意多服了1个剂量，则参与者不应服用下一计划剂量的化合物1。
伴随疗法
对于被认为对参与者的健康有必要的伴随处理，可由治疗医师酌情给予。
参与者自筛选直至处理结束就诊期间接受的所有伴随处理、血液制品以及非药物干预(例如放液穿刺术)均将记录在CRF上。
所有伴随处理必须由试验委托者在进入研究时且在第1周期期间批准。
CYP底物及抑制剂
由于对CYP3A4/5同功酶的抑制可能会增加化合物1的暴露量，导致潜在的毒性增加，因此在研究干预的第一剂量之前的10天内或CYP3A4/5抑制剂的5个半衰期内(以较长者为准)不准许使用已知的强或中度抑制剂。强CYP3A4/5抑制剂的实施例包括葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关柑橘水果(例如，酸橙(Seville orange)、葡萄柚)、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑(itraconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、克拉霉素(clarithromycin)、泰利霉素(telithromycin)、茚地那韦(indinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、夫萨那韦(fosamprenavir)、奈法唑酮(nefazodone)、洛匹那韦(lopinavir)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、米贝地尔(mibefradil)及考尼伐坦(conivaptan)。中度CYP3A4/5抑制剂的实例包括阿瑞匹坦(aprepitant)、环丙沙星(ciprofloxacin)、考尼伐坦、克卓替尼(crizotinib)、环孢灵(cyclosporine)、地尔硫卓(diltiazem)、屈奈达隆(dronedarone)、红霉素、氟康唑(fluconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、伊马替尼(imatinib)、托非索泮(tofisopam)及维拉帕米(verapamil)。
由于CYP3A4/5同功酶的诱导可能会减少化合物1的暴露量，导致潜在的疗效下降，因此在研究干预的第一剂量之前的28天内或CYP3A4/5诱导剂的5个半衰期内(以较长者为准)不准许使用强CYP3A4/5诱导剂。强CYP3A4/5诱导剂的实例包括苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(rifampin)、苯妥英(phenytoin)、卡马西平(carbamazepine)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentin)、氯维地平(clevidipine)及圣约翰草(St.John's Wort)。
由于对CYP2D6同功酶的抑制可能会增加化合物1的暴露量，导致潜在的毒性增加，因此在研究干预的第一剂量之前的10天内或CYP2D6抑制剂的5个半衰期内(以较长者为准)不准许使用已知的强或中度抑制剂。强CYP2D6抑制剂的实例包括奎尼丁(quinidine)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)及安非他酮(bupropion)。中度CYP2D6抑制剂的实例包括西咪替丁(cimetidine)、西那卡塞(cinacalcet)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)及米拉贝隆(mirabegron)。
伴随使用化合物1及CYP2C9底物可增加CYP2C9底物的暴露量。具有窄治疗指数的CYP2C9底物的实例包括华法林(warfarin)、苯妥英、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、布洛芬、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、罗格列酮(rosiglitazone)、磺胺甲恶唑(sulfamethaxazole)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、坎地沙坦(candesartan)、依贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(lasartan)及缬沙坦(valsartan)。因此，对这些及其他CYP2C9底物的共同施用应谨慎对待。
伴随使用化合物1及CYP3A4/5底物可增加CYP3A4/5底物的暴露量。具有窄治疗指数的CYP3A4/5底物的实例包括阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、西沙必利(cisapride)、哌迷清(pimozide)、奎尼丁、他克莫司(tacrolimus)、环孢灵、西罗莫司(sirolimus)、(阿芬太尼(alfentanil)及芬太尼(fentanyl)，经皮贴片除外)及麦角生物碱(ergot alkaloid)(麦角胺(ergotamine)、二氢麦角胺)。因此，对这些及CYPA4/5底物的共同施用应谨慎对待。
激素避孕药
伴随使用化合物1及CYP3A4/5底物的激素避孕药可能引起激素避孕药的暴露减少且可能降低有效性。呈CYP3A4/5底物的激素避孕药的实施例包括乙炔基雌二醇及孕激素。对于使用基于激素与低使用者依赖性的高效避孕方法(包括基于激素的植入物及子宫内装置)的参与者，亦必须使用有效的阻障方法。
抗酸药
化合物1的水溶性为pH依赖性的。因此，抗酸药(包括质子泵及H2拮抗剂)可减少化合物1的吸收。禁止使用抗酸药。
转运蛋白底物及抑制剂
化合物1为体外P-gp及BCRP底物。应谨慎使用这些转运体的抑制剂及诱导剂。P-gp抑制剂包括胺碘酮(amiodarone)、卡维地洛(carvedilol)、克拉霉素、屈奈达隆、伊曲康唑、拉帕替尼、咯匹那韦、普罗帕酮(propafenone)、奎尼丁、雷诺嗪(ranolazine)、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦(telaprevir)、替拉那韦(tipranavir)及维拉帕米。BCRP抑制剂包括姜黄素、环孢灵A及艾曲波帕(eltrombopag)。化合物1亦为P-gp的抑制剂；因此，敏感P-gp底物应谨慎使用。
其他抗肿瘤/抗癌或实验药物
当参与者接受研究处理时，将不准许额外抗肿瘤处理。另外，不准许同时使用特定维生素或草本补充剂。
造血生长因子
在处理之前2个周期(即42天)期间，不允许初步预防性地使用群落刺激因子，但根据目前ASCO指南，其可以用于治疗处理中出现的中性粒细胞减少症。在筛选窗(亦即第1天之前28天)期间，不允许使用颗粒球群落刺激因子来使低WBC计数参与者具有资格。
可由调查人员酌情使用红血球生成素来进行贫血的支持性处理。
抗腹泻、止吐药疗法
超出第一周期的初级预防由研究人员决定。假定不存在已知或预期药物间相互作用且假定药物不包括于此实施例中的标题“伴随疗法”下的药物清单中，预防药物的选择以及处理持续时间由研究人员与试验委托者批准决定。
消炎疗法
假定不存在已知或预期药物间相互作用且假定药物不包括于此实施例中的标题“伴随疗法”下的药物清单中，可视需要提供使用消炎或麻醉镇痛剂。
皮质类固醇
不准许出于缓解性或支持性目的而长期使用全身性皮质类固醇(强的松>10mg/天或等效物)。根据对象情况且在与试验委托者讨论后，准许使用短期、低剂量的皮质类固醇(例如，5mg QD的强的松或等效物，持续2周)作为对症处理。允许急性施用、外用、吸入喷雾剂、滴眼剂或局部注射皮质类固醇。在AE需要暂停研究干预的条件下，若需要，则允许使用类固醇以治疗AE，直至AE消退。一旦类固醇剂量已递减至低剂量或停用，若根据表7允许，则可恢复研究干预。
手术
建议在研究期间对任何手术程序要谨慎。尚未测定手术与化合物1施用之间使伤口愈合受损及出血的风险降至最低所需的适当时间间隔。在手术之前至少7天建议停用化合物1。术后，重新开始化合物1处理的决策应基于令人满意的伤口愈合及自手术恢复的临床评定。
剂量调整
应尽一切努力以计划剂量及计划施用研究干预。在显著毒性的情况下，可如下文所述延迟和/或减少给药。在多重毒性的情况下，剂量调整应基于所观测到的最严重毒性。参与者应被指示以在任何不良症状第一次出现时即通知研究人员。
剂量调整可以三种方式中的一种进行：
·在一个周期内：给药中断直至在必要时在给定处理周期期间充分恢复及剂量减少；
·在各周期之间：当开始新周期时，下一周期施用可由于持续存在的毒性而被延迟；
·在下一周期中：可基于先前周期中经历的毒性而需要在后续周期中减少剂量。
给药中断
关于研究干预，经历表7中的AE的参与者应遵循相应地提供的给药准则。
应进行适当随访评定直至如研究人员所评定出现充分的恢复。可恢复处理之前所需的准则描述于剂量减少部分中。
剂量可保持至多3周直至毒性消退。取决于不良事件何时消退，处理中断可能导致参与者错过同一周期内所有后续计划剂量或甚至延迟后续周期的起始。在给药周期(2周服药/1周停药)内≥1周的剂量中断将导致在恢复给药后开始下一周期。
若导致处理中断的不良事件在<1周内恢复，则允许在该周期中再给药。因毒性而省略的剂量不会在同一周期内被替换。除非另外在研究人员与试验委托者之间讨论之后明确地商定，否则在处理恢复时对剂量减少的需求应基于剂量减少部分中所界定的准则。若在同一周期中实施剂量减少，则参与者将需要返回至诊所以接受新药物供应。
在持续>3周的出于除处理相关毒性以外的原因(例如，选择性手术)导致的处理中断的情况下，将与试验委托者会诊决定处理恢复。
剂量减少
在因毒性导致给药中断或周期延迟之后，化合物1剂量在恢复处理时可能需要减少。
研究人员应始终根据其医学判断基于特定临床情况管理其参与者。
经历复发性且不可耐受的2级毒性的参与者可在恢复至≤1级或达成基线后以下一较低剂量水平恢复给药。
视遇到的毒性的类型及严重程度而定，将允许化合物1剂量减少1个剂量水平，且若需要且容许，允许减少2个剂量水平(表6)。不允许剂量减少至低于10mg(剂量水平-1)。除非研究人员与试验委托者之间另外商定，否则需要超过2次剂量减少或剂量减少低于10mg(剂量水平-1)的参与者将中断处理且进入随访期。所有剂量调整/调节必须清楚地记录在参与者的原始记录及CRF中。
一旦给定参与者的剂量已减少，所有后续周期应在该剂量水平下施用，除非需要进一步减少剂量。不允许参与者内剂量再递增。
表6.可用剂量水平
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*在与试验委托者一起讨论之后，亦可在5至50mg范围内进行PF-07265807的剂量递减。不允许低于10mg QD的PF-07265807剂量递减。
一旦达成适当恢复，经历DLT的参与者可在下一较低剂量水平(若适用)下恢复给药，且根据研究人员及试验委托者的意见，使参与者受益于疗法。
研究干预的建议剂量调整描述于表7中。
表7.研究干预相关毒性的剂量调整
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肿瘤反应评定
肿瘤评定将包括所有已知或疑似疾病部位。成像将包括造影增强的胸部、腹部及骨盆计算机断层摄影术或MRI扫描；患有已知或疑似脑转移的参与者的脑计算机断层摄影术或MRI扫描；患有已知或疑似骨转移的参与者的骨扫描和/或骨X射线。对于已知对计算机断层摄影术显影剂过敏的参与者，可使用无造影剂的胸部计算机断层摄影术及造影增强的腹部与骨盆MRI。以下肿瘤评定中将采用与用于表征基线处的各鉴定及报导病变相同的成像技术。
将经由在基线处、在处理期间、每当疑似有疾病进展(例如症状性恶化)时及在自处理退出(若前6周中未进行)时进行的放射学肿瘤评定来评定抗肿瘤活性。
反应评定将使用RECIST版本1.19进行(表8及表9)。
所有参与者的档案及放射学影像必须可供用于来源验证及可能的同行审查。
表8.基线处患有可量测疾病的参与者的各评定时的客观反应状态(RECIST版本1.1)
目标病变 非目标病变 新病变 客观状态
CR CR 否 CR
CR 非CR/非PD或未均作评估 否 PR
PR 非PD*或未均作评估 否 PR
SD 非PD*或未均作评估 否 SD
未均作评估 非PD 否 NE
PD 任何 是或否 PD
任何 PD 是或否 PD
任何 任何 是** PD
*非PD包括CR及非CR/非PD
**新病变必须为明确的
表9.仅患有非目标疾病的参与者的各评定时的客观反应状态(RECIST版本1.1)
非目标疾病 新病变 客观状态
CR 否 CR
非CR/非PD 否 非CR/非PD
未均作评估 否 NE
明确进展 是或否 PD
任何 是* PD
*新病变必须为明确的
眼科评定
眼部检查(包括最佳矫正视力、活组织检视法、眼内压、眼底镜检查、眼底摄影术、眼底自体荧光摄影术及OCT)将由眼科医师，且优选同一眼科医师在各时间点对各个别参与者进行。眼科评定必须在筛选时符合如入选研究的合格准则中所规定的参数。若临床上有指示，则应在处理期期间的任何时间点重复进行眼科评估。参与者将被指示立即报告新的视觉变化，而不是等到下一次排定的门诊就诊。所有影像与结果均将供试验委托者使用。
除了眼科医师的外，还将利用独立中央读取器来读取OCT影像。若在眼科医师、研究人员及试验委托者审查的基础上达成一致，由指定的中央读取器报告在OCT上报告的异常发现将被报告为AE。
眼科评定的时序及范围可基于新出现的安全性数据进行调整。
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Claims (41)

1.一种治疗癌症的方法，包括在一段时间给有需要的患者施用治疗有效量的(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中化合物1或其药学上可接受的盐根据至少一个给药周期的间歇性给药计划施用，其中每个给药周期包含(a)期间施用所述化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐的停药期。
2.权利要求1的方法，其中所述给药周期为21天周期。
3.权利要求2的方法，其中每个给药周期包含(a)其中在所述21天周期的第1天至第14天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐的给药期；及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐的停药期，其中所述停药期为第15-21天。
4.权利要求1的方法，其中所述给药周期为28天周期。
5.权利要求4的方法，其中每个给药周期包含(a)在第1-14天期间施用所述化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐的停药期，其中所述停药期为第15-28天。
6.权利要求4的方法，其中每个给药周期包含(a)期间在第1-7天与第15-21天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐的给药期，及(b)期间不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐的停药期，其中所述停药期为第8-14天与第22-28天。
7.一种治疗癌症的方法，包括根据至少一个给药周期的间歇性给药计划，在一段时间给有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐及PD-1抑制剂，其中每个给药周期包含(a)期间施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的停药期。
8.权利要求7的方法，其中所述给药周期为28天周期。
9.权利要求8的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第7天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用所述PD-1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的停药期，其中所述停药期为第16天至第28天。
10.权利要求8的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第14天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用所述PD-1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第16天至第28天。
11.权利要求8的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第21天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用所述PD-1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第22天至第28天。
12.权利要求8的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第7天及第15天至第21天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用所述PD-1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的停药期，其中该停药期为第8天至第14天及第22天至第28天。
13.权利要求7至12中任一项的方法，其中所述PD-1抑制剂为纳武单抗或其生物类似物。
14.权利要求13的方法，其中所述纳武单抗或其生物类似物历时30分钟以约3mg/kg的剂量或以约240mg的固定剂量静脉内施用。
15.权利要求7至12中任一项的方法，其中所述PD-1抑制剂为萨桑利单抗或其生物类似物。
16.权利要求7的方法，其中每个给药周期为21天周期。
17.权利要求16的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第7天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天施用所述PD-1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的停药期，其中所述停药期为第8天至第21天。
18.权利要求16的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第14天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天施用所述PD-1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的停药期，其中所述停药期为第15天至第21天。
19.权利要求16的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第7天及第15天至第21天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天施用所述PD-1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-1抑制剂的停药期，其中所述停药期为第8天至第14天。
20.权利要求16至19中任一项的方法，其中所述PD-1抑制剂为帕博利珠单抗或其生物类似物。
21.权利要求20的方法，其中所述帕博利珠单抗或其生物类似物历时30分钟以约2mg/kg的剂量或以约200mg的固定剂量静脉内施用。
22.一种治疗癌症的方法，包括在一段时间内根据至少一个给药周期的间歇性给药计划给有需要的患者施用治疗有效量的所述化合物1或其药学上可接受的盐及PD-L1抑制剂，其中每个给药周期包含(a)期间施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-L1抑制剂的给药期，及(b)期间不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-L1抑制剂的停药期。
23.权利要求22的方法，其中所述给药周期为28天周期。
24.权利要求23的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第7天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用所述PD-L1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-L1抑制剂的停药期，其中所述停药期为第16天至第28天。
25.权利要求23的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第14天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐且在第1天与第15天施用所述PD-L1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-L1抑制剂的停药期，其中所述停药期为第16天至第28天。
26.权利要求23的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第21天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐，在第1天与第15天施用所述PD-L1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-L1抑制剂的停药期，其中所述停药期为第22天至第28天。
27.权利要求23的方法，其中所述给药周期中的每一个包含(a)其中在第1天至第7天及第15天至第21天施用所述化合物1或其药学上可接受的盐，在第1天与第15天施用所述PD-L1抑制剂的给药期，及(b)其中不施用所述化合物1或其药学上可接受的盐及所述PD-L1抑制剂的停药期，其中所述停药期为第8天至第14天及第22天至第28天。
28.权利要求23至27中任一项的方法，其中所述PD-L1抑制剂为阿特珠单抗或其生物类似物。
29.权利要求28的方法，其中所述阿特珠单抗或其生物类似物历经30分钟或60分钟以约840mg的剂量静脉内施用。
30.权利要求1至29中任一项的方法，其中因施用所述化合物1或其药学上可接受的盐而引起的眼部毒性的发生降低。
31.权利要求30的方法，其中所述眼部毒性选自视网膜的外核层的萎缩、视杆及视锥层的变性、及负载有颗粒的巨噬细胞所致的视杆及视锥层的组织细胞浸润的至少一种。
32.权利要求1至31中任一项的方法，其中所述癌症为TAM相关癌症。
33.权利要求32的方法，其中所述癌症选自：胃肠基质肿瘤(GIST)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞慢性髓性白血病(B-CLL)、肺癌、神经胶母细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、胰腺癌、食道癌、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、红细胞白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、垂体腺瘤、泌尿道癌、肾脏癌、结肠癌、头颈癌、脑癌及非小细胞肺癌。
34.权利要求32的方法，其中所述TAM相关癌症选自急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经鞘瘤、胰腺癌及脑癌。
35.权利要求1至31中任一项的方法，其中所述癌症选自子宫颈癌、胃癌、食道癌、肝细胞癌、黑素瘤(例如黏膜或皮肤)、梅克尔细胞癌、高度微卫星不稳定性(MSI-H)肿瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾细胞癌或尿道上皮癌。
36.权利要求1至35中任一项的方法，其中在该段时间之前，所述患者曾用抗癌疗法治疗，其中所述抗癌疗法不包含施用化合物1或其药学上可接受的盐。
37.权利要求1至36中任一项的方法，其中所述方法进一步包括在该段时间期间，通过测定以下中的一或多种来评定治疗功效：抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发肿瘤、缓解肿瘤相关症状、抑制肿瘤分泌因子、延迟原发或继发肿瘤的出现、减缓原发或继发肿瘤的发展、降低原发或继发肿瘤的发生、减缓或降低疾病的继发效应的严重程度、遏制肿瘤生长和肿瘤消退、延长疾病进展时间(TTP)、延长无进展存活期(PFS)、增加总存活率(OS)或增加反应持续时间(DOR)。
38.一种通过权利要求1至37中任一项所定义的间歇性给药计划施用化合物1或其药学上可接受的盐降低因给患有癌症的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐引起的眼部毒性的方法。
39.权利要求1至38中任一项的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐调配为用于经口施用的胶囊或片剂。
40.权利要求1至39中任一项的方法，其中在每个给药期期间，所述患者每日给药25mg、50mg、100mg、200mg或300mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
41.权利要求1至40中任一项的方法，其中所述化合物1以游离碱施用。
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